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Introduction à l'étude du système immunitaire.

I. Définitions :

L’immunité : se définit comme l'ensemble des facteurs humoraux et cellulaires spécifiques ou non, de la substance étrangère introduite et qui protège l'organisme des agressions extérieures. Le système immunitaire (SI) : est un système de défense remarquable par sa capacité d'adaptation, il est composé d'organes, de cellules et de molécules très variées, susceptible de reconnaître et d'éliminer un grand nombre d'éléments étrangères. Le Système Immunitaire à deux fonctions :

Fonction de reconnaissance spécifique.

Fonction de régénérer des réponses effectrices.

II. ةléments du système immunitaire :

1. Les organes : les organes du système immunitaire sont divisés en deux catégories :

Organes primaires (lymphoïdes) : qui sont la Moelle Osseuse (MO) et le Thymus.

Organes lymphoïdes secondaires : qui sont essentiellement les Ganglions est la Rate.

2. Cellules : les principales cellules système immunitaires sont les lymphocytes (L) qui sont

produites par la moelle osseuse qui circulent dans la périphérie, ils sont de deux types :

Lymphocytes T : responsables de l'immunité à médiation cellulaire.

Lymphocytes B : responsables de l'immunité à médiation humorale et producteurs des Immunoglobulines (Ig).

Cellules présentatrice d’antigène (CPA) : macrophages, cellules dendritiques et les lymphocytes B elles sont responsables de l'expression de molécules de classe II de CMH.

3. Molécules :

Nombreuses sont les molécules qui interviennent dans la réponse immunitaire :

a.

Récepteur de l’Ag sur LB : (BCR).

Formée essentiellement par une Ig de membrane IgM.

Immunoglobulines : protéine formée par des chaînes lourdes et deux chaînes légères, des immunoglobulines sont divisées en cinq classes, chacune d'entre elles à une chaîne lourde spécifique :

IgG : Chaîne lourde γ

IgM : Chaîne lourde μ

IgA : Chaîne lourde α

IgD : Chaîne lourde δ

IgE : Chaîne lourde ε

b. Récepteurs de l’Ag sur LT : (TCR).

Formée de deux chaînes polypeptidiques, est associé à la molécule CD3.

c. Le complexe majeur d’histocompatibilité : (CMH).

Le CMH est un ensemble de gènes qui codent pour des molécules exprimées à la surface appelée HLA, et divisés en trois classes I, II et III.

d.

Le complément :

C'est un ensemble de protéines circulant dans le sang à l’état inactif, elles activent en cascade et participent à différentes actions effectrices du système immunitaire.

e. Les Cytokines :

Ce sont des molécules de communication, elles sont sécrétées par différentes cellules et jouent le rôle de médiateur dans l'action inter cellules.

III. Les différents types d'immunité :

L’immunité à deux composantes : l’immunité naturelle ou innée et l’immunité acquise.

1. Immunité naturelle : sont l’ensemble des mécanismes de résistance non spécifique,

elles sont le fait de 4 bannières :

Barrière anatomique : c'est la première ligne de défense : peau, muqueuse.

Bannière physiologique : due a la température, pH et médiateurs chimiques.

Bannière phagocytaire : faites par la macrophage et les polynucléaires.

Barrière inflammatoire : activité antibactérienne.

2. Immunité acquise : est caractérisé par sa :

Spécificité.

Diversité.

Mémoire immunitaire.

Reconnaissance du soi et du non soi.

Les Superfamilles des Immunoglobulines (Ig) :

De nombreuses molécules interviennent dans le système immunitaire, elles font partie des Ig caractérisés par une structure en domaines, c'est-à-dire des dédoubles de 110 acides aminés reliés par des ponts dissulfures.

par une structure en domaines, c'est-à-dire des dédoubles de 110 acides aminés reliés par des ponts

Les Organes du système Immunitaire :

I- Introduction :

Le SI est constitué par de nombreux organes et tissus réparatrices dans le corps et sont

reliés entre eux par la circulation lymphatique et sanguine. Il existe deux catégories d’organes lymphoïdes selon leurs fonctions :

-

Les organes lymphoïdes primaires ; dont la fonction est le développement et la maturation des cellules.

-

Les organes lymphoïdes secondaires : qui sont le lieu des interactions entre l’Ag et les Lymphocytes.

II-

Organes lymphoïdes primaires :

1-

Moelle osseuse (MO) :

Toutes les cellules sanguines proviennent de la MO à partir de la cellule souche hématopoïétique (CSH). Ces cellules souches sont très peu nombreuses et ont une propriété de s’autorenouveler et se différencier t se spécialiser, ainsi va apparaître la cellule progénitrice lymphoïde qui va croître et se différencier dans la MO grâce au microenvironnement et aux facteurs de naissance. Les cellules précurseurs des LT quittent la MO et vont au thymus. Les cellules précurseurs des LB restent dans la MO ou ils continuent leur maturation, puisque chez l’homme il n’y a pas de Bourse de Fabricius (chez les oiseaux).

2- Thymus :

C’est un organe dont le développement est indépendant de toute stimulation antigénique, il est situé dans le médiastin antérieur et supérieur, il est formé de deux lobes reliés par un isthme, chaque lobe est divisé par des septums conjonctifs en lobules, et chaque lobule comprend une partie extérieure appelée corticale, et une partie antérieure appelée médullaire. La trame du thymus est constituée de cellules épithéliales qui forment les corpuscules de Hassale ; cette trame est également formée de cellules mésenchymateuses, macrophages, cellules dendritiques interdigités ; ces cellules expriment toutes le CMH II. Le thymus recueil les précurseurs de LT qui viennent de la MO, grâce au microenvironnement et hormones thymiques, ces précurseurs subissent une maturation et une multiplication, mais le plupart d’entre eux meurent sur place par apoptose, seul 5% qui quittent le thymus et vont vers les organes périphériques.

III-

Les Organes lymphoïdes secondaires :

1-

Le système lymphatique :

Le sang circulant sous pression, le plasma filtre à travers les capillaires vers les tissus, c’est le liquide Interstitiel, celui-ci revient en partie vers la circulation sanguine par les capillaires, ce qui reste forme la lymphe, cette lymphe est absorbée par les capillaires lymphatiques, puis circule dans les vaisseaux lymphatiques jusqu’aux canal thoracique qui se jettent dans la veine sous Clavière gauche. L’écoulement de la lymphe est réalisé lorsque les vaisseaux lymphatiques sont comprimés par les mouvements musculaires, grave à une série de valves de lymphe ne circule que dans un seul sens. La lymphe capte les antigènes (Ag) qui arrivent dans les tissus et les amène vers les

organes lymphoïdes secondaires structurés ; elle sert également de moyen de transport des lymphocytes à partir des tissus conjonctifs vers les organes lymphoïdes secondaires structurés.

2- L’organisation structurée :

Une partie du tissu lymphoïde est en structure particulière appelée follicule lymphoïde. Un follicule lymphoïde est un agrégat de cellules lymphoïdes et non lymphoïdes, entouré d’un réseau de capillaires lymphatiques ; au repos, in est appelé : follicule primaire, formé de cellules dendritiques folliculaires et de LB au repos. Après stimulation, il devient follicule secondaire, formé de LB en annaux concentriques, entourant le centre germinatif. Le centre germinatif est formé de LB au repos ou en prolifération, et d’un taux élevé de cellules dendritiques et macrophages. Les ganglions et la rate sont les organes lymphoïdes II aire les plus organisés.

3- Les ganglions :

Ce sont des organes réniformes, dont le parenchyme est divisé en 3 parties :

- Corticales : Contient surtout les LB, mais également des macrophages, cellules dendritiques folliculaires (formant des follicules primaires).

- Paracorticale : Siège du LT et cellules dendritiques interdigités.

- Médullaire : peu de lymphocytes et quelques plasmocytes.

La circulation lymphatique du ganglion se compose de vaisseaux lymphatiques afférents qui arrivent par la capsule et se divise n sinus périphérique, qui eux se ramifient en sinus intermédiaires, puis en sinus médullaires ; ces derniers se jettent dans le canal lymphatique efférent qui sort du ganglion par le hile. Les vaisseaux lymphatiques afférents (qui arrivent), déversent la lymphe qui s’écoule à travers le parenchyme ganglionnaire, ce qui permet aux macrophages et aux cellules dendritiques de capter tout antigène véhiculé par cette lymphe. La lymphe qui sort du hile ganglionnaire, est riche en lymphocytes et en anticorps.

4- La rate :

C’est un organe volumineux, se trouve au niveau de l’hypochondre gauche ; divisé en 3

zones :

- Pulpe rouge : réseau de sinus peuplé par des macrophages et des globules rouges.

- Pulpe blanche : Entoure les branches de l’artère splénique, formant des manchants périartériolaires contenant des lymphocytes, dites PALS (PériArtériolaires Lymphoid Sheath).

- Zone marginale : Qui contient des LB organisés en follicules primaires.

Les Ag est lymphocytes apportés par l’artère splénique, sont déversés dans la zone marginale, puis capté par les cellules dendritiques interdigités qui les conduisent aux PALS, où va avoir lieu la réponse immunitaire (RI).

5- Tissu lymphoïde associé aux muqueuses et à la peau :

Les muqueuses qui bordent les systèmes digestifs, respiratoires et urogénitaux, représentent une surface de 400m². C’est le site d’entrée de la plupart des pathologies, ces surfaces sont défendues par un groupe de tissu lymphoïde organisé appelé : MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue), leurs structures varies d’un groupe de cellules à peine organisés à des structures bien organisés telles que : Amygdales, Appendice et plaques de payer ; toutes ces structures sont riches en plasmocytes. Pour la peau : C’est une autre barrière anatomique, constitué de kératocytes = (Cellules épithéliales, qui secrètent des cytokines et qui peuvent fonctionner comme des

CPA. On trouve également dans la peau, des cellules dendritiques, appelées cellules de langerhans, qui phagocyte l’Ag, migrent vers les ganglions régionaux où elles se développent et se différencies en cellules dendritiques interdigités. En fin, la peau contient des lymphocytes intradermiques, fonctionnent comme les MALT.

Les cellules du système immunitaire :

I- Introduction :

Les cellules qui participent aux réponses immunitaires sont nombreuses, les plus importants

sont les cellules lymphoïdes, qui comprennent : LB, LT et NK (Natural Killer).

- Macrophages.

- Cellules mononuclées.

- Cellules dendritiques.

- Granulocytes.

Seules LT et LB possèdent les attribues de diversité, spécificité, mémoire, reconnaissance du soi et du non soi.

Ce sont les caractéristiques de la réponse immunitaire adaptative, spécifique = acquise. Les autres cellules jouent des rôles accessoires, tel que :

-

L’activation des lymphocytes.

-

Facilitation de l’élimination de l’Ag.

-

La sécrétion d’effecteurs du système immunitaire.

II-

Cellules lymphoïdes (L) :

Chez l’adulte, les lymphocytes représentent 20 à 40% des globes blancs ; ces cellules circulent dans le sang, la lymphe, les espaces tissulaires et les organes lymphoïdes périphériques. Les LT et LB au repos, sont de petites cellules mobiles de 6µm de diamètre, morphologiquement identiques, elles sont appelées ; cellules naïves ou vierges. Au contacte de l’Ag les lymphocytes progressent dans le cycle de division cellulaire et deviennent des lymphocytes de 15µm de diamètre, elles se différencient en suite en cellules effectrices de l’immunités et en cellules mémoires. Les différentes lignées et différentes étapes de maturation et d’activation des lymphocytes peuvent être distingué grâce à des molécules de membrane reconnues par des Ac monoclonaux, et appelé classe de différentiation CD.

III- Maturation des lymphocytes T :

Les cellules progénitrices venant de la moelle osseuse, migrent vers le thymus, et sont

appelées : Thymocytes. Ces thymocytes prolifèrent et se différencient en sais population de LT matures, fonctionnellement différentes. Ce processus se déroule en 5 étapes : chaque étapes est marquée par l’apparition ou la disparition de récepteurs et de marqueurs de membrane.

Etape 1 :

Les cellules T progénitrices n’expriment pas les molécules de surface caractéristiques des lymphocytes T : CD4, CD8 et le complexe TCR-CD3. A ce stade, ils sont appelés, thymocytes triple négatif ; ces cellules expriment le C-Kit :

récepteur du facteur de croissance des cellules souches ; elles expriment également CD44,

CD25.

Etape 2 :

A la phase suivante de prolifération et de maturation thymique, ces cellules cessent

d’exprimer le C-Kit et diminuent leur expression de CD44 et CD25, elles commencent alors à exprimer le TCR, ce qui induit l’expression de CD4 et CD8.

Le thymocyte est appelé donc : Double positif. L’expression du TCR augmente progressivement et s’accompagne de l’expression du CD3, tandis qu’à la fin de cette étape, CD44 et CD25 disparaissent.

Etape 3 :

La possession du TCR permet au thymocyte de subir une sélection orientée par le CMH du soi, cette sélection est deux types :

- La sélection positive : seuls les LT dont le TCR reconnaît de CMH du soi survient.

- La sélection négative : LT qui réagissent trop avec CMH, sont éliminés. Au totale 95% des thymocytes meurent dans le thymus par appoptose.

Etape 4 :

Les thymocytes qui suivent continuent leur maturation et deviennent des thymocytes simples positifs possédant soit CD4 ou CD8.

Etape 5 :

Les cellules qui quittent le thymus vers la périphérie, sont :

1-

Lymphocyte T auxiliaire ou helper : TH/TCD4 possèdent CD4, il en existe deux types :

- TH1, sécréteur de cytokines, intervient dans l’inflammation et d’activation des LT.

- TH2 : qui est un activateur des LB.

2-

Lymphocytes T cytotoxiques : qui porte CD8 (TC/TCD8), c’est l’effecteur de la réponse immunitaire cellulaire.

3-

Lymphocytes T suppresseur : dont l’existence est controversée. TS (inhibe la réponse immunitaire).

4-

Cellule NK : qui s’exprime ni les récepteurs des B ni des T, elles ne sont pas spécifiques et n’ont pas de mémoire.

IV-

Maturation des lymphocytes B :

La cellule progénitrice B qui est dite proB, est la première cellule de la lignée B qui prolifère

et se différencie sous l’influence des cellules stromales de la moelle osseuse, elle exprime : le

C-Kit, CD45-R, CD19, CD43 et CD24. La cellule préB provient de la précédente elle perd les molécules C-Kit et CD43 et commence

à exprimer le CD25, dans le cytoplasme, de cette cellule il y a apparition de chaîne lourde µ. La cellule B nature exprime la chaîne légère, et donc la molécule IgM membranaire, elle perd

le CD25.

30% des cellules B de la moelle osseuse meurent sur place par une sélection négative suivie d’une délétion clonale, ou parce qu’elle exprime une Ig dirigée contre les Ag du soi ; cette

mort se fait par appoptose, et les cellules B qui surviennent, quittent la moelle osseuse vers la périphérie. La cellule B mature, en périphérie, exprime :

- IgM et IgD.

- Molécule de classe II du CMH.

- Molécule CR1 (ou CD35), CR2 (CD21).

- Récepteur du Fc : CD32.

- B7-1 (CD88) et B7-2 (CD86).

- CD40.

Les cellules B matures qui ont migrées dans les organes lymphoïdes périphériques, rencontre

l’Ag et ne différencie en plasmocytes sécréteurs d’Ig.

V- Cellules Mononuclées :

Ce sont les monocytes et les macrophages, les cellules progénitrice se différencient en promonocyte puis quitte la MO vers le sang où elle devient monocyte mature, celui-ci grossi en lutteur et migrent vers les tissues où il se différencie en macrophage spécifique.

Le macrophage spécifique prend plusieurs noms selon le tissu :

- Poumon : macrophages alvéolaires.

- Tissu conjonctif : Histocytes.

- Foie : cellules de kupffer.

- Cellules mésangiales du rein.

- Cellules microgliales du cerveau.

- Ostéoclastes de l’os.

Les principales fonctions des macrophages sont :

- Phagocytose.

- Présentation de l’Ag.

- Sécrétion de cytokines.

VI-

Granulocytes et Mastocytes :

1-

Polynucléaires :

- Les polynucléaires sont divisés en 3 groupes :

Polynucléaires neutrophiles : rôle dans la phagocytose.

Polynucléaires éosinophiles : phagocyte et lutte anti-parasitaire.

Polynucléaires basophiles : hyper sensibilité.

2-

Mastocytes :

Dont le précurseur provient de la MO, circule dans le sang non différencié, puis migre vers les tissus tel que la peau, le tissu conjonctif des organes et le tissu épithélial des muqueuses. L’activation des mastocytes entraîne la migration des granules qui ont une action sur

l’hypersensibilité.

VII- Cellules dendritiques :

Le rôle principal de ces cellules est l’apprêtement de l’antigène (Ag) et sa présentation aux

lymphocytes TH. Ces cellules phagocytent l’Ag dans les tissus puis migrent par le sang et la lymphe vers les organes lymphoïdes secondaires, à ce niveau les cellules dendritiques présentent l’Ag apprêté aux LTH, se sont donc des CPA très puissantes. Les cellules permettent différentes dénominations selon leur localisation :

- Cellule de langerhans de la peau et des muqueuses.

- Cellules dendritiques interstitielles des organes.

- Cellules dendritiques interdigitées des organes.

Lymphoïdes secondaires et dans la médullaire thymique.

- Cellules dendritiques circulantes ou cellules voilées.

Expression : l’expression des molécules de classe II de CMH et celle des molécules de B7 en font puissantes CPA. Les cellules dendritiques folliculaires : ont très différentes, elles n’expriment pas les classes II de CMH, elles ne sont pas des CPA, mais elle expriment les récepteurs des fragments Fc des Ig et des récepteurs pour le complément.

VIII- Exploration/pathologies :

1- Exploration :

L’exploration des lymphocytes peut être quantitative ou qualitative :

a-

Quantitative : La NSF donne le nombre de molécules sanguines et renseigne sur leur augmentation ou diminution.

b-

Qualitative : des lymphocytes se fait grâce aux marqueurs spécifiques de chaque cellule (CD). Elle renseignent et permet de distinguer entre les différentes populations et les différents stades de maturation.

2- Pathologies :

- Aplasie médullaire : (il y a plus de fabrication de cellules dans la MO).

- Leucémies ou lymphomes (augmentation anormale).

Les Antigènes

I-

Définition :

- L’Ag est une substance capable de stimuler la réponse immunitaire et de provoquer la prolifération des cellules lymphoïdes et se lier ensuite spécifiquement avec les produits de cette réponse immunitaire.

- l’Ag a deux propriétés :

 

Immunogénicité : capacité d’induire une réponse immunitaire.

Antigèneicité : capacité de se combiner avec les produits de la RI.

 

- On appelle haptène, une molécule qui n’a gardé que la 2 ème propriété, l’antigénicité.

II-

Epitope ou déterminant antigénique :

- C’est la région de la molécule qui est immunologiquement active. Elle se lie aux récepteurs membranaires des lymphocytes et aux anticorps circulants.

- Les LB reconnaissent les antigènes solubles qu’ils fixent aux Ig de membrane. Les epitopes qu’ils reconnaissent sont très accessibles à la surface de l’antigène. Par contre les LT vont reconnaître des peptides combinés aux molécules de CMH à la surface de la cellule CPA ou à la surface des cellules du soi altérées.

- Les epitopes sont plus internes et sont mis en évidence par le phénomène de PROCESSING ou d’apprêtement.

III-

Immunogénicité :

Elle est fonction de plusieurs types de facteurs :

1-

Facteurs liés à l’immunogène :

a-

Nature :

 

Les protéines sont de puissants immunogènes plus que les polysaccharides tandis que les lipides ont un pouvoir immunogène presque nulle.

b- Caractère étranger :

L’Ag reconnu par le système immunitaire comme non soi, plus il en est différent de l’hôte

plus il sera immunogène, on distingue 3 catégories :

o

Xeno Ag : provient d’une espèce différente.

o

Allo Ag : existe chez certains individus d’une même espèce (groupes sanguins).

o

Auto Ag : ce sont des Ag du soi.

c-

Taille :

Plus la masse moléculaire de l’Ag est importante plus il sera immunogène.

d-

Composition :

Les molécules les plus complexes sont les meilleurs Ag.

e-

Apprêtement et présentation :

Plus la molécule est facilement phagocyté et présentée plus elle sera immunogène. Les macromolécules qui ne peuvent pas être dégradées et présentées avec CMH sont de mauvais Ag.

2- Facteurs liés au système biologiques de l’hôte :

a- Génotype :

Les réactions immunitaires peuvent être différents selon que la personne est bon ou

mauvais répondeur.

b- Dose et voies d’administration :

Lorsqu’on injecte la dose optimale on obtient une réponse immunitaire. Lorsqu’on injecte une dose insuffisante ou trop importante on va avoir un état de non réponse. Chaque Ag a une voie spécifique, administrée par cette voie, l’Ag va avoir une réponse maximale.

3-

Adjuvants :

Sont des substances qui augmentent l’immunogénicité d’un Ag soit par :

- La prolongation de sa présence dans l’organisme.

- Des signaux de costimulation.

- La formation d’un granulome.

IV- Antigénicité et Haptène :

L’Haptène :

- Est une molécules de petites tailles qui a une seul propriété « l’antigénicité ».

- Si on fixe l’haptène à une grosse molécule porteuse ou carrière, elles deviennent un Ag artificiel possédant alors les2 propriétés de l’antigène.

- Cet Ag artificiel va entraîner la production d’Ac antihaptène, d’Ac antiprotéine porteuse, mais aussi des Ac contre les nouveaux épitopes formés par les régions combinées haptène- protéine.

- L’utilisation des haptènes pour la mise en évidence ou dosage de différentes substances de l’organisme, comme : médicaments, hormones stéroïdes, hormones peptidiques.

- Mais par fois les haptènes ont des effets néfastes, l’exemple type est la pénicilline haptène qui se lie à une protéine de l’organisme et qui donne une allergie mortelle.

Les Immunoglobulines :

I- Introduction :

Ce sont des glycoprotéines qui sont douées d’activités d’anticorps. Elles sont présentes sur la membrane des lymphocytes B ou elles jouent le rôle des récepteurs d’antigène BCR. Elles sont présentes aussi dans le plasma venant des plasmocytes B. Lorsqu’elles sont secrétées par les plasmocytes (LB mûr se transforme en Plasmocyte) elles sont dans les différents liquides biologiques, elles sont les effecteurs de la RI à médiation humorale. Les Ig sont des gammaglobulines divisée en 5classes : IgG, IgM, IgA, IgE et IgD.

II- Structure de base :

Les immunoglobulines sont formées sur le même model :

- 4 chaînes de polypeptides identiques 2 à 2 :

2 chaînes légères L (Light).

2 chaînes légères H (Heavy).

- Les chaînes lourdes sont spécifiques de la classe des Ig. Elles varient selon les différentes classes et sous-classes d’immunoglobulines :

IgG : γ.

IgA : α.

IgM : µ.

IgD : δ.

IgE : ε.

Dans les chaînes γ, δ et α, il existe une région charnière.

- Les chaînes légères sont de type kappa ( κ ) ou lambda ( λ ). Elles sont identiques dans la même molécule d’Ig. Les chaînes légères sont reliées aux chaînes lourdes par des ponts dissulfures S-S De même les chaînes lourdes entre elles. Chaque chaîne polypeptidique est formée de plusieurs domaines : un domaine est une boucle de 112 acides aminés reliés entre eux par des ponts dissulfures S-S. Il y a deux types de domaines :

Variables : sont les VH (domaine variable de la chaîne lourde) et les VL (domaine

variable de la chaîne légère). Ils sont dits variables car certains de leurs aa varient en fonction de la spécificité différente. Ces aa variables sont situés dans trois zones hypervariables, appelées région de complément CDR. Ces CDR constituent les sites de liaison avec les antigènes. Constants : CL et CH (domaine constant de L et H) ; formés d’ aa qui varient peu et vont avoir des fonctions effectrices dans la réponse immunitaires

o

la chaîne légère contient :

 

Un domaine variable léger VL.

Un domaine constant CL.

o

La chaîne lourde contient :

 

Un domaine variable VL.

3 domaines constants : CH1, CH2, CH3

La papaïne est une enzyme qui coupe les Ig en deux parties (double fonction) :

Fragment Fab qui comprend : CL+VL+VH+CH1 (de reconnaissance de l’antigène d’où leur nom de fragments Fab = Fragment antigen binding).

Fragment Fc qui comprend (CH2+CH3 + CH2 +CH3) fragment cristallisable : Fc.

Fab

Papaïne
Papaïne

Fc

NH3 +

NH3 +
NH3 +
VL
VL

VH

NH3 + NH3 + VL VH CL CH1 CH2 CH3

CL

NH3 + NH3 + VL VH CL CH1 CH2 CH3

CH1

CH2

CH3

S

S

NH3 +
NH3 +

VH

VL
VL

NH3 +

CH1 CL
CH1
CL
CH2 CH3
CH2
CH3

Chaîne légère

Chaîne lourde

COO -

COO -

Structure de base de l’Ig

III- Structure spécifique :

1- Ig G :

Les Ig G constituent 80% des Ig sérique : Taux dans le sang est de 13g/l.

Elles sont formées de :

o

2 chaînes lourdes γ composée chacune de : VH, CH1, CH2, CH3.

o

2 chaînes légères composée de VL et CL.

Chaque molécule Ig G peut capter 2 molécules d’anticorps on dit que les Ig G sont de valence 2. Il y a 4 classes d’IgG : Ig G1, IgG2, IgG3, IgG4 ; Elles sont différentes par leur région charnières (entre Fab et Fc) et leurs ponts dissulfures intercatenaires.

IgG : Ig G1, IgG2, IgG3, traversent le placenta.

IgG3 > IgG1 >IgG2 : activateur du complément.

IgG1, IgG3 > IgG4 liaison au phagocytes par le fragment Fc.

2- Ig M :

Elles constituent 5 à10% des Ig sérique dont le taux est de 1,5 g/l. On distingue les IgM monomériques qui sont ancrées dans les membranes des LB, et qui forment les BCR et les IgM sécrétées par les plasmocytes et qui sont pentamériques (formées de 5 unités reliées par une chaîne J : joining) donc il y a une Valence de10. La chaîne µ des IgM comprend un domaine variable et 4 domaine constants sans région charnière. µ = VH, CH1, CH2, CH3, CH4. Les IgM peuvent activer les systèmes complément, c’est la première Ig qui apparaît chez le fœtus est une N-N et c’est la première Ig synthétisée lors d’une réponse immunitaire humorale.

3- Ig A :

Elles constituent 10 à 15% des Ig sériques, leur taux est de 3g/l. La chaîne α formé d’une chaîne variable et 3 chaînes constantes. Il existe deux types des IgA :

o IgA sérique monomériques.

o Ig A sécrétoire formée de 2 sous unités monomériques reliés par un chaîne J et pièces S. Les IgA a un rôle dans l’immunité locale spécifique puisqu’elle existe dans les sécrétions externes : le lait, la salive, mucus du tractus bronchique, uro-génital. Les Ig A est responsable d’immunité totale spécifique.

4-

Ig E :

Taux sérique très faible de 0,001 g/l La chaîne ε est formée de 4 domaines constants et un domaine variable. L’importance des Ig E se voit dans la lutte antiparasitaire et d’hypersensibilité immédiate.

5- Ig D :

Taux sérique est de 0.03g/l. La chaîne δ présente une longue région charnière : VH, CH1, CH2, CH3. Les Ig D participent à la formation BCR. Mais leur rôle est mal connu.

IV- Les déterminants antigéniques :

Les Ig sont des protéines qui peuvent être de puissant immunogènes grâce a leurs déterminants antigéniques. Ces derniers sont de 3 types :

-

Isotype : déterminant antigénique porté sur les domaines constants des immunoglobulines des membranes. Ils existent chez tous les individus de la même espèce

-

Allotype : ce déterminant n’existe que chez certains individus de la même espèce.

-

Idiotype : ce déterminant existe sur la partie variable des immunoglobulines qui sont appelées « idiotope » et sont propre à chaque molécule d’Ig.

V-

Fonctions des Immunoglobulines :

1-

Fonction de reconnaissance :

Cette fonction est située sur le fragment Fab de l’Ig, au niveau des domaines de la chaîne lourde et de la chaîne légère (VH et VL).

Les CDR des régions variables de l’Ig forment ainsi le site d’anticorps qu’il va reconnaître et se lier au déterminant antigénique. Les CDR correspondent aux 3 régions hypervariables des segments VL et VH d'une molécule d'immunoglobuline : les régions CDR1, CDR2 et CDR3 (CDR= ce sont les régions déterminant la complémentarité). Les BCR, récepteurs d’antigène des cellule B appelé encore récepteur B pour l’antigène, est un complexe formé par les immunoglobulines fixées à la membrane et par deux hétérodimères Ig α – Ig β.

Les Ig des membranes ou récepteur B ont des parties cytoplasmiques

très courtes, ce sont

les hétérodimères α et β, qui sont responsable de transmission de signaux de reconnaissance à

l’intérieur de la cellule.

Site Ac Ig de Membrane Membrane du LB BCR
Site Ac
Ig de
Membrane
Membrane
du LB
BCR

Ig β

Ig α

Ig α

Ig β

Site Ac Région de complémentarité

CDR1 CDR1 AG CDR2 CDR2 CDR3 CDR3 Structure Regroupement linière dans l’espace
CDR1
CDR1
AG
CDR2
CDR2
CDR3
CDR3
Structure
Regroupement
linière
dans l’espace

2-

Fonctions effectrices :

Les liaisons de l’Ig (anticorps) à l’antigène déclenche une série de interactions synergiques avec les protéines des cellules et des tissus. Ce sont les fonctions effectrices des Ig exercé par le fragment Fc.

a- Opsonisation :

Les macrophages et les neutrophiles possèdent des récepteurs pour le fragment Fc ses IgG. De la sorte ces cellules captent les complexes Ag-Ac, (Ac=IgG) et les phagocytent. Cette facilitation de phagocytose est appelée l’opsonisation.

b- Activation du Complément :

Les Ig M et quelque Ig G ont des sites d’activation du complément. Il en résulte une formation Ag-Ac-C. De nombreuse cellules possèdent des récepteurs pour les compléments, les complexe Ag-Ac-C s’y fixent et ces cellules peuvent être alors Phagocytées.

c- Cyototoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) :

Les cellules NK possèdent des récepteurs pour le fragment Fc, Elles fixent le complexe formé par les Ig fixée sur des cellules infectées et les tuent par apoptose. Les cellules killer, peuvent détruire des cellules porteuses d'anticorps sans complément.

d- Dégranulation des cellules :

Les mastocytes et les basophiles possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des

IgE, la fixation des IgE sur ces cellules aboutit à leur dégranulation.

VI-

Diversité des Ig :

- Les Ig sont synthétisées par LB qui est des cellules diploïdes, mais seul les gènes réaménagés à partir d’un seul chromosome du pair sont exprimés. Les autres gènes homologues sur l’autre chromosome sont inhibés : c’est l’exclusion allèlique.

- Le système immunitaire est capable de répondre à un nombre quasi illimité d’antigènes (10 10 ) c’est la diversité. Cette diversité s’explique par :

 

L’existence de familles multigéniques séparées. Chaque partie de la

molécule Ig est codée par une famille de gène spécifique. Chaque chaîne des Ig est codée par des gènes situés sur des chromosomes

 

différents, ainsi la chaîne ג sur les chromosomes 22. la chaîne κ sur le chromosome 2. la chaîne H sur le chromosome 14.

- Plusieurs éléments interviennent dans cette diversité :

 

1. Existence de segment génique.

2. Réarrangement des gènes.

3. Flexibilité jonctionnelle.

4. L’adition des nucléotides (Net P).

5. Hypermutations somatiques.

6. Combinaison entre les chaînes lourdes et chaînes légères.

1-

Segment génique :

Dans l’ADN des cellules germinales, chaque famille multigénique codant pour les Ig comprend des séquences dites séquences codantes et des séquences dites séquences non codantes. Au cours de la maturation des lymphocytes B ces segments géniques sont réarrangés ensuite ils sont réunis pour former des gènes fonctionnels codant pur une Ig. Les segments géniques sont formés de plusieurs gènes ainsi :

o

chaîne λ : V (30), J (4) et C (4).

o

chaîne κ : V (40), J (5), C (1).

o

chaîne H : V (51), D (27), J (6), C (5).

Les segments V-J codent pour la partie variable de la chaîne légère. Les segments V-D-J codent pour les parties variables de la chaîne lourde. Les segments C codent pour la partie constante et chaque segment V est précédé d’un petit segment signal L qui guide la chaîne dans le réticulum endoplasmique et se détache par la suite.

Segments géniques DNA Chaîne H L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27 J1

Segments géniques

Segments géniques DNA Chaîne H L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27 J1 J2
DNA Chaîne H L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27 J1 J2 J6
DNA Chaîne H
L
V1
L V2
L V51
D1 D2
D27
J1 J2
J6
5’
3’
DNA Chaîne λ
L
V1
L V2
L V30
J1
J2
J3
J4
C1
C2
C3
C4
5’
3’
DNA Chaîne κ
L
V1
L V2
L V40
J1 J2 J3J4 J5
C1
5’
3’

2- Réarrangement :

Consiste à l’élimination des séquences non codantes et au rapprochement des séquences codantes pour ne garder q’un seul gène de chaque famille et donc obtient une Ig d’une

spécificité anticorps (Ac) donnée.

a- Chaînes légères :

Il y a jonction V-J : un segment V s’unit à un segment J et la partie intermédiaire est

éliminée. Il y a transcription et épissage de l’ARN qui donne la jonction L-V-J-C. Enfin, il y a traduction, protéine et élimination de L.

Réarrangement des gènes : chaîne λ . L V1 L V2 L V30 J1 J2
Réarrangement des gènes : chaîne λ . L V1 L V2 L V30 J1 J2
Réarrangement des gènes : chaîne λ . L V1 L V2 L V30 J1 J2

Réarrangement des gènes : chaîne λ.

Réarrangement des gènes : chaîne λ . L V1 L V2 L V30 J1 J2 J3
Réarrangement des gènes : chaîne λ . L V1 L V2 L V30 J1 J2 J3
L V1 L V2 L V30 J1 J2 J3 J4 C1 C2 C3 C4 5’
L V1
L V2
L V30
J1
J2
J3
J4
C1
C2
C3
C4
5’
3’
L V21
C1
C2
C3
C4
Jonction V-J
5’
3’
J3
L V21
C2
Epissage de l’ADN
J3
Chaîne légère λ
V
J
C
Domaine variable
Domaine constant

b- Chaînes lourdes :

- La jonction D-J : un segment D s’unit avec un segment J, la partie intermédiaire est éliminée.

- La jonction V-D-J.

- Il y a transcription ce qui donne la jonction L-V-J-Cµ ou L-V-J-Cδ. Et épissage qui va donner soit séquence pour IgM ou IgD.

- traduction en protéine et élimination du L.

Réarrangement des gènes : chaîne H. L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27
Réarrangement des gènes : chaîne H. L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27
Réarrangement des gènes : chaîne H. L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27

Réarrangement des gènes : chaîne H.

Réarrangement des gènes : chaîne H. L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27 J1
Réarrangement des gènes : chaîne H. L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27 J1
Réarrangement des gènes : chaîne H. L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27 J1
L V1 L V2 L V51 D1 D2 D27 J1 J2 J6 Cµ Cδ Cε
L V1
L V2
L V51
D1 D2
D27
J1 J2
J6
5’
3’
Jonction V-D-J
L V21 J3
5’
3’
D1
Epissage de l’ADN
L V21 J3
D1
V D J
Chaîne lourde µ

c- La jonction V-D-J combinatoire :

Les gènes des régions variables des chaînes lourdes se réarrangement en 1 er , puis ceux des régions variables des chaînes légères ; a la fin de ce processus, chaque LB contient une unique séquence fonctionnelle du DNA de la région variable lourde et légère. Donc une seule spécificité anticorps ; selon la région constante qui vient ensuite se fixer, on obtient d’abord

les IgM, puis les autres classes, c’est ce qu’on appelle la commutation isotypique.

d- RSS : Séquence signal de recombinaison :

A coté des segments géniques V, D et J, la présence des segments RSS permettent aux segments V-L de se joindre aux J-L (de la chaîne lourde) et pas à un autre V-L. De même pour les segments DH, VH et JH qui se joindront dans un ordre correcte ; et des segments du même type ne s’uniront jamais.

e- Recombinaison V-(D)-J :

La combinaison des [V-(D)-J], entre les RSS et les séquences constantes est catalysée

par des enzymes dites de recombinaison V-(D)-J :

o

1 er type : 2 gènes activateurs de la recombinaison RAG1+ RAG2 codent pour les gènes des protéines enzymatiques.

o

le 2 ème type TDT qui joue la même fonction.

3-

Flexibilité jonctionnelle :

La recombinaison implique une jonction des RSS entre elles et celle des régions codantes entre elles, pour former une jonction signal et une jonction codante. La joncions RSS est toujours précise : au même endroit par contre la jonction codante est

moins précise d’où la diversité.

4- Addition des nucléotides P et N :

Les nucléotides P sont ajoutés pendant le clivage du DNA .Les nucléotides N sont

ajoutées aux régions variables des chaînes lourdes, on obtient : VHN, DHN et JH.

5- Hyper mutation somatique :

Une diversité supplémentaire est née dans les gènes réarrangés d’une région variable, puisque les nucléotides des unités VJ et V-(D)-J sont remplacées par d’autres, ceci entraîne une modification d la spécificité des Ig codées.

6- Association des chaînes :

C’est une dernière source de diversité par le nombre impressionnant de combinaisons

possibles entre une chaîne lourde et une chaîne légère.

RAG1 – RAG2 Recombinaison Activating gène

Tdt : Terminal desoxynucléotidyle transférase

gène Tdt : Terminal desoxynucléotidyle transférase Recombinasses V-(D)-J RSS : Séquence signal de
gène Tdt : Terminal desoxynucléotidyle transférase Recombinasses V-(D)-J RSS : Séquence signal de

Recombinasses

V-(D)-J

desoxynucléotidyle transférase Recombinasses V-(D)-J RSS : Séquence signal de recombinaison L V D J C1 C2

RSS : Séquence signal de recombinaison

V-(D)-J RSS : Séquence signal de recombinaison L V D J C1 C2 C3 L V
V-(D)-J RSS : Séquence signal de recombinaison L V D J C1 C2 C3 L V
V-(D)-J RSS : Séquence signal de recombinaison L V D J C1 C2 C3 L V
V-(D)-J RSS : Séquence signal de recombinaison L V D J C1 C2 C3 L V
L V D J C1 C2 C3 L V D
L
V
D
J
C1
C2
C3
L
V
D

5’

3’

5’

5’

3’ L V D Flexibilité jonctionnelle 3’ Jonction Jonction Imprécise Précise
3’
L V
D
Flexibilité jonctionnelle
3’
Jonction
Jonction
Imprécise
Précise
D
D
D
D

TC

TA

J
J
J
J

AG

AT

TC

GA

TA

TA

AG

CT

AT

AT

D
D

TC GA AG TT TA TA AG CT TC AA AT AT

J
J

Jonction DJ (ne peut pas avoir lieu)

Addition de nucléotides P

Addition de nucléotides N

VII- Exploration et Pathologies :

1- Exploration :

L’exploration des Ig consiste à un dosage pondéral, comme pour les autres protéines, on peut faire ce dosage par différentes techniques comme la néphélémétrie ou Mancini étude qualitative. L’exploration se fait aussi qualitativement ce qui nous permet de d’estimer les différentes classes et sous classes de l’Ig par Immunoélectrophorèse ou par Immunofixation.

2- Pathologie :

On peut les regrouper en 3 :

Déficit en Ig congénital ou acquis.

Syndrome de Kahler.

Maladies auto immunes : Auto Ac contre Propres Ag : lupus (maladies des articulations), diabète.

VIII- Utilisation diagnostique et thérapeutique :

Les Ag possèdent de nombreux épitopes et donc il activent plusieurs clones de lymphocytes B. On obtient un mélange d’Ac hétérogènes, chacun reconnaissant un épitope c’est ce qu’on appelle reconnaissance polyclonale. Trier un Ac monoclonal dans ce mélange n’est pas réalisable. On utilise alors la technique des hybridomes. Technique des hybridomes :

Un hybridome : cellule hybride obtenue par la fusion de plasmocytes de myélome et de cellules B de la rate d'un animal immunisé contre un antigène donné. La cellule hybride

acquiert l'immortalité de la cellule cancéreuse et la capacité de produire un anticorps dirigé contre un seul déterminant de l'antigène choisi :

Un hybridome peut être cultivé indéfiniment anticorps monoclonaux. Les Ac monoclonaux peuvent être utilisés dans plusieurs situations :

- Le diagnostic in vitro : grossesse, micro-organismes, taux sanguin de différents médicaments, Ag, HLA, Ag des tumeurs.

- Diagnostic in vivo : localisation Ag tumoraux par imagerie monoclonale.

- Thérapeutique : les immun toxines des Ac monoclonaux spécifiques des tumeurs

sont couplés à des toxines

protéique. Traitement des lymphomes par des Ac monoclonaux anti CD20. Traitement de certains cancers par des Ac Monoclonaux anti Ag tumoraux.

et vont entraîner une inhibition de la synthèse

Complexe Majeur d’histocompatibilité

I- Définition :

- C’est un ensemble de gène étroitement lié qui codent pour des protéines membranaire qu’on appelle HLA (humain leucocyte Ag).

- Ces gènes sons situés sur le bras court du chromosome 6, ils sont responsables de la discrimination entre le soi et le non soi et le la reconnaissance intercellulaire au cours des RI.

II-

Caractéristique et Propriétés :

1-

Caractéristique :

- Le CMH est divisé en 3 régions codant pour des produits différents par leur localisation

leur structure et leurs fonctions.

- Chaque région est formée par différents plusieurs gènes et donc plusieurs loci et chaque locus et formées de plusieurs allèles.

- Les 3 régions sont :

Classe I, classe II et classe III.

a)

Classe I :

 

-

Cette région comprend des gènes principaux codant pour les molécules HLA A, HLA B et HLA C et d’autres gènes qui sont HLA E et HLA F et HLA G.

b)

Classe II :

 

-

Comprend des gènes principaux HLA DR, HLA DQ et HLA DP. Et d’autres protéines qui codent pour les molécules intervenant dans la représentation des Ag.

c)

Classe III :

 

-

Comprend des gènes qui codent pour certaines fractions du complément (comme c4 et c2et Bf), des gènes qui codent pour certains cytokines (TNF : facteurs de nécrose tumorale) et des gènes qui codent pour des protéines de choc thermique.

2-

Propriétés :

a-

Transmission en haplotype :

 

-

C’est un groupe de gènes étroitement liés qui sont transmis en bloc par les parents. Chaque enfant hérite un haplotype parental et un haplotype maternel.

-

Dans une fratrie les enfants qui ont hérité des mêmes haplotypes sont en identité totale (25%).

-

Ceux qui ont hérité d’un seul haplotype en commun sont demi identique (50%).

-

Ceux qui n’ont pas hérité d’aucun haplotype commun sont non identiques (25%).

A1 A10 B8 B27 DR3 DR1
A1
A10
B8
B27
DR3
DR1
A4 A10 B8 B27 DR3 DR1
A4
A10
B8
B27
DR3
DR1
A2 A3 A2 A10 B7 B14 B7 B27 DR4 DR2 DR4 DR1
A2
A3
A2
A10
B7
B14
B7
B27
DR4
DR2 DR4
DR1
A10 A2 A1 A3 B27 B7 B8 B14 DR1 DR4 DR3 DR2
A10
A2
A1
A3
B27
B7
B8
B14
DR1
DR4 DR3
DR2

Identité totale

25%

Semi identité

50%

Non identité

25%

4 Possibilités

Père

A1 A2 B8 B7 DR3 DR4
A1
A2
B8
B7
DR3
DR4

Mère

A3 A10 B14 B27 DR2 DR1
A3
A10
B14
B27
DR2
DR1

b-

Polymorphisme :

-

L’existence d’un grand nombre de formes allèliques à chaque locus contribue à la diversité immunitaire.

-

La probabilité d’association de 2 allèles de 2 locus contribue à la diversité théorique qui est très supérieure à la diversité observée ; on parle alors de déséquilibre de liaison.

c-

codominance :

-

Les molécules codées par chaque haplotype sont coexprimées sur la membrane cellulaire d’un individu.

-

Un individu hétéro zygote exprime sur ces cellules le produit des 2 allèles différents dans il exprime 2 molécules HLA A, 2 HLA B, 2 HLA C, 2HLA DR, 2 HLA DQ, 2HLA DP.

III-

Molécules et gènes des classes I :

1-

Structure

-

Ce sont des glycoprotéines transmembranaires exprimées à la surface de presque toutes les cellules nuclées de l’organisme.

-

Ce sont des hétéro dimères formées par une chaîne alpha, une chaîne bêta 2 et microglobuline.

Chaîne alpha : est organisée en 3 domaines extérieurs α1, α2 et α3.

- Une portion transmembranaire hydrophobe.

- Un court segment d’ancrage cytoplasmique.

- Les domaines alpha1et2 forment une cavité de liaison où vient se loger le peptide apprêté par la cellule cible.

- Ces 2 domaines sont donc variables.

- Le domaine alpha3 est plus constant et se lie aux molécules CD8 des LT

La chaîne beta2 micro globuline : ressemble au domaines alpha3 mais elle n’ai pas ancrée dans la membrane. Chaque individu exprime 6 molécules de classe I.

S S S S
S
S
S
S

Molécule de classe I de CMH

Extra membranaire

α2

α3

α1

β2

Microglobine

Membrane cellulaire

Transmembranaire

Cytoplasmique

2-

Gènes

 

-

Chaque chaîne α des HLA A et B et C est codée par un gène.

-

Chaque est formé par un exon leader qui code pour un peptide signal.

 

3 exons qui codent pour les 3 domaines α1, α2 et α3.

Un exon aval qui code pour la partie transmembranaire.

2 exons pour la partie cytoplasmique.

 

-

Ces gènes étant polymorphes vont coder pour plusieurs allèles, ainsi on a :

276 allèles pour le locus A.

511 allèles pour le locus B.

IV-

Molécules gènes de classe II :

a-

Structures :

-

Ce sont des glycoprotéines transmembranaires qui ne sont exprimées que sur les molécules présentatrices d’Ag, CPA, sur les LB, les LT activées et sur les cellules endothéliales vasculaires.

-

C’est un hétéro dimère formé d’une chaîne α et une chaîne β associés d’une liaison covalente. Chaque chaîne est formée de 2 domaines externes (α1, α2) (β1, β2), d’un segment transmembranaire hydrophobe et d’une partie hydrophile cytoplasmique.

-

Les domaines α2 et β1 forment une cavité de liaison d’où vient se loger les polypeptides apprêtés par la CPA (ces 2 domaines sont très variables).

-

Le domaine β2 peut se lier à la molécule CD4 des LT helpers.

-

Chaque individu exprime 6 molécules de classe II, ils sont formés d’une chaîne α d’un parent et d’une chaîne β de l’autre parent.

S

S Extra membranaire Transmembranaire Cytoplasmique Molécule de classe II de CMH
S Extra membranaire Transmembranaire Cytoplasmique Molécule de classe II de CMH

Extra membranaire

Transmembranaire

Cytoplasmique

Molécule de classe II de CMH

b-

Gènes :

-

Chaque chaîne α est codée par un gène A et chaque chaîne β par un gène B donc on

a

DRA, DRB, DQA, DQB, DPA et DPB.

-

Chaque gène est formé par :

Un exon leader qui code pour le peptide signal.

Un exon qui code pour le domaine α1 si c’est le gène A et B1 pour B.

Un autre exon qui code pour les domaines α2 et β2.

Le 4 ème exon code pour la partie transmembranaire.

2 exons qui codent pour la partie cytoplasmique.

Tous les gènes de classe II sont polymorphes sauf DRA :

328 allèles pour le locus DRB.

76 allèles pour le locus DQ.

101 allèles pour le locus DP.

V- Fonctions :

- La principale fonction des molécules HLA est la présentation de l’Ag aux

lymphocytes.

- En effet l’Ag est capturé par la CPA ou par la cellule cible, il est apprêté puis il se lie

à une molécule du CMH. En fin il est exprimé à la surface de la CPA sous forme de

complexe peptide-CMH, ainsi ce complexe est présenté aux Th ou LT cytotoxique.

- Pour qu’un lymphocyte immunologiquement compétant reconnaissance un Ag présenter par CPA, il faut qu’il porte les mêmes molécules HLA que le CPA c’est ce qu’on appelle « restriction au CMH ou restriction allogénique ».

VI-

Exploration et utilisation clinique :

1-

Exploration :

-

Le CMH peut être exploré par des techniques de biologie moléculaire pour mettre en évidence les allèles qui possèdent un individu

-

On utilise aussi la technique de sérologie : recherche des molécules HLA exprimés à la surface des cellules de l’individu.

2-

Utilisation :

- Le typage HLA d’un individu peut être demandé dans plusieurs situations :

Appareillement d’un donneur et d’un receveur de greffe.

Association HLA et maladies.

La médecine légale.

L’anthropologie (étude des population et la migration des populations).

I-

II-

Système complément

Définition :

- Est l’effecteur majeur de l’immunité à médiation humorale, c’est un ensemble de protéines (30) qui existent dans le plasma à l’état inactif qui sont activées en cascade hautement régulée.

Activation :

1-

Caractéristiques :

 

- Les protéines du complément sont synthétisées au niveau du foie macrophages et cellules épithéliales.

- Leur activation se produit lorsqu’un clivage protéolytique libère un fragment et expose le site actif de l’autre fragment.

- C’est une cascade enzymatique dont les composants actifs ne reste que très peu de temps.

- Les fragments d’un composant clivés sont notés par les lettres « a » « b ».

- Un composant inactivé est précédé par « i ».

- L’activation initiale du complément peut se faire par 3 voies :

Classique. Alterne. Des lectines.

 

Par contre l’étape finale d’activation est commune, elle aboutit à la lyse de la cible par le complexe d’attaque membranaire (CAM). Activateurs :

-

 

- La voie classique est activée par différents stimuli non spécifiques tels que la surface des pathogène, la variation du milieu, etc.

- La voie des lectines est activée par les lectines.

2-

Voie classique :

- Comprend les composants notés de : C1 C9.

- L’activation du complément par la voie classique fait intervenir en premier la fraction C1 qui est composée par C1q C1s C1r.

- C1q se fixe sur le Fc de l’Ig du complexe Ag-Ac puis 2 molécules de C1r et 2 molécules de C1s viennent s’y fixé en présence du Calcium Formation de la C1 estérase.

- Cette enzyme clive C2 et C4 C4b et C2a se fixe à la mb cellulaire et forme la C3 convertase classique « C4b2a ».

- Les fragments C4c et C2b sont libérés dans la circulation.

- La C3 convertase clive C3 en C3a et C3b.

- La C3b opsonise le complexe immun et se fixe sur C4b2a pour donner la C5 convertase.

Voie Classique

C2a

C2b

Ag-Ac

C1

C5 convertase

C4b2a 3b

C1 estérase C4 C4b
C1 estérase
C4
C4b

C4a

C4b2a C3 convertase C3 C3b C3a
C4b2a
C3 convertase
C3
C3b
C3a

- Cette voie est sous contrôle des protéines régulatrice tel que C1INH qui est un inhibiteur de la C1 estérase ou C4bq qui se lie à C4b et le dissocie de la convertase.

3-

Voie alterne :

- Indépendante des Ac, elle fait partie de l’immunité naturelle.

- Les composants de cette voie sont C3 le facteur B, D et properdine.

- La molécule C3 sérique subit une lente hydrolyse spontanée et donne C3a et C3b.

- C3b se lie au facteur B en présence du facteur D ceci donne la C3 convertase alterne qui est C3bBb.

- En situation physiologique cette convertase est dissociée et inactivés par des protéines régulatrice H et I ou par sa structure membranaire tel que : CR1 et DAF.

- En situation pathologique :

La C3 convertase alterne reste stable et clive d’autres molécules de C3. Ainsi on obtient C3 convertase amplificatrice qui s’écrit nC3bBb (C5 convertase) qui clive C5 en C5a et C5b.

 

Voie Alterne

 
 

C5 convertase

 
B Ba
B
Ba

C3b

C3bBb3b

 

C3a

  C3a

C3

C3

C3bBb

C3 convertase alterne

C3 convertase alterne

Paroi microbienne

D

4- Voie des lectines :

- Les lectines sont des protéines qui se lient à un carbohydrate des micro-organismes.

- Cette voie ne dépend pas des Ac.

- Lors des réponses inflammatoires il n’y a pas de production de lectine spécifique du Mannose appelé MBL, elle joue même rôle que CMQ

- Une fois la MBL fixée sur le pathogène une sérine protéase appelée MASP se fixe au dessus et le Complexe active la fraction C4.

- La suite de l’activation reste obscure.

Voie des Lectines

C4

active la fraction C4. - La suite de l’activation reste obscure. Voie des Lectines C4 C4a

C4a

active la fraction C4. - La suite de l’activation reste obscure. Voie des Lectines C4 C4a

MASP

C4b

MBL

active la fraction C4. - La suite de l’activation reste obscure. Voie des Lectines C4 C4a

Paroi microbienne

Voie Classique

C1

Ag-Ac

C1 estérase C2 C2b C4 C4b
C1 estérase
C2
C2b
C4
C4b

C4b2a

C3 convertase

Voie des Lectines

MBL

C2 C2b C4 C4b C4b2a C3 convertase Voie des Lectines MBL C4a C3 MASP Paroi bactérienne

C4a

C3C2b C4 C4b C4b2a C3 convertase Voie des Lectines MBL C4a MASP Paroi bactérienne C3b C3a

MASP

Paroi bactérienne

C3b C3a
C3b
C3a

Voie Alterne

C3

C3a C3b
C3a
C3b
B Ba C3bBb C3 convertase
B
Ba
C3bBb
C3 convertase

D

5-

Complexe d’attaque membranaire CAM :

- C5 convertase clive C5 en C5a et C5b.

- Une fois C5b fixé sur la mb de la cible, il s’y fixe C6, C7et C8 et de nombreuses molécules de C9 polymérisation de C9.

- Ce complexe entraîne la lyse cellulaire par création de pores membranaires.

C4b2a C4b2a3b C3 convertase C5 convertase C3 C3b C5 C5b CAM C6 C7 C8 C9
C4b2a
C4b2a3b
C3 convertase
C5 convertase
C3
C3b
C5
C5b
CAM
C6
C7
C8
C9
C3a
C5a
C3 convertase
C3bBb
n C3bBb
C5 convertase amplificatrice

III-

1-

Régulation et rôles :

Régulation :

- La régulation de l’activation du complément est exercée par la bilité rapide des composants activés par des protéines inhibitrices, et par un groupe de gènes régulateurs de l’activité du complément (RCA).

- Ce groupe de gènes contient C4bp (binding protein), CR1 facteur.

2-

Rôles :

- Le complément joue un rôle dans plusieurs actions du SI.

- La lyse cellulaire : par le CAM dirigé vers les micro-organismes, les virus, les GR et les cellules nucléées.

- Réaction inflammatoire : les fractions C3a, C4a, C5a sont des anaphyla toxines qui entraînent la dégranulation des mastocytes et basophiles. Les fractions C3a, C5a, C5b, C6 et C7 favorisent l’adhésion des monocytes et des polynucléaires vasculaires c’est ce qu’on appelle chimiotactisme.

- Opsonisation : le C3b opsonine majeure que C4b et iC3b, il recouvre les sites des cellules phagocytaires qui possèdent des sites pour le C3b, viennent s’y fixer et donc facilité la phagocytose.

- Neutralisation des virus.

- Solubilisation des complexes immuns.

IV-

Exploration et pathologies du complément :

1-

Exploration :

- L’exploration quantitative se fait par le dosage des composants par la voie classique ou alterne.

- L’exploration qualitative se fait dans la mesure de l’activité du complément vis-à-vis du GR est exprimée en CH50 (unité).

2-

Pathologies :

- Diminution du complément dans le cas de déperdition, défaut de synthèse ou excès d’utilisation.

- Augmentation, lorsqu’il y a synthèse importante ou défaut de dégradation.

I. Introduction : Les RI sont le résultat de l’interaction de différents éléments et molécules

I. Introduction :

Les RI sont le résultat de l’interaction de différents éléments et molécules du SI .Cette interaction peut se faire par contact direct ou par l’intermédiaire des cytokines. Les cytokines sont des molécules de communication. Ce sont des messagers qui se lient à des récepteurs spécifiques situés à la surface des cellules à qui elles doivent transmettre le message. Selon le type de cytokines elles peuvent entraînés une activation ou une inhibition de la réponse immunitaire. Elles peuvent également stimuler une prolifération ou une différenciation. Les réponses immunitaires spécifiques sont des réponses soit à médiation humorales soit à médiation cellulaire qui nécessitent l’apprêtement de l’Ag.

II. Apprêtement de l’Ag :

La reconnaissance d’un Ag étranger par un lymphocyte T nécessite sa présentation avec les molécules du CMH à la surface de la CPA.

L’apprêtement de l’Ag consiste en la dégradation de celui ci en peptide ; ensuite liaison de ses peptides au CMH et enfin expression du complexe peptide CMH à la surface cellulaire. Les molécules de classe I du CMH fixent des peptides dérivés des Ag endogènes ou exogènes intracellulaires. Les molécules de classe II fixent des peptides dérivés dans Ag exogènes internalisés par phagocytose et apprêtés par la voie endocytaire. Les cellules intervenant dans la présentation de l’Ag sont de deux types :

Les cellules qui portent le CMH de classe I : ce sont toutes nos cellules nucléées, elle présentent l’Ag au LT cytotoxique : elles sont appelées cellules cibles.

Les cellules qui portent le CMH de classe II et qui présentent l’Ag au LT helper. Et sont appelées CPA professionnelles. Les CPA professionnelles sont :

 

les cellules dendritiques qui expriment de façon quantitative les molécules de classe II et de costimulation.

Les Macrophages : expriment la classe II et les molécules de costimulation après activation.

Le LB exprime les molécules de classe II et les molécules de costimulation après activation.

III.

Réponses cellulaires :

 

1)

1-activation du lymphocyte T helper :

C’est l’événement central des réponses immunitaires cellulaires mais aussi humorale. Le lymphocyte T helper venu du Thymus est au repos à la phase G0 du cycle cellulaire on l’appelle le Th naïf.

S’il ne rencontre pas d’Ag il sort du ganglion et circule dans le sang et la lymphe.

S’il rencontre l’Ag il est alors activé.

L’initiation de cette activation est faite par l’interaction entre le complexe TCR CD3 de T helper et le complexe peptide CMH de la CPA, c’est ce qu’on appelle le signale 1 qui est transmis a l’intérieur du T helper par le CD3.

Cette interaction est consolidée par les molécules membranaires accessoires correspondantes des 2 cellules :

Ainsi :

La molécule CD28 du Thelper va sa lier à la molécule B7 de la CPA.

La molécule CD2 du Th va se lier à LFA3 de la CPA

La molécule LFA1 du Th va se lier à ICAM de la CPA.

Ceci constitue le signal 2

Les super-antigénes endogènes ou exogènes sont des Ag qui se lient au domaine variable bêta du TCR et à la chaîne αdes molécules de classe II. Cette liaison entraîne un signal et une activation polyclonale touchant 1 grand nombre de Th et entraînant une surproduction de cytokines. C’est ce qu’on appelle la cytotoxicité systémique.

2)

Différenciation du lymphocyte Th :

Les interactions cellulaires entraînent une cascade biochimique qui fait passer le Thelper de la phase G0 à la phase G1 du cycle cellulaire ainsi ce Thelper progresse dans le cycle cellulaire, prolifére en clone et subi plusieurs cycles de multiplication.

Le signal 2 induit également la transcription des gênes de l’Il II et du récepteur de l’Il II. La sécrétion de cette cytokine permet au Thelper naïf activé de proliférer et de se différencier en cellule Thelper effectrice et en cellule Thelper mémoire.

La cellule Th effectrice a pour rôle de secréter des cytokines et d’aider les lymphocytes B. Il existe deux sous populations de T helper effecteur :

- Secrète l’IL II, l’interféron et le TNF β. - Active le LT cytotoxique. - Participe à l’hypersensibilité retardée.

- Secrète l’IL4, IL5, IL6, IL10.

Th1 :

Th 2 :

- Active le LB.

Les cellules Th mémoires ont une longue durée de vie et restent au stade G0.

3)

Activation du lymphocyte T cytotoxique :

Le LT cytotoxique naïf : CTLP (précurseur) est fonctionnellement immature, il est activé

en CTL fonctionnel, doué d’une activité cytotoxique. Cette activation dépend :

Du signal 1 qui est l’interaction entre le TCR-CD3 du T cytotoxique et le complexe peptide classe I de la cellule cible.

Du signal de costimulation : CD28-B7 et LFAI-ICAM

Le signal de l’IL2 secrété par Th 1 et fixé par le T cytotoxique.

La formation du conjugué CTL- cellule cible est suivie de l’attaque membranaire et de la mort cellulaire par apoptose. Le CTL se détache alors de la cellule cible et va se lier à une autre.

4)

Activation des cellules NK : (Natural Killer)

Les cellules NK vont exercer une cytotoxicité directe. Ce sont des lymphocytes qui représentent 5 à 10%. Ils produisent de nombreuses cytokines .Elles sont activés par l’interféron αet βet par l’interleukine 12. Les cellules NK agissent avant les CTL.

Pour différencier entre les cellules du soi normales et les cellules du soi altérés les cellules NK utilisent 2 types de récepteurs :

Des récepteurs activateurs qui appartiennent au groupe des lectines.

Des récepteurs inhibiteurs qui sont divisés en deux groupes :

Les protéines du groupe de lectine de type CLIR.

Le groupe des récepteurs appartenant à la famille des Ig ISIR. Le plus important c’est KIR (LIR ?).

5)

Cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac ADCC

De nombreuses cellules ont un récepteur pour le Fc des Ig ainsi elle peuvent capter les complexes Ig-cellule cible et entraîner la mort cellulaire. Ces cellules sont les cellules NK, Macrophage, monocytes neutrophiles,et éosinophiles.

6)

Hypersensibilité retardée :=DTH.

DTH = delayed type hypersensibility. Lorsque certains Th activés rencontrent des Ag, ces Th secrètent des cytokines qui induisent une réaction inflammatoire locale non spécifique = hypersensibilité retardée.

IV. Réponses humorales:

Les cellules B matures de la moelle osseuse migrent vers la périphérie ou au contact de l’Ag elles se développent en plasmocytes et en cellules B mémoires ; la cellule B naïve qui ne rencontre pas l’Ag a une durée de vie très courte et elle meurt par apoptose.

1)

Les Ag thymodépendants et thymoindépendants :

Selon la nature de l’Ag la cellule B est activée en présence ou pas de Thelper :

- Les Ag thymodépendants : nécessitent 1 contact étroit entre le lymphocyte B et le Th. -Les Ag thymoindépendants : activent le lymphocyte B sans le Th et sont de 2types :

Les Ag thymodépendants 1 : ce sont des activateurs polyclonaux comme les mytogénes qui activent les LB indépendamment de leurs spécificité antigénique (lipopolysaccharides de la paroi bactérienne).

Les Ag thymoindépendants 2 : ce sont des molécules répétitives qui activent le LB par réaction croisée nécessitant des cytokines secrétés par le Thelper.

2)

Reconnaissance de l’Ag –transduction du signal :

Le récepteur B de l’Ag : BCR est composé de deux parties dont les fonctions sont différentes :

Ig de membrane qui a la charge de reconnaître l’Ag.

Hétérodimère Ig α, Ig βqui est le transducteur du signal vers l’intérieur

de la cellule. Ces deux molécules α, βpossèdent au niveau de leur zone cytoplasmique un motif permettant l’activation des immuno récepteurs via une tyrosine. Ce motif s’appelle ITAM. (immuno receptor tyrosine base activation motif). A côté du BCR, il existe le complexe corécepteur des cellules B qui est formé par CD19, CD21=CR2, TAPA1 (CD81). La molécule CD22 existe à la surface du lymphocyte B mais a un signal négatif qui rend le lymphocyte B difficile à activer. Le CD 21 est le récepteur de la fraction C3d du complément. Il se lie à l’Ag lorsque celui- ci est uni au complément. Ceci permet au CD19 d’entrer en action avec Ig αet Ig β.

3)

Activation du lymphocyte B

Pour Les Ag thymoindépendants la fixation de l’Ag sur l’Ig de membrane est insuffisante pour activer le LB. Cette activation nécessite une liaison directe entre le Thelper et le LB et une action des cytokines sur le lymphocyte B. Après la liaison Ag-Ig de membrane l’Ag est internalisé puis apprêté avec expression des molécules de classe II de CMH et de la molécule B7.Le lymphocyte B est une CPA. Le LThelper reconnaît le peptide e les classes II de CMH et forme avec le LB le conjugué T-B, de plus la molécule CD40 des LB va se lier à son récepteur CD40L du lymphocyte TH. L’ensemble fait passer la cellule B du stade G0 au stade G1 du cycle cellulaire. Pour que cette cellule B puisse se différencier elle a besoin de cytokines de Thelper (Il4, Il5, Il2) La liaison de ces cytokines à leurs récepteurs sur le LB fait passer la cellule B de G1 à S puis à M (du cycle cellulaire) ainsi la cellule B activée va se multiplier et former 1 clone de cellules B identiques à la cellule initiale .c’est à dire ayant la même spécificité Ag. La cellule B fille appelée centrocyte se différencie en plasmoblaste et en cellule mémoire dans le ganglion. Elle devient ensuite plasmocyte sécréteur des autres classes d’Ig .c’est ce qu’on appelle commutation isotypique. L’Ig garde sa spécificité pour l’Ag mais les fonctions effectrices vont changer selon le type d’Ig.

4)

La réponse humorale :

a)réponse Iaire :

Elle se voit au 1 er contact avec l’Ag elle est caractérisée par la production de plasmocytes et de cellules mémoires. Elle se déroule en 3 phases : phase de latence ; phase de croissance et phase de décroissance. Cette réponse Iaire est faite de plus d’IgM que d’IgG et les cellules mémoires arrêtent de se diviser et entrent en phase G0.

b) réponse IIaire :

Les cellules mémoires sont responsables de la réponse IIaire au 2éme contact avec l’Ag. Il n’y a pas de phase de latence. La réponse est plus rapide et plus intense. Les Ac sont plus affines et en majorité ce sont des IgG.