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CAPÍTULO 22

Varón de 16 años
seguido desde los 3 meses
por alteración
del perfil hepático de
predominio colestásico

CASO CLÍNICO
Varón de 3 meses de edad que es derivado a nuestro hospital por
sospecha de enfermedad metabólica. Nacido a término sin complica-
ciones, con peso de 3.000 g (P10) y talla de 46 cm (P3), había recibido
lactancia hasta los 24 días. Había presentado una buena curva pon-
deral inicial (hasta el mes 2) y una curva de estatura ascendente. No
presentaba antecedentes familiares de interés, salvo una hermana de
6 años con luxación congénita de cadera.
El paciente había ingresado en otro hospital, fuera de la comu-
nidad de Madrid, por un cuadro de infección respiratoria asociado a
insuficiencia respiratoria. Se le había detectado un soplo grado II/VI
en el segundo espacio intercostal y hepatomegalia a 2 traveses de
dedo, siendo diagnosticado de bronquiolitis y cardiopatía congénita.
Así mismo, se había observado una alteración del perfil hepático de
G. de la Poza Gómez
predominio colestásico (GGT 5.090 U/l, GOT 275 U/l, GPT 260 U/l, FA
C. Arocena Aranguren 158 U/l y BT 0,46 mg/dl) junto a cifras elevadas de amonio (hipera-
Fotocopiar sin autorización es un delito

V. F. Moreira Vicente moniemia discreta tras la toma) y de ácido pirúvico. Por todo ello, fue
L. Suárez Cortina* derivado al servicio de pediatría de nuestro centro para descartar una
A. Ledo Rodríguez posible enfermedad metabólica.
C. Teruel En la exploración física presentaba estado general regular;
Sánchez-Vegazo impresionaba la desnutrición, con ausencia de panículo adiposo. Sin
X. A. García Aguilera embargo, estaba bien hidratado y perfundido, sin cianosis. Llamaba
la atención la presencia de un soplo continuo polifocal de predominio
* Pediatría en foco pulmonar, aórtico y región interescapular. Efectivamente, se
palpaba una hepatomegalia de 2 cm, de consistencia normal, no aso-
ciada a esplenomegalia. El resto de la exploración era correcta.
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252 Varón de 16 años seguido desde los 3 meses por alteración del perfil hepático…
En la analítica realizada se confirmó la altera-
ción del perfil hepático: BT 1,2 mg/dl, GOT 167 U/l,
GPT 210 U/l, GGT 1.154 U/l, LDH 726 U/l y FA
928 U/l.
Con los datos anteriores, se sospechó que se
tratara de un daño hepático primario con hiper-
amoniemia secundaria. Se calificaría entonces
de enfermedad colestásica congénita, siendo las
más probables el síndrome de Alagille (por la aso-
ciación con la cardiopatía), la fibrosis quística (por
la asociación con la bronquiolitis), la tirosinemia
tipo I, las glucogenosis hepáticas, la galactose-
mia, las enfermedades del grupo TORCH (toxo-
plasma, rubeola, citomegalovirus [CMV] y herpes)
o un déficit de a1-AT. Como segunda opción se
pensó en enfermedades del ciclo de la urea (por
la hiperamoniemia).
Se solicitaron entonces determinaciones de
ferritina, ANOE, cobre, ceruloplasmina y a1-AT,
que dieron valores normales. Se realizó un test del
sudor (ionotest) que también fue normal (20 mEq/l
ClNa), con lo que se descartó la fibrosis quística.
Se excluyó también la tirosinemia, al presentar el
paciente una coagulación normal, y un estudio
de aminoácidos en sangre y orina y de ácidos
en orina normales. Asimismo, la ausencia de
cuerpos reductores en orina permitió desestimar
la galactosemia. Se solicitaron serologías de las
infecciones TORCH, VHB y VHC (virus de las
hepatitis B y C), que también fueron negativas.
