Las interacciones e incompatibilidades de excipientes farmacuticos con

ingredientes farmacuticos activos: una revisin exhaustiva.

ABSTRACTO
Los estudios de compatibilidad de frmaco activo / excipiente representan
una fase importante en la etapa de preformulacin del desarrollo de todas
las formas de dosificacin. Las potenciales interacciones fsicas y qumicas
entre los frmacos y excipientes pueden afectar a la naturaleza qumica, la
estabilidad y la biodisponibilidad de los frmacos y, en consecuencia, su
eficacia teraputica y la seguridad. La presente revisin se refiere a los
informes de la literatura de interaccin e incompatibilidades de los
excipientes farmacuticos utilizados habitualmente con diferentes
ingredientes farmacuticos activos en formas farmacuticas slidas. Los
ejemplos de las interacciones frmaco / excipiente activos, tales como
transacilacin, la reaccin de pardeamiento de Maillard, reacciones cidobase y los cambios fsicos se discuten para diferentes principios activos
farmacuticos que pertenecen a diferentes categoras teraputicas a saber
antiviral, anti-inflamatorio, antidiabtico, antihipertensivos, anti-convulsivos,
antibiticos, broncodilatador, antimalricos, antiemticos, antiamibianas,
antipsicticos, antidepresivos, contra el cncer, anticoagulantes y frmacos
hipnticos sedantes y vitaminas /. Una vez que se entienden las reacciones
de estado slido de un sistema farmacutico, los pasos necesarios se
pueden tomar para evitar la reactividad y mejorar la estabilidad de las
sustancias y los productos farmacuticos.
PALABRAS CLAVE: Incompatibilidad, la interaccin, el ingrediente
farmacutico activo, excipientes, lactosa, estearato de magnesio.

INTRODUCCIN
Preformulacin es el primer paso en la formulacin racional de un
ingrediente farmacutico activo (API). Es una investigacin de las
propiedades fsico-qumicas de la sustancia frmaco, solo y en combinacin
con excipientes. Evaluacin de las posibles incompatibilidades entre el
frmaco y diferentes excipientes es una parte importante de
preformulacin.
La formulacin de una sustancia frmaco implica con frecuencia se mezcla
con diferentes excipientes para mejorar la capacidad de fabricacin, y para
maximizar la capacidad del producto para administrar la dosis del frmaco
eficaz.
Los excipientes son conocidos para facilitar la administracin y modular la
liberacin del componente activo. Tambin pueden estabilizar frente a la
degradacin del medio ambiente.
La mayora de los excipientes no tienen accin farmacolgica directa pero
pueden impartir propiedades tiles a la formulacin. Sin embargo, tambin
pueden dar lugar a efectos involuntarios y / o no deseados tales como
aumento de la degradacin del frmaco.

