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C A P Í T U L O 2 3

ICTERICIA EN UN VARÓN
DE EDAD AVANZADA
CON ADENOCARCINOMA
DE PRÓSTATA

CASO CLÍNICO

Se trata de un varón de 82 años con antecedentes de hiperten-

sión arterial, hipercolesterolemia, cardiopatía isquémica y adenocar-
cinoma de próstata, que ingresó en el servicio de gastroenterología
para estudio de ictericia.
Había sufrido un infarto agudo de miocardio cinco años atrás y
desde entonces estaba en tratamiento con amilorida-hidroclorotiazi-
da, ácido acetilsalicílico, atenolol y lovastatina, logrando un adecua-
do control de su enfermedad coronaria. Desde hacía tres meses, tras
ser diagnosticado de un adenocarcinoma de próstata, había comen-
zado tratamiento con tamsulosina, flutamida y acetato de leuproreli-
na. No refería hábitos tóxicos ni otros antecedentes epidemiológicos
de interés.
En una revisión rutinaria del servicio de oncología, tres meses
después de iniciado el tratamiento hormonal, se detectó una marca-
da alteración de las transaminasas (GOT 1.102 U/l; GPT 1.369 U/l),
junto con bilirrubina total de 13,6 mg/dl; GGT 586 U/l, y LDH 400 U/l.
El resto de la bioquímica y el hemograma eran normales a excepción
R. MANZANO FERNÁNDEZ de una discreta trombopenia (131
103/µl). La actividad de pro-
M. VÁZQUEZ ROMERO trombina había disminuido al 64 % y el INR era de 1,46.
El paciente refería ictericia y coluria de aproximadamente dos
meses de evolución, sin acolia, fiebre, dolor abdominal, prurito ni otra
sintomatología acompañante. Presentaba un buen estado general y
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206 Ictericia en un varón de edad avanzada con adenocarcinoma de próstata
la exploración física fue normal, exceptuando una
intensa ictericia mucocutánea. Estaba consciente
y orientado y no mostraba asterixis.
En la analítica realizada en el momento del
ingreso se confirmaron las alteraciones previa-
mente descritas. Los niveles de ferritina, ácido
fólico y vitamina B12 se encontraban dentro de los
límites normales y el hierro sérico era de 192
µg/dl. El espectro electroforético mostraba altera-
ciones inespecíficas (proteínas totales 5,9 g/dl;
albúmina 52 %; fracción α1: 3,8 %; fracción α2: 7
%; fracción ß: 9,5 %; fracción γ: 27,6 %), sin
observarse picos monoclonales. La inmunoglo-
bulina IgG se encontraba levemente aumentada
(1.910 mg/dl). Las demás inmunoglobulinas eran
normales. Se determinaron marcadores víricos
(HBsAg, anti-HBc IgM, anti-VHC, anti-VHA IgM,
anti-VHE IgM, EBV) que resultaron negativos.
Se realizó una ecografía abdominal que mos-
traba, como única alteración, la presencia de
quistes renales simples bilaterales de pequeño
tamaño. El parénquima hepático mostraba tama-
ño y ecogenicidad normales, sin lesiones focales.
El tamaño del bazo también era normal.
Desde el ingreso, se sospechó la etiología
tóxica del cuadro, por lo que inmediatamente se
suspendió la administración de los fármacos de
reciente introducción. El paciente fue diagnosti-
cado de hepatitis aguda tóxica, probablemente
secundaria a la ingesta de flutamida. La evolución
clínica fue favorable, con rápido descenso de los
niveles de bilirrubina y transaminasas. Al ser
dado de alta, el paciente presentaba los siguien-
tes datos: GOT 165 U/l; GPT 244 U/l; bilirrubina
total 4,9 mg/dl; plaquetas 95
103/µl, y actividad
de protrombina 55 %, reintroduciéndose la admi-
nistración de tamsulosina y acetato de leuproreli-
na. En una analítica de control realizada varios
meses después se demostró la normalización de
todos los parámetros alterados.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Hepatitis aguda tóxica por flutamida.
COMENTARIOS
CONCEPTOS GENERALES DE
HEPATOTOXICIDAD
INTRODUCCIÓN
La hepatotoxicidad es una complicación
potencial de la mayor parte de los fármacos utili-
zados en la práctica clínica y supone la causa
que con mayor frecuencia motiva la retirada de
un medicamento ya comercializado [1]. La lista
de fármacos capaces de inducir enfermedad
hepática es amplísima e incluye más de 1.100
agentes farmacológicos, sin tener en cuenta las
drogas de abuso, los preparados de herbolario ni
los tóxicos domésticos o industriales [2].
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia real de las hepatopatías de
causa medicamentosa se desconoce, ya que la
mayor parte de la información epidemiológica
disponible sobre hepatotoxicidad es retrospecti-
va y se deriva de la actividad de la farmacovigi-
lancia. No obstante, la incidencia de hepatotoxi-
cidad está en constante incremento como
consecuencia de la exposición a nuevos agentes.
Se estima que el 10 % de las hepatitis agudas en
pacientes adultos se debe a los fármacos. El ries-
go de que se desarrolle una hepatitis fulminante
en el curso de una hepatitis ictérica por fármacos
es aproximadamente de un 20 %, mientras que
es menor del 1 % en las hepatitis agudas víricas.
De este modo, el 15-20 % del total de los casos
de hepatitis fulminantes y subfulminantes en los
países occidentales se atribuye a los medica-
mentos [3]. En cambio, los fármacos se han impli-
cado en menos del 1 % de los casos de enfer-
medad hepática crónica, aunque esta cifra
pudiera estar infravalorada [4].
Para cada fármaco individual, el riesgo de
