Sesiones Enarm 2016

De las Bases Moleculares a la Clnica

QFB. Marco Antonio Urtis Garca

I
v16.a

Qu son los Carbohidratos?

Diversas clasificaciones
Azcares, Hidratos de Carbono y Glucidos
CHO (NSP), grupos OH, un grupo cetnico un aldehdo.
Representan 50-65% alimentacin promedio
250-375 g totales / 25-50 g fibra
90% Complejos 10% Simples.

Funciones:
Energtica (50-60% gcd) *
Reconocimiento informativa **
Detoxificacin (solos en combinacin)**

Forman diversos glucoconjugados **

Monoscridos* , Oligosacridos y Polisacridos (Glicanos)
Urtis Garca, Marco A.

Clasificacin
En base al grado de polimerizacin

Intolerancia a la Lactosa
La lactosa es un azcar o disacrido
presente en la lecha y sus derivados.
Es un disacrido compuesto por los
monosacridos glucosa y galactosa
unidos por enlace glucosdico.
La lactasa es un enzima, glucosidasa,
producida y secretada en el intestino
delgado (enterocitos).
Ante niveles bajos o nulos de lactasa,
la degradacin es incompleta o no es
posible, por lo que la lactosa ser
fermentada por la flora colnica
generando Hidrgeno (H2), Anhdrido
carbnico (CO2), Metano (CH4) cidos
orgnidos y cidos grasos de cadena
corta responsables de dolores,
hinchazn abdominal, diarrea, etc.

Enzimas Digestivas

Qu funcin tienen ?
Cules son sustratos?

Enzimas Digestivas-Glucosidasas

La dieta es la principal fuente de carbohidratos, por lo que contar con un

sistema qumico que degrade estos productos hasta sus formas monomricas ,
requisito para su absorcin intestinal, es fundamental para el ser humano

Absorcin Monosacridos

Absorcin Monosacridos

Absorcin Monosacridos

Absorcin Monoscridos

1. Difusin Pasiva
2. Difusin Facilitada
3. Transporte Activo

Transportadores Hexosas

Transportadores Glut/Sglut

Transportadores Glut/Sglut

Glut

Sglut

Transportadores Hexosas

Intolerancia a la Lactosa

Clasificacin:
Primaria o hipolactasia
Secundaria
Gentica

Intolerancia a la Lactosa

1.
2.
3.
4.
5.

Diagnstico:
Prueba de aliento
Azcares reductores en heces
Glucosa 1-2h
Biopsia
Perfil Gentico

Metabolismo de Galactosa

Metabolismo de Galactosa

Ruta de Leloir
La galactosa puede incorporarse a la glucolisis, a la glucogenogenesis o a
la biosntesis de importantes glucoconjugados.
En lactogenesis, se produce galactosa de novo 20-30% y 70-80% a partir
de gal exogena

Ruta de Leloir

Las enzimas actan en citoplasma de tjido heptico principalmente y en el resto de

las clulas en mucho menor proporcin

Galactosemia

Las 3 etapas que conforman la ruta estn numeradas. Rutas alternativas que
involucran actividad de la Aldosa Reductasa (AR) y Galactosa Deshidrogenasa (GDH)
estn indicadas. En altas concentraciones, gal-1P es un sustrato para la Inositol
Monofosfatasa (IMPase) y UDP-glucosa pirofosorilasa (UGP1), como se indica.

Biosntesis de Lactosa

Galactosemia

Metabolismo de Fructosa
Tamben llamada Levulosa, es un monosacrido de seis carbonos.
Es el ms dulce de los azcares.

Fructosa

Sacarosa

Digestin de Fructosa

La sacarosa o azcar de mesa contiene el 50% de fructosa

Ocurre en el intestino delgado, gracias a una glucosidasa que se
encuentra en el borde en cepillo de las microvellosidades.
Sacarasa

Sacarosa

Enlace -1,2

Glucosa + Fructosa

La ingesta de grandes cantidades de sacarosa

puede ser responsable:
-Aterosclerosis
-Obesidad
-Caries dental

Metabolismo de Fructosa
FRUCTOSA

GLUT 5

CLULA
INTESTINAL

HIGADO

difusin
facilitada

Sistema porta-heptico
METABOLISMO
DE LA
FRUCTOSA

Metabolismo de Fructosa
Fructosa
ATP
Fosfofructocinasa

Bloqueada en fructosuria esencial

ADP

Fructosa 1-fosfato
Fosfofructoaldolasa
(Fructosa 1- fosfato aldolasa)

Dihidroxiacetona fostato

Gliceraldehdo 3-fosfato

Gluclisis
Gluconeognesis

(Bloqueada en intolerancia
hereditaria a la fructosa)

Gliceraldehdo

Glicerato

Biosntesis de serina

Glicerol

Gluconeognesis
Sntesis de triglicridos

Metabolismo de Fructosa

Metabolismo de Fructosa
Sacarosa

Glucosa

Las vesculas
seminales

Fructos
a

Espermatozoid
es
Gluclisis

PFK1
(Fosfofructoquinasa
1)

Fructlisis

acetil-CoA

cidos
grasos

Glicerol 3fosfato

Colesterol

Triaclglicerid
os
Se secretan
VLDL

EN SANGRE
Triaclglicerid
os Colesterol

LDL

Alteraciones Metabolismo Fructosa

FRUCTOSEMIA O FRUCTOSURIA ESENCIAL
Deficiencia de la fructocinasa, primera enzima que interviene en la va
Se acumula fructosa en sangre y se elimina por la orina
Debido a que es un error raro, muchos casos pasarn desapersibidos.
INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA
Deficiencia de la aldolasa B (fructosa 1-fosfato aldolasa).
Se acumula fructosa 1-fosfato en el hgado.
Da lugar al desarrollo de HIPOGLICEMIA, a pesar de las reservas de
glucgeno.
Produce: Vmitos, Convulsiones, incluso coma .
Importante: cambio de leche al lactante.
En el se produce prdida de peso, hepatomegalia e incluso
ictericia.
Se inhibe la gluconeognesis por la inhibicin de la aldolasa A HIPOGLICEMIA
Se inhibe la glucogenlisis Secuestra un (Pi)

Captacin Celular de Glucosa

Hexoquinasa

Glucosa Fosfatasa
Heptica

Glucoquinasa (Hgado)

Glucocinasa y Hexocinasa

Enzimas que fosforilan hexosas mediante ATP

Destino Celular de Glucosa

Anaerobic Conditions

Lactic Acid

Destino Celular de Glucosa

Interconversin
de Hexosas

Glucotoxicidad
La clula pancretica secreta insulina en funcin de la concentracin
extracelular de glucosa y de otros nutrientes circulantes, como son los
cidos grasos. Esta podra definirse como una adaptacin fisiolgica
normal de la secrecin de la hormona en funcin de la demanda. Sin
embargo este patrn secretor se pierde en condiciones de hiperglucemia
e hiperlipidemia crnicas tpicas de la patologa diabtica. La evidencia
experimental correlaciona la presencia en exceso de dichos nutrientes
con el desarrollo de la enfermedad. Este fenmeno, denominado
glucotoxicidad para la glucosa o lipotoxicidad para los cidos grasos,
contempla la propiedad por parte de dichos nutrientes de controlar
diversos programas gnicos que desembocaran en profundas
alteraciones fenotpicas en la clula .
En primera instancia, la clula tiene mecanismos de adaptacin y
detoxificacin para esta situacin desfavorable y mantener una correcta
respuesta secretora. Sin embargo, cuando la situacin de hiperglucemia e
hiperlipidemia crnica se da sobre todo de forma conjunta, se activan
programas de suicidio celular que culminan en la desaparicin de estas
clulas productoras de insulina y la aparicin de la diabetes. Se presenta
por supuesto insulinoresistencia.

Homeostasis Glucosa

1. Qu ocurre con los niveles de glucosa sangunea durante el ciclo ayuno-alimentacin?

2. Qu destino metablico tiene la glucosa sangunea durante el ciclo ayuno-alimentacin?
La homeostasis de Glu es el balance entre su absorcin intestinal, su produccin heptica y la
utilizacin.

Respiracin Celular

Homeostasis Glucosa

Hormonas y Metabolismo

Activacin Hormonal de Glucogenolisis

Activacin Hormonal de Glucogenogenesis

La glucgeno sintasa es una glucosil transferasa. Preseta 2 isoformas, la GS2 heptica

y la GS1 muscular y otros tejidos. La insulina inactiva la glucgeno fosforilasa y
estimula activamente la glucgeno sintasa mediante la protena fosfatasa 1

Efecto incretina

Incretinas

Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP

K-Cell
(jejunum)
L-Cell
(ileum+ colon)

ProGIP

Proglucagon

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

GIP [1-42]

GLP-1 regulation and actions

Upon ingestion of food

This in turn
Stimulates glucosedependent insulin
secretion
Inhibits glucagon
secretion

GLP-1 is secreted
from the L cells
in the ileum

Slows gastric
emptying
Reduces food intake
Long-term effects
demonstrated in animals:
Increases -cell mass and
maintains -cell function

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Increases glucose
uptake in tissues
Decreases liver
glucose production
Reduces postmeal glucose

GIP regulation and actions

Upon ingestion of food

This in turn
Stimulates glucosedependent insulin
secretion
No effect on
glucagon secretion

GIP is secreted
from the K cells
in the duodenum
Long-term effects
demonstrated in animals:
Increases -cell mass and
maintains -cell function
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Increases glucose

uptake

Decreases glucose

production

GLP-1: Regulacin y Acciones

Alimento

Alimento

Tracto GI
80

GLP-1 Clulas Neuro-Msculo esqueltico

Endcrinas en el Ileo

Neural
innervation

Retardo del
Vaciamiento
gastrico

Captacin
de Glucosa

GLP-1

GLP-1
40
0

Insulina

500

400

Insulina

300
200
100
0

ISLOTES
PANCRETICOS

CNS

Glucagon
ingesta de alimento

30

60

120

Disminuye PHG

180

240

Incretinas y Efecto Incretina

Amilina

Diabetes Mellitus T2

Diabetes Mellitus T2

Glucotoxicidad

Glucotoxicidad

Glucotoxicidad

Lipotoxidad + Glucotoxicidad

Glucotoxidad e IR

Glucotoxidad e IR

Homeostasis Glucosa

Normoglucemia = 70-110 mg/dL

Homeostasis Glucosa

Peditrico
1.75 mg/Kg

50 g

50 g

OSullivan

Glucoprotenas y Proteoglucanos
La glucosilacin proteca puede ser :
Postraduccional (enzimtica)
No enzimtica

Glucoproteinas: Proteinas conjugadas con azucares (sin

unidades repetitivas)
Protena >>> Carbohidrato
Ejemplos: Enzimas, Igs, algunas hormonas

Proteoglicanos: Proteinas conjugadas con polisacridos (con

unidades repetitivas)
Carbohidrato >>> Protena
Ejemplos: Modulan procesos celulares, consistencia a cartlagos

Glucosilacin Protica
Unin de glucosa a proteinas intra o extracelulares por va no enzimtica.
1. Precoces.

Son reversibles.

Forma compuestos de Amadori (ejemplo Hb A1c)

2.

Avanzados (AGE).

Son irreversibles.
- Intracelular: altera funcin de proteinas (enzimas)
o DNA
- Modifica proteinas extracelulares (colgeno de MB)
- Altera funcin vascular (tono)
Se une a RAGE (receptores de superficie en macrfagos,
endotelio, mesangio, pericito etc) activando citoquinas
inflamatorias (IL1, TNF, TGF) y factores de crecimiento
(IGF1, VEGF)

Pared vascular permeable

Extravasacin
de albmina e IgG

Depsito en la matriz

Productos glicosilacin
avanzada (AGE)

Engrosamiento de la
membrana basal
Activacin complemento
Inmunocomplejos
Dao tisular
Aumento citoquinas, Vc

Hemoglobina Glucosilada

HbA1c

http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2001/mayjun01/157-164.html

CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA

INICIAL
2 LINEA(El orden NO indica preferencia)

3 LINEA

Modificado de

Inzucchi SE, Diabetologia 2012;55(6): 1577-1596

LUGAR DE ACCIN DE LOS ANTIDIABTICOS

A-GLP1

A-GLP1

MECANISMO DE ACCIN DE LA METFORMINA A NIVEL

HEPTICO

Diabetologia 2013 Sep;56(9):1898-906

Glucolisis

Glucolisis
Ruta metablica central (Emben Meyerhof Parnas)
9 (10) reacciones enzimticas, 3 irreversibles (control) ANAEROBIAS
citoplasmticas
Etapa 1: preparacin; Etapa 2: recuperacin
Ganancia neta 2 ATP y 2 NADH2
Glucosa, molcula energtica para todas las clulas del cuerpo
Cerebro, Eritrocitos, Msculo y Corazn son glucolticos intensos

glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+---> 2 piruvatos + 2 ATP + 2 (NADH + H+)

La energa total que se puede obtener de la glucosa por oxidacin

aerbica es = 688 kcal/mol.

La energa total acumulada en 2 ATP = 2 x 7.3 = 14.6 kcal/mol

Esto es un ~ 2% de rendimiento, si se tiene en cuenta la posibilidad de

oxidar completamente la glucosa, es decir que el 98% de la energa
potencialmente disponible no es usada por la clula.

Los dos NADH2+ pasan a la cadena de transporte de electrones en

ambiente aerobios y pueden dar mas ATP, recuperndose el NAD en su
forma oxidada.

Urtis Garca, Marco A.

73

Glucolisis

Destinos del Piruvato

ACIDO PIRUVICO

ETANOL

Fermentacin

ACETIL CoA

Ciclo de
Krebs

ACIDO
LACTICO

Fermentacin
Ciclo de Cori
Gluconeogenesis

ACIDO
OXALOACETICO

Ciclo de
Krebs

ALANINA

Ciclo Glucosa
Alanina
Gluconeogenesis

Destinos del Piruvato

Piruvato
Deshidrogenasa

Lactato
Deshidrogenasa

Piruvato
Carboxilasa

Transaminasa
GlutmicoPirvico

Piruvato
Descarboxilasa

Urtis Garca, Marco A.

Alcohol
Deshidrogenasa

77

cido Lctico

Marcador de hipoxia celular

Proporcin 10 Lactato: 1 Piruvato

4.5 a 19.8 mg/dL (0.5-2.2 mmol/L)

Oxidacin Biolgica (Respiracin Celular)

Respiracin Celular

Glucolisis

Glucolisis

Reacciones que constituyen la primera fase del catabolismo de hidratos de carbono. Rompe la
glucosa y forma piruvato, con la produccin neta de dos molculas de ATP. El piruvato, puede ser
utilizado en la respiracin anaerbica o en la respiracin aerbica a travs del ciclo TCA, que
produce mucho ms energa til para la clula.

Deshidrogenasa Lctica

Deshidrogenasa Lctica

cido Lctico
[ lactato ] depende del balance entre la produccin y el consumo
25%

cerebro 20%

20%
CIDO LCTICO

25%

intestino 10%

ACLARAMIENTO:
Hgado metaboliza el 50% del lactato en sangre
El rin 25 30% y elimina slo un 1 2%.
El corazn obtiene entre un 10 20% de su gasto energtico del lactato en condiciones
fisiolgicas.
Gluconeognesis

Hiperlactacidemia

Aclaramiento
lactato

Produccin
lactato

Alterada f(x)
heptica

Anaerbico
Hipoxia tisular
metab. cl.
blancas
sanguneas

Aerbico

flujo sanguneo
heptico

Produccin
endgena
Mediada por
inflamacin

Glucolisis acelerada
Inhibicin piruvato
deshidrogenasa

Hiperlactemia

HIPERLACTACIDEMIA
TIPO A: perfusin tisular inadecuada.
TIPO B: desajuste metablico

Glucolisis y Disoxia

cido Lctico

A pesar de que habitualmente tenemos la idea de que el cido lctico es un compuesto

perjudicial al rendimiento fsico, e incluso en ocasiones hay quien habla de un producto
txico, el cido lctico es un compuesto energtico importante ya que su metabolizacin
aerbica da lugar a la formacin de 17 ATP.

Ciclo de Cori

4.5 a 19.8 mg/dL (0.5-2.2 mmol/L)

cido Lctico

cido lctico y dao cerebral

x
Bajas concentraciones de O2 originan falla en la cadena de transporte electrnico y estimula la
acumulacin de lactico y su exportacin mediante transportadores (MCTs). El lactato extracelular
inhibe la captacin de PGE2 por su transportador (PGT), promoviendo vasodilatacin. Bajos
niveles energticos producen adenosine, que inhibe la vasoconstriccin arterilar mediada por 20HETE

Glucolisis y Cncer

Destinos del Piruvato

Piruvato
Deshidrogenasa

Lactato
Deshidrogenasa

Piruvato
Carboxilasa

Transaminasa
GlutmicoPirvico

Piruvato
Descarboxilasa

Urtis Garca, Marco A.

Alcohol
Deshidrogenasa

94

Alteraciones Enzimticas

Complejo Piruvato Deshidrogenasa

Alteraciones Piruvato Deshidrogenasa

Malformaciones fetales del sistema nervioso (agenesia del cuerpo calloso) y retraso del
crecimiento intrauterino.
Un 35% de los pacientes presentan dismorfia.
Existen tres formas clnicas principales: la forma neonatal grave, con acidemia lctica severa y
refractaria al tratamiento. La afectacin neurolgica es grave y el pronstico es muy reservado.
Presentan a veces sndrome de Leigh y/o atrofia cerebral.
La forma moderada muestra un menor retraso psicomotor y una academia lctica ms leve.
La forma tarda se caracteriza por ataxia o fatigabilidad y/o debilidad muscular. En ocasiones los
pacientes pueden presentar hemi paresia y/o distonia.

Ciclo de Krebs
Ruta anfiblica central (TCA, CAT), 2/3
partes de la sntesis de ATP celular.

9 (10) reacciones enzimticas, 3

irreversibles (control)
Aerobiosis OBLIGATORIA
Matriz Mitocondria / Citoplasma
(Procariotas)
Ruta gluconeognica y cetognica
La reaccin Piruvato Acetil CoA genera
1 NADH2 (3 ATP), es decir 6 ATP por cada
glucosa
Produce 3 NADH2, 1FADH2 y 1
GTP(ATP) por cada Acetil CoA, es decir 12
ATP y en total 24 ATP por cada molcula
de glucosa (2 Aceti CoA).

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + H2O -->

2 CO2
+ 3Marco
NADH
Urtis
Garca,
A. + 3H+ + FADH2 + GTP + CoA

98

Ciclo de Krebs
Ruta anfiblica central (TCA, CAT), 2/3 partes de
la sntesis de ATP celular.

9 (10) reacciones enzimticas, 3 irreversibles

(control)
Aerobiosis OBLIGATORIA
Matriz Mitocondria / Citoplasma (Procariotas)
Ruta gluconeognica y cetognica
La reaccin Piruvato Acetil CoA genera 1 NADH2
(3 ATP), es decir 6 ATP por cada glucosa
Produce 3 NADH2, 1FADH2 y 1 GTP(ATP) por
cada Acetil CoA, es decir 12 ATP y en total 24 ATP
por cada molcula de glucosa (2 Aceti CoA).

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + H2O -->

2 CO2
+ 3Marco
NADH
Urtis
Garca,
A. + 3H+ + FADH2 + GTP + CoA

99

Ciclo de Krebs

CICLO DE KREBS

RELACIONES CICLO DE KREBS

Alteraciones en Funcin Mitocondrial

Alteraciones Ciclo de Krebs

ENZIMA

GEN

ENFERMEDAD

a-Cetoglutarato deshidrogenasa

OGDH

Fumarasa

FH

Succinato deshidrogenasa

SDHA
SDHB
SDHC

Encefalopata Severa
Encefalopata, Convulsiones,
Debilidad muscular
Leiomiomatosis, Cncer clulas
renales papilares
Sndrome de Leigh
Paraganglioma y Feocromocitoma
Paraganglioma

SDHD

Paraganglioma y Feocromocitoma

Succinil-CoA sintasa

SUCLA2

Succinil-CoA sintasa

SUCLG1

Isocitrato deshidrogenasa

IDH3B

Encefalomiopata con deplecin de

mtDNA
Encefalomiopata con deplecin de
mtDNA
Retinitis pigmentosa

Clinical Syndromes of Mitochondrial Diseases

DISORDER

Alpers-Huttenlocher syndrome

PRIMARY FEATURES
Hypotonia
Seizures
Liver failure

Chronic progressive external ophthalmoplegia External ophthalmoplegia

Bilateral ptosis
(CPEO)

Kearns-Sayre syndrome (KSS)

Pearson syndrome

Neurogenic weakness with ataxia and retinitis

pigmentosa (NARP)

Renal tubulopathy
Mild proximal myopathy

PEO onset at age <20 years

Pigmentary retinopathy
One of the following: CSF protein >1g/L, cerebellar
ataxia, heart block

Bilateral deafness
Myopathy
Dysphagia
Diabetes mellitus
Hypoparathyroidism
Dementia

Sideroblastic anemia of childhood

Pancytopenia
Exocrine pancreatic failure

Renal tubular defects

Infantile myopathy and lactic acidosis (fatal and Hypotonia in 1st year of life
Feeding and respiratory difficulties
non-fatal forms)
Leigh syndrome (LS)

ADDITIONAL FEATURES

Subacute relapsing encephalopathy

Cerebellar and brain stem signs
Infantile onset
Late-childhood or adult-onset peripheral neuropathy
Ataxia
Pigmentary retinopathy

Mitochondrial encephalomyopathy with lactic Stroke-like episodes at age <40 years

Seizures and/or dementia
acidosis and stroke-like episodes (MELAS)
Ragged-red fibers and/or lactic acidosis
Myoclonic epilepsy myopathy sensory ataxia Myopathy
Seizures
(MEMSA) 1
Cerebellar ataxia
Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers
(MERRF)

Myoclonus
Seizures
Cerebellar ataxia
Myopathy

Leber hereditary optic neuropathy (LHON)

Subacute painless bilateral visual failure

Males:females ~4:1
Median age of onset 24 years

Fatal form may be associated with a cardiomyopathy

and/or the Toni-Fanconi-Debre syndrome
Basal ganglia lucencies
Maternal history of neurologic disease or Leigh
syndrome
Basal ganglia lucencies
Abnormal electroretinogram
Sensorimotor neuropathy
Diabetes mellitus
Cardiomyopathy (initially hypertrophic; later dilated)
Bilateral deafness
Pigmentary retinopathy
Cerebellar ataxia
Dementia
Peripheral neuropathy
Spasticity
Dementia
Optic atrophy
Bilateral deafness
Peripheral neuropathy
Spasticity
Multiple lipomata
Dystonia
Cardiac pre-excitation syndromes

Chinnery PF. Mitochondrial Disorders Overview. 2000 Jun 8 [Updated 2010 Sep 16]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews [Internet].
Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1224/

Mitochondrial diseases.DiMauro S. Biochim Biophys Acta. 2004 Jul 23; 1658(1-2):80-8.

Cadena de Transporte Electrnico

Cadena de Transporte Electrnico

Cadena de Transporte Electrnico

Mitochondrial diseases.DiMauro S. Biochim Biophys Acta. 2004 Jul 23; 1658(1-2):80-8.

Gluconeogenesis

75 %
Totales

Gluconeogenesis
Gluconeognesis: Biosntesis de la glucosa a partir
de otros metabolitos ya presentes en el organismo
(aminocidos, cidos grasos y otros).
Vital para cerebro, los testculos, los eritrocitos y
la mdula del rin.
Lactato:
Ms importante fuente para la sntesis de glucosa
por gluconeognesis. Producido en anaerobiosis por
el msculo esqueltico y transportado al hgado.
Piruvato:
Generado por el msculo y otros tejidos finos
perifricos, puede ser transaminado hasta alanina
para alcanzar el hgado.
Aminocidos:
Los veinte aminocidos, excepto leucina y lisina,
pueden ser degradados a oxalacetato o piruvato.
Glicerol:
La oxidacin de los cidos grasos proporciona
finalmente el glicerol el cual puede ser utilizado por
la gluconeognesis
Urtis Garca, Marco A.

111

Mecanismo de Accin Metformina

Va de las Pentosas Monofosfato

Tambin conocida como derivacin de
fosfatos de pentosas, o del fosfogluconato, es
una ruta metablica alterna de oxidacin de
glucosa, a partir de la cual se genera ribosa,
necesaria para la biosntesis de nucletidos y
cidos nucleicos. Adems, tambin se obtiene
poder reductor en forma de NADPH que se
utilizar como coenzima de enzimas propias
del metabolismo anablico.

Es de localizacin citosolica y puede dividirse

en dos fases:
Fase oxidativa: se genera NADPH.
Fase no oxidativa: se sintetizan pentosasfosfato y otros monosacridos-fosfato.
30% glucosa hepatica es oxidada por esta va

Va de las Pentosas Monofosfato

Transcurre fuertemente en el tejido adiposo,
donde hay una gran oferta de glucosa y una
alta necesidad de NADPH, requerido para la
biosntesis de cidos grasos. Por el contrario,
en el tejido muscular, se encuentra una baja
necesidad de NADPH, por lo que se realiza la
inversin de la ruta.

Existen otro tipo de clulas, las proliferantes que tambin se

aprovechan de la gran flexibilidad de este proceso metablico.
stas necesitan una gran cantidad de ribosa-5-fosfato para poder
sintetizar cidos nucleicos y, as, replicarse con facilidad y rapidez.
Los eritrocitos de la sangre necesitan grandes cantidades de
NADPH para la reduccin de la hemoglobina oxidada y para poder
regenerar el glutatin reducido, un antioxidante que presenta
importantes funciones como la eliminacin de perxidos y la
reduccin de ferrihemoglobina (Fe3+).

Va del cido Urnico

Via oxidativa de glucosa
alternativa que no provee ATP a la
clula pero genera Glucuronato
indispensable para
desintoxicacin/solubilizacin de
productos metablicos endgenos
y otros xenobioticos.
Va Citoplasmtica
Hgado y Adipocito

Va del cido Urnico

POLISACRIDOS

GLUCGENO

Grnulo esferoidales 50-400 u rodeados de los enzimas de sntesis/degradacin

Grnulos alfa (rosetas) y beta (55000 residuos) asociados a REL
Hasta 120,000 residuos glc (alfa 1-->4) , cada 8-12 residuos glc (alfa1-->6)
Se almacena en hgado (10%) y en msculo (1.5%), 400 g y 100 g, en astrocitos (0.15%), rin y
leucocitos (100:10:1)
Urtis Garca, Marco A.
118

POLISACRIDOS

GLUCGENO

La sntesis y degradacin de glucgeno es de localizacin

citoplasmtica. Los grnulos de glucgeno celulares
citoplasmticas pueden encontrase en dos modalidades:
Alfa
Beta

: En hgado
: Otras clulas

Glucogenogenesis
Glucgeno, principal reserva
energtica (triglicridos*) .
Polmero ramificado con hasta 6
vueltas, altamente hidratado.

Va citoplasmtica heptica**,
muscular**, rin y leucocitos.
Biopolmero hidrosoluble
Normalmente 120 g en hgado (68%) , 400 g en msculo (1-2%),
Cerebro (0.1%).
Incorporacin de glucosa y
galactosa (isomerasa) en forma 1-P.

Requiere una molcula iniciadora

Glucogenina.
Urtis Garca, Marco A.

120

Gucogenogenesis

Molcula altamente hidratada 1g+2g Agua

Contiene una molcula cebadora (enzima)
autocataltica GLUCOGENINA
Glucogenina tipo 1 (msculo) y tipo 2
(hgado, corazn y pncreas)

Urtis Garca, Marco A.

El residuo tirosina especfico para la autoglucosilacin es el Tyr-195 en la GYG1 y el

Tyr-228 en la GYG2.
121

Glucogenogenesis

Glucogenogenesis

amilo-1,4 1,6 - transglucosidadasa

Glucogenosis

Alteraciones metabolicas del glucgeno,

pornausencia o deficiencia de enzimas que
sntetizan o degradan. Las glucogenosis son
enfermedades hereditarias 1:20,000 poco
frecuentes del metabolismo del glucgeno. Se
han descrito e identificado distintos tipos segn
el dficit enzimtico responsable.
La mayora son hepticas, con hepatomegalia y
la hipoglucemia. El resto musculares y se
asocian con hiperlactacidemia e hiperlipidemia.
La glucogenosis de tipo I (enfermedad de Von
Gierke) hay deficiencia de actividad glucosa-6fosfatasa heptica: entre 4-6 meses de edad, los
enfermos presentar abdomen distendido
(relacionado con una hepatomegalia) y
manifestaciones metablicas agudas tipo
hipoglucemias asociadas a una acidosis lctica.
Pueden aparecer numerosas complicaciones a
medio y largo plazo (adenomas hepticos,
osteopenia, retraso de crecimiento,
glomerulopata), complicaciones que sern ms
frecuentes cuanto menos controlado est el
equilibrio metablico.

Glucogenosis

La glucogenosis tipo III por dficit de la actividad de la

enzima desramificadora. Casi todos estos enfermos tienen
una afeccin heptica y muscular, pero alrededor del 15%
de los pacientes slo tiene manifestaciones hepticas. Los
enfermos tienen hepatomegalia, hipoglucemia de ayuno e
hipertrigliceridemia. Cuando se produce una hipoglucemia
en enfermos con glucogenosis de tipo III, no est asociada
a una hiperlactacidemia. En la edad adulta, suelen
predominar las manifestaciones musculares. Pueden
aparecer complicaciones (fibrosis heptica, miocardiopata,
miopata invalidante). El tratamiento se basa en un control
de la dieta.
La glucogenosis de tipo IV (dficit de la enzima
ramificadora) es excepcional. El dficit de glucgeno
sintasa tambin es muy inusual (glucogenosis tipo 0).
Las glucogenosis ligadas a dficits de la actividad
fosforilsica, ya sea por un dficit verdadero de fosforilasa
heptica (tipo VI) o por un dficit del sistema activador de la
fosforilasa (tipo IX) son, salvo raras excepciones,
enfermedades benignas.
Por ltimo, algunas glucogenosis como la enfermedad de
McArdle (glucogenosis tipo V, dficit de miofosforilasa) y la
enfermedad de Tarui (dficit de fosfofructocinasa) slo
afectan al msculo. La enfermedad de Pompe es una
glucogenosis particular, que pertenece al grupo de las
enfermedades lisosomales.

Glucogenosis

Glucogeno y Patologas Metablicas

Glucogenosis

Gluconeogenesis

75 %
Totales

Gluconeogenesis

14%
14%
28%

14%

En ayuno 50% cerebro, 25 % lecho esplcnico y 25% msculo.

Quin lo mantiene?
Hgado 85% y Rinn 15% (Gluconeogenesis 55 % aprox)

Gluconeogenesis
Gluconeognesis: Biosntesis de la glucosa a partir
de otros metabolitos ya presentes en el organismo
(aminocidos, cidos grasos y otros).
Vital para cerebro, los testculos, los eritrocitos y
la mdula del rin.
Lactato:
Ms importante fuente para la sntesis de glucosa
por gluconeognesis. Producido en anaerobiosis por
el msculo esqueltico y transportado al hgado.
Piruvato:
Generado por el msculo y otros tejidos finos
perifricos, puede ser transaminado hasta alanina
para alcanzar el hgado.
Aminocidos:
Los veinte aminocidos, excepto leucina y lisina,
pueden ser degradados a oxalacetato o piruvato.
Glicerol:
La oxidacin de los cidos grasos proporciona
finalmente el glicerol el cual puede ser utilizado por
la gluconeognesis
Urtis Garca, Marco A.

134

Gluconeogenesis

Gluconeogenesis

Gluconeogenesis

Gluconeogenesis

Gluconeogenesis

Urtis Garca, Marco A.

139

Ciclo de Cori y Ciclo Glucosa Alanina

Gluconeogenesis

Ciclo Glucosa-cidos Grasos

Ciclo de Randle: Precisa el efecto inhibitorio de la glucolisis por la

oxidacin de de cidos grasos, lo que se manifiesta con una aumento en
la resistencia a a la insulina