Interacciones fsicas y qumicas entre los frmacos y excipientes pueden

afectar a la naturaleza qumica, la estabilidad y la biodisponibilidad de los
productos farmacuticos, y, en consecuencia, su eficacia y seguridad
teraputica.
Ha habido varios enfoques propuestos que satisfagan los requisitos de una
pantalla de compatibilidad qumica frmaco-excipiente. La preservacin de
los recursos ms de estos enfoques es computacional, donde la
compatibilidad qumica de drogas-excipiente se puede predecir. Esto
requiere una base de datos exhaustiva de grupos funcionales reactivos para
ambos frmacos y excipientes, combinados con un conocimiento en
profundidad de excipientes y sus posibles impurezas. Tal enfoque
proporciona un anlisis rpido y no requiere sustancia a granel. Sin
embargo, existen riesgos inherentes con el uso de este enfoque
computacional como la nica fuente de informacin.
Pruebas de compatibilidad mezcla binaria es otro mtodo de uso comn. En
este enfoque, binaria (1: 1 o personalizada) mezclas de frmaco y
excipiente, con o sin, se aadi agua y, a veces compactado o preparado
como suspensiones, se almacenan en condiciones de estrs (tambin
conocido como estrs isotrmica de prueba (IST)) y analizados mediante un
mtodo indicador de la estabilidad, por ejemplo, cromatografa lquida de
alta resolucin (HPLC). El enfoque de lodo de agua permite que el pH de la
mezcla de frmaco-excipiente y el papel de la humedad a ser investigado.
Alternativamente, las mezclas binarias se pueden cribar utilizando otros
mtodos trmicos, tales como calorimetra diferencial de barrido (DSC). DSC
es actualmente la tcnica lder en este campo. El principal beneficio de DSC,
en lugar de los mtodos de almacenamiento estresados, es su capacidad
para analizar rpidamente los excipientes potenciales para las
incompatibilidades derivadas de los cambios de apariencia, o la
desaparicin de los picos y / o variaciones en el AH correspondiente
(entalpa de transicin). Otras caractersticas tales como un bajo consumo
de ejemplo tambin hacen que sea un mtodo atractivo. Aunque, sin duda,
DSC es una tcnica valiosa, interpretnation de los datos no puede ser
sencillo. En este mtodo, la muestra se expone a alta temperaturas (hasta
300 C o ms), que en realidad no es experimentado por la forma de
dosificacin.
Por lo tanto, los resultados de DSC deben interpretarse con cautela, ya que
las conclusiones basadas en los resultados de DSC solo pueden ser a
menudo engaosas y poco concluyentes.
Por lo tanto, los resultados obtenidos con DSC siempre deben ser
confirmadas con IST.
IST implica el almacenamiento de la droga-excipiente se mezcla con, o sin
humedad, a una temperatura no elevada durante un periodo especfico de
tiempo (tpicamente 3-4 semanas) para acelerar la degradacin del frmaco
y la interaccin con los excipientes. Las muestras se observaron entonces
visualmente en busca de cualquier cambio en el color o las caractersticas
fsicas y el contenido de drogas, junto con los productos de degradacin, se
determina cuantitativamente. Aunque ms til, la desventaja de este

mtodo es que requiere mucho tiempo y requiere un anlisis cuantitativo

usando, por ejemplo HPLC. Idealmente, ambos tcnicas , DSC y IST deben
utilizarse en combinacin para la seleccin de excipientes.
Del mismo modo, isotrmica micro calorimetra es un mtodo popular para
detectar cambios en el estado slido de mezclas de frmaco-excipiente
travs de cambios en el flujo de calor. Los resultados del uso de tcnicas
trmicas pueden ser indicativos de si las formulaciones son estables, pero
revelar ninguna informacin referente a la causa o naturaleza de cualquier
incompatibilidad. Las tcnicas tales como la microscopa de fase caliente y
microscopa electrnica de barrido se pueden utilizar en conjuncin con DSC
para determinar la naturaleza de un aparente incompatibilidad. Estas
tcnicas de estudio de la morfologa de la sustancia farmacolgica y pueden
determinar la naturaleza de Physica l transformaciones, lo que indica el tipo
de incompatibilidad que se ha producido. Un resultado ms definitivo se
obtiene usando, por ejemplo HPLC o HPLC-MS / MS. Es bien sabido que la
compatibilidad qumica de un API en una mezcla binaria puede diferir de la
de una formulacin prototipo de componentes mltiples. Una alternativa es
poner a prueba las formulaciones "prototipo". La cantidad de API en la
mezcla puede ser modificado segn la relacin de frmaco-excipiente
previsto en la mezcla de compresin final.
Hay varios ejemplos de inestabilidad de la formulacin resultante de
interacciones slido-slido. Ciertas clases de compuestos son conocidos por
ser incompatible con excipientes particulares. Por lo tanto el conocimiento
de la qumica de la sustancia frmaco y los excipientes a menudo puede
minimizar las sorpresas de formulacin. Calor y agua son los catalizadores
primarios para interacciones drugexcipient y juegan un papel crtico en la
degradacin de una sustancia frmaco. La mayora de los pequeos
molcula de 'reacciones de inestabilidad de la API se produce a travs de la
hidrlisis, la oxidacin y la reaccin de Maillard. El contenido de humedad
del frmaco y los excipientes juega un papel crtico en su incompatibilidad.
El calor y la humedad aceleran mayora de las reacciones, incluso si la
humedad no est implicado en el esquema de reaccin, ya que la humedad
trae molculas ms juntos, y el calor siempre aumenta la velocidad de
reaccin. La incompatibilidad entre un frmaco y un excipiente per se, y lo
que se produce entre una actividad de la humedad / agua de drogas y
debido a la capacidad del excipiente para absorber la humedad, representa
dos tipos diferentes de incompatibilidades. Excipientes tales como almidn y
povidona pueden poseer un contenido de agua alto (el contenido de
humedad de equilibrio de povidona es de aproximadamente 28% a 75% de
humedad relativa), que puede aumentar la degradacin del frmaco. El
nivel de humedad afectar a la estabilidad en funcin de la fuerza con que
est obligado y si puede entrar en contacto con el medicamento (14). En
general se reconoce que la aspirina es incompatible con las sales de
magnesio. mayores contenidos de humedad y la humedad aceleran la
degradacin an ms.
Existen muchas diferentes de humedad mediada por mecanismos de
degradacin, pero las mediadas por humedad de la superficie parecen ser
los ms comunes.

