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Tratamiento de la sepsis
con inhibidores
de la coagulación
Pablo Torrabadella de Reynoso, Fernando Rafael Arméstar Rodríguez
INTRODUCCIÓN
La sepsis es un síndrome caracterizado por una
inflamación vascular generalizada debida a una
infección, que conduce a un estado de «in-
suficiencia microvascular» y que se manifiesta
por hipoperfusión e isquemia (1, 2).
Entre los mecanismos fisiopatológicos de la
sepsis destaca la alteración del sistema de coa-
gulación, que tiene como máximo exponente
la coagulación intravascular diseminada (CID),
la cual es producida por un desequilibrio en-
tre los activadores e inhibidores de la coagu-
lación, con aumento de la actividad de los
primeros y disminución de la de los segun-
dos. Como consecuencia de este desequilibrio
se produce un depósito de fibrina en la mi-
crocirculación, lo cual contribuye a la isque-
mia tisular y al fracaso multiorgánico (FMO).
Durante la sepsis, se activan las proteasas ac-
tivadoras de la coagulación (o factores de la
coagulación), sobre todo por medio de la vía
del factor tisular y el FVIIa, que conducen a
una actividad procoagulante generalizada que
lleva a una depleción por consumo de estas
proteasas. La depleción de las activadoras de
la coagulación lleva al sangrado por coagulo-
patía de consumo y la de las inhibidoras, a la
trombosis (3).
No es, por tanto, difícil imaginar que muchos
de los intentos para mejorar el tratamiento
de la sepsis hayan incidido en la búsqueda de
fármacos cuyo mecanismo de acción sea con-
trarrestar las alteraciones producidas por la
sepsis en el sistema de coagulación. Con ese
propósito se han realizado diferentes ensayos
con inhibidores de la coagulación. En este
grupo se encuentran la antitrombina III, el in-
hibidor del factor tisular (TFPI), la heparina y
la proteína C. Hasta ahora, sólo la proteína C
ha demostrado disminuir la mortalidad en los
enfermos con sepsis. En la figura 1 se mues-
tra el lugar de acción de los inhibidores na-
turales de la coagulación.
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52 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

Precalicreína

Calicreína

Factor XII Factor XIIa

PC/PS

Factor XI Factor XIa

Factor IX Factor IXa

Factor VIII Factor VIIIa

TFPI TFPI
Factor X Factor Xa

Complejo factor tisular-factor VIIa

Factor V

Trombina Protrombina

Factor Va

AT III

Fibrinógeno Fibrina Heparina

Plasmina

PDF PAI-I
Plasminógeno

Fig. 1. Lugar de acción de los inhibidores de la coagulación. AT III: antitrombina III. TFPI: inhibidor de la vía del factor
tisular. PC/PS: sistema proteína C/proteína S. PAI-I: inhibidor del activador del plasminógeno tipo I.

