NCF

Normas de correcta Fabricación en Medicamentos de uso humano y uso veterinario
Normas de Correcta
Fabricación
Medicamentos de uso humano

y uso veterinario
Tercera edición
Precio: 15 €
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Normas de Correcta
Fabricación
y uso veterinario
Tercera edición
NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA

AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS
Inicio
Primera edición: 1999
Segunda edición: 2002
Tercera edición: 2008
Edita y distribuye:
© MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
AGENCIA ESPAÑOLA DE
MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS
C/ Campezo, 1. 28022 Madrid
ISBN: 978-84-606-4522-1
NIPO: 351-06-006-6 Depósito Legal: M-56.265-2007
Diseño original: www.elvivero.es
Imprime: Imprenta Nacional del BOE
Inicio
Normas de Correcta
Fabricación
y uso veterinario
Inicio
Prólogo
Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se definen como «la parte de la

garantía de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y con-
trolados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que
están destinados». Estos principios y directrices se establecieron en la
Directiva 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, para los me-
dicamentos de uso humano y los medicamentos en investigación de uso
humano, y en la Directiva 91/412/CEE de la Comisión de 23 de julio de 1991
para los medicamentos veterinarios. Su cumplimiento es obligado dentro del
Espacio Económico Europeo y por lo tanto todos los fabricantes de medica-
mentos deben velar por que las operaciones de fabricación de medicamen-
tos que lleven a cabo sean de conformidad con las Normas de Correcta
Fabricación y con la autorización de comercialización del medicamento.
En España, a través del Real Decreto 2183/2004, se incorporó a nuestro
ordenamiento jurídico interno la mencionada Directiva 2003/94/CE, que mo-
dificó y adaptó el ya existente Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por
el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios
farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su
fabricación industrial. En consecuencia, se amplió el ámbito de aplicación del
artículo 1 del Real Decreto 1564/1992 a los medicamentos en investigación de
uso humano y se modificó el capítulo VI, «Garantía de la calidad: normas de
correcta fabricación», para que las normas de correcta fabricación sean aplica-
bles a los medicamentos en investigación de uso humano, incluso a los impor-
tados de terceros países, y a los medicamentos destinados exclusivamente a la
exportación. Los importadores de medicamentos en investigación deben ase-
gurarse de que los productos hayan sido elaborados de conformidad con nor-
mas que sean, como mínimo, equivalentes a las Normas de Correcta
Fabricación establecidas por la Unión Europea.
En la reciente Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional
de los Medicamentos y Productos Sanitarios se han recogido estas obligacio-
nes; así, en el artículo 64, se establece que los laboratorios farmacéuticos
deberán cumplir las normas de correcta fabricación de medicamentos publi-
cadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo, conforme a las directrices
establecidas en el marco comunitario y que, asimismo, los fabricantes de
sustancias activas utilizadas en la fabricación de medicamentos deberán
cumplir las normas de correcta fabricación de sustancias activas, publicadas
por el Ministerio de Sanidad y Consumo.
La primera edición de la guía se publicó en 1989. Desde entonces ha
habido diversas ampliaciones y actualizaciones a la misma.
NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 7
Inicio
PRÓLOGO
Ahora se presenta la tercera edición, que incorpora las actualizaciones

llevadas a cabo desde el año 2002, que fue la última edición publicada por el
Ministerio de Sanidad y Consumo.
Esta guía está estructurada en dos partes de requisitos básicos. La par-
te I abarca los principios de las Normas de Correcta Fabricación de
Medicamentos y la parte II, como novedad importante, los principios de las
NCF correspondientes a las sustancias activas utilizadas como materiales de
partida.
Además de los aspectos generales contenidos en estas dos partes, la
guía contiene anexos que desarrollan actividades específicas. Es importante
señalar que, a algunos procesos de fabricación, le son de aplicación simultá-
nea varios anexos (por ejemplo el anexo de fabricación de radiofármacos
con el anexo de fabricación de medicamentos estériles).
La guía incorpora también un glosario, a continuación de los anexos.
Ese glosario contiene algunos de los términos mas utilizados en la guía.
Es importante destacar que las Normas son aplicables a la fabricación
de medicamentos veterinarios. No obstante, se contemplan algunas directri-
ces en materia de Normas de Correcta de Fabricación que afectan específi-
camente a los medicamentos veterinarios y se recogen en dos anexos espe-
cíficos de la Guía (Anexos 4 y 5).
Aunque en esta guía de NCF no se han incluido los aspectos relaciona-
dos con la seguridad del personal de fabricación, es destacable la importan-
cia de la misma en la fabricación de medicamentos muy activos, de medica-
mentos biológicos y de medicamentos radioactivos, y por ello se contempla
en otras disposiciones del derecho comunitario o nacional.
Finalmente, se ha de tener en cuenta que la guía parte del principio de
que las exigencias para la autorización de comercialización referidas a la
seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos se aplican sistemática-
mente por parte del titular de la autorización de fabricación en todas las
actividades de fabricación, de control y de comercialización.
En cuanto a las novedades mas destacables que se recogen en esta ter-
cera edición son:
1. Las ampliaciones de los Capítulos 1 y 6 de la parte I:
La ampliación del Capítulo 1 de la parte I surgió a partir de la expe-
riencia de los Servicios de Inspección de los Estados Miembros de la
UE, ante las retiradas de medicamentos del mercado por defectos de
calidad. Se ha considerado necesario formalizar el proceso de revisión
de la calidad del producto, con el objetivo de verificar la consistencia
del mismo y la correspondencia con las especificaciones de los materia-
les de partida y del producto terminado según lo establecido en la auto-
rización de comercialización.
8 SANIDAD
Inicio
PRÓLOGO
Por otro lado, el texto adicional del Capítulo 6 de la parte I proporcio-

na las pautas de control de la estabilidad del producto durante el perío-
do de comercialización.
2. Los requisitos básicos para la fabricación de sustancias activas usa-

das como materiales de partida en la fabricación de medicamentos, como
parte II de la Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea,
que ha reemplazado así al Anexo 18.
Esta parte II, comparada con el Anexo 18, amplía su ámbito de aplica-
ción tanto a las sustancias activas utilizadas en la fabricación de medi-
camentos de uso humano como a las de uso veterinario, y responde a la
disposición legal para la publicación y aplicación de la parte II de la
Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea esta-
blecida en los artículos 47 y 51 de las Directivas 2001/83/CE y 2001/82/
CE, respectivamente. Tales obligaciones y requisitos son tenidos en
cuenta por los Estados Miembros desde el 30 de octubre de 2005. Por
este motivo, la Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión
Europea se ha reestructurado con la implantación de las disposiciones
de las NCF para sustancias activas.
Los requisitos básicos sobre NCF de medicamentos están recogidos en
la parte I y todos los anexos publicados hasta ahora permanecen,
excepto el Anexo 18.
3. Diversas modificaciones en los Anexos 1, 6 y 13, y el nuevo Anexo 19.