hepatotoxicidad es muy variable, pero, en gene-
ral, es muy bajo y oscila entre 1 y 10 casos por
cada 100.000 pacientes tratados [5]. Los ensayos
clínicos en fase III no son lo bastante sensibles
para detectar frecuencias de hepatotoxicidad en
la situación habitual [2], de manera que los pri-
meros casos de lesión hepática inducida por fár-
macos se describen generalmente durante los
dos primeros años de la comercialización, cuan-
do un número suficiente de pacientes ha sido
expuesto al nuevo fármaco. Los antiinflamatorios
no esteroideos, los antibióticos, los hipolipemian-
tes, los antihistamínicos H2 y los psicofármacos
encabezan la clasificación de los grupos farma-
cológicos causantes de hepatotoxicidad [2].
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R. Manzano Fernández y M. Vázquez Romero
FISIOPATOLOGÍA
La mayoría de los agentes farmacológicos son
compuestos lipofílicos que, para ser eliminados
por vía biliar o urinaria, deben sufrir una transfor-
mación en sustancias hidrosolubles. La biotrans-
formación de los fármacos lipofílicos se efectúa
en el hígado en dos fases sucesivas [1, 6, 7]:
– El proceso de biotransformación comienza en
el retículo endoplásmico liso de los hepatocitos
por la acción de enzimas microsomales de la
familia del citocromo P-450, que actúan sobre
la molécula original mediante reacciones de
oxidación y, con menor frecuencia, de reduc-
ción o hidrólisis. Estas reacciones bioquímicas,
llamadas reacciones de fase I, pueden producir
la inactivación del compuesto (por ejemplo, en
el caso de las benzodiazepinas) o pueden
generar metabolitos más reactivos o tóxicos
que la sustancia inicial. Por ejemplo, la cortiso-
na es activada a cortisol y la prednisona a pred-
nisolona. Las enzimas pertenecientes al siste-
ma del citocromo P-450 pueden ser inducidas
por productos como el etanol, los barbitúricos,
la fenitoína o el haloperidol, y pueden resultar
inhibidos por otros (cloranfenicol, cimetidina,
disulfiram, etc.). De este modo, la administra-
ción simultánea de dos fármacos que se meta-
bolizan por la misma enzima puede modificar
(potenciar o disminuir) la eficacia farmacológica
de uno o de ambos medicamentos.
– Las reacciones de fase II consisten en la conju-
gación de los metabolitos exógenos con molé-
culas endógenas (ácido glucurónico, GSH, sul-
fato, etc.) a través de enzimas UDP (uridina
difosfato) y transforman los metabolitos en
compuestos más solubles que el original y que
carecen, por lo general, de actividad farmaco-
lógica.
El papel central que desempeña el hígado en
el metabolismo de las sustancias ajenas al orga-
nismo como principal órgano de desintoxicación
en el ser humano, lo hace particularmente vulne-
rable a los fenómenos de toxicidad química.
TIPOS DE REACCIONES A FÁRMACOS
Las sustancias capaces de producir daño en
el hígado pueden clasificarse en dos grandes
grupos [1, 6]:
207
– Hepatotoxinas intrínsecas. Son las que causan
lesión hepática en todos los individuos expues-
tos a partir de una dosis determinada y, habi-
tualmente, con una latencia de horas. El efecto
es predecible y, generalmente, reproducible en
animales. Son las más fácilmente identificables
y las que clínicamente plantean menos proble-
mas. El paracetamol es el ejemplo más carac-
terístico de este grupo.
– Hepatotoxinas idiosincrásicas. Las reacciones
idiosincrásicas se caracterizan por manifestar-
se sólo en algunos individuos y a dosis consi-
deradas como terapéuticas, a menudo tras un
período de latencia que suele oscilar entre 5 y
90 días. Este tipo de reacción es el que mayo-
res problemas plantea por lo inesperado y por
la potencial gravedad de las lesiones. La mayor
parte de los fármacos se engloban dentro de
este grupo.
MECANISMOS DE HEPATOTOXICIDAD
Los mecanismos de hepatotoxicidad de la
mayor parte de los fármacos son aún desconoci-
dos. Los hepatocitos son las células que con
mayor frecuencia resultan dañadas por los tóxi-
cos hepáticos [6], pero todas las células presen-
tes en el hígado pueden ser diana de las hepato-
toxinas [3] (fig. 1).
Muchos compuestos causan daño celular
como consecuencia de su biotransformación en
especies químicamente reactivas que son capa-
ces de unirse covalentemente a proteínas y for-
mar aductos farmacoproteínas, iniciar la peroxi-
dación lipídica de las membranas celulares y
generar radicales capaces de desencadenar un
proceso de oxidación radicalario. El desequilibrio
entre la generación de estas especies reactivas y
su neutralización por los mecanismos antioxi-
dantes de las células conduce a un estado de
estrés oxidativo, cuyo resultado es la aparición
de alteraciones funcionales y estructurales que,
en última instancia, producen un aumento soste-
nido de la concentración intracelular de calcio y
la depleción de ATP que conducen a la muerte
celular [3, 5, 6]. Excepcionalmente, el aducto far-
macoproteína se comporta como un neoantíge-
no y da lugar a una respuesta inmune que se diri-
ge contra las células hepáticas (idiosincrasia
inmunoalérgica o por hipersensibilidad). En una
variedad de idiosincrasia inmunoalérgica, el
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208 Ictericia en un varón de edad avanzada con adenocarcinoma de próstata

