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Inflamación
y fenómenos biológicos
en el desarrollo del SCA
A. J. Montón Rodríguez, M. Arroyo Díez
INTRODUCCIÓN
En 1815, el cirujano J. Hodgson (1) afirmó que
la inflamación era la causa de la ateromato-
sis vascular; sin embargo, su hipótesis cayó
en el olvido. En los siguientes años, otros in-
vestigadores ofrecieron nuevas teorías, como
la de Virchow, que consideraba que la lesión
ateromatosa era una enfermedad proliferativa,
o la de Rokitansky, que sugería que era de-
bido a la cicatrización de un trombo. Anitsch-
kow y Chalatow, en experimentos con cone-
jos, llegaron a la conclusión de que el colesterol
era la causa de la ateroesclerosis.
Ya en la década de 1990, Russell Ross (2)
emitió la teoría de la «respuesta a la lesión»,
incluyendo como primer paso la lesión endo-
telial, aunque posteriormente afirmó que po-
dría ocurrir una «disfunción endotelial» sin lle-
gar a observarse una lesión propiamente di-
cha. Además, intuyó que las respuestas eran
similares a una reacción inflamatoria, la cual
hoy día se acepta como el mecanismo fisio-
patológico de la arterioesclerosis.
No sólo la inflamación inicia la génesis de la
patología vascular, sino que favorece el creci-
miento de las lesiones y forma parte de las
complicaciones trombóticas.
En este capítulo, se revisa la arquitectura y la
función de la pared vascular normal, se mues-
tran los distintos tipos celulares y moléculas
que intervienen en la arterioesclerosis y, por
último, se conjuga la teoría patogénica de ésta.
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2 SÍNDROME CORONARIO AGUDO. NUEVAS PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS
PARED VASCULAR NORMAL
Consta de tres estructuras o capas, íntima, me-
dia y adventicia, separadas entre sí por las lá-
minas elásticas interna y externa, respectiva-
mente (fig. 1).
La íntima (3) comprende la capa monocelular
de células endoteliales (CE), y junto a estas
células existe un material extracelular, apo-
yándose el conjunto sobre la lámina limitante
interna. Inicialmente se pensó que sólo ac-
tuaría como una barrera entre la sangre y los
tejidos, pero actualmente se reconoce como
un órgano con diversas funciones que tienen
que ver con la hemostasia, el mantenimiento
del tono vascular y el intercambio de molé-
culas entre la sangre y los tejidos.
La sangre se mantiene fluida dentro de los
vasos mediante un papel activo endotelial, con
la secreción de prostaciclina (PGI2) (que in-
hibe la agregación plaquetaria), el óxido ní-
trico (NO), la presencia del proteoglucano he-
parán sulfato (HS), y la trombomodulina (TM),
que tienen propiedades antitrombóticas. Por
último, también presenta propiedades fibri-
nolíticas mediante la secreción del activador
del plasminógeno y la uroquinasa (UK) (fig. 2).
Capa adventicia
Capa muscular
PGI2 tPa NO PGI2 tPa NO
HS TM HS TM HS TM
Fig. 1. Pared vascular normal. PGI2: prostaciclina. tPA:
activador tisular del plasminógeno. NO: óxido nítrico. HS:
heparán sulfato. TM: trombomodulina.
No obstante, a su vez segrega sustancias pro-
agregantes, como el factor activador plaque-
tario y el factor de Von Willebrand; sustan-
cias procoagulantes, como el factor tisular y
otros factores de la coagulación, y sustancias
antifibrinolíticas, como el inhibidor del activa-
dor tisular del plasminógeno (PAI-1).
El tono vascular se mantiene mediante el fac-
tor relajante del endotelio, que posteriormente
se identificó como el NO y es una molécula
vasodilatadora junto a la PGI2. El endotelio
segrega también sustancias vasoconstrictoras
potentes, como el tromboxano A2 (TxA2), la
endotelina 1 (ET-1) y la angiotensina II (AT-II).
La función de intercambio de sustancias viene
dada por el transporte molecular, y la perme-
abilidad del endotelio puede estar expuesta a
diversos estímulos, como por ejemplo la hista-
mina.
La capa media está compuesta por las célu-
las musculares lisas vasculares (CMLV) y la ma-
triz extracelular, y delimitada por la lámina
limitante externa. La función principal es la
contracción, pero también segrega proteí-
NO tPA PGI2
ET-1 FAP
AT-II FvW Heparán sulfato
FT TxA2 Trombomodulina
Vasoconstrictores Vasodilatadores
proagregantes antiagregantes
Fig. 2. Mediadores de la sangre. ET-1: endotelina 1. FAP:
factor activador plaquetario. AT-II: angiotensina II. FvW:
factor Von Willebrand. FT: factor tisular. TxA2: trombo-
xano A2. PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasmi-
nógeno. NO: óxido nítrico. tPA: activador del plasminó-
geno. PGI2: prostaglandina I2.
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INFLAMACIÓN Y FENÓMENOS BIOLÓGICOS EN EL DESARROLLO DEL SCA 3

nas que forman la matriz extracelular. Las TABLA 1. Composición

CMLV pueden convertir su fenotipo contrác- de la matriz extracelular
til en fenotipo secretor ante diversos estí-
mulos, como en la patogenia del fenómeno Fibras de colágeno Fibras elásticas
ateroescleroso. Tipo I Elastina
Tipo III
La matriz extracelular está compuesta por fi- Tipo V
brillas de colágeno, fibras elásticas, glucopro-
Glucoproteínas Proteoglucanos
teínas y proteoglucanos (tabla 1).
Fibronectina Versicán
Trombospondina Biglicán
En vasos normales, el colágeno mayoritario es
Laminina Decorín
de tipo I y III, y de tipo V en muy pequeña
cantidad. Las fibras elásticas están compuestas Osteopontina
por elastina. Las glucoproteínas más importantes
son la fibronectina, la trombospondina, la la-
minina y la osteopontina. Los proteoglucanos de colágeno, vasa vasorum y terminaciones
son moléculas hidrófilas que aportan viscoe- nerviosas.
lasticidad a los vasos.
En la arteriosclerosis intervienen diversos ti-
La adventicia es la capa externa del vaso. Con- pos celulares y moléculas, con distintas pro-
tiene fibroblastos, mastocitos junto a fibrillas piedades que se describen a continuación.

TIPOS CELULARES
Cabe destacar en los grupos celulares que in-
tervienen, las células endoteliales, los mono-
citos, los macrófagos, las células espumosas,
los linfocitos T, los mastocitos, las CMLV y las
plaquetas.
Además, actúa como inhibidor de la óxido ní-
trico sintasa endotelial (NOSe), bloqueando la
unión de ésta a su cofactor, la calmodulina.
Su alteración funcional, denominada «disfun-
ción endotelial», es clave en la iniciación, pro-
gresión y complicaciones de la ateroesclerosis.

Células endoteliales (4)

Forman una capa de células a lo largo de
todo el lecho vascular. Constituyen un ór-
gano multifuncional que no sólo ofrece una
barrera a la sangre, sino que produce gran
cantidad de moléculas que sirven para man-
tener el tono vascular y la homeostasia san-
guínea, y es la interfase entre la sangre circu-
lante y los tejidos de todo el organismo. Las
CE presentan microdominios denominados li-
pid rafts (balsas lipídicas) (5); un subtipo de és-
tas son las «cavéolas», cuyo principal elemento
proteico es la caveolina, que se une al coles-
terol y se relaciona con vías de señalización,
incluyendo proteínas G y proteínas regulado-
ras de calcio.
Monocitos
Son células leucocitarias que forman parte
del sistema de defensa del individuo. La infil-
tración de los monocitos a la región suben-
dotelial tiene varias fases: rodamiento (rolling),
adhesión, transmigración y activación, inter-
viniendo varias moléculas (fig. 3).
Macrófagos (6)
Son los monocitos que, una vez llegados al su-
bendotelio y al ponerse en contacto con linfo-
citos activados, sufren una transformación ex-
presando unos receptores basurero(scavenger),
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4 SÍNDROME CORONARIO AGUDO. NUEVAS
Monocito
Macrófago
Cox-1
* SR-A
*
* L
* *
CD36 Subendotelio
Fig. 3. Fases de la infiltración de monocitos.
como el SR-A, CD36 y LOX-1 (receptor de li-
poproteínas de baja densidad oxidadas similar
a lecitina 1) (7), que captan partículas LDL (li-
poproteínas de baja densidad) oxidadas. Ade-
más, sintetizan diversas sustancias, como cito-
cinas (7), metaloproteinasas, factor tisular, etc.
Células espumosas
Son los macrófagos repletos de las partículas
lipoproteicas. Segregan citocinas proinflama-
torias y sufren apoptosis.
Linfocitos T
Junto con los monocitos, se encuentran desde
las fases más iniciales del proceso ateroescle-
rótico. Los linfocitos participan en la respuesta
inmunitaria al reconocer un antígeno y acti-
varse, dando lugar al ejercicio de una acción
citotóxica para destruir células, promoviendo
la activación de linfocitos B para la producción
de anticuerpos y activando los macrófagos
(fig. 4).
La mayoría de las células T (8, 9) en las lesio-
nes ateroescleróticas son T CD4 +, que tie-
nen receptor para el antígeno (TCR, T recep-
tor cell), el cual reconoce antígenos unidos a
complejos de histocompatibilidad mayor (MHC)
clase II. Los linfocitos T CD8+ tienen TCR que
reconocen antígenos unidos a MCH clase I.
Existe una pequeña proporción de linfocitos
T CD3+.
PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS
Linfocitos B
Natural
killer(NK)
Linfocitos T
Th1: IFN, IL-1, FNT-a, FNT-ß
Th2: IL-4, IL-5, IL-10
Th3: TGF-ß
T CD8+: actividad citotóxica
Fig. 4. Clasificación de los linfocitos. NK: (natural killer).
Th1: T helper 1. Th2: T helper 2. Th3: T helper 3. IFN: in-
terferón. IL-1: interleucina 1. TNF-a: factor de necrosis tu-
moral alfa. TNF-ß: factor de necrosis tumoral beta. IL-4:
interleucina 4. IL-5: interleucina 5. IL-10: interleucina 10.
TGF-ß: factor de crecimiento beta transformador.
Cuando el TCR se une a un antígeno pueden
suceder tres tipos de respuesta:
— Tipo helper 1 (Th1), que origina interferón
(IFN-g), interleucina (IL-1) y factor de ne-
crosis tumoral (FNT a y ß), que causan ac-
tivación de macrófagos e inflamación. La
osteopontina, también llamada proteína ac-
tivadora de linfocitos-1 (Eta-1), es necesa-
ria para la respuesta de los Th1 y para
promover la expresión de IL-12, que re-
presenta un importante estímulo para la di-
ferenciación de los Th1 y que inhibe, ade-
más, el camino de la Th2.
— Tipo helper 2 (Th2), que produce citocinas
como las IL-4, IL-5 e IL-10, que se pueden
considerar como antiinflamatorias. La IL-10
es un inhibidor del camino de los Th1.
— Tipo helper 3 (Th3), respuesta que libera
el factor de crecimiento beta transforma-
dor (TGF-ß), que estimula la síntesis de
colágeno y es fuertemente antiinflamato-
rio.
Las células T CD8+ se encuentran en propor-
ción variable en las lesiones ateroesclerosas, y
la mayoría de la actividad citotóxica de las cé-
lulas T se encuentra en este grupo. Pueden
provocar apoptosis y también pueden segre-
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INFLAMACIÓN Y FENÓMENOS BIOLÓGICOS EN EL DESARROLLO DEL
gar citocinas inflamatorias. Los linfocitos B y
los linfocitos citolíticos (NK, natural killer) es-
tán en pequeño número en las lesiones.
Células musculares lisas
vasculares
Son elementos muy importantes en el proceso
aterosclerótico debido a su proliferación y mi-
gración a la íntima. Estas células cambian su
expresión proteica y morfológica en relación
con las CMLV normales de la media.
Mastocitos
Son otras células inmunitarias que se en-
cuentran en escasa proporción, pero produ-
cen proteasas que activan las plaquetas y se
encuentran en las zonas de rotura de la placa
activando las metaloproteinasas (MMP), in-
duciendo apoptosis de las CMLV, liberando his-
tamina, y produciendo angiotensina II por me-
dio de quimasas.
Plaquetas (10)
Tienen un papel trascendente en la fase de
complicaciones de la ateroesclerosis, pero tam-
TIPOS MOLECULARES
Moléculas de adhesión (14)
Forman parte de un grupo heterogéneo de
moléculas (tabla 2), que participan en el pro-
ceso de adherencia celular a la capa de célu-
las endoteliales, siendo las más notorias las
siguientes:
— Selectinas que median el proceso de rolling
de los leucocitos y plaquetas. Son la P-se-
lectina, que también interviene en la mi-
gración celular, la E-selectina y la L-selectina.
— La superfamilia de las inmunoglobulinas
como la VCAM-1 (molécula de adhesión
SCA 5
bién participan en el fenómeno inflamatorio
en fases precoces (11). Las plaquetas deben
adherirse a la pared del vaso, activarse, agre-
garse y segregar o liberar diversas sustancias.
La adhesión de las plaquetas (12) tiene lugar
ante una disfunción o lesión endotelial que
origina una disminución de NO, prostaciclina
y la exposición de colágeno, mediada por las
moléculas de adhesión, como la P-selectina
principalmente, que se une al receptor pla-
quetario de Von Willebrand, y por medio de
integrinas para que la adherencia sea más
firme.
La activación (13) se debe a factores como la
trombina, el TxA2 y el adenosindifosfato (ADP),
dando lugar a movilización de calcio, activa-
ción de cinasas y liberación de sustancias de-
rivadas del ácido araquidónico.
La agregación se debe a la exposición de los
receptores GPIIb/IIIa en la superficie y a la unión
del fibrinógeno a ellos. La fase de secreción
provoca la liberación de CD40L e IL-1ß, que
son moléculas proinflamatorias, y otras sus-
tancias como ADP, serotonina, factor de creci-
miento de fibroblastos, factor de activación pla-
quetaria 4, factor de crecimiento derivado de
las plaquetas, etc., que inducen activación y
agregación plaquetaria, trombosis, vasocons-
tricción y proliferación celular.
de célula vascular 1), que es una molécula
básica en la iniciación de la ateroesclerosis,
TABLA 2. Moléculas de adhesión
Selectinas: P, E, L
Inmunoglobulinas: VCAM-1, ICAM-1,
ICAM-2, PECAM-1
Integrinas: VLA-4
Proteoglucanos
VCAM-1: molécula de adhesión de célula vascular 1. ICAM-1: mo-
lécula de adhesión intercelular 1. ICAM-2: molécula de adhesión
de célula endotelial. PECAM-1: molécula de adhesión de plaqueta
1. VLA-4: very late antigen-4.
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6 SÍNDROME CORONARIO AGUDO. NUEVAS
ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular
1), ICAM-2 y PECAM-1 (molécula de adhe-
sión de célula endotelial y plaqueta-1).
— Integrinas como las VLA-4 (very late anti-
gen-4) y las glucoproteínas IIb/IIIa.
— Proteoglucanos, que se encuentran en la
matriz extracelular.
Quimiocinas
Las citocinas quimiotácticas (15) provocan la
migración a la íntima de la arteria de los mo-
nocitos y tienen estrecha correlación con las
moléculas de adhesión (tabla 3). Se pueden
agrupar en cuatro familias:
— CC quimiocinas: de entre ellas, la más im-
portante es la MCP 1 (proteína quimiotác-
tica del monocito-1), llamada también «qui-
miocina ligando CCL2»; asimismo, la MIP
1a, la MIP 1ß y la RANTES (Regulated on
Activated Normal T-cell Expressed and Se-
creted) (16), también denominada CCL5.
— CXC quimiocinas, como la IL-8 (CXCL8), que
atrae los polimorfonucleares a las áreas de
inflamación aguda.
— CX3C quimiocinas, como la fractalcina
(CX3CL1) y la CXCL16.
— Linfotactina.
Factores de crecimiento (17)
Son moléculas peptídicas que originan sínte-
sis proteica y proliferación celular (fig. 5). Pue-
den actuar sobre los macrófagos como MCSF
(factor estimulador de colonias de macrófa-
TABLA 3. Quimiocinas
CC Quimiocinas: MCP-1, MIP 1a, MIP 1ß,
RANTES
CXC Quimiocinas: IL-8
CX3C Quimiocinas: CX3CL1, CXCL16
Linfotactina
MCP-1: proteína quimiotáctica del monocito-1. RANTES: Regulated
on Activated Normal T-cell Expressed and Secreted. IL-8: interleu-
cina 8. CX3CL1: fractalcina.
PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS
gos), IL-3 (interleucina-3) y GMCSF (factor es-
timulador de colonias macrófago-granuloci-
tos), y sobre las CMLV como el PDGF (factor
de crecimiento derivado de las plaquetas), TGF-
ß (factor de crecimiento beta transformador)
y CTGF (factor de crecimiento del tejido con-
juntivo). Otros factores de crecimiento son el
FGFa (factor de crecimiento de fibroblastos
ácido), FGFb (factor de crecimiento de fibro-
blastos básico), VEGF (factor de crecimiento
del endotelio vascular) y los factores de creci-
miento similares a la insulina tipo I y II (IGF-I
e IGF-II).
Citocinas (18)
Se consideran las «hormonas de la inflama-
ción». Son compuestos que comprenden las
interleucinas (IL), el FNT (factor de necrosis
tumoral) y la familia de interferones (INF) (fig.
6). Las IL abarcan más de 20 miembros y ori-
ginan activación celular, diferenciación, qui-
miotaxis y proliferación. Las IL-1, IL-6, IL-12 e
IL-18 son proinflamatorias, y las IL-4 e IL-10
son antiinflamatorias.
MCSF
IL-3 Actúan sobre macrófagos
GMCSF
PDGF
TGB-ß Actúan sobre CMLV
CTGF
Otros: FGFa, FGFb, VEGF, IGF-1, IGF-2
Fig. 5. Factores de crecimiento. CMLV: células muscula-
res lisas vasculares. MCSF: factor estimulador de colonias
de macrófagos. IL-3: interleucina 3. GMCSF: factor esti-
mulador de colonias macrófago-granulocitos. PDGF: fac-
tor de crecimiento derivado de las plaquetas. TGB-ß:
factor de crecimiento beta transformador. CTGF: factor
de crecimiento del tejido conjuntivo. FGFa: factor de cre-
cimiento de fibroblastos ácido. FGFb: factor de crecimiento
de fibroblastos básico. VEGF: factor de crecimiento del
endotelio vascular. IGF-1: factor de crecimiento similar a
la insulina tipo 1. IGF-2: factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 2.
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INFLAMACIÓN
Citocinas
Interleucinas FNT
Proinflamatorias Antiinflamatorias FNT-a
FasL
CD40L
IL-1 IL-4
IL-6 IL-10
IL-12
IL-18
Fig. 6. Citocinas. IL-1: interleucina 1. IL-6: interleucina 6.
IL-12 interleucina 12. IL-18: interleucina 18. IL-4: inter-
leucina 4. IL-10: interleucina 10. FNT-a: factor de necro-
sis tumoral alfa. INF: interferón.
El FNT es una molécula proinflamatoria, y agrupa
al FNT-a, al ligando Fas (FasL) (19), que es un
componente de la familia de receptores de
muerte, y al ligando CD40 (CD40L) (20).
Los INF comprenden tres tipos, a, ß y g, los
dos últimos están implicados en el fenómeno
ateroesclerótico. El INF-g induce la liberación
de las quimiocinas MIG, IP10 e I-TAC, que
atraen linfocitos.
Factor nuclear kappa-B
(NFkB) (21)
Es un factor de transcripción que regula ge-
nes, los cuales codifican citocinas inflamato-
rias, quimiocinas, moléculas de adhesión, me-
taloproteinasas, etc. Es una familia y entre
sus miembros se reconocen p50 y p65. Se
encuentra en el citoplasma en forma de dí-
meros e inactivos, estando unidos a proteínas
inhibitorias denominadas IkB, entre ellas las
más importantes son la IkB-a y la IkB-ß, que
tienen que ser fosforiladas por un complejo
cinasa (IKK) traslocándose al núcleo el NFkB
para la transcripción al ARN mensajero. Los es-
tímulos para activar este factor nuclear son,
entre otros, hipoxia, citocinas, activadores de
la proteín cinasa C, radicales libres de oxígeno,
etcétera.
Y FENÓMENOS BIOLÓGICOS EN EL DESARROLLO DEL SCA 7
TABLA 4. Metaloproteinasas
Colagenasas: MMP1, MMP8, 1MMP3
INF Gelatinasas: MMP2, MMP9
Estromalisinas: MMP3, MMP10, MMP11
INF-a
INF-ß
INF-g
Metaloproteinasas (22)
Son una familia de endopeptidasas depen-
dientes de cinc (tabla 4). Se segregan como
proenzimas y degradan la matriz extracelular,
favoreciendo la rotura de la placa de ate-
roma. Se clasifican como: colagenasas (MMP
1, 8 y 13), gelatinasas (MMP 2 y 9) y estroma-
lisinas (MMP 3, 10 y 11). Existen unos inhi-
bidores de las MMP que se denominan TIMPS
(inhibidores tisulares de las metaloproteinasas).
LDL oxidadas (LDLox) (23)
Son las partículas LDL plasmáticas que atra-
viesan el endotelio y se mantienen en él, al
unirse a proteoglucanos, con lo que se au-
menta el tiempo de permanencia en el su-
bendotelio, sufriendo la oxidación por medio
de los radicales libres o ROS (especies reacti-
vas de oxígeno). Las LDLox son captadas por
los receptores scavenger.
Radicales libres de oxígeno (24)
Son aquellas moléculas que tienen un electrón
impar. Son inestables y, por lo tanto, altamente
reactivas, como el radical superóxido (O2–),
radical hidroxilo (OH-), radical peroxinitrito
(ONOO–), entre otros (tabla 5).
TABLA 5 Oxidantes y antioxidantes
ROS: superóxido, hidroxilo, peroxinitrito, etc.
Antioxidantes: superóxido dismutasa,
glutatión peroxidasa, catalasa,
oligoelementos (Zn, Cu, Se, Fe), coenzima Q,
vitaminas C y E, ceruloplasmina
ROS: radicales libres de oxígeno.
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8 SÍNDROME CORONARIO AGUDO. NUEVAS PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS
La nicotinamida del fosfato dinucleótido de
adenina oxidasa (NADPH) es estimulada por
la angiotensina II, el estrés mecánico y las ci-
tocinas inflamatorias, dando origen a superó-
xido. Asímismo, la xantino oxidasa es tam-
bién fuente de superóxido, el cual oxida la
tetrahidrobiopterina (BH4) y altera la NOS).
Entre los antioxidantes, están:
— Los sistemas enzimáticos antioxidantes,
como la superóxido dismutasa (SOD), la
glutatión peroxidasa y la catalasa .
PATOGENIA DE LA ATEROESCLEROSIS
La enfermedad ateroesclerótica es la principal
responsable de la afección coronaria, que es
la causa de muerte más frecuente en los pa-
íses industrializados.
Actualmente se reconoce que la atereoscle-
rosis es una enfermedad inflamatoria que con-
juga anormalidades lipídicas (dislipemias), dis-
función endotelial, mecanismos inmunitarios
y fenómenos trombóticos. La inflamación tiene
lugar al inicio del proceso, se mantiene en su
progresión y desencadena la fase de compli-
caciones trombóticas (aterotrombosis) que ori-
ginan los síndromes coronarios agudos (SCA)
(25).
Las placas ateromatosas son variables depen-
diendo del lecho vascular en el que se en-
cuentren y, además, en un mismo individuo
existen diferentes tipos en su composición y
características histológicas. Según los trabajos
de Stary (26), las lesiones se clasifican en ocho
tipos, que van desde la lesión inicial (tipo I)
hasta la lesión fibrótica (tipo VIII), pasando por
la estría grasa, el preateroma, el ateroma, fi-
broateroma, la lesión complicada y la placa
calcificada, respectivamente (fig. 7).
El endotelio produce una sustancia primordial,
el NO, que se origina por la acción de la NOSe
sobre el precursor, la L-arginina. La disfun-
ción endotelial se puede definir como la dis-
— Los oligoelementos que necesitan las en-
zimas, como el selenio, el cinc, el cobre y
el hierro.
— Las sustancias antioxidantes no enzimáti-
cas, como la coenzima Q, las vitaminas C
y E y la ceruloplasmina.
Los radicales libres intervienen en multitud de
procesos, ya que se les ha asociado, entre otros,
al envejecimiento, las enfermedades inflama-
torias como la artritis reumatoide, la carcinó-
genesis por radiaciones y la oxidación de las
LDL.
minución del NO, bien por reducción de la pro-
ducción como consecuencia de la acumula-
ción de LDLox que disminuye la expresión de
la NOSe, o por falta de un cofactor esencial,
como la tetrahidrobiopterina, o por el incre-
mento de la L-dimetil arginina asimétrica
(ADMA) que inhibe la NOSe; o también puede
ser debido a un mayor catabolismo del NO.
El inicio de la ateroesclerosis puede ser de-
bido a la conjunción de la disfunción endote-
lial y la dislipemia. La disfunción endotelial (27-
29) ocurre en determinadas zonas del árbol
arterial (bifurcaciones, cambios de dirección
o acodadura de los vasos), en los que el es-
trés hemodinámico provoca un cambio en la
uniformidad de la capa de CE, originando
una alteración de la función endotelial. La
dislipemia da lugar a la entrada de partículas
de colesterol LDL pequeñas y densas (tipo B)
en la pared vascular, quedándose unidas y re-
tenidas por los proteoglucanos, con lo que son
más fácilmente oxidables, transformándose en
las LDLox, las cuales incrementan la lesión
endotelial, con la consiguiente disminución del
NO, liberación de moléculas de adhesión ce-
lular, citocinas, sustancias vasoconstrictoras y
proagregantes.
Además, la plaqueta (30) contribuye a la ac-
tivación de la CE, mediante la unión de la
P-selectina, principalmente con los receptores
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INFLAMACIÓN Y FENÓMENOS BIOLÓGICOS EN EL DESARROLLO DEL
PSGL-1 y GPIb-a, en la superficie plaquetaria,
iniciando el rolling para adherirse posterior-
mente a las CE por las integrinas ß3. En este
proceso se activan las plaquetas y liberan nu-
merosas sustancias que inducen, a su vez, la
activación de las CE, las cuales segregan las
moléculas de adhesión y quimiocinas, que fa-
vorecen la llegada de los linfocitos y de los mo-
nocitos.
No sólo las LDL pueden activar la respuesta
inflamatoria, sino también las partículas VLDL
(lipoproteínas de muy baja densidad) y las IDL
(lipoproteínas de densidad intermedia).
Las HDL (lipoproteínas de alta densidad) pro-
tegen contra la ateroesclerosis por el trans-
porte inverso del colesterol y por la actividad
antioxidante de la enzima paraoxonasa (PON-
1) (31), bien previniendo la oxidación de las
LDL, o bien hidrolizando las LDL-ox. Así mismo,
parece ser un cofactor de la acetilhidrolasa
del factor activador de plaquetas (PAF-AH), con
actividad también antioxidante.
La inflamación puede ser la conexión entre
los diferentes factores de riesgo cardiovascu-
lar y la patogenia de la ateroesclerosis. Así,
en la hipertensión arterial (32), la angioten-
sina II puede incitar la inflamación de la ín-
Clasificación de la lesión Histología
Tipo I Lesión inicial
Tipo II IIa Propensa a la progresión
IIb Resistente a la progresión
Tipo III Preateroma
Tipo IV Ateroma
Tipo V Fibroateroma
Tipo VI Lesión por rotura en superficie,
hematoma, hemorragia,
depósito trombótico, otros
Tipo VII Lesión calcificada
Tipo VIII Lesión fibrosa
Fig. 7. Clasificación de la placa ateromatosa.
SCA 9
tima al provocar la producción de anión su-
peróxido por las CE y CMLV, y dar lugar a
que éstas aumenten la secreción de interleu-
cina-6 (IL-6), la proteína quimiotáctica para
monocitos (MCP-1) y la molécula de adhe-
sión vascular de tipo 1 (VCAM-1).
La diabetes por medio de los AGE (productos
finales de la glucación), al unirse a los recep-
tores (RAGE) pueden provocar la liberación
de sustancias inflamatorias por las CE. Ade-
más, la diabetes provoca un estrés oxidativo
mediado por ROS y grupos carbonilo.
La obesidad no sólo contribuye a la resisten-
cia a la insulina, sino también a la dislipemia
aterogénica, ya que los ácidos grasos libres
(AGL) estimulan la síntesis de las VLDL en el
hígado, que pueden reducir las HDL por au-
mentar el cambio de HDL por VLDL por parte
de la proteína de transferencia de colesterol
(CETP). El tejido adiposo puede secretar cito-
cinas inflamatorias como el TNF-a y la IL-6
(fig. 8).
Los agentes infecciosos (33) pueden acentuar
la aterogénesis proporcionando estímulos in-
flamatorios y, por lo tanto, inflamaciones ex-
travasculares como gingivitis, prostatitis, bron-
quitis, etc. Al aumentar la producción de
Macroscópicamente Grado
Estría grasa Inicial
Lesión intermedia
Lesión transicional
Placa fibrosa, fibrolípida
Lesión complicada
Avanzado
Grave
Placa calcificada
Placa fibrosa
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10 SÍNDROME CORONARIO AGUDO. NUEVAS PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS
Fig. 8. Varón de 45 años, fallecido a causa de un infarto
agudo de miocardio. Colesterol de 240 mg/dl. Lesión tipo
IV en una rama diagonal intermedia cercana a la bifurca-
ción de la arteria coronaria izquierda. La luz de la rama
está ocluida por un trombo fresco reciente.
citocinas inflamatorias, aceleran la evolución
de lesiones ateroescleróticas remotas.
La teoría denominada «carga patógena» (34,
35) se refiere a que agentes infecciosos intra-
celulares como la Chlamydia pneumoniae, vi-
rus de la hepatitis A, citomegalovirus, herpes
simple y Helicobacter pylori, producen infec-
ciones crónicas con títulos elevados de anti-
cuerpos, originando el incremento de cito-
cinas proinflamatorias y la activación de leu-
cocitos, incidiendo de forma indirecta en la
ateroesclerosis.
Otra teoría es la de la «reactividad cruzada»
(mimetismo, mimicry) en la que los anticuer-
pos frente a agentes patógenos podrían serlo
también para moléculas del individuo, como
la proteína del shock caliente (HSP60) (36),
provocando lesión sobre las CE y la pared
vascular.
Aunque ensayos pilotos o con un número re-
ducido de pacientes (37) proporcionaron re-
sultados positivos con tratamiento antibiótico,
los ensayos multicéntricos (38, 39) no los han
confirmado.
El siguiente paso a la formación de las LDL-ox
es la captación de éstas por las CE, por me-
dio del receptor LOX-1 y la activación del fac-
tor nuclear de transcripción kB (NFkB), el cual
a su vez pone en marcha la liberación de nu-
merosas moléculas que intervienen en la pa-
togenia de la ateroesclerosis, como son las
moléculas de adhesión VCAM-1, ICAM-1, y P-
selectina fundamentalmente, provocando que
linfocitos T y monocitos se peguen al endo-
telio.
Una vez adheridos, mediante la liberación de
sustancias quimiotácticas, principalmente la
MCP-1 y las inducidas por el IFN-g, los linfo-
citos T y los monocitos penetran en la íntima.
En el subendotelio, los monocitos se trans-
forman en macrófagos, proceso en el cual in-
tervienen la MCP-1 y el factor estimulador de
colonias de macrófagos (MCSF), expresando
unos receptores basureros (scavenger) (40) y
los CD36 (41) que fagocitan las partículas li-
pídicas, transformándose en las «células es-
pumosas» (foam cells). Además, en los ma-
crófagos existen otros receptores denominados
toll-like (TLR) (42) y, entre ellos, el TLR4 (43)
que tiene capacidad para iniciar una cascada
de señalización provocando una activación ce-
lular que ocasiona la producción de citocinas
inflamatorias, ROS y proteasas. Estos recep-
tores tienen como ligandos toxinas bacteria-
nas, proteína de shock, partículas LDLox, etc.
Las mitades apoproteicas de las lipoproteí-
nas, al sufrir modificaciones se transforman en
antigénicas, son capaces de incitar respuestas
de los linfocitos T y activar la respuesta in-
munitaria. Además, los linfocitos T fabrican ci-
tocinas inflamatorias comoIFN-g y FNT, que
pueden estimular y activar las CE, macrófa-
gos y células musculares lisas vasculares.
Los linfocitos T pueden provocar apoptosis
de las CMLV por medio de la expresión de
«ligando Fas» en su superficie, uniéndose al
receptor Fas de la superficie de la CMLV.
Las células espumosas, como consecuencia de
que no existen límites a su saturación, sufren
degeneración y muerte celular, formando el
núcleo o core lipídico y además se liberan ci-
tocinas, radicales libres, etc., que provocan ma-
yor daño al endotelio.
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INFLAMACIÓN Y FENÓMENOS BIOLÓGICOS EN EL DESARROLLO DEL
La fase de progresión de la ateroesclerosis lleva
consigo la migración, proliferación y cambio
fenotípico de las CMLV, pasando de la capa
media a la íntima. Uno de los factores que in-
tervienen en este proceso es el «factor de
crecimiento derivado de las plaquetas» (PDGF).
La síntesis de matriz extracelular, como el co-
lágeno y los proteoglucanos por parte de las
CMLV, es debida al estímulo inducido por el
«factor de crecimiento beta transformador»
(TGF-ß) y el «factor de crecimiento del tejido
conjuntivo» (CTGF).
Como consecuencia de lo anterior, con la
acumulación de CMLV y de la matriz extrace-
lular, se produce la placa fibrosa y también se
promueve la formación de vasos (neovascula-
rización) (16, 44) en la que intervienen los «fac-
tores de crecimiento de fibroblastos ácido y
básico» (FGF-a y FGF-b) y el «factor de creci-
miento vascular endotelial» (VEGF) (45). Es-
tos neovasos sirven para el crecimiento de la
placa, pero pueden sufrir una rotura que pro-
voca hemorragias intraplaca y la consecuente
desestabilización de la placa.
En esta fase se produce lo que Glagov des-
cribió como la «remodelación positiva de
la arteria» (46), por la que el crecimiento de
la placa es compensado por la dilatación
de la pared arterial, y de esta forma no da lu-
gar a una disminución del flujo por la este-
nosis ocasionada al ocupar la placa de ate-
roma la luz del vaso.
Por último, en la fase de complicaciones se
producen los SCA, tiene lugar la erosión, fisura
o rotura de la placa con la subsiguiente for-
mación de un trombo de carácter oclusivo, a
lo que se añade un fenómeno vasoconstrictor.
Todo ello está determinado por una inflama-
ción local muy importante, en la que se han
identificado células inflamatorias como macró-
fagos, linfocitos T y mastocitos, y las sustancias
liberadas por ellas, como las citocinas inflama-
torias, metaloproteinasas, factores de coagula-
ción, radicales libres y sustancias vasoactivas.
Los macrófagos, al segregar las metaloprotei-
nasas (gelatinasas, colagenasas y estromalisi-
SCA 11
nas), los mastocitos, las proteasas y el FNT,
degradan la matriz extracelular. A su vez, al
liberarse la IL-8 se inhibe la expresión de los
TIMP (inhibidores tisulares de las metalopro-
teinasas), con lo que se acentúa el efecto de
dichas moléculas (47).
Así mismo, el NFkB favorece la expresión del
TF (48), que es la llave del fenómeno trom-
bótico. El TF, producido por CE, monocitos,
macrófagos y CMLV, se une al factor VII acti-
vado (FVIIa) formando un complejo que ac-
tiva los factores IX y X de la coagulación. La
apoptosis de las células anteriormente cita-
das provoca unas micropartículas sanguíneas
de TF que contribuyen a la formación del co-
águlo y al mantenimiento de la trombogene-
cidad intraplaca (49). La actividad del TF debe
contrarrestar la del inhibidor de la vía del fac-
tor tisular (TFPI) (50), producido por las CE,
las CMLV y los macrófagos.
Todo lo referido anteriormente demuestra la
importancia del fenómeno inflamatorio como
componente primordial de la patogénesis de
la arterioesclerosis, y en la actualidad se es-
tán buscando marcadores de la inflamación,
y entre ellos destacaría la proteína C reactiva
(PCR) (51-54) y otros marcadores, de los cua-
les se hablará en el capítulo 2, que puedan
ayudar en el pronóstico de los SCA, en la de-
tección del fenómeno inflamatorio y en la mo-
nitorización del tratamiento.
El 75 % de los SCA son debidos a fisura o ro-
tura de la placa (55) y ésta presenta unas de-
terminadas características, como son una capa
fibrosa fina, core lipídico grande, pocas CMLV,
escasa matriz extracelular, células inflamato-
rias (linfocitos T y macrófagos), neovasculari-
zación importante y, generalmente, no pro-
duce estenosis coronaria significativa. La rotura
de la placa tiene lugar en los ángulos donde
convergen los bordes de la placa con la ín-
tima adyacente normal, y se debe a la con-
junción de varios factores, como la fatiga de
la cubierta fibrosa, las características del flujo
sanguíneo y el tamaño del core lipídico, en-
tre otros. Estas placas se denominan «placas
vulnerables» o de «alto riesgo» (56, 57).
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12 SÍNDROME CORONARIO AGUDO. NUEVAS PERSPECTIVAS DIAGNÓSTICAS Y TERAPÉUTICAS
En el 25 % restante, el SCA es debido a una
erosión de una placa que es estenótica, con
un core lipídico pequeño y una cápsula fibrosa
importante. La pérdida de endotelio se pro-
duce en el vértice de la lesión, y en esta zona
se origina el trombo obstructivo. También se
puede ver este tipo de lesión sobre nódulos
calcificados, que están en relación con la luz
del vaso. Se cree que se forman sobre placas
cicatrizadas y se observan más en la arteria co-
ronaria derecha media.
La formación del trombo es debida a la trom-
bogenicidad de la sangre (58, 59), y esta con-
dición se denomina «sangre vulnerable». Esta
Agradecimientos
Al Dr. Martín de Frutos Herranz por la realización de los dibujos.
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gre (en forma soluble o asociado a micropar-
tículas), aumento de fibrinógeno y agregados
de leucocitos (monocitos y/o polimorfonucle-
ares) con plaquetas, que aumentan la activa-
ción inflamatoria y trombogénica. Los facto-
res de riesgo cardiovascular, como la diabetes,
la hipercolesterolemia y el tabaco, provocan
trombogenicidad de la sangre.
En la actualidad, se trata de definir el «paciente
vulnerable», que es aquel que presenta una
gran carga ateroesclerótica, con placas, sangre
y miocardio vulnerable (susceptibilidad del mio-
cardio para presentar arritmias graves).
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