Vous êtes sur la page 1sur 20

Severe depression is associated with increased microglial quinolinic acid in

subregions of the anterior cingulate gyrus: Evidence for an immune-modulated


glutamatergic neurotransmission?
1,2*
1
1,3
4
1
Johann Steiner
, Martin Walter , Tomasz Gos , Gilles J Guillemin , Hans-Gert Bernstein , Zoltn
5
6
1
1
1
Sarnyai , Christian Mawrin , Ralf Brisch , Hendrik Bielau , Louise Meyer zu Schwabedissen , Bernhard
1
1,7
Bogerts and Aye-Mu Myint

Abstrak
Latar Belakang: disfungsi kekebalan, termasuk monositosis dan peningkatan kadar
interleukin-1, interleukin-6 dan tumor necrosis factor telah diamati selama episode akut pada
depresi berat. Proses-proses kekebalan tubuh perifer dapat disertai dengan aktivasi mikroglia
di subregional dari korteks cingulate anterior di mana perubahan depresi terkait
neurotransmisi glutamatergic telah dijelaskan.
Metode: immunoreactiviti mikroglia dari N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptor glutamat
agonis asam quinolinic (Quin) di subgenual anterior cingulate cortex (SACC), anterior
midcingulate korteks (AMCC) dan pregenual anterior cingulate cortex (PACC) dari 12 pasien
bunuh diri akibat depresi akut (gangguan depresi mayor / MDD, n = 7; gangguan bipolar /
BD, n = 5) dianalisis menggunakan imunohistokimia dan dibandingkan dengan ekspresinya
dalam 10 subyek kontrol sehat.
Hasil: Pasien depresi memiliki kepadatan meningkat secara signifikan dari sel Quin-positif di
SACC (P = 0,003) dan AMCC (P = 0,015) dibandingkan dengan kontrol. Sebaliknya, jumlah
sel Quin-positif di PACC tidak berbeda antara kelompok (P = 0,558). tes post-hoc
menunjukkan bahwa temuan yang signifikan dikaitkan dengan MDD dan tidak hadir di BD.
Kesimpulan: Hasil ini menambah link baru untuk hipotesis kekebalan depresi dengan
memberikan bukti untuk peningkatan regulasi Quin microglial di daerah otak yang dikenal
untuk menjadi responsif terhadap infus NMDA antagonis seperti ketamin. Pekerjaan lebih
lanjut di daerah ini dapat menyebabkan pemahaman yang lebih besar dari patofisiologi
gangguan depresi dan membuka jalan bagi terapi reseptor NMDA baru atau strategi
kekebalan-modulasi

Latar belakang
Studi terbaru telah berfokus pada peran disfungsi kekebalan tubuh pada depresi , dan analog
untuk " cytokine- induced sickness behavior " telah dibentuk [ 1 ] . sickness behavior
merupakan perubahan perilaku adaptive yang terkoordinir yang berkembang pada individu
saat terjadi infeks. Gejala penyakit yang ada yaitu kelesuan , depresi , kegagalan untuk
berkonsentrasi , anoreksia , gangguan tidur , penurunan kebersihan diri atau penarikan sosial ,
dan dimediasi oleh sitokin proinflamasi , seperti interleukin - 1 ( IL - 1 ) , interleukin - 6 ( IL6 ) dan tumor necrosis factor a ( TNFa ) [ 1 ] .
Penelitian sebelumnya telah menyarankan bahwa sitokin monosit yang diturunkan spesifik
meningkat di dalam darah perifer pasien akut depresi [ 2-7 ] bersama dengan jumlah monosit
yang tinggi [ 8,9 ] . Selanjutnya, limfosit dan sel natural killer yang telah dijelaskan[10-12].
Hal ini belum jelas, apakah perubahan ini dalam darah perifer berhubungan dengan corresponding dalam tanggapan neuroinflammatory dan perubahan dalam neurotransmisi. proses
kekebalan tubuh perifer dapat tercermin dalam otak pasien dengan depresi akut oleh sel
mikroglia yang merupakan sistem otak mononuklear fagosit (MPS) [2,13]. Memang,
kepadatan meningkat dari mikroglia mengungkapkan antigen leuko- monosit manusia (HLA)
-Dr baru-baru ini telah diamati di anterior midcingulate korteks (AMCC), yang dorsolat- eral
prefrontal cortex dan thalamus mediodorsal pasien bunuh diri dengan gangguan afektif [14].
Namun, studi ini adalah penanda dari HLA-DR dan tidak disarankan mekanisme dari
bagaimana modulasi dari neurotransmisi tercapai.
Quinolinic acid (QUIN), modulator endogen dengan sifat atletik pada N-methyl-D-aspartat
(NMDA), yang diproduksi oleh sel mikroglia, dapat berfungsi sebagai kandidat potensial
untuk link tersebut antara kekebalan tubuh dan neurotransmitter perubahan dalam depresi
[13 ]. Hipotesis ini didasarkan pada pengamatan bahwa sitokin proinflamasi yang disebutkan
di atas mendorong pergeseran dari sintesis serotonin ke tryptophan metabolisme melalui jalur
kynurenine dalam sel glial [1,15-17], yang pada akhirnya dapat menyebabkan serotonin
deple- tion dan khususnya peningkatan produksi metabolit Quin (Gambar 1). sel MPS, seperti
glia mikro, makrofag dan monosit, terutama memproduksi agonis reseptor NMDA Quin,
sedangkan ukuran astrosit synthe- yang NMDA antagonis reseptor asam kynurenic (KYNA)
karena mereka tidak memiliki enzim kynurenine monooksigenase (KMO) [18-20] . Analisis
darah dan cairan serebrospinal mengungkapkan tingkat Quin meningkat pada depresi sitokin

yang diinduksi dan gangguan depresi major

(MDD) [1,21,22], sedangkan peningkatan

KYNA pro duksi terkait dengan skizofrenia [23-25]. Temuan ini dapat menghubungkan
patologi kebal terhadap aktivasi MPS di MDD. Selain serotonin tion deple-, mekanisme
glutamatergic langsung telah nyarankan- gested, yang baru-baru ini diidentifikasi sebagai
target penting dari perawatan antidepresan [26]. Dalam konteks ini, anterior cingulate cortex
(ACC), dengan NMDA khusus kawasan dan a-amino-3-hidroksi-5- profil asam metil-4isoxazolepropionic (AMPA) glutamat reseptor yang mencakup fungsional daerah terpisah,
merupakan penting menargetkan wilayah dalam sistem saraf bagian tengah hal, meskipun
penyelidikan harus account untuk keragaman histo-arsitektur wilayah ini [27]. Pentingnya
pregenual anterior cingulate cortex (PACC) di MDD didukung oleh efek diucapkan glutamat
yang modulasi NMDA antagonis ketamin pada perbaikan gejala klinis pada pengobatan anti
pasien PDK [28], di mana ketamine menyebabkan peningkatan con- centration glutamat
tepatnya di wilayah ini [29].
Oleh karena itu, kita hipotesis bahwa otak khusus kawasan kenaikan sintesis Quin dalam
depresi dan diselidiki ide ini dengan menganalisis fokus seluler dan regional Quin
immunoreactivity di ACC dari depresi suici- dal MDD dan pasien gangguan bipolar (BD).
Produksi gulated upre- dari Quin oleh mikroglia di daerah dengan kerentanan khusus untuk
normal NMDA throughput akan mendukung hipotesis dari MPS diregulasi, dan akan
menutup kesenjangan antara ketidakseimbangan neurokimia dan regional serta fungsional
dalam temuan vivo pencitraan dalam depresi. Hanya akut pasien sakit yang dipilih untuk
penelitian ini, sebagai studi sebelumnya darah perifer menunjukkan bahwa aktivasi MPS dan
kynurenine jalur ketidakseimbangan berhubungan dengan fase penyakit akut. Dalam sebuah
studi postmortem dari chroni- pasien Cally stabil dengan MDD atau BD, sementara
perubahan glial mikro mungkin terlewatkan.

Figure 1 modified from [13]: Tryptophan is an essential amino acid and a precursor for the synthesis of serotonin.
Alternatively, tryptophan can be metabolized in glial cells via the kynurenine pathway to create kynurenic acid (synthesized by
kynurenine aminotransferase, KAT) or quinolinic acid (QUIN). These substances are endogenous modulators of NMDA glutamate
receptors. A key enzyme of the kynurenine pathway, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), and the enzyme that catalyses the
production of 3-OH-kynurenine, kynurenine monoxygenase (KMO), are activated by proinflammatory cytokines, including interleukin1 and -6 (IL-1, IL-6), tumor necrosis factor a (TNFa), or interferon g (IFNg). These enzymes are inhibited by anti-inflammatory
cytokines, including IL-4. Serotonin is normally broken down into 5-hydroxyindoleacetic acid
(5-HIAA), but the indole ring of serotonin can also be cleaved by IDO to form formyl-5-hydroxykynurenamine (f-5-KYM). Annotation: grey
arrows: activation; dotted grey lines with bar at the end: inhibition; black font: potentially neurotoxic; purple font: neutral or not known;
bright blue:

Metode
Jaringan Otak Manusia
Otak postmortem diperoleh dari Magdeburg Bank otak yang sesuai dengan Deklarasi
Helsinki dan dewan review kelembagaan lokal . persetujuan tertulis diperoleh dari keluarga
terdekat . Para pasien pendonor dengan depresi akut ( n = 12 ) yang telah terbukti bunuh diri
( usia rata-rata 51 tahun , 6 laki-laki , 6 perempuan ) dan kontrol ( n = 10 ) tanpa penyakit
neuropsikiatri ( usia rata-rata 56 tahun ; 5 laki-laki , 5 betina ) . Kasus-kasus yang
berhubungan dengan usia , jenis kelamin , durasi penyakit dan waktu autolisis ( Tabel 1 ) .
Pasien yang telah didiagnosa dengan gangguan depresi mayor ( MDD ; n =7 ) atau gangguan
bipolar ( BD ; n = 5 ) .

Table 1 Demographic data of patients with depression (n = 12) and healthy control subjects (n = 10)

Case No.

Diagnosis (DSM-IV)

Gender

Age (y)

Autolysis time (h)

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

Depression, MDD
Depression, MDD
Depression, MDD
Depression, MDD
Depression, MDD
Depression, MDD
Depression, MDD
Depression, BD
Depression, BD
Depression, BD
Depression, BD
Depression, BD
Depression (ratio/mean SD)
MDD (ratio/mean SD)
BD (ratio/mean SD)
Control
Control
Control
Control
Control
Control
Control
Control
Control
Control
Controls (ratio/mean SD)
Statistic (P value)
Statistic (P value)

F
F
F
F
F
M
M
F
M
M
M
M
6F/6M
5F/2M
1F/4MF
F
F
F
F
F
M
M
M
M
M
5F/5M

53
46
53
60
68
35
36
46
47
57
60
53
51 9
50 12
53 6
48
50
61
61
63
56
47
54
63
54
56 6

47
48
46
24
78
15
42
4
24
48
24
24
35 24
45 25
19 10
48
72
8
24
24
48
24
35
48
24
35 18

0.214a

0.422c

0.272c

13
14
15
16
17
18
19
20
21
22

Cause of death
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide
Suicide

by electrocution
by hanging
by hanging
by hanging
by intoxication
by wrist cutting
by hanging
by intoxication
by wrist cutting
by strangulation
by hanging
by hanging

Status asthmaticus
Ruptured aortic aneurysm
Sudden death (reason unknown)
Heart failure (coronary heart disease)
Myocardial infarction
Retroperitoneal haemorrhage
Acute respiratory failure (aspiration)
Ruptured aortic aneurysm
Heart failure (after heart surgery)
Pulmonary embolism

Control vs. MDD vs. BD

Abbreviations: BD bipolar disorder, MDD major depressive disorder, F female, M male, SD standard deviation, achi-square test, bt-test (Control vs.
Depression) and
c

ANOVA (Control vs. MDD vs. BD)

Informasi yang digunakan untuk diagnosis klinis diperoleh dengan hati-hati dengan
mempelajari catatan klinis pasien dan dengan wawancara yang terstruktur dengan dokter
yang terlibat dalam perawatan pasien dan dengan orang-orang yang baik hidup dengan atau
memiliki sering kontak dengan pasien sebelum kematian. DSM-IV axis I diagnosis MDD dan
BD didirikan pada pertemuan konsensus dua psikiater (JS dan HB) menggunakan semua
informasi yang tersedia dari wawancara dan catatan klinis [30]. Otak dengan laporan hidup
waktu penyalahgunaan zat, demensia, penyakit neurologis, trauma berat, atau penyakit
terminal kronis diketahui mempengaruhi otak dikeluarkan. Selain itu, perubahan
neuropatologis karena perintah neurodegenerative , tumor, peradangan, pembuluh darah, atau
proses-proses

traumatis

diidentifikasi

oleh

neuropathologist

berpengalaman

(CM)

dikeluarkan. Penentuan bunuh diri dilakukan oleh ahli patologi forensik (TG) dan diverifikasi
berdasarkan catatan individu. Seperti dirangkum dalam Tabel 2 dosis harian rata-rata obat
psikotropika yang diambil oleh pasien selama 90 hari masa lalu yang diterbitkan sesuai
dengan file klinis [31-33].persiapan jaringan dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya
[14,34]. Secara singkat, otak difiksasi dalam 8% phosphate- buffered formalin (pH 7,0)
selama tiga bulan. Kemudian dijadikan, setelah pemisahan batang otak dan cerebelum,
belahan dibagi oleh pemotongan koronal menjadi tiga bagian bicoronal setengah bola yang
terdiri dari lobus anterior frontal ke genu dari corpus callosum ( "anterior" block), fronto yang
lobus -temporo-parietal memperpanjang seluruh panjang corpus callosum ( "pertengahan
block) dan lobus oksipital ( "posterior" block). Setelah embedding otak dalam parafin, seri
coronal bagian otak seluruh dipotong 20 m lebar dan dipasang.
Temuan Region
Bagian untuk Quin imunohistokimia yang secara ekonomis dipilih sesuai dengan daerah
Brodmann (BA) 24 '(midcingulate korteks anterior, AMCC), BA 25 (sub yg berhubung dgn
lutut anterior cingulate cortex, SACC) dan BA 24/32 (pregenual anterior cingulate cortex,
PACC) untuk Quin imunohistokimia (Gambar 2) [27,35]. Kami mampu untuk mempelajari
kedua daerah subgenual dan supracallosal di bagian yang sama. Kedua daerah memiliki
architectonics reseptor yang sama, berbeda dengan daerah yang lebih pregenual dari ACC,
yang ditutupi oleh bagian kedua. Metode ini mungkin diberikan angulasi yang sesuai dari
bagian otak seluruh koronal tersedia di Magdeburg Bank otak.

Ketebalan yang tepat dari setiap bagian ditentukan dengan berfokus pada permukaan atas dan
bawah dari bagian dan mengurangkan z-sumbu koordinat wajah sur- lebih rendah dari yang
dari permukaan atas. Mutasi z-sumbu diukur dengan microcator, bagian dari Leica DM RB
mikroskop (Leica, Gieen, Jerman). Ketebalan bagian setelah prosedur histologi adalah
18,7 1,1 m (mean SD).
Imunohistokimia
Formalin-tetap bagian jaringan yang deparaffinized, dan antigen demasking dilakukan dengan
merebus tions detik- selama 4 menit di 10 mM bufer sitrat (pH 6.0). cubation Prein- dengan
1,5% H 2 O2 selama 10 menit untuk memblokir aktivitas peroksidase endogen diikuti dengan
memblokir situs mengikat non-spesifik dengan 10% yang normal serum kambing selama 60
menit dan diulang dicuci dengan PBS. Selanjutnya, poliklonal kelinci Quin antibodi
digunakan (ab37106, Abcam, Cambridge, UK) pada pengenceran 1: 150 selama 72 jam pada
suhu 4 C. Bagian kemudian diinkubasi dengan biotinylated kambing anti-kelinci antibodi
sekunder (Amersham, kecil Chalford, UK) untuk teknik streptavidin-biotin. Chromogen 3,3'diaminobenzidin (DAB) dan ammo- nium nikel sulfat digunakan untuk memvisualisasikan
produk reaksi [36]. Spesifisitas poliklonal kelinci primer mary antibodi preabsorption dari 2
ml larutan antibodi primer (pengenceran 1: 150) dengan 1 mg Quin (Sigma-Aldrich, Munich,
Jerman) selama 24 jam dan dengan pemasok ELISA percobaan persaingan dengan Quin,
asam kynurenic dan fenilalanin.
Table 2 Mean daily doses of psychotropic medication taken by patients during the last 90 lifetime days

Case No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

Antidepressants

Neuroleptics

Benzodiazepines

Carbamazepine

Lithium

67
124
0
100
100
0
0
133
20
n.a.
0
150

0
109
0
400
50
0
0
327
0
n.a.
125
200

0
0
0
0
7.5
0
0
3
0
n.a.
10
0

0
0
0
0
0
0
0
0
0
n.a.
0
200

0
0
0
0
0
0
0
558
0
n.a.
750
0

Annotations: none of these patients was treated with valproate or lamotrigine; n.a. not available.

Hitungan
sel Immunopositive dihitung di daerah otak digambarkan tercantum di atas pada 200 x
pembesaran (Olym- nanah BH2, Olympus, Hamburg, Jerman) oleh ters experimen- buta
diagnosis donor (TG dan LMS). Evaluasi dilakukan dalam dua bagian koronal per wilayah
otak yang menarik. Daerah penghitungan itu diukur dengan grafis perangkat lunak analisis
Digitrace v.2.10a (Imatec, Miesbach, Jerman) menggunakan stereo SZX12 (Olympus,
Hamburg, Jerman). Klasifikasi sitologi sel immunopositive sebagai mikroglia, astrosit,
oligodendrocytes atau neuron dilakukan menurut didirikan kriteria cytomorphological [37].
Sel tampak terletak di dalam kapal diklasifikasikan sebagai monosit; hanya sel yang jelas sisi
keluar-pembuluh dan terletak di jaringan dievaluasi. kepadatan sel dihitung dengan membagi
sel-angka ber oleh daerah penghitungan dikalikan dengan bagian tebalness [sel / mm3].
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan dengan program SPSS 15.0 (Produk statistik dan Layanan Solusi,
cago Chi-, IL, USA). Data demografi dibandingkan dengan uji chi-square, t-test dan analisis
varians (ANOVA). Data Quin tidak terdistribusi normal, seperti ditunjukkan oleh uji
Kolmogorov-Smirnov. Oleh karena itu, koefisien korelasi rank Spearman, uji Kruskal- Wallis
H dan uji Mann-Whitney U dipekerjakan. Tes non-parametrik lebih digunakan untuk

mengeksplorasi mengacaukan potensial karena usia, jenis kelamin, lama penyakit, metode
bunuh diri, autolisis atau waktu fiksasi, dan dosis obat.
Hasil
Evaluasi Kualitatif
QUIN-immunoreactivity yang kuat ditemukan secara eksklusif di monosit pembuluh darah
dan sel mikroglia. Sebaliknya, pewarnaan samar hanya sesekali diamati pada serat dan tipe
sel

lainnya,

seperti

neuron

piramidal

dan

astroglia.

Mikroglia

immunoreactive

mengungkapkan ciri-ciri morfologi yang berbeda dalam kontrol sehat dibandingkan dengan
pasien. Pada subjek kontrol, kami menemukan sebagian besar bentuk sel halus, bulat telur
atau memanjang (Gambar 2). Sebaliknya, terutama di AMCC dan SACC, grey matter kortikal
pasien depresi mengungkapkan bentuk mikroglial dengan berbagai proses struktur granular
(Gambar 2), seperti sebelumnya ditunjukkan oleh Guillemin et al. dalam jaringan manusia
[38].
Evaluasi Kuantitatif
Perbandingan mikroglia QUIN-immunopositive antara pasien depresi dan kontrol sehat
mengungkapkan pola khusus kawasan dengan efek kelompok hanya di AMCC dan SACC.
Pasien depresi memiliki peningkatan sel QUIN-positif secara signifikan di SACC (P = 0,003)
dan AMCC (P = 0,015). Sebaliknya, jumlah sel dalam PACC tidak berbeda antara kelompok
(P =0,558) (Gambar 3a).
Uji post-hoc diagnostik dari subkelompok mengidentifikasi peningkatan jumlah sel hanya
untuk pasien MDD. Pada pasien ini, mikroglia QUIN-immunopositive meningkat
dibandingkan dengan kontrol (SACC P=0,003, AMCC P=0,015) dan dibandingkan dengan
subkelompok kasus depresi bipolar (SACC P=0,042, AMCC P=0,028) (Gambar 3b). Secara
khusus, tidak ada peningkatan yang signifikan ditemukan di PACC pada kedua perbandingan.
Spesifisitas diagnostik dari penderita MDD selanjutnya didukung oleh tidak adanya
peningkatan yang signifikan atau penurunan jumlah sel mikroglia QUIN-immunopositive
pada pasien depresi bipolar bila dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Efek yang

dilaporkan dikendalikan untuk faktor pembaur potensial dari usia, jenis kelamin, durasi
penyakit, metode bunuh diri, autolisis atau waktu fiksasi, dan dosis obat.
Diskusi
Menurut pengalaman peneliti, ini adalah laporan pertama dari ekspresi QUIN mikroglial di
otak manusia selama episode depresif akut. Peningkatan mikroglia QUIN-immunopositive
secara spesifik pada subregional cingulate dengan kepadatan reseptor NMDA tinggi, seperti
SACC dan AMCC, tetapi tidak pada PACC, yang menunjukkan ekspresi reseptor NMDA
lebih yang rendah. Peningkatan kepadatan sel mikroglia QUIN-immunoreactive ini
ditemukan terutama pada pasien unipolar. Berkenaan dengan BD, bukti yang kurang jelas
masih didapat. Kami mengamati perbedaan yang signifikan antara MDD dan BD, namun
kelompok BD juga lebih tinggi dari kontrol, meskipun hal ini tampaknya tidak signifikan
(Gambar 3b). Hal ini bisa disebabkan oleh sejumlah kecil specimen yang dipelajari.
Peningkatan angka di jumlah sel QUIN- immunopositive disejajarkan dengan keberadaan
bentuk mikroglia yang ditampilkan banyak proses struktular di dekat neuron dalam kelompok
depresi, mendukung mekanisme interaksi inflamasi dan neurotransmisi pada saat depresi
episode akut. Temuan ini menguatkan bukti untuk aktivasi inflamasi akut mikroglial pada
depresi, yang menyebabkan peningkatan kadar reseptor NMDA agonis QUIN di daerah
dengan profil reseptor yang sebelumnya telah dinyatakan sebagai struktur utama dalam studi
pencitraan non-invasif.

Figure 3 Illustration of QUIN-immunopositive cell densities. a) Depressed patients had increased QUIN-immunopositive cell
densities in the sACC and the aMCC but not in the pACC. b) MDD patients showed the highest QUIN-immunoreactive cell counts in
the sACC and the aMCC compared to BD and control cases. No
diagnostic subgroup-dependent differences were observed in the pACC. Annotation: The box plots show the median, interquartile
range, sample minimum and sample maximum, * P < 0.05, ** P <0.01.

Peningkatan kadar QUIN, yang juga diproduksi oleh makrofag dan monosit, telah ditemukan
dalam darah dan cairan serebrospinal dari subyek dengan depresi sitokin yang diinduksi atau
PDK [1,21,22]. Dengan demikian, hasil kami meningkatkan ekspresi Quin microglial pada
pasien MDD bunuh diri ini sejalan dengan hipotesis dari aktivasi MPS sistemik selama fase
penyakit akut depresi [2-9,14]. Karena sifat eksitotoksik dari Quin, temuan kami juga
mendukung hipotesis neurodegeneration depresi [15]. Oleh karena itu, penelitian kami
memberikan wawasan mengapa terapi pasangan-modulasi imun dan gluta- mungkin
membantu untuk pasien akut sakit bunuh diri menderita depresi. obat kandidat potensial
termasuk tetrasiklin cycline mino- antibiotik, yang menghambat aktivasi mikroglia dengan
menghalangi NF-kappa B translokasi nuklir [39-42] atau inhibitor anti inflamasi
siklooksigenase-2 [43,44]. Selanjutnya, pasien bunuh diri mengalami depresi berat dapat
mengambil manfaat dari pemberian obat glutamat-modulasi, seperti NMDA antagonis
reseptor ketamin [28,45,46].
Perlu disebutkan bahwa Laugeray dan rekan mengamati pengurangan tingkat QUIN
prekursor 3-OH kynurenine (3HK) di korteks cingulate dan peningkatan kadar 3HK di
striatum dan amigdala tikus menggunakan model ringan-stres kronis yang tak terduga untuk

induksi gejala yang mirip depresi [47]. Pengamatan berkurang 3HK bisa disebabkan baik
pembentukan berkurang dari 3HK atau meningkat degradasi 3HK ke QUIN, yang akan
mengakibatkan berkurangnya tingkat 3HK. Sejak QUIN tidak langsung diukur dalam
penelitian ini, validasi translasi ini hasil konvergen tetap memerlukan studi lanjut. Kelemahan
umum penelitian hewan adalah bahwa tidak jelas apakah model hewan cukup mencerminkan
patofisiologi MDD atau BD pada manusia. Selain itu, analisis subregional ACC tidak
dilakukan dalam penelitian ini, dan korespondensi langsung subregional pada primata dan
manusia sangat berbeda dengan yang ditemukan pada hewan pengerat. Oleh karena itu,
implikasi pada glutamatergic throughput daerah dalam depresi, sebagai fungsi dari profil
reseptor NMDA dan AMPA lokal, tetap sulit untuk menafsirkan dalam studi hewan.
Kami telah menunjukkan bahwa reseptor NMDA normal memiliki fungsi terkait dengan
aktivasi mikroglia sangat tergantung pada lokasi di ACC pada manusia. Studi non-invasif
telah menyebabkan perbedaan serupa aktivasi gulate korteks abnormal pada PDK. Sementara
SACC hiperaktif telah dibuktikan dalam sejumlah penelitian, PACC telah kurang konsisten
ditandai. Grimm et al. [48] menemukan penurunan deaktivasi selama studi yang berlangsung,
tercermin dalam respons negatif BOLD yang lebih kecil dalam sampel dari pasien yang
mengalami depresi berat; defisit fungsional ini didampingi oleh penurunan PACC glutamat
dan tingkat glutamin, yang berkorelasi dengan keparahan gejala klinis depresi [49-51].
Terlebih lagi, defisit glutamatergic ini telah berhubungan dengan anhedonia dan aktivasi
fungsional abnormal dalam PACC pada manusia [52]. Temuan kami secara relatif
meningkatkan immunoreaktivitas QUIN, yang berpotensi terkait dengan penipisan serotonin
karena perubahan jalur kynurenine, sehingga akan konsisten dengan hyperaktivasi relatif
dalam SACC. SACC juga merupakan target dari stimulasi otak dalam. Hal yang penting,
aktivitas metabolik setelah stimulasi otak dalam pada SACC, seperti yang diukur dengan
tomografi emisi positron, menunjukkan penurunan hiperaktivitas mirip dengan wilayah yang
berbatasan dengan AMCC dan PACC [53].
Secara khusus peningkatan konsentrasi reseptor agonis NMDA QUIN di AMCC dan SACC
juga dapat berkontribusi secara langsung pada keseimbangan di glutamatergic yang
terganggu, yang bisa menjelaskan cepat timbulnya efek antidepresan setelah pemberian
ketamine [28,46]. Menurut Salvadore et al. [54], aktivitas berbatasan dengan PACC memang

memprediksi respon terhadap pengobatan dengan ketamine. Oleh karena itu, temuan kami
mungkin mewakili bidang histopatologi. Seperti yang ditunjukkan oleh Vollen- Weider dan
Kometer [55], perubahan metabolik yang sama dapat ditemukan di SACC dan AMCC pada
pemberian ketamin akut. Oleh karena itu, tantangan pola anatomi farmakologis sesuai dengan
pola yang diamati dari histopatologi mikroglia.
Penelitian ini memiliki keterbatasan tertentu yang perlu diperhatikan: (1) temuan kami
didasarkan pada jumlah yang relatif kecil dari kasus MDD dan BD dan harus dikonfirmasi
dalam ukuran sampel yang lebih besar; (2) studi ini tidak memungkinkan untuk melacak data
pada paparan obat atau riwayat peradangan dan infeksi di sepanjang hidup pasien, karena
kami hanya bisa mengumpulkan data tentang obat-obatan psikotropika dalam tiga bulan
sebelum kematian; (3) penelitian ini memungkinkan kita untuk menarik kesimpulan tentang
isi Quin seluler, tapi tidak dirilis atau disekresikan Quin dalam ruang ekstraselular, yang
berpotensi mengganggu neurotransmisi glutamatergic; (4) masih belum jelas apakah
peningkatan immunoreactivity Quin di sel mikroglia disebabkan oleh peningkatan sintesis
atau pengurangan degradasi Quin. Penelitian selanjutnya dalam jaringan beku dapat
menjawab pertanyaan ini dengan mengukur metabolit kynurenine jalur yang berbeda
menggunakan-kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) atau spektrometri massa (MS). (5)
Sampai saat ini, belum pasti apakah obat-obatan seperti glibenclamide, nifedipine,
metoprolol, atau teofilin yang telah diterapkan di lima dari subyek kontrol dapat
mempengaruhi ekspresi QUIN mikroglia.
Kesimpulan
Berikut kami sajikan bukti studi pertama yang mendukung peningkatan regulasi terkait
penyakit dari Quin microglial pada gangguan depresi, terutama di daerah otak yang dikenal
untuk menjadi responsif terhadap infus antagonis NMDA seperti ketamin [55]. Hasil ini
menambah hubungan baru untuk hipotesis kekebalan tubuh [1,26] dan neurodegenerasi [15]
dari depresi. Penelitian lebih lanjut di bidang ini dapat menyebabkan pemahaman yang lebih
besar dari patofisiologi gangguan depresi dan membuka jalan untuk identifikasi biomarker
baru dan strategi terapi yang menargetkan subtipe penyakit tertentu.

References
1. Dantzer R, OConnor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW: From inflammation to sickness and
depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008, 9:46-56.
2. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, Heul-Nieuwenhuijzen L, Beumer W,
Versnel MA, Drexhage HA: The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory
networks in schizophrenia and bipolar disorder. Expert Rev Neurother 2010, 10:59-76.
3. Myint AM, Leonard BE, Steinbusch HW, Kim YK: Th1, Th2, and Th3 cytokine alterations in major
depression. J Affect Disord 2005, 88:167-173.
4. Kaestner F, Hettich M, Peters M, Sibrowski W, Hetzel G, Ponath G, Arolt V,
Cassens U, Rothermundt M: Different activation patterns of proinflammatory cytokines in
melancholic and non-melancholic major depression are associated with HPA axis activity. J
Affect Disord 2005,
87:305-311.
5. Miller AH, Maletic V, Raison CL: Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the
pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry
2009, 65:732-741.
6. Zorrilla EP, Luborsky L, McKay JR, Rosenthal R, Houldin A, Tax A, McCorkle R, Seligman DA, Schmidt K:
The relationship of depression and stressors to immunological assays: a meta-analytic review.
Brain Behav Immun 2001,
15:199-226.
7. Padmos RC, Hillegers MH, Knijff EM, Vonk R, Bouvy A, Staal FJ, de Ridder D, Kupka RW, Nolen WA,
Drexhage HA: A discriminating messenger RNA signature for bipolar disorder formed by an
aberrant expression of inflammatory genes in monocytes. Arch Gen Psychiatry 2008, 65:395-407.
8. Seidel A, Arolt V, Hunstiger M, Rink L, Behnisch A, Kirchner H: Major depressive disorder is
associated with elevated monocyte counts. Acta Psychiatr Scand 1996, 94:198-204.
9. Maes M, Van der Planken M, Stevens WJ, Peeters D, DeClerck LS, Bridts CH,
Schotte C, Cosyns P: Leukocytosis, monocytosis and neutrophilia:
hallmarks of severe depression. J Psychiatr Res 1992, 26:125-134.
10. Irwin M, Smith TL, Gillin JC: Low natural killer cytotoxicity in major depression. Life Sci 1987,
41:2127-2133.
11. Kronfol Z, House JD: Depression, hypothalamic-pituitary-adrenocortical activity, and lymphocyte
function. Psychopharmacol Bull 1985, 21:476-478.
12. Maes M, Lambrechts J, Suy E, Vandervorst C, Bosmans E: Absolute number
and percentage of circulating natural killer, non-MHC-restricted T cytotoxic, and phagocytic
cells in unipolar depression. Neuropsychobiology 1994, 29:157-163.
13. Steiner J, Bogerts B, Sarnyai Z, Walter M, Gos T, Bernstein HG, Myint AM: Bridging the gap between
the immune and glutamate hypotheses of schizophrenia and major depression: Potential role of
glial NMDA receptor modulators and impaired blood-brain barrier integrity. World J Biol Psychiatry
2011.
14. Steiner J, Bielau H, Brisch R, Danos P, Ullrich O, Mawrin C, Bernstein HG, Bogerts B: Immunological
aspects in the neurobiology of suicide: Elevated microglial density in schizophrenia and
depression is associated with suicide. J Psychiatr Res 2008, 42:151-157.
15. Myint AM, Kim YK: Cytokine-serotonin interaction through IDO: a
neurodegeneration hypothesis of depression. Med Hypotheses 2003,
61:519-525.
16. Connor TJ, Starr N, OSullivan JB, Harkin A: Induction of indolamine 2,3- dioxygenase and
kynurenine 3-monooxygenase in rat brain following a systemic inflammatory challenge: a role
for IFN-gamma? Neurosci Lett
2008, 441:29-34.

17. Hu B, Hissong BD, Carlin JM: Interleukin-1 enhances indoleamine 2,3- dioxygenase activity by
increasing specific mRNA expression in human mononuclear phagocytes. J Interferon Cytokine Res
1995, 15:617-624.
18. Guillemin GJ, Smythe G, Takikawa O, Brew BJ: Expression of indoleamine
2,3-dioxygenase and production of quinolinic acid by human microglia, astrocytes, and neurons.
Glia 2005, 49:15-23.
19. Guillemin GJ, Kerr SJ, Smythe GA, Smith DG, Kapoor V, Armati PJ, Croitoru J, Brew BJ: Kynurenine
pathway metabolism in human astrocytes: a
paradox for neuronal protection. J Neurochem 2001, 78:842-853.
20. Guillemin GJ, Smith DG, Kerr SJ, Smythe GA, Kapoor V, Armati PJ, Brew BJ: Characterisation of
kynurenine pathway metabolism in human astrocytes and implications in neuropathogenesis.
Redox Rep 2000,
5:108-111.
21. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Scharpe S, Steinbusch H, Leonard B: Kynurenine pathway in
major depression: evidence of impaired neuroprotection. J Affect Disord 2007, 98:143-151.
22. Raison CL, Dantzer R, Kelley KW, Lawson MA, Woolwine BJ, Vogt G,
Spivey JR, Saito K, Miller AH: CSF concentrations of brain tryptophan and kynurenines during
immune stimulation with IFN-alpha: relationship to CNS immune responses and depression. Mol
Psychiatry 2010, 15:393-403.
23. Erhardt S, Blennow K, Nordin C, Skogh E, Lindstrom LH, Engberg G:
Kynurenic acid levels are elevated in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia.
Neurosci Lett 2001, 313:96-98.
24. Nilsson LK, Linderholm KR, Engberg G, Paulson L, Blennow K, Lindstrom LH, Nordin C, Karanti A,
Persson P, Erhardt S: Elevated levels of kynurenic acid in the cerebrospinal fluid of male patients
with schizophrenia. Schizophr Res 2005, 80:315-322.
25. Linderholm KR, Skogh E, Olsson SK, Dahl ML, Holtze M, Engberg G, Samuelsson M, Erhardt S:
Increased Levels of Kynurenine and Kynurenic Acid in the CSF of Patients With Schizophrenia.
Schizophr Bull 2010.
26. Sanacora G, Zarate CA, Krystal JH, Manji HK: Targeting the glutamatergic system to develop novel,
improved therapeutics for mood disorders. Nat Rev Drug Discov 2008, 7:426-437.
27. Palomero-Gallagher N, Vogt BA, Schleicher A, Mayberg HS, Zilles K:
Receptor architecture of human cingulate cortex: evaluation of the four- region neurobiological
model. Hum Brain Mapp 2009, 30:2336-2355.
28. Zarate CA, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK: A
randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major
depression. Arch Gen Psychiatry
2006, 63:856-864.
29. Rowland LM, Bustillo JR, Mullins PG, Jung RE, Lenroot R, Landgraf E, Barrow R, Yeo R, Lauriello J,
Brooks WM: Effects of ketamine on anterior cingulate glutamate metabolism in healthy humans:
a 4-T proton MRS study. Am J Psychiatry 2005, 162:394-396.
30. APA: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th revised edition
(DSM-IV-TR). 4 edition. Washington, DC: American Psychiatric Press; 2000.
31. Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick B, Munizza C: Effectiveness of antidepressants. Metaanalysis of dose-effect relationships in randomised clinical trials. Br J Psychiatry 1999, 174:297-303.
32. Rey MJ, Schulz P, Costa C, Dick P, Tissot R: Guidelines for the dosage of neuroleptics. I:
Chlorpromazine equivalents of orally administered neuroleptics. Int Clin Psychopharmacol 1989,
4:95-104.
33. Perry PJ, Alexander B: Sedative/hypnotic dependence: patient stabilization, tolerance testing,
and withdrawal. Drug Intell Clin Pharm
1986, 20:532-537.

34. Steiner J, Mawrin C, Ziegeler A, Bielau H, Ullrich O, Bernstein HG, Bogerts B: Distribution of HLA-DRpositive microglia in schizophrenia reflects impaired cerebral lateralization. Acta Neuropathol 2006,
112:305-316.
35. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G: Atlas of the Human Brain. 2 edition. San
Diego: Academic Press; 2003.
36. Hsu SM, Soban E: Color modification of diaminobenzidine (DAB) precipitation by metallic
ions and its application for double immunohistochemistry. J Histochem Cytochem 1982,
30:1079-1082.
37. Polak M, Haymaker W, Johnson JE, DAmelio F: Neuroglia and their reactions. In Histology and
Histopathology of the Nervous System. Volume 1. Edited by: Haymaker W, Adams RD. Springfield: Charles
C. Thomas Publishing; 1982:363-480.
38. Guillemin GJ, Kerr SJ, Brew BJ: Involvement of quinolinic acid in AIDS
dementia complex. Neurotox Res 2005, 7:103-123.
39. Miyaoka T, Yasukawa R, Yasuda H, Hayashida M, Inagaki T, Horiguchi J: Possible antipsychotic effects
of minocycline in patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007,
31:304-307.
40. Molina-Hernandez M, Tellez-Alcantara NP, Perez-Garcia J, Olivera-Lopez JI,
Jaramillo-Jaimes MT: Antidepressant-like actions of minocycline combined with several
glutamate antagonists. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008, 32:380-386.
41. Pae CU, Marks DM, Han C, Patkar AA: Does minocycline have antidepressant effect?
Biomed Pharmacother 2008, 62:308-311.
42. Levkovitz Y, Mendlovich S, Riwkes S, Braw Y, Levkovitch-Verbin H, Gal G,
Fennig S, Treves I, Kron S: A double-blind, randomized study of minocycline for the treatment of
negative and cognitive symptoms in early-phase schizophrenia. J Clin Psychiatry 2010, 71:138149.
43. Akhondzadeh S, Tabatabaee M, Amini H, Ahmadi Abhari SA, Abbasi SH, Behnam B: Celecoxib as
adjunctive therapy in schizophrenia: a double- blind, randomized and placebo-controlled trial.
Schizophr Res 2007,
90:179-185.
44. Mller N: COX-2 inhibitors as antidepressants and antipsychotics: clinical evidence. Curr Opin
Investig Drugs 2010, 11:31-42.
45. Price RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ: Effects of intravenous ketamine on explicit and
implicit measures of suicidality in treatment- resistant depression. Biol Psychiatry 2009, 66:522526.
46. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S,
Kammerer WA, Quezado Z, Luckenbaugh DA, Salvadore G, Machado- Vieira R, Manji HK, Zarate CA Jr:
A randomized add-on trial of an N- methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar
depression. Arch Gen Psychiatry 2010, 67:793-802.
47. Laugeray A, Launay JM, Callebert J, Surget A, Belzung C, Barone PR: Peripheral and cerebral
metabolic abnormalities of the tryptophan- kynurenine pathway in a murine model of major
depression. Behav Brain Res 2010, 210:84-91.
48. Grimm S, Ernst J, Boesiger P, Schuepbach D, Boeker H, Northoff G: Reduced negative BOLD
responses in the default-mode network and increased self-focus in depression. World J Biol
Psychiatry 2011.
49. Auer DP, Putz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F: Reduced glutamate in the anterior cingulate
cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry
2000, 47:305-313.
50. Rosenberg DR, Macmaster FP, Mirza Y, Smith JM, Easter PC, Banerjee SP, Bhandari R, Boyd C, Lynch
M, Rose M, Ivey J, Villafuerte RA, Moore GJ, Renshaw P: Reduced anterior cingulate glutamate in
pediatric major depression: a magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry
2005, 58:700-704.

51. Horn DI, Yu C, Steiner J, Buchmann J, Kaufmann J, Osoba A, Eckert U, Zierhut KC, Schiltz K, He H,
Biswal B, Bogerts B, Walter M: Glutamatergic and resting-state functional connectivity correlates of
severity in major depression-the role of pregenual anterior cingulate cortex and anterior insula.
Front Syst Neurosci 2010, 4:10.
52. Walter M, Henning A, Grimm S, Beck J, Schulte RF, Dydak U, Boeker H, Boesinger P, Northoff G: The
relationship between aberrant neuronal activation patterns in the pregenual anterior cingulate,
altered glutamatergic metabolism and anhedonia in Major Depression. Arch Gen Psychiatry 2009,
40:1482-1494.
53. Ressler KJ, Mayberg HS: Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders: from
the laboratory to the clinic. Nat Neurosci 2007,
10:1116-1124.
54. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosario V, Carver F, Holroyd T, DiazGranados
N, Machado-Vieira R, Grillon C, Drevets WC,
Zarate CA Jr: Anterior cingulate desynchronization and functional connectivity with the amygdala
during a working memory task predict rapid antidepressant response to ketamine.
Neuropsychopharmacology
2010, 35:1415-1422.
55. Vollenweider FX, Kometer M: The neurobiology of psychedelic drugs:
implications for the treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci 2010,
11:642-651.

Submit your next manuscript to BioMed Central and take full advantage of:

Convenient online submission


Thorough peer review
No space constraints or color gure charges
Immediate publication on acceptance
Inclusion in PubMed, CAS, Scopus and Google Scholar
Research which is freely available for redistribution

Submit your manuscript


at
www.biomedcentral.co
m/submit