© EdikaMed S.L. • www.edikamed.

com

Pautas terapéuticas
y nuevas estrategias
asistenciales
P. Jiménez Vilches, R. Vicho Pereira, F. Lucena Calderón

Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias.

Hospital Universitario de Valme. Sevilla

INTRODUCCIÓN
A pesar de las mejoras introducidas en la
asistencia al paciente crítico en los últimos
años, la sepsis asociada a disfunción orgáni-
ca grave continúa siendo una de las prime-
ras causas de mortalidad. En Estados Unidos
se notifican 750.000 casos anuales, de los
que 28-50 % resultan mortales. Estas tasas
de mortalidad no se han modificado en las
últimas décadas. Además, se prevé que la
incidencia aumentará a un ritmo de 1,5 %
anual por diversos factores (edad, VIH, tras-
plantes, etc.) (1-3). Esto obviamente tam-
bién tiene implicaciones económicas, pues
en Estados Unidos los costes anuales supe-
ran los 16.700 millones de dólares y el coste
estimado por paciente es de 22.100 dólares.
Por lo tanto, existe una urgente necesidad
de intervenciones destinadas a reducir la in-
cidencia y mortalidad de la sepsis grave y el
shock séptico.
La sepsis supone una respuesta sistémica a la
infección desencadenada por un microorganis-
mo ya sea bacteriano, vírico, fúngico o parasi-
tario. Esta respuesta consiste en una reacción
inflamatoria y procoagulante generalizada que
se manifiesta por un aumento de las concen-
traciones de citocinas proinflamatorias y mar-
cadores de la generación de trombina. A pesar
de un tratamiento antimicrobiano adecuado y
la eliminación del foco séptico, la excesiva res-
puesta sistémica del huésped puede producir
lesión endotelial extensa con depósito de fibri-
na en la microcirculación, hipoperfusión de ór-
ganos, disfunción celular parenquimatosa, dis-
función orgánica múltiple y muerte.
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
98 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
Los monocitos y macrófagos del huésped,
como respuesta al agente infeccioso, gene-
ran y liberan citocinas como el factor de ne-
crosis tumoral alfa (TNF-α), interleucinas (IL-
1, IL-6) y quimocinas (IL-8). Estos mediado-
res desempeñan una función importante en
la defensa del huésped, pero, sin embargo,
también pueden inducir una activación am-
plia de la coagulación y suprimir la fibrinóli-
sis (4), con los efectos deletéreos que esto
conlleva.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA SEPSIS GRAVE
Durante los últimos 15 años las intervenciones
realizadas para intentar controlar la sepsis se
han centrado en atenuar la cascada de fenó-
menos inflamatorios asociados a ella. Aunque
bien fundamentados desde el punto de vista
fisiopatológico, ninguno de estos tratamientos
ha logrado reducir de manera significativa la
mortalidad por cualquier causa a los 28 días
en los pacientes con sepsis grave (8). Entre los
numerosos factores que podrían estar relacio-
nados con los resultados negativos obtenidos
en los ensayos clínicos con estas nuevas tera-
TABLA 1. Terapias inmunomoduladoras en sepsis grave
Antiendotoxinas
Anticuerpos antiendotoxinas
Análogos del lipopolisacárido
Eliminador del lipopolisacárido
Proteína incrementadora de la permeabilidad
bacteriana
Antagonistas de mediadores específicos
TNF
Anti TNF
Receptores TNF
IL-1
Coagulación
Antitrombina
Proteína C activada
Inhibidor del factor tisular
Factor de activación plaquetaria (FAP)
Antagonistas FAP
Acetilhidrolasa FAP
Factores genéticos del huésped condicionan
la susceptibilidad a las enfermedades infec-
ciosas. Estas variantes genéticas que modifi-
can la regulación o la función de los media-
dores se han asociado al resultado final en la
sepsis grave y el shock séptico. Concre-
tamente se ha estudiado el polimorfismo del
receptor CD-14, que parece estar relacionado
con un aumento de la mortalidad en el shock
séptico (5), así como el de TNF-α (6) y el del
receptor TLR4 (7), entre otros.
pias se encuentran: diseños inadecuados de
los estudios, heterogeneidad en la forma de
presentación clínica de la sepsis, incapacidad
para predecir la eficacia de las intervenciones
contra la sepsis en el ser humano a partir de
modelos animales, la naturaleza dinámica y
compleja de la sepsis grave y el hecho de que
no se abordaran los múltiples procesos que
conducen a la disfunción orgánica y a la
muerte (9, 10). En la tabla 1 se enuncian algu-
nas de las terapias inmunomoduladoras ensa-
yadas en pacientes con sepsis grave.
Inhibidor plaquetario 2
Ácido araquidónico y metabolitos
Prostaglandina E1
Ibuprofeno
Inhibidores de tromboxanos
Ketoconazol
N-acetilcisteína
Selenio
Antagonistas de la bradicininas
Óxido nítrico
Inmunoestimulación
Inmunoglobulinas
Factor estimulador de colonias de granulocitos
Inmunonutrición
Intervenciones no específicas
Corticosteroides
Pentoxifilina
Hemofiltración de alto flujo
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
PAUTAS TERAPÉUTICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS ASISTENCIALES 99

