CIPAM

GUA DE BUENAS PRACTICAS DE

FABRICACIN:
PROCESOS DE LIMPIEZA Y SU
VALIDACIN EN REAS DE
FABRICACIN
Primera edicin
Monografa tcnica No.
COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS
PRACTICAS DE FABRICACIN
MXICO, DISTRITO FEDERAL 1999

CIPAM
CIPAM
Agradece el patrocinio de:

NOMBRE DEL PATROCINADOR Y/O LOGOTIPO

A travs de:
Personas involucradas

Por haber hecho posible la realizacin de este

trabajo

CONSEJO DIRECTIVO 1998-1999

M. en C. Gabriel Guzmn
Presidente de la AFM (1999-2000)
Doctor Jorge Medina
Presidente de la ANCF (1998-2000)
Q.F.Fernando Poot Lpez
Presidente de PQF (1999-2000)
Q.F.B Amparo Charvel Gaos
Presidente del CNQFB (1998-1999)
Lic. Guillermo Shieffer
Presidente de CANIFARMA (1998-1999)

Biol. Felipe Cuevas Prez

Presidente de CIPAM
Q.F.B.Rosa Mara Gmez
Vicepresidente de CIPAM
Q.F.B.Dalia Toledo
Secretaria de CIPAM
Q.F.B. Catalina Daz
Tesorera de CIPAM

RECONOCIMIENTO
CIPAM
CONSEJO TCNICO
1998-1999
AFM

ANCF

CNQFB

PQF

CANIFARMA

Q.F.B. Deyanira Chias

Q.F.B. Ma.Teresa Villalobos Luvanos
Q.F.B. Jose Luis Garca
Q.F.B. Esteban Quintanar Garca
Q.F.B. Miguel Salcedo
Q.F.B. Hector Jara Farjeat
Q.F.B. Humberto Aguirre
Q.F.B. Antonio Macas Fernndez
Q.F.B. Jos Manuel Crdenas
Q.F.B. Dalia Toledo
Q.F.B. Juan Silva Triste
Q.F.B. Toms Castro Hernandez
Q.F.B. Velia Lpez Ortiz
Q.F.B. Enrique Vargas Prez
Q.F.B. Elizabeth Martnez Flores
Q.F.B. Martn Pacheco Len
Q.F.B. Jos Luis Ruiz Granados
Q.F.B. Christel Brueggemann
Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
Q.F.B. Esther Zarate Villa
Q.F.B. Fernando Daz
I.Q. Mara Bages Martnez
I.Q. Luis Torres Septin

La Comisin Interinstitucional de Buenas Practicas de

Fabricacin agradece la dedicacin y esfuerzo del grupo
de trabajo que elaboro la presente gua, ya que de manera
profesional y desinteresada han compartido su
experiencia, tiempo y conocimiento con el medio
profesional del cual ellos forman parte:

GRUPO DE TRABAJO
Responsable:
Q.F.B.Dalia Toledo
Con la colaboracin de:
Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
Q.F.B. Elizabeth Martnez Flores
Q.F.B. Juan Silva Triste
Q.F.B. Pilar Ronzn Rojas
B. Felipe Cuevas Prez
Q.F.B. Paola Victoria Arias
Revisin Editorial de:
Q.F.B. Humberto Aguirre A.

TABLA DE CONTENIDO
INTRODUCCIN.
CAPTULO I
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANLISIS
DE SUS ELEMENTOS.
1. DEFINICIN DE LIMIPEZA.
1.1.PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA.
1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS.
1.2.1. Registros (bitcoras).
A) Equipo.
B) reas.
1.2.2. Etiquetas.
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA.
1.3.1 Materiales ms comnmente usados.
A) Materiales para ejecutar la limpieza de reas y equipo.
B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza.
1.3.2 Agentes de limpieza.
A) Clasificacin por su estructura qumica.
B) Clasificacin por su uso comercial.
1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS.
4 1.4.1. Equipo clasificacin.
1.4.2. Accesorios.
1.5. INSTALACIONES.
1.5.1 rea de lavado.
1.5.2. rea de fabricacin.
1.6. PERSONAL.
3.1.
Perfil del personal.
3.2.
Descripcin de puesto.
3.3.
Induccin a la empresa.
3.4.
Capacitacin continua.
3.5.
Entrenamiento continuo.
3.6.
Evaluacin continua.
3.7.
Calificacin continua.

CAPTULO II
PROCESO DE
6 LIMPIEZA.

2. GENERALIDADES.
2.1. GRADO DE LIMPIEZA.
2.1.1. Mnima o menor.
2.1 2. Normal o mayor.
2.1.3. Exhaustiva.
2.2. FORMAS DE REALIZACIN.
2.2.1. Proceso de Limpieza manual.
2.2.2. Proceso de Limpieza semiautomtico.
2.2.3. Proceso de Limpieza automtico.

CAPTULO III
APLICACIN DEL PROCESO DE
LIMPIEZA.
3.1. EQUIPOS DE FABRICACIN.
3.1.1. Caractersticas.
3.1.2. Limpieza.
3.2. INSTALACIONES Y REAS DE FABRICACIN
3.3. SISTEMAS CRTICOS.
3.3.1. Validacin del proceso de limpieza de los sistemas
crticos.
3.3.2. Importancia de los sistemas crticos en la
validacin de limpieza de los diferentes procesos.
3.4. UNIFORMES.
3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.
3.4.2. reas de alto riesgo.
3.4.3. Monitoreo.
3.4.4. Muestreo.
3.4.5. Mtodos de anlisis.

CAPTULO IV
EVALUACIN DE LIMPIEZA.
4.1. SISTEMA DE EVALUACIN.
4.2. TIPOS DE MUESTREO.
4.2.1. Muestreo con hisopo o por arrastre de superficie.
4.2.2. Muestreo por enjuague.
7

4.2.3. Preparacin de placebos.

4.3. MTODOS ANALTICOS.
4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LMITE DE ACEPTACIN.
4.4.1. Consideraciones para el establecimiento del limite
de aceptacin.
4.4.2. Determinacin del limite de aceptacin.
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado
en superficie.
4.4.4. Criterios para muestreo por enjuague.
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
4.4.6. Muestreo por enjuague.
4.4.7. Criterio visual.

CAPTULO V
VALIDACIN.
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIN.
5.5.1. Introduccin.
5.1.2. Responsabilidades.
5.1.3. Descripcin de las instalaciones.
5.1.4. Descripcin de los servicios.
5.1.5. Requisitos del programa de validacin.
5.1.6. Sistemas a ser validados.
5.1.7. Criterios de aceptacin.
5.1.8. Programas de apoyo.
5.1.9. Itinerario y recursos humanos.
5.1.10. Anexos.
5.2. VALIDACIN DE MTODOS ANALTICOS.
5.3 VALIDACIN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.
5.3.1. Protocolo.
5.3.2. Participantes.

CAPTULO VI
8 CAMBIOS.
CONTROL DE
6.1. IMPORTANCIA.
6.2. MOTIVOS.

6.3 RESONSABILIDAD.
6.4. FORMATO.
6.5. COMIT.
6.6. RESGUARDO DE INFORMACIN.

GLOSARIO.
BIBLIOGRAFA.

INTRODUCCIN
La Industria Farmacutica para mantenerse a la vanguardia requiere
establecer sistemas y mtodos de limpieza, lo que implica que los
operarios deben estar capacitados y seguir lineamientos bajo
procedimientos, como es sabido esta actividad se asigna al operario
en sus primeros das de trabajo en la industria, sin embargo
conforme los tiempos cambian y las normatividades lo exigen se
requiere de Procedimientos Normalizados de Operacin, (PNO's)
(22) durante el proceso de limpieza por tal motivo el fabricante tiene
que garantizar ahora que la calidad del producto va mucho ms all
de la calidad y grado de pureza de la sustancia declarada como
contenido en el producto.
El Proceso de Limpieza tiene el objetivo de remover disminuir
residuos de activo, excipientes, mezcla de ambos, detergentes o
alguna otra sustancia que pueda crear un producto adulterado.
Entendindose por producto adulterado lo que marca el Reglamento
de la Ley General de Salud Art. 33." Se considera adulterado un
producto cuando (24):
I.
Su naturaleza o composicin no corresponda a aquellas con
que se etiquete, anuncie, expenda, suministre o cuando no
corresponda a las especificaciones de su autorizacin, o
9
II.
Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteracin o
encubra defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de
las materias primas utilizadas.
Un producto puede ser adulterado con polvos, residuos del lote
anterior, contaminacin cruzada o simplemente con el equipo sucio,
tambin si no se fabrica en conformidad con las Buenas Prcticas de
Fabricacin (BPF) (22).
En est Gua "Procesos de limpieza y su validacin en reas de
fabricacin" que CIPAM emite se encontrarn los principales
puntos que deben incluir en el Proceso como son:
10
Elementos de Limpieza.
Materiales ms usados y su funcin.

Caractersticas del personal.

Descripcin de cmo realizar la limpieza.
Su evaluacin y el establecimiento de criterios y lmites de
aceptacin entre otros.
Aqu se indica el que hacer dejando en libertad el cmo hacerlo.