Hepatocito Colangiocito Célula endotelial Célula de Ito

Hepatitis aguda Colangitis aguda Enfermedad Fibrosis
y crónica venooclusiva perisinusoidal
Colestasis Colangitis Dilatación
esclerosante sinusoidal
Hepatitis crónica Ductopenia Peliosis hepática
Cirrosis Síndrome de
Esteatosis Budd-Chiari Fig. 1. Células del
Esteatohepatitis Angiosarcoma hígado que pueden
Granulomas ser diana de hepato-
Adenomas toxinas. (Adaptado de
Hepatomas
Larrey [3]).

metabolito reactivo modifica algunas proteínas
nativas hasta conseguir que se comporten como
autoantígenos, expresándose autoanticuerpos
(por ejemplo, anticuerpos antinucleares o anti-
cuerpos antimúsculo liso) [5].
Otros compuestos alteran el metabolismo
celular de los hepatocitos sin causar su necrosis.
Por ejemplo, la interferencia con la ß-oxidación
mitocondrial de los ácidos grasos conduce a la
aparición de esteatosis microvesicular [8].
Cualquiera de las etapas del transporte de los
ácidos biliares y de la formación de la bilis pue-
den verse afectadas por los tóxicos hepáticos,
fenómeno cuya expresión clínica es la colestasis.
Algunas sustancias se comportan como genotó-
xicos y pueden inducir la diferenciación de los
hepatocitos, generándose adenomas benignos y
hepatocarcinomas primarios [1].
Los principales mecanismos de hepatotoxici-
dad se resumen en la tabla 1.
FACTORES QUE MODIFICAN
LA SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL
A LAS HEPATOTOXINAS
Los principales factores que modifican la sus-
ceptibilidad individual a la lesión hepática media-
da por fármacos son los siguientes [3, 5, 9]:
– Edad. Las personas mayores de 60 años son
más susceptibles al daño hepático inducido
por fármacos y, además, las que se encuentran
más expuestas debido a su mayor consumo de
medicamentos. Por encima de los 50 años, los
fármacos están implicados en la etiología de
más del 40 % de los casos de hepatitis aguda.
En cambio, los niños son más vulnerables que
los adultos para el desarrollo de la hepatotoxi-
cidad derivada del uso de ácido acetilsalicílico
y de ácido valproico.
– Género. Se estima que el 63 % de las hepatitis
agudas de causa farmacológica afectan al sexo
femenino. Sin embargo, la toxicidad mediada
por azatioprina es más frecuente en los hom-
bres.
– Estado nutricional. El estado nutricional es
capaz de influir de distintas maneras en la
capacidad hepatotóxica de los fármacos. La
obesidad aumenta el potencial tóxico de algu-
nos fármacos, como el metotrexato, el halota-
no y los que inducen esteatohepatitis no alco-
hólica. La desnutrición y el ayuno provocan el
agotamiento de las reservas de glutatión intra-
celular y favorecen la toxicidad de los fármacos
que se metabolizan por esta vía.
– Embarazo. El embarazo ha sido descrito como
un importante factor en la toxicidad hepática
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R. Manzano Fernández y M. Vázquez Romero 209