PROTEÍNA C ACTIVADA
La vía de la proteína C, uno de los tres siste-
mas anticoagulantes naturales que intervie-
nen en la regulación de la formación de
trombina, ha sido ampliamente estudiada
por su posible acción terapéutica en la sepsis.
La proteína C es el cimógeno de una protea-
sa de serina dependiente de la vitamina K, la
proteína C activada (PCA). La proteína C se
activa a través de la trombomodulina (TM)
unida a trombina o bien al interactuar con el
receptor endotelial de la proteína C (EPCR).
La proteína C activada con la proteína S
como cofactor inactiva los factores de coagu-
lación Va y VIIIa, que son clave en la forma-
ción de trombina (fig. 1). Asimismo, se ha
comprobado en modelos animales que la
proteína C posee actividad profibrinolítica
(11), inhibiendo el factor inhibidor del plas-
minógeno (PAI-1) así como su liberación por
parte de las células endoteliales (fig. 2). Por
último, datos in vitro han demostrado que la
proteína C activada tiene propiedades antiin-
flamatorias (12), no sólo inhibiendo las accio-
nes proinflamatorias de la trombina sino de
forma directa a través de su unión a las
membranas de leucocitos y células endotelia-
les por receptores específicos (EPCR) e ini-
ciando respuestas celulares como la disminu-
ción de síntesis de citocinas (13), reducción
de las moléculas de adhesión y activación de
las vías antiapoptóticas.
Así pues, estos múltiples mecanismos la con-
vierten en una buena candidata para ser eva-
luada clínicamente como una nueva alterna-
tiva en el tratamiento de la sepsis.