El nuevo Anexo 19 de la Guía, proporciona las pautas para la toma y conser-
vación de muestras de referencia de materiales de partida, materiales de
acondicionamiento y productos terminados, así como de las muestras de re-
tención de productos terminados.
En este sentido, y bajo la premisa de que la gestión de riesgos aplicada

a los sistemas de calidad en la industria farmacéutica puede convertirse en
un valioso soporte para valorar la eficacia de los mismos, actualmente la
Comisión Europea tiene previsto desarrollar un nuevo Anexo a la Guía de
Normas de Correcta Fabricación de medicamentos de la UE que recoja los
principios de la Gestión de Riesgos, conforme al documento que se está de-
sarrollando en el ámbito de la Conferencia Internacional de Armonización
(ICH). Además, la Comisión prevé la revisión de diferentes capítulos y
anexos de la parte I y II de la guía bajo este enfoque de gestión de riesgos.
Finalmente, se debe destacar que la guía no trata de restringir en modo
alguno el desarrollo de nuevos conceptos o nuevas tecnologías debidamente
validadas y que aseguren un nivel de garantía de calidad equivalente al que
fija la misma.
Inicio
PRÓLOGO
El artículo 47 de la Directiva 2001/83/CE y el artículo 51 de la Directiva

2001/82/CE establecieron que los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación para los medicamentos serán publicados por la
Comisión Europea, que será además la responsable de revisarlos, cuando
sea necesario.
Con este fin, junto con el de armonizar los criterios y avanzar en la
implantación de los requisitos de forma equivalente, los Servicios de
Inspección de NCF de los Estados Miembros de la UE trabajan de manera
continuada en reuniones conjuntas con la EMEA y con la Comisión, sobre
la interpretación y actualización de los diferentes capítulos y anexos existen-
tes y sobre otros en proyecto.
Las Normas de Correcta fabricación se van, por tanto, adaptando, revi-
sando y actualizando teniendo en cuenta los progresos técnicos y científicos.
Agencia Española de Medicamentos

y Productos Sanitarios
10 SANIDAD
Inicio
Índice
Prólogo 7
Directivas 23
Directivas 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que

se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabrica-
ción de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en
investigación de uso humano
25
Directiva 91/412/CEE de la Comisión de 23 de julio de 1991 por la que se

establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabrica-
ción de los medicamentos veterinarios
35
PARTE I. REQUISITOS BÁSICOS PARA MEDICAMENTOS

Capítulo 1. Gestión de la calidad
Principio 47
Garantía de Calidad 47
Control de Calidad 50
Revisión de la Calidad del producto 51
Capítulo 2. Personal
Principio 53
Normas generales 53
Personal responsable 53
Formación 56
Higiene del personal 56
Capítulo 3. Locales y equipo

Principio 59
Locales 59
Normas generales 59
Zona de producción 60
Zonas de almacenamiento 61
Zonas de Control de Calidad 62
Zonas auxiliares 62
Equipo 63
Inicio
ÍNDICE
Capítulo 4. Documentación
Principio 65
Normas generales 65
Documentos necesarios 66
Especificaciones 66
Especificaciones de los materiales de partida
y de acondicionamiento 67
Especificaciones de productos intermedios y a granel 67
Especificaciones de los productos terminados 67
Fórmula Patrón y Método Patrón 68
Instrucciones de acondicionamiento 69
Protocolos de producción de lotes 69
Protocolo de Acondicionamiento de Lotes 70
Procedimientos y registros 71
Recepción 71
Muestreo 72
Ensayos 72
Otros 72
Capítulo 5. Producción
Principio 75
Normas generales 75
Prevención de la contaminación cruzada en la producción 76
Validación 77
Materiales de partida 78
Operaciones de elaboración productos intermedios y a granel 79
Materiales de acondicionamiento 80
Operaciones de acondicionamiento 80
Productos terminados 82
Materiales rechazados, recuperados y devueltos 82
Capítulo 6. Control de calidad

Principio 85
Normas generales 85
Buenas prácticas de laboratorio en control de calidad 86
Documentación 86
Muestreo 87
Ensayos 87
Estudios de Estabilidad en curso 89
12 SANIDAD
Inicio
ÍNDICE
Capítulo 7. Fabricación y análisis por contrato

Principio 93
Normas generales 93
Agente contratante 93
Agente contratado 94
Contrato 94
Capítulo 8. Reclamaciones y retirada de productos

Principio 97
Reclamaciones 97
Retiradas 98
Capítulo 9. Autoinspección
Principio 99
PARTE II. REQUISITOS BÁSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS USADAS

COMO MATERIALES DE PARTIDA
1. Introducción
1.1 Objetivo 103
1.2 Alcance 104
2. Gestión de la calidad
2.1 Principios 106
2.2 Responsabilidades de la Unidad de Calidad 107
2.3 Responsabilidades de las Actividades de Producción 108
2.4 Auditorías Internas 109
2.5 Revisión de la Calidad del Producto 109
3. Personal
3.1 Cualificación del personal 110
3.2 Higiene personal 110
3.3 Consultores 111
4. Edificios e instalaciones
4.1 Diseño y construcción 111
4.2 Servicios 112
4.3 Agua 113
Inicio
ÍNDICE
4.4 Áreas dedicadas 113