TABLA 1. Principales mecanismos de la hepatotoxicidad

Lesión hepática Mecanismos

Hepatitis aguda Toxicidad mediada por metabolitos reactivos

Colestasis aguda Inhibición de la secreción biliar
Esteatosis Disminución de la secreción de lipoproteínas
Inhibición de la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos
Colangitis esclerosante Isquemia biliar causada por lesiones arteriales
Enfermedad venooclusiva Lesiones endoteliales
Hepatitis crónica Reacción inmune mediada por metabolitos
Colestasis crónica Destrucción autoinmune de conductos biliares
Fibrosis perisinusoidal Activación de células de Ito
Carcinogénesis Lesión del ADN
Adaptado de Larrey [3].

generada por algunos fármacos. Por ejemplo,
la mayor parte de las hepatitis agudas graves
inducidas por tetraciclinas se han observado
en mujeres embarazadas que han recibido el
antibiótico por vía intravenosa.
– Administración simultánea de otros fármacos o
tóxicos. La influencia que ejerce la administra-
ción simultánea de dos o más fármacos en el
riesgo de lesión hepática es consecuencia de
los fenómenos de inducción e inhibición enzi-
máticos comentados previamente. El consumo
crónico de alcohol favorece la hepatotoxicidad
inducida por paracetamol. La rifampicina facili-
ta la transformación de la isoniacida en meta-
bolitos tóxicos.
– Enfermedades subyacentes. Las hepatitis cró-
nicas de etiología vírica constituyen un impor-
tante factor de riesgo para el desarrollo de
lesión hepática inducida por fármacos antitu-
berculosos y antirretroviricos [10]. La hepatoto-
xicidad producida por el metotrexato es mayor
en los pacientes con psoriasis, mientras que el
SIDA aumenta la vulnerabilidad a la toxicidad
generada por cotrimoxazol y dapsona.
– Factores genéticos. La hepatotoxicidad idiosin-
crásica parece depender en gran medida de
factores genéticos que inciden en las vías
metabólicas encargadas de la desintoxicación
de fármacos [11]. Se han identificado numero-
sos polimorfismos, especialmente en el siste-
ma enzimático del citocromo P-450, que pro-
porcionan vulnerabilidad al desarrollo de
hepatotoxicidad secundaria a determinados
medicamentos [3]. Recientemente, se ha pro-
puesto que determinados alelos del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II pue-
den desempeñar un papel central en la expre-
sión bioquímica de lesión hepática inducida por
fármacos [12], lo que explicaría por qué un
medicamento dado podría causar distintos
patrones de trastorno hepático.
MANIFESTACIONES CLINICOPATOLÓGICAS
(tablas 2 y 3)
La expresión clinicopatológica de la hepatoto-
xicidad es muy variada, ya que puede reproducir
cada uno de los síndromes hepáticos conocidos.
La gravedad de las lesiones comprende, igual-
mente, un espectro muy amplio que oscila entre la
elevación asintomática y reversible de las trans-
aminasas y el desarrollo de necrosis celular masi-
va con insuficiencia hepática fulminante. Las for-
mas clínicas agudas son las más habituales y el
90 % de los casos de hepatotoxicidad diagnosti-
cados corresponden a hepatitis agudas [3, 13].
Hepatitis aguda
La hepatitis aguda se clasifica en tres gran-
des grupos, según los criterios bioquímicos
basados en la actividad sérica de la GPT y de la
FA [3, 5, 13].
Hepatitis aguda hepatocelular
Es la expresión de hepatotoxicidad más fre-
cuente y se define por la presencia de GPT dos
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210 Ictericia en un varón de edad avanzada con adenocarcinoma de próstata