En consecuencia, es importante que los mtodos de estrs incorporan agua

para fomentar la formacin de todas las impurezas posibles. La forma en
que el agua facilita la degradacin no se entiende completamente, pero el
trabajo llevado a cabo por Kontny et al. ha confirmado su importancia.
problemas de degradacin pueden, por lo tanto, ser difcil evitar porque el
agua puede a menudo no puede ser totalmente excluida de las
formulaciones de productos de drogas.
Muchos excipientes son higroscpicos y absorben agua durante la
fabricacin, por ejemplo durante la granulacin en hmedo. Dependiendo
del grado de susceptibilidad hidroltica, diferentes enfoques para la
granulacin de la tableta se pueden utilizar para minimizar la hidrlisis. Para
los compuestos tales como el cido acetilsaliclico, que son fcilmente
hidrolizables, compresin directa o granulacin en seco es preferible, a
granulacin en hmedo. Sin embargo se puede seguir produciendo
incompatibilidad drugexcipient.
interaccin qumica entre el frmaco y excipientes puede conducir a
aumento de la descomposicin. sales de estearato (por ejemplo estearato
de magnesio, estearato de sodio) se deben evitar como lubricantes de
comprimidos si el API est sujeta a hidrlisis a travs de la degradacin de
iones catalizada. Excipientes generalmente contienen ms humedad libre de
la sustancia frmaco, y en un intento de obtener el estado ms estable
termodinmicamente, el agua es capaz de equilibrar entre los diversos
componentes. Formulacin puede, por lo tanto, potencialmente exponer la
sustancia de frmaco a niveles ms altos de humedad de lo normal, lo que
aumenta en gran medida la posibilidad de compuestos degradantes incluso
estable. En la seleccin de excipientes, probablemente es mejor evitar
excipientes higroscpicos en la formulacin de compuestos hidrolticamente
lbiles, aunque existen ejemplos en los que el medicamento est formulado
deliberadamente con ms de secados excipientes higroscpicos (por
ejemplo, almidn de 1500), que actan como un eliminador de humedad
para impedir que el frmaco viene en contacto con agua.
Una de las maneras ms eficaces para estabilizar un medicamento sensible
al pH es a travs del ajuste del pH microscpica de la formulacin. Se
recomiendan Excipientes con estabilidad y tamponantes agentes de alto pH.
La humedad es otro factor determinante principal de la estabilidad del
producto en formas de dosificacin slidas. La elevacin de la humedad
relativa por lo general disminuye la estabilidad, particularmente para
frmacos que son altamente sensibles a la hidrlisis. Por ejemplo,
nitrazepam en el estado slido mostr una relacin lineal entre el logaritmo
de la constante para la descomposicin del frmaco a diferentes humedades
relativas (19) tasa. Adems, el aumento de la humedad tambin puede
acelerar el proceso de degradacin al facilitar la interaccin con excipientes.
Movilidad molecular tambin es responsable de las reacciones slido-slido.
Los sistemas con una mayor movilidad tienen ms reactividad. Tambin se
espera que el estrs mecnico para acelerar tales reacciones mediante la
creacin de una superficie ms grande, aumentando el nmero de defectos,
y el aumento de la cantidad de material amorfo.

Las reacciones de oxidacin son complejos y que pueden ser difciles de

comprender el mecanismo de reaccin.
El mejor enfoque es evitar que contienen excipientes reactivos oxidantes
tales como perxidos y xidos metlicos ahumados como slice de
combustin y pirlisis de dixido de titanio. Excipientes tales como povidona
y polietilenglicoles (PEGs) pueden contener perxidos orgnicos como
subproductos sintticos que son tpicamente ms reactivas que el perxido
de hidrgeno. Aunque la mayora de excipientes compendio tienen lmites
en metales, xido de etileno libre u otros agentes oxidantes a travs del
ndice de perxido o yodo todava hay algunos casos de degradacin
oxidativa del frmaco debido a la presencia de perxidos reactivos en
excipientes tales como povidona. Por ejemplo, Hartauer et al. (2000)
informaron de la degradacin oxidativa de raloxifeno H.L. que ocurre a
travs de impurezas de perxido en povidona. Por lo tanto, es importante
entender la pureza y la composicin del excipiente antes de la formulacin.
Adems de aldehdo-amina es otro tipo importante de reaccin, que es
responsable de la incompatibilidad entre los excipientes que comprenden
azcares reductores (por ejemplo, lactosa, dextrosa) y los frmacos que
contienen amina. Adems de aldehdo-amina conduce a la formacin de una
base de Schiff, que adems se cicla para formar un glicosamina seguido de
una transposicin de Amadori. Esta secuencia de reacciones se denomina la
reaccin de Maillard, y es responsable de un gran nmero de
incompatibilidades entre APIs y excipientes.
Monkhouse enumera incompatibilidades de estado slido comunes como se
muestra en la Tabla 1.

Esta revisin se discute de incompatibilidades del API "molcula pequea"

asociado con diferentes excipientes farmacuticos que se resumen en la
Tabla 2. Las incompatibilidades de las API con diferentes excipientes
farmacuticos se discuten a continuacin en las secciones posteriores
relativas a excipiente tipos de la siguiente manera: sacridos, estearatos,
polivinilpirrolidona, diclcico dihidrato de fosfato, polmeros Eudragit,
celulosas, polietileno glicol, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, quitosano,
xido de magnesio, dixido de silicio, carbonatos, y miscelneo.
SACRIDOS
La lactosa es quizs uno de los excipientes utilizados ms comnmente en
formas de dosificacin oral farmacuticas (comprimidos) y, se encuentra en
su forma cristalina, generalmente se considera que menos reactiva. Blaug y
Huang informaron que, lactosa cristalina, en lugar de, lactosa amorfa caus
un problema en la interaccin de sulfato de dextroanfetamina con lactosa
secada por pulverizacin. La lactosa es un disacrido reductor y se han
reportado reacciones entre l y los frmacos que contienen grupos amino.
Esta interaccin se muestra en la Figura 1.
Esta secuencia de reaccin de este tipo se conoce como la reaccin de
Maillard.

Hay una serie de informes de la incompatibilidad de la lactosa con las API

que contienen aminas. DSC y estudios de FT-IR mostraron que la
aminofilina, un frmaco broncodilatador que consiste en un sistema de
anillo de purina junto con un resto etilendiamina era incompatible con
lactosa. Marrn decoloracin apareci en muestras que contienen 1: 5 (w /
w) mezclas de aminofilina y lactosa siguientes tres semanas de
almacenamiento a 60 C. Otro grupo de investigadores tambin inform de
resultados similares a partir de experimentos de estabilidad usando
aminofilina combinado con cuatro excipientes de comprimidos (almidn
celulosa, glucosa (dextrosa) y lactosa) almacenadas a 5 C, temperatura
ambiente (27 3 C), 45 C y en la luz solar directa durante 30 das. La
degradacin de la droga se increment con el aumento de la temperatura y
de la exposicin a la luz solar. La degradacin fue particularmente intensa
en presencia de glucosa y lactosa y un cambio de color de blanco a amarillo
producido en tales mezclas. A 45 C y en la luz solar tanto frmaco puro y
sus mezclas cambiaron de color durante el perodo de almacenamiento.
Seproxetine, un inhibidor de la recaptacin de serotonina, es una amina
primaria y un metabolito activo de la fluoxetina. Su sal de maleato de
hemihidrato demostr una incompatibilidad con lactosa y almidn en una
forma de dosificacin de cpsula de gelatina. Anlogo a una adicin Michael,
hay una formacin de 1-4 producto de adicin entre el frmaco y el cido
maleico facilitado por la humedad libre asociado con el almidn. La
formacin del producto de adicin 1,4 se observ en la presencia de
almidn pregelatinizado, mientras que un producto de la reaccin de
Maillard se form por la interaccin del frmaco con lactosa como se
muestra en la Figura 1. El esquema de la interaccin entre saproxetine y
cido maleico en presencia de almidn se muestra en la Figura 2. Un
inhibidor de la ECA, ceronapril que contiene una funcin amina primaria,
tambin exhibi incompatibilidad con la lactosa debido a una reaccin de
Maillard. Los estudios de HPLC de las mezclas de ceronapril con lactosa
despus de 3 semanas de almacenamiento a 50C mostraron que la
ceronapril haba degradado en un 8,4%.

La amlodipina es un bloqueador de los

canales de calcio de dihidropiridina que
contiene un grupo amina primaria. Se
encontr que era inestable en una
mezcla de varios componentes con
lactosa, estearato de magnesio y agua.
glicosilo besilato de amlodipina se
identific como una causa importante de
la degradacin debida a una reaccin de
Maillard entre el frmaco y la lactosa. La
metformina es una biguanida clase de
frmaco antidiabtico tambin contiene un grupo amina primaria. las
mezclas binarias de metformina con el almidn y la lactosa mostraron
interaccin con el calentamiento, el cambio de la temperatura de fusin de
la metformina y la entalpa de acompaamiento. Se observ un cambio en
la temperatura de fusin de la metformina para todas las mezclas
sometidas a ensayo es decir, metformina: proporciones de almidn de 2: 8;
3: 7; 1: 1; 7: 3 y 8: 2. El pico de fusin para la metformina no era visible en
presencia de lactosa que sugiere una interaccin entre ellos.
El desplazamiento de la temperatura de fusin de la metformina, para
probar todas las mezclas de almidn metformina, confirm la interaccin
entre los dos materiales. Una posible razn para esta interaccin puede ser
una reaccin de Maillard entre el carbonilo lactosa que puede reaccionar con
un grupo amino de la metformina. El aciclovir es una clase de purina del
frmaco antiviral, de nuevo, que contiene un grupo amina primaria.
Resultados de los estudios de DSC de mezclas fsicas de la droga con
lactosa sugirieron una incompatibilidad, confirmado mediante cromatografa
lquida acoplada a espectrometra de masas (LC-MS), que identifica la
formacin de una reaccin de Maillard como se muestra en la Figura 1.
Baclofen es una amina primaria usada en el tratamiento de trastornos del
movimiento espsticos. Utilizando estudios de LC-MS mostr que era
incompatible con lactosa como se indica por la formacin de un producto de
reaccin de Maillard. Transformada de Fourier anlisis de espectroscopia de
infrarrojos (FTIR) mostr la formacin del enlace imina, que indic que el
baclofeno, se somete a una reaccin de tipo Maillard con lactosa.
monohidrato de lactosa tambin interactu con frmacos sensibles a la
humedad y afect a la estabilidad del frmaco. Una mezcla de clorhidrato
de tiamina y la lactosa se someti a la reaccin de Maillard que forma la Nglicosilamina, que se convirti adicionalmente a la cetona amino a travs de
un reordenamiento de Amadori. La configuracin de una A- lactosa (-secada
por pulverizacin) y lactosa anhidra no era relevante para la reaccin de
Maillard porque la reaccin de la lactosa se cree que se produce a travs de
una forma openchain. Lactosa secada por pulverizacin tambin contiene
lactosa amorfa que es importante para la reactividad. cambios similares en
los espectros se observaron para las mezclas binarias de las dos formas de
lactosa con clorhidrato de tiamina. Se observ un cambio de color del
comprimido debido a la degradacin del frmaco en condiciones aceleradas.

A pesar de aminas primarias son los sustratos con mayor frecuencia para la
reaccin de Maillard, tambin hay informes de reacciones de Maillard con
aminas secundarias. Oxprenolol, clorhidrato de fluoxetina, etamsilato,
ranitidina y aceclofenaco son ejemplos. El etamsilato es 2,5dihidroxibenceno cido sulfnico que contiene un grupo Nethylethanamine.
Los termogramas de DSC de las mezclas de etamsilato y lactosa mostraron
picos adicionales, adems de los registrados para los componentes
individuales. En el caso de la mezcla de lactosa etamsilato una endoterma
prominente adicional apareci en 118,5 C. El pico principal a 136,7 C en
el termograma etamsilato original, cambi a una temperatura ms baja de
131,4 C. Esto era probablemente debido a la solubilidad slida de lactosa
en etamsilato.
La ranitidina HCl es un frmaco utilizado para el tratamiento de la lcera
gstrica. La droga es una amina secundaria. Una incompatibilidad se
inform en una mezcla 1: 1 binario del frmaco y la lactosa. El termograma
DSC de monohidrato de lactosa mostr un pico de deshidratacin a 150 C
seguido de un pico de fusin endotrmica a 222 C. Sin embargo, el
termograma de la mezcla binaria mostr un pico ms amplio a 150 C y la
desaparicin del pico de fusin de lactosa a 222 C, lo que indica una
posible interaccin entre la ranitidina y lactosa. Aceclofenaco es un frmaco
no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) con un grupo amina secundaria.
Mostr una incompatibilidad con lactosa secada por pulverizacin (SDL). En
la mezcla binaria de aceclofenaco y SDL (7: 3), un pico de IR a 1848.6 cm-1
utilizando el aceclofenaco pura se observ. Este pico desa-peared y otro
pico en 1771.5 cm-1 desplazan a 1762.8 cm-1. En la mezcla de
aceclofenaco y SDL en una proporcin de 6: 4, picos a 1848.6 y 1771.5 cm-1
desapareci completamente el uso de aceclofenaco puro.
Un nuevo aumento de la concentracin de SDL dio resultados similares.

Hay tambin algunos informes de interaccin lactosa con medicamentos no

tiene un grupo amina primaria o secundaria tal como fluconazol y
pefloxacina. La mezcla de fluconazol y lactosa mostr picos adicionales por
DSC a 86,1 C y 136,4 C, respectivamente, adems del pico
correspondiente al punto de fusin del frmaco puro a 140,2 C. Esto indica
una interaccin entre el frmaco y el excipiente.
El antibacteriano mesilato pefloxacina droga tambin no contiene un grupo
amina primaria o secundaria, pero se inform de interactuar con dextrosa
anhidra, Pearlitol (manitol), Lactopress SD (lactosa directamente
compresible), Lactochem FP [Natural L (+) lctico], y Lycatab (almidn de
carbonato / calcio), como se indica por la prdida de la fusin caracterstico
pico endotrmico de perfloxacin mesilato en el termograma DSC. Los
cambios de entalpa en mezclas estaban dentro de un lmite de 10% de la
entalpa calculado. Sin embargo, los resultados de los estudios de
estabilidad isotrmicas no apoyaron las conclusiones de los resultados de la
DSC. Dado que las temperaturas elevadas en estudio DSC no son
necesariamente relevantes a las condiciones ambientales, el estrs resulta
isotrmicas son ms fiables. Adems, los estudios de estabilidad adicionales

de formulacin prototipo en condiciones aceleradas se pueden llevar a cabo

para descubrir cualquier posible incompatibilidad.
Otro frmaco de amina terciaria, clorhidrato de prometazina usado como
antiemtico, antihistamnico y sedante, dio lugar a un color marrn en
estudios estresados binarios mezcla (almacenada a 55 C durante 3
semanas) que indica una interaccin potencial con monohidrato de lactosa.
Meglumina es un amino azcar derivado de sorbitol. La incompatibilidad de
la glipizida antidiabtico con la mezcla de tampn / TRIS meglumina ha sido
reportado. Se observ una interaccin entre meglumina y glipizida pero no
se ha establecido el mecanismo. Se observ una coloracin amarilla
causada por la interaccin del grupo amino de tampn y de lactosa / TRIS
meglumina. Debido a que se requiere que el modificador de la solubilidad
(meglumina / tampn de TRIS) para aumentar la solubilidad de glipizida en
la formulacin, la presencia de lactosa en la formulacin se considera
perjudicial para la estabilidad a largo plazo. Adems, se encontr un pico
endotrmico de fusin de glipizida que falta en una mezcla glipizida de
lactosa, lo que sugiere una interaccin entre los dos componentes.
Se observ un pico endotrmico agudo en 130,32 C en el termograma de
DSC de meglumina, que ampli y cambi a una temperatura ms baja
(122.81 C) para una mezcla glipizida y meglumina. El pico de drogas
estaba completamente ausente en la traza de DSC de la mezcla, lo que
sugera una posible interaccin.

La traza de DSC de tampn TRIS mostr dos picos endotrmicos a 139.14C

(probablemente debido a la evaporacin de la humedad adsorbida) y 172,73
C (punto de tampn TRIS de fusin), seguido de una endotermia a 300 C,
probablemente debido a la descomposicin de TRIS buffer. En el
termograma de la glipizida y la mezcla de tampn de TRIS, el pico de
tampn TRIS a 139,14 C cambi a una temperatura ms baja (135,60 C).
Adems, el pico de drogas haba desaparecido y se observ un amplio pico
endotrmico a 296,16 C. Los resultados de la DSC son indicativos de una
interaccin entre la glipizida y tampn TRIS. Sin embargo, el espectro de IR
de la mezcla de tampn TRIS glipizide- mostr la presencia de bandas
caractersticas correspondientes a la glipizida.
No hubo aparicin de nuevas bandas. Por lo tanto, hay una fuerte evidencia
de la estructura de frmaco inalterado y la falta de interaccin qumica
entre los dos. Por lo tanto, se concluy que no haba incompatibilidad
qumica entre glipizida y tampn TRIS.

Los resultados confirmaron que el DSC se podra utilizar como un mtodo

rpido para evaluar la compatibilidad entre un frmaco y excipientes. Sin
embargo, la cautela debe ser ejercida, mientras que la interpretacin de los
resultados de la DSC solo. Siempre que sea posible, los resultados de otras
tcnicas tales como IR y el anlisis cuantitativo despus del
almacenamiento en condiciones de tensin, se deben tomar en conjunto
con los resultados de DSC para llegar a una conclusin definitiva. En el

presente ejemplo, los resultados de la DSC, junto con IR y / o HPLC se

emplearon con xito para evaluar la compatibilidad de la glipizida con los
excipientes utilizados en el desarrollo de formulaciones de liberacin
prolongada. Con base en los resultados del anlisis de IR y / o HPLC,
cualquier posible incompatibilidad farmacutica entre glipizida y tampn
TRIS y estearato de magnesio se descart. Otras API que muestran las
posibles incompatibilidades en mezclas binarias con lactosa incluyen
ketoprofeno, picotamida, primaquina, clenbuterol, sensidos A y B y
lisinopril.
El manitol es un alcohol de azcar derivado de un azcar por reduccin y es
un uso comn no higroscpico y qumicamente estable excipiente,, con
buenas propiedades de flujo y una alta compresibilidad. Como tal, es
adecuado para su uso con las API sensibles al agua. Se utiliza
principalmente como un diluyente (10-90%) en las formulaciones de
comprimidos.
Hay, sin embargo, algunos informes de efectos adversos de manitol sobre la
estabilidad de los medicamentos. Esto se ha atribuido a la continua
cristalizacin del manitol de un sistema que es inicialmente slo
parcialmente cristalino. Esto puede resultar en un aumento de la actividad
de agua en regiones amorfas, donde se encuentra el medicamento, con
efectos adversos sobre la estabilidad posteriores (104).
El manitol se encontr que era incompatible con omeprazol (57), primaquina
y quinapril. manitol mezcla con cualquiera de los ismeros de sodio de
omeprazol en sus formas racmicas condujo a una disminucin en la
cristalinidad de las mezclas resultantes. En el caso de S y R, sodio
Someprazole la cristalinidad se pierde.
La mezcla de manitol y sodio R-omeprazol conduce a la disminucin de las
temperaturas de fusin y la ampliacin de los picos de fusin que pueden
atribuirse a la interaccin entre dos estructuras cristalinas diferentes. Hubo
una mejor compresin de la mezcla de S-omeprazol-manitol resulta en una
superficie de la tableta ms suave, en comparacin con la de R-omeprazolmanitol. No se observ interaccin fsica significativa de Romeprazole con
manitol a partir del anlisis trmico localizado (LTA) y los resultados de DSC.
A pesar de la interaccin bien conocida de lactosa con frmacos que
contienen grupos amina primaria y secundaria, que sigue siendo uno de los
diluyentes ms ampliamente utilizados. La mayora de las reacciones de
Maillard puede prevenirse mediante la reduccin de la actividad de agua en
las formulaciones y el uso de un embalaje adecuado. Castello y Azadas
(1962) informaron de que la reaccin de Maillard se produce slo en
presencia de una base de amina y no en la presencia de la sal.
La liberacin de base libre de la sal de amina se produce por reaccin del
lubricante alcalino, por ejemplo estearato de magnesio, que elimina de
iones de hidrgeno con la formacin de cido esterico, el suministro de un
medio alcalino en la humedad adsorbida.

estearatos

El estearato de magnesio se utiliza ampliamente como un lubricante en la

fabricacin de formas de dosificacin slidas farmacuticas. La literatura
muestra que hay numerosos informes de la incompatibilidad
entre los estearatos e ingredientes farmacuticos activos. incompatibilidad
qumica entre la aspirina y estearato de magnesio resultados en una serie
de productos potencialmente no deseables, tales como el cido saliclico, el
cido saliclico y cido saliclico acetilsaliclico saliclico. Varias teoras se han
sugerido para explicar el mecanismo de esta incompatibilidad qumica. El
cido acetilsaliclico es un medicamento sensible a la humedad, por tanto,
su degradacin se asocia a menudo con la presencia de agua y / o pH
alcalino. mezclas de comprimido que contiene aspirina y los frmacos con
grupos acetilados fcilmente reaccionan para dar compuestos de acetilo y
cido saliclico. Troup y Mitchner (111) informaron de la reaccin de
hidrocloruro de fenilefrina con cido acetilsaliclico, donde un grupo acetilo
se transfiere de cido acetilsaliclico a la fenilefrina. Por ejemplo, las mezclas
de clorhidrato de fenilefrina y la aspirina contenan 80% de fenilefrina
acetilado despus de 34 das a 70 C. Adicin de almidn y el estearato de
magnesio se desaceler esta reaccin a aproximadamente 1% en 34 das,
mientras que la adicin de estearato de magnesio solo dio lugar a la
descomposicin completa en 16 das. Adems se produjo algn producto
diacetilado. Esta reaccin puede transcurrir por acetilacin directa.
Del mismo modo, tabletas de aspirina o acetaminofn con codena
produjeron drogas acetilados cuando se calienta. Kornblum y Zoglio
encontraron que la tasa de descomposicin del cido acetilsaliclico en
suspensiones con lubricantes, tales como estearato de magnesio, se asoci
con la alta solubilidad de la sal de magnesio de cido acetilsaliclico. Esta
formado una
tampn con cido acetilsaliclico solvatada, creando un ambiente de pH que
era perjudicial para la estabilidad del compuesto. Tambin se ha sugerido
que la presencia de impurezas de MgO en estearato de magnesio a catalizar
la degradacin por la creacin de un pH alcalino environment.However, la
relacin entre el pH y la descomposicin es controversial, con algunos
autores afirman que el pH no juega una parte significativa en el estado
slido descomposicin. Otros informes sugirieron que el principal
mecanismo de incompatibilidad era una reduccin en el punto de cido
acetilsaliclico de fusin, lo que generara una capa de lquido sobre la
superficie de las partculas de estearato de magnesio, acelerando de este
modo la descomposicin. La presencia de pelculas de lquido alrededor de
la descomposicin de las partculas de cido acetilsaliclico se demostr por
examen microscpico. Del mismo modo, Miller y York describen la formacin
de una pelcula superficial estearato de magnesio alrededor de las
partculas de cido acetilsaliclico, lo que sugiere que el contacto ntimo
entre los dos materiales puede facilitar el descenso del punto de fusin del
cido acetilsaliclico. Adems Gordon et al. dado cuenta de que en presencia
de estearatos de ibuprofeno forma un eutctico que sublima.

Oxprenolol clorhidrato, un frmaco utilizado para el tratamiento de la angina

de pecho mostr una incompatibilidad en una mezcla binaria con estearato
de magnesio. La mezcla binaria mostr dos picos endotrmicos
superpuestos con inicios de la transicin a 85 C y 96 C. La endoterma de
fusin ancha en 110 C a 118 C para el estearato de magnesio estaba
ausente en la mezcla binaria. Albendazol, una clase de bencimidazol de
frmaco antihelmntico mostr una incompatibilidad en una mezcla 1: 1
binario con estearato de magnesio. La exposicin de la mezcla binaria al
calor y la humedad result en la degradacin confirmado por DSC y HPLC.
Estudios de compatibilidad de la ACE de sodio inhibidor fosinopril con
diferentes excipientes y agua aadida 20% dieron como resultado la
formacin de degradacin del producto A como se muestra en la Figura 3.
Sin embargo, en presencia de estearato de magnesio, la formacin del
producto A se aceler junto con la formacin de otros dos productos de
degradacin B y C (Figura 3). La estructura de producto de degradacin C
parece ser transcrito incorrectamente en el documento original (metil
terminal adicional no debe estar presente) (40). Basado en una
investigacin HPLC, 90% del frmaco degrada en 1 semana. En un estudio
separado, cuando una mezcla 1: 1 de fosinopril