Carrera poltica en Buenos Aires

Regres despus del derrocamiento de Rosas, fue uno de los lderes de la oposicin portea
contra el Acuerdo de San Nicols, que determinaba la forma en que se sancionara
la Constitucin argentina de 1853; fue expulsado por Justo Jos de Urquiza; de regreso a
Buenos Aires, lider el alzamiento de la provincia de Buenos Aires contra el
sistema federal que la Constitucin, patrocinada por Urquiza, iba a imponer.
Tuvo un lugar destacado en la defensa contra el sitio que impuso a la ciudad el ejrcito federal
entre 1852 y 1853, ocasin en que fue herido en la frente: un proyectil impact en la
escarapela de su quepis, que haba sido cosida por su esposa Delfina, amortiguando el golpe
y salvndole la vida.
Ocup los cargos de miembro de la Legislatura provincial y ministro de Guerra, de Gobierno y
de Relaciones Exteriores en el gobierno del Estado de Buenos Aires.
En mayo de 1855 organiz una campaa contra los indgenas, buscando las tolderas de los
mismos ms all del arroyo Tapalqu, en el sur de la provincia, al frente de una divisin de las
tres armas desde Azul, pero el ataque nocturno que haba planeado termin en un combate
diurno, en que los indgenas aprovecharon la tctica de retirada fingida para obtener una
victoria. El ejrcito de Mitre, sitiado por los indgenas, debi huir de noche y a pie,
abandonando la artillera y gran parte de los caballos, y habiendo sufrido 17 muertes y 234
heridos.6
En enero de 1856 Mitre y sus hombres persiguieron a partidarios de Urquiza dentro del
territorio santafesino cerca de la actual Villa Constitucin en un acto que fue considerado
como una invasin y que reactiv los conflictos del Estado de Buenos Aires con la
Confederacin.