Los estudios metabólicos para enfermedades del
ciclo de la urea tampoco fueron diagnósticos.
Se realizó una ecografía abdominal en la que
se observó un parénquima hepático homogéneo,
sin imágenes nodulares ni alteraciones de la eco-
genicidad. La cava y la porta estaban permea-
bles. No se encontraron alteraciones en el bazo
ni en los riñones.
Además, se solicitó un estudio cardiológico
por la presencia del soplo. Se advirtió en el elec-
trocardiograma la presencia de una hipertrofia
del ventrículo derecho, encontrándose en el eco-
cardiograma un ductus arteriovenoso permeable
con escasa repercusión hemodinámica.
Se realizaron también radiografías de tórax
y esqueleto, que descartaron malformaciones
óseas asociadas.
Por último, para valorar el grado de malab-
sorción (dada la colestasis analítica y el estado
de aparente desnutrición del paciente), se soli-
citaron valores de vitaminas liposolubles y de
grasa en heces, encontrándose únicamente la
vitamina A en el límite bajo de la normalidad
(rango normal de 20-50 µg/dl) y los niveles de
colesterol sérico algo aumentados (375 mg/dl,
siendo el límite superior 260). No presentaba
esteatorrea.
Tras recibir todos los resultados, finalmen-
te se llevó a cabo una biopsia hepática con el
siguiente resultado: tejido con arquitectura con-
servada; se reconocían 16 espacios porta en el
corte, identificándose en 7 un conducto biliar y en
los otros 9 ausencia de él (n.º de conductos / n.º
de espacios < 1 (7/16 = 0,4). En el parenquima-
toso, algunos hepatocitos del área paravenular
mostraban citoplasmas homogéneos y multinu-
cleación ocasional, con escaso pigmento biliar. El
informe anatomopatológico fue concluyente para
hipoplasia ductal.
Ante la sospecha de síndrome de Alagille,
se solicitó un examen oftalmológico, que per-
mitió diagnosticar un embriotoxon posterior, así
como seudopapiledema y seudocoriorretinosis
pigmentaria.
A partir del año de edad, comenzó a hacerse
patente en el niño una facies peculiar con frente
amplia e hipertelorismo. Durante el seguimiento
cardiológico se comprobó el cierre del ductus
arteriovenoso y a los 3 años de edad se diag-
nosticó una estenosis leve de la arteria pulmonar
izquierda.
Con todos los datos anteriores (hipoplasia
ductal, estenosis de la arteria pulmonar, embrio-
toxon posterior y facies característica), se pudo
establecer el diagnóstico de síndrome de Ala-
gille.
Se realizó un estudio genético en el que se
detectó un cariotipo 46 XY con t(22q12-20p11)
(el síndrome de Alagille se asocia a la deleción
20p11-12). Los cariotipos de los padres fueron
normales.
El paciente presentaba inicialmente un retra-
so en el crecimiento ponderal, por lo que reci-
Fotocopiar sin autorización es un delito
bió suplementos dietéticos; posteriormente, se
detectó un déficit de vitaminas A y E, que se
corrigió con aportes. Ha sido seguido en las
consultas de pediatría hasta los 16 años, man-
teniendo tratamiento con ácido ursodesoxicólico
y vitaminas A, E y D, con buena evolución, sin
prurito, acolia ni coluria, presentando leve patrón
colestásico en la última analítica (mayo de 2008):
GGT 54, FA 172 (con transaminasas y bilirrubina
normales). Actualmente está en seguimiento en
su hospital de referencia.
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G. de la Poza Gómez, C. Arocena Aranguren, V. F. Moreira Vicente… 253
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Síndrome de Alagille.