TABLA 2. Ejemplos de fármacos toxicidad es inmunoalérgico. El sustrato patológi-

capaces de producir hepatitis aguda co es una necrosis de los hepatocitos, asociada
con un infiltrado inflamatorio, de magnitud varia-
Hepatitis aguda Hepatitis aguda ble y, característicamente, de predominio centro-
hepatocelular colestásica lobulillar (zona 3 del ácino de Rappaport) porque
es ésta la zona del ácino con mayor actividad del
Acarbosa Colestasis pura
sistema enzimático del citocromo P-450 y con
Ácido valproico Anticonceptivos ora-
menor reserva de glutatión. En la mayoría de los
Alopurinol les
casos, la suspensión del fármaco se continúa de
Amiodarona Infliximab
una rápida mejoría clínica. La presentación con
Antirretrovíricos (dida- Tamoxifeno
ictericia constituye un factor de mal pronóstico y
nosina, AZT, inhibido-
conlleva una mortalidad global del 10-15 %. El
res de la proteasa) Hepatitis colestásica
riesgo de desarrollar una hepatitis fulminante o
AINE aguda
casi-fulminante es especialmente elevado cuan-
Difenilhidantoína Amoxicilina-ácido
do se mantiene la administración del fármaco
Flutamida clavulánico
responsable tras la aparición de la ictericia y
Halotano, sevoflurano Bupropión
puede alcanzar una mortalidad hasta del 90 %.
Hipolipemiantes (lovas- Macrólidos
tatina, pravastatina, Sulfonamidas
Hepatitis aguda colestásica
simvastatina, atorvas- Carbamazepina
tatina) Clorpropamida
Se caracteriza por la elevación aislada de
Isoniacida Terbinafina
los niveles de FA (dos veces por encima del
ISRS Fluconazol
límite normal) o la presencia de un cociente
Ketoconazol Fenobarbital
GPT/FA ≤ 2, de manera que las transaminasas
Mebendazol, albendazol Sales de oro
séricas aumentan de forma moderada.
Pentamidina Rifampicina
La hepatitis aguda colestásica se asocia a la
Mesalazina Penicilamina
existencia de necrosis periportal de intensidad
Metotrexato Tamoxifeno
variable y puede cursar con dolor abdominal,
Minociclina Ticlopidina
fiebre y escalofríos, imitando a una colangitis
Nitrofurantoína Azatioprina
aguda. El pronóstico es generalmente bueno
Omeprazol Anabolizantes
tras la suspensión del medicamento, pero en el
Penicilinas Antidepresivos tricí-
1 % de los casos la colestasis persiste debido
Pirazinamida clicos
a una destrucción progresiva de los colangioci-
Risperidona Eritromicina
tos a consecuencia, probablemente, de un
Ritodrina Ciprofloxacino, norflo-
fenómeno de autoinmunidad. Es la llamada
Sulfasalazina xacino
ductopenia inducida por fármacos o síndrome
Tacrina Captopril
del conducto biliar evanescente [8]. En cambio,
Tetraciclina Cloxacilina
la colestasis pura cursa sin inflamación lobular
Topiramato Metimazol
significativa y se caracteriza clínicamente por
Trazodona Diazepam
ictericia, prurito y elevación de la bilirrubina y
Venlafaxina Cotrimoxazol
de la FA (esta última de forma moderada). El
Verapamilo Tetraciclinas
pronóstico es muy bueno y la retirada del fár-
Vitamina A
maco se acompaña de una recuperación com-
pleta en pocas semanas.
veces por encima del valor normal o un cociente
GPT/FA ≥ 5. El cuadro clínico es habitualmente Hepatitis aguda de patrón mixto
indistinguible del de una hepatitis aguda vírica y
puede acompañarse de manifestaciones de Esta hepatitis se caracteriza por la presencia
hipersensibilidad (exantema cutáneo, eosinofilia, de un cociente GPT/FA entre 2 y 5. En general, su
trombopenia y fiebre) cuando el mecanismo de pronóstico es bueno.
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TABLA 3. Ejemplos de fármacos implicados en otras lesiones hepáticas

Esteatosis
Microvesicular Ácido acetilsalicílico, ácido valproico, amiodarona, didanosina
Macrovesicular Corticoides, metotrexato, tetraciclinas
Hepatitis crónica Metildopa, nitrofurantoína, diclofenaco, clometacina, minociclina
Colestasis crónica
Ductopenia Amoxicilina-ácido clavulánico, clorpromacina
Colangitis esclerosante Floxuridina, soluciones escolicidas (suero salino hipertónico)
Colelitiasis Ceftriaxona, dipiridamol
Granulomas Alopurinol, sulfamidas, carbamazepina, hidralazina, procainamida
Lesiones vasculares
Síndrome de Budd-Chiari Anticonceptivos orales
Enfermedad venooclusiva Azatioprina, agentes alquilantes
Peliosis hepática Anovulatorios, andrógenos, tamoxifeno, azatioprina
Tumores
Benignos Anticonceptivos orales, esteroides anabolizantes
Hepatocarcinoma Anticonceptivos orales, aflatoxinas, alcohol
Angiosarcoma Anabolizantes, cloruro de vinilo, thorotrast