4.5 Iluminación 114
4.6 Depuración y residuos 114
4.7 Higiene y mantenimiento 114
5. Equipos de proceso
5.1 Diseño y construcción 115
5.2 Mantenimiento y limpieza de equipos 115
5.3 Calibración 117
5.4 Sistemas informáticos 117
6. Documentación y registros
6.1 Sistemas de documentación y especificaciones 118
6.2 Registros de uso y limpieza de equipos 119
6.3 Registros de materias primas, intermedios, materiales
de envasado y etiquetado de sustancias activas 120
6.4 Método patrón (Registros maestros de producción y control) 120
6.5 Protocolo de producción (registros de producción y control
de lotes 121
6.6 Registros del laboratorio de control 122
6.7 Revisión del protocolo de producción de lotes 123
7. Gestión de materiales
7.1 Controles generales 124
7.2 Recepción y cuarentena 124
7.3 Muestreo y análisis de los materiales recibidos para producción 125
7.4 Almacenamiento 126
7.5 Re-evaluación 126
8. Controles de producción y en proceso

8.1 Operaciones de producción 127
8.2 Plazos 128
8.3 Muestreo y controles en proceso 128
8.4 Mezcla de lotes de intermedios o sustancias activas 129
8.5 Control de la contaminación 130
9. Envasado y etiquetado de identificación de sustancias activas

e intermedios
9.1 Generalidades 130
14 SANIDAD
Inicio
ÍNDICE
9.2 Materiales de envasado o acondicionamiento 131

9.3 Emisión y control de etiquetas 131
9.4 Operaciones de acondicionamiento y etiquetado 132
10. Almacenamiento y distribución

10.1 Procedimientos de almacenamiento 133
10.2 Procedimientos de distribución 133
11. Controles de laboratorio

11.1 Controles generales 134
11.2 Análisis de intermedios y sustancias activas 135
11.3 Validación de métodos analíticos 136
11.4 Certificados de Análisis 136
11.5 Controles de estabilidad de las sustancias activas 137
11.6 Fecha de caducidad y de reanálisis 138
11.7 Muestras de reserva/retención 138
12. Validación
12.1 Política de validación 139
12.2 Documentación 139
12.3 Cualificación 140
12.4 Enfoques en la validación de procesos 140
12.5 Programa de la validación del proceso 141
12.6 Revisión periódica de los sistemas validados 142
12.7 Validación de limpieza 142
12.8 Validación de métodos analíticos 143
13. Control de cambios 144
14. Rechazo y reutilización de materiales

14.1 Rechazo 145
14.2 Reprocesado 145
14.3 Retrabajo 146
14.4 Recuperación de materiales y disolventes 146
14.5 Devoluciones 147
15. Reclamaciones y retiradas 147
16. Fabricantes y laboratorios contratados 148
Inicio
ÍNDICE
17. Agentes intermedios, mayoristas, distribuidores, re-envasadores

y re-etiquetadores
17.1 Ámbito de aplicación 149
17.2 Trazabilidad de las sustancias activas e intermedios distribuidos 149
17.3 Gestión de la Calidad 150
17.4 Reenvasado, reetiquetado y mantenimiento de las sustancias
activas e intermedios 150
17.5 Estabilidad 150
17.6 Transferencia de información 150
17.7 Tratamiento de reclamaciones y retiradas del mercado 151
17.8 Tratamiento de las devoluciones 151
18. Consideraciones especiales para sustancias activas fabricadas

por cultivo o fermentación de células
18.2 Mantenimiento y documentación del banco celular 153
18.3 Cultivo celular/fermentación 154
18.4 Recolección, aislamiento y purificación 155
18.5 Etapas de eliminación o inactivación viral 155
19. Sustancias activas para uso en ensayos

19.2 Calidad 156
19.3 Instalaciones e equipos 157
19.4 Control de materias primas 157
19.5 Producción 157
19.6 Validación 158
19.7 Cambios 158
19.8 Controles de laboratorio 158
19.9 Documentación 159
20. Glosario 159
ANEXOS
Anexo 1. Fabricación de medicamentos estériles
Principio 169
Normas generales 170
Tecnología de aislador 173
16 SANIDAD
Inicio
ÍNDICE
Tecnología de soplado/llenado/sellado 174

Productos esterilizados al final del proceso 174
Preparación aséptica 175
Personal 175
Locales 177
Equipo 178
Desinfección 179
Elaboración 179
Esterilización 181
Esterilización por calor 182
Calor húmedo 183
Calor seco 183
Esterilización por radiación 184
Esterilización con óxido de etileno 184
Filtración de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase final 185
Acabado de productos estériles 186
Control de calidad 186
Anexo 2. Fabricación de medicamentos biológicos para uso humano

Objetivo 189
Principio 190
Personal 190
Instalaciones y equipo 191
Alojamiento y cuidado de los animales 192
Documentación 193
Producción 193
Sistema de lote de siembra y de banco de células 194
Principios de funcionamiento 195
Anexo 3. Fabricación de radiofármacos

Principio 197
Personal 197
Producción 198
Distribución y retirada 198
Inicio
ÍNDICE
Anexo 4. Fabricación de medicamentos veterinarios distintos

de los medicamentos veterinarios inmunológicos
Fabricación de premezclas para alimentos medicamentosos 201
Fabricación de ectoparasiticidas 202
Fabricación de medicamentos veterinarios que contengan penicilinas 202
Conservación de las muestras (punto 1.4 viii y punto 6.14) 203
Medicamentos veterinarios estériles 203
Anexo 5. Fabricación de medicamentos inmunológicos veterinarios

Principio 205
Personal 205
Instalaciones 207
Equipo 209
Animales y sus alojamientos 211
Desinfección y/o eliminación de residuos 211
Producción 212
Medios 212
Sistema de lote de siembra y de banco de células 213
Principios de funcionamiento 214
Anexo 6. Fabricación de gases medicinales

Principio 217
Personal 217
Documentación 219
Producción 220
Almacenamiento y entrega 224
Anexo 7. Fabricación de medicamentos a base de plantas medicinales

Principios 225
Instalaciones 225
Áreas de almacenamiento 225
Área de producción 225
Documentación 226
Especificaciones de los materiales de partida 226
Instrucciones de elaboración 226
18 SANIDAD
Inicio
ÍNDICE
Toma de muestras 227

Anexo 8. Toma de muestras de materiales de partida y de

almacenamiento
Principio 229
Personal 229
Material de acondicionamiento 231
Anexo 9. Fabricación de líquidos, cremas y pomadas

Principios 233
Producción 233
Anexo 10. Fabricación de medicamentos en aerosol presurizado

con dosificador, para inhalación
Principio 235
General 235
Producción y control de calidad 236
Anexo 11. Sistemas informatizados