COMENTARIOS
Síndrome de Alagille
o displasia arteriohepática
Introducción
El síndrome de Alagille, o displasia arterio-
hepática, se definió originalmente como la hipo-
plasia ductal interlobulillar sindrómica asociada,
al menos, a 3 de las siguientes características:
colestasis, rasgos faciales característicos, ano-
malías cardiovasculares, embriotoxon posterior
y defectos de los arcos vertebrales [1, 2]. Desde
entonces se ha relacionado con otras muchas
anomalías, como insuficiencia pancreática, retra-
so en el crecimiento, alteraciones renales o
hemorragias intracraneales.
A principios de la década de 1950 se publica-
ron los primeros casos de hepatopatía en relación
con hipoplasia ductal biliar [3-5], pero hasta 1973
Watson y Miller [6] no describieron una serie de
9 pacientes con hepatopatía neonatal asocia-
da a estenosis de la arteria pulmonar familiar.
Finalmente, Alagille et al. definieron, en 1975, el
Tabla 1. Causas de ductopenia o hipoplasia ductal intrahepática
– Enfermedades congénitas:
• Atresia de vías biliares extrahépáticas
• Atresia de vía biliar intrahepática
• Enfermedad renal poliquística
• Enfermedad de Caroli
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• Complejos Von Meyenburg
– Enfermedades genéticas y del desarrollo:
• Sindrómicas: Alagille/Williams
• No sindrómicas: fibrosis quística/déficit
a1-AT/ trisomías 17, 18, 21/enfermedad
de Byler/enfermedad de Niemann Pick C,
síndrome de Zellweger
– Idiopáticas
Modificada de Reau y Jensen [9].
síndrome completo, incluyendo las malformacio-
nes vertebrales y cardiovasculares, así como los
rasgos faciales típicos [1].
Hay que tener en cuenta que la ductopenia,
o hipoplasia ductal intrahepática, puede encon-
trarse de forma no sindrómica en el contexto de
múltiples patologías [7-9] (tabla 1). Se utiliza el
término «ductopenia» para describir la ausencia
de ductos biliares interlobulillares dentro de los
espacios porta [9].
El síndrome de Alagille se diagnostica en
1 de cada 70.000-100.000 niños, afectando a
ambos sexos por igual sin diferencias étnicas. Sin
embargo, es probable que esté infradiagnostica-
do, al ser difícil reconocer clínicamente los casos
leves [10].
Etiología y patogénesis
El síndrome de Alagille se hereda de una
forma autosómica dominante, aunque con pene-
trancia incompleta y expresión muy variable.
Byrne et al. [11] publicaron en 1986 la asociación
del síndrome con deleciones en el brazo corto del
cromosoma 20, lo que dio comienzo a la búsque-
da del gen del síndrome de Alagille; finalmente,
en 1997 se identificó el gen JAG1, localizado en
20p12, como responsable de la patología [12,
13]. Este gen codifica una proteína de superficie
que, mediante su interacción con receptores
Notch, está implicada en la diferenciación celular
durante la embriogénesis de múltiples órganos
– Inmunológicas:
• Cirrosis biliar primaria
• Colangitis autoinmune
• Colangitis esclerosante primaria
• Sarcoidosis
• Enfermedad injerto contra huésped
• Rechazo hepático agudo y crónico
– Neoplásicas:
• Enfermedad de Hodking e histiocitosis X
– Toxinas y fármacos
– Isquémicas
– Infecciosas:
• Neonatales: CMV, sífilis, rubeola, reovirus
• Virales: CMV, reovirus, VHC, VHB, VEB
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254 Varón de 16 años seguido desde los 3 meses por alteración del perfil hepático…
(vía biliar, corazón, riñón, ojo, cerebro). Además,
parece que el JAG1 también desempeña un papel
en el desarrollo de la vasculatura. Las mutaciones
del gen JAG se producen de novo hasta en el
70% de los casos [14]. No obstante, en un traba-
jo reciente con técnicas moleculares específicas
(FISH o hibridación fluorescente in situ, secuen-
ciación genómica, cuantificación por PCR, etc.)
se han detectado mutaciones (más de 400 dife-
rentes) del gen hasta en el 94 % de los pacientes
con criterios clínicos del síndrome [15].
