Cap 2. Heterociclos Pi-Deficientes

HETEROCICLOS U.
FARMACEUTICO
DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
CAP 2. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES

PIRIDINA
INTRODUCCION
REACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA
R. CON OXIDANTES
R. DE SUSTITUCION NUCLEOFILA
R. DE METALACION
R. CON REDUCTORES
OTROS PROCESOS
DERIVADOS
SINTESIS
SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
1
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICO
PIRIDINA DEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Derivados de piridina en procesos biológicos
O
O OH
NH2
NH2 HO
OH N
N+ H
N CH3
H3C N O N
Niacina
Piridoxina O
(Nicotiamida) OH NH2 Nicotina
O
O P HO N
O
P O O N
O
O N
OH
HO
Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato

(NADP)
2
Herbicidas, fungicidas y fármacos.
CH3
+ Cl
N N
O
CH3 N Cl
O S HN
Cl Cl
N N
Cl N Cl H
+ N
N Cl Epibatidina
CH3 Davicil (analgésico) Nemertilina
(herbicida) (antitumoral)
Paraquat
(herbicida)
-
I
H + N
O N O O N OH Cl
NH2 S OH O
N N CH3 H
H H3 C
O O CH3
Prialdoxima
O
N (antidoto) H3 C N NH2
NH2 H
Isoniazida Sulfapiridina Amlodipino
(antituberculoso) (antimicrobiano) (antihipertensivo)
3
Sustitución electrófila sobre N
1. Protonación
Me OCH3
X
H
N+ -
N X N Me N OMe
N N
pKa= 5.2 H
pKa= 5.97 pKa= 6.02 pKa= 3.3 pKa=6.6
2. Nitración
+ -
O2N BF4 -
BF4
N N +
NO2
4
3. Aminación
Reactivos
δ+ δ−
H2N O X HI -
I HOSA X= SO3H
N + N +
N K2CO3
NH - NH2 MSH X= O2S
4. Formacion de N-oxidos
O
AcOH, H2O2
H3C OH
N +N
O-
Mecanismo del proceso N
O
δ+
O
H3C OH O H
δ−
δ+ OH
HO H3C O
OH
O Acido peracético
+
H3C OH
¿Para que sirven los N-oxidos? 5
OH
5. Sulfonación
En presencia de H2O se hidroliza

CH2Cl2
H2O
N t.a + N - N + -
O O O S O HSO4
S H
O O
A)
Sulfonato de piridinio
N
Es un agente sulfonante suave H
N SO3H
B) HCl
H
6. Halogenación
Br2
N -
+ N
CCl4 Br
Br Br
Br
6
7. Acilación
Me Me O
Me Me Me + Me Me Me
N N N N
R Cl NaBPh4 -
DMAP BPh4
N MeCN N + N
- - N +
O Cl Cl
R O R O R O
R Cl
R´-OH
RŃH2
R
Muy utilizada en procesos de esterificación R
RÓ
con otros derivados de ácido, como anhidridos RŃH
O
O
7
8. Alquilacion
I-Me Me
Acetona, t.a -
N N+ I
CH3 Me N Me
H3C I
+básica, -nucleófila
SN
Favorece la eliminación
9. Otras
COOMe
H
DMAC COOMe
N N N
+
O
MeOOC - COOMe MeOOC COOMe
OMe COOMe
MeO O OMe
O
8
Sustitución Electrófila sobre C

1. Intercambio de D
D-Cl
-
N D2O +N +N
Cl- N D
D D
D-Cl
2. Nitración
NO2
HNO3c H2SO4
Condiciones muy drásticas y muy mal Rto
300ºC, 24h 6%
N N
O2N+BF4- NO2
Efecto -I
MeCN, calor Orienta a o-
77% Condiciones no ácidas
Cl N Cl Cl N Cl
9
I. estérico
2. Nueva nitración de la piridina: Una transposición sigmatrópica (1,5)
H NO2
N2O5 Transposición
NaHSO3 O O
sigmatróp. (1,5)
NO3- S S
N N + N O OH N O OH
O
NO2 NO2
S -
HO O Na+ Eliminación
del Nu
O2N-O-NO2
NO2
Ranes y col. 1999
75%
N
H H H H
D
Transposición sigmatrópica: Migración de un enlace σ H D
a lo largo de una cadena de polieno, con movimiento de
enlaces Π H
H H
10
3. Sulfonación H2SO4c
SO3H
RTO
N oleum N
H2SO4c SO3H
HgSO4 70%
N
SO3/SO2 SO3H
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3

N N N
H3C + - CH H3C CH H3C CH
CH3 SO3 CH3 3 CH3 CH3 3 CH3 CH3 3
4. Halogenación
Br
Br Br
+ N
60%oleum - N
N SO3
Cl2
Cl
AlCl3
11
N
5. Sustituciones electrófilas en pyr. activadas
Br Br NO2
Br2/AcOH HNO3
N NH2 N NH2 H2SO4 N NH2
NH2 Cl-Cl NH2
AlCl3
N N Cl
OH
OH HNO3
H2SO4 N NO2
N
H OH
H O H3C N CH3
H N Base de Mannich
HCl N
H3C CH3 12
Reacciones con oxidantes
Me O2, 4 atm
COOH
DMF, ta
N N
70%
Et Et
SeO2
piridina
N Me 110ºC N COOH
76%
13
Reacciones con nucleófilos
SN con desplazamiento de hidruro

SN con desplazamiento de grupos salientes
SN con desplazamiento de hidruro
1. Alquilación y arilación
Ph-Li O2
Ph
N
_ H N Ph
N
Li+
14
2. Aminaciones (Reacción de Chichibabin)
+ -
Na H2N -H2
NH2 + H
N H H N N
N - H N N
N N -
Na + H H +
Na
H2O
NO2 a) H2N-OMe NO2
t-BuOK H
N N NH2 N N
DMSO
b) H2O H
Seko y col. (1998)
3. Hidroxilaciones
NaOH
Condiciones drásticas y rendimientos muy bajos.
N N O
H 15
Los halógenos en posicion 2 ó 4 (tambien otros grupos) pero no en posición 3

son susceptibles de ser desplazados por Nu, via Adición-eliminación.
Proceso facilitado por a) Electronegatividad del X

b) Nucleofugacidad como grupo saliente
_
Nu¨
F es el mejor grupo saliente en SN aromática
δ+
N X δ−
_
Nu Nu
¿Por que no en posición 3?
N X N X
-
H N Nu
16
Ph-SH Ph
S + Et3NH+Cl-
Et3N N N S-Ph
N Cl Cl
-
100ºC
MeO-Na+/MeOH
+ NaCl
OMe
N Cl N OMe
-
:NH3 (g)
+ ClNH4
NH2
N Cl 6-8 Kbar, RT N N NH2
- Cl
Br NH2
Br :NH3 ac Br
N 160ºC N
Me PhLi Me
N F Et2O N Ph
17
-10ºC
SN via eliminación-adición
N
Br N
N
H
N NaNH2, t-BuONa N
1 :1 90% N
Para 3- ó 4-Brpiridina
Br
N
N
arino
N N N
arino
18
Reacciones con bases. Halopiridinas, litiación
O OLi OH
Bu-Li Li
Br
Et2O H C6H5 C6H5 H2O C6H5
-78ºC N THF, -78ºC
N N N 80%
Ph C N
Ph Ph
H2O
NLi HCl O
N N
61%
19
Reacciones con agentes reductores

Reducción catalítica:
H2/ Pt
Tambien Ni Raney
N AcOH, t.a. N
H
piperidina
Hidruros metálicos
Con NaBH4 no hay reacción

Con LiAlH4
H
H
LiAlH4
H +
N H
N N
H H
20
Oxi- y Aminopiridinas Estructura
+
N OH N O N O
H H
OH O
OH O O
H
N N H
+
N N N
H H
+
N NH2 N NH2 N NH
- H
NH2 NH
NH2 + NH2 NH
H
N N H
N N N
- H
21
Reacciones de 3-hidroxipiridina y piridonas
1- Con E+ sobre N u O: Protonación

2- SE sobre C
3- Desprotonación y reacciones con E+
4- Sustitución del O
1. Con E+ sobre N/O: Protonación
+
OH H OH +
H
N pKa = 5.2 N O pKa = 0.8

N +
H + N OH
H H
O OH
+
H
Salvo excepciones, NO reaccionan con otros E+
por N u O
N N
H +
H
22
2. SE sobre C
O
OH
SE más fácil que en la piridina
N O N
H N
H
HNO3 O
O O
H2SO4 H
100ºC NO2
NO2
N¨ NH N¨ 38%
H H
+
Cl2 H
Cl Cl Cl Cl
H2O
t.a. +
N O N O N O N O
CH3 CH3 CH3 CH3 80%

+
OH OH
CH2O
OH OH
Me2NH H
CH2
+ N N 70%
N HCl N
N H3C CH3 N N
H2O, H3C CH3 H3C CH3
100ºC
23
3. Desprotonacion y reacción con E+
Base fuerte
N O
H N O
- N O
Acidos débiles (pka=11)
O O Aniones
O
bidentados
Base fuerte
N N N
H -
24
N-Sust. Sales de metales alcalinos O-Sust. Sales de Plata

Con haluros primarios Haluros secundarios
Diazometano
NaOCH3
+
N O Me2SO4 N O -H2C N N
H
Me 74% N O
H
NaOCH3 IMe
O O
KOH +
H2C N N
CH3 N O N O
N Br N
H CH3
CH3 CH3
CH3
4-Sustitución del oxígeno
POCl3 Hidrogenolisis
N O PCl5 N Cl N
H 25
Reacciones de aminopiridinas
1- Reacciones con E+ por el N:

1.1 Protonación
1.2 Alquilación
1.3 Acilación
2- SE sobre C
3- Reacciones en el N exocíclico
Reacciones con E+ sobre el N
1.1 Protonación
NH2
NH2 +
NH2 NH3
N NH2 N N N Acidos +
N
muy H
pKa = 7.2 6.6 9.1 fuertes
Se protonan en N endocíclico
α y γ son monobásicas
26
1.2 Alquilación A temperatura ambiente es irreversible; Producto de control cinético
NH2 NH2
IMe a) NH2Na CH3
CH3
I- N N
N + N N CH3 b) PhCH Br N N CH3
N H 2
Me Cuant. Ph
72%
O
1.3 Acilación Producto de control termodinámico
AcO CH3
O
NH2 NH HN CH3 CH3

NH2 a) Ac2O
Et3N O NH
b)H2O
N + N N +
N AcO- AcO-
H3C O H3C O H3C O N
50%
27
2. SE sobre C Más fácil que en Py : En o- y p-respecto al NH2
3. Reacciones en el N exocíclico
+ N F
NH2 N
NaNO2
HCl, 0ºC N
N N
N
H 28
Alquilpiridinas
Acidez en los H de los alquilos adyacentes al anillo: Se pueden desprotonar con las bases adecuadas.
Base
N CH3 N CH2 N
_ CH2
Amiduros metálicos
CH3 CH2 CH2 CH3
Base
Alquillitios
N N N
_ N CH3
_
CH3 CH2 CH2 Situaciones competitivas:
Base
etc El anion dependera de contraión
y disolvente
N N N
Orden de acidez: Isómero γ >Isómero α >>>>isómero β
29
EJEMPLOS
Estos aniones (enaminatos semejantes a enolatos) son Nu y pueden reaccionar
con E adecuados
PhLi Ph-CO-OEt
O
Li
N CH3 N N Ph
NO2
CH3 CH2 Na+
H2N Na
NH3 liq nPro-O-NO2
N N N
a) CO2
PhLi b) HCl, EtOH O
Li
N CH3 N N OEt
Como ejemplo TL 1999, J.J. Vaquero y col. 30

Adiciones tipo Michael sobre vinil y alquinil piridinas
EtONa
O EtOH O
N Et N Et N O
O O
vinilpiridina CH2 reflujo CH2 Et
O
O O Na+ O O
Et Et O O 33%
R R Et
N
H
N
R
N
R
MeONa
MeOH OMe OMe
N OMe
N R N R
R reflujo
_ 89%
MeO 31
Aldehidos, cetonas, acidos y esteres piridínicos

Reactividad análoga a los derivados bencénicos: No interaccionan mesomericamente
con el N piridinico.
COOH
COOH
COO-
N COOH N N + N
H
ac picolínico ac nicotínico ac isonicotinico forma zwitterionica
Benzaldehido OH
N
Ph
+
_ b) H2O, base
+ O N
N COOH N
H
H O H+
b) H2O, base
32
N
Sales cuaternarias de piridinio
_
Nu
+
N N Nu
CH3 CH3
Paso muy favorable
E
CH3 CH2 CH2
base E+
+ + +
N N N N
CH3 CH3 CH3 CH3
Muy estable
33
Sales cuaternarias de piridinio
1. Adiciones Nu
1.1 Adición Nu de OH y oxidación a 2-piridonas

1.2 Reducción
1.3 Adición de organometálicos
1.4 Otras adiciones nucleofilas: Sales de N-alquil
Sales de N-acil
Sales de N-alcoxi
2 . Piridinios con grupos alquilo
1. Adiciones Nu
1.1 Adición Nu de OH y oxidacion a 2-piridonas
Fe3+ Fe2+
NaOH
K3Fe(CN)6, H2O OH
+ N N H N O
(Fe3+)
CH3 CH3 CH3
34
1.2 Reducción
Hidrogenación catalítica
H2/ Pt
N 95%
+ N EtOH, pa, ta
CH3 CH3
Reducción con NaBH4

H+
NaBH4
+ +
+ N EtOH ¨
N
_
N N N
CH3 _ CH3 CH3 CH3
CH3 [H ]
[H ]
P.mayoritario P.minoritario
Reducción con otros agentes
O H H O Condiciones fisiológicas
Na2 S2O4
R R
NaDP+ NaDPH
+ N N
CH3 CH3 NaD + NaDH
35
1.3 Adición de reactivos organometálicos

CH3 CH3
CH3
R-Li
Oxidante
R
N N H + N R
+
CH3 CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
H3C MgBr AgNO3
Et
Et2O, reflujo N Et
N N H +
+ Agº CH3
CH3 CH3
H
MgBr
50%
N Et2O, 5% CuI, -20ºC N
+ En muchos casos
se obtienen mezclas
PhO O PhO O
H
MgBr N 81%
THF
PhO O
36
1.4 Otras adiciones de nucleófilos
Adiciones a 2- (c. cinético) o a 4- (c. termodinámico), dependiendo de reactivos y condiciones.
H
+ H
N N
H H
THF H
+ N
N
H N N
Ph O 53% y trazas de 2-
Ph O Ph O
Et EtOOC COOEt
O O
NO2 Et H
O O NO2
+ N N
CH3 NaOCH3/CH3OH
CH3
37
Sales de piridinio con grupos alquilo

En sales cuaternarias de alquilpiridinas, la deprotonación puede
conseguirse en condiciones mucho mas suaves
Base
N CH2 N CH2
N CH3 +
+ R R
R
Anhidrobase. Forma resonante
SIN separación de carga.
Ph Ph
CH3 a )piperidina, CH2
EtOH
CH3 I-Me b) Benzaldehido OH
+ N 95%
N
CH3 + N
N CH3 + N
CH3 CH3
Ac2O/ AcOH Ph O Ph
CH3
Ph
Benzaldehido O CH3
+ N 64%
H3C O + N + N
N 38
H3C O H3C O Estirilpiridina
N-OXIDOS DE PIRIDINA
+ N + N 1. Preparación de N-oxidos
N
2. Reducción de N-óxidos
O O O 3. Reacciones con E por el O: Alquilación
Reactividad de sales de N-alcoxipiridinio
+N _ 4. SE en el anillo
O 5. Reacciones con Nu
6. Otras reacciones
_ _
+N +N +N
O O O
1. Preparación de N-oxidos
AcOH, H2O2
N O 65ºC + N H
O O
H3C O
H3C O
O
H
39
2. Reducción de N-óxidos
Existen muchos métodos (SmI2, SnCl2, AF/Pd , hidrogenación catalílica etc)

Pero muchos afectan a otros grupos funcionales presentes
H2/ Pd
N NH2
+ N NO2 EtOH
O
Los métodos mas frecuentes: Transferencia de O a P trivalente o S divalente
Cl Cl + POCl3
+ N NO2 P N NO2
O Cl
CH3 CH3
Ph
Ph
Ph Ph + P
P O
N Ph
+ N Ph
O 40
3. Reaccion de N-óxidos con electrófilos
PhCH2Cl
+ N EtOH + N 80%
O O C6H5
sales de alcoxipiridinio
Reacción con bases fuertes e H en posición adecuada
NaOH O H
N N+ N
+
O H O Ph
C H
H
Ph Ph
Sintesis de aldehidos
Reacción con Nu débiles como tiofenóxido, anilinas y acetato
R-SH
N SR
+ +N
O NaOH O R
41
R
Adiciones sobre sales de N-alcoxi piridinio.
a) Adiciones "normales" dependiendo sel tamaño del NU y del impedimento estérico
H CN CN
N N
NaCN O
CH3 rel. 1:3
N
+ H2O
O
CH3 0-20º
H
N CN N CN
O
CH3
NaCN
CN
NaCN
+N CH3 H2O NC N CH3 N
0-20ºC +
O 50% O
CH3 H2O
CH3 N 60%
0-20ºC
42
SE sobre N-óxidos de piridinio.
H NO2 NO2
CH3 HNO
3 CH3 CH3
H2SO4
N
+ 100ºC N N 66%
O + +
O O
O O
Br2 oleum S
Br OH
oleum HgSO4
N 70ºC N 240ºC N
+ + + 63%
O 60% O O
43
Adición nucleófila y sustitución
PhMgBr Ac2O
THF, -50ºC H t.a. calent. H
N N Ph N Ph N Ph N Ph
+
O OH OH 45% O O O O
CH3 CH3
N Ph
46%
44
Otros: Transposiciones con anhidridos
O _
O CH3
O CH3
H3C O
N O N H O
+
H3C O O CH3 N O CH3
+ N O CH3
O O
O O
H3O+
OH N O
N
Con alquilos en 2- o 4- H
O
CH3 _ CH3 CH3 CH3
CH3 AcO
H3C O 100ºC
N CH2 N
H3C O +N CH3 +N CH2
+N CH3
O O O O
O CH3 O CH3
O
O CH3 70% CH3
O
Transposición
sigmatrópica 45
6. Otras reacciones
a) Con compuestos carbonílicos en medio básico
KOH
H H
+ N CH3
O N +
O
H3C H3C O
N N
CH3 CH3
b) N-oxidos de 2 o 4 alcoxipiridinas son sensibles al medio ácido
HCl CH3
Cl
CH3 N O
+ N O
O OH
46
PIRIDINA
Sintesis de piridinas
1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH3

2- Compuesto 1,3-dicarbonílico + aldehido + amoniaco (sintesis de Hantzsch)
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3-aminoacrilato)
1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH3
HC CH Se obtienen 1,4 DHP que se pueden oxidar

N + + H3C O O CH3
NH2
NH3
47
1. 1,5-Dicarbonilo+Amina o amoniaco
;
H H H H
_
-OH
O O NHO
2 N N+
HO HO H OH HO
NH2
H
+
N N N
H HO H
[O]
H
H
O O
NH2 N
H H
48
H 3C CH3 UN EJEMPLO DE SINTESIS A PARTIR DE 1,5-DICARBONILO

N
O
H 3C O
170ºC
CH2
H3 C + CH
3
N
H2
H 3C O
O
Michael O
NH3
EtOH
H 3C N HNO3
H3 C CH3 H3 C N H 60%
N HO H OH
H
H
H 3C OO H
NH2OH
EtOH H3 C N H 3C N H 3C N
HO OH
OH OH 80%
49
2. Síntesis de Hantzsch
O R O
R1 R2 R H
O O O O
R1 R2
H3C N CH3 O O O
H
H3 C O O CH3
NH3
Dos posibles mecanismos
50
Mecanismo A
;
O
R H R2
O O
R1 O R R
O O O CH3 O O
R1 R1
O O R2
H 3C O O
Cond.aldólica H C O Ad. Michael
3 H 3C OO CH3
Base
O NH3
R1
O
O R O
H 3C O R1 R2
O O
H 3C N CH3
H
20031001 51
Mecanismo B
R H O
O
R1 R O R2
O O O
O R2
R1 O
O O CH3
H3C O
Cond.aldólica H C H2N CH3 Formación
3 O NH3
Enamina
Base
Ad. Michael
O R
O O
R1
O R1 R2
O O
H3C O H3C O HN CH3
H
O R O
R1 R2
O O
H3C N CH3
H
20031001 52
EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCH

NIFEDIPINO US 3 485 847 (BAYER 1969)
NO2
NO
O O NO2 O O O 2
O H O
H3C t.a. 2 dias H3C H3C CH3
O CH3 O H CH3 O O
O O
H3C
H3C O H3C O HN
O CH3 2
CH3 O H2N CH3
+
NH3 cond. formacion
aldólica de enamina
NO NO NO
O O 2 O O 2 O O 2
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
O O O O O O
H3C H3C
H3C N CH3
HO N CH3 O H2N CH3
H H
NIFEDIPINO
(Antagonista de
canales de Ca+)
53
EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCH

FELODIPINO EP 7 293 (HÄSSLE-ASTRA 1978)
O
Cl
O CH3
Cl Cl
H2N CH3
O
O H O Cl EtOH Cl
H3C t.a. 2 dias O O
O H3C reflujo
O H H3C
O O CH3
H3C O
TEA H3C O H3C N CH3
H
FELODIPINO
(Antagonista de
canales de Ca+)
54

;
Distintas combinaciones de reactivos
R
R O R O
O
+ _ O
+ _ R O
R N R H2N
N
R
CN
O
R O H2N O
R O
H2N
N
20031001 55

;
HO HO H HO
H H
O R -H+ O_ R -H+
H H H
O O O O
H2N O H2N O HN_ O N O
H2N O HO H
_
-OH
HO HO
H
R _
-OH
H
+ +
N O N O N O N O
H H H H
20031001 56

;
HO HO HO
H COOR
COOR COOR
O COOR
H H
+
O O N
N N
H2N H HO H H
Iminio
HO
COOR
COOR COOR
+ N
N N H
H
Enamina
20031001 57
Otra combinación similar
HO H HO HO
COOR COOR COOR
COOR
O H
C
C N HN N H2N N
H2N N H H H
N
Imina
Enamina
COOR COOR
+
H2N N N
H
20031001 58
EJEMPLO DE SINTESIS DE GUARESCHI

AMRINONA GB 2 070 008 (STERLING 1981)
N H N H N H N H
OH OH OH
N N N
O N
morfolina
H O H O H O H
H2N O NH
_ O HO N O
H2N O H
N N O N
N
NH2 Br2, NaOH 90%H2SO4
NH2
60% N O 86% N O 70%

N O 100ºC
H H H
AMRINONA
(cardiotónico)
59
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

MILRINONA US 4 312 875 (Sterling Drug;1982).
CH3 CH3
O N N
H3C CH3 CH3
CH3 nBuLi CH3 O CH3
H3C
O
N N O N O
DMF dimetilacetal
H3C O CH3
N H2N
CN N
CN O CH3
N
H3C N O NaOCH3 CH3
H H3C O
Milrinona
CARDIOTONICO
PD III INHIBITOR
60

PROPILIODONA GB 517 382 (ICI; appl. 1938).
BE 516 687 (Glaxo; appl. 1953; GB-prior. 1952).
CONTRASTE RADIOLÓGICO
61
62
PIRIDINA

TROPICAMIDA US 2 726 245 (HOFMANN-LA ROCHE 1955)
MIDRIATICO
63
PIRIDINA

TRIPROLIDINA US 2 712 020 (Burroughs Wellcome; 1955)
ANTIHISTAMINICO
64

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HETEROCICLOS U.

CAP 2. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES

Derivados de piridina en procesos biológicos

Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato

Herbicidas, fungicidas y fármacos.

Sustitución electrófila sobre N

pKa= 5.97 pKa= 6.02 pKa= 3.3 pKa=6.6

En presencia de H2O se hidroliza

Sustitución Electrófila sobre C

2. Nueva nitración de la piridina: Una transposición sigmatrópica (1,5)

H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3

5. Sustituciones electrófilas en pyr. activadas

N NH2 N NH2 H2SO4 N NH2

NH2 Cl-Cl NH2

Reacciones con oxidantes

Reacciones con nucleófilos

SN con desplazamiento de hidruro

SN con desplazamiento de hidruro

2. Aminaciones (Reacción de Chichibabin)

NO2 a) H2N-OMe NO2

SN con desplazamiento de grupos salientes

Los halógenos en posicion 2 ó 4 (tambien otros grupos) pero no en posición 3

Proceso facilitado por a) Electronegatividad del X

SN con desplazamiento de grupos salientes

Reacciones con bases. Halopiridinas, litiación

Reacciones con agentes reductores

Con NaBH4 no hay reacción

Oxi- y Aminopiridinas Estructura

Reacciones de 3-hidroxipiridina y piridonas

1- Con E+ sobre N u O: Protonación

1. Con E+ sobre N/O: Protonación

N pKa = 5.2 N O pKa = 0.8

CH3 CH3 CH3 CH3 80%

3. Desprotonacion y reacción con E+

N-Sust. Sales de metales alcalinos O-Sust. Sales de Plata

1- Reacciones con E+ por el N:

Reacciones con E+ sobre el N

1.2 Alquilación A temperatura ambiente es irreversible; Producto de control cinético

NH2 NH HN CH3 CH3

2. SE sobre C Más fácil que en Py : En o- y p-respecto al NH2

Orden de acidez: Isómero γ >Isómero α >>>>isómero β

Como ejemplo TL 1999, J.J. Vaquero y col. 30

Adiciones tipo Michael sobre vinil y alquinil piridinas

Aldehidos, cetonas, acidos y esteres piridínicos

Sales cuaternarias de piridinio

Paso muy favorable

Sales cuaternarias de piridinio

1.1 Adición Nu de OH y oxidación a 2-piridonas

2 . Piridinios con grupos alquilo

1.1 Adición Nu de OH y oxidacion a 2-piridonas

Reducción con NaBH4

Reducción con otros agentes

1.3 Adición de reactivos organometálicos

1.4 Otras adiciones de nucleófilos

Adiciones a 2- (c. cinético) o a 4- (c. termodinámico), dependiendo de reactivos y condiciones.

Sales de piridinio con grupos alquilo

Existen muchos métodos (SmI2, SnCl2, AF/Pd , hidrogenación catalílica etc)

Los métodos mas frecuentes: Transferencia de O a P trivalente o S divalente

3. Reaccion de N-óxidos con electrófilos

Reacción con bases fuertes e H en posición adecuada

Reacción con Nu débiles como tiofenóxido, anilinas y acetato

Adiciones sobre sales de N-alcoxi piridinio.

a) Adiciones "normales" dependiendo sel tamaño del NU y del impedimento estérico

SE sobre N-óxidos de piridinio.