Trombina
+
trombomodulina

Proteína C activada
Proteína C +
proteína S

+
–
Factor Va

Receptor endotelial de la
proteína C (EPCR) –
Factor VIIIa

Fig. 1. La proteína C es activada por el complejo trombina-trombomodulina o por el EPCR. Una vez
activada se une a la proteína S para inhibir a los factores Va y VIIIa.
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
100 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
Proteína C activada
–
Plasminógeno
–
PAI-1
Plasmina
Fig. 2. El efecto fibrinolítico de la proteína C activada se debe a su capacidad para inactivar al inhi-
bidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y al inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina
(TAFI).
ESTUDIO PROWESS (ACTIVATED PROTEIN C
WORLDWIDE EVALUATION IN SEVERE SEPSIS)
Los resultados obtenidos en modelos anima-
les aportan una evidencia adicional a favor
de la hipótesis de que la proteína C activada
puede ser eficaz para reducir la mortalidad
en los pacientes con sepsis grave (14, 15).
El estudio definitivo que ha consagrado a la
proteína C activada como un nuevo trata-
miento coadyuvante para la sepsis grave ha
sido el ensayo clínico PROWESS. Se trata de
un ensayo clínico fase III, aleatorizado, multi-
céntrico (164 hospitales de 11 países), doble
ciego, en el que se administró a los pacientes
placebo o bien drotrecogina alfa activada
(proteína C activada humana recombinante;
Xigris®, Eli Lilly, Indianápolis, Estados Unidos)
a dosis de 24 µg/kg/hora durante 96 horas
(16). El objetivo primario del estudio fue valo-
rar la mortalidad por cualquier causa a los 28
días del comienzo de la perfusión. El segun-
do objetivo del estudio fue evaluar la seguri-
dad del tratamiento, vigilando especialmente
Fibrinógeno
Fibrina
–
–
TAFI
PDF
la aparición de hemorragias, un efecto adver-
so esperado de la proteína C activada.
Se calculó el tamaño necesario de la muestra,
2.280 pacientes, pero en el segundo análisis
intermedio se encontró superioridad de uno
de los dos grupos, por lo que se suspendió el
ensayo en este punto con un total de 1.690
pacientes reclutados. El análisis de los resul-
tados se realizó por intención de tratar.
Criterios de inclusión
Tal y como queda reflejado en la tabla 2, se
incluyeron pacientes con infección conocida
o sospechada que reunían tres o más crite-
rios de respuesta inflamatoria sistémica y al
menos una disfunción orgánica en las 24 ho-
ras previas. Una vez cumplidos los criterios se
podría iniciar el tratamiento en un plazo má-
ximo de 24 horas. Así pues, podían pasar 48
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
PAUTAS TERAPÉUTICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS ASISTENCIALES 101

TABLA 2. Criterios de inclusión en el estudio PROWESS

Presencia de infección conocida o sospechada, tres o más signos de SIRS (síndrome de respuesta in-
flamatoria sistémica) y al menos un fallo orgánico documentado. Todo ello en un período de 24
horas desde el inicio de la sepsis.
Los criterios de fallo orgánico fueron:
1. Cardiovascular: tensión arterial sistólica ≤ 90 mmHg o tensión arterial media ≤ 70 mmHg du-
rante ≥ una hora a pesar de adecuada reposición de líquidos o uso de vasopresores para man-
tener estos parámetros
2. Renal: diuresis ≤ 0,5 ml/kg durante una hora a pesar de adecuada expansión de volumen
3. Respiratorio: hipoxemia PaO2/FiO2 inferior a 250 mmHg
4. Hematológico: plaquetopenia inferior a 80.000 células/ml o descenso del 50 % en los tres días
antes de entrar en el estudio
5. Acidosis metabólica: pH ≤ 7,30 o lactato > 1,5 veces al límite superior de normalidad

horas desde el inicio de la sepsis hasta la ins-
tauración del tratamiento. Los investigadores
utilizaron las experiencias de ensayos anterio-
res sobre sepsis para reducir la relación se-
ñal/ruido y mejorar la capacidad del estudio
para detectar efectos beneficiosos. En 1992,
Bone y cols. (17) definieron los criterios ac-
tuales de sepsis. Estos criterios son muy sen-
sibles, pero poco específicos, lo cual ha su-
puesto uno de los problemas a la hora de rea-
lizar ensayos clínicos con fármacos dirigidos a
reducir la respuesta inflamatoria en la sepsis
(18). Debido a ello, el ensayo PROWESS deci-
dió incluir a pacientes que tuvieran tres crite-
rios de respuesta inflamatoria sistémica en lu-
gar de dos.
nada, así como trombolíticos de uso local para
tratar trombosis de catéteres.
Los trastornos de hipercoagulabilidad tam-
bién fueron criterios de exclusión, aunque al
analizar los resultados del estudio se consta-
tó que los pacientes tratados con drotrecogi-
na alfa (activada) sufrieron menos fenóme-
nos trombóticos que los que recibieron pla-
cebo.
Aparte de aquellas causas que incrementa-
ban el riesgo de hemorragias, también se ex-
cluyeron los pacientes inmunodeprimidos y
trasplantados, por razones de seguridad y
porque su inclusión podría interferir en la se-
ñal de eficacia.