La correlación fenotípica con las mutaciones
de JAG1 es, en cualquier caso, muy pobre, y la
expresión, muy variable; incluso dentro de fami-
lias con la misma mutación, podemos encontrar
desde pacientes con ausencia de síntomas hasta
afectaciones graves.
Por otra parte, algunos estudios apuntan a la
posible implicación de Notch 1 y Notch 2 en la
patogenia de la ductopenia [16].
Estudios histológicos secuenciales han de-
mostrado que la ductopenia aumenta con la edad
del paciente. De hecho, en algunas biopsias rea-
lizadas en neonatos se ha observado un número
normal de conductos biliares e incluso se han
publicado casos de proliferación ductal, encon-
trándose una marcada ductopenia al repetir las
biopsias meses después [17, 18]. Basándose en
esto y en la teoría de Landing et al. [19, 20], que
proponen que el crecimiento hepático se debe
más a un incremento en el número de lobulillos
que al aumento del tamaño de éstos —que suce-
de de forma paralela al desarrollo de conductos
biliares colaterales y terminales—, Emerick et al.
[21] apuntan a que la causa de la ductopenia no
sería una pérdida de conductos biliares previos,
sino un problema de desarrollo de nuevas ramas
terminales biliares necesarias para los nuevos
lobulillos hepáticos. A pesar de todo, la verda-
dera etiopatogenia de la escasez de conductos
biliares intrahepáticos en el síndrome de Alagille
está aún por esclarecer.
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones mayores
Hepatopatía crónica colestásica
Aparece hasta en el 96% de los pacientes
[21]. Puede manifestarse ya en el neonato, pero
lo habitual es que sea patente a partir de los
2 años de edad. El prurito es el primer síntoma
en el niño, y puede persistir a pesar de que des-
aparezca la ictericia. La presentación colestásica
severa en el neonato, con coluria y acolia, puede
confundir al clínico, llevando al diagnóstico erró-
neo de atresia de vía biliar extrahepática. La icte-
ricia mucocutánea tiende a desaparecer a partir
de los 2 años, aunque no así la colestasis.
Rasgos faciales característicos
Están presentes en el 96% de los pacien-
tes [21]. Lo más común es observar una facies
pequeña con morfología triangular, frente amplia
y prominente, hipertelorismo, nariz en silla de
montar y mandíbula pequeña [22]. Estos rasgos
generalmente no son evidentes durante los pri-
meros meses de vida. En el adulto es típico el
alargamiento del óvalo facial.
Malformaciones cardiovasculares
Se producen en el 95% de los pacientes.
En la serie publicada por Emerick et al. [21] se
detectaba un soplo cardiaco hasta en el 97%
de los casos. La cardiopatía más habitual es la
estenosis de la arteria pulmonar, en general de
grado moderado o leve, y que no suele requerir
corrección quirúrgica. Mucho menos habitual es
la presencia de coartaciones de aorta, malforma-
ciones del septo ventricular y atrial o tetralogía
de Fallot.
Alteraciones óseas
Las «vértebras en mariposa» se producen
a consecuencia de un fallo en la fusión de los
arcos anteriores del cuerpo vertebral y pueden
encontrarse en dos tercios de los pacientes.
Otras alteraciones en la formación de los cuerpos
Fotocopiar sin autorización es un delito
vertebrales pueden dar lugar a hemivértebras,
o fusión de dos cuerpos vertebrales [23, 24].
Mucho menos frecuente es la asociación con
espina bífida oculta o craneosinostosis. En las
manos se han descrito malformaciones menores,
como falanges distales cortas o articulaciones
interfalángicas distales rígidas [10].