CAPTULO I
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANLISIS
DE SUS ELEMENTOS.
El proceso de limpieza y su validacin es una importante actividad
muchas veces delegada y olvidada en la Industria Farmacutica.
Mantener y alcanzar la calidad de los productos requiere de un
programa de limpieza formal y consistente. As mismo cada
compaa debe adoptar las estrategias que ms le convengan de
acuerdo a sus necesidades individuales, donde evala y establece
para cada proceso, un lmite de aceptacin de residuos qumicos,
detergentes y principios activos. Adems debe cuidar que todo
aspecto o detalle este basado en principios cientficos y especficos
siguiendo las Buenas Practicas de Fabricacin y polticas internas de
la compaa referente a procesos de limpieza.

1. DEFINICIN DE LIMPIEZA.
Se define como el grado de aceptacin de sustancias, partculas y
microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto
o proceso. Hacer referencia a la definicin de BPF y el concepto de
contaminacin y como la limpieza es el primer frente de cuidado
1.1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA.
Es un documento escrito que describe en forma clara y secuencial
de cada uno de los pasos a seguir para llevar a cabo de manera
reproducible las operaciones del proceso de limpieza as como las
responsabilidades de cada persona11
involucrada. (5, 10, 22)
Debe contener como mnimo los siguientes requisitos: ttulo,
objetivo, alcance, definiciones, responsabilidades, desarrollo del
proceso, bibliografa y anexos (cuando apliquen) as como la hoja de
capacitacin sobre dicho PNO.
1.1.1. De manera ms detallada debe especificarse:
a) Nombre del equipo rea
9
12

b) Diagramas y/o planos del equipo (indicar el desarmado

cuando este aplique) rea
c) Identificacin y localizacin de equipo rea
1.1.2. Descripcin detallada de los mtodos de limpieza:
a) Especificar los agentes de limpieza
b) Condiciones de preparacin y uso
c) Materiales y utensilios
1.1.3. Precauciones:
a) En el manejo de sustancias
b) En el manejo de equipo
1.1.4. Frecuencia de ejecucin:
a) Serial: Lotes del mismo producto
b) No-serial: Lotes de diferentes productos o diferente
concentracin
1.1.5 Designacin de responsables:
a) Personal previamente capacitado, para la limpieza
mantenimiento del equipo rea sistema
1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS
1.2.1 Registros (bitcoras).
Para los registros se deben establecer bitcoras (equipo, reas) las
cuales contemplan datos rastreables que incluyan como mnimo la
siguiente informacin:
A) Equipo:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
B) reas:

Cdigo del equipo.

Nombre del equipo.
Fecha, hora.
Producto fabricado y lote.
Producto y lote fabricado anteriormente.
Operario.
13

a)
b)
c)
d)

Codificacin (identificacin).
Fecha, hora.
Producto fabricado /lote.
Operario (operador).

1.2.2. Etiquetas.
Las etiquetas de los equipos deben ser claras, inequvocas, las
cuales se clasifican en:
a)
b)

Etiqueta "Equipo Limpio" y

Etiqueta "Equipo Sucio".

Deben contener los siguientes datos:

a)
b)
c)
d)
e)
f)

Nombre del equipo / cdigo/ rea donde se localiza el

equipo.
Producto fabricado.
Lote.
Fecha.
Vigencia de Limpieza.
Dictamen del Departamento de Calidad.

1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA

1.3.1 Materiales ms comnmente empleados. Se dividen en:
A) Materiales para ejecutar la limpieza de reas y equipo: ( 4)
a) Lienzos (que no desprendan partculas).
b) Jalador con mango de aluminio, acero y /o plstico y en
caso necesario telescpicos (no de madera).
c) Recipientes de acero inoxidable.
d) Atomizadores.
e) Esponjas.
f) Escobillones.
14
B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza:
a) Guantes de hule.
b) Batas.
c) Mascarillas.
d) Mandiles.

e)
f)
g)
h)

Lentes de proteccin.
Uniforme para proceso de limpieza.
Botas.
Casco en caso que aplique.

1.3.2 Agentes de limpieza.

La adherencia de residuos a la superficie de equipo de fabricacin y
de reas es un fenmeno fsico que no puede evitarse. Para remover
o disminuir estos residuos se emplean agentes de limpieza, los
cuales en la Industria Farmacutica contienen solo sustancias con
valores Dosis Letal (DL)50 no crticos. (4) TENEMOS QUE
DARLE MAYOR SOPORTE Y ESTABLECERLO COMO UN
REQUERIMIENTO
Es importante conocer tanto el proceso de fabricacin, como la
frmula cuali-cuantitativa del producto que se fabrica para elegir de
manera adecuada los agentes de limpieza que requiera dicho
proceso. Lo anterior lleva a establecer el mtodo de limpieza,
mtodo de muestreo y la metodologa analtica para la
determinacin de los residuos:
AMPLIAR EL PUNTO DE
CMO SE DESARROLLAN E IMPLEMENTAN METODOS
DE LIMPIEZA
a) Existen varios mecanismos para remover los residuos de
fabricacin y/o limpieza de equipos, reas, sistemas, etc.,
incluyendo la accin mecnica, disolucin, detergencia y
reaccin qumica. Las acciones mecnicas se refieren a
cualquiera de las variedades de procesos no qumicos
incluyendo: cepillados, barridos y el arrastre de partculas con
vapor de agua. Tambin incluye el uso de hielo seco para
remocin qumica. QUE TAN COMN ES ESTO
b) La disolucin emplea solventes orgnicos o agua para disolver
los residuos, esta puede mejorar su actividad por medio del uso
de aditivos especficos. La clave de la detergencia es el uso de
surfactantes, usualmente en15
sistemas acuosos. Las acciones
primarias de la detergencia son: absorcin del agua,
emulsificacin y dispersin.

c) Otro mecanismo para la limpieza involucra las reacciones

qumicas en el cual la naturaleza qumica bsica del residuo se
cambia, usualmente por rompimiento de las molculas grandes
en pequeas que pueden ser ms fcilmente removidas por la
accin del detergente. (15) PARECE TRMINO QUMICO
Aunque cada uno de estos son mecanismos separados, durante el
proceso de limpieza pueden ser combinados. Existe una gama
amplia de agentes de limpieza, los cuales de acuerdo a su estructura
qumica o a su uso comercial. INDICACIN COMERCIAL
A) Clasificacin por su estructura qumica: (28)
a) Constructores: Polifosfatos, fosfonatos, gluconatos, citratos,
Etilendiaminotetractico (EDTA), Nitrilotriacetato (NTA).
b) Surfactantes: Compuestos Cuaternario de amonio.
c) Agentes
complejantes:
Nitrilotriacetato,

Etilendiaminotetractico.
d) Agentes secuestrantes: Fosfonatos, polifosfonatos.
e) Desespumantes: Etoxilados de xido de propileno.
f) Agentes oxidantes: Donadores de oxgeno e hipocloritos.
g) Inhibidores de corrosin: Silicatos, carbohidratos modificados y
fosfonatos.
h) Agua purificada (caliente, fra).
i) Agua para inyeccin (caliente, fra). ES LA ENVASADA
j) Soluciones cidas diluidas, ejemplos: Solucin de Acido
Clorhdrico, Solucin de Acido Sulfrico.
k) Soluciones alcalinas, ejemplos: Solucin de Hidrxido de sodio.
l) Solventes, ejemplos: etanol, propanol.
B) Clasificacin por su uso comercial. Es importante que los
agentes de limpieza sean compatibles, para evitar la interferencia
entre ellos, as mismo considerar su estado fsico (slido, liquido)
y forma de uso ( contacto directo o diluido). Se debe tener claro
16
que se quiere limpiar y As mismo
que tipo de agente es el ms
adecuado.
De acuerdo a su uso se pueden clasificar en:
de

a) Agentes alcalinos: eliminan grasas y materia prima, baja

espuma, para superficies brillantes, biodegradable,
generalmente es constituido de alcalinos secuestrantes, son
humectantes, dispersantes y emulsificantes.
b) Agentes alcalinos clorados: eliminan grasa y materia prima,
trabajan bien incluso a bajas temperaturas, producen baja
espuma, con cloro, solubilizan protenas y azucares, son
alcalinos con poder humectante, secuestrante y dispersante.
c) Agentes cidos: para superficies brillantes, producen baja
espuma, algunos son tensoactivos, biodegradable, detergentes
concentrados a base de cido fosfrico, funcionan como
aditivos humectantes e inhibidores de corrosin.
1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS
1.4.1 Clasificacin por equipo.
Se consideran equipos:
a) Porttiles (automticos, semiautomticos).
b) En sitio (lavadoras, ultrasonido, aspersores).
1.4.2 Accesorios (caractersticas).
Debe considerarse contar con:
a) Contenedores que sean de acero inoxidable, con soldaduras
compatibles y que tengan acabados sanitarios.
b) Bombas tipo sanitarias 100% drenables, compatibles con el
producto a usar.
c) Bombas de acero inoxidable peristlticas, de membrana, con
empaques no degradables. 17
d) Rociadores o nebulizadores.
1.5. INSTALACIONES
1.5.1 rea de lavado.
Estas reas deben contar con drenajes independientes de los
drenajes sanitarios y pluviales, se consideran drenajes qumicos, los
cuales deben estar provistos de coladeras tipo sanitarias, las
superficies deben ser impermeables en techo, paredes y piso con

18

acabado sanitario, fcil de limpiar y resistentes a los agentes de

limpieza.

actividades de limpieza, mientras se les capacitaba en labores de

produccin o acondicionamiento.