COLESTASIS CRÓNICA ESTEATOSIS

Se han descrito tres formas de colestasis cró-
nica [16]:
Síndrome del conducto biliar evanescente
La mayoría de los casos se resuelven con la
retirada del fármaco responsable, aunque pue-
den requerirse varios meses para que se norma-
licen las pruebas hepáticas. Algunos pacientes
desarrollan un cuadro similar a la cirrosis biliar
primaria [15].
Colangitis esclerosante
El desarrollo de estenosis en los conductos
biliares se ha asociado a la administración intra-
arterial de floxuridina para el tratamiento de las
metástasis hepáticas y al empleo de soluciones
escolicidas en la cirugía del quiste hidatídico [16].
Colelitiasis
Algunos fármacos como ceftriaxona y dipi-
ridamol son capaces de precipitar en la bilis e
inducir la formación de barro biliar y cálcu-
los [16].
La esteatosis microvesicular es una variedad
grave de hepatotoxicidad que se atribuye a una
lesión mitocondrial inducida por el fármaco o sus
metabolitos. Es un síndrome de curso agudo que
comporta un riesgo importante de evolución
fatal y que puede acompañarse de hipogluce-
mia, acidosis láctica y manifestaciones extrahe-
páticas (pancreatitis, miopatía, neuropatía peri-
férica) que reflejan la afectación mitocondrial de
los tejidos que consumen grandes cantidades
de energía [13].
Se desaconseja la administración de ácido
acetilsalicílico para el tratamiento de infecciones
víricas en los niños por el riesgo de producir el
síndrome de Reye. Otros fármacos clásicamente
implicados en el desarrollo de esteatosis micro-
vesicular son el ácido valproico y las tetracicli-
nas [3].
La acumulación de triglicéridos en forma de
macrovacuolas en los hepatocitos es, en cambio,
una afección menos grave que la esteatosis
microvesicular y cursa con hepatomegalia y eleva-
ción moderada de las transaminasas. El curso clí-
nico suele ser benigno, aunque en algunos casos
puede observarse la evolución a esteatohepatitis y
cirrosis [14].
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212 Ictericia en un varón de edad avanzada con adenocarcinoma de próstata
Hepatitis crónica
Los fármacos causan hepatitis crónica de
manera excepcional y el cuadro clínico es similar
al de las hepatitis vírica o autoinmunes [15], pues
incluso pueden cursar con títulos elevados de
anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso e
hipergammaglobulinemia.
Granulomas
Los fármacos son una de las causas más fre-
cuentes de granulomas no caseificantes en el
hígado. Suelen ser silentes, pero pueden asociar-
se a hepatitis granulomatosa o a colestasis [15].
En ocasiones, los granulomas hepáticos siguen
un curso clínico indolente y progresivo, con aste-
nia y febrícula, que persiste hasta que se suprime
el agente responsable.
Lesiones vasculares hepáticas
Todo el sistema vascular hepático puede ser
dañado por los fármacos, produciéndose distin-
tas manifestaciones clínicas:
– Síndrome de Budd-Chiari. Se ha relacionado
con la ingesta de anticonceptivos orales [15].
– Enfermedad venooclusiva. Consiste en la reduc-
ción de la luz de las venas centrolobulillares de
naturaleza no trombótica. La forma aguda se
observa después del tratamiento preparatorio
del trasplante de médula ósea con radioterapia y
agentes alquilantes (ciclofosfamida, melfalán,
busulfán) [9]. La forma crónica se manifiesta
como hipertensión portal.
– Peliosis hepática. Consiste en la presencia de
pequeñas cavidades llenas de sangre origina-
das por la destrucción del endotelio sinusoidal.
Habitualmente, la peliosis hepática es asinto-
mática, pero puede manifestarse como icteri-
cia, hipertensión portal o hemoperitoneo si se
produce la rotura de las cavidades [15].
Tumores hepáticos
Se han descrito neoplasias benignas y malig-
nas asociadas al consumo de fármacos que apa-
recen tras un período de latencia variable entre la
exposición y el diagnóstico [15]:
– Benignos: adenoma hepatocelular, hiperplasia
nodular focal.
– Malignos: hepatocarcinoma, colangiocarcino-
ma, angiosarcoma.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de hepatotoxicidad constituye
un desafío para los clínicos, ya que no existen
marcadores específicos ni inequívocos. El pri-
mer paso para efectuar el diagnóstico de hepa-
totoxicidad es mantener un elevado índice de
sospecha, por lo que es básico realizar una
minuciosa anamnesis que recoja todos los fár-
macos y tóxicos, incluyendo los productos de
herbolario y de parafarmacia, consumidos en los
meses previos, prestando especial atención a
los de más reciente introducción. El estableci-
miento de la causalidad se basa en criterios cro-
nológicos y clínicos [3].
Criterios cronológicos
– Período de latencia entre el inicio del trata-
miento y la aparición del síndrome hepático.
Este intervalo de tiempo suele oscilar entre una
semana y 3 meses en la mayoría de los casos.
Un período más corto (1-2 días) puede obser-
varse en pacientes previamente expuestos que
ya están sensibilizados. Una latencia entre 3
meses y un año sigue siendo compatible, aun-
que es menos frecuente (halotano). La latencia
superior al año es excepcional y hace muy
poco probable el diagnóstico de hepatitis tóxi-
