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2008 L L E E S S C C A A H H I I

2008

LLEESS CCAAHHIIEERRSS DD''HHÉÉMMAATTOOLLOOGGIIEE

PARTIE I

PARTIE II

--22--

LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS

LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

par

FRANÇOIS JOBIN, PIERRE F. LEBLOND ROBERT DELAGE et VINCENT BERNIER

Centre d'hématologie du CHA Hôpital de l’Enfant-Jésus

Cours: MED-17112 - Système hématopoïétique Premier cycle, médecine

© Le Centre d’Hématologie du CHA 1992-2008

- i -

TTAABBLLEESS DDEESS MMAATTIIÈÈRREESS CCAAHHIIEERR 22 ««LLEESS AAFFFFEECCTTIIOONNSS BBÉÉNNIIGGNNEESS DDEE LLAA MMOOEELLLLEE OOSSSSEEUUSSEE EETT DDEESS GGAANNGGLLIIOONNSS»» ««LLEESS CCAANNCCEERRSS HHÉÉMMAATTOOLLOOGGIIQQUUEESS»»

CCHHAAPPIITTRREE

PPAAGGEE

PPAARRTTIIEE II LLEESS AAFFFFEECCTTIIOONNSS BBÉÉNNIIGGNNEESS DDEE LLAA MMOOEELLLLEE OOSSSSEEUUSSEE EETT DDEESS GGAANNGGLLIIOONNSS

[1]

LA NEUTROPÉNIE

1. Physiologie de la granulopoïèse

1

1.1 Compartiment médullaire

1

1.1.1 Prolifération

1

1.1.2 Maturation

1

1.1.3 Réserves

3

1.2 Compartiment sanguin

3

1.3 Compartiment tissulaire

3

1.4 Particularités de la granulopoïèse

3

2. Définition biologique de la neutropénie

4

3. Manifestations cliniques de la neutropénie

5

3.1 Dans l’agranulocytose

5

3.2 Dans les neutropénies modérées

5

3.3 Dans les neutropénies légères

5

4. Les grands mécanismes de production d’une neutropénie

6

5. Classification des neutropénies

6

6. Les neutropénies associées à la prise de médicaments

9

6.1 L’agranulocytose médicamenteuse

9

6.1.1 La chimiothérapie anticancéreuse

9

6.1.2 Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques

9

6.1.3 Les dérivés des sulfamidés

11

6.1.4 Les antibiotiques

11

6.2 Les neutropénies légères ou modérées d’origine médicamenteuse

11

7. Les neutropénies associées aux infections

11

7.1 Les infections bactériennes

11

7.2 Les infections virales

12

7.3 Autres

12

8. Les neutropénies associées aux maladies immunes

14

8.1 Le lupus érythémateux

14

8.2 L’arthrite rhumatoïde

14

8.3 Autres

15

- ii -

 

9.

Les neutropénies dites «idiopathiques»

15

 

9.1 La neutropénie chronique idiopathique bénigne

15

9.2 La neutropénie cyclique

16

9.3 Autres

16

 

10.

Considérations thérapeutiques

16

 

10.1 Dans les neutropénies légères

16

10.2 Dans l’agranulocytose

17

10.3 Dans les neutropénies modérées symptomatiques

17

 

Auto-évaluation

18

Réponses aux questions de l’auto-évaluation

20

[2]

LES DÉFICITS IMMUNITAIRES

1.

Manifestations cliniques

23

 

1.1 Les infections répétées

23

1.2 Les infections inusitées et/ou persistantes

24

1.3 Les manifestations d’auto-immunité

24

 

2.

Physiopathologie, classification et étiologie

24

 

2.1 Les déficits d’origine lymphocytaire (congénitaux ou acquis)

24

2.2 Les déficits d’origine phagocytaire (congénitaux ou acquis)

25

2.3 Les déficits du Complément (congénitaux ou acquis)

25

 

3.

Diagnostic et investigation

26

 

3.1 En clinique

26

3.2 Au laboratoire

26

 

4.

Cas particuliers

27

 

4.1 La déficience congénitale en IgA

27

4.2 La déficience immunitaire dite «commune variable»

28

 

Auto-évaluation

29

Réponses aux questions de l’auto-évaluation

30

[3]

LES CYTOSES «RÉACTIONNELLES»

1.

L’érythrocytose

31

 

1.1 Définition

31

1.2 Étiologie et physiopathologie des érythrocytoses

33

1.2.1 Érythrocytoses secondaires à l’hypoxie tissulaire : étiologie

33

1.2.1.1 Diminution de l’oxygène dans l’air environnant

33

1.2.1.2 Hypoventilation alvéolaire

33

1.2.1.3 Cardiopathie avec shunt droit-gauche

33

1.2.1.4 Diminution de la capacité de l’hémoglobine de transporter l’oxygène

33

1.2.1.5 Affinité augmentée de l’hémoglobine pour l’oxygène

33

1.2.2 Érythrocytoses secondaires à la présence inappropriée d’érythropoïétine ou d'une substance d'activité équivalente : étiologie

35

1.2.3 Érythrocytose néoplasique autonome (voir Polyglobulie de Vaquez, chap.8)

35

1.3 Démarche diagnostique devant une érythrocytose possible

35

- iii -

 

2.

Les polynucléoses

37

 

2.1 La polynucléose neutrophile (neutrocytose)

37

2.1.1 Démargination

37

2.1.2 Inhibition de la diapédèse

38

2.1.3 Libération médullaire accrue

38

2.2 La polynucléose éosinophile (éosinophilie)

43

2.3 La polynucléose basophile (basophilie)

43

2.4 La monocytose

43

 

3.

La thrombocytose (hyperplaquettose)

44

Auto-évaluation

45

Réponses aux questions de l’auto-évaluation

50

[4]

LES AFFECTIONS BÉNIGNES DES LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES

1.

Rappel d’immunologie

53

 

1.1 Physiologie du thymus

53

1.2 Origine, morphologie et fonctions des lymphocytes

53

1.2.1 Transformations lymphocytaires

54

1.2.2 Rôle du lymphocyte dans l’immunité humorale

55

1.2.3 Rôle du lymphocyte dans l’immunité cellulaire

55

1.3 Anatomie et fonctions du plasmocyte

55

 

2.

Physiopathologie de l’immunisation

56

 

2.1 Immunostimulation spécifique et non spécifique

56

2.2 Conséquences de l’immunostimulation

56

2.2.1 Modifications anatomopathologiques

57

2.2.2 Modifications quantitatives de la masse lymphocytaire et plasmocytaire

57

2.2.3 Modifications qualitatives des lymphocytes

57

2.2.3.1 Modifications cytologiques

57

2.2.3.2 Le lymphocyte atypique

57

2.2.4 Modifications sérologiques

59

 

3.

Caractères généraux et classification des affections bénignes des lymphocytes et des plasmocytes

59

 

3.1 Caractères généraux

59

3.2 Classification clinique (Tableau 4-2, page 61)

59

3.2.1 Lymphocytoses réactionnelles

59

3.2.2 Lymphocytes atypiques

59

3.2.3 Syndromes mononucléosiques

60

3.2.4 Plasmocytoses réactionnelles

60

 

4.

Diagnostic d’une lymphocytose sanguine (Tableau 4-3, page 62)

60

Auto-évaluation

63

Réponses aux questions de l’auto-évaluation

64

- iv -

[5]

LES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES

 

1.

Définition

65

2.

Étiologie

65

3.

La mononucléose infectieuse

67

 

3.1 Épidémiologie et formes cliniques

67

3.2 Manifestations cliniques

67

3.3 Examen physique

68

3.4 Examens de laboratoire

71

3.5 Diagnostic différentiel de la mononucléose à EBV

73

3.6 Complications, traitement et prévention

74

3.6.1 Complications

74

3.6.2 Traitement

75

3.6.3 Pronostic

75

3.6.4 Prévention

76

3.7 Syndrome de fatigue chronique

76

 

Auto-évaluation

79

Réponses aux questions de l’auto-évaluation

80

[6]

LES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES

1.

Approche clinique des adénopathies

81

 

1.1 Rappel anatomique

81

1.2 Caractéristiques générales des adénopathies

82

1.2.1 Aiguës

82

1.2.1.1

Locorégionale

83

1.2.1.2

Généralisée

83

1.2.2 Chroniques

83

1.2.2.1 Locorégionale

83

1.2.2.2 Généralisée

84

1.3 Démarche diagnostique

84

 

2.

Histopathologie des adénopathies réactionnelles

88

 

2.1 Histologie du ganglion normal

88

2.2 Désordres réactionnels et inflammatoires

88

2.2.1 Réactions à prédominance inflammatoire

89

2.2.2 Réactions à prédominance immune

89

2.2.3 Lymphadénites spécifiques

89

2.3 Pathologie vasculaire

90

2.4 Désordres immunitaires

90

 

Auto-évaluation

91

Réponses aux questions de l’auto-évaluation

93

- v -

PPAARRTTIIEE IIII LLEESS CCAANNCCEERRSS HHÉÉMMAATTOOLLOOGGIIQQUUEESS

[7]

GÉNÉRALITÉS SUR LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES (HÉMOPATHIES MALIGNES)

 

1. Notions générales

95

2. Terminologie : définitions et synonymes

98

 

2.1 Définitions

98

2.2 Synonymes

99

 

3. Classification des cancers hématologiques

99

4. Introduction aux cancers hématologiques

101

 

4.1 Grandes catégories de cancers hématologiques

101

4.1.1 Cancers de la moelle osseuse

101

4.1.2 Cancers des ganglions (et de la rate)

101

4.2 Grandes distinctions entre les leucémies et les lymphomes

102

4.3 Modes de présentation

102

4.3.1 Atteinte de l’état général

102

4.3.2 Syndrome tumoral

102

4.3.2.1 Tumeurs : ce sont les lymphomes

102

4.3.2.2 Les leucémies

103

4.4 Classification sommaire : les grands groupes d’hémopathies malignes

105

4.5 Conséquences d’une prolifération tumorale

105

4.5.1 Insuffisance de l’hématopoïèse

105

4.5.2 Insuffisance de l’immunité humorale ou cellulaire ou auto-immunité

105

4.5.3 Résumé

105

4.6 Introduction : investigation initiale d’un cancer hématologique soupçonné

106

4.6.1 Problématique du clinicien

106

4.6.2 Objectifs et plan de l’investigation d’une hémopathie maligne

107

4.6.3 Physiopathologie et symptomatologie des cancers hématologiques

108

4.6.3.1 Perturbation de l’hématopoïèse normale

108

4.6.3.2 Atteinte de l’état général

108

4.6.3.3 Syndrome tumoral

108

4.6.3.4 Syndrome d’immunodéficience

108

4.6.3.5 Déficience ou excès de l’hémostase

109

4.6.3.6 Syndrome d’hyperviscosité sanguine

109

4.6.3.7 Complications auto-immunes

109

4.6.3.8 Perturbations métaboliques

109

4.7 Méthodes de typage des hémopathies malignes

110

4.7.1 Méthodes classiques

110

4.7.2 Méthodes diagnostiques nouvelles

110

8]

LES NÉOPLASIES DORIGINE MYÉLOÏDE

1.