Principio 237
Personal 237
Validación 237
Sistema 238
Anexo 12. Uso de las radiaciones ionizantes en la fabricación

de medicamentos
Introducción 241
Responsabilidades 242
Dosimetría 242
Validación del proceso 242
Prueba de puesta en marcha de la planta 243
General 243
Irradiadores Gamma 244
Irradiadores de haz de electrones 245
Nueva prueba de puesta en marcha 246
Inicio
ÍNDICE
Instalaciones 246
Procesado 246
Irradiadores Gamma 247
Irradiadores de haz de electrones 247
Documentación 248
Control microbiológico 248
Anexo 13. Fabricación de medicamentos en investigación

Introducción 249
Gestión de la calidad 250
Personal 250
Locales y equipo 250
Documentación 251
Especificaciones e instrucciones 251
Pedido 252
Expediente de especificaciones del producto 252
Fórmula Patrón y Protocolo de Fabricación 253
Instrucciones de acondicionamiento 253
Registros de fabricación, control y acondicionamiento de lotes 253
Producción 254
Materiales de acondicionamiento 254
Operaciones de fabricación 254
Principios aplicables al producto de comparación 255
Operaciones de enmascaramiento 255
Código de aleatorización 255
Acondicionamiento 255
Etiquetado 256
Liberación de lotes 259
Envío 261
Reclamaciones 262
Retiradas y devoluciones 262
Retiradas 262
Devolución 263
Destrucción 263
Anexo 14. Fabricación de medicamentos derivados de la sangre o del

plasma humanos
Principio 267
20 SANIDAD
Inicio
ÍNDICE
Gestión de calidad 268

Locales y material 269
Extracción de sangre y plasma 269
Trazabilidad y medidas posteriores a la recogida 270
Producción y control de calidad 271
Conservación de las muestras 273
Eliminación de la sangre, el plasma o los productos intermedios
rechazados 273
Anexo 15. Cualificación y validación

Principio 275
Planificación de la validación 275
Documentación 276
Cualificación 276
Cualificación de la ejecución del proceso (CP) 277
Validación de procesos 278
Validación de la limpieza 280
Control de cambios 281
Revalidación 281
Anexo 16. Certificación por una persona cualificada y liberación de lotes

Ámbito de aplicación 283
Principio 284
Introducción 284
Generalidades 285
Ensayo de lotes y liberación de productos fabricados en la CE/EEE 286
Ensayo de lotes y liberación de productos importados de un
tercer país 289
Ensayo de lotes y liberación de productos importados de un tercer país
con el cual la CE tiene un acuerdo de reconocimiento mutuo 291
Obligaciones rutinarias de una persona cualificada 291
Anexo 17. Liberación paramétrica

Principio 293
Liberación paramétrica 293
Liberación paramétrica para productos estériles 293
Anexo 18. Normas de correcta fabricación para sustancias activas

Este Anexo se encuentra como Parte II de la presente Guía. 297
Inicio
ÍNDICE
Anexo 19. Muestras de referencia y muestras de retención

Ámbito 299
Fundamentos 299
Duración del almacenamiento 300
Tamaño de las muestras de referencia y retención 301
Condiciones de almacenamiento 301
Acuerdos por escrito 302
Muestras de referencia – Generalidades 302
Muestras de retención – Generalidades 302
Muestras de Referencia y Retención de productos de importación/
distribución paralela 303
Muestras de Referencia y retención en el caso de cierre de un
laboratorio fabricante 304
GLOSARIO 305
22 SANIDAD
Inicio
DIRECTIVAS
Inicio
Directiva 2003/94/CE
Directiva 2003/94/CE de la Comisión,
de 8 de octubre de 2003, por la que se
establecen los principios y directrices
de las prácticas correctas de fabricación
de los medicamentos de uso humano
y de los medicamentos en investigación
de uso humano
LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,
Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de
6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre
medicamentos para uso humano (1), cuya última modificación la constituye la
Directiva 2003/63/CE de la Comisión (2), y, en particular, su artículo 47.
Considerando lo siguiente:
(1) Todos los medicamentos de uso humano fabricados o importados
en la Comunidad, incluidos los medicamentos destinados a la exportación,
deben fabricarse de conformidad con los principios y directrices de las prác-
ticas correctas de fabricación.
(2) Estos principios y directrices figuran en la Directiva 91/356/CEE
de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios
y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos
de uso humano (3).
(3) El apartado 3 del artículo 13 de la Directiva 2001/20/CE del
Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la
aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas
de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en
la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (4),
prevé que las directrices detalladas relativas a los elementos que deben te-
nerse en cuenta en la evaluación de los productos para la liberación de los
lotes en la Comunidad se elaborarán siguiendo las directrices de las prácti-
cas correctas de fabricación.
Inicio
DIRECTIVA 2003/94/CE DE LA COMISIÓN
(4) Por consiguiente, es necesario ampliar y adaptar lo dispuesto en

la Directiva 91/356/CEE para cubrir las prácticas correctas de fabricación de
medicamentos en investigación.
(5) Puesto que, en aras de la claridad, han de adaptarse la mayoría de
las disposiciones de la Directiva 91/356/CEE, ésta debe sustituirse.
(6) Para garantizar la conformidad con los principios y directrices de
las prácticas correctas de fabricación, es preciso establecer disposiciones
detalladas sobre las inspecciones de las autoridades competentes y sobre
determinadas obligaciones de los fabricantes.
(7) Todos los fabricantes deben aplicar un sistema eficaz de gestión
de la calidad en sus operaciones de fabricación, que implique la implanta-
ción de un sistema de garantía de la calidad farmacéutica.
(8) Deben establecerse los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación en relación con la gestión de la calidad, el personal,
las instalaciones y equipos, la documentación, la producción, el control de
calidad, la subcontratación, las reclamaciones y la retirada de productos, y la
autoinspección.
(9) Para proteger a los sujetos de los ensayos clínicos y garantizar la
trazabilidad de los medicamentos en investigación, deben adoptarse disposi-
ciones específicas sobre el etiquetado de estos productos.
(10) Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dic-
tamen del Comité permanente de medicamentos de uso humano, creado en
virtud del artículo 121 de la Directiva 2001/83/CE.
HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
Artículo 1. Ámbito de aplicación
La presente Directiva establece los principios y directrices de las prác-
ticas correctas de fabricación de medicamentos de uso humano cuya elabo-
ración exige la autorización a que se refiere el artículo 40 de la Directiva
2001/83/CE, y de los medicamentos en investigación de uso humano cuya
elaboración exige la autorización a que se refiere el artículo 13 de la
Directiva 2001/20/CE.
Artículo 2. Definiciones
A los efectos de la presente Directiva, se entenderá por:
1) «medicamento»: todo producto que responda a la definición que
figura en el apartado 2 del artículo 1 de la Directiva 2001/83/CE;
2) «medicamento en investigación»: todo producto que responda a la
definición que figura en la letra d) del artículo 2 de la Directiva 2001/20/
CE;
3) «fabricante»: toda persona que realice actividades para las que se
requiera la autorización a que se refieren los apartados 1 y 3 del artículo 40
26 SANIDAD
Inicio
de la Directiva 2001/83/CE o la autorización a que se refiere el apartado 1