ca. Inusualmente, el síndrome hepático puede
aparecer varias semanas después de interrum-
pir un curso terapéutico (amoxicilina-ácido cla-
vulánico) [5].
– Mejoría de las alteraciones bioquímicas tras la
retirada del tratamiento. La etiología tóxica es
muy sugerente cuando las cifras de transami-
nasas disminuyen en más de un 50 % en una
semana en los casos de lesión hepatocelular.
La colestasis tóxica tiene una resolución más
lenta habitualmente. La evolución a hepatitis
fulminante o a cronicidad (ductopenia) impide
evaluar el efecto de la retirada del fármaco [5].
– Reaparición de las alteraciones hepáticas con
la readministración del fármaco responsable.
La reexposición al agente sospechoso no se
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justifica por motivos éticos y puede dar lugar a
falsos negativos en casos de hepatotoxicidad
por mecanismo metabólico, al no generarse
una concentración crítica de metabolitos tóxi-
cos tras un corto período de exposición [13].
Criterios clínicos
– Exclusión de otras causas de lesión hepática.
– Criterios positivos, es decir, los que favorecen
la imputabilidad de un fármaco:
• Edad > 50 años.
• Ingesta de múltiples fármacos.
• Ingesta de un agente hepatotóxico cono-
cido.
• Presencia de autoanticuerpos séricos. Para
algunos fármacos, ya en desuso, se han
identificado autoanticuerpos específicos.
• Detección del fármaco en suero (paraceta-
mol, vitamina A).
• Manifestaciones de hipersensibilidad.
• Biopsia hepática. No es necesaria en la
mayor parte de los casos, ya que los datos
histológicos rara vez proporcionan el diag-
nóstico directo de hepatotoxicidad. Los
hallazgos que deberían sugerir una etiolo-
gía tóxica son los siguientes [5, 17]: infiltra-
do inflamatorio con predominio de eosinó-
filos, hepatitis granulomatosa, hepatitis
colestásica, necrosis grave de predominio
centrolobulillar, combinación atípica de
hallazgos histológicos.
Con el fin de estandarizar la evaluación clíni-
ca de la hepatotoxicidad y establecer la causali-
dad en una reacción adversa hepática a fárma-
cos, se han diseñado escalas diagnósticas que
puntúan, según un baremo predeterminado, los
factores antes explicados. En la práctica clínica
mayoritariamente se utilizan dos escalas. La
escala CIOMS se desarrolló en el año 1990 por
un grupo de consenso internacional [18]. Siete
años después se publicó la escala CDS (Clinical
Diagnostic Scale) en un intento de simplificar el
proceso diagnóstico [19]. Con ambas escalas, la
puntuación final clasifica el caso como definitivo,
probable, posible, improbable y descartable.
Aunque la escala CDS ha demostrado su utilidad
clínica [20], en un estudio comparativo la escala
CIOMS ha probado su superioridad a la hora de
clasificar correctamente los casos [21].
213
TRATAMIENTO
Excepto en el caso del paracetamol, no exis-
te ningún tratamiento específico capaz de rever-
tir las alteraciones hepáticas de origen tóxico. Se
pueden utilizar los corticoides en las hepatitis con
manifestaciones de hipersensibilidad y el ácido
ursodesoxicólico en las colestasis crónicas tóxi-
cas, pero su eficacia no ha sido demostrada y su
empleo es completamente empírico [1].
La principal medida a adoptar es interrumpir la
administración del fármaco responsable lo antes
posible para reducir al mínimo la lesión hepática,
por lo que la identificación precoz de la hepatopa-
tía tóxica es crucial. No se debe readministrar el
fármaco responsable ni administrar otros medica-
mentos pertenecientes a la misma familia bioquí-
mica [3], dato que debe constar claramente en el
informe clínico del paciente. Los pacientes con
colestasis pueden beneficiarse del tratamiento sin-
tomático con resincolestiramina para aliviar el pru-
rito, y suplementos parenterales de vitaminas lipo-
solubles para corregir la malabsorción de estos
elementos, en el caso de las formas crónicas.
Por último, es importante recordar que no es
imposible que medicamentos hepatotóxicos
pasen inadvertidos y lleguen al mercado, a causa
de su baja incidencia de hepatotoxicidad y el
número limitado de pacientes que participan en
las fases II y III de los ensayos clínicos necesarios
para la aprobación de un fármaco. De hecho, es
en la fase IV cuando se evidencian los efectos
hepatotóxicos de un determinado medicamento.
Por ello, es fundamental una adecuada notifica-
ción de las reacciones adversas observadas a los
organismos correspondientes, especialmente si
el fármaco lleva pocos años en el mercado. En
España existe un sistema de alerta que se basa
en la utilización de unas tarjetas en las que se
recogen los diversos datos de interés de los
casos sospechosos. Conviene recordar que este
sistema de alerta es de obligado cumplimiento
para el profesional sanitario.
CONCEPTOS GENERALES DE LA
HEPATOTOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS
EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO
DEL CÁNCER
La aparición de alteraciones de la bioquími-
ca hepática en pacientes oncológicos en trata-
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214 Ictericia en un varón de edad avanzada con adenocarcinoma de próstata