Criterios de exclusión El resto de motivos de exclusión eran los co-

En la tabla 3 se resumen las causas de exclu-
sión del estudio. Como el efecto secundario
previsto más importante era la hemorragia, se
excluyeron los pacientes de alto riesgo hemo-
rrágico. Basándose en los datos aportados por
Gaydos y cols. (19), se excluyeron pacientes
con trombocitopenia inferior a 30.000 plaque-
tas/mm3. No obstante, no se interrumpió la
perfusión de drotrecogina alfa (activada) o pla-
cebo si las plaquetas descendían por debajo de
esta cifra y no había evidencia de sangrado,
dejándose a criterio del clínico las transfusiones
de plaquetas. No se permitió el empleo de
trombolíticos en los tres días previos de la in-
clusión en el estudio. Se autorizaron dosis pro-
filácticas de heparina fraccionada y no fraccio-
munes a todos los estudios (menores de 18
años, embarazo, lactancia, pacientes mori-
bundos, etc.).
Resultados
Los dos grupos fueron similares en cuanto a
sus características basales. La edad media fue
de 60 años y el 57 % eran varones. Se trataba
de pacientes graves: la puntuación media de
APACHE II fue de 25, el 75 % de los pacientes
presentaba disfunción aguda de dos o más ór-
ganos, el 75 % precisaba ventilación mecáni-
ca y el 71 % estaba en estado de shock. Más
del 90 % de los pacientes de ambos grupos
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
102 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO

TABLA 3. Exclusiones del estudio PROWESS

— Basadas en trastornos que aumentan el riesgo de hemorragia:

• Cirugía mayor en las 12 horas previas o intervención prevista durante el período de perfusión
• Traumatismo craneal grave, cirugía intracraneal o ictus en los tres meses previos
• Malformación arteriovenosa intracerebral, aneurisma o masa en SNC
• Catéter epidural o previsión de colocarlo durante el período de perfusión
• Diátesis hemorrágicas congénitas
• Hemorragia digestiva en seis semanas previas
• Pacientes traumáticos con riesgo de hemorragia
• Varices esofágicas, cirrosis
• Pancreatitis
• Insuficiencia renal crónica
— Debidas a pautas de tratamiento que aumentan el riesgo de hemorragia
• Heparina no fraccionada en 8 horas previas
• Heparina de bajo peso molecular a dosis superiores a las profilácticas en las 12 horas previas
• Dicumarínicos, si tiempo de protrombina muy alterado
• Ácido acetilsalicílico > 650 mg/día en 3 días previos
• Trombolíticos en 3 días previos
• Antagonistas glucoproteína IIb/IIIa en 7 días previos
• Antitrombina III > 10.000 U en 12 horas previas
• Proteína C en 24 horas previas
— Debidas a trastornos de hipercoagulabilidad
• Resistencia a la proteína C activada
• Déficit hereditario de proteína C activada, proteína S o antitrombina
• Presencia de anticuerpos anticardiolipina, anticuerpo antifosfolípido, anticoagulante lúpico u
homocistinemia
• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar reciente documentada o sospecha clara
— Otras exclusiones
• Menores de 18 años
• Embarazo o lactancia
• Infección por VIH con CD4 < 50/ml
• Trasplantados: médula ósea, pulmón, hígado, páncreas, intestino
• Moribundos