del artículo 13 de la Directiva 2001/20/CE;
4) «persona cualificada»: la persona a que se refiere el artículo 48 de
la Directiva 2001/83/CE o el apartado 2 del artículo 13 de la Directiva 2001/
20/CE;
5) «garantía de la calidad farmacéutica»: el conjunto de medidas
adoptadas con objeto de asegurar que los medicamentos o los medicamen-
tos en investigación sean de la calidad requerida para el uso al que están
destinados;
6) «prácticas correctas de fabricación»: la parte de la garantía de cali-
dad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de
acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que están desti-
nados;
7) «enmascaramiento»: la ocultación deliberada de la identidad de
un medicamento en investigación de acuerdo con las instrucciones del
promotor;
8) «desenmascaramiento»: la revelación de la identidad de los pro-
ductos enmascarados.
Artículo 3. Inspecciones
1. Los Estados miembros velarán, por medio de inspecciones repeti-
das como las previstas en el apartado 1 del artículo 111 de la Directiva 2001/
83/CE y de inspecciones como las previstas en el apartado 1 del artículo 15
de la Directiva 2001/20/CE, por que los fabricantes respeten los principios y
directrices de las prácticas correctas de fabricación que establece la presente
Directiva. Asimismo, los Estados miembros tendrán en cuenta la recopila-
ción de los procedimientos comunitarios que ha publicado la Comisión en
materia de inspecciones y los intercambios de información.
2. Para la interpretación de los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación, los fabricantes y las autoridades competentes ten-
drán en cuenta las directrices detalladas a que se refiere el segundo párrafo
del artículo 47 de la Directiva 2001/83/CE, publicadas por la Comisión en la
«Guía de normas de correcta fabricación de medicamentos y de medica-
mentos en investigación».
Artículo 4. Conformidad con las prácticas correctas de fabricación

1. Los fabricantes velarán por que las operaciones de elaboración se
lleven a cabo de conformidad con las prácticas correctas de fabricación y con
la autorización de fabricación. Esta disposición también se aplicará a los
medicamentos destinados exclusivamente a la exportación.
2. Para los medicamentos y medicamentos en investigación importa-
dos de terceros países, los importadores se asegurarán de que los productos
Inicio
hayan sido elaborados de conformidad con normas que sean, como mínimo,
equivalentes a las normas sobre prácticas correctas de fabricación estableci-
das por la Comunidad.
Además, los importadores de medicamentos se asegurarán de que
estos productos hayan sido elaborados por fabricantes debidamente autori-
zados para ello. Los importadores de medicamentos en investigación se
asegurarán de que estos productos hayan sido elaborados por fabricantes
notificados y aceptados al efecto por las autoridades competentes.
Artículo 5. Conformidad con la autorización de comercialización

1. Los fabricantes velarán por que todas las operaciones de elabora-
ción de medicamentos sujetas a una autorización de comercialización se lle-
ven a cabo de conformidad con la información facilitada en la solicitud de
autorización de comercialización aceptada por las autoridades competentes.
En el caso de los medicamentos en investigación, el fabricante se asegura-
rá de que las operaciones de elaboración se lleven a cabo de conformidad con la
información facilitada por el promotor con arreglo al apartado 2 del artículo 9
de la Directiva 2001/20/CE, aceptada por las autoridades competentes.
2. Los fabricantes revisarán periódicamente sus métodos de elabora-
ción a la luz del progreso científico y técnico y el desarrollo del medicamen-
to en investigación.
Cuando sea necesario introducir un cambio en el expediente de la
autorización de comercialización o una modificación de la solicitud prevista
en el apartado 2 del artículo 9 de la Directiva 2001/20/CE, la solicitud de
modificación se presentará a las autoridades competentes.
Artículo 6. Sistema de garantía de calidad

Los fabricantes establecerán y aplicarán un sistema eficaz de garantía
de la calidad farmacéutica en el que participarán activamente la dirección y
el personal de los distintos departamentos implicados.
Artículo 7. Personal
1. Los fabricantes deberán disponer de un número suficiente de per-
sonal competente y con las cualificaciones adecuadas en todas sus instalacio-
nes de fabricación para alcanzar el objetivo de garantía de la calidad farma-
céutica.
2. Las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el per-
sonal cualificado, responsable de la aplicación de las prácticas correctas de
fabricación deberán definirse en la descripción de funciones. Las relaciones
jerárquicas deberán definirse en un organigrama. Los organigramas y las
descripciones de funciones se aprobarán con arreglo a los procedimientos
internos del fabricante.
28 SANIDAD
Inicio
3. El personal a que se refiere el apartado 2 deberá disponer de los

poderes suficientes para desempeñar correctamente sus funciones.
4. El personal recibirá formación inicial y permanente de eficacia
comprobada, relativa, en particular, a la teoría y aplicación de los conceptos
de garantía de la calidad y de prácticas correctas de fabricación, y, en su caso,
los requisitos específicos de elaboración de medicamentos en investigación.
5. Se establecerán y aplicarán programas de higiene adaptados a las
actividades que vayan a llevarse a cabo. Estos programas incluirán, en par-
ticular, procedimientos relativos a la salud, las prácticas de higiene y el ves-
tuario del personal.
Artículo 8. Instalaciones y equipos