Adems dependiendo del tipo de proceso se debe contar con

servicios como : vapor, agua purificada, agua para inyeccin
caliente o fra, aire comprimido, extraccin de aire, etc.
ES
IMPORTANTE INDICAR QUE DEBEN SER DE PROCESO O
LIMPIOS, HAY QUE DECIR AGUA PARA PRODUCCIN DE
INYECTABLES

En la actualidad se ha reconocido la importancia de contar con un

grupo de operarios calificados, que sean capaces no solo de llevar a
cabo los procedimientos correctamente, sino tambin de
comprender los principios y objetivos de lo que implica la limpieza.
Para contar con el personal calificado es conveniente cumplir con
ciertos puntos que tengan como objetivo que el personal responsable
que ejecuta las actividades de limpieza conozca, comprenda y
ejecute correctamente los procedimientos y se obtenga,
consistentemente, el grado de limpieza establecido:

A). rea de Fabricacin.

Con el fin de realizar las operaciones de limpieza de acuerdo a los
procedimientos y especificaciones, las Areas de Fabricacin deben
cumplir con:
a) Las dimensiones deben ser adecuadas considerando el tamao
del equipo, se deben identificar rutas potenciales de
contaminacin, y/o tipo de servicio para lo cual fueron
diseados para as poder efectuar los procesos de Fabricacin
correspondientes.
b) Diseo y construccin: El material de construccin debe
considerar: que sea material resistente, impermeable, duro,
fcil y accesible de limpiar.
c) Todas las instalaciones de ventilacin, iluminacin, aire,
extracciones, etc., se deben conservar de acuerdo a sus
caractersticas de diseo en base a un programa de
mantenimiento preventivo. En general las reas de fabricacin
deben tener espacio suficiente y funcional a fin de facilitar el
flujo de materiales, tambin deben ser seguras y con acceso
restringido.
1.6 PERSONAL
Durante mucho tiempo el personal encargado de llevar a cabo las
tareas de limpieza de los cuartos de maquinaria y de produccin
pertenecan al nivel ms bajo de la organizacin y se consideraba
que requeran una capacitacin y entrenamiento mnimos. Algunas
veces el primer da de trabajo de estas personas era dedicado a

19

1.6.1. Perfil del Personal. ELIMINAR

El perfil del personal corresponde a la enumeracin y explicacin de
las caractersticas de las personas que debern cumplir con las
tareas. Se debe incluir la escolaridad, habilidades necesarias,
aptitudes, tipo y grado de capacitacin y entrenamiento.
1.6.2. Descripcin del Puesto.
Este documento contiene la explicacin escrita de las tareas que
debe realizar el personal, debe presentar la lista de procedimientos
que corresponden a las instrucciones que debe seguir.
1.6.3. Induccin a la Empresa.
La Induccin a la Empresa consiste en un programa formal donde se
muestran al personal los conceptos y prcticas fundamentales de la
Industria Farmacutica as como la organizacin de la empresa, sus
polticas y procedimientos.
1.6.4. Capacitacin continua.
17serie de cursos tericos sobre la
Esta actividad consiste en una
informacin especfica que el personal debe comprender para poder
hacer correctamente su trabajo en el futuro. Debe fundamentarse en
los procedimientos oficiales y debe ser impartido por instructores
con la experiencia, conocimientos y capacidad de enseanza
adecuados.
1.6.5. Entrenamiento continuo.

Este punto consiste en una serie de actividades prcticas, donde se

desarrollan las habilidades y destreza del personal, principalmente
en las tareas incluidas en los Procedimientos Normalizados de
Operacin. Estas prcticas deben ser organizadas, incluyendo
demostraciones realizadas por personas expertas y con la capacidad
de enseanza adecuada, as como ejercicios reales con las personas
en entrenamiento.
1.6.6. Evaluacin continua.
Este es un punto fundamental para documentar qu personal est
calificado. Consiste bsicamente en tres niveles o tipos de
comprobacin de conocimientos, comprensin y desempeo.
a) El primero puede considerarse como un examen estricto, donde
se hacen una serie de preguntas que tienen que ser
contestadas por las personas en evaluacin. Los exmenes de
opcin mltiple pueden ser prcticos, ya que permite
respuestas simples, directas, uniformes, las cuales pueden ser
interpretadas con tratamientos estadsticos, generando
conclusiones objetivas, claras y que pueden ser usadas para
tomar acciones de refuerzo para aumentar el grado de
complejidad gradualmente. Con este tipo de evaluaciones se
mide qu tanto los participantes saben o conocen sobre los
Procedimientos Normalizados de Operacin y Lineamientos.
20
b) El segundo tipo de evaluacin es una pequea entrevista, donde
el supervisor o la persona designada como evaluador, hacen
preguntas con el fin de comprobar que las personas
comprenden por qu se llevan a cabo los procedimientos en
las formas establecidas y qu pasa si se presentan
desviaciones. Las personas en evaluacin deben explicar, con
sus propias palabras las respuestas, es decir, no se pretende
que repitan de memoria los Procedimientos Normalizados
de Operacin u otros conceptos relacionados.
c) El tercer tipo de evaluacin tiene como propsito comprobar
que el personal sigue y ejecuta adecuadamente las
indicaciones de los Procedimientos Normalizados de
Operacin, para ello se deben llevar a cabo auditoras de

18

cumplimiento de procedimientos de manera individual con

cada operario.
1.6.7. Calificacin continua. REQUIERE ACTUALIZACIN
En los tres tipos de evaluacin deben generarse las evidencias
documentadas que demuestran que las personas han pasado por el
proceso completo de capacitacin y entrenamiento, saben,
comprenden y realizan el trabajo y sus procedimientos
correctamente. El trmino correctamente debe tener un
significado numrico en el sistema de evaluacin, y estrictamente
hablando, slo puede considerarse calificada una persona que
obtenga en sus evaluaciones valores del 100%, solo as se puede
tener un alto grado se aseguramiento de que el grado de limpieza
especificado puede alcanzarse consistentemente.
Resulta muy conveniente construir tablas que resuman la
informacin generada en la calificacin del personal responsable de
estas actividades.
Esta informacin debe estar disponible tanto en el departamento de
personal como en las reas donde prestan sus servicios. La
calificacin del personal constituye un proceso dinmico y continuo,
21
por lo que debe estar organizado
bajo un programa formal,
autorizado por el nivel gerencial de la planta.
ALINEAR AL PROGRAMA GENERAL DE CALIFICACIN
DEL PERSONAL EN LA EMPRESA

CAPTULO II
PROCESO DE LIMPIEZA
1.

GENERALIDADES

El Proceso de limpieza aplica a todo equipo de fabricacin,

accesorios y reas que tienen contacto directo con el producto o sus
componentes. Cada empresa basada en sus polticas internas debe
analizar y definir la forma de efectuarlo de manera eficiente, para lo
cual se debe considerar: (5, 20, 21)

2.1.2. Normal o mayor.

Se entiende cuando se procesan productos diferentes. Cuando se
concluya la fabricacin de un lote y se requiera trabajar otro lote de
diferente producto . Se recomienda despus de un mantenimiento
correctivo o preventivo a equipos y despus de haber realizado
mximo 5 o el nmero de limpiezas menores de forma consecutiva,
basado en estudios, que la empresa determine de acuerdo al tipo de
producto o proceso.
2.1.3. Exhaustiva.
Se entiende cuando proceda una limpieza especial como despus de
una remodelacin mantenimiento programado correctivo.

a) Diseo del Equipo: Desarmado, Forma de Limpieza y/o proceso

especfico.
b) Procesos Aspticos y No Aspticos.
c) Las diferentes reas de fabricacin: Lquidos, Slidos,
Semislidos, Inyectables, etc.

2.2. FORMA DE REALIZACIN

Tambin cada Empresa debe conocer perfectamente con que tipo de

excipientes y activos esta trabajando; el rea de surtido debe tener
su propio procedimiento general de limpieza, y en aquellos casos en
que los Laboratorios manejen productos como Psicotrpicos,
Hormonales, Antibiticos, Oncolgicos, Biolgicos, Penicilnicos,
etc., debe tener procedimientos de limpieza segn sus necesidades.
Es recomendable que los procesos de limpieza se desarrollen
paralelamente durante el desarrollo del producto (Escala piloto).(6)

2.2.1. Proceso Limpieza manual.

Este tipo de procesos depende en alto grado del operador, por esto
es de vital importancia que se cuente con la capacitacin y
calificacin correspondiente para llevar a cabo dichos procesos.