tenía niveles elevados de dímero D y disminui-
dos de proteína C. La neumonía fue la infec-
ción más frecuente (54 %) y otros focos fue-
ron abdomen (20 %) y tracto urinario (10 %).
La proporción de infecciones respiratorias fue
algo mayor que en otros ensayos clínicos, qui-
zá por la exclusión de pacientes quirúrgicos
debido al riesgo de hemorragia. La incidencia
de microorganismos grampositivos y gramne-
gativos fue similar dentro de cada grupo y en-
tre ambos grupos. Teniendo en cuenta el lugar
de la infección y el microorganismo aislado, se
consideró que el tratamiento antibiótico había
sido adecuado en más del 90 % de los casos
en ambos grupos.
El empleo de drotrecogina alfa se asoció a
una reducción absoluta de la mortalidad a los
28 días del 6,1 % (30,8 % frente a 24,7 %,
p = 0,005), una disminución del riesgo relati-
vo del 19,4 % (IC 95 % 6,6-30,5) y un NNT
de 16 (número necesario de tratamientos
con drotrecogina alfa (activada) para evitar
una muerte a los 28 días). Durante los cuatro
días de tratamiento, los pacientes que reci-
bieron drotrecogina alfa (activada) redujeron
significativamente sus niveles plasmáticos de
IL-6 y dímero D.
La reducción de mortalidad por cualquier
causa a los 28 días en los pacientes tratados
con drotrecogina alfa (activada) fue consis-
tente en la inmensa mayoría de los subgru-
pos analizados (edad del paciente, agente in-
feccioso causal, número de fallos orgánicos,
niveles de proteína C y antitrombina III, etc.).
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
PAUTAS TERAPÉUTICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS ASISTENCIALES
La única excepción apareció con el subgrupo
de pacientes pertenecientes al primer cuartil
en la puntuación APACHE II (n = 433) en el
que se apreció una mayor mortalidad en pa-
cientes tratados con drotrecogina alfa (acti-
vada) en comparación con los que recibieron
placebo (15,1 % frente a 12,1 %, p = 0,36)
(20). Este hallazgo no es consistente con los
resultados obtenidos en el resto de los sub-
grupos definidos por distintos criterios de
«menor» gravedad, como eran pacientes que
no requerían ventilación mecánica, que no
requerían vasopresores, no presentaban dis-
función cardiovascular o mostraban niveles
de IL-6 < 1.000 pg/ml. Aunque el estudio
PROWESS no tenía la potencia estadística ne-
cesaria para determinar una diferencia de efi-
cacia entre los subgrupos APACHE II, la FDA
(Food and Drug Administration) de Estados
Unidos no ha aprobado el uso del fármaco
en pacientes con puntuación APACHE II < 25
y recomendó la realización de un amplio es-
tudio en este subgrupo de pacientes menos
graves (21). El estudio se está realizando y
aún no se dispone de resultados.
En el análisis de seguridad, como era de es-
perar con la utilización de un fármaco con
propiedades antitrombóticas y profibrinolíti-
cas, se observó un riesgo aumentado de he-
morragias asociado con el uso de drotrecogi-
na alfa (activada). Los episodios hemorrágicos
considerados graves por el protocolo fueron:
a) cualquier hemorragia intracraneal; b) cual-
quier hemorragia que supusiera una amena-
za para la vida; c) aquellas hemorragias que
daban lugar a requerimientos transfusionales
RECOMENDACIONES PARA EL EMPLEO DE DROTRECOGINA
ALFA (ACTIVADA) EN PACIENTES CON SEPSIS GRAVE
En virtud de los resultados obtenidos en el
estudio PROWESS, la administración de dro-
trecogina alfa (activada) está indicada en pa-
cientes adultos, con sepsis grave y riesgo ele-
vado de muerte; es decir, cuando se acompa-
ña de disfunción de dos o más órganos o
bien tiene una elevada puntuación de grave-
103
≥ 3 unidades de concentrados de hematíes
durante dos días consecutivos, y d) cualquier
hemorragia que reuniera algún otro criterio
de acontecimiento adverso grave. A los 28
días, los pacientes tratados con drotrecogina
alfa (activada) mostraron una mayor inciden-
cia de acontecimientos hemorrágicos graves
que los pacientes del grupo placebo (3,5 %
frente al 2 %, p = 0,006); NNT, para que apa-
rezca un acontecimiento hemorrágico grave
adicional, de 66. Esta mayor incidencia tuvo
lugar fundamentalmente durante el período
de perfusión del fármaco en estudio. En am-
bos grupos las hemorragias tendían a apare-
cer en pacientes con un tiempo de trombo-
plastina parcial activado (TPTA) > 120 segun-
dos, una ratio normalizada internacional (INR)
> 3, un recuento plaquetario < 30.000/mm3 y
úlceras gastrointestinales o lesiones traumáti-
cas. Dos pacientes del grupo de drotrecogina
alfa (activada) presentaron, durante el perío-
do de perfusión, una hemorragia intracraneal
que resultó ser fatal, frente a un caso de he-
morragia intracraneal en el grupo placebo
que tuvo lugar 6 días después de terminar la
perfusión del fármaco en estudio.
Aparte del aumento del riesgo hemorrágico,
drotrecogina alfa (activada) no se asoció con
una incidencia significativamente mayor de
ningún otro acontecimiento adverso relacio-
nado con disfunciones orgánicas agudas, in-
fección secundaria o acontecimientos trom-
bóticos. La incidencia en la formación de an-
ticuerpos anti-PCA fue inferior al 1 % y éstos
no mostraron un efecto neutralizante frente
a la PCA endógena o rhPCA.
dad (APACHE II ≥ 25), independientemente
de la edad, sexo, foco de infección o micro-
organismo causante de la infección.
El tratamiento con drotrecogina alfa (activa-
da) estaría contraindicado si aparece alguno
de los motivos de exclusión del estudio PRO-
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
104 SEPSIS, SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO
WESS, que en general se relacionan con un
aumento del riesgo de hemorragia. Drotre-
cogina alfa (activada) prolonga el tiempo par-
cial de tromboplastina activada (TPTA), pero
no afecta al tiempo de protrombina (TP) ni al
INR. No obstante, la prolongación del TPTA
puede deberse al propio fármaco o a la coa-
gulopatía intrínseca del paciente séptico. Si la
coagulopatía empeora o no está controlada,
se valorará la interrupción del tratamiento.
Durante el período de perfusión habrá que
prestar especial cuidado con la realización de
procedimientos invasivos (canulación venosa
central o arterial no compresible, punción
lumbar, colocación de drenajes torácicos,
etc.). El análisis de la farmacocinética de la
drotrecogina alfa (activada) realizado durante
el estudio PROWESS puso de manifiesto su
rápido aclaramiento desde el compartimento
central. Por lo tanto, la interrupción de la
perfusión del fármaco aproximadamente dos
horas antes de la realización de cualquier
procedimiento invasivo es suficiente para mi-
nimizar el riesgo de hemorragia.
Comentario aparte merecen los pacientes con
coagulación intravascular diseminada (CID).
Esta entidad, por sí misma, tiene un trata-
miento controvertido por el incompleto co-
nocimiento de su fisiopatología. En el estudio
CONCLUSIONES
La sepsis grave se caracteriza por la respuesta
sistémica del huésped a una infección e im-
plica una activación de la inflamación, la coa-
gulación y alteración de la fibrinólisis endó-
gena. Todo ello conduce a la lesión endote-
lial, hipoperfusión tisular, disfunción orgánica
y, en muchos casos, a la muerte del paciente.
A pesar de los avances experimentados en
los últimos años, la mortalidad de la sepsis
grave continúa siendo inaceptablemente ele-
vada. La aparición de nuevas moléculas que
intentan modular esta excesiva respuesta in-
flamatoria no habían conseguido hasta el
momento demostrar una reducción global de
mortalidad a los 28 días.
PROWESS la mortalidad de estos pacientes
fue del 52,4 % si recibían placebo y del
30,5 % si recibían drotrecogina alfa (activa-
da). Al margen de la sepsis, ya se había pro-
puesto la administración de proteína C activa-
da en pacientes con CID (22), lo cual indica
que podría ser un remedio importante para
interrumpir la coagulación diseminada en cur-
so. En estos casos sólo se recomienda suspen-
der la perfusión de drotrecogina alfa (activa-
da) cuando existe una hemorragia aguda, to-
mar medidas para controlar el sangrado y de-
cidir luego si debe reiniciarse o no el trata-
miento mediante un análisis de riesgo-benefi-
cio (23).
Dos terceras partes de los pacientes del estu-
dio PROWESS recibieron dosis profilácticas de
heparina no fraccionada o heparinas de bajo
peso molecular, sin que en ellos se encontra-
ra un mayor riesgo de episodios hemorrági-
cos graves. Este tratamiento, por lo tanto, no
contraindica el uso de drotrecogina alfa (acti-
vada) y se puede simultanear con el mismo.
Los pacientes que necesitan hemodiálisis no
precisan ajuste de dosis y se pueden emplear
hasta 15.000 U de heparina al día sin un au-
mento de incidencia de hemorragias, tal y
como evidenció el estudio.
La proteína C es endógena y tiene un papel
relevante en la regulación de la hemostasia.
Su forma activa, la PCA, ha demostrado te-
ner propiedades anticoagulantes, profibrino-
líticas y antiinflamatorias, lo cual le concede
una virtual capacidad de control de los meca-
nismos fisiopatológicos de la sepsis. Nume-
rosos estudios han demostrado niveles dismi-
nuidos de proteína C en la sepsis grave que
se correlacionan con la morbimortalidad.
En el estudio PROWESS, fase III, multicéntri-
co, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, en pacientes con sepsis grave, dro-
trecogina alfa activada (PCA recombinante
 © EdikaMed S.L. • www.edikamed.com
PAUTAS TERAPÉUTICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS ASISTENCIALES
humana), administrada durante 96 horas a
dosis de 24 mg/kg/h, demostró una reduc-
ción de la mortalidad global a los 28 días del
6,1 % y una reducción del riesgo relativo
del 19,4 % (NNT 16). Esta reducción de mor-
talidad se acompañó de un aumento en la in-
cidencia de hemorragias (NNT 66 para he-
morragia grave adicional).
Bibliografía
1. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, y cols.
Epidemiology of severe sepsis in the United States: analy-
sis of incidence, outcome, and associated costs of care.
Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310.
2. Davies A, Green C, Hutton J, Chinn C. Severe sepsis:
a European estimate of the burden of disease in ICU.
Intensive Care Med 2001; 27 (supl.): S284. Resumen 581.
3. Linde-Zwirble WT, Angus DC, Carcillo J, y cols.
Age-specific incidence and outcome of sepsis in the US
(resumen). Crit Care Med 1999; 27: A33.
4. Van der Poll T, Buller HR, Ten Cate H, y cols.
Activation of coagulation after administration of tumor
necrosis factor to normal subjects. N Engl J Med 1990;
322: 1622-1627.
5. Gibot S, Cariou A, Drouet L, y cols. Association bet-
ween a genomic polymorphism within the CD14 locus
and septic shock susceptibility and mortality rate. Crit
Care Med 2002; 30: 969-973.
6. Mira JP, Cariou A, Grall F, y cols. Association of TNF-2,
a TNF-α promoter polymorphism, with septic shock suscep-
tibility and mortality rate. JAMA 1999; 282: 561-568.
7. Lorenz E, Mira JP, Frees KL, y cols. Relevance of mu-
tations in the TLR4 receptor in patients with gram-negative
septic shock. Arch Intern Med 2002; 162: 1028-1032.
8. Zeni F, Freeman B, Natanson C. Anti-inflammatory
therapies to treat sepsis and septic shock: a reassess-
ment. Crit Care Med 1997; 25: 1095-1100.
9. Opal SM. Clinical trial design and monitoring in severe
sepsis interventions. En Balk RA (ed). Advances in the diag-
nosis and management of the patient with severe sepsis.
Royal Society of Medicine Press. Londres, 2002: 59-72.
10. Vincent JL, Sun Q, Dubois MJ. Clinical trials of in-
munomodulatory therapies in severe sepsis and septic
shock. Clin Infect Dis 2002; 34: 1084-1093.
11. Jackson CV, Shetler TJ, Bailey BD. Recombinant
human protein C induced reperfusion in a canine model
of occlusive coronary artery trombosis. Circulation 1998;
98 (supl. 1); 1454. Resumen 2390.
12. Grinell BW, Yan SB. Novel antithrombotics based
on modulation of the protein C pathway. Coronary Artery
Dis 1998; 9: 89-97.
105
A pesar del elevado coste del tratamiento, un
reciente estudio español de coste-efectividad
ha demostrado que el coste asociado al tra-
tamiento con drotrecogina alfa (activada) es
menor que el asociado a muchas intervencio-
nes ampliamente utilizadas y aceptadas, y
está por debajo del límite de eficiencia suge-
rido para una intervención en España (24).
13. Esmon CT. The anticoagulant and anti-inflammatory
roles of the protein C anticoagulant pathway. J Auto-
inmmun 2000; 15: 113-116.
14. Taylor FB Jr, Chang A, Esmon CT, y cols. Protein C
prevents the coagulopathic and lethal effects of E. coli in-
fusion in the baboon. J Clin Invest 1987; 79: 918-925.
15. Taylor FB Jr, Peer GT, Lockhart MS, y cols. The en-
dothelial cell protein C receptor aids in host defense
against E. coli sepsis. Blood 2000; 95: 1680-1686.
16. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, y cols. Efficacy
and safety of recombinant human activated protein C for
severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.
17. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, y cols. Definitions for
sepsis and organ failure and guidelines for the use of
the innovatives therapies in sepsis. The ACCP/SCCM
Consensus Conference Committee. American College of
Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest
1992; 101: 1644-1655.
18. Vincent JL. Dear SIRS, I’m sorry to say that I don’t
like you. Crit Care Med 1997; 25: 372-374.
19. Gaydos LA, Freireich EJ, Mantel N. The quantitative
relation between platelet count and hemorrage in patients
with acute leukaemia. N Engl J Med 1962; 266: 905-909.
20. Ely EW, Laterre PF, Angus DC, y cols. Drotrecogin
alfa (activated) across clinically important subgroups of
patients with severe sepsis. The PROWESS Study Group.
Crit Care Med 2003; 31: 12-19.
21. US Food and Drug Administration. Drotrecogin
alfa (activated) (recombinant human activated protein
C[rhAPC]), Xigris, BLA #125029/0. FDA briefing informa-
tion. Septiembre, 2001.
22. Aoki N, Matsuda T, Saito H, y cols. A comparative
double-blind randomised trial of activated protein C and
unfractionated heparin in the treatment of disseminated in-
travascular coagulation. Int J Hematol 2002; 75: 540-547.
23. Laterre P-F, Heiselman D. Management of patients
with severe sepsis, treated by drotrecofin alfa (activated).
Am J Surg 2002; 184 (supl 6A): S39-46.
24. Sacristán JA, Prieto L, Huete T, y cols. Cost effec-
tiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment
of severe sepsis in Spain. Value in Health 2002; 5: 563.