miento con quimioterapia puede deberse a
diversos factores, por lo que es especialmente
difícil atribuir la lesión hepática al efecto hepato-
tóxico de un determinado agente quimioterápi-
co. Los principales factores etiológicos de lesión
hepática que deben tenerse en cuenta son los
siguientes [9]:
– Progresión en el hígado del propio proceso
tumoral.
– Nutrición parenteral total.
– Hepatitis vírica y otras infecciones. Por dispo-
ner de una profilaxis eficaz, es importante
recordar que el virus de la hepatitis B (VHB) se
reactiva en un 20-50 % de los portadores inac-
tivos que son sometidos a tratamiento quimio-
terápico o inmunosupresor. Estos pacientes se
benefician de la administración profiláctica de
lamivudina 100 mg/día. Siempre que sea posi-
ble, la profilaxis debe comenzar semanas antes
de iniciar la quimioterapia y mantenerse al
menos 6 meses tras finalizar los ciclos [22].
– Tratamiento quimioterápico.
– Tratamiento con otros fármacos (analgésicos,
antibióticos, antieméticos, etc.).
Lo mismo que el resto de fármacos, los agen-
tes quimioterápicos son capaces de producir
lesiones agudas y crónicas en el hígado. Las
lesiones agudas hepáticas son principalmente
hepatocelulares, aunque algunos agentes (busul-
fán, azatioprina, aminoglutetimida, tamoxifeno,
medroxiprogesterona) pueden inducir lesión
colestásica [9]. Existen dos síndromes hepáticos
que se relacionan principalmente con este tipo de
medicación:
– Colangitis esclerosante. La colangitis esclero-
sante es una forma de colestasis crónica debi-
da a la destrucción del epitelio ductal y a la
posterior esclerosis periductal, que se ha
observado en pacientes que reciben perfusión
de floxuridina en la arteria hepática como trata-
miento del carcinoma metastásico del hígado.
Radiológicamente, imita a la colangitis esclero-
sante primaria y se atribuye a la isquemia
secundaria al daño arterial inducido por el fár-
maco [9]. Hasta el 55 % de los sujetos tratados
con floxuridina pueden desarrollar estenosis
biliares, habitualmente de 3 a 6 meses tras su
administración, que se localizan con mayor fre-
cuencia cerca de la confluencia de los conduc-
tos hepáticos derecho e izquierdo o en el con-
ducto hepático común [16]. En algunos casos,
la colangitis esclerosante puede conducir al
desarrollo de cirrosis biliar secundaria [9]. La
administración intraarterial de floxuridina tam-
bién puede ocasionar una lesión hepatocelular
aguda que, a diferencia de la colangitis escle-
rosante, suele mejorar tras la suspensión del
agente [23].
– Enfermedad venooclusiva hepática. Oblitera-
ción no trombótica de las pequeñas venas
intrahepáticas por el depósito de fibrina sub-
endotelial, asociada a congestión venosa y a la
consiguiente necrosis de los hepatocitos cen-
trolobulillares [23]. La causa más frecuente de
esta entidad es el tratamiento empleado en la
preparación necesaria para llevar a cabo un
trasplante de médula ósea [9], aunque también
se ha observado en otras circunstancias, como
en la administración de 6-tioguanina, en
pacientes sometidos a trasplante renal en tra-
tamiento con azatioprina o tras la administra-
ción de ABVD (doxorubicina, bleomicina, vin-
blastina y dacarbazina) para tratar la
enfermedad de Hodgkin [23]. La incidencia de
este síndrome tras el trasplante de médula
ósea oscila entre el 10 y 60 %. Clínicamente, la
enfermedad venooclusiva se caracteriza por la
aparición de hepatomegalia dolorosa con rápi-
da acumulación de ascitis, ganancia de peso e
ictericia. Típicamente, los síntomas comienzan
alrededor del día 35 después del trasplante.
Una fracción importante de los pacientes de-
sarrollan la forma grave de la enfermedad, que
alcanza una mortalidad del 98 % a los 100 días
del trasplante [24]. Los factores de riesgo para
el desarrollo de enfermedad venooclusiva se
pueden dividir en los de pretrasplante y en los
relacionados con el trasplante [24]. Los prime-
ros incluyen la edad avanzada, el sexo femeni-
no, el pobre estado general, el estadio avanza-
do de la neoplasia, la radiación previa sobre el
abdomen, la exposición previa a anfotericina B,
vancomicina y/o aciclovir y el número de días
con antibiótico de amplio espectro o con fiebre
antes del trasplante. Entre los factores relacio-
nados con el trasplante destacan la disparidad
en el HLA del donante y del receptor en los
trasplantes alogénicos, la dosis de irradiación
corporal total y la dosis de busulfán. La admi-
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R. Manzano Fernández y M. Vázquez Romero
nistración de busulfán a dosis de 16 mg/kg o
superiores puede producir enfermedad veno-
oclusiva en el 20 % de los pacientes adultos y
hasta en el 5 % de los niños que son someti-
dos a trasplante de médula ósea [23]. El diag-
nóstico es eminentemente clínico y se apoya
también en la ecografía. Se debe evitar la biop-
sia hepática en la valoración de la enfermedad
venooclusiva por el elevado riesgo de sangra-
do [24].
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Nota de los editores: otra cita de interés
Mohi-ud-din R, Lewis JH. Drug- and chemical-induced
cholestasis. Clin Liver Dis 2004; 8: 95-132.