2.1 GRADO DE LIMPIEZA

El trmino grado de limpieza se aplica en base a la siguiente
clasificacin: DARLE UNA MEJOR DEFINICIN
2.1.1. Mnima o menor.
Se entiende cuando se procesa de manera secuencial lotes del
mismo producto, a la misma22o diferente concentracin, siempre y
cuando los lotes realizados hayan sido fabricados de menor a mayor
concentracin.
23

En la Industria Farmacutica se utilizan prcticas diversas para el

proceso de limpieza de rea de produccin, sistemas, etc. (3, 18)
Los mtodos comnmente empleados pueden dividirse en:

Todava es el mtodo de limpieza ms utilizado en la industria

farmacutica. En cualquier tipo de proceso es de gran inters
encontrar mtodos para reducir todas o la mayora de las fuentes de
la variacin.
Si solo se dispone de un operador para realizar la limpieza entonces
el diseo de la validacin de limpieza debe incorporar la variabilidad
de un mismo operador, teniendo que limpiar la misma pieza de
equipo en mltiples corridas. Cuando se dispone de ms de un
operador, debe tratar de incorporarse ambos tipos de variabilidad
dentro del diseo. Debido a la dificultad de la limpieza a
condiciones de seguridad, la limpieza
de algunas piezas de equipo
24
puede requerir ms de un operador. En tales casos, cada pieza de
equipo debe limpiarse mediante diferentes combinaciones de
operadores seleccionados al azar.

24

Los procedimientos de limpieza manuales generalmente incluyen las

siguientes etapas para su realizacin:
a) Desarmado del equipo (Si es necesario). Muchos equipos o
instalaciones requieren de ser desarmados para facilitar su
limpieza.
b) Pre-lavado - Inspeccin. Esta es una de las etapas ms
importantes y es usualmente la que ms depende del
operador. El propsito de este es remover los materiales
residuales de gran tamao. EXPLICAR LA INSPECCIN
c) Lavado. En esta etapa incluye el lavado de cada pieza en
particular y para ello se requiere de agentes qumicos los
cuales deben estar bien definidos su concentracin. En este
paso generalmente los residuos materiales se eliminan por
disolucin. La temperatura del agua o del agua - detergente
puede ser importante.
INDICAR LA DIFERENCIA ENTRE PRELAVADO Y
ENJUAGUE INICIAL
d) Enjuague inicial. En este paso generalmente se disuelve la
mayora de los residuos materiales. Para el enjuague inicial es
preferible el uso de agua purificada, agua destilada o agua
para inyeccin, sin embargo el uso de agua potable es vlido
siempre y cuando se demuestre que esta es suficiente para
obtener buenos resultados. Si la temperatura del agua es
importante, debe especificarse claramente esta situacin
e) Enjuague final. El enjuague final es usado para reducir los
residuos a su nivel final sin introducir ningn contaminante
potencial, por esta razn el enjuague final debe realizarse
usando agua de alta calidad (agua purificada o agua para
inyeccin).
REMUEVE LOS RESIDUOS DE
DETERGENRES Y AGENTES DE LIMPIEZA
f) Rearmado (S es necesario). Las instrucciones y orden del
rearmado deben incluirse en el procedimiento normalizado de
limpieza.

2.2.2. Proceso de limpieza semiautomtico.

Este tipo de procesos se encuentran automatizados parcialmente y
requieren de la intervencin de un operador. Se incluyen los
sistemas porttiles de Limpieza En Sitio (LES) y de tipo gabinete.
Entre los sistemas porttiles tenemos lavadoras utilizadas para la
limpieza de los uniformes, tanques con bombas y los de tipo
gabinete con mquinas estacionarias. Si es necesario el uso de
detergentes estos pueden ser adicionados por el operador al tiempo
de uso en un tanque separado. (2)
2.2.3. Proceso de limpieza automtico. INDICAR QUE ES
LES ( LIMPIEZA EN SITIO)
Estos procedimientos ofrecen la ventaja de ser reproducibles y
reducen la dependencia del operador, sin embargo, reduce tambin
su habilidad para interceder durante el procedimiento para
inspeccin en varias etapas y repetir algn paso si es necesario. Los
equipos automticos ms comunes son sistemas LES diseados
para llevar a cabo procedimientos muy extensos o para limpiar
piezas estacionarias de equipos.
Estos sistemas requieren de los siguientes puntos:
a) Calificacin del sistema de control. Debe verificarse la eficacia
y reproducibilidad del sistema.
b) Consideraciones de muestreo. Los sistemas LES son sistemas
cerrados por lo que no pueden ser observados y muestreados
sin interrumpir el programa y detener la secuencia de eventos.
c) Suministro de materiales. Los sistemas completamente
automatizados tienen tanques, bombas, tubera, etc. por
separado, que requieren el 26
suministro de agua, agentes de
limpieza, cidos o bases, etc. para su dispensamiento. (18)

SE REQUIEREN EJEMPLOS MAS

CONCRETOS E ILUSTRAR MAS LA GUA

27

CAPTULO III
APLICACIN DE LOS PROCESOS DE
LIMPIEZA
Se deben desarrollar diferentes estrategias de acuerdo al tipo de
productos que fabrica cada compaa as como a los diferentes
equipos y reas. Solo aquellas compaas que tienen procesos de
limpieza bien implementados y aplicados pueden dar confianza
sobre la calidad de sus productos.
3.1. EQUIPO DE FABRICACIN.
El equipo de fabricacin, incluyendo su limpieza y mantenimiento,
debe estar diseado y ser del tamao correspondiente a los procesos
de fabricacin de cada laboratorio farmacutico, estar localizado de
manera tal que se facilite su operacin, limpieza y mantenimiento.
3.1.1. Caractersticas.
Deben estar construidos de tal forma el montaje y desmontaje de sus
partes que sea sencillo y prctico, que las superficies en contacto
con los componentes de la frmula, material de proceso o los
productos, no reaccionen alterando la seguridad, identidad, potencia,
calidad o pureza del producto. Se debe verificar la limpieza de
acuerdo a procedimientos especficos. Los filtros, empaques,
mangueras, de tal forma que su composicin no liberen fibras u
otros cuerpos extraos.

c) Materiales no apropiados (cintas adhesivas, ligas, alambres,

hule, corchos, etc.).
3.2 INSTALACIONES Y REAS DE PRODUCCIN
DARLE UN CAMBIO Y COMPLEMETO
Las instalaciones del rea en cuanto a la limpieza deben tener las
siguientes recomendaciones: (4)
a) Area de limpieza relacionada con el flujo de personal.
b) Lnea de limpieza de equipo (producto en lnea)
c) Validacin de limpieza (comprobacin de ausencia de posible
contaminacin cruzada).
d) Areas de fabricacin que sean especficas y que tengan acceso
lgico (lnea de producto).
e) Instalaciones, diseo de presin diferencial de aire.
f) Se recomienda que la limpieza tanto en instalaciones como reas
se realice en forma progresiva y ordenada; de las reas lo ms
limpias a menos limpias. Realizar la operacin, en trazos
paralelos con pequeo ngulo de inclinacin que evite la
recontaminacin de reas limpias. El pao para limpiar debe
estar doblado para producir una presin ms uniforme de mano
y dedos. As mismo el pao tendr la superficie suficiente para
asegurar que toda el rea sea limpiada y cambiar la superficie
del pao limpiador al inicio de cada trazo o lnea.
g) El personal de limpieza debe usar uniformes con las mismas
caractersticas que emplea el personal en las reas de
fabricacin, adicionalmente con botas y trajes que cubran todo
el cuerpo (polister tejido), mscaras, capuchas y guantes.

3.1.2. Limpieza.
El equipo y los utensilios deben limpiarse y mantenerse en ese
estado a intervalos apropiados para prevenir mal funcionamiento o
contaminacin que puede alterar la calidad del producto.

DEFINIR UNIFORMES ESPECIALES

Debe evitarse en el diseo del equipo:

3.3 SISTEMAS CRTICOS

a) Puntos muertos (vlvulas de descarga, esquinas de los

recipientes).
b) Vlvulas no sanitarias (vlvulas de bola).
28

Al hablar de sistemas crticos29involucrados en la fabricacin

tenemos: sistema de aire ambiental, aire comprimido, agua, vapor y
gases inertes los cuales estn involucrados en los procesos de
limpieza.