Bales et al. [25] comunicaron en 2008 una
mayor propensión para las fracturas, especial-
mente de huesos largos, en niños con síndrome
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G. de la Poza Gómez, C. Arocena Aranguren, V. F. Moreira Vicente… 255
de Alagille, no relacionada en principio con la
presencia o no de malformaciones vertebrales.
Quizá los hallazgos más relevantes de este traba-
jo sean que el 75% de las fracturas fueron atrau-
máticas y que se detectó una asociación con el
bajo peso, lo que sugiere el importante papel del
estado nutricional en estos pacientes.
Patología ocular
El embriotoxon posterior o línea de Schwalbe
prominente (línea que se encuentra en la unión
de la membrana de Descemet con la úvea en el
ángulo de la cámara anterior) es la anomalía más
frecuente. Se ha descrito en algunas series hasta
en el 95% de los casos [26]. Para su diagnóstico
es necesario el examen bajo lámpara de hendidu-
ra; sin embargo, no es patognomónico de síndro-
me de Alagille, y está presente entre el 8 y el 15%
de la población normal. Mediante examen eco-
gráfico pueden detectarse drusen (o cuerpos de
ácido mucopolisacárido) en el disco óptico, que
son características del síndrome de Alagille y no
aparecen en otras hepatopatías colestásicas [27].
Otras manifestaciones, menos frecuentes, que se
pueden encontrar en el síndrome de Alagille son
alteraciones en el pigmento retiniano sin eviden-
cia de deterioro funcional, queratocono, hipopla-
sia del iris, pupila ectópica o microcórnea.
Manifestaciones menores
Afectación del SNC
La complicación más importante es el san-
grado intracraneal, que ocurre en el 15% de los
casos y es mortal en el 30-50% de ellos [21]. La
mayoría de las hemorragias descritas en la serie
de Emerick et al. [21] sucedieron en pacientes
sin plaquetopenia, lo que hace suponer que se
debieron a malformaciones arteriovenosas, ya
Fotocopiar sin autorización es un delito
que, además, se ha observado una asociación
entre el síndrome de Alagille y diversas malfor-
maciones vasculares (aneurismas intracraneales,
variantes de la carótida interna, aneurismas de la
arteria basilar y renal, etc.) [28].
Nefropatía
En el 40% de los pacientes diagnosticados de
síndrome de Alagille se detecta alguna anomalía
renal. En la serie de Emerick et al. [21], la acidosis
tubular renal es la patología más frecuente. Tam-
bién se ha asociado a nefrolitiasis y a otras alte-
raciones anatómicas renales, como riñón único
congénito, quistes renales, duplicaciones de la
pelvis renal o riñones hipoplásicos. Se han descri-
to casos de nefropatía membranosa por depósito
de lípidos en el glomérulo (mesangiolipidosis) y de
estenosis de la arteria renal, por lo que habrá que
vigilar la presión arterial de estos pacientes.
Anomalías pancreáticas
En el 41% de los pacientes se ha detectado
insuficiencia pancreática [29, 30].
Otras manifestaciones
Debido a la colestasis crónica que presentan
estos pacientes, no es infrecuente encontrar hiper-
colesterolemia, que puede manifestarse como xan-
tomatosis. Los xantomas aparecen hasta en el
42% de pacientes [21], generalmente empeoran
a partir de los 4 años y mejoran, llegando incluso
a desaparecer, a partir de los 10 años de forma
paralela al descenso de la colesterolemia [2].
También, como manifestaciones clínicas me-
nores, hay que citar el retraso del crecimiento,
que se observa hasta en el 87% de los niños a
pesar de nacer con un peso adecuado [21], el
retraso puberal, el hipogonadismo y el ligero a
moderado retraso mental.
Diagnóstico
Aunque lo habitual es diagnosticar el síndro-
me de Alagille en pediatría, no es infrecuente que
pacientes con fenotipos poco marcados y afecta-
ción hepática leve puedan pasar desapercibidos
hasta la edad adulta [31, 32].
