Aspecte privind interrelatia dintre diabetul zaharat si bolile  

  
cardiovasculare
01.07.2005, 00:00

Afisari 5,298
Autori: Anca Popa, Crina Sinescu, Raluca Ciomag, Adam F*
* Dr. Anca Popa, Prof. Dr. Crina Sinescu, Dr. Raluca Ciomag, Dr. Floridor Adam, Clinica de Cardiologie,
U.M.F. "Carol Davila", Spitalul Clinic de Urgenta "Bagdasar-Arseni", Bucuresti.
Diabetul zaharat este o afectiune metabolica, a carei prevalenta este in crestere neta in ultimele decenii. Prezenta
acestei afectiuni conduce la un risc cardiovascular ridicat si la cresterea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.
Studiul de fata si-a propus aprofundarea unor elemente etiopatogenice ale interrelatiei diabet-boli cardiovasculare si
analizarea terapiei antidiabetice, a factorilor de risc si a complicatiilor cardiovasculare ale diabetului, in scopul
ameliorarii evolutiei pacientilor diabetici.

Cuvinte-cheie: diabet zaharat, boli cardiovasculare.

Abstract. Diabetes mellitus is a metabolic disease with increase prevalence in the last decades. Its presence leads
to a high cardiovascular risk with a high prevalence of morbidity and mortality. In the present work we study some
aspects of the etiopatogenic interrelation between diabetes and cardiovascular disease. In the same time we
analyze the benefits of antidiabetic therapy in conjunction with the specific therapy for cardiovascular risk factors
and complications.

Key-words: diabetes mellitus, cardiovascular diseases.

Considerat initial doar ca o afectiune a metabolismului glucidic, diabetul zaharat (DZ) s-a dovedit a fi o entitate
complexa, avand ca principal impact cel cardiovascular, 80% din mortalitatea diabeticilor fiind de cauza
aterosclerotica (1).

DZ poate fi definit ca un sindrom, cuprinzand un grup heterogen de tulburari, care pot avea o etiologie diferita, dar
care au in comun hiperglicemia (peste 126 mg/dl, respectiv 6,7 mmol/L), asociata cu modificari in metabolismul
lipidelor si proteinelor (tabelul 1).

Indicatorul cel mai utilizat al hiperglicemiei cronice, in controlul pe termen lung al DZ, este hemoglobina glicozilata
(HbA1C), cu o valoare normala de 6% din hemoglobina (Hb) totala, in timp ce o valoare peste 15% semnifica un
dezechilibru metabolic major si prelungit. In majoritatea regiunilor dezvoltate economic de pe glob, prevalenta DZ in
populatia generala are valori cuprinse intre 5 si 10%. In ultimul deceniu, exista o tendinta de crestere neta a
prevalentei DZ, atat in Europa, cat si in SUA.

Dimensiunea sociala importanta a DZ si a complicatiilor lui au condus la aprofundarea studiilor asupra etiopatogeniei
si a interrelatiei lui cu aparatul cardiovascular.

FIZIOPATOLOGIA ANGIOPATIEI DIABETICE

Fiziopatologic, se individualizeaza 2 tipuri majore de DZ:

- Tipul 1 sau DZ insulinodependent (mai mult de 90% dintre celulele b-pancreatice secretoare de insulina sunt
distruse)

- Tipul 2 sau DZ insulinoindependent. La producerea si intretinerea acestui tip de DZ contribuie 2 factori: initial,
insulinorezistenta periferica conduce la scaderea consumului periferic de glucoza si la hiperglicemie, cu raspuns
secretor b-pancreatic normal; ulterior, apare deficitul de secretie de insulina, moment in care devine necesar
tratamentul insulinic.

Indiferent de motivul aparitiei ei, hiperglicemia cronica sta la baza producerii leziunilor cronice specifice DZ. Efectele
ei negative se manifesta prin fortarea unor cai metabolice anormale, dintre care cele mai importante sunt:
- glicozilarea neenzimatica si enzimatica a proteinelor;

- activarea excesiva a caii poliol;

- stimularea producerii radicalilor liberi de oxigen si a peroxidarii lipidelor, in special a LDL-C (low density lipoprotein
colesterol) si scaderea capacitatii antioxidante (2).