3.3.1 Validacin del proceso de limpieza de los sistemas

crticos. Llevar a cabo la validacin del proceso de limpieza de cada
uno de los sistemas crticos requiere de la elaboracin de una gua
en particular y dado que no es objetivo de la presente gua solo se
describen las consideraciones generales de dichas evaluaciones:

Tabla 1. (Continuacin) Sistemas crticos en el proceso de limpieza

30PARAMETROS
DE LIMPIEZA QUE

SISTEMAS CRITICOS

Tabla 1. - Sistemas crticos en el proceso de limpieza

COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE
SISTEMAS CRITICOS

POTABLE

PURIFICADA
AGUA

INYECTABLE

AIRE COMPRIMIDO
DE PROCESO

CONTAMINANTES
QUE DEBERAN SER
ELIMINADOS
Detergentes
Agentes de limpieza
Sanitizantes
Slidos en suspensin
Contaminacin
microbiana
Ver monografa
farmacopeica
Agentes de limpieza
Sanitizantes empleados
para la limpieza del
sistema
Acidos y Bases
Contaminacin
microbiana
Agentes de limpieza
Sanitizantes
Acidos y Bases
Endotoxinas
Sanitizantes y agentes
de limpieza para la
tubera
Aceites
Partculas
Contaminacin
microbiana

PARAMETROS
DE LIMPIEZA QUE
SE RECOMIENDAN
SER EVALUADOS
pH
Conductividad
Slidos totales
Substancias oxidables
Coliformes
Cuenta total
pH
Conductividad
Slidos totales
Substancias oxidables
Cuenta total

VAPOR
TIPO DE
MUESTREO

INDUSTRIAL
SIN ESTAR EN
CONTACTO
CON EL
PRODUCTO
NO APLICA
LIMPIO

Exmen visual
Hisopo
Enjuague final
AIRE

Partculas
Contaminacin
microbiana 29
Principios activos y/o
excipientes

INYECCION Y
EXTRACCION
PONER
EJEMPLOS

Partculas
Pureza
Contaminacin
micriobiana
Humedad

GASES
Hisopo
Enjuague final

PH
Conductividad
Slidos totales
Substancias oxidables
Deteccin de pirgenos
Humedad
Aceites
Partculas
Contaminacin
microbiana

Muestreo
ambiental o en
lnea
Toma de
muestra
burbujeada en
un medio

CONTAMINANTES
QUE DEBERAN SER
ELIMINADOS
Detergentes
Sanitizantes
Desincrustantes
Slidos en suspensin
Contaminacin
microbiana
Sanitizantes
Acidos y Bases
Endotoxinas

SE RECOMIENDA
SER EVALUADOS
pH
Conductividad
Slidos totales
Substancias oxidables
Cuenta total
PH
Conductividad
Slidos totales
Substancias oxidables
Deteccin de Pirgenos
Conteo de partculas
Monitoreo ambiental
Monitoreo de
superficies
Activos y/o excipientes
Pureza
Cuenta microbiana
Humedad

TIPO DE
MUESTREO

Muestreo de
Condensados
Muestra
burbujeada en un
medio

Muestreo de volumen
de aire
predeterminado
Exposicin de placas
Muestreo centrfugo
Hisopo
Muestra burbujeada
en medios
Muestreo en frasco
vial

3.3.2.Importancia de los sistemas crticos en la validacin de la

limpieza de los diferentes procesos. Los puntos a considerar para
el empleo de cada uno de los sistemas crticos en la validacin son
los siguientes:
Tabla 2. - Principales usos de los sistemas crticos
COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE
SISTEMA CRITICO
VAPOR
AIRE COMPRIMIDO
AGUA
AIRE
(ACONDICIONADO
FILTRADO)

USOS
- Vapor limpio para algn paso del lavado seguido por un enjuague de
agua purificada y para enjuague final/etapas de esterilizacin
- Secado rpido despus de la limpieza,
- Presurizar y/o despresurizar
- Agua purificada para arrastre o enjuague
- Agua para inyeccin para enjuague final
- Aire acondicionado y filtrado correspondiente al tipo de clase de rea
y/o caractersticas de flujo, al tipo de proceso y producto.

3.4. UNIFORMES

31

El uniforme representa una barrera contra la contaminacin y acta

en 2 sentidos. Evita la contaminacin del equipo originada por el
cuerpo del personal, as como evita la contaminacin del personal
con los residuos de productos de materia prima de los equipos
reas.
3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.
Todo personal con barba y/ o bigote debe mantenerlos limpios y
cubiertos. Debe accesarse al rea de trabajo sin maquillaje y sin
cualquier tipo de joya (reloj, cadena, anillos, etc.). Cada uniforme
debe cambiarse diariamente (overall, escafandra, zapatones,
guantes, cubrebocas). El uniforme sucio debe depositarse en un
contenedor cerrado, identificado para tal propsito. En caso de
emplear uniformes desechables, estos deben usarse una sola vez y
desechndose de acuerdo a Procedimientos establecidos para el
manejo de residuos peligrosos.
3.4.2. reas de alto riesgo.
En reas donde se trabaja con productos hormonales, PONER
OTROS EJEMPLOS YA QUE NO SOLO SE TRATA DE ESTE
TIPO DE PLANTAS es necesario colocar el uniforme sucio en los
cestos identificados para tal actividad cuidando de mantenerlos en
otra rea diferente a los lugares en donde se depositan uniformes de
personal que labora en otras reas.
En el rea, cada uniforme se sumerge en una solucin que inactive
el principio activo y posteriormente en una solucin que contenga 1
ms agentes de limpieza. En las reas de productos de alto riesgo el
uniforme deber ser inactivado antes de lavarse teniendo cuidado
que los uniformes no salgan de la planta especfica o rea.

3.4.3. Monitoreo.
RECOMENDAR FRECUENCIA Y USO
DE LOS RESULTADOS
Durante el monitoreo de limpieza en un uniforme deben
considerarse las partes criticas de este:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)

Puos (ambas manos).

Tobillos.
Rodillas.
Cuello.
Pecho.
Vientre.
Muslos.
Antebrazos

32

3.4.4. Muestreo.
El monitoreo se realiza generalmente muestreando con un hisopo las
zonas antes mencionadas. El hisopo debe contener un solvente en el
cual el compuesto que se desee identificar sea soluble, o bien un
solvente que permita la mxima recuperacin del compuesto. Debe
conocerse el mtodo de anlisis de contenido del principio activo o
bien de aquel componente que se quiere identificar en el uniforme.
3.4.5. Mtodos de anlisis.
Generalmente se recomienda emplear mtodos cromatogrficos
debido a la sensibilidad y limites de deteccin y cuantificacin de los
cuales avalan este tipo de tcnicas. Se obtienen las concentraciones
presentes en el uniforme despus de lavarlo, durante el proceso y al
final de ste. Se detecta en que zonas se concentra ms el
compuesto o bien si hay diferencia en la concentracin presente al
colocarse el uniforme y al retirrselo. De acuerdo a los resultados
obtenidos se evala el tiempo de reposo del uniforme en la solucin.

33

35

32

CAPTULO IV
EVALUACIN DE LIMPIEZA
4.1. SISTEMA DE EVALUACIN
El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se
demuestre su efectividad mediante la validacin de este. La
validacin en general tiene como propsito establecer evidencia
documental de que un proceso especifico cumple consistentemente
con los objetivos para los que fue diseado.
En el caso de los procesos de limpieza, el objetivo es que el
siguiente lote de producto fabricado no sea contaminado por
cualquier fuente ya sea qumica o microbilogica. A su vez esta
evidencia documental contempla un mtodo de muestreo efectivo,
una adecuada frecuencia de muestreo, un mtodo analtico
apropiado y el establecimiento de un criterio de aceptacin. Una vez
validado se establece un sistema de control rutinario. (5, 13, 18, 19,
20, 21, 25, 28)
4.2. TIPOS DE MUESTREO
Se pueden utilizar tres mtodos de muestreo para determinar el
nivel de contaminacin del equipo de produccin. Es importante
considerar las ventajas de todos los mtodos y utilizarlos cuando sea
ms apropiado, ya sea para estudios de validacin o en controles
dentro del proceso para el proceso actual de limpieza. El mtodo de
muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la
validacin de la limpieza. (3, 25)
4.2.1. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie.
Las muestras son tomadas al azar en un rea definida que est en
contacto con el producto. Los hisopos utilizados para este fin deben
tener la caracterstica de estar preparados con materiales inertes que
no generen interferencias.
34

Se recomienda que estos hisopos se encuentren humedecidos

preferentemente con agua purificada o agua HPLC ya que si se
utiliza algn solvente orgnico se tiene el problema de demostrar la
eliminacin de stos de la superficie de los equipos.
Al elegir el mtodo de muestreo debe determinarse el porciento de
recobro del mtodo de extraccin del hisopo y la efectividad del
hisopo para recuperar residuos. Es de suma importancia la seleccin
de los puntos de muestreo, deben considerarse aquellos puntos de
difcil limpieza tales como : Costuras de los equipos, empaques,
piezas mviles en general.
Una ventaja importante que presenta este tipo de muestreo es que
aquellos activos que son insolubles en agua por ejemplo, pueden ser
muestreados de esta forma, ejerciendo una accin mecnica y por
arrastre lograr el recobro de los mismos. (26)
4.2.2. Muestreo por enjuague.
Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el
rea de la superficie del equipo. En el agua de enjuague debe
determinarse la cantidad de residuos de un compuesto especfico, no
es aceptable realizar un anlisis de rutina de acuerdo a la calidad de
agua empleada. En mltiples casos, el diseo de los equipos
dificulta la recoleccin de este tipo de muestras.
Una ventaja de este tipo de muestreo es que se puede llegar a
aquellas partes difciles de limpiar y de muestrear ya que si se
realiza correctamente proporciona datos de la superficie total del
equipo. Sin embargo, el solvente empleado debe ser aquel que
asegure una alta recuperacin del compuesto de inters. Una
desventaja es que para poder colectar la muestra se debe estar
presente en la ltima etapa del proceso de limpieza y que el
volumen con el que se realiza el enjuague final debe ser siempre el
mismo. (17)
35

4.2.3. Preparacin de placebos.

Involucra la determinacin de residuos en el equipo. Puede
realizarse procesando un lote placebo a travs del equipo y habiendo
probado el placebo para el contaminante. Este mtodo no es muy
aceptado ya que no se puede asegurar que el contaminante es
distribuido uniformemente a travs del sistema. Adems el placebo
tiende a diluir al contaminante a un punto que tal vez pueda ser
difcil de detectar. Debe considerarse tambin el costo del proceso
para este mtodo ya que es ms caro que las otras opciones y no es
aplicable a superficies en las cuales no entra en contacto el
producto. (18)

MTODO
HPLC
TLC
Espectrofotomtrico
TOC
ELISA
Electroforesis
pH
Conductividad
Gravimetra

RESIDUO DE
PRINCIPIO
ACTIVO
*
*
*
*

EXCIPIENTE
*
*
*
*

*
*
*

BIOFARMACETIC
O
*
*
*
*
*

La tabla 4 muestra las principales ventajas y desventajas de cada

mtodo, la eleccin correcta debe tomar en cuenta el objetivo que
persigue, esto es que requiere identificar.