Les leucémies aiguës myéloïdes

113

 

1.1 Rappel

113

1.2 Étiologie

113

- vi -

 

1.3 Variétés de leucémies aiguës

113

1.4 Incidence comparée des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes

114

1.5 Symptômes

116

1.5.1 Insuffisance médullaire

116

1.5.1.1

Anémie

116

1.5.1.2 Thrombopénie

116

1.5.1.3 Neutropénie

116

1.5.2 Prolifération des cellules malignes

116

1.5.2.1 Syndrome tumoral

116

1.5.2.2 Douleurs osseuses

116

1.5.2.3 Infiltration méningée

116

1.6 Biologie hématologique

117

1.6.1 Sang

117

1.6.2 Moelle osseuse

117

1.7 Pronostic et traitement

117

2.

Les syndromes myélodysplasiques

120

3.

Les syndromes myéloprolifératifs

122

3.1 Généralités sur les syndromes myéloprolifératifs

122

3.2 Caractéristiques communes à ces maladies

122

3.3 La leucémie myéloïde chronique

123

3.3.1 Introduction

123

3.3.2 Circonstances du diagnostic et symptomatologie

123

3.3.3 Biologie

124

3.3.4 Formes atypiques

125

3.3.5 Diagnostic différentiel

125

3.3.6 Principes de traitement

125

3.3.6.1 Phase chronique

125

3.3.6.2 Phase terminale

126

3.4 Splénomégalie myéloïde

129

3.4.1 Circonstances du diagnostic et symptomatologie

129

3.4.2 Biologie

129

3.5 La thrombocytémie essentielle

131

3.5.1 Biologie et diagnostic

131

3.5.2 Évolution et principes de traitement

131

3.6 La polyglobulie de Vaquez

134

3.6.1 Introduction

134

3.6.2 Symptomatologie

134

3.6.3 Complications

135

3.6.4 Principes de traitement

135

3.6.5 Évolution et pronostic

135

Auto-évaluation

137

Réponses aux questions de l’auto-évaluation

138

[9]

LES NÉOPLASIES DORIGINE LYMPHOÏDE

- vii -

1. Les leucémies aiguës lymphoïdes

139

1.1 Introduction

139

1.2 Les sous-types de la leucémie aiguë lymphoïde

139

1.3 Les manifestations cliniques

140

1.3.1 Insuffisance médullaire

140

1.3.2 Prolifération cellulaire

140

1.3.3 Douleurs osseuses

141

1.3.4 Envahissement méningé

141

1.3.5 Envahissement testiculaire

141

1.4 Les manifestations hématologiques

141

1.5 Le pronostic

142

1.6 Le traitement

142

2. Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique

144

2.1 Introduction

144

2.2 La leucémie lymphoïde chronique

144

2.2.1

Manifestations cliniques

145

2.2.1.1 Progression tumorale

145

2.2.1.2 Symptômes systémiques

146

2.2.1.3 Infections répétées

146

2.2.1.4 Manifestations d’auto-immunité

146

2.2.2

Diagnostic et bilan initial d’investigation

146

2.2.3 Pronostic

147

2.2.4 Traitement

147

2.3 La tricholeucémie

148

2.4 Les lymphomes leucémiques d’origine « B »

149

2.5 Les syndromes lymphoprolifératifs « T/NK »

150

3. Les lymphomes

151

3.1 Caractéristiques générales des lymphomes

151

3.2 Formes particulières de lymphomes

152

3.3 Importance et objectifs du bilan d’extension ou staging des lymphomes

152

3.4 Histopathologie des lymphomes

153

3.4.1 Histopathologie de la Maladie de Hodgkin

153

3.4.2 Histopathologie des lymphomes non hodgkiniens

155

3.5 La Maladie de Hodgkin (ou lymphome hodgkinien)

160

3.5.1 Épidémiologie et origine

160

3.5.2 Présentation clinique

160

3.5.3 Diagnostic

161

3.5.4 Bilan d’extension

161

3.5.5 Pronostic

162

3.5.6 Principes de traitement

163

3.6 Les lymphomes non hodgkiniens

167

3.6.1 Épidémiologie et origine

167

3.6.2 Présentation clinique

167

- viii -

 

3.6.3 La place prépondérante de l’anatomopathologie

168

3.6.4 Bilan d’extension

169

3.6.5 Pronostic

169

3.6.6 Principes de traitement

170

Auto-évaluation de la partie 9-3

177

Réponses aux questions de l’auto-évaluation de la partie 9-3

179

4.

Les gammapathies monoclonales

181

4.1 Introduction

181

4.2 Rappel sur les immunoglobulines normales

181

4.3 Les maladies associées à une immunoglobuline monoclonale

183

4.4 Le myélome multiple (ou myélome plasmocytaire)

186

4.4.1 Définition

186

4.4.2 Principales manifestations cliniques

186

4.4.3 Critères du diagnostic

186

4.4.4 Le bilan d’investigation et d’extension

187

4.4.5 Évolution et complications du myélome

188

4.4.6 Traitement

188

4.5 La macroglobulinémie de Waldenström

191

4.5.1 Définition

191

4.5.2 Principales manifestations cliniques

191

4.5.3 Critères du diagnostic

191

4.5.4 Le bilan initial d’investigation

192

4.5.5 Évolution et principales complications

192

4.5.6 Traitement

192

4.6 Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)

194

4.6.1 Définition

194

4.6.2 Caractères cliniques

194

4.6.3 Évolution et pronostic

194

4.6.4 Traitement

194

Auto-évaluation de la partie 9-4

197

Réponses aux questions de l’auto-évaluation de la partie 9-3

199

PARTIE I

LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS

-

1 -

CHAPITRE 1

LA NEUTROPÉNIE

1. PHYSIOLOGIE DE LA GRANULOPOÏÈSE (TABLEAU 1-1)

Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans la défense de l'organisme contre les infections. Cette fonction est principalement due à la capacité qu'ont ces cellules de phagocyter et de détruire les bactéries, surtout lorsque ces dernières ont été préalablement opsonisées (i.e. recouvertes d’anticorps). Afin d'assurer la présence d'un nombre suffisant de polynucléaires en tout temps dans le sang circulant, la moelle osseuse pourvoit un renouvellement constant de ces cellules par le mécanisme de la granulopoïèse, équivalent à celui de l'érythropoïèse pour les globules rouges. La granulopoïèse comporte les compartiments suivants :

1.1

Compartiment médullaire

1.1.1

Prolifération

Lorsque stimulés de façon adéquate, les précurseurs "myéloïdes" (par opposition à lymphoïdes ou érythroïdes) de la moelle osseuse se divisent pour produire une génération de 16 ou 32 cellules qui développeront éventuellement les attributs morphologiques et fonctionnels de granulocytes ou polynucléaires neutrophiles. Le principal facteur de croissance soluble responsable de cet effet est le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor, ou granulopoïétine), produit entre autres par les fibroblastes et par les cellules de soutien (stroma) de la moelle osseuse.

1.1.2 Maturation

Parallèlement à ce premier phénomène d'amplification cellulaire s'amorce un processus de maturation au cours duquel la cellule acquiert ses granulations spécifiques (neutrophiles) et son pouvoir de phagocytose. À l'examen au microscope, on distingue les différentes étapes de cette maturation d'abord sous forme de myéloblastes, pro- myélocytes et myélocytes, trois stades morphologiques au cours desquels la cellule conserve son pouvoir de se diviser. Aux stades suivants de métamyélocyte, stab (cellule à noyau en bandeau) et polynucléaire, la cellule ne se divise plus. Contrairement au cas des érythrocytes, les cellules de cette lignée atteignent leur maturation finale dans la moelle osseuse.

- 2 -

TABLEAU 1-1

GRANULOPOÏÈSE NORMALE
GRANULOPOÏÈSE NORMALE

Cahier 2, chapitre 1

©Centre d’Hématologie du CHA

- 3 -

1.1.3 Réserves

À la différence des cellules des autres lignées hématopoïétiques, les polynucléaires matures demeurent dans la moelle pour y former un immense pool de réserve équivalent à près de 15 fois le nombre des polynucléaires circulants eux-mêmes. Cette masse de cellules peut être mobilisée rapidement en cas d'infection grave par exemple. Le passage des granulocytes au sang circulant se fait, comme dans le cas des réticulocytes, direc- tement à travers la paroi endothéliale des sinus médullaires.

1.2 Compartiment sanguin

Le sang périphérique constitue seulement une voie de passage pour les polynucléaires dont la fonction s'exerce principalement dans les tissus. La durée de vie de ces cellules est en moyenne d'une dizaine d'heures seulement, soit environ 300 fois plus courte que celle des globules rouges. Les polynucléaires du sang sont de plus répartis en deux sous compartiments : un premier appelé circulant proprement dit et un second appelé marginé, puisque cette portion des cellules, sous l’effet de molécules de surface appelées intégrines, demeure fixe, accolée aux parois vasculaires. En temps normal, l'importance relative de ces deux sous compartiments est à peu près équivalente (50/50). Il faut bien réaliser que, lors d'une numération sanguine, seule la portion circulante peut être appréciée numériquement.

1.3 Compartiment tissulaire

Tôt ou tard, les polynucléaires marginés quittent le sang circulant par diapédèse à travers les parois vasculaires et migrent vers les sites possibles d'invasion microbienne dans les tissus. Cette migration est généralement favorisée par une attraction chimique qui incite les cellules à se mouvoir dans la bonne direction plutôt qu'au hasard (le chimiotactisme). Lorsque cette migration est suffisamment importante, elle donne rapidement lieu à la formation d'un exsudat inflammatoire purulent, se collectant parfois sous forme d'un abcès. Une fois leur fonction de phagocytose accomplie, les polynucléaires sont généralement détruits et remplacés.

1.4 Particularités de la granulopoïèse

Bien que analogue à l'érythropoïèse comme système, la granulopoïèse comporte les particularités suivantes :

L'existence, dans la moelle osseuse, d'un immense compartiment de réserve mobilisable en cas d'urgence.

Un taux de renouvellement sanguin 300 fois supérieur à celui des érythrocytes, imposé par la survie sanguine très courte des polynucléaires (10-12 heures envi- ron).

Une répartition cellulaire sanguine en deux sous compartiments dont l'un n'est jamais directement apprécié lors d'une formule sanguine.

L'existence d'un compartiment tissulaire où s'accomplit la fonction ultime des polynucléaires.

- 4 -

2. DÉFINITION BIOLOGIQUE DE LA NEUTROPÉNIE

La neutropénie est une diminution du nombre absolu des granulocytes neutrophiles circulants (stabs + polynucléaires) en deçà de la limite inférieure des valeurs normales établies.

Chez l'adulte caucasien normal, il y existe en moyenne de 3,5 à 4,0 milliards (10 9 ) de neutrophiles par litre de sang avec un écart qui s'étale entre 2,0 et 7,0 x 10 9 /L. Par définition donc, toute diminution du nombre de neutrophiles ayant une valeur absolue inférieure à 2,0 x 10 9 /L constitue une neutropénie.

Chez l'enfant de 1 à 6 ans, on accepte une valeur de 1,5 x 10 9 de granulocytes par litre comme limite inférieure de la normale, de sorte que la définition d'une neutropénie doit être ajustée en conséquence.

Il est toujours extrêmement important de bien faire la distinction entre la leucocy- tose totale et le nombre absolu des neutrophiles. Comme en témoignent les exemples ci- dessous, il peut exister une leucopénie sans neutropénie (Exemple A) de même que, dans certains cas, une hyperleucocytose avec neutropénie (Exemple B). Donc, dans le but d'apprécier la présence ou l'absence d'une neutropénie, il faut toujours convertir les valeurs de la différentielle leucocytaire indiquées sur le résultat de la formule sanguine de façon à obtenir le nombre absolu des neutrophiles.

 

EXEMPLE A

EXEMPLE B

LEUCOCYTOSE TOTALE :

3,5 X 10 9 /L

23,0 X 10 9 /L

DIFFÉRENTIELLE (Formule leucocytaire) :

   

Éosinophiles :

0,02

0,01

Basophiles :

0,01

0,01

Stabs neutrophiles :

0,01

0,00

Polynucléaires neutrophiles :

0,64

0,06

Lymphocytes :

0,26

0,88

Monocytes :

0,06

0,04

NOMBRE ABSOLU DE NEUTROPHILES :

2,3 x 10 9 /L

1,5 x 10 9 /L

Dépendant donc du nombre absolu de neutrophiles circulants, on peut qualifier une neutropénie de la manière suivante :

Neutropénie légère :

Neutropénie modérée :

de 1,0 à 2,0 x 10 9 neutrophiles par litre.

de 0,5 à 1,0 x 10 9 neutrophiles par litre.

Neutropénie sévère ou AGRANULOCYTOSE :

< 0,5 x 10 9 neutrophiles par litre.

- 5 -

3. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA NEUTROPÉNIE

Les symptômes et signes cliniques d'une neutropénie sont essentiellement liés à la diminution ou à la perte de la fonction phagocytaire de ces cellules et du rôle normal de prévention anti-infectieuse qu'elles jouent dans l'organisme.

3.1 Dans l'agranulocytose

On observe tôt ou tard l'une, l'autre ou plusieurs des manifestations suivantes :

Ulcération des muqueuses (orale, anale, vaginale)

Pharyngite avec dysphagie et adénites cervicales douloureuses

Frissons solennels et température en clocher

Infections cutanées (cellulite, furoncles)

Septicémie avec état de choc éventuellement.

3.2 Dans les neutropénies modérées

On observe surtout une fréquence anormalement grande d'infections bactériennes diverses d'intensité variable selon la sévérité de la neutropénie elle-même. Ces infections se manifestent surtout :

aux voies respiratoires (sinusites, bronchites, pneumonies)

à la peau (furoncles, cellulite)

à la muqueuse digestive (stomatites, gingivites, rectites).

Dans un cas comme dans l'autre, la sévérité des manifestations cliniques est fonc-

tion de la rapidité d'apparition de la neutropénie et de son importance numérique. Les souches microbiennes les plus souvent impliquées dans les infections sont le

Étant donné

l'impossibilité pour l'organisme de former des exsudats chez les malades neutropéniques, il arrive souvent que certaines manifestations cliniques ou radiologiques habituelles ne peuvent être retrouvées chez ces patients, ce qui complique parfois l'appréciation du tableau infectieux. Il n'est pas rare, par exemple, que ces malades souffrent d'une pneumonie importante sans image de condensation sur la radiographie du poumon ! De la même manière, les infections des tissus mous prennent le plus souvent l'aspect d'une cellulite diffuse alors qu'on s'attendrait plutôt à y retrouver un abcès.

staphylocoque, l'hemophilus, le pseudomonas, le klebsiella et l'escherichia coli.

3.3 Dans les neutropénies légères

Il n'y a habituellement aucune symptomatologie et cette condition est presque toujours découverte à l'occasion d'une formule sanguine effectuée pour une autre raison.

- 6 -

4. LES GRANDS MÉCANISMES DE PRODUCTION D'UNE NEUTROPÉNIE

Les mécanismes physiopathologiques de la neutropénie sont illustrés au tableau 1-2. Il s'agit de :

A. Défaut

de

prolifération,

comme

c'est

le

cas,

par

exemple,

dans

les

neutropénies

secondaires

à

l'administration

de

chimiothérapie

antican-

céreuse.

B. Défaut de maturation, dont l'exemple classique est celui de la neutropénie qui accompagne souvent l'anémie de Biermer.

C. Survie raccourcie des polynucléaires : ce mécanisme semble prévaloir dans certaines neutropénies immunes associées à la prise de médicaments (Aminopyrine, Quinidine) ou à certaines maladies à caractère auto-immun comme le lupus érythémateux et l'arthrite rhumatoïde.

D. Margination excessive : ce mécanisme peut donner lieu à l'existence d'une "pseudo-neutropénie", car le nombre total des granulocytes du compartiment sanguin n'est pas véritablement diminué, seul celui du sous compartiment circulant étant anormal.

5. CLASSIFICATION DES NEUTROPÉNIES (TABLEAU 1-3)

Contrairement au cas de l'anémie, il n'existe pas actuellement d'épreuves de laboratoire simples et efficaces permettant au clinicien d'apprécier la cinétique des divers comparti- ments de la granulopoïèse sauf, peut-être, pour un examen quantitatif et qualitatif du contenu de la moelle osseuse par ponction ou biopsie. Il demeure difficile sinon impossi- ble dans bien des cas d'identifier en clinique le mécanisme probable d'une neutropénie. Pour cette raison, une classification qui serait fondée sur la physiopathologie n'apparaît guère utile en pratique. Par contre, après avoir éliminé toutes les neutropénies qui font partie d'un syndrome hématologique plus complexe, comme une pancytopénie, on peut classifier les neutropénies isolées ou sélectives en se fondant sur les principaux contextes cliniques qui les accompagnent. Une telle classification apparaît au tableau 1-3.

- 7 -

TABLEAU 1-2

MÉCANISMES DE PRODUCTION D’UNE NEUTROPÉNIE
MÉCANISMES DE PRODUCTION D’UNE NEUTROPÉNIE

Cahier 2, chapitre 1

©Centre d’Hématologie du CHA

- 8 -

TABLEAU 1-3

NEUTROPÉNIE ISOLÉE

Toxique Infectieuse Autoimmune Idiopathique Bactérienne Ex : Neutropénie « paradoxale » Virale Ex :
Toxique
Infectieuse
Autoimmune
Idiopathique
Bactérienne
Ex : Neutropénie
« paradoxale »
Virale
Ex :
mononucléose
infectieuse
Fungique
Agranulocytose
- Lupus érythémateux
- Arthrite rhumatoïde
- Médicamenteuse :
- Collagénoses
- prévisible (ex :
chimio)
- idiosynchrasique
- Post-irradiation
Acquise
Congénitale
Neutropénie
Neutropénie
chronique
chronique
idiopathique
Neutropénie
cyclique

- 9 -

6. LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS

La prise de médicaments constitue probablement à l'heure actuelle la cause la plus fré- quente de neutropénie isolée. De façon réciproque, la neutropénie se classe au premier rang des effets secondaires observés avec la majorité des médicaments. Dans tout cas de neutropénie n'ayant pas d'explication plus évidente, il faut donc toujours soupçonner en premier lieu un effet médicamenteux. Une liste abrégée des médicaments classés parmi les plus susceptibles de causer une neutropénie est donnée au tableau 1-4. En pratique, une neutropénie d'origine médicamenteuse peut se présenter sous deux formes

principales.

6.1 L'agranulocytose médicamenteuse

Les médicaments constituent probablement, et de loin, la cause la plus fréquente des agranulocytoses pures. Malgré la disponibilité actuelle d'antibiotiques puissants à large spectre, ces agranulocytoses s'avèrent encore fatales dans une proportion qui varie entre 15 % et 20 % des cas observés. Une agranulocytose sévère peut survenir de façon brutale et totalement inattendue (idiosyncrasie) ou encore de manière plus progressive et partiel- lement prévisible. Parmi les principales catégories de médicaments impliqués, il faut retenir :

6.1.1 La chimiothérapie anticancéreuse

La grande majorité des médicaments utilisés en chimiothérapie du cancer ont pour effet de diminuer la prolifération cellulaire. La neutropénie constitue l'un des effets secondaires les plus fréquents et les plus à craindre de cette forme de traitement et ne peut pas toujours être prévenue malgré un contrôle périodique de la formule sanguine et l'ajustement en conséquence des doses de médicaments. Certaines formes de cancer (comme la leucémie aiguë) nécessitent des doses de chimiothérapie telles qu'une aplasie médullaire avec agranulocytose profonde s'ensuit nécessairement pour une période pouvant aller jusqu'à trois semaines. Heureusement, cette neutropénie sévère est toujours réversible à moins qu'une infection fatale ne survienne entre-temps.

6.1.2 Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques, le plus souvent responsables

d'agranulocytoses brutales, sont le dipyrone (Pyramidon) maintenant retiré du marché et les dérivés de la quinine, ces derniers étant capables d'entraîner une disparition rapide des neutrophiles circulants par l'intermédiaire d'un mécanisme immun (voir le chapitre sur les anémies hémolytiques médicamenteuses). D'autres médicaments, utilisés plus cou- ramment ceux-là, comme la phénylbutazone et l'oxyphenbutazone, peuvent agir par toxicité directe sur les progéniteurs médullaires

.

- 10 -

TABLEAU 1-4

PRINCIPAUX MÉDICAMENTS SUSCEPTIBLES D'ENTRAÎNER UNE NEUTROPÉNIE SÉLECTIVE

ANTI-INFLAMMATOIRES

ANTITHYROÏDIENS *

Dipyrone **

Méthimazole

Aminopyrine**

Thiouracil

Phenylbutazone

Méthylthiouracil

Oxyphenbutazone

Propylthiouracil

ANTIMICROBIENS

TRANQUILISANTS

Chloramphénicol*

Chlorpromazine

Pénicilline

Népazine

Carbénicilline

Méprobamate

Céphalosporines

Thioridazine

Sulfamidés et dérivés

Promazine

AUTRES (moins fréquents)

Quinine, quinidine Allopurinol Cimétidine, Ranitidine Phénobarbital Furadantin

*

**

rarement utilisés retirés du marché

- 11 -

6.1.3 Les dérivés des sulfamidés peuvent entraîner des neutropénies progressives par

un mécanisme moins bien connu. Cette catégorie de médicaments inclut plusieurs substances fréquemment utilisées comme les antimicrobiens (Sulfaméthoxazole), les hypoglycémiants oraux (Tolbutamide) ou les diurétiques (thiazides).

6.1.4 Les antibiotiques

Dans cette catégorie, le mieux connu est probablement le chloramphénicol avec lequel des aplasies médullaires globales ainsi que des agranulocytoses pures ont été rapportées, même après utilisation topique (pommade ophtalmique par exemple). Des cas sporadiques de neutropénie sévère ont aussi été observés avec des antibiotiques plus cou- ramment utilisés comme la pénicilline et plusieurs de ses dérivés semi-synthétiques comme les céphalosporines, la carbénicilline et la nafcilline.

Les manifestations cliniques des agranulocytoses, d'origine médicamenteuse ou autre, ont été décrites à l'item 3 et comportent toujours un risque sérieux d'évolution vers une septicémie fatale si des mesures thérapeutiques appropriées ne sont pas immédiatement mises en vigueur.

6.2 Les neutropénies légères ou modérées d'origine médicamenteuse

Ces neutropénies surviennent généralement de manière beaucoup plus progressive et ne s'accompagnent pas des manifestations cliniques de l'agranulocytose. Les tranquillisants majeurs de la famille des phénothiazines (voir tableau 1-4) comptent parmi les médica- ments les plus susceptibles d'entraîner ce genre de neutropénie. Ils agissent en inhibant la capacité de prolifération de la cellule souche, surtout lorsque utilisés aux doses fréquem- ment nécessaires en milieu psychiatrique.

Les manifestations cliniques de ce type de neutropénie peuvent être très variables, allant de la découverte fortuite à une fréquence augmentée d'infections bactériennes. Dans certains cas, la neutropénie peut évoluer lentement vers l'agranulocytose et mettre sérieusement en danger la vie du malade.

7.

LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES AUX INFECTIONS

7.1

Les infections bactériennes

Même si les infections causées par les bactéries s'accompagnent habituellement d'une augmentation du nombre des neutrophiles circulants (voir chapitre 2), l'inverse est parfois rencontré. C'est ce qu’on appelle la neutropénie paradoxale, qui survient le plus souvent chez les personnes âgées, débilitées, ou souffrant de carence nutritionnelle (Tableau 1-

5).

- 12 -

La neutropénie «paradoxale» : dans une infection sévère, le taux d'émigration des neutrophiles dans les tissus (infectés) augmente considérablement. Habituellement, dans ces circonstances, la production et la libération médullaires accroissent l'approvisionnement sanguin en neutrophiles, si bien qu'une neutrocytose s'observe en dépit de l'émigration tissulaire accrue qui tend à provoquer une neutropénie.

Mais cette cinétique où les entrées de neutrophiles l'emportent sur les sorties, fait défaut dans certaines circonstances :

a) Dans les septicémies fulminantes, alors que temporairement au moins, les réserves et la production médullaires ne suffisent pas à la demande.

b) Chez les malades âgés ou dénutris dont les réserves médullaires habituelles sont appauvries. Par exemple, un octogénaire dont le décompte et la forme leucocytaires préalables étaient normaux développera une neutropénie à l'occasion d'une infection étendue.

c) Chez les malades ayant un déficit de la prolifération ou de la maturation de la lignée granulopoïétique (hypoplasie médullaire, par exemple secondaire à la chimiothérapie, carence en vitamine B 12 ou acide folique, etc.).

Une neutropénie paradoxale peut s’observer plus particulièrement dans :

les septicémies fulminantes, au début surtout

les infections survenant chez les malades déficients en acide folique

la typhoïde et la brucellose en particulier.

7.2 Les infections virales

Plusieurs infections virales s'accompagnent, au début surtout, d'une neutropénie transi- toire. Par ordre de fréquence décroissante, on peut citer : les oreillons, l'influenza, la mononucléose infectieuse à Epstein Barr, l'hépatite et les infections à cytomégalovirus.

Ces neutropénies, généralement légères ou modérées, sont sans conséquence clinique dans la majorité des cas. Rarement, les infections virales ci haut mentionnées peuvent se compliquer d'une agranulocytose sévère avec ou sans aplasie médullaire globale; c'est le cas en particulier des hépatites et de la mononucléose infectieuse.

7.3 Autres

Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à champignons (histoplasmose), à protozoaires (malaria) ou à rickettsies (typhus).

- 13 -

TABLEAU 1-5

LA NEUTROPÉNIE PARADOXALE

- 13 - TABLEAU 1-5 LA NEUTROPÉNIE PARADOXALE Cahier 2, chapitre 1 ©Centre d’Hématologie du CHA

- 14 -

8.

LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES AUX MALADIES IMMUNES

8.1.

Le lupus érythémateux

Une neutropénie habituellement légère (1,0 à 2,0 x 10 9 /L) et sans conséquence clinique accompagne près de 20 % des cas de lupus érythémateux aigu disséminé et cette manifes- tation compte parmi les critères officiels du diagnostic de la maladie (American Rhuma- tism Association). La neutropénie du lupus est accompagnée la plupart du temps d'une lymphopénie proportionnelle de sorte que la différentielle leucocytaire, exprimée en pourcentage, demeure souvent normale chez ces malades. La présence d'anticorps anti- neutrophiles a été documentée dans certains cas.

En pratique, devant une neutropénie légère rencontrée particulièrement chez une jeune femme dans la vingtaine ou la trentaine, il faut toujours songer à la possibilité d'un lupus érythémateux sous-jacent et rechercher de façon prospective d'autres indices clini- ques et biologiques en faveur de cette maladie.

8.2 L'arthrite rhumatoïde

Cette maladie auto-immune s'accompagne d'une neutropénie avec une fréquence

beaucoup moins élevée que le lupus, soit dans environ 2 % des cas seulement. Lorsqu'il

y a association de neutropénie, splénomégalie et arthrite rhumatoïde, on la désigne habituellement sous le nom de syndrome de Felty.

Contrairement au cas du lupus, on retrouve chez la plupart des malades atteints de ce syndrome une neutropénie modérée ou même sévère (< 0,5 x 10 9 /L) presque toujours

associée à une fréquence anormalement grande d'infections bactériennes de la peau et des muqueuses. La rate est augmentée de volume de façon modérée chez ces malades, mais

sa taille n'a aucune relation avec la sévérité de la neutropénie. Le mécanisme de cette

neutropénie semble impliquer à la fois une prolifération médullaire insuffisante et une mobilisation tissulaire accrue. Au microscope, la moelle osseuse est la plupart du temps hyperplasiée aux dépens des éléments prolifératifs de la lignée granulocytaire. La fré- quence des infections graves, dans certains cas, peut nécessiter d'avoir recours à la splé- nectomie, la seule mesure qui se soit avérée efficace, bien que de manière très variable, pour diminuer les risques de récidive de telles infections.

De rares cas d’arthrite rhumatoïde avec neutropénie peuvent s’accompagner d’une lymphocytose sanguine « à grands lymphocytes » possédant souvent à leur surface des marqueurs caractéristiques de lymphocytes NK (Natural Killer). Chez ces malades, le nombre total de leucocytes circulants est la plupart du temps augmenté (en raison de la lymphocytose), mais est associé à un pourcentage très abaissé des neutrophiles.

8.3 Autres

- 15 -

Il existe des cas de neutropénie isolés où la présence de leuco agglutinines dans le sérum du malade, associée à une hyperplasie granulocytaire de la moelle osseuse, suggère fortement l'existence d'un processus auto-immun de destruction des granulocytes circu- lants, même en l'absence de toute maladie sous-jacente. Dans la majorité des cas, ces neutropénies sont sans grande conséquence clinique et constituent souvent une énigme du point de vue diagnostique. Il faut les considérer comme la contrepartie, au sein de la lignée granulocytaire, des anémies hémolytiques auto-immunes et rechercher chez le malade d'autres signes pouvant suggérer l'existence d'une maladie lymphoproliférative.

9.

LES NEUTROPÉNIES DITES « IDIOPATHIQUES »

9.1

La neutropénie chronique idiopathique bénigne

Sans être véritablement rare, il s'agit d'une maladie qui demeure relativement peu fré- quente. Elle implique une notion de chronicité (neutropénie qui remonte à plusieurs mois ou plusieurs années) et s'accompagne souvent d'une monocytose dite "compensatrice". Les autres leucocytes du sang sont généralement normaux. On a décrit des formes familiales ou congénitales rencontrées surtout dans l'enfance et atteignant également les deux sexes. Dans les formes acquises rencontrées chez l'adulte, la maladie a une nette prédominance pour le sexe féminin.

Il s'agit presque toujours d'une neutropénie tout à fait bénigne sur le plan clinique, même si le nombre des polynucléaires circulants est souvent inférieur à 1,0 x 10 9 /L et parfois même à 0,5 x 10 9 /L chez certains malades. L'incidence d'infections est si faible en réalité qu'on pourrait croire que la monocytose de compensation suffit véritablement à assurer une protection adéquate. Le mécanisme présumé en est un de granulopoïèse inefficace bien que l'aspect morphologique de la moelle osseuse, dans la majorité des cas, soit tout à fait normal, sans signe particulier suggérant l'existence d'un défaut de matura- tion. La rate est aussi de volume normal chez ces malades. L’existence chez ces malades d’une pseudo-neutropénie par margination excessive est souvent difficile à éliminer.

Cette situation peut persister pendant plusieurs années. Chez l'adulte, aucune rémission spontanée ne semble avoir été rapportée jusqu'ici. Par contre, rien ne permet de craindre chez ces malades une évolution défavorable vers l'apparition éventuelle d'une leucémie aiguë ou d'une aplasie médullaire et il est très important de savoir les rassurer à cet effet. Les patients asymptomatiques ne requièrent aucune forme de traitement. En cas d'infection, il est recommandé d'avoir recours aux antibiotiques de façon aussi précoce que possible. Certains ont préconisé l'essai de corticostéroïdes ou de G-CSF recombinant (Neupogen™) lorsque la fréquence des infections devient excessive. La splénectomie est considérée par tous comme inutile et même nocive.

- 16 -

9.2 La neutropénie cyclique

Cette affection beaucoup plus rare que la précédente se caractérise sur le plan clinique par l'apparition périodique, à des intervalles réguliers de 3 ou 4 semaines, de clochers de température et d'ulcérations douloureuses (aphtes) de la muqueuse oro-pharyngée.

L'examen de la formule sanguine permet d'observer chez ces malades une neutro- pénie sévère qui survient à tous les 21 jours environ, qui dure pendant 3 ou 4 jours et qui est toujours suivie d'une remontée progressive du nombre de polynucléaires à des valeurs normales ou plus élevées encore. L'examen de la moelle peut montrer une hypoplasie importante de la lignée granulocytaire au moment des épisodes de neutropénie avec normalisation complète durant les intervalles. L'étude expérimentale approfondie d'un phénomène tout à fait semblable survenant chez une race particulière de chiens Collie suggère l'existence, à l'origine de cette maladie peu commune, d'un défaut de la régulation de la cellule souche hématopoïétique entraînant une granulopoïèse par "vagues" successives. La cause exacte d'une telle anomalie est encore inconnue.

Il n'existe pas de traitement spécifique de la neutropénie cyclique. Dans certains cas, l'emploi de G-CSF ou de corticostéroïdes aurait conduit à une amélioration objective des manifestations cliniques chez le malade.

9.3

Autres

Il existe un certain nombre d'autres conditions caractérisées par l'existence d'une neutropénie isolée et dont la cause ou le mécanisme demeure très mal connu. La maladie de Chediak-Higashi, dont la description peut être trouvée dans les textes de pédiatrie ou d'hématologie, en constitue un exemple.

Certains malades, pour une raison inconnue, semblent avoir dans leur sang un excès de polynucléaires neutrophiles marginés aux dépens du sous compartiment circulant proprement dit, réalisant ainsi les conditions d'une "pseudo-neutropénie". Dans ces cas, l'injection sous-cutanée d'une très faible dose d'adrénaline peut entraîner une augmentation anormalement grande du nombre de polynucléaires circulants, de l'ordre de 500 % à 600 % du nombre de base observé avant l'injection (chez un individu normal, l'élévation observée est d'environ 100 %). Dans les cas de neutropénie idiopathique, il est possible d'éliminer par cette épreuve l'existence d'une pseudo-neutropénie.

10.

CONSIDÉRATIONS THÉRAPEUTIQUES

10.1

Dans les neutropénies légères, Aucune forme de traitement n'est habituellement

requise si ce n'est celui de la cause de cette neutropénie lorsqu'elle est bien connue et qu'elle doit véritablement être traitée, ce qui n'est pas toujours nécessairement le cas. Dans toute neutropénie dont l'étiologie n'apparaît pas évidente à première vue, une première mesure essentielle constitue l'arrêt de tout médicament sauf, bien entendu, ceux dont le malade ne peut absolument pas se passer.

- 17 -

10.2 Dans l'agranulocytose, on recommande généralement d'appliquer les mesures suivantes :

Hospitalisation du malade avec isolement de protection en chambre privée (gants et cache-bouche pour les visiteurs).

Au moindre signe de fièvre, institution immédiate d'une antibiothérapie intraveineuse à large spectre après avoir effectué systématiquement tous les prélèvements nécessaires à une identification bactérienne.

Traitement approprié de la cause de l'agranulocytose lorsque possible.

10.3 Dans les neutropénies modérées symptomatiques, on recommande :

De traiter énergiquement chaque épisode d'infection au moyen d'une anti- biothérapie appropriée.

L'administration de G-CSF recombinant si on croit à une insuffisance médullaire soit de production, soit de régulation.

L'emploi de corticostéroïdes à la dose minimum efficace si l'on présume de l'existence d'un mécanisme auto-immun.

D'envisager la possibilité d'une splénectomie s'il s'agit par exemple d'un syndrome de Felty.

- 18 -

AUTO-ÉVALUATION

[ CHAPITRE 1 ]

N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation.

1. Granulopoïèse neutrophile :

a) Les réserves médullaires de neutrophiles sont-elles importantes ?

b) Dans ces réserves, trouve-t-on des granulocytes immatures aussi bien que matu- res ?

c) Est-ce physiologiquement approprié d'avoir des réserves de neutrophiles ainsi constituées ?

2. La durée de vie des polynucléaires neutrophiles dans le sang est-elle plus courte que celle des érythrocytes ?

3. Définir les conditions suivantes :

a) Neutropénie modérée :

b) Pseudo-neutropénie:

c) Neutropénie sévère ou agranulocytose:

4. Principales manifestations cliniques de l'agranulocytose.

- 19 -

5. Quelle signification devez-vous apporter à la découverte d'une neutropénie modérée chez une jeune femme de 25 ans souffrant de douleurs articulaires occasionnelles et d'un érythème facial?

6. Nommez

trois

agranulocytose:

catégories

de

médicaments

susceptibles

de

provoquer

une

7. Expliquez pourquoi, en présence d'une pneumonie chez un individu sévèrement neutropénique, les clichés radiologiques peuvent s'avérer trompeurs?

8. Qu'est-ce qu'une neutropénie paradoxale ?

- 20 -

RÉPONSES AUX QUESTIONS DE L'AUTO-ÉVALUATION

[ CHAPITRE 1 ]

1. Oui. Elles contiennent 15 fois plus de neutrophiles que le compartiment intravasculaire.

a)

b)

On y trouve essentiellement des stabs et des polynucléaires neutrophiles. Donc, des cellules mûres et fonctionnelles (phagocytose, etc.).

c)

Oui. Les neutrophiles sont des cellules de défense contre l'envahisseur étranger (infection) et de réparation de tissus endommagés (traumatisme, etc.). C'est une cellule pour un temps de crise. En temps de «paix», peu de neutrophiles circulent et suffiront à déclencher éventuellement une alarme. En temps de crise, les nombreux neutrophiles médullaires sont mobilisés rapidement vers le sang, l'endothélium et les tissus.

2. Oui. Elle est environ 300 fois plus courte. Par contre, les neutrophiles sont environ 1000 fois moins nombreux que les globules rouges (dans le sang).

3. 0,5 à 1,0 x 10 9 neutrophiles par litre.

a)

b) Neutropénie du sang circulant (seulement) causée par une margination exces- sive des neutrophiles sur l'endothélium.

c) 0 à 0,5 x 10 9 neutrophiles par litre.

4. Ulcération des muqueuses (orale, vaginale, anale). Pharyngite et dysphagie Fièvre importante, frissons solennels. Infections cutanées et muqueuses sévères. Septicémie et choc septique.

5. Lupus érythémateux disséminé.

- 21 -

6. Polychimiothérapie anticancéreuse. Anti-inflammatoires. Dérivés des sulfamidés. Antibiotiques.

7. Faute de polynucléaires neutrophiles, la réaction inflammatoire de défense ne se produit pas : le poumon ne «blanchit» pas.

8. Il y a «paradoxe» lorsqu'une déviation à gauche est associée non pas à une neutrocytose comme c'est habituellement le cas, mais à une neutropénie. La moelle est incapable de produire en quantité suffisante dans cette circonstance (voir tableau

1-5).

- 22 -

- 23 -

CHAPITRE 2

LES DÉFICITS IMMUNITAIRES

La complexité du système immunitaire et les nombreuses interactions cellulaires sur lesquelles repose son fonctionnement ouvrent souvent la porte à des défaillances fonc- tionnelles. Au-delà des fluctuations physiologiques qui permettent, par exemple, à n’importe quelle personne en bonne santé de s’infecter à certains moments de sa vie, il existe des situations nettement pathologiques qui se caractérisent sur le plan clinique par l’observation d’une fréquence anormale d’infections ou par le développement d’infections dites opportunistes, c’est-à-dire causées par des agents qui ne produisent pas généralement de maladie infectieuse chez les individus normaux.

Les déficits immunitaires peuvent être congénitaux ou acquis. Les formes hérédi- taires se manifestent la plupart du temps durant l’enfance et elles conduisent souvent à une espérance de vie limitée. Ce sont généralement des maladies rares et profondes dont le diagnostic et le traitement nécessitent une expertise très particulière n’existant que dans certains grands centres pédiatriques. Les formes acquises sont au contraire beaucoup plus fréquentes et elles se rencontrent couramment dans la pratique médicale, nécessitant alors une reconnaissance et une attention particulières.

1.

MANIFESTATION CLINIQUES

1.1

Les infections répétées

Elles sont le premier indice de l’existence possible d’un déficit immunitaire et se ren- contrent aussi bien dans les déficits congénitaux qu’acquis, bien que souvent à un âge différent.

Les principaux sites d’infection sont :

la peau (folliculites, furoncles, cellulites, etc.)

la cavité oro-pharyngée (gingivite, périodontite, pharyngite, amygdalite)

les voies respiratoires (otite, sinusite, bronchite, pneumonie, bronchiectasies)

le tube digestif (colite, entérite, rectite, abcès péri-rectaux)

les voies génito-urinaires (cystite, pyélonéphrite, prostatite, vaginite).

Les principaux agents infectieux sont presque toujours des bactéries susceptibles de causer des infections chez les individus normaux : staphylocoque, streptocoque ou pneumocoque, hemophilus influenzæ, pseudomonas, clostridium, etc.

- 24 -

1.2 Les infections inusitées et/ou persistantes:

Elles sont dues la plupart du temps à des agents opportunistes de tous genres, qu’il s’agisse de bactéries, champignons (fungus) ou virus. Ces agents infectieux n’ont pas l’habitude, sauf en de rares circonstances, d’entraîner des infections chez les individus possédant une fonction immunitaire normale. Voici quelques exemples d’infections à retenir comme pouvant être révélatrices d’un déficit immunitaire sous-jacent :

Pneumonie à pneumocystis carinii

Candidiase buccale persistante ou candidiase profonde avec atteinte d’organe

Nocardiose (cutanée, pulmonaire)

Cryptococcose (méningée, pulmonaire)

Aspergillose pulmonaire

Sinusite à Mucor

Pneumonie à cytomégalovirus

Cystite hémorragique à adénovirus

Infections granulomateuses chroniques (TB, mycobactéries atypiques)

Septicémie à listeria monocytogenes

Pneumonie due au virus respiratoire syncithial.

1.3 Les manifestations d’auto-immunité

Plusieurs syndromes d’immunodéficience peuvent être associés de manière constante ou inconstante à des manifestations d’auto-immunité, témoignant d’une dysrégulation immune qui permet l’expansion anormale de clones lymphocytaires ou plasmocytaires auto-réactifs. Les expressions les plus communes de ce phénomène sont l’anémie hémo- lytique auto-immune, le purpura thrombopénique immun, l’arthrite rhumatoïde et parfois même l’anémie de Biermer. Certains déficits immuns sont aussi associés à une incidence anormalement élevée de lymphomes (ex: le SIDA).

2. PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION ET ÉTIOLOGIE

Au-delà de la distinction déjà abordée entre les déficits congénitaux et acquis dont la fréquence et le mode de présentation peuvent être très différents, on peut aussi classer les déficits immunitaires en trois grands groupes, selon leur origine physiologique :

1.2 Les déficits d’origine lymphocytaire (congénitaux ou acquis)

Agammaglobulinémie totale (Maladie de Bruton)

Hypogammaglobulinémies sélectives

Déficience sélective des lymphocytes T

Déficience sélective des lymphocytes B

Déficience combinée grave de l’immunité (SCID) : plusieurs variantes

Déficience en adénosine déaminase lymphocytaire

Syndrome de Wiskott-Aldrich (avec thrombopénie et eczéma)

Syndrome d’ataxie-télangiectasie

- 25 -

2.2 Les déficits d’origine phagocytaire (congénitaux ou acquis)

Neutropénie transitoire, chronique ou cyclique (voir chapitre précédent)

Déficits d’adhésion leucocytaire

Déficience congénitale en Interféron-gamma

Maladie chronique granulomateuse de l’enfant

2.3 Les déficits du Complément (congénitaux ou acquis)

Déficit en C2

Déficience en C3

Déficience en C6

La classification ci-dessus, incomplète d’ailleurs, n’est donnée qu’à titre indicatif afin de bien faire comprendre l’étendue des origines possibles d’un déficit immunitaire. Elle englobe plusieurs maladies congénitales rarement rencontrées en pratique et dont la description ne serait pas pertinente dans le cadre de ce cours.

En ce qui a trait aux déficits immunitaires acquis, il importe de rappeler leurs cau- ses les plus fréquentes, puisqu’elles sont souvent reliées à la nature-même de diverses maladies hématologiques décrites dans ce cours ou encore à leur traitement :

Hypogammaglobulinémies acquises associées aux syndromes lymphoprolifératifs (Ex : leucémie lymphoïde chronique, myélome multiple, lymphomes);

Déficit des lymphocytes T associé à la maladie d’Hodgkin;

Neutropénie sévère associée aux syndromes myélodysplasiques, aux aplasies médullaires et aux leucémies aiguës myéloïdes;

Déficit immunitaire combiné associé à la maladie du greffon-contre-l’hôte survenant suite à une allogreffe de moelle osseuse (hypogammaglobulinémie, déficit de T-CD4, etc);

Déficit sélectif des lymphocytes T facilitateurs (CD4) secondaire à l’administration de médicaments de la classe des analogues des purines (fluda- rabine, cladribine) fréquemment utilisés dans le traitement des lymphomes;

Déficit immunitaire combiné secondaire à l’administration de divers médica- ments immunosuppresseurs : corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathio- prine, méthotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate, sérum anti- lymphocytaire;

Déficit sélectif des lymphocytes T facilitateurs (CD4) secondaire à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine/VIH (SIDA);

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3. DIAGNOSTIC ET INVESTIGATION

Toute suspicion d’un déficit immunitaire doit normalement faire l’objet d’une investiga- tion plus approfondie, tant clinique que biologique, afin d’en déterminer si possible le mécanisme, la cause et, bien sûr le traitement.

3.1 En clinique

L’anamnèse (questionnaire) tentera de mettre en évidence ou de préciser selon le cas la fréquence, la durée et les symptômes de chacune des infections survenues chez le malade ainsi que les circonstances associées à chaque épisode. Un relevé des vaccinations ou immunisations antérieures s’impose, surtout chez les enfants. Il est aussi important de s’informer de tous les médicaments reçus en relation avec les épisodes infectieux et de connaître l’existence de toute autre maladie, néoplasique ou non, préalablement diagnos- tiquée chez le patient. Ne pas oublier la recherche des facteurs de risque pour l’infection par le VIH. On doit enfin porter une attention particulière à la recherche d’antécédents familiaux pouvant permettre de postuler ou non l’existence d’une immunodéficience congénitale.

À l’examen physique, on s’attardera à rechercher une fièvre anormale ou des manifestations cutanéo-muqueuses d’infection, tout en s’assurant de la présence ou absence de manifestations d’une maladie lymphoproliférative (adénopathies par exem- ple). Le tout pourra être complété d’une radiographie pulmonaire et parfois d’une scinti- graphie au gallium capable de démontrer la présence de foyers infectieux profonds et cliniquement inapparents.

3.2 Au laboratoire

Une formule sanguine doit être obtenue en premier lieu afin d’éliminer au départ une neutropénie ou une lymphopénie pouvant servir d’indice diagnostique immédiat. Dans l’hypothèse d’une neutropénie cyclique, celle-ci devra être répétée systématiquement à toutes les semaines pendant un minimum de 6 semaines avant de pouvoir conclure. Rappelons au passage qu’une lymphopénie se définit habituellement par une numération lymphocytaire absolue inférieure à 1 x 10 9 /L chez l’adulte ou 2 x 10 9 /L chez le jeune enfant (pour les critères numériques de neutropénie, voir au chapitre 1 de ce cahier).

Une étude de phénotypage par cytométrie de flux permettra de déterminer l’importance et la proportion respective des différentes populations (T ,B, NK) et sous- populations (CD4/CD8) de lymphocytes circulants à la recherche d’un déficit sélectif (ex : diminution importante des lymphocytes CD4 dans le SIDA).

Un dosage quantitatif des trois principales classes d’immunoglobulines du sérum (IgG, IgA et IgM) permettra d’établir rapidement et facilement l’existence ou non d’une hypogammaglobulinémie, sans toutefois renseigner sur son origine.

Enfin, des cutiréactions d’hypersensibilité retardée en réponse à des antigènes courants comme la tuberculine, le candida albicans ou le virus des oreillons, permettront d’éliminer ou de confirmer un état d’anergie (ex : dans la maladie de Hodgkin).

- 27 -

4.

CAS PARTICULIERS

4.1

La déficience congénitale en IgA

Il s’agit certainement de l’immunodéficience congénitale la plus fréquente puisqu’elle

s’observe chez environ 1/600 personnes dans la population blanche d’origine européenne. Elle est beaucoup moins fréquente chez les africains et chez les asiatiques (1/20,000 environ). Elle se définit par une absence mesurable d’IgA sérique, ou par un taux mesu- rable inférieur à 0.07 g/L, la normale chez l’adulte étant de 0.9 à 4,5 g/L. Les personnes atteintes possèdent par ailleurs des taux d’IgG et d’IgM normaux, un nombre normal de lymphocytes circulants T et B, une fonction phagocytaire normale et un complément total normal. Bien que le mécanisme exact de cette agammaglobulinémie sélective ne soit pas bien connu, on croit qu’elle implique un quelconque défaut de maturation des lymphocy- tes B empêchant ces derniers de se transformer normalement en plasmocytes sécréteurs d’IgA.

Fort heureusement, la plupart des individus déficients en IgA sont totalement asymptomatiques. C’est pourquoi le diagnostic de cette condition est très souvent effec- tué au hasard d’un dosage des Ig sériques motivé pour d’autres raisons. Un faible pour- centage des patients peuvent néanmoins être affligés d’infections fréquentes, comme des otites, pharyngites, sinusites, bronchites ou pneumonies ayant tendance à se chroniciser et pouvant nécessiter une antibiothérapie prolongée. Il existe aussi, chez cette population de malades, une fréquence anormalement élevée de maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux, l’arthrite rhumatoïde, l’anémie hémolytique auto-immune, la dermatomyo- site ou le syndrome de Sjögren.

Ces patients sont aussi susceptibles de développer des allo-anticorps anti-IgA puisque cette protéine leur est étrangère. L’exposition préalable du patient au plasma humain constitue la cause la plus probable du développement de tels anticorps. Advenant une exposition subséquente, les malades porteurs d’anti-IgA peuvent développer une réaction allergique grave, voire même anaphylactique, à la suite d’une transfusion san- guine. Chez tout patient connu porteur d’une déficience en IgA, il est donc recommandé, avant une transfusion, de rechercher la présence d’anticorps anti-IgA. Si cette recherche s’avère positive, on recommandera d’utiliser des concentrés érythrocytaires soigneuse- ment lavés pour y retirer toute trace de plasma, ou du sang isogroupe provenant d’un donneur lui-même déficient en IgA.

Mis à part les antibiotiques lorsque nécessaire, ou le traitement de toute maladie associée, il n’existe aucune forme de traitement spécifique de l’immunodéficience en IgA. Comme les préparations commerciales d’immunoglobulines humaines pour injec- tion intraveineuse ne contiennent pas d’IgA, elles sont inutiles dans cette maladie, sauf lorsqu’il existe une déficience concomitante en IgG 2 , une sous-classe d’immunoglobuline

G (environ 10% des cas).

- 28 -

4.2 La déficience immunitaire dite « commune variable »

Comme l’indique son nom, cette forme de déficit immun (acquis?) est relativement commune puisqu’elle survient approximativement chez 1/50,000 personnes. Elle est aussi dite variable en raison de la variation dans l’importance de ses manifestations cliniques.

Ce syndrome se caractérise par une diminution de toutes les classes d’immunoglobulines (A,G et M) associée à un nombre diminué de lymphocytes B, s’accompagnant d’infections fréquentes et pouvant se manifester à partir de l’adolescence jusqu’à la 4 ème ou 5 ème décade de la vie. Son étiologie demeure obscure, sans incidence familiale ni mode de transmission précis. Certains patients peuvent n’avoir qu’une diminution de l’IgA et de l’IgG, avec préservation de l’IgM. Un déficit associé de la fonction lymphocytaire T peut être documenté dans 50 % des cas.

Les infections sont le plus souvent bactériennes (hemophilus, pneumocoque, sta- phylocoque) et intéressent principalement les voies respiratoires sous forme d’otites, sinusites, bronchites ou pneumonies pouvant conduire au développement de bronchiecta- sies. Certains patients souffrent également d’arthrite inflammatoire touchant les poignets, coudes ou les genoux.

Les manifestations auto-immunes associées sont fréquentes : sprue non tropicale, maladie de Crohn, anémie pernicieuse. Il y a aussi parfois une hyperplasie lymphoïde diffuse manifestée sous forme de polyadénopathie et de splénomégalie sans évidence de malignité à la biopsie.

Le diagnostic est habituellement confirmé par le dosage des immunoglobulines sériques et par la démonstration soit d’un nombre diminué de lymphocytes B circulants, soit par l’incapacité de ceux-ci à répondre normalement à une stimulation antigénique appropriée.

Outre l’administration d’antibiotiques au besoin, le traitement de base de cette immunodéficience consiste à administrer à toutes les 3 ou 4 semaines une dose de 300 ou 400 mg/kg d’immunoglobulines humaines concentrées par voie intraveineuse de manière suffisante à prévenir la récurrence des infections.

- 29 -

AUTO-ÉVALUATION

[ CHAPITRE 2 ]

N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation.

1. Quelles sont les manifestations cliniques qui permettent de soupçonner l’existence d’un déficit immunitaire chez un malade ?

2. Quels sont les deux déficits immunitaires les plus souvent observés en pratique médicale courante ?

3. Nommez trois infections dites « opportunistes »

4. Quels sont les tests laboratoire utiles au diagnostic d’un déficit immunitaire ?

5. Dites pourquoi l’administration d’immunoglobulines intraveineuses concentrées n’est pas efficace chez les malades porteurs d’une déficience congénitale en IgA.

- 30 -

RÉPONSES AUX QUESTIONS DE L'AUTO-ÉVALUATION

[ CHAPITRE 2 ]

1. Infections bactériennes anormalement fréquentes et répétées OU infections inusitées à agents infectieux dits « opportunistes »

2. La déficience congénitale en IgA et la déficience immunitaire commune variable.

3. Candidiase buccale chronique ou récurrente

Pneumonie à Pneumocystis Carinii Nocardiose (infection à Nocardia)

4. Dosage des immunoglobulines sériques (IgG, IgA, IgM)

Phénotypage des lymphocytes sanguins (T, B, NK) Cuti-réactions à des antigènes fréquents (PPD, « Multitest »)

5. Parce que les préparations commerciales d’immunoglobulines humaines concen- trées ne contiennent que de l’IgG.

- 31 -

CHAPITRE 3

LES «CYTOSES» RÉACTIONNELLES

1.

L’ÉRYTHROCYTOSE

1.1

Définition

Le terme d’érythrocytose fait référence à une augmentation isolée du nombre des globules rouges circulants et ne doit pas être confondu, comme c’est souvent le cas, avec celui de polyglobulie, qui signifie une augmentation simultanée des globules rouges et d’au moins un autre type de cellules sanguines (voir le chapitre 8 de ce cahier).

L'érythrocytose est définie plus strictement comme une augmentation anormale du volume total d’érythrocytes dans l'organisme.

La possibilité d'une érythrocytose est presque toujours évoquée par l’observation à la formule sanguine d’une augmentation anormale de l'hémoglobine, de l’hématocrite ou du nombre de globules rouges. Ces paramètres étant des mesures de concentration, donc relatives, il faut être conscient qu’ils peuvent aussi bien traduire une diminution du volume plasmatique (i.e. hémoconcentration) qu’une véritable augmentation du volume ou de la masse totale des érythrocytes. C’est pourquoi il faut toujours les interpréter prudemment en fonction d’un contexte clinique particulier (ex : diarrhée avec déshydratation, prise de diurétiques) avant de conclure à la probabilité d’une érythrocytose et d’amorcer une investigation plus poussée en ce sens.

On soupçonnera le diagnostic d'érythrocytose lorsque l'hématocrite est supérieur à 0.48 ou l'hémoglobine supérieure à 165 g/l chez la femme, et >0.52 ou >180 g/l chez l’homme après s’être raisonnablement assuré qu’il n’existe pas de condition clinique susceptible d’avoir pu donner lieu à une simple hémoconcentration. Dans le doute, on peut toujours obtenir en Médecine nucléaire une mesure absolue du volume érythrocytaire total par une technique de radio-dilution faisant appel au marquage des globules rouges par le 51 Cr et comparer le résultat observé aux valeurs de référence publiées dans la littérature (voir page suivante). Cette technique relativement longue et coûteuse n’est cependant pas nécessaire dans la plupart des cas d’érythrocytose.

Référence : Pearson et al (ICSH). Brit J Haematol 89:748-756, 1995

- 32 -

VALEURS DE RÉFÉRENCE POUR LE VOLUME ÉRYTHROCYTAIRE

Toute valeur mesurée et trouvée supérieure à la moyenne + 25% , tel que calculé à l’aide des équations ci-dessous (chez l’homme ou chez la femme), doit être considérée comme anormale.

+ 25 % HOMMES : max = [(1486 x M 2 ) – 825]ml x
+ 25 %
HOMMES :
max = [(1486 x M 2 ) – 825]ml x 1.25
- 25 %

moyenne

FEMMES : + 25 % max = [(1.06 x âge) + (822 x M 2
FEMMES :
+ 25 %
max = [(1.06 x âge) + (822 x M 2 )]ml x 1.25
- 25 %

moyenne

- 33 -

1.2 Étiologie et physiopathologie des érythrocytoses bénignes (TABLEAU 3-1)

Les érythrocytoses secondaires sont presque toutes causées par une sécrétion augmentée soit d'érythropoïétine normale, soit d'une substance anormale à activité équivalente sur les progéni- teurs médullaires de l’érythropoïèse. Cette hypersécrétion d'érythropoïétine est appropriée bien sûr lorsqu’il y existe une hypoxie tissulaire, mais elle peut aussi être inappropriée.

1.2.1 Érythrocytoses secondaires à l'hypoxie tissulaire (hypersécrétion appropriée d'érythropoïétine): étiologie

1.2.1.1 Diminution de l'oxygène dans l'air environnant

À de très hautes altitudes du globe, la diminution de la pression barométrique amène une diminution importante de la pression partielle en oxygène (pO 2 en mm Hg). Infailliblement, cela conduit à une hypoxie alvéolaire et artérielle, et une érythrocytose secondaire se produit : chez certains villageois des Andes, on a observé un taux d'hémoglobine atteignant 250 g/L.

1.2.1.2 Hypoventilation alvéolaire

La bronchite chronique obstructive avec hypoventilation alvéolaire peut s'accompagner d'une érythrocytose plus ou moins importante. Un tableau particulier est celui du syndrome d'hypoven- tilation alvéolaire associé à une obésité marquée, appelé le syndrome de Pickwick. Une hypoventilation nocturne se rencontre aussi chez certains patients atteints du syndrome d’apnée du sommeil.

1.2.1.3 Cardiopathie avec shunt droit-gauche, elle cause une désaturation de l’hémoglobine du sang artériel avec hypoxie.

1.2.1.4 Diminution de la capacité de l'hémoglobine de transporter l'oxygène

Certaines anomalies congénitales ou acquises de la fonction de l'hémoglobine peuvent causer une érythrocytose secondaire. Les formes acquises sont les plus fréquentes, la principale étant la carboxyhémoglobinémie, qui cause fréquemment une érythrocytose légère. Elle se rencontre chez les fumeurs, chez qui le taux de carboxyhémoglobine est beaucoup plus élevé que chez les non-fumeurs, et chez les habitants de régions industrielles ou populeuses où le taux de monoxyde de carbone de l'air est élevé (usines, gaz d'échappement des automobiles et des avions).

1.2.1.5 Affinité augmentée de l'hémoglobine pour l'oxygène, observée dans certaines hémoglobinopathies congénitales, et réduisant la capacité de l'hémoglobine de se départir de son oxygène dans les tissus. Elle survient aussi chez les rares patients atteints d’une déficience congé- nitale de la production de 2,3-BPG érythrocytaire

.

- 34 -

TABLEAU 3-1

CLASSIFICATION ET ÉTIOLOGIE DES ÉRYTHROCYTOSES

TABLEAU 3-1 CLASSIFICATION ET ÉTIOLOGIE DES ÉRYTHROCYTOSES RELATIVE (factice) ABSOLUE SECONDAIRE Polyglobulie de Vaquez

RELATIVE

(factice)

ABSOLUE

ET ÉTIOLOGIE DES ÉRYTHROCYTOSES RELATIVE (factice) ABSOLUE SECONDAIRE Polyglobulie de Vaquez (voir Chap. 8) Sécrétion

SECONDAIRE

Polyglobulie

de Vaquez

(voir Chap. 8)

Sécrétion appropriée d'érythropoïétine Tabagisme

Carboxyhémoglobine

Haute altitude

Maladie pulmonaire

Maladie cardiaque (Shunt D G)

Hémoglobine anormale, à haute affinité pour l’O 2

2,3-BPG congénitalement déficient

Présence inappropriée d'érythropoïétine ou d’une hormone ayant des effets analogues

Tumeurs: rein, foie, surrénale, cervelet, utérus

Maladie bénigne: kystes rénaux, hydronéphrose, greffe rénale

Administration chronique d’androgènes

- 35 -

Érythrocytoses secondaires à la présence inappropriée d'érythropoïétine ou d'une substance d'activité équivalente : étiologie

Plusieurs tumeurs sont accompagnées d'une érythrocytose : cancer du rein, hépatome, fibrome utérin, hémangioblastome du cervelet, maladie de Cushing (adénome surrénalien). Certaines conditions non tumorales comme l’hydronéphrose, les reins polykystiques, une sténose de l’artère rénale ou une greffe rénale peuvent aussi parfois entraîner une érythrocytose par ce mécanisme. Enfin, l’administration chronique d’androgènes, utilisée dans le traitement du syndrome de Klinefelter ou même de l’andropause normale, peut aussi conduire au même résultat.

1.2.2

1.3 L’érythrocytose néoplasique autonome (voir la Polyglobulie de Vaquez décrite plus loin au Chapitre 8).

1.4 Démarche diagnostique devant une érythrocytose

Le tableau 3-2 résume les cheminements diagnostiques. Tel qu'illustré, on recourra dans les situations opportunes aux épreuves diagnostiques suivantes : mesure de la carboxyhémoglobinémie sur sang veineux, mesure de la pO 2 et de la SO 2 du sang artériel, mesure de la P 50 sur sang veineux (pO 2 correspondant à une saturation de 50%), mesure de la concentration d’érythropoïétine sérique, mesure du volume érythrocytaire par la méthode isotopique du 51 Cr, recherche d'une neutrocytose, d'une thrombocytose ou d'une basophilie et recherche échographique d'une splénomégalie ou d'une tumeur rénale avec sécrétion inappropriée d'érythropoïétine.

avec sécrétion inappropriée d'érythropoïétine. Le diagnostic de la polyglobulie de Vaquez (voir chapitre

Le diagnostic de la polyglobulie de Vaquez (voir chapitre 8) était jusqu’à tout récemment un diagnostic d’exclusion. On a découvert en 2005 une mutation du gène codant pour la protéine JAK2, une tyrosine kinase essentielle à la signalisation associée au récepteur membranaire de l’érythropoïétine. Cette kinase n’est normalement activée que lorsque l’érythropoïétine se lie au récepteur. La mutation V617F entraîne une auto-activation spontanée de JAK2, donc une hypersensibilité anormale du récepteur de l’érythropoïétine, ce qui résulte en une augmentation inappropriée du volume érythrocytaire, même en l’absence d’érythropoïétine. Cette mutation se retrouve dans plus de 90% des cas de polyglobulie de Vaquez et on ne la retrouve jamais dans les érythrocytoses secondaires ou relatives.

- 36 -

TABLEAU 3-2

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE PROPOSÉE DANS UNE ÉRYTHROCYTOSE

ÉRYTHROCYTOSE H MUTATION : Hcte > 0.52 Hb > 180 MUTATION JAK2 (V617F) JAK2 (V617F)
ÉRYTHROCYTOSE
H
MUTATION
: Hcte > 0.52
Hb > 180
MUTATION
JAK2 (V617F)
JAK2 (V617F)
F
ABSENTE
: Hcte > 0.48
Hb > 165
PRÉSENTE
FUMEUR
NON FUMEUR
CARBOXYHÉMOGLOBINÉMIE ?
(SANG VEINEUX)
POLYGLOBULIE
DE VAQUEZ (>90% DES CAS)
NON AUGMENTÉE
AUGMENTÉE > 5%
FORTE PROBABILITÉ
D’ÉRYTHROCYTOSE DUE
AU TABAGISME
RECHERCHE D’UNE MALADIE SOUS-JACENTE
MESURE DE LA P50
SATUROMÉTRIE OU
GAZ ARTÉRIEL
HÉMOGLOBINE À HAUTE
AFFINITÉ ?
SAO2
SAO2
DIMINUÉE < 92%
NORMALE ≥ 92%
ÉRYTHROCYTOSE DE STRESS
MALADIE DE GAISBOCK
MALADIE PULMONAIRE ?
APNÉE DU SOMMEIL ?
CARDIOPATHIE CYANOGÈNE ?
IMAGERIE RÉNALE
DÉSHYDRATATION
NORMALE
ANORMALE
OU PRISE DE DIURÉTIQUES ?

VOLUME NORMAL (ÉRYTHROCYTOSE FACTICE)

DE DIURÉTIQUES ? VOLUME NORMAL (ÉRYTHROCYTOSE FACTICE) VOLUME AUGMENTÉ (ÉRYTHROCYTOSE VRAIE) DOSAGE DE
DE DIURÉTIQUES ? VOLUME NORMAL (ÉRYTHROCYTOSE FACTICE) VOLUME AUGMENTÉ (ÉRYTHROCYTOSE VRAIE) DOSAGE DE

VOLUME AUGMENTÉ (ÉRYTHROCYTOSE VRAIE)

DOSAGE DE

L’ÉRYTHROPOÏÉTINE SÉRIQUE ÉPO NORMALE ÉPO AUGMENTÉE OU DIMINUÉE
L’ÉRYTHROPOÏÉTINE
SÉRIQUE
ÉPO NORMALE
ÉPO AUGMENTÉE
OU DIMINUÉE

TUMEUR EXTRA-

RÉNALE

SECRÉTANTE ?

MESURE DU VOLUME ÉRYTHROCYTAIRE PAR MÉTHODE AU 51 CR (MÉDECINE NUCLÉAIRE)

PAR MÉTHODE AU 5 1 CR (MÉDECINE NUCLÉAIRE) POLYGLOBULIE DE VAQUEZ JAK2-NÉGATIVE (< 10%) ? PRISE

POLYGLOBULIE DE VAQUEZ JAK2-NÉGATIVE (< 10%) ?

POLYGLOBULIE DE VAQUEZ JAK2-NÉGATIVE (< 10%) ? PRISE D’ANDROGÈNES ? KYSTES HYDRONÉPHROSE GRAWITZ ?

PRISE D’ANDROGÈNES ?

KYSTES HYDRONÉPHROSE GRAWITZ ? STÉNOSE ARTÉRIELLE ?