Glicozilarea neenzimatica si enzimatica a proteinelor conduce la scaderea catabolismului LDL-C si VLDL (very low
density lipoprotein), la cresterea catabolismului HDL-C (high density lipoprotein colesterol) si la stimularea sintezei
hepatice de VLDL, toate aceste fenomene favorizand ateroscleroza. Alte modificari secundare glicozilarii proteinelor
sunt: alterarea ubicuitara a structurii si a functiei proteinelor din vase si din nervi, cresterea susceptibilitatii
proteinelor glicozilate la stresul oxidativ, ingrosarea membranei bazale glomerulare si ingrosarea peretilor capilari,
modificari care stau la baza aparitiei micro- si macroangiopatiei diabetice (2, 3).

In conditii de hiperglicemie cronica, are loc o crestere a sintezei colagenului si o incetinire a degradarii lui, fenomene
partial stopate de terapia cu insulina.

Procesul de glicozilare a moleculelor de colagen de la nivelul cordului este responsabil de aparitia miocardiopatiei
diabetice dismetabolice. Glicozilarea enzimatica a proteinelor continand acid sialic scade incarcarea electronegativa a
acestora, ceea ce conduce la diminuarea respingerii fiziologice fata de albuminele plasmatice incarcate
electronegativ la nivel glomerular renal, cu producerea micro- si ulterior a macroalbuminuriei diabetice. Scaderea
electronegativitatii endoteliului favorizeaza cresterea adezivitatii plachetare si proteice pentru fibrinogen, declansand
modificari micro- si macrovasculare.

Hiperglicemia, impreuna cu o productie excesiva de sorbitol si fructoza, rezultate din activarea caii polio,l conduc la
hiperosmolaritate plasmatica, care favorizeaza afectarea celulei nervoase, cu scaderea vitezei de conducere
nervoasa si cu producerea unor demielinizari segmentare. Aceste modificari stau la baza aparitiei neuropatiei
diabetice, inclusiv a celei cardiovasculare, care se traduce prin: tahicardie cu ritm stabil, cresterea dispersiei QT,
alungirea intervalului QT, care favorizeaza tulburarile de ritm si moartea subita, scaderea variabilitatii R-R, lipsa
durerii in cadrul infarctului miocardic acut (IMA), hipotensiune arteriala ortostatica, tulburari circulatorii cerebrale si
ale extremitatilor, edeme ale membrelor inferioare (4). DZ este responsabil si de aparitia unor modificari
hemoreologice, in cadrul carora eritrocitele devin mai rigide, din cauza modificarilor membranelor celulare legate de
glicozilarea proteinelor, inclusiv a Hb. Se produc, de asemenea, alterari ale functiei trombocitare, cu cresterea
agregabilitatii lor, ca raspuns la modificarile suferite de colagenul vascular si o sinteza crescuta de tromboxan A2.
Echilibrul fluido-coagulant este modificat, prin cresterea concentratiilor unor factori ai coagularii (ex.: von
Wilebrandt, VII, VIII, X), prin scaderea heparansulfatilor, prostaciclinei si prin reducerea fibrinolizei. Vasodilatatia
mediata de oxidul nitric endotelial este scazuta (5).

Carenta de insulina conduce la deficit in lipoproteinlipaza, care coexista cu anomalii ale unor apolipoproteine,
rezultatul fiind hipertrigliceridemie si hipercolesterolemie. Hipercolesterolemia neasociata hipertrigliceridemiei apare
insa la diabetici la fel de frecvent ca in cazul nediabeticilor. Specificul dislipidemiei din DZ rezida din asocierea unui
HDL-C scazut, cu trigliceride crescute si cu prezenta de particule de LDL-C mici si electronodense, cu potential
aterogen ridicat, implicate in aparitia macroangiopatiei diabetice.