1. Las instalaciones y equipos de fabricación deberán estar situados,
diseñados, construidos, adaptados y mantenidos en función de las operacio-
nes previstas.
2. La disposición, el diseño y la utilización de las instalaciones y equi-
pos de fabricación deberán permitir reducir al mínimo el riesgo de error y
efectuar una limpieza y un mantenimiento eficaces con objeto de evitar la
contaminación, la contaminación cruzada y, en general, cualquier efecto ne-
gativo para la calidad del producto.
3. Las instalaciones y equipos que vayan a utilizarse en operaciones
esenciales para la calidad de los productos deberán ser objeto de una cuali-
ficación y una validación apropiadas.
Artículo 9. Documentación
1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un sistema de docu-
mentación basado en especificaciones, fórmulas de fabricación, instruccio-
nes de elaboración y acondicionamiento, procedimientos y protocolos rela-
tivos a las diferentes operaciones de elaboración que se lleven a cabo. Los
documentos deberán ser claros, exentos de errores y actualizados. Deberán
estar disponibles procedimientos previamente establecidos para las opera-
ciones y las condiciones generales de elaboración, así como documentos es-
pecíficos para la fabricación de cada lote. Este conjunto de documentos de-
berá permitir reconstituir el proceso de fabricación de cada lote y rastrear
las modificaciones introducidas durante el desarrollo de un medicamento en
investigación.
En el caso de los medicamentos, la documentación relativa a los lotes
deberá conservarse por lo menos hasta un año después de la fecha de cadu-
cidad de los mismos o, por lo menos, hasta cinco años desde la certificación
a que se refiere el apartado 3 del artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE, el
período que sea más largo.
Inicio
En el caso de los medicamentos en investigación, la documentación

relativa a los lotes deberá conservarse por lo menos hasta cinco años des-
pués de la conclusión o interrupción oficial del último ensayo clínico en el
que se utilizó el lote. El promotor, o el titular de una autorización de co-
mercialización si fueran personas diferentes, será el responsable de que los
registros se conserven según lo establecido para la autorización de comer-
cialización de conformidad con el Anexo I de la Directiva 2001/83/CE, en
caso de que éstos sean necesarios para una futura autorización de comer-
cialización.
2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico,
fotográfico o de otro tipo en lugar de la documentación escrita, los fabri-
cantes deberán primero obtener la validación del sistema demostrando
que los datos estarán adecuadamente almacenados durante el período
previsto. Los datos almacenados mediante estos sistemas deberán ser fácil-
mente accesibles en forma legible y se pondrán a disposición de las autori-
dades competentes cuando los soliciten. Los datos almacenados en soporte
electrónico estarán protegidos, mediante métodos como la realización de
copias (de seguridad) y la transferencia a otro sistema de almacenamiento,
de forma que no sufran pérdidas ni daños, y se llevarán a cabo pruebas de
control.
Artículo 10. Producción

1. Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo de
acuerdo con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de
conformidad con las prácticas correctas de fabricación. Deberá disponerse de
recursos adecuados y suficientes para la realización de controles durante el
proceso de fabricación. Las desviaciones del proceso y los defectos de los pro-
ductos se documentarán y serán objeto de una investigación en profundidad.
2. Se adoptarán las medidas técnicas u organizativas oportunas para
evitar mezclas y contaminaciones cruzadas. En el caso de los medicamentos
en investigación, se prestará especial atención a la manipulación de los pro-
ductos durante y después de las operaciones de enmascaramiento.
3. En el caso de los medicamentos, cualquier nueva fabricación o mo-
dificación importante de un proceso de fabricación de medicamentos deberá
ser validada. Las fases críticas de los procesos de fabricación serán revalida-
das periódicamente.
4. En el caso de los medicamentos en investigación, deberán validarse
los procesos de fabricación en su totalidad en la medida que resulte adecuado,
teniendo en cuenta la fase de desarrollo del producto. Se validarán, al menos,
las fases cruciales del proceso, como la esterilización. Todas las fases de diseño
y desarrollo del proceso de fabricación se documentarán en su totalidad.
30 SANIDAD
Inicio
Artículo 11. Control de calidad

1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un sistema de control
de la calidad, que estará bajo la autoridad de una persona que tenga las cua-
lificaciones necesarias y sea independiente del proceso de producción.
Esta persona dispondrá de uno o más laboratorios de control, o tendrá
acceso a los mismos, con el personal y equipo adecuados para llevar a cabo
los análisis y pruebas necesarios en relación con los materiales de partida y
los materiales de acondicionamiento, así como las pruebas de los productos
intermedios y los productos acabados.
2. En el caso de los medicamentos, incluidos los importados de terce-
ros países, podrá recurrirse a laboratorios contratados autorizados con arre-
glo al artículo 12 de la presente Directiva y a la letra b) del artículo 20 de la
Directiva 2001/83/CE.
En el caso de los medicamentos en investigación, el promotor garanti-
zará que el laboratorio contratado se ajusta al contenido de la solicitud a que
se refiere el apartado 2 del artículo 9 de la Directiva 2001/20/CE, aceptada
por las autoridades competentes. En caso de importación de los productos
de terceros países, el control analítico no será obligatorio.
3. Durante el control definitivo de los productos acabados previo a su
venta o distribución, o a su utilización en ensayos clínicos, el sistema de con-
trol de la calidad tendrá en cuenta, además de los resultados analíticos, infor-
mación esencial como las condiciones de producción, los resultados de los
controles durante el proceso, el examen de los documentos de fabricación y
la conformidad del producto con sus especificaciones, incluido el acondicio-
namiento final.
4. Se guardarán muestras de cada lote de productos acabados durante
al menos un año a partir de la fecha de caducidad.
En el caso de los medicamentos en investigación, se guardarán mues-
tras suficientes de cada lote de productos formulados a granel y de los prin-
cipales componentes del acondicionamiento utilizados para cada producto
acabado durante al menos dos años a partir de la fecha de conclusión o de
interrupción oficial del último ensayo clínico en el que se utilizó el lote. De
ambas fechas, se escogerá aquella que determine el período más largo.
A menos que la legislación del Estado miembro donde se realice la
fabricación prevea un período más largo, deberán conservarse muestras de
los materiales de partida, que no sean disolventes, gases o agua, utilizados en
el proceso de fabricación durante un mínimo de dos años desde la liberación
del producto terminado. Dicho período podrá reducirse si el período de
estabilidad del material, indicado en la especificación pertinente, tiene una
duración menor. Dichas muestras deberán ponerse a disposición de las auto-
ridades competentes.
Inicio
Se podrán definir otras condiciones, mediante acuerdo con la autoridad

competente, para el muestreo y la conservación de materiales de partida y
determinados productos fabricados individualmente o en pequeñas cantida-
des, o cuyo almacenamiento pudiera plantear problemas especiales.
Artículo 12. Contratos de ejecución de obra

1. Cualquier operación de elaboración u operación relacionada que
se lleve a cabo en virtud de un contrato estará sujeta a un contrato escrito.
2. El contrato precisará con claridad las responsabilidades de cada
parte y definirá, en particular, el cumplimiento de las prácticas correctas de
fabricación que deberá respetar el contratista y la manera en que la persona
cualificada responsable de la aprobación de cada lote asumirá sus responsa-
bilidades.
3. El contratista no subcontratará ninguna parte de los trabajos que le
hayan sido confiados mediante el contrato sin la autorización escrita del que
otorga el contrato.
4. El contratista cumplirá los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación y se someterá a las inspecciones que lleven a cabo las
autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en el artículo 111
de la Directiva 2001/83/CE y el artículo 15 de la Directiva 2001/20/CE.
Artículo 13. Reclamaciones, retirada de productos y desenmascara-

miento en caso de emergencia
1. En el caso de los medicamentos, los fabricantes implantarán un
sistema de registro y examen de las reclamaciones, así como un sistema efi-
caz de retirada rápida y permanente de medicamentos de la red de distribu-
ción. El fabricante registrará y examinará toda reclamación relativa a defi-
ciencias. El fabricante informará a la autoridad competente de cualquier
deficiencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento o restriccio-
nes anormales del suministro y, siempre que sea posible, indicará los países
de destino.
Las retiradas deben efectuarse de conformidad con los requisitos esta-
blecidos en el artículo 123 de la Directiva 2001/83/CE.
2. En el caso de los medicamentos en investigación, los fabricantes, en
colaboración con el promotor del ensayo, implantarán un sistema de registro
y examen de las reclamaciones, así como un sistema eficaz de retirada rápida
y permanente de medicamentos en investigación que hayan entrado en la
red de distribución. El fabricante registrará y examinará toda reclamación
relativa a deficiencias e informará a la autoridad competente de cualquier
deficiencia que pudiera provocar la retirada de un medicamento o restriccio-
nes anormales del suministro.
32 SANIDAD
Inicio
En el caso de los medicamentos en investigación, se identificarán todos

los centros de ensayo y, siempre que sea posible, se indicará también el país
de destino.
En el caso de los medicamentos en investigación con una autorización
de comercialización, el fabricante del medicamento en investigación, en co-
laboración con el promotor, notificará al titular de la autorización de comer-
cialización cualquier deficiencia que pueda guardar relación con el medica-
mento autorizado.
3. El promotor implantará un procedimiento para que puedan identi-
ficarse con rapidez los productos enmascarados cuando sea necesario para
una retirada rápida con arreglo al apartado 2. El promotor garantizará que
la identidad del producto enmascarado sólo se revele en caso necesario.
Artículo 14. Autoinspección

Los fabricantes procederán a efectuar autoinspecciones repetidas que
formarán parte del sistema de garantía de la calidad para el control de la apli-
cación y el respeto de las prácticas correctas de fabricación y para proponer
cualquier medida correctora necesaria. Se llevarán registros de tales auto-
inspecciones y de toda medida correctora que se adopte posteriormente.
Artículo 15. Etiquetado

El etiquetado de los medicamentos en investigación deberá garantizar la
protección del sujeto y la trazabilidad, permitir la identificación del producto
y el ensayo, y facilitar el uso correcto del medicamento en investigación.
Artículo 16. Derogación de la Directiva 91/356/CEE

Queda derogada la Directiva 91/356/CEE.
Las referencias a la Directiva derogada se entenderán referidas a la
presente Directiva.
Artículo 17. Transposición

1. Los Estados miembros adoptarán y publicarán las disposiciones
legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente
Directiva a más tardar el 30 de abril de 2004. Comunicarán inmediatamente
a la Comisión el texto de dichas disposiciones, así como una tabla de corres-
pondencias entre las mismas y la presente Directiva.
Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas ha-
rán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referen-
cia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modali-
dades de dicha referencia.
2. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el texto de las
disposiciones básicas de Derecho interno que adopten en el ámbito regula-
do por la presente Directiva.
Inicio
Artículo 18. Entrada en vigor

La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su
publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Artículo 19. Destinatarios

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miem-
bros.
Hecho en Bruselas, el 8 de octubre de 2003.
Por la Comisión
Erkki Liikanen
Miembro de la Comisión
34 SANIDAD
Inicio
Directiva 91/412/CEE
de la Comisión
Directiva 91/412/CEE de la Comisión
de 23 de julio de 1991 por la que se establecen
los principios y directrices de las prácticas
correctas de fabricación
de los medicamentos veterinarios
LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,
Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Económica Europea,
Vista la Directiva 81/851/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de
1981, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros
sobre medicamentos veterinarios1, cuya última modificación la constituye la
Directiva 90/676/CEE2 y, en particular, su artículo 27 bis,
Vista la Directiva 90/677/CEE del Consejo, de 13 de diciembre de 1990,
por la que se amplía el ámbito de aplicación de la Directiva 81/851/CEE re-
lativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros sobre
medicamentos veterinarios y por la que se establecen disposiciones adicio-
nales para los medicamentos veterinarios inmunológicos3.
Considerando que todos los medicamentos veterinarios fabricados o
importados en la Comunidad, incluidos los medicamentos destinados a la
exportación, deben fabricarse de acuerdo con los principios y directrices de
las prácticas correctas de fabricación;
Considerando que, de conformidad con las legislaciones nacionales, los
Estados Miembros pueden exigir el respeto de esos principios de prácticas
correctas de fabricación en el curso de la fabricación de medicamentos des-
tinados a pruebas clínicas;
Considerando que las directrices detalladas contempladas en el artícu-
lo 27 bis de la Directiva 81/851/CEE han sido publicadas por la Comisión en
consulta con los servicios de inspección farmacéutica de los Estados
1. DO núm. L 317 de 6 de noviembre de 1981, p. 1.

2. DO núm. L 373 de 31 de diciembre de 1990, p. 15.
3. DO núm. L 373 de 31 de diciembre de 1990, p. 26.
Inicio
Miembros en forma de una Guía de las Normas de Correcta Fabricación de

medicamentos;
Considerando que es necesario que todos los titulares de una autoriza-
ción de fabricación asuman una gestión eficaz de la calidad de sus operacio-
nes de elaboración, y que esto implica la aplicación de un sistema de
Garantía de Calidad farmacéutica;
Considerando que los agentes que representan a las autoridades com-
petentes deben informar acerca del cumplimiento de las prácticas correctas
de fabricación y que estos informes deben ser remitidos a las autoridades
competentes de cualquier Estado miembro que haya presentado al respecto
una solicitud razonada;
Considerando que los principios y directrices de las prácticas correctas
de fabricación deben referirse principalmente al personal, instalaciones y
equipo, documentación, producción, control de calidad, contratos de ejecu-
ción de obra, reclamaciones y retirada de productos y a la autoinspección;
Considerando que los principios y directrices que establece la presente
Directiva se ajustan al dictamen del Comité para la adaptación al progreso
técnico de las Directivas sobre la eliminación de los obstáculos técnicos al
comercio en el sector de los medicamentos veterinarios creado por el artícu-
lo 2 ter de la Directiva 81/852/CEE del Consejo, de 28 de septiembre de 1981,
relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros so-
bre las normas y protocolos analíticos, toxicofarmacológicos y clínicos en
materia de pruebas de medicamentos veterinarios4, cuya última modifica-
ción la constituye la Directiva 87/20/CEE5.
HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
CAPÍTULO I
Disposiciones generales
Artículo 1
Esta Directiva establece los principios y directrices a los que deben
ajustarse las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos veterinarios
cuya elaboración exige la autorización a la que se refiere el artículo 24 de la
Directiva 81/851/CEE.
Artículo 2
A los efectos de esta Directiva será de aplicación la definición de medi-
camento establecida en el punto 2 del artículo 1 de la Directiva 65/65/CEE
4. DO núm. L 317 de 6 de noviembre de 1981, p. 16.

5. DO núm. L 15 de 17 de enero de 1987, p. 34.
36 SANIDAD
Inicio
del Consejo6, así como la definición de medicamento veterinario fijada en el

apartado 2 del artículo 1 de la Directiva 81/851/CEE. Además,
– por fabricante se entenderá todo titular de la autorización a la que
se refiere el artículo 24 de la Directiva 81/851/CEE;
– por persona cualificada se entenderá la persona a la que se refiere
el artículo 29 de la Directiva 81/851/CEE;
– por Garantía de Calidad farmacéutica se entenderá la totalidad de
las medidas adoptadas con objeto de asegurar que los medicamentos veteri-
narios sean de la calidad requerida para el uso al que están destinados;
– por Normas de Correcta Fabricación se entenderá la parte de la
Garantía de Calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y
controlados de manera constante de acuerdo con las normas de calidad
apropiadas para el uso al que están destinados.
Artículo 3
Mediante la continua realización de las inspecciones a las que se refiere
el artículo 34 de la Directiva 81/851/CEE, los Estados Miembros procurarán
que los fabricantes respeten los principios y directrices a los que deben ajus-
tarse las Normas de Correcta Fabricación que establece la presente
Directiva.
Para la interpretación de estos principios y directrices a los que deben
ajustarse las Normas de Correcta Fabricación, los fabricantes y los agentes
de la autoridad competente seguirán las directrices detalladas a las que se
refiere el artículo 27 bis de la Directiva 81/851/CEE. Estas directrices deta-
lladas están publicadas por la Comisión en la Guía de Normas de Correcta
Fabricación de medicamentos y en sus anexos (Oficina de Publicaciones
Oficiales de las Comunidades Europeas, Normas sobre medicamentos de la
Comunidad Europea, volumen IV).
Artículo 4
Los fabricantes procurarán que todas las operaciones de elaboración
se lleven a cabo de conformidad con las Normas de Correcta Fabricación y
con la autorización de fabricación.
Para los medicamentos veterinarios importados de países terceros, los
importadores se asegurarán de que los medicamentos hayan sido elaborados
por fabricantes debidamente autorizados que se hayan ajustado a Normas
de Correcta Fabricación equivalentes, como mínimo, a las establecidas por la
Comunidad.
6. DO núm. 22 de 9 de febrero de 1965, p. 369/65.
Inicio
Artículo 5
Los fabricantes garantizarán que todas las operaciones de elaboración
sujetas a una autorización de comercialización se lleven a cabo de conformi-
dad con la información facilitada en la solicitud de autorización de comer-
cialización aceptada por las autoridades competentes.
Los fabricantes revisarán periódicamente sus métodos de elabora-
ción a la luz del progreso científico y técnico. Siempre que resulte nece-
saria una modificación en el expediente de la autorización de comerciali-
zación, la propuesta de modificación se presentará a las autoridades
competentes.
CAPÍTULO II
Principios y directrices a los que deben ajustarse
las Normas de Correcta Fabricación
Artículo 6. Gestión de calidad
Los fabricantes establecerán y aplicarán un sistema eficaz de garantía
farmacéutica en el que participarán activamente la dirección y el personal
de los distintos servicios implicados.
Artículo 7. Personal
1. Los fabricantes deberán disponer de personal competente y con
las cualificaciones adecuadas en todas sus instalaciones fabriles y en núme-
ro suficiente para alcanzar el objetivo de garantía de la calidad farmacéu-
tica.
2. Las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el per-
sonal cualificado, responsable de la aplicación de las prácticas correctas de
fabricación deberán definirse en la descripción de funciones. Las relaciones
jerárquicas deberán definirse en un organigrama. Los organigramas y las
listas de funciones se aprobarán con arreglo a los procedimientos internos
del fabricante.
3. El personal a que se refiere el apartado 2 deberá disponer de los
poderes suficientes para poder desempeñar correctamente sus funciones.
4. El personal recibirá formación inicial y permanente sobre la teoría
y la aplicación de los conceptos de Garantía de Calidad y de prácