CAP 1 ADAPTACIONES CELULARES, LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR

INTRODUCCION PATOLOGIA:
Es el estudio de la enfermedad, y conecta la práctica clínica y la ciencia básica e implica la
investigación de las causas de la enfermedad así como de los mecanismos subyacentes que dan
lugar a los signos y síntomas de presentación dl Px.
Patología anatómica general: se centra en las respuestas celulares y tisulares fundamentales a
los estímulos patológicos.
Patología sistémica: examina la respuesta particulares de órganos especializados.

VISION GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y A LOS ESTIMULOS

NOCIVOS
La célula ajusta de modo constante su estructura y función para acomodarse a las demandas
cambiantes y a los diversos tipos de estrés extracelular. Cuando se encuentra con diversos tipos
de estrés o de estímulos patológicos sufren adaptaciones alcanzando un nuevo equilibrio y
preservando la viabilidad y la función. Las principales respuestas adaptativas son: hipertrofia,
hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptación o si el estrés externo
es nocivo da lugar a una lesión irreversible y a la muerte de las células afectadas. La muerte
celular es uno de los acontecimientos mas cruciales en la evolución de la enfermedad en
cualquier tejido u órgano (ejem. Isquemia, infecciones, toxinas, inmunidad etc.).

Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación

las adaptaciones son cambios reversibles en el numero, tamaño, fenotipo, actividad metabolica o
funciones de las células en respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las
adaptaciones fisiológicas suelen representar respuesta de las células a la estimulación normal
por hormonas o sustancias químicas endógenas.
Las adaptaciones patológicas son respuestas al estrés que permiten a las células modular su
estructura y función y escapar asi de la lesión.

HIPERPLASIA:
Aumento en el número de células en un órgano o tejido, dando lugar habitualmente a un
aumento en el tamaño del mismo.
Hiperplasia Fisiológica: Puede ser hormonal (útero grávido, mamas en pubertad o período
menstrual) o compensadora (luego de resección parcial de hígado o hiperplasia en un riñón
luego de resección del otro).
Hiperplasia Patológica: Puede ser por un estímulo hormonal excesivo (tumores que secretan
hormonas y producen la hiperplasia de la glándula correspondiente) o por aumento de factores
de crecimiento (en tejidos en reparación).
Mecanismos de hiperplasia: Generalmente se debe a una producción local aumentada de
factores de crecimiento, de sus receptores o activación de una determinada vía de señalización
celular. El resultado de estos procesos es un aumento en la síntesis de factores de trascripción,
que activan muchos genes que pueden codificar tanto para factores de crecimiento como para
proteínas reguladoras del ciclo celular. El aumento en la cantidad de células en el tejido es
resultado no solo de la división del resto de las células maduras del tejido, sino también del
desarrollo de nuevas células a partir de células madre.

HIPERTROFIA:
Aumento del tamaño de las células, lo que da a lugar a un aumento del tamaño del órgano. No
hay aumento en la cantidad de células. Los desencadenantes de la hipertrofia son mecánicos
(distensión) y tróficos (factores de crecimiento, agentes vasoactivos). Esta se da cuando la
celula es incapaz de dividirse.
Hipertrofia Fisiológica: Puede producirse por un aumento de la demanda funcional del tejido
(aumento del tamaño muscular en deportistas) o por aumento en el estimulo hormonal
(aumento del tamaño del útero durante el embarazo).
Hipertrofia Patológica: Puede ser por aumento anormal de la demanda funcional (hipertrofia del
músculo del VI en HTA, hipertrofia del VD en fetos con estenosis de la arteria pulmonar).
Mecanismos de hipertrofia: Activación de vías de señalización que determinan un aumento en la
trascripción de genes que codifican para componentes celulares como proteínas (ejemplo en el
músculo cardiaco: aumento de síntesis de proteínas contráctiles), factores de trascripción,
factores de crecimiento y agentes vasoactivos.
ATROFIA:
Disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. Puede culminar en la
muerte celular.
Atrofia fisiológica: Es común durante el principio del desarrollo (estructuras embrionarias). Otro
ejemplo es la atrofia del timo durante el crecimiento.
Atrofia patológica: Puede ser local o generalizada. Causas mas comunes de atrofia: por desuso,
por desnervación, por riego sanguíneo disminuido, por nutrición inadecuada, por perdida de
estimulo endocrino, por envejecimiento (atrofia senil) y por presión.
En todos los casos los mecanismos celulares asociados a la atrofia son idénticos, resultando en
una disminución del tamaño celular por reducción en sus componentes estructurales. La atrofia
puede progresar hasta lesión celular irreversible y muerte celular. También se puede inducir la
apoptosis por las mismas señales que inducen la atrofia.

Mecanismos de atrofia: Probablemente haya un desequilibrio entre la síntesis proteica y la

proteólisis, con un aumento neto de esta última. La proteólisis puede producirse ya sea vía
lisosomas o vía ubicuitina-proteasomas. En algunos casos pueden existir vacuolas autofágicas,
unidas a la cara citosólica de la membrana celular, que contienen componentes celulares
destinados a la digestión enzimática luego de su unión a lisosomas. En ocasiones los contenidos
de estas vacuolas no logran ser digeridos y persisten unidos a la membrana en forma de cuerpos
residuales. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los gránulos de lipofucsina, que le dan al
órgano atrofiado, cuando están en cantidades importantes, un aspecto parduzco (atrofia parda).

METAPLASIA:
Consiste en un cambio reversible mediante el cual un tipo celular adulto (epitelial o
mesenquimal) es reemplazado por otro tipo celular adulto.
La más frecuente es la metaplasia epitelial de columnar a escamosa en tracto respiratorio de
fumadores como respuesta a la irritación crónica.
Otro ejemplo es la metaplasia epitelial de escamosa a columnar , como ocurre en el esófago de
Barret, desencadenado por reflujo de jugo gástrico.
La metaplasia de tejido conectivo es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo en tejidos
que normalmente no los contienen, por ejemplo la formación de hueso en el músculo (miositis
osificante) tras una fractura ósea.
Mecanismos de metaplasia: Es el resultado de la reprogramación de las células madre que
existen en los tejidos normales, o de células mesenquimales indiferenciadas presentes en el
tejido conectivo. Estas células precursoras se diferencian hacia una nueva vía, en respuesta a
citoquinas, factores de crecimiento y componentes de la MEC en su entorno.

Lesión y muerte celular: aspectos generales

La lesión celular es el resultado de un estrés celular intenso que sobrepasa los mecanismos de
adaptación celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a acontecimientos de adaptación.
Puede culminar con la muerte celular.
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE: cambios funcionales y morfológicos que pueden revertirse si se
retira el estimulo lesivo. Ej: disminución de fosforilación oxidativa, depleción del ATP, hinchazón
celular por desequilibrio osmótico.
LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR: Cambios irreversibles que indefectiblemente
llevaran a la célula a la muerte. Hay dos tipos de muerte celular:
1. NECROSIS: Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se
produce cuando hay daño intenso y pérdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas
lisosomales pasan al citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE
un proceso patológico. Es la via principal en las lesiones mas comunes.
2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la célula activa
enzimas que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. No hay pérdida de
integridad de la membrana plasmática, y es desencadenado principalmente por estímulos lesivos
que dañan en el ADN. La apoptosis puede ser un proceso patológico, pero también forma parte
de procesos normales (embriogenesis).
característica necrosis apoptosis
Tamaño celular Aumentado (hinchazón) Reducido (retracción)
Nucleo Picnosis>cariorrexis>cariolisis Fragmentación en fragmentos del
tamaño de nucleosoma
Membrana plasmática Rota Intacta; pueden ser liberada,
especialmente la orientación de los
lípidos
Contenidos celulares Digestión enzimática;puede salir de la Intactos; pueden ser liberados en
celula cuerpos apoptoticos
Inflamación adyacentes Frecuente No
Con frecuencia fisiológica,medio para
Invariablemente patológica eliminar células no deseadas,puede ser
Papel fisiológico o patológico (culminación, lesión celular patológica después de algunas formas
irreversible) de lesión celular, especialmente daño
del ADN

CAUSAS DE LESION CELULAR

HIPOXIA: deficiencia de oxígeno, que produce lesión disminuyendo la respiración aeróbica. Es la
causa mas común de lesión y muerte celular. Puede estar causada por una falta de oxigenación
a nivel pulmonar, intoxicación con monóxido de carbono (que compite con el oxigeno por la Hb)
y, menos frecuentemente, por anemia grave.
- ISQUEMIA: perdida del riego sanguíneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstrucción del
drenaje venoso. Causa deficiencia no solo de oxigeno, sino también de nutrientes. Lesiona más
rápido que la hipoxia.
AGENTES FISICOS: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión
súbitos, radiación, descarga eléctrica.
AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxigeno en concentraciones muy altas, la sal
también en altas concentraciones, o venenos. Algunos fármacos en concentraciones muy
elevadas pueden causar lesión celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicación con el
mismo produce necrosis papilar renal y hepática.
AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parásitos.
REACCIONES INMUNOLOGICAS: reacción anafiláctica, reacciones autoinmunes, etc.
TRASTORNOS GENETICOS: como malformaciones congénitas asociadas al síndrome de down o
la sustitución de un único aminoácido en la hemoglobina S dando anemia de células falsiformes.
-DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES: como la insuficiencia proteicocalorica, deficiencias
vitamínicas, obesidad, etc.
-ENVEJECIMIENTO: alteraciones de la capacidad de replicación y de reparación de las células
individuales y de los tejidos, dando menos capacidad de respuesta al daño.

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR Y TISULAR

Todos los tipos de estrés y las influencias nocivas ejercen sus efectos primero molecular o
bioquímico. Se puede perder la función celular mucho antes de que se produzca la muerte
celular, y los cambios morfológicos de la lesión celular (muerte) se aprecian mucho después.
(falta?)

Mecanismos de lesión celular

La respuesta celular a diferentes estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e
intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y adaptabilidad de
la célula.
Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son:
Respiración celular aeróbica --> síntesis de ATP
Integridad de membranas celulares
Síntesis de proteínas
Citoesqueleto
Integridad del genoma y del aparato genético

DEPLECION DE ATP
La síntesis disminuida de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones hipoxicas y/o
químicas (toxicas).
Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así también se
detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de ATP disponible trae como
consecuencia:
- disminución de la Na+/K+ ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular --> salida de
K ganancia isoosmotica de agua a la célula --> hinchazon celular y dilatación del RE.

- Aumento de la glucólisis anaeróbica --> acumulación de acido láctico y fosfatos inorgánicos

(por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH intracelular --> disminución de la actividad de
muchas enzimas celulares.

- Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++
desde el RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes.

- desestructuración del aparato sintetico de proteínas  Desprendimiento de ribosomas del RER

--> disociación de polisomas en monosomas  reducción de la síntesis de proteínas y daño
irreversible en mitocondrias y lisosomicas sufriendo necrosis.

DAÑO MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias pueden lesionarse por:
 Aumento del Ca citosolico intracelular
 Estrés oxidativo
 Degradación de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina
 Productos de degradación de lípidos como ácidos grasos libres y ceramida.

El daño mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado poro de transición a la permeabilidad
mitocondrial, en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios pero se hace
permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el
gradiente de H+ (fuerza protón motriz) y se detiene la fosforilación oxidativa. También se
produce la liberación de moléculas de Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de
la célula.

PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO

El aumento de la concentración de Ca++ citosolico produce la activación de enzimas
dependientes de calcio-calmodulina como:
 ATPasas, que producen una mayor depleción del ATP.
 Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos dañando las membranas.
 Proteasas, que dañan tanto membranas como citoesqueleto.
 Endonucleasas, que dañan la cromatina.
ESTRÉS OXIDATIVO:
Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los que los
depuran. Los RL pueden iniciarse por:
 Absorción de radiación
 Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos
 Reacciones redox de procesos normales
 Metales de transición (como el Fe++ en reacción de Fenton)
 Producción de ON que puede actuar como RL
Los efectos de los RL en la célula son:
 Peroxidacion de lípidos de membrana con formación de lipofucsina
 Modificación oxidativa de proteínas
 Lesiones en el ADN
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA:
Causados por la disminución del ATP y activación de fosfolipasas dependientes de Ca++ , así
como por ciertas toxinas bacterianas, proteínas víricas, complemento y agentes físicos y
químicos.
 Los mecanismos que contribuyen al daño de la membrana son:
Disfunción mitocondrial --> disminución de síntesis de fosfolípidos
 Perdida de fosfolipidos por acción enzimática
 Anormalidades del citoesqueleto
 Especies reactivas del oxigeno
  Productos de descomposición de lípidos con acción detergente

El daño en la MMI y el daño en la membrana plasmática son responsables del desequilibrio

osmótico de la célula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino también la pérdida
de componentes esenciales de la célula como enzimas, proteínas estructurales y demás
compuestos. Además, la lesión de las membranas de los lisosomas produce la liberación de las
enzimas lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen acción ARNasas, ADNasas, proteasas,
fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activación de estas enzimas da lugar a la digestión
enzimática de los componentes celulares y finalmente la célula muere por necrosis.

Lesión celular reversible e irreversible

Todos los defectos recién comentados son reversibles si se retira el estimulo que los produce,
pero hasta cierto punto. La lesión persistente o excesiva hace que las células traspasen el
umbral hacia la lesión irreversible. Esto se asocia con un gran daño en todas las membranas,
hinchazón de los lisosomas y vacuolizacion de las mitocondrias con capacidad reducida de
producir ATP.

Dos fenómenos caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir la

disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos en la función de
membrana.

Morfología de la lesión y necrosis celulares

Existe un periodo de tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos producidos por este. Las
manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las del daño
reversible. Por ejemplo, la tumefacción celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos.
Sin embargo, los cambios producidos por lesión irreversible en miocardio no se ven hasta las 4 a
12 hs tras la isquemia total, aunque realmente existe la lesión entre los 20 y 60 min.

LESION REVERSIBLE:
Hay dos patrones de lesión celular reversible:

Tumefacción celular: se da cuando la célula no puede mantener la homeostasis hidroelectrolítica

por pérdida de la función de bombas en membrana. Es la primera manifestación de casi todas
las formas de lesión celular. Macroscópicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las
células del órgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del órgano.
Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas claras (segmentos distendidos y
desprendidos del RE)

Cambio graso: Ocurre en la lesión hipoxica y distintas formas de lesión toxica y metabólica. Se
manifiesta como pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas cargadas de lípidos. Este tipo de
cambio afecta principalmente a órganos implicados en el metabolismo de lípidos (hígado y
corazón).

Los cambios estructurales de la lesión reversible incluyen:

Alteraciones de la membrana plasmática: protusiones, borrado y distorsión de
microvellosidades, creación de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones intercelulares.
Cambios mitocondriales: hinchazón y aparición de densidades amorfas ricas en fosfolipidos.
Dilatación del RE: con desprendimiento y degradación de polisomas.
Alteraciones nucleares: con desagregación de elementos granulares y fibrilares.
NECROSIS:
Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, producidos por acción
enzimática. Si las enzimas son enzimas lisosomales de la misma célula lesionada el proceso se
denomina AUTOLISIS, y ocurre en tejido fuera de un contexto vivo (por ejemplo, si una muestra
de biopsia se deja sin fijar esta sufrirá autolisis). Casi siempre en la necrosis el daño enzimático
es producido por enzimas liberadas por leucocitos o por agentes infecciosos (toxinas). Las
células necróticas pierden la integridad de la membrana, por lo que sus contenidos se liberan
causando lesión en los tejidos circundantes (inflamación).
Las células necróticas presentan:
Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el ARN citoplasmático y por la
alta unión de la eosina a proteínas desnaturalizadas en citoplasma.
Apariencia homogénea: por perdida del glucógeno
Citoplasma vacuolado: por digestión de organelas citoplasmáticas.
Discontinuidad de membrana, dilatación de mitocondrias y figuras de mielina
intracitoplasmaticas.
Cambios nucleares, en tres patrones:
a)Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas)
b)Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensación del ADN.
c)Cariorrexis: los núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmentación hasta (luego
de 1-2 días) desaparecer por completo.
Las células muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas
figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras células o degradadas a ácidos
grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio.
Patrones morfológicos de necrosis:

- NECROSIS DE COAGULACION: el patrón primario es la desnaturalización de proteínas. Implica

la conservación del contorno básico de la célula coagulada. Se presume que el descenso del pH
(causado por la lesión) no solo desnaturaliza proteinas estructurales sino también enzimas,
evitando la digestión celular. Es característica de muerte hipoxica en todos los tejidos, excepto
en cerebro.
- NECROSIS POR LICUEFACCION: se da por digestión enzimática dominante. Característica de
infecciones bacterianas focales y de muerte hipoxica en cerebro. Se digieren por completo las
células muertas. El tejido se transforma en líquido viscoso. Si el proceso comenzó con
inflamación aguda, este líquido se denomina pus.
- NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulación (necrosis de coagulación +
bacterias), se da en focos de infección tuberculosa. Al microscopio óptico se ven residuos
granulares amorfos compuestos por células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares
(detritus celulares) rodeados por un reborde inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura
tisular esta totalmente alterada.
- NECROSIS GRASA: en áreas de destrucción grasa por acción de lipasas activas liberadas,
generalmente en páncreas y en cavidad peritoneal. Ocurre en la pancreatitis aguda, en donde
hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas, que licuan la membrana de células
adiposas y degradan TAG, con liberación de AG libres. Estos se combinan con calcio produciendo
saponificación de la grasa (jabones de calcio, visibles macroscópicamente). Microscópicamente
esto se ve como focos de células grasas necróticas con contornos borrosos, con depósitos
basofilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria.

Ejemplos de lesión y necrosis celulares

LESION ISQUEMICA E HIPOXICA:
Es el tipo mas frecuente de lesión celular.
- HIPOXIA: disminución de la disponibilidad de oxigeno por cualquier causa (baja [Hb], baja sat
Hb). La producción de energía puede continuar por la vía de la glucólisis anaeróbica.
- ISQUEMIA: disminución del riego sanguíneo (por obstrucción arterial, disminución brusca de la
PA, hemorragia, obstrucción del drenaje venoso). Como se compromete el suministro de
sustratos para la glucólisis, una vez que estos se consumen se detiene la generación de energía.
LESION POR ISQUEMIA – REPERFUSION:
A veces, cuando el riego se restaura en células que previamente estuvieron en isquemia pero no
han muerto, la lesión se exacerba paradójicamente y se acelera, produciéndose la perdida de
células además de las que están irreversiblemente dañadas. La muerte celular se produce tanto
por necrosis como por apoptosis. Los mecanismos por los que esto sucede son los siguientes:
- Generación aumentada de radicales libres por la reoxigenacion: ya sea por reducción
incompleta de oxigeno por mitocondrias dañadas o por daños en sistemas antioxidantes.
- Especies reactivas del oxigeno pueden favorecer el cambio de permeabilidad de membrana
mitocondrial.
- Activación de la vía del complemento: durante la isquemia se pegan moléculas de IgM a
componentes necróticos, y durante la reperfusión las proteínas del complemento se unen a estas
IgM produciendo lesión e inflamación.
LESION QUIMICA:
Los agentes químicos producen daño por dos mecanismos:
- Directamente, combinándose con algún componente celular critico (Ej.: cianuro unido a
citocromo oxidasa)

- Indirectamente, por transformación a metabolitos tóxicos mediante reacciones catalizadas por

enzimas como el Cit p450 (Ej.: el paracetamol metabolizado por Cit p450 se transforma en
NABQ, que es toxico y se metaboliza interactuando con GSSH. Si se agota el GSSH y el NABQ se
acumula produciendo daño hepático).

Apoptosis
Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la célula destinada a morir activa
enzimas que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. La membrana
permanece intacta pero cambia su composición para ser reconocida por los fagocitos. Al no
escaparse los contenidos intracelulares no produce inflamación.

CAUSAS DE APOPTOSIS:
Puede ocurrir en condiciones fisiológicas (durante la embriogénesis, involución de tejidos por
cese de estímulo hormonal, muerte de células que ya cumplieron su funcion, eliminacion de
linfocitos autorreactivos, muerte celular inducida por LT CD8 citotóxicos) o en condiciones
patológicas (muerte celular por estímulos lesivos, lesion celular por virus, atrofia patológica de
tejidos)

MORFOLOGIA:
-Encogimiento celular, citoplasma denso
-Condensación de la cromatina periféricamente, debajo de la membrana nuclear
- Formación de protusiones citoplasmáticas que al sufrir fragmentacion forman los cuerpos
apoptóticos
- Fagocitosis de cuerpos apoptóticos por macrófagos y digestión en sus lisosomas.
Las celulas adyacentes migran para ocupar el lugar de la celula apoptotica. La apoptosis
generalmente afecta acélulas aisladas o a pequeñas agrupaciones celulares, y siempre se
mantiene la continuidad de la membrana plasmática.

CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS DE LA APOPTOSIS:- Escición protéica: hidrólisis de

proteínas implicadas en la activación de las caspasas.

- Fragmentación de ADN: en fragmentos pequeños, que luego son atacados por endonucleasas
que realizan escición internucleosomal, formando fragmentos de 180 a 200 pares de bases.
- Reconocimiento fagocítico: expresión de fosfatidil-serina en la cara externa de la membrana
plasmática.

APOPTOSIS
1. FASE DE INICIACION:
-Vía Extrínseca (iniciada por receptor): interviene el receptor de muerte celular en superficie
celular. Este receptor tiene un dominio citoplasmático implicado en la interacción proteína-
proteína, llamado dominio de muerte. Ej. Receptor Fas (CD95).
Cuando FasL se une a 3 o mas receptores Fas (uniones cruzadas) los dominios de muerte de
estos receptores forman un sitio de union para una proteina adaptadora que tambien tiene un
dominio de muerte denominado FADD. El FADD se une a su vez a una forma inactiva de la
proteina Caspasa 10 (u 8) que realiza una escicion autocatalitica activandose y activando a otras
caspasas tambien por clivaje. Asi se produce una cascada de activacion de caspasas que median
la fase de ejecucion.

-Via Intrinseca (mitocondrial): se da por aumento en la permeabilidad de la MMI con liberacion

al citoplasma de moleculas pro-apoptoticas. Estas moleculas son de la familia de proteinas Bcl-2
(las principales son Bcl-2 y Bcl-x). Estas proteinas, cuya sintesis es estimulada por factores de
crecimiento, residen normalmente en las membranas mitocondriales y en el citoplasma. En
estado de stress, estas proteinas se pierden de la MM y son reemplazadas por otras moleculas
de la misma familia, pero que son pro-apoptoticas (Bak y Bax).

Al disminuir los niveles de Bcl-2 y Bcl-x en MMI, su permeabilidad aumenta y se escapa

citocromo c. Este en el citosol se une a la proteina APAF 1, y el complejo citocromo c – APAF1
activa a la caspasa 9.

2. FASE DE EJECUCION:
Mediada por la cascada proteolitica por caspasas. Estas existen como pro-enzimas en citosol, y
se activan por la fase de iniciacion. No solo pueden clivarse unas a otras, sino que tambien
autocataliticamente. Las caspasas escinden el citoesqueleto y la matriz nuclear y escinden un
inhibidor de una ADNasa citoplasmatica, que se activa y escinde el ADN (escicion
internucleosomal).

3. ELIMINACION DE CELULAS MUERTAS:

-Secrecion de factores solubles por celulas apoptoticas que reclutan fagocitos
-Expresion en membrana de moleculas que facilitan el reconocimiento por fagocitos (fosfatidil-
serina).
Respuestas subcelulares a la lesión
CATABOLISMO LISOSOMAL:- Heterofagia: digestion lisosomal de material ingerido de la MEC.
Es frecuente en fagocitos profecionales (neutrofilos y macrofagos).
- Autofagia: digestion lisosomal de los propios componentes de la celula. Las organelas y
porciones del citosol son secuestradas en el citoplasma en una vacuola autofagica, formada por
regiones del RER libre de ribosomas. Luego la vacuola se une a un lisosoma para formar un
autofagosoma. La autofagia es frecuente en eliminacion de organelas viejas o dañadas y en
remodelacion celular para la diferenciacion. Esta pronunciada en celulas atroficas.
Las enzimas lisosomales pueden degradar la mayoria de las celulas e HdC, pero hay algunos
lipidos que no. Los lisosomas con residuos no digeridos pueden quedar dentro de la celula como
cuerpos residuales o pueden expulsarse. Los granulos de lipofucsina derivan de la peroxidacion
de lipidos intracelular.

HIPERTROFIA DEL REL:

El REL esta implicado en el metabolismo de distintos productos quimicos. Las celulas expuestas
a estos productos muestran hipertrofia del REL.

ALTERACIONES MITOCONDRIALES:
En algunas patologias, las mitocondrias pueden estar aumentadas o disminuidas en tamaño o en
cantidad (Ej. Disminucion del tamaño mitocondrial en celulas atroficas).

ANOMALIAS CITOESQUELETICAS:
Pueden producir: defectos en la locomocion celular, en la funcion celular, en movimientos
intracelulares de organelas y/o acumulacion intracelular de elementos fibrilares.

Acumulos intracelulares
Tipos de sustancias acumuladas: componentes celulares normales, componentes anormales o
pigmentos.

Los procesos que dan lugar a acumulacion intracelular anormal pueden ser:
- Una sustancia endogena normal producida a un ritmo normal o aumentado pero el
metabolismo es inadecuado para eliminarla (ej. Higado graso)
- Una sustancia endogena normal o anormal se acumula por defectos geneticos o adquiridos en
el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecion.
- Una sustancia exogena anormal se deposita y acumula por ausencia en la celula de la
maquinaria necesaria para degradarla y/o transportarla a otro lugar.

LIPIDOS:
1. CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS): acumulos anormales de TAG en celulas parenquimatosas.
Generalmente se ve en higado, pero tambien en corazon, musculo y riñon.
Causas: toxinas, hipoxia, malnutricion proteica, DBT, anoxia. Puede ser el resultado de defectos
en cuaquiera de los eventos desde la entrada del AGL al higado hasta la salida de las
lipoproteinas.
MORFOLOGIA: vacuolas claras dentro de las celulas. Tecnicas especiales para diferenciarlas de
vacuolas con agua: sudan (tiñe grasas de rojo). En higado graso, el organo se agranda y se hace
amarillo. La degeneracion grasa empieza con desarrollo de vacuolas (liposomas) ligadas a la
membrana del RE. Al crecer se fusionan formando grandes gotas que desplazan al nucleo.
2. COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL: se ve en procesos como:
-Ateroesclerosis
- Xantomas: acumulacion intracelular en macrofagos, formando celulas espumosas que se
acumulan en grupos en tejido coectivo subepitelial de la piel y en tendones, formando tumores.
-Inflamacion y necrosis
-Colesterolosis
-Enfermedad de Niemman-Pick tipo C: acumulacion de colesterol en terminales axonicas.

PROTEINAS:
Gotitas eosinofilicas, vacuolas o agrupados en citoplasma. Tambien pueden acumularse en MEC.

Causas: - Gotitas de reabsorcion en tubulos renales, que se ven en patologias con proteinuria.
Se ven como gotitas hialinas en citoplasma.
- Sintesis en exceso de proteinas secretoras normales. El REG se distiende produciendo
inclusiones eorisofilicas llamadas cuerpos de Russell.
- Defectos en plegamiento pueden producir defectos en transporte y secrecion, estrés del RE y
agregacion de proteinas anormales.

CAMBIO HIALINO
GLUCOGENO:
Se ve en pacientes con anomalias en metabolismo de HdC. Las masas de glugogeno se ven
como vacuolas claras en el citoplasma.

PIGMENTOS:
- Exogenos: el mas frecuente es el carbon. Al inhalarse, es fagocitado por macrofagos alveolares
y transportado a linfaticos regionales. Esta acumulacion ennegrece los pulmones (antracosis) y
los ganglios afectados. Otro ej: tatuajes.
- Endogenos: La lipofucsina es resultado de la peroxidacion de lipidos. Es insoluble. Delata la
lesion por RL. No es lesiva. Otro pigmento endogeno es la hemosiderina, que deriva de la Hb. Es
color amarillo-dorado. Es la forma de almacenamiento de hierro en las celulas. El hierro se une a
apoferritina y forma ferritina. Si hay exceso de hierro, la ferritina forma granulos de
hemosiderina.
Hemosiderosis: deposito de hemosiderina en muchos organos y tejidos por sobrecarga de hierro.
Se da en aumento de la absorcion intestinal de hierro, anemias hemoliticas y transfusiones.
Calcificacion patológica
Es un deposito anormal de Ca en tejidos, junto con Mg, Fe y otras sales en menor cantidad.
CALCIFICACION DISTROFICA: se ve en zonas de necrosis. Consiste en formacion de minerla de
fosfato calcico cristalino en forma de apatita. Se produce en dos fases:
- Iniciacion: en espacio IC se inicia en mitocondrias de celulas muertas o en vias de muerte que
acumulan Ca. En espacio EC comienza en fosfolipidos que se encuentran en vesiculas ligadas a
la membrana que derivan de celulas degeneradas. Ej: Ateromas calcificados.
CALCIFICACION METASTASICA: puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya
hipercalcemia. Afecta principalmente a tejidos intersticiales de mucosa gastrica, riñon,
pulmones, arterias sistemicas y venas pulmonares. Todos estos tejidos pierden acido-->
formacion de un compartimiento alcalino que favorece el deposito de Ca.
Hay 4 causas principales para la hipercalcemia:

-aumento de la secreción de hormona paratiroidea

-Destruccion de tejido oseo
-Trastornos relacionados con vitamina D
- Insuficiencia renal (retencion de fosfato --> hiperparatiroidismo secundario).
ENVEJECIMIENTO CELULAR
Es el resultado de un declinar progresivo en la capacidad proliferativa, de la duración de la vida
de la celula y de los efectos de una exposición continuada a factores exógenos que causan
acumulación de daño celular y molecular.
Mecanismos responsables del envejecimiento celular:

Daño en el ADN: puede suceder durante la replicación celular normal y verse aumentado por
radicales libres, aun q la mayoría es reparado el daño persiste y se va acumulando. La
restricción calórica prolonga la duración de la vida celular en la mayoría de las especies esta
restricción calórica impone estrés activando la sirtuina o Sir2 que funciona como histona
desacetilasas, esto activa las enzimas reparadoras del ADN estabilizándolo.

Disminución de la replicación celular: después de un # fijo de divisiones la celula se detiene en

un estado terminal conocido como senescencia replicativa. Un ejemplo son los Px con síndrome
de Werner (envejecimiento prematuro) donde la replicación celular es muy reducida. El
mecanismo de senescencia replicativa implica una replicación incompleta y un acortamiento
progresivo de los telomeros lo que da una parada del ciclo celular. Por lo general la telomerasa
mantiene la longitud de estos. Y esta es un complejo ARN-porteina especializada que utiliza su
propio ARN para añadir nucleótidos a los extremos de los cromosomas.

Menor capacidad regenerativa de las células madre tirulares: se sugiere que con la edad se
acumula la proteína p16 en las células madre. Este es un inhibidor fisiológico de la progresión
del ciclo ceular y su mutacion se asocia con el cáncer.

Acumulación de daño metabolico: la duración de la celula esta en equilibrio entre el daño

resultante de acontecimientos metabólicos dentro de la celula y las respuestas moleculares
contrapuestas que pueden reparar el daño