4.3. MTODOS ANALTICOS

Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad
de los mtodos analticos empleados para detectar los residuos o
contaminantes. Con las ventajas de la tecnologa analtica es posible
detectar residuos del proceso de Fabricacin y de limpieza, an si se
encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes
no son detectados no significa que no haya ningn residuo despus
del proceso de limpieza.
Esto solamente significa que los niveles del contaminante sean
menores a los lmites de deteccin y sensibilidad del equipo por lo
tanto debe existir una relacin muy estrecha entre los lmites de
residuos establecidos y el mtodo empleado para verificar la
limpieza del equipo.
Asumiendo que el lmite es analticamente posible de detectar, hay
una variedad de mtodos disponibles dependiendo de la clase de
residuos para las que son aplicables.
La tabla 3 presenta los mtodos comnmente usados para la
validacin de la limpieza y tipo de residuos para los cuales se
aplican. (6, 9, 13, 14, 27)
Tabla 3. Mtodos analticos comunes en validacin de limpieza
36

AGENTE DE
LIMPIEZA

37

Tabla 4. Mtodos analticos comunes: ventajas y desventajas

MTODO
HPLC o Cromatografa
Lquidos de alta resolucin.

de

CG o Cromatografia de gases.
HPTLC o Cromatografia en capa
fina de alta resolucin acoplada
con densitometra.
TLC o Cromatografia en capa
fina.
Espectrofotometra.

VENTAJAS
Alta sensibilidad y
especificidad,
cuantitativo.
Alta sensibilidad y
especificidad
Cuantitativo.
Alta sensibilidad.
Alta especificidad.
Deteccin cuantitativa.
Alta sensibilidad.
Alta especificidad.
Relativamente barato.
Cuantitativo.

DESVENTAJAS
Muy costoso
Tiempos largos de anlisis.
Costoso.
Solo para analitos voltiles.
Tiempos largos de anlisis.
Preparacin laboriosa de la muestra.
Preparacin laboriosa de la muestra.
Deteccin visual, no cuantitativa.

Sensibilidad moderada.
No especifico.
TOC o Anlisis de Carbono Amplio espectro.
No especifico
Orgnico Total.
Preparacin mnima de Solo para muestras solubles en agua.
la muestra.
Capacidad en lnea.
Deteccin a bajos
niveles.
ELISA.
Especifico
para Muy costoso.
biofarmacuticos.
Problemas con la desnaturalizacin de
Muy sensible
protenas.
Muy laborioso.
Electroforesis.
Especifico
para Muy costoso.
biofarmacuticos.
Problemas con la desnaturalizacin de
Moderadamente
protenas.
sensible
Muy laborioso.
pH
Rpido, barato.
No especifico.
Sensibilidad limitada.
Conductividad
rpido, barato
no especifico.
Sensibilidad limitada.
Deteccin visual
resultados inmediatos
no cuantitativo, subjetivo.

4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LMITE DE ACEPTACIN

Uno de los puntos ms importante en el proceso de limpieza y su
validacin es el establecimiento de los lmites de aceptacin, tanto
en la estrategia de validacin as como en el protocolo de validacin.
El establecimiento de los lmites de aceptacin debe tomar en cuenta
la capacidad del proceso de limpieza, la toxicidad de los principios
activos, excipientes, agentes limpiadores y la capacidad de la
deteccin analtica. Adems es necesario considerar, para elegir el
mejor criterio la siguiente informacin: (5, 6, 7, 9, 13, 16, 20, 21,
25, 28, 29, 30, 31)
4.4.1 Consideraciones para el establecimiento del lmite de
aceptacin.
38
Una lista de todos los productos que son fabricados.
A) Por cada producto:
a) Tamao de lote.
b) Nmero de unidades de dosis por lote.
c) Potencia ms baja.
d) Dosis mxima diaria.
e) rea superficial de contacto del producto en cada pieza
del equipo en cada fabricacin.
Es muy importante que el criterio de establecimiento de lmites de
aceptacin incluya el uso de reas acumuladas en la fabricacin, ya
que una fabricacin normal incluye varias etapas y varios equipos
utilizados. La eleccin de la frmula para calcular criterios de
aceptacin depende de que tan estricto se quiera ser, de la poltica
de limpieza de la compaa o incluso del mtodo analtico que se va
utilizar para evaluar la limpieza.
El criterio de la deteccin analtica no es considerado adecuado ya
que si existen niveles de contaminacin o residuos que no son
detectados, esto no significa que no hay contaminacin residual
presente despus de la limpieza, esto solo significa que no existe
nivel de contaminacin mayor que la sensibilidad o lmite de
deteccin del mtodo analtico en la muestra.
39

Es necesario tambin recabar la siguiente informacin antes de

calcular los criterios de aceptacin:
LD50
Area superficial individual de los equipos
Los productos que entran en contacto con cada uno de los equipos
de fabricacin
4.4.2. Determinacin de lmites de aceptacin.
El cual puede ser:
a) Individual. es decir calcular un criterio de aceptacin por
producto tomando en el rea total de los equipos con los que
tuvo contacto en todo el proceso de fabricacin.
b) Calcular el criterio eligiendo el peor de los casos de productos
fabricados en un solo equipo. La eleccin del peor de los casos
puede ser el principio activo ms Txico ( LD 50 ), menos soluble
en agua ms difcil de limpiar (criterio visual)
En general en el peor de los casos lo correcto es adoptar un
procedimiento de limpieza que este validado para detectar activos
menos solubles o productos finales, as como los residuos de
agentes de limpieza, si estos dejan residuos.
El juicio ms usado en el monitoreo de estos contaminantes es
estimar en el peor de los casos la ms alta concentracin permitida
en el siguiente producto. Cuando ms de una pieza del equipo o
rea o fase se involucra en el proceso de limpieza, el efecto
acumulativo de cada uno puede tomarse en consideracin
La eleccin de la formula para calcular criterios de aceptacin va a
depender de que tan estricto se quiera ser, de la poltica de limpieza
de la compaa o incluso del mtodo de muestreo o el mtodo
analtico que se va utilizar para evaluar la limpieza:

a) Criterio basados en dosis txica LD 50

Por producto
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR
DM *AET
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicolgica mg/Kg del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamao de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= rea superficial Total de los equipos comunes cm2
AM= rea de muestreo cm2
Agrupacin por equipo
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR
DM *AE
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos ( el LD50 ms pequeo del grupo de
productos) mg/kg
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
Para un adulto normal de 70 Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamao de lote del grupo de productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
AM= rea de muestreo cm2
41

4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en

superficie
40

4.4.4.Criterios para muestreo por enjuague.

b) Criterio de dosis mnima con efecto teraputico

c) Criterio de basados en dosis txica LD 50

NMR = FS* Dm * TL* AM

DM*AET

Por producto

NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2

FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm = Dosis ms pequea con efecto teraputico en mg del
producto A mg
TL =Menor tamao de lote del producto B en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis
AET= rea superficial Total de los equipos comunes cm2
AM= rea de muestreo cm2
Agrupacin por equipo
NMR = FS* Dm * TL* AM
DM*AE
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis ms pequea con efecto teraputico en mg del peor de
los casos mg
TL =Menor tamao de lote del grupo productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
AM= rea de muestreo cm2

(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR

DM AET*V
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicolgica
42mg/Kg del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamao de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= rea superficial Total de los equipos comunes cm2
AE= rea enjuagada cm2
V= volumen de enjuague
Agrupacin por equipo
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B = NMR
DM AEV
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos ( el LD50 ms pequeo del grupo de
productos) mg/kg
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicologa
Para un adulto normal de 70 Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamao de lote del grupo de productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
V= volumen de enjuague
43

d) Criterio de dosis mnima con efecto teraputico

NMR = FS* Dm * TL* AE
DM*AET*V

El factor arbitrario de Seguridad puede variar dependiendo de la

forma farmacutica
Tabla 5. - Factor de seguridad segn la forma farmacutica (29)

NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm

FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm = Dosis ms pequea con efecto teraputico en mg del
producto A mg
TL =Menor tamao de lote del producto B en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis
AET= rea superficial Total de los equipos comunes cm2
AE= rea enjuagada cm2
V= volumen de enjuague
2

FORMA FARMACUTICA
Sustancias en fase de desarrollo
Productos Intravenosos
Productos Oftlmicos
Productos Orales
Productos Tpicos

44

FACTOR DE SEGURIDAD FS
1/100,000 a 1/10,000
1/10,000 a 1/5,000
1/5,000
1/1,000
1/100 a 1/10

Para elegir la frmula con la que se van a establecer los lmites de

aceptacin se sugiere que se haga la evaluacin de las frmulas
utilizando un solo producto y elegir el ms estricto.
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.

Agrupacin por equipo

a) Criterio de 10 ppm con efecto teraputico

NMR = FS* Dm * TL
DM*AE*V

Por producto

NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2

FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis ms pequea con efecto teraputico en mg del peor de
los casos mg
TL =Menor tamao de lote del grupo productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis
AE= rea superficial del equipo cm2
AM= rea de muestreo cm2
V= volumen de enjuague

NMR = R * S * AM
AET
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote ms pequeo del producto B Kg
AET= rea superficial de los equipos en comn entre A y B cm2
AM= rea muestreada en cm2

45

Agrupacin por equipo

Agrupacin por equipo

NMR = R*S*AM
AE

NMR = R*S
AE*V

NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2

R= 10 mg del Principio activo /Kg
S= Lote ms pequeo manufacturado de ese equipo Kg
AE = rea superficial de lo equipo utilizado en la fabricacin del
producto.
AM= Area muestreada

NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2

R= 10 mg del Principio activo /Kg
S= Lote ms pequeo manufacturado de ese equipo Kg
AE = rea superficial del equipo utilizado en la fabricacin del
producto.
46
V= Volumen de enjuage

4.4.6. Muestreo por enjuague

4.4.7.Criterio visual.
Este criterio se basa en la consideracin que a niveles mayores a
100 mg en un rea de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa
que producto siga en la fabricacin, ni su dosis, solo se estima el
valor antes mencionado, es decir que ninguna cantidad de residuos
es visible en el equipo despus de que un proceso de limpieza ha
sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para
ser vista, el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean
visibles.

a) Criterio de 10 ppm con efecto teraputico

Por producto
NMR = R * S * AE
AET *V
NMR= Nivel mximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote ms pequeo del producto B Kg
AET= rea superficial de los equipos en comn entre A y B cm2
AE= rea enjuagada en cm2
V= Volumen de enjuague

47

CAPTULO V
VALIDACIN
La incorporacin de la variabilidad del operador y la evaluacin de
posible contaminacin son conceptos importantes en el programa de
validacin de limpieza. Un programa de validacin de limpieza debe
proporcionar un mtodo para estimar la posible contaminacin
brindando as un grado relativamente alto de confianza para
producir futuros resultados. (1, 13, 28)
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIN
Un plan maestro de validacin es un plan detallado y programado
diseado para hacer uso de todas las fuentes disponibles y personal
requerido para completar las actividades de validacin requeridas en
paralelo con las actividades de diseo, especificacin, compra,
instalacin y calificacin. (6)
El plan maestro de validacin se compone de las siguientes
secciones:
5.1.1. Introduccin
a) Resumen ejecutivo: descripcin del proyecto, del producto
y del proceso, filosofa corporativa, de la planta y
estrategia de validacin.
5.1.2. Responsabilidades
a) Organizacin
b) Contratistas
c) Consultores
5.1.3. Descripcin de las instalaciones
a) En general
b) Flujos: personal, materiales, equipos y productos
5.1.4. Descripcin de los servicios
a) Servicios de planta
b) Servicios de proceso

5.1.5. Requisitos del programa48

de validacin
a) Documento de calificacin; preparacin del protocolo,
formato del protocolo y reportes de validacin
b) Sistema de numeracin de documentos
c) Procedimientos normalizados de operacin
d) Expediente de validacin
5.1.6. Sistemas a ser validados
a) Servicios
b) Equipos: de produccin y laboratorio
c) Procesos
d) Personal
e) Mtodos analticos
f) Limpiezas
5.1.7. Criterios de aceptacin
a) Generales
b) Especficos: instalaciones, servicios, equipos y procesos
c) Identificar los requisitos ms all de las necesidades
generales
d) Mientras sea posible hay que indicar valores numricos
5.1.8. Programas de apoyo
a) Calibracin
b) Mantenimiento preventivo
c) Revalidacin
d) Control de cambio
e) Capacitacin
5.1.9. Itinerario y recursos humanos
a) Integracin de validacin en el itinerario de construccin
b) Itinerario de actividades
c) Caracterizacin de los recursos humanos
d) Matriz de validacin
e) Ruta crtica
f) Anlisis de las necesidades de recursos humanos
g) Asignacin de recursos basados en el itinerario
h) Asignacin de recursos basados en el progreso

49

5.1.10. Anexos
a) Layouts (disposicin): planta y equipos
b) Diagramas de flujo: proceso y servicios
c) Protocolo
5.2. VALIDACIN DE MTODOS ANALITICOS
Con el fin de evitar que estn presentes residuos o trazas de
productos farmacuticos fabricados previos al siguiente lote por
fabricar, surge la necesidad de desarrollar y validar tcnicas
analticas sensibles y confiables para cuantificar trazas de activos
que son indicativos del grado de limpieza del equipo y rea de
fabricacin despus de su uso.
La validacin de un mtodo analtico se define como el proceso por
el cual queda establecido experimentalmente, que la capacidad del
mtodo satisface consistentemente los requisitos para las
aplicaciones analticas deseadas.
La capacidad se expresa en este caso en trminos de parmetros
analticos, los que generalmente se consideran son la precisin,
linealidad, exactitud, especificidad y lmite de deteccin y lmite de
cuantificacin. (8, 11, 12, 23)
5.3. VALIDACION DE PROCESO DE LIMPIEZA
5.3.1. Protocolo de validacin.
La validacin del proceso de limpieza asegura que los
procedimientos de limpieza de equipo eliminan residuos a niveles
previamente determinados como aceptables. El programa de
validacin de limpieza completo incluye: la identificacin de los
elementos de limpieza, la definicin del alcance de la prueba y los
lmites aceptables, el desarrollo del procedimiento de muestreo y
prueba , as como el diseo de un proceso de validacin de limpieza
y un mtodo de anlisis de datos. (10, 13, 28)

Los procedimientos validados deben proteger adecuadamente al

producto de la contaminacin cruzada principalmente presente en
equipos multiusos. La estrategia involucra un plan de validacin que
50 tipos de equipo y especificaciones
considere el rango de productos,
concernientes a cada operacin dependiendo de la compaa.
Como mnimo el programa de validacin de limpieza debe contener
datos como: mtodos apropiados de muestreo y lmite mximo de
residuos permisibles. Si bien no existe una forma nica de definir el
lmite aceptable para cada uno de los residuos comnmente se
aceptan mltiples criterios como los visuales, toxicolgicos,
farmacolgicos y de concentracin para hacer que los lmites
aceptables sean cientficamente justificables.
Adems debe establecerse una revisin peridica o auditora a los
procedimientos validados y establecer un sistema de control de
cambios adecuado.
Deben plantearse varias preguntas importantes durante la
evaluacin del proceso de limpieza. La primera es en que momento
una pieza del equipo o de un sistema esta limpia? o ponindolo de
otra manera cuan limpio es limpio?. Esta cuestin es obviamente
la ms importante. Cubre el campo de accin (qumico, detergente y
microbiolgico) y los lmites aceptables para la validacin de la
limpieza.
El protocolo de validacin es un documento importante debido a
que es la clave para llevar a cabo el proceso de validacin de
limpieza. Explica como debe conducirse la validacin. Debe
contener como mnimo: (3, 9)
A) Identificacin y presentacin.
a)
b)
c)
d)
e)

rea que elabora el documento

Consecutivo del documento, ao de emisin
Seccin de presentacin de firmas y autorizacin
Responsabilidades
Objetivo: Se debe establecer claramente las metas y
razones del estudio 51
incluyendo la identificacin del

sistema o procedimiento de limpieza especifico que se

examina para su efectividad.
B) Anlisis de riesgo y de variables. desglosar cada una de las
etapas crticas dentro de la operacin del sistema o equipo.
C)

Instrucciones generales. Para sistemas de limpieza

automatizados deben incluir los programas de computadora
empleados as como el diseo y esquemas del equipo.
Adems, variables tales como el ciclo de tiempo, temperatura,
presin, concentracin y detergentes. Para los procedimientos
manuales es importante incluir la documentacin que soporta
la capacitacin del personal as mismo archivar toda la
documentacin recibida.

D) Que sustancias deben ser removidas

a)
b)
c)
d)
e)
f)

Ingredientes activos
Materiales activos de descomposicin
Excipientes
Detergentes
Contaminacin microbiana y endotoxinas
Lubricantes

E) Como deben ser tomadas las muestras

a)
b)
c)
d)

Enjuague final
Hisopo para reas abiertas o inaccesible
Examen visual
Muestreo ambiental: aire y superficies

f) Que pruebas analticas sern utilizadas.

a)
b)
c)
d)
e)
f)

Ensayos para cada componente

Carbono orgnico Total (TOC)
pH
Anlisis de agua segn la Farmacopea Nacional para el
52
enjuague final
Mediciones de iones especficos
HPLC

g)
h)

Barridos en Visible, Ultravioleta o Infrarrojo.

Otros que apliquen.

G) Cuando debe ser ejecutada la validacin

a)
b)
c)
d)
e)
f)

Validacin inicial
Monitoreo de rutina
Productos de reemplazo
Cambios en procedimientos de limpieza
Cambios en productos, Procesos y Equipos
Despus del mantenimiento, suspensin del trabajo o
contaminacin
g) Peridicamente
H) Que parmetros fsicos pueden ser evaluados
a)
b)
c)
d)
e)
f)

Volumen de lavado y enjuague

Temperatura
Velocidad de flujo y presin
Concentracin de detergente
Calidad del agua de lavado y enjuague
Tiempo y secuencia

I) Cuales parmetros fsicos del procedimiento de limpieza pueden

ser evaluados.
a) Purgas de gas, evacuaciones y periodos de drene
b) Agitacin
c) Proteccin del sistema
J) Mtodos o procedimientos de prueba para asegurar la limpieza.
Estos procedimientos se emplean para generar datos que
midan superficies representativas del equipo o ignorar reas
53
de posibles fuentes de contaminacin.
Deben examinarse las
condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones.
Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo.
K) Cuales son los niveles residuales permitidos.

54

a)
b)

c)
d)

Porcentaje de dosis teraputica mnima (LTD).

0.01 % al 10 % del LTD. Usado para limpiezas seriales
entre lotes del mismo activo.
Porcentaje de dosis txica. Factor arbitrario de seguridad
mdica. Usado para no activos, para activos puede ser
primero un valor conocido y el lmite disponible
impuesto por las prescripciones medicas.
Porcentaje de dosis de venta mnima.
0.01 % a 10 % de la dosis de venta mnima (Factor de
seguridad arbitrario).
Lmites definidos por agencias reguladoras.
Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza,
excipientes, solventes, etc.

L) Medidas residuales de alguna de las siguientes:

a)
b)
c)
d)
e)

mg/L
mg/cm2
mg/hisopo
mg/dosis
Si los residuos son medidos en ppb o ppm, relacionada a
la dosis teraputica o lmites txicos si estos son
significativos

c)

Validacin. El cual coordina y dirige los esfuerzos con

Aseguramiento de la Calidad, elabora y realiza la
calificacin de equipo, operaciones e instalaciones
asociados con los procesos de limpieza y apoya en el
desarrollo de ciclos de limpieza

d)

Ingeniera. Provee especificaciones, planos, dibujos y la

documentacin de sistemas, instalaciones y equipos,
provee de expertos en sistemas mecnicos y proporciona
informacin de la capacidad de las instalaciones con
respecto a los esfuerzos de validacin

e)

Control de Calidad. El cual desarrolla y ejecuta la

validacin de mtodos y realiza pruebas de muestreo.

f)

Produccin. El cual desarrolla los ciclos de limpieza e

identifica los equipos a ser limpiados.

g)

Compras. Realiza las ordenes de compra de materiales y

certificacin de proveedores

M) Bibliografa
N ) Anexos
55

5.3.2. Participantes.
El protocolo debe revisarse por personal tcnico y cientfico que este
54equipo debe incluir el personal de
familiarizado con el proceso. Este
las siguientes reas:
a)

Administracin. El cual provee insumos y da soporte y

direccin para la administracin haciendo la validacin
exitosa

b)

Aseguramiento de la Calidad. Para el control de

documentacin y apoyo en la validacin

55

CAPTULO VI
CONTROL DE CAMBIO
Es un sistema que permite administrar de una manera organizada
los cambios propuestos por la Empresa, identificando y
documentando todas las actividades necesarias que se requieran
previas ala implementacin
y asignando responsables y
lineamientos que aplicaran a la propuesta de cambio que se origina
garantizando con este que la calidad de los procesos y productos no
se vern afectados. (3, 13, 18)
6.1. Importancia.
El control de cambio es uno de los aspectos de mayor importancia
en la validacin de la limpieza. Los procedimientos de limpieza,
mtodos analticos, equipo y producto son documentados al mismo
tiempo de que validan por lo que cualquier cambio posterior
requiere una revisin, aprobacin y una revalidacin, si el cambio lo
requiere.
6.2. Motivos.
La necesidad de un cambio puede surgir cuando se adquiere equipo
o instrumentos nuevos, por ampliacin de instalaciones y/o empleo
de agentes, materiales de limpieza o mtodos de anlisis ms
eficaces. Adems si existe alguna actualizacin en las normas
oficiales, o si una desviacin se presenta.
Considerando lo anterior todo cambio a cualquier equipo de
produccin, mtodo analtico, agente de limpieza o instalaciones
debe ser planeado, evaluado, autorizado y documentado antes de su
establecimiento.
6.3. Responsabilidad.
La propuesta del cambio esta a cargo del responsable del rea. Los
controles de cambio a equipos , mtodo, agente de limpieza o
instalaciones deben estar evaluados por un comit y autorizados por
una persona a nivel gerencial, determinando si el cambio afecta o no
al estatus de calificado validado.

Es muy importante documentar y evaluar en forma preliminar del

beneficio y riesgo que se obtendr con el cambio, integrando una
investigacin y soporte de esta, considerando los siguientes puntos:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)

Recopilar informacin
Establecer especificaciones
Definir claramente las modificaciones al sistema actual
Definir el tiempo aproximado para efectuar al cambio
Identificar las reas afectadas por el cambio
Establecer si el cambio es crtico o mayor.
Realizar las modificaciones pertinentes en los
documentos afectados: Procedimientos, especificaciones,
programas de mantenimiento y limpieza, protocolos de
calificacin y validacin.

6.4. Formato.
El formato de control de cambio depende de cada empresa, sin
embargo debe contener como mnimo los siguientes datos:
a) Nmero de control de cambio
b) Fecha en que se genera el control de cambio
c) Nombre del solicitante
d) rea o departamento al que pertenece el solicitante
e) Descripcin del cambio: describir en forma clara y
sencilla el cambio solicitado y la razn de dicha
propuesta, as mismo indicar si el cambio es temporal o
permanente. En caso de ser temporal es necesario indicar
el periodo de tiempo o el nmero de lotes y/o productos
involucrados que se ven afectados con el cambio.
6.5. Comit.
El comit da seguimiento a la ejecucin del cambio as como
coordina las actividades establecidas. Si los resultados son
satisfactorios se da la autorizacin final del cambio y se establece la
fecha de implementacin, incluyendo un proceso de notificacin
formal al personal involucrado en el cambio propuesto. En caso
contrario se anotan todos aquellos57
datos obtenidos del estudio que
puedan ser tiles para justificar que el cambio no sea efectivo.
6.6. Resguardo de la informacin.

56

El control de cambio y toda la informacin generada ser

resguardado siguiendo las polticas internas de cada empresa.

GLOSARIO
Cambio: alteracin prevista por una necesidad y/u oportunidad que
puede ser de validez temporal o permanente.
Control de Cambio: es un sistema de Calidad que permite reducir
los riesgos que puedan afectar a la calidad del producto a travs de
un proceso de notificacin formal al personal involucrado del
cambio propuesto, antes de su implementacin.
Criterios de aceptacin: especificaciones establecidas que definen
el nivel permisible de residuos despus de un procedimiento de
limpieza.
Disolucin: descomposicin de los cuerpos por la accin de un
agente que se une ntimamente a ellos. Generalmente por medio de
un lquido formando una mezcla.
Especificidad: es la habilidad de un mtodo analtico para obtener
una respuesta debida nicamente a la sustancia de inters y no a
otros componentes de la muestra.
Proceso de Limpieza Automtico: Proceso en el cual la
participacin del operador es mnima. El control se lleva a cabo
mediante un sistema computarizado.
Proceso de Limpieza Manual: Proceso en el que cada paso del
mismo es llevado a cabo por un operador.
Proceso de Limpieza Semiautomtico: Proceso que se lleva
acabo mediante un sistema automtico pero que es necesario la
intervencin de un operador para llevar a cabo diferentes etapas del
proceso.
Protocolo de validacin: documento maestro de validacin de
procesos que explica en que consistirn las pruebas a efectuarse y
toda la informacin generada a un solo paquete de documentacin.
Remocin qumica: accin y efecto de remover. La remocin
qumica se da a travs de interacciones qumica entre los agentes
disolventes y los solutos.
58
Revalidacin: repeticin de la validacin
del proceso o mtodo o de
una porcin especifica de este
Solvente: sustancia que tiene la capacidad de disolver. Es el
componente de una disolucin cuyo estado fsico se conserva
cuando se forma la disolucin.
59

Validacin: evidencia documentada que demuestra que a travs de

un proceso especifico se obtiene un producto que cumple
consistentemente con las especificaciones atributos de calidad
establecidos

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62
63