ANTITROMBINA III
La antitrombina (AT) III es una α-glucoprote-
ína con un peso molecular de 58 kDa, nor-
malmente presente en el plasma humano en
una concentración de unos 12,5 mg/dl, que
se sintetiza en el hígado. Es el principal inhi-
bidor de la trombina. Esta inhibición tiene lu-
gar debido a la formación de un enlace co-
valente entre la trombina y la AT en una
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TRATAMIENTO DE LA SEPSIS CON INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN
proporción 1:1, que produce un complejo inac-
tivo. La AT es también capaz de inactivar otros
componentes de la cascada de la coagulación,
incluyendo los factores IXa, Xa, XIa y XIIa, así
como la plasmina (fig. 1). La velocidad de neu-
tralización de la AT se acelera notablemente
por la presencia de heparina.
Además de sus propiedades de regulador he-
mostático, la AT posee también cualidades an-
tiinflamatorias (4), de forma indirecta, al inhi-
bir los factores de coagulación (que pueden
activar mediadores inflamatorios) y, de forma
intrínseca, al estimular el receptor celular syn-
decan 4 y disminuir así la respuesta inflama-
toria (5).
En la sepsis, tanto la cantidad como la fun-
ción de la AT están reducidas debido a un in-
cremento en su consumo, alteraciones de su
síntesis, aumento de la producción de la elas-
tasa (por los neutrófilos activados) y menor
disponibilidad del glucosaminoglucano de la
superficie endotelial causada por las citocinas
liberadas durante la sepsis (6).
La consecuencia de la disminución de la AT
es el depósito de fibrina en los pequeños va-
sos. En estas circunstancias, se consideró que
la administración de AT sería un tratamiento
efectivo contra la sepsis, no tanto como un
tratamiento sustitutivo, sino en dosis que con-
siguieran unos valores supranormales de esta
proteasa.
Administración en la sepsis
La utilización terapéutica de la AT contra la
sepsis ha sido ampliamente evaluada. Los es-
INHIBIDOR DEL FACTOR TISULAR
El agente inhibidor del factor tisular es una
proteasa sérica endógena, sintetizada y se-
cretada por las células endoteliales; inhibe di-
rectamente el factor X activado y, dependiendo
de éste, el complejo factor tisular-factor VII ac-
53
tudios en modelos animales han demostrado
que es capaz de prevenir el desarrollo del FMO
y de disminuir la mortalidad (7).
El mayor estudio realizado administrando AT,
denominado KyberSept, con 2.314 enfermos,
fue prospectivo, aleatorizado y doble ciego (8);
se suministraron dosis altas de AT (30.000 UI
durante 4 días) frente a placebo. No hubo di-
ferencias significativas en la mortalidad a 28,
56 y 90 días. En el análisis del subgrupo de
pacientes que no recibieron heparina se ob-
servó una mortalidad significativamente más
baja a los 90 días. Asimismo, se apreció un
incremento significativo de episodios hemo-
rrágicos en los pacientes que recibieron he-
parina concomitante (23,8% en el grupo de
antitrombina frente a 13,5 % en el grupo de
placebo). Se ha especulado que parte de los
malos resultados en el grupo que se trató
con heparina fueran debidos a la unión de
heparina con los heparán sulfatos, que po-
dría comportar una disminución de la activi-
dad antiinflamatoria de la AT. A partir de este
estudio, queda abierta la puerta a futuros es-
tudios con AT en los cuales no se utilice he-
parina.
Hoffmann et al. (9) presentaron posteriormente
los resultados preliminares de un estudio con
administración de AT durante 14 días segui-
dos en 29 pacientes quirúrgicos con sepsis gra-
ves. Encontraron diferencias claras en los va-
lores de fibrinógeno, proteína C y protrombina
entre el grupo que recibió AT y el que recibió
placebo, sin que se observara ningún cambio
en los parámetros clínicos. Es posible que la
administración de AT durante 14 días sea más
eficaz que la que se hace durante 4 días, como
en el estudio KyberSept.
tivado (fig. 1). Una parte importante está lo-
calizada en la microvasculatura ligada a los
glucosaminoglucanos. Este pool es liberado a
la circulación en presencia de heparina. Una
pequeña parte del TFPI es almacenada en las
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54 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
plaquetas y secretada cuando se activan; la
mayor parte del TFPI circulante se encuentra
ligada a las lipoproteínas.
Los valores séricos del TFPI presentan un rango
bastante amplio, pero es una constante el des-
censo de sus niveles plasmáticos al inicio de
una sepsis grave. Así, una disminución muy
marcada en los valores plasmáticos podría
indicar la inminencia de una sepsis grave y,
por ello, se considera un marcador precoz de
sepsis.
Cuando se produce una sepsis grave y se ac-
tiva la cascada de coagulación, particularmente
por la vía del factor tisular, acaba generándose
trombina, que actúa como molécula proinfla-
matoria, produciéndose daño endotelial, que
contribuye al desarrollo del FMO. El TFPI sería
capaz de proteger el endotelio microvascular.
Administración en sepsis
Varios estudios en animales han probado la
eficacia de la administración del TFPI en la sep-
sis (10, 11); se ha demostrado que previene
el depósito de fibrina en la microcirculación,
disminuyendo la incidencia de FMO secunda-
rio a la sepsis y reduciendo la mortalidad;
PROTEÍNA C
La proteína C es una glucoproteína con un
peso molecular de 62 kDa. Se sintetiza en el
hígado en forma de una cadena única, con-
virtiéndose después en una molécula de do-
ble cadena. En presencia de vitamina K, la pro-
teína C experimenta una gamma-carboxilación
con ácido γ-carboxiglutámico.
La forma activa de la proteína C (PCa) se forma
en una reacción catalizada por la trombina y
la trombomodulina, y también por el recep-
tor endotelial de la proteína C, proceso que
tiene lugar en los receptores endoteliales de
superficie en la zona microvascular (fig. 2).
presenta, además, efectos antiinflamatorios
(12).
Abraham et al. (13) realizaron un estudio alea-
torizado, doble ciego, multicéntrico, con 1.987
pacientes para evaluar la eficacia y seguridad
del TFPI humano recombinante (tifacogin). El
estudio, denominado OPTIMIST, sólo incluyó
inicialmente a pacientes con un INR (interna-
tional normalized ratio) mayor o igual a 1,2,
aunque en una segunda etapa también se in-
cluyeron 206 pacientes con un INR menor. A
un grupo se les administró tifacogin (TFPI re-
combinante producido por Escherichia coli) y
al otro placebo. Entre los criterios de inclu-
sión destacaba que los enfermos hubieran te-
nido por lo menos 2 fallos orgánicos y/o sig-
nos de hipoperfusión en las 24 horas previas
al inicio del medicamento. La dosis adminis-
trada de tifacogin fue de 0,025 mg/kg/hora
en perfusión continua durante 96 horas. Este
estudio no observó datos de mejora en la su-
pervivencia a 28 días en pacientes con INR ma-
yor o igual a 1,2 y sí un incremento de los
episodios hemorrágicos, independientemente
del INR basal. Cabe destacar que, en el aná-
lisis por subgrupos, los pacientes con un INR
alto a los que no se les administró heparina,
pero sí tifacogin, presentaron una mortalidad
menor.
Entre las funciones de la proteína C destacan
las de inhibir: a) las formas activas de los fac-
tores de coagulación Va y VIIIa (fig. 3), y b) la
acción procoagulante de las plaquetas y del
inhibidor del activador tisular del plasminó-
geno. También se le atribuyen acciones profi-
brinolíticas (14, 15) al inhibir: a) el activador
del plasminógeno 1 (PAI-1) y b) la generación
de trombina (la cual activa el inhibidor de fi-
brinólisis dependiente de trombina) (fig. 4). Fi-
nalmente, se le atribuyen propiedades antiin-
flamatorias (16-18), producto de su efecto
directo sobre las células endoteliales, leucoci-
tos y receptores endoteliales de la proteína C;
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TRATAMIENTO DE LA SEPSIS CON INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN 55