El diagnóstico se establece en función de las
manifestaciones clínicas descritas, siendo nece-
sarios, al menos, 3 de los criterios mayores, junto
con la histología característica.
En la exploración física, además de los ras-
gos faciales anteriormente expuestos, es típica
la presencia de xantomas en la cara extensora
de los dedos, palmas y pliegues, así como en
el hueco poplíteo (sobre todo en los niños). Es
muy común la auscultación de soplos cardiacos
(relacionados con la estenosis de la arteria pul-
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256 Varón de 16 años seguido desde los 3 meses por alteración del perfil hepático…
monar). En la exploración abdominal es frecuente
encontrar un hígado aumentado de tamaño, que
puede acompañarse de esplenomegalia aunque
no exista hipertensión portal.
Las alteraciones típicas en la bioquímica
hepática son: hiperbilirrubinemia en torno a 4-
14 mg/dl, con 30-50% de fracción directa, que
frecuentemente se normaliza a partir de los 2 años
de edad; elevación de la fosfatasa alcalina (hasta
10 veces el límite superior) junto con aumento de
la GGT (de 3 a 20 veces el valor habitual) y más
discreto de la GOT y GPT; es frecuente encontrar
hipercolesterolemia (hasta 2.000 mg/dl) e hipertri-
gliceridemia (en torno a 500-1.000); en cuanto a
la coagulación, el TP puede estar alterado como
consecuencia del déficit de absorción de vitami-
na K. La malabsorción de grasas secundaria a
la colestasis provocará esteatorrea y déficit de
todas las vitaminas liposolubles (además de la K,
también de la A, la E y la D).
Con referencia a las pruebas de imagen, la
más accesible es sin duda la ecografía. El estu-
dio ecográfico puede ser normal, aunque no es
infrecuente detectar hepatomegalia. En pacien-
tes con enfermedad avanzada, pueden llegar a
encontrarse datos de fibrosis periportal, hiperten-
sión portal o cirrosis [24]. Puede observarse una
vesícula disminuida de tamaño. En la ecografía
debe prestarse especial atención a los riñones,
dado que, como se ha comentado anteriormente,
el síndrome de Alagille se relaciona con diversas
alteraciones anatómicas renales.
El estudio con radioisótopos, la RM, la colan-
giografía o la TC abdominal son técnicas de uti-
lidad, fundamentalmente, para el diagnóstico
diferencial del paciente pediátrico con colestasis,
en el que debe descartarse siempre una posible
atresia de vía biliar extrahepática. No hay que
perder de vista que, en pacientes con Alagille
y colestasis intrahepática severa, puede obser-
varse una disminución del flujo biliar que haga
imposible contrastar la vía biliar extrahepática,
constituyendo un falso positivo para el diagnósti-
co de la atresia extrahepática [33].
Tal vez los datos más importantes para el
diagnóstico del síndrome de Alagille sean los que
aporte la anatomía patológica. Se considera que
existe hipoplasia de los conductos biliares interlo-
bulillares cuando existe una ratio inferior a 0,5 con-
ductos biliares interlobulillares por espacios porta
(lo normal es de 0,9 a 1,8) [10]. Para poder realizar
este cociente, es necesario valorar al menos 10-11
espacios porta (lo ideal es observar 20 o más) [9].
En el síndrome de Alagille, los espacios porta sin
conducto biliar suelen tener aspecto atrófico y
generalmente el número de estos es-pacios por
milímetro cuadrado de tejido está disminuido. En
el estudio histológico se observa, además, un infil-
trado de células mononucleares en los conductos
biliares, así como descamación y necrosis del
epitelio [10]. Gradualmente, la luz de los conduc-
tos se rellena de tejido conectivo a la vez que va
desapareciendo el componente inflamatorio. En
el neonato se encontrará una marcada colestasis
con balonización de los hepatocitos y mínima
transformación de células gigantes, acompañado
ocasionalmente de proliferación ductular [10].
Hay que tener en cuenta que durante las pri-
meras semanas de vida no siempre está presente
el déficit de conductos biliares, incluso se han
descrito algunos casos en los que se ha obser-
vado proliferación ductal, detectándose meses
más tarde la ductopenia [17, 18]. Generalmente,
el déficit de conductos biliares se hace patente
después de los 3 meses de edad. En la serie
de Emerick et al. [21], el 85% de los pacientes
presentaban ductopenia en la biopsia hepática,
mientras que en 12 de ellos (15%) se encontra-
ron datos de colestasis, fibrosis y proliferación
ductular sin ductopenia. En esta misma serie
se comprobó un aumento de la prevalencia de
la hipoplasia ductal relacionado con la edad [21].
No es frecuente encontrar fibrosis periportal
o centrolobular en el niño, aunque sí se observan
cambios progresivos y, finalmente, cirrosis biliar
en el 15-20% de los pacientes adultos [10]
El estudio genético de los pacientes y de sus
familiares no está extendido por ahora y sólo se
realiza con fines de investigación. Sin embargo,
su verdadera utilidad es limitada, ya que, dada
la amplia variabilidad genética, este estudio sólo
puede determinar la presencia o ausencia de un
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gen mutado, JAG1 [12-15], sin poder predecir el
tipo de síntomas que tendría cada paciente [32],
o incluso si permanecería asintomático.
Tratamiento
En un trabajo publicado por Rovner et al.
[34] (2002) en niños con síndrome de Alagille, se
demostró que el 96% presentaba esteatorrea,
más de la mitad estaba por debajo del percentil
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5 de altura y peso, y el 20% no ingería las can-
tidades de calorías, calcio y vitaminas diarias
recomendadas. Estos datos ponen de manifiesto
por qué debe prestarse una especial atención a
los requerimientos nutricionales de estos pacien-
tes. Es fundamental suplementar la dieta con
vitaminas liposolubles (A, D, E, K) dada la malab-
sorción de grasas secundaria a la colestasis [35].
El tratamiento para la hipercolesterolemia (en
relación con la colestasis) se basa en dieta sin
grasas (aportando suplementos de triglicéridos
de cadena media) y, ocasionalmente, resinas de
intercambio aniónico. No se recomienda la admi-
nistración de estatinas en el niño [10].
No existe un tratamiento específico para la
hepatopatía del síndrome de Alagille; el objetivo
terapéutico será aliviar los síntomas, principal-
mente el prurito, que está presente en más del
80% de los pacientes. Para ello se ha utiliza-
do ácido ursodesoxicólico (15-30 mg/kg/día),
rifampicina y otros agentes, como colestiramina,
colestipol, corticoides o antihistamínicos. Para
casos seleccionados de prurito severo, se ha
propuesto un tratamiento quirúrgico, dirigido a
disminuir la circulación enterohepática de sales
biliares, como la derivación biliar parcial externa
[36] o la exclusión ileal [37].
El trasplante hepático estará indicado en
caso de desarrollo de cirrosis, aunque algunos
autores consideran que debería contemplarse
como opción terapéutica en caso de prurito
intratable, xantomatosis severa o de malnutrición
incorregible [38]. De hecho, de los 163 pacientes
con síndrome de Alagille recogidos por Lykavieris
et al. [39] en 2001, 44 recibieron un trasplante
hepático (31 niños). En esta serie, las indicacio-
nes fueron: 36 pacientes por prurito refractario,
32 con xantomatosis severa, fracturas óseas en
15 y fracaso hepático en 5.
En cuanto al tratamiento de la cardiopatía
asociada a este síndrome, las malformaciones
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de la válvula pulmonar o la estenosis de la arteria
pulmonar pueden requerir tratamiento (dilatación,
cirugía, etc.), por lo que los pacientes deben ser
evaluados y seguidos por un cardiólogo con
experiencia en esta patología.
Pronóstico
Las manifestaciones cardiológicas y hepáti-
cas, así como las infecciones intercurrentes, son
las máximas responsables de la morbilidad y de
la mortalidad, estimándose esta última en torno al
20-30% [2, 21, 39].
En la serie de Emerick et al. [21], com-
puesta por 92 pacientes, se estudió la relación
del embriotoxon posterior, enfermedad renal,
anomalías vertebrales, enfermedad cardiaca y
la presencia de hepatoesplenomegalia con la
mortalidad, encontrándose asociación estadís-
ticamente significativa, únicamente con la pre-
sencia de cardiopatía congénita, que se hallaba
implicada en un 15% de la mortalidad. Estos
autores observan una supervivencia global a
los 20 años de seguimiento del 75% [21]. En la
serie más larga publicada hasta el momento, con
163 pacientes [39], la supervivencia global a los
10 años fue del 68% y a los 20 años del 62%,
mientras que en los pacientes sin trasplante la
supervivencia a los 10 y a los 20 fue del 51 y
38%, respectivamente. Este estudio realizó un
análisis multivariante, hallando como único factor
pronóstico independiente el inicio colestásico en
el neonato. De hecho, estiman que la superviven-
cia a los 10 años en los pacientes que empezaron
con colestasis neonatal es del 45%, mientras que
en los que desarrollaron la colestasis más tarde
(edad media de 14 años) fue del 79%. Un recien-
te estudio retrospectivo publicado por Kamath et
al. [40], que analiza los parámetros bioquímicos
de pacientes con síndrome de Alagille durante
sus primeros años de vida en relación con su
evolución posterior, establece que la presencia
de BT por debajo de 7 mg/dl, bilirrubina conju-
gada inferior a 6 mg/dl y colesterol por debajo
de 450 mg/dl, en niños menores de 5 años, son
marcadores de buen pronóstico.
En la serie de Emerick et al. [21], el 21% de
los pacientes fueron receptores de trasplante,
mientras que en la de Lykavieris et al. [39] el 33%
requirieron trasplante hepático. En ambas se
alcanzó una supervivencia cercana al 80% al año
del trasplante.
Es llamativo que el 43% de los pacientes que
fueron intervenidos en la infancia por sospecha
de atresia biliar extrahepática (hepatoportoente-
roanastomosis de Kasai, colecistoportostomía,
etc.) necesitaron trasplante hepático, frente al
19% de los que no fueron operados [21]. Quizá
estas cifras estén relacionadas con la mayor
gravedad de la hepatopatía en esos pacientes,
que precipitó una cirugía innecesaria amparada
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258 Varón de 16 años seguido desde los 3 meses por alteración del perfil hepático…
en la sospecha de atresia biliar extrahepática.
Aunque puede suceder, también, que las diferen-
cias mencionadas se deban a complicaciones a
largo plazo de las agresivas técnicas quirúrgicas
empleadas.
La progresión a fibrosis y/o cirrosis se produce
en el 20-25% de los casos [21, 39]. Parece existir
un mayor riesgo para el desarrollo de hepato-
carcinoma, incluso en el niño [18, 41], en gene-
ral sobre el hígado cirrótico, aunque de forma
anecdótica se han diagnosticado tumores sobre
hígados sanos [42].
Hay que tener en cuenta que todas las estima-
ciones acerca de la supervivencia, evolución de la
enfermedad y pronóstico en general están basa-
das en las escasas series publicadas, las cuales
se refieren a pacientes con un grado de afectación
lo suficientemente significativo para haber sido
diagnosticados a una edad temprana (la mayoría
en la infancia). Sin embargo, como se ha comen-
tado anteriormente, existen cuadros lo bastante
leves como para haber pasado desapercibidos
hasta la edad adulta [31, 32] y cuyo pronóstico, en
general, parece ser bastante bueno.
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