Suferinta cordului in DZ este deci consecinta intricarii variabile a urmatoarelor fenomene:

- macroangiopatia (ateroscleroza coronarelor si a vaselor mari);

- microangiopatia (afectarea arterelor cu diametrul sub 10 mm);

- neuropatia diabetica vegetativa (afectarea sistemului nervos simpatic si parasimpatic);

- miocardopatia dismetabolica (o consecinta a glicozilarii enzimatice si neenzimatice a structurilor miocardice-

colagenice si a alterarii metabolismului energetic celular miocitar).

Macroangiopatia diabetica nu are nici o particularitate anatomica, fata de afectarea aterosclerotica a nediabeticilor.
Se constata insa la diabetici o incidenta mai mare a tuturor manifestarilor macroangiopatice: cardiace, cerebrale,
renale si vasculare periferice. In timp ce infarctul cerebral este mai frecvent inregistrat la sexul feminin, restul
manifestarilor (cardiace si vasculare periferice) au o predominanta masculina (tabelul II).

Studiul prevalentei bolii coronariene la diabetici, fata de nediabetici, indica: o aparitie de 2-3 ori mai frecventa la
aceeasi varsta, aparitia manifestarilor la o varsta mai tanara cu 7 pana la 10 ani si un risc relativ al mortalitatii
cardiovasculare de 2-3 ori mai mare.

Infarctul miocardic acut la diabetici are o frecventa mai mare, caracterizandu-se la circa 80% dintre cazuri prin
absenta simptomatologiei dureroase si printr-o mortalitate mai mare la o extensie egala a zonei infarctizate, din
cauza frecventei crescute a tulburarilor de ritm si a insuficientei cardiace congestive (ICC), complicatii secundare
miocardiopatiei diabetice dismetabolice si neuropatiei diabetice.

In prezent screening-ul pentru coronaropatie se adreseaza oricarui pacient diabetic cu:

- simptome cardiace tipice sau nu;

- electrocardiograma (ECG) de repaus cu semne sugerand ischemie/infarct;

- arteriopatie periferica sau carotidiana;

- stil de viata sedentar, varsta peste 35 ani si dorinta de a trece la un program activ de exercitii fizice;

- doi sau mai multi din urmatorii factori de risc 160 mg/dl, TA 240 mg/dl, LDL asociati diabetului: colesterol >
140/90 mm Hg, fumat, istoric familial de coronaropatie la varsta tanara, prezenta micro- /macroalbuminuriei (1).

Insulinorezistenta din DZ reprezinta un factor de risc independent pentru aparitia afectarii cardiovasculare. Ea este o
componenta importanta a sindromului cardiovascular dismetabolic, supranumit sindromul „X” metabolic, care mai
cuprinde hiperglicemie, dislipidemie (hipertrigliceridemie), hipercoagulabilitate, obezitate si hipertensiune arteriala
(HTA). Insulinorezistenta precede dezvoltarea hiperglicemiei, ceea ce poate explica riscul crescut de boala
cardiovasculara al cazurilor nou depistate de DZ tip II. Ea poate fi pusa in evidenta prin mai multe metode, cea mai
simpla constand in calculul raportului dintre insulinemia plasmatica si glicemie, valoarea normala a acestuia
situandu-se intre 6 si 7; in DZ tip II acest raport are valori intre 3 si 5.

ASPECTE PRIVIND TERAPIA DIABETULUI ZAHARAT SI A COMPLICATIILOR LUI CARDIOVASCULARE

Reducerea riscului afectarii cardiovasculare la diabetici se poate realiza printr-un complex de interventii terapeutice
asupra DZ si a factorilor de risc. O importanta deosebita este reprezentata de controlul glicemic intensiv, cu
administrare de insulina de 3-4 ori/zi, pentru 6,2%. In acest sens, studiul UKPDS (Unitedmentinerea unui nivel al
HbA1C Kingdom Prospective Diabetes Study) a aratat ca pentru orice crestere a HbA1C cu 1%, riscul cardiovascular
creste cu 11%, iar studiul DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) demonstreaza ca un control glicemic
strict cu mentinerea HbA1C sub 6,2% reduce riscul afectarii microvasculare (retinopatiei) cu 50%, iar pe cel al
afectarii macrovasculare, la limita semnificatiei statistice (6, 7).

In ceea ce priveste antidiabeticele orale, sulfonilureele blocheaza canalele ATP-azice K+ dependente, atat in
pancreas, cat si la nivel miocardic, limitand preconditionarea ischemica si atenuand vasodilatatia coronariana. Diferiti
derivati de sulfoniluree au specificitate diferita pentru canalele K+-ATP vasculare/miocardice (de ex., glibenclamidul
inhiba raspunsul vasodilatator arterial in masura semnificativ mai mare decat glimepiridul). Totusi, in prezent, nu
exista o unanimitate de opinii legata de alegerea unui anumit derivat de sulfoniluree la diabeticii cu afectare
coronariana (1).

Biguanidele au un impact cardiovascular pozitiv, datorita actiunii lor antiaterosclerotice secundare efectului
hipolipemiant, antiagregant, de reducere a disfunctiei endoteliale si de scadere in greutate. Ele reduc incidenta
complicatiilor macrovasculare, a decesului coronarian (cu 36%), dar sunt contraindicate la pacientii cu insuficienta
cardiaca, determinand retentie hidrosalina si interferand cu terapia digitalodiuretica (7).

O alta clasa de antidiabetice orale, tiazolidindionele, sunt medicamente care cresc insulinosenzitivitatea periferica,
crescand si utilizarea glucozei de catre tesuturi. Ele au importante efecte antiaterosclerotice, in principal prin
reducerea migrarii monocitare si a aderentei monocitelor la endoteliu, prin cresterea efluxului colesterolului
monocitar si prin scaderea numarului celulelor spumoase. Tiazolidindionele reduc de asemenea inflamatia, scazand
si nivelurile plasmatice ale inhibitorului activatorilor de plasminogen (PAI-1). Ca si biguanidele, si tiazolidindionele
sunt contraindicate la pacientii cu insuficienta cardiaca de clasa functionala mare (III si IV NYHA). Atat biguanidele,
cat si tiazolidindionele, interfera cu actiunea tonicardiacelor digitalice si a diureticelor.

Indiferent de clasa, antidiabeticele orale nu sunt indicate in tratamentul diabeticilor cu infarct miocardic acut, in
aceasta situatie fiind recomandata perfuzia continua intravenoasa cu insulina, in doze dependente de glicemie (doza
medie 2,5 U/ora pentru mentinerea acesteia intre 110-150 mg/dl), pe toata perioada fazei acute a infarctului de
miocard. Actiunea benefica a insulinei administrata in primele 48 de ore ale IMA se explica prin efectele
antiiinflamatoare si profibrinolitice ale acesteia. Rolul antiinflamator a fost demonstrat prin reducerea nivelului de
proteina C reactiva (CRP) si de amiloid seric A (SAA) cu 40-50% la pacientii cu IMA care au primit insulina alaturi de
fibrinoliza si terapia standard, fata de cei care nu au primit insulina. S-a demonstrat, de asemenea, un efect
profibrinolitic al insulinei prin supresia rapida al PAI-1, efect care contribuie la reducerea dimensiunii infarctului si
prevenirea reocluziei coronariene. Pacientii cu IMA tratati cu insulina prezinta si o reducere a stresului oxidativ,
implicit si a injuriei de reperfuzie prin supresia subunitatii p47phox a enzimelor, care genereaza radicalii superoxizi.
Toate aceste efecte ale insulinei justifica utilizarea ei in faza acuta a IMA, chiar si la pacientii nediabetici, sub
controlul glicemiei, care nu ar trebui sa scada sub 80 mg% (8, 9).

Tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA) la diabetici are o deosebita importanta, deoarece jumatate dintre diabetici
sunt si hipertensivi, iar asocierea celor doua boli contribuie semnificativ la aparitia microalbuminuriei si retinopatiei.
In mod ideal, TA a unui diabetic nu ar trebui sa depaseasca valorile de 120/80 mmHg. Dintre clasele de
antihipertensive, inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei II, antagonistii receptorilor de angiotensina
(sartanii) si blocantii canalelor de calciu sunt utilizate de electie in tratarea pacientului diabetic hipertensiv, deoarece
ele sunt neutre metabolic si nu influenteaza negativ metabolismul lipidic. In plus, in multe studii mari, ele au dovedit
ca reduc riscul de afectare micro- si macrovasculara (10,11). In ceea ce priveste betablocantele, sunt unele studii
care sugereaza ca aceste medicamente din urma ar putea creste riscul de aparitie a DZ. Spre exemplu, in studiul
ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study), riscul de aparitie a DZ sub terapie betablocanta a fost mai mare
cu 28%, ridicandu-se astfel problema sigurantei administrarii betablocantelor ca prima linie de terapie
antihipertensiva (12), observatie nesustinuta insa de alti autori (1, 13).

Tratamentul dislipidemiei in DZ trebuie sa porneasca de la un control glicemic strict, care amelioreaza si profilul
lipoproteic. Mentinerea unei greutati corporale ideale si efectuarea regulata a exercitiului fizic diminua
insulinorezistenta si implicit amelioreaza metabolismul lipidic. Dintre clasele de hipolipemiante, sunt recomandate cu
precadere fibratii, acestia contribuind la imbunatatirea raspunsului vasodilatator al endoteliului, datele din literatura
pledand pentru o reducere a evenimentelor coronariene, a AVC si pentru intarzierea progresiei aterosclerozei
coronariene sub fenofibrat, ciprofibrat, gemfibrozil (14, 15, 16). La pacientii diabetici cu valori ale colesterolului
peste 200 mg/dl se recomanda administrarea statinelor, iar pentru diabeticii care asociaza valori net crescute atat
ale colesterolului, cat si ale trigliceridelor, este utila asocierea in terapie a unui fibrat cu o statina, efectele benefice
ale acestora sumandu-se.

Tratamentul sindroamelor coronariene acute se axeaza pe folosirea acelorasi clase de medicamente recomandate si
la nediabetici. In ceea ce priveste tratamentul fibrinolitic in IMA, cu toate nivelurile crescute de PAI-1, fibrinogen si
modificarile reactivitatii plachetare din DZ, studiile TAMI ( Thrombolisis and Angioplasty in Myocardial Infarction) si
GUSTO-1 (Global Utilisation od Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) au
aratat procente de patenta similare ale coronarei infarctului la diabetici si nediabetici trombolizati (17, 18, 19). In
ceea ce priveste insa efectul asupra mortalitatii, studiul ISIS 2 (Second International Study of Infarct Survival)
inregistreaza o supravietuire mai mare la diabeticii care au primit streptokinaza, in comparatie cu nediabeticii tratati
cu aceeasi substanta (31% vs 23%) (20).

Aceste date pledeaza pentru utilizarea tromboliticelor in infarctele transmurale acute, prezentate precoce, la toti
diabeticii, chiar si in cazul prezentei unor complicatii de tipul retinopatiei diabetice, riscul hemoragiei intraoculare in
contextul retinopatiei diabetice fiind foarte mic.

Asociatia Americana de Diabet (ADA) recomanda aspirina in doze de 80-325 mg/zi, in prevenirea secundara la
diabeticii cu afectare macrovasculara si in prevenirea primara la diabeticii, care asociaza si alti factori de risc
cardiovascular.

Betablocantele selective sunt acceptate in terapia postIMA a diabeticilor, avand beneficiu pe supravietuire mai mare
decat pentru nediabetici. Studiul NCCP (National Cooperative Cardiovascular Project), care a inclus peste 10 000 de
pacienti cu DZ a aratat o reducere a mortalitatii la 1 an, in urma terapiei betablocante si lipsa cresterii complicatiilor
DZ. Rolul pozitiv al betablocantelor se realizeaza prin restaurarea balantei simpato-vagale, mai ales in prezenta
neuropatiei diabetice si prin scaderea consumului de oxigen miocardic. Riscul hipoglicemiei la diabeticii tratati cu
betablocante selective este similar cu cel al diabeticilor care nu primesc betablocante (21).

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II (IECA) au un beneficiu special la diabeticii cu IMA, contribuind la
reducerea dimensiunii infarctului, limitarea remodelarii, imbunatatirea supravietuirii, reducerea riscului de moarte
subita cu pana la 50%, reducerea riscului de reinfarctizare, reducerea evenimentelor ischemice recurente,
restaurarea balantei simpatovagale si imbunatatirea functiei endoteliale. Studiile GISSI-3 (Grupo Italiano per lo
Studio della Sopravivenze nell’Infarto Miocardico-3) si TRACE (Trandolapril in Patients with Reduced Left Ventricular
Function after AMI) arata o scadere a mortalitatii la 6 saptamani si la 5 ani mai mare la diabeticii cu IMA fata de
nediabetici (22, 23).

Blocantii receptorilor GP IIb/IIIa au efect benefic cel putin similar la diabetici, ca si la nediabeticii cu angina instabila
si IMA nonQ. In studiul PRISM PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients
Limited by Unstable Signs and Symptoms Study), riscul cumulativ de mortalitate, reinfarctizare, ischemie refractara
a fost de 12,4% la diabeticii tratati cu abciximab, fata de 16,7% la nediabetici cu acelasi tratament (24).

In ceea ce priveste procedeele de revascularizare la diabetici, nu s-a constatat un beneficiu al angioplastiei precoce
postIMA trombolizat, diabeticii avand rate mai inalte de restenoza, precum si de mortalitate intraspitaliceasca si la
distanta postaangioplastie percutana transluminala (25, 26). Majoritatea studiilor, care compara evolutia diabeticilor
si nediabeticilor dupa by-pass aortocoronarian, demonstreaza pentru diabetici o mortalitate la 30 de zile si pe
termen lung mai mare si reaparitia mai frecventa a unui nou infarct (27, 28).

Controlul neuropatiei diabetice si in mod particular al celei cardiovasculare poate fi realizat (intr-o masura variabila
de la un caz la altul) prin control glicemic strict, administrare de derivati de acid alfa-lipoic, IECA si betablocante
(pentru restabilirea balantei simpato-vagale) (29).

CONCLUZII

Cu toata terapia complexa a DZ, asociata cu tratamentul intensiv al factorilor de risc asociati si al complicatiilor
macroangiopatice, mortalitatea de cauza aterosclerotica se mentine ridicata la diabetici. Din mortalitatea generala a
acestei boli, 80% este determinata de complicatiile cardiovasculare. Mai mult decat atat, 3/4 dintre decesele de
cauza ateromatoasa sunt rezultatul unei coronaropatii.

In scopul reducerii morbiditatii si mortalitatii la pacientul diabetic, noile directii de studiu pun accent pe evaluarea
efectului protector cardiovascular al unor noi clase de medicamente, de tipul celor care maresc insulinosensitivitatea
tesuturilor si pe initierea unei terapii precoce si complexe la pacientii cu toleranta alterata la glucoza.

Bibliografie

1. Braunwald E, Zippes DP, Libby P - Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6th edition, 2001.

2. Brawnlee M - Negative consequences of glycation. Metabolism, 49, 2000.

3. Baynes JW, Thorpe SR - Role of oxidative stress in diabetic complications. A new perspective on an old paradigm.
Diabetes, 48, 1999.

4. Burger AJ, Weinranch LA si colab. - Effect of glycemic control on heart rate variability in type I diabetic patients
with cardiac autonomic neuropathy. Am J Cardiol, 84, 1999.

5. Meigs JB, Mitleman MA si colab. - Hyperinsulinemia, hyperglycemia and impaired hemostasis. The Framingham
Offspring Study. JAMA, 283, 2000.

6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group - The effect of intensive treatment of diabetes on
the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med,
329, 1993.

7. Turner RC - The UK Prospective Diabetes Study. A review. Diabetes Care, vol. 21, Suppl 3, 1998.

8. Chaudhury A, Janicke D si colab. - Anti-inflammatory and profibrinolityc effect of insulin in acute ST-segment-
elevation myocardial infarction. Circulation, 109: 849-54, 2004.

9. Bloomgarden TZ - In patient diabetes control. Diabetes Care, vol. 27, no. 9, September 2004.

10. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Microalbuminuria, Cardiovascular and renal
outcomes in the HOPE study. Lancet, 355: 253-59, 2000.

11. Dahlöf B si colab. - Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan intervention for endpoint reduction in
hypertension study (LIFE). A randomized trial against Atenolol. Lancet, 359: 995-1003, 2002.

12. Folsom AR si colab. - Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin,
body size, and physical activity. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Stroke, 25, 1994.

13. Grundy SM si colab. - Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the
American Heart Association. Circulation, 100, 1999.

14. Evans M si colab. - Ciprofibrate therapy improves endothelial function and reduces postprandial lipemia and
oxidative stress in type 2 diabetes mellitus. Circulation, 101, 2000.

15. Rubins HB, Robins SJ si colab. - Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with
low levels of high-density-lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs HDL-C Interventional Trial Study Group. N Engl J
Med, 341: 410-418, 1999.

16. Steiner G - Lipid intervention trials in diabetes. Diabetes Care, 23, Suppl. 2 B 49-53, 2000.

17. Mak KH si colab. - Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolyc era of acute myocardial
infarction. GUSTO I Investigators. JACC, 21, 1993.

18. Granger CB si colab. - Outcome of patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction treated with
thrombolytic agents. The Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) Study Group. JACC, 21,
1993.

19. Sobel BE si colab. - Increased plasminogen activator inhibitor type 1 in coronary artery atherectomy specimen
from type 2 diabetic compared with nondiabetic patients. Circulation, 97, 1998.

20. Second international study of infarct survival (ISIS-2). Collaborative group. Lancet, 11: 349-60, 1988.

21. Results from the National Cooperative Cardiovascular Project. Am Coll Cardiol, 34, 1999.

22. TRACE Study Group - Effect of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and
morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. JACC, 34, 1999.

23. Zarich S, Nesto RW - Acute myocardial infarction in diabetes mellitus. Lessons learned from ACE inhibition.
Circulation, 97, 1998.

24. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave
myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by
Unstable Signs and Symptoms (PRISM PLUS) Study Investigators. N Engl J Med, 338, 1998.

25. Levine GN si colab. - Impact of diabetes mellitus on percutaneous revascularization. CAVEAT I Investigators.
Coronary Angioplasty versus Excisimal Atherecthomy Trial. Am J Cardiol, 79, 1997.

26. Stein B, Weintranh WS si colab. - Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous
transluminal coronary angioplasty. Circulation 91, 1995.

27. Detre KM, Lombardero MS si colab. - The effects of previous coronary-artery bypass surgery on the prognosis of
patients with diabetes who have acute myocardial infarction. Bypass Angioplasty Revascularization Investigation
Investigators. N Engl J Med, 342, 2000.

28. Cohen Y si colab. - Comparison of factors associated with 30-day mortality after coronary artery bypass grofting
in patients with vs. without diabetes mellitus. Israeli Coronary Artery Bypass (IS-CAB) Study Consortium. Am J
Cardiol, 81, 1998.

29. Stevens MJ si colab. - Regression and progression of cardiac sympathetic dysinnervation complicating diabetes.
Metabolism, 48, 1999.