sTM sEPCR

PC PCa

TM FIIa EPCR
TM

Fig. 2. Activación de la proteína C (PC) a PC activada (PCa), por medio del complejo trombina (FIIa) + trombomodulina
(TM), y del receptor endotelial de la PC (EPCR). También es posible activar la PC por medio de la TM soluble (sTM) y del
EPCR soluble (sEPCR).

como resultado disminuyen las citocinas, la ad-
hesión leucocitaria y se activan mecanismos
celulares antiapoptóticos (fig. 5).
En la sepsis se observa una disminución del
valor de la proteína C, lo cual ocurre en eta-
pas tempranas de este síndrome (19). La hi-
pótesis barajada para explicar esta disminu-
ción es la liberación de la enzima elastasa de
los neutrófilos, que cataliza su degradación y
la disminución de su síntesis (20, 21). Otro fac-
tor que influiría en el déficit de la función de
esta proteína es la incompleta conversión de
proteína C a proteína C activada, debido a una
disminución tanto de trombomodulina como
de receptores endoteliales de proteína C (am-
bos se encuentran en la superficie de la mem-
brana endotelial) (22).
Varios estudios han encontrado una correla-
ción inversa entre valores de proteína C y mor-
bimortalidad (23, 24). Además, la evolución

–
FVa

–
FVIIIa
PS

PCa

Fig. 3. Efecto anticoagulante de la PCa, potenciado por la proteína S (PS), que inactiva el FVIIa y el FVIIIa, limitando así
la formación de trombina.
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56 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO

Activador del plasminógeno

PAI-1 –

PAI-1
PS

PCa
PAI-1

Fig. 4. El efecto fibrinolítico de la PCa disminuye la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-
1). El PAI-1 es una molécula de efectos antifibrinolíticos expresada en el endotelio y responsable de inhibir el plasminó-
geno, enzima que desdobla el fibrinógeno en fibrina.

de los niveles de proteína C permite predecir
tanto la aparición de una sepsis como su evo-
lución, observándose ya precozmente que la
recuperación de los niveles basales de esta pro-
teasa permite discernir entre los pacientes que
se recuperarán y los que fallecerán (25).
vada humana: drotrecogina alfa activada, la
cual ha sido obtenida por ingeniería genética
a partir de una línea celular humana estable-
cida. Se han realizado varios estudios para
demostrar la utilidad de la proteína C en el
tratamiento de la sepsis.

Bernard et al. (26) publicaron un ensayo clí-

Administración en la sepsis nico en fase III, doble ciego, aleatorizado y
multicéntrico (estudio PROWESS), que incluyó
Para el tratamiento de la sepsis se utiliza la a 1.690 pacientes, y cuyo objetivo fue deter-
forma recombinante de la proteína C acti- minar la mortalidad en un periodo de 28 días

PCa
PAR-1

EPCR

Efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos

Fig. 5. Efectos celulares a partir de la vía del receptor 1 activador de las proteasas (PAR-1), que permiten a la célula cap-
tar y responder a cambios en el entorno proteolítico y están ligados a vías efectoras trombóticas e inflamatorias.
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TRATAMIENTO DE LA SEPSIS CON INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN
tras el inicio de la infusión de drotrecorgina
alfa. Este estudio demostró una disminución
significativa de la mortalidad de los pacientes
tratados con el fármaco con respecto a los que
se les administró placebo (24,7 frente a 30,8%).
La dosis empleada fue de 24 µg/kg/hora, en
forma de perfusión intravenosa continua du-
rante un periodo de 96 horas. Basándose en
este estudio, la FDA aprobó su empleo para
el tratamiento de la sepsis grave.
En 2004 se publicó un estudio en fase III, pros-
pectivo, multicéntrico, no aleatorizado, con
un único grupo de 273 pacientes (estudio
ENHANCE) (27), que comparó con placebos
de grupos históricos obtenidos del estudio
PROWESS y del estudio del inhibidor de la se-
creción de fosfolipasa A2 para el tratamiento
de la sepsis grave. La dosis administrada fue
la misma que se empleó en el estudio PRO-
WESS. Este estudio concluyó que el tratamiento
con drotrecorgina alfa en pacientes con sep-
sis grave se asocia con mayor supervivencia.
Abraham et al. (28) publicaron un estudio
aleatorizado, doble ciego (estudio ADDRESS)
para evaluar la eficacia y seguridad de la ad-
ministración de drotrecorgina alfa en pacien-
tes con sepsis grave y un bajo riesgo de muerte,
HEPARINA
La heparina (del griego ηπαρ, hepar, «hígado»)
es una molécula formada por una cadena de
polisacáridos con peso molecular entre 4 y
40 kDa. Biológicamente actúa como cofactor
de la AT III. Es un glucosaminoglucano for-
mado por la unión de ácido-D-glucurónico o
ácido L-idurónico más N-acetil-D-glucosamina,
con una repetición de 12 a 50 veces del di-
sacárido, y se encuentra de forma natural en
las células cebadas (mastocitos) de pulmones,
hígado y mucosa intestinal. Se obtiene indus-
trialmente a partir de pulmón bovino y de mu-
cosa intestinal de cerdo.
La heparina clásica (no fraccionada) ejerce su
efecto anticoagulante acelerando la formación
de complejos moleculares entre la AT III y los
57
definido por un índice de APACHE II menor
de 25 o un fracaso orgánico único. Este es-
tudio valoró la evolución de 2.613 pacientes
sin encontrar diferencias de mortalidad signi-
ficativas, y la conclusión fue que este fár-
maco no debe ser prescrito a pacientes con
sepsis grave y bajo riesgo de muerte. Un aná-
lisis posterior del ADDRESS comprobó que al
cabo de 1 año tampoco se observaban dife-
rencias de mortalidad entre los 2 grupos.
El efecto adverso más importante de este me-
dicamento es el sangrado. Aunque tanto el
estudio PROWESS como el ENHANCE obser-
varon una mayor tendencia al sangrado grave
con la administración de drotrecogina alfa, esta
diferencia no fue significativa.
La indicación reconocida actualmente es para
los pacientes con sepsis grave que presenten
un índice de gravedad APACHE II superior a
25 o disfunción de 2 o más órganos y sin
contraindicación absoluta para su empleo, ha-
bitualmente en términos de riesgo hemorrá-
gico. A finales del año 2007 se iniciará un
nuevo ensayo clínico multicéntrico aleatori-
zado y controlado para establecer con más se-
guridad las indicaciones y empleo de la pro-
teína C activada recombinante.
factores II (trombina), IX, X, XI, XII, los cuales
quedan inactivados. Además interfiere en la
conversión del fibrinógeno en fibrina, en la
agregación de las plaquetas por trombina y en
la activación de fibrina. Tiene otros efectos far-
macológicos no menos importantes, aunque
no tan conocidos, como su actividad antia-
lérgica y antiinflamatoria (29, 30).
La heparina de bajo peso molecular se consi-
dera, desde el punto de vista teórico, supe-
rior a la estándar en varios aspectos: es más
efectiva porque puede inactivar al factor Xa
unido a las plaquetas; causa menos compli-
caciones hemorrágicas, posiblemente por su
menor efecto sobre la función plaquetaria y
la permeabilidad vascular; su biodisponibilidad
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58 HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CRÍTICO
y su farmacocinética es más favorable, por-
que se une con menor facilidad al endotelio
vascular, macrófagos y proteínas plasmáticas
que la estándar, y, por último, al ser su vida
media de 2 a 4 veces mayor, permite su ad-
ministración en 1 a 2 veces al día, sin control
de laboratorio.
Administración en sepsis
Muchos estudios en modelos animales han
demostrado la utilidad de la heparina en el
CONCLUSIONES
En los últimos tiempos se han realizado nu-
merosos avances en el campo de la sepsis y
su efecto en la coagulación. A pesar de la com-
plejidad de los mecanismos que imbrican am-
bos procesos, la manifestación más habitual
es una coagulopatía similar a la CID. El hecho
de que esta coagulopatía asociada a la sepsis
mantenga una alta mortalidad indica que queda
mucho camino por recorrer en el conocimiento
de su etiopatogenia y fisiopatología. El estí-
mulo inflamatorio repercute de distinta ma-
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tratamiento de la sepsis (31-33). Hasta ahora
no se ha realizado ningún ensayo clínico con
heparina en humanos con un número sufi-
ciente para poder determinar su utilidad, ya
que las series descritas presentan un escaso
número de pacientes. Sí se han llevado a cabo
análisis de subgrupos en estudios para eva-
luar otros anticoagulantes (proteína C, anti-
trombina III, TFPI), en los cuales se ha obser-
vado una posible utilidad en la sepsis grave
(34). Estos análisis no permiten sacar con-
clusiones esclarecedoras sobre su posible riesgo
y utilidad.
nera sobre la coagulación sanguínea y el sis-
tema fibrinolítico. Los datos disponibles indi-
can que la respuesta al estímulo infeccioso es
diferente en cada paciente, y que estos cam-
bios están modulados por la transcripción ge-
nética de algunos factores clave, como la trom-
bomodulina y el receptor endotelial de la
proteína C. Probablemente, la solución de es-
tos problemas pasará por un mayor conoci-
miento fisiopatológico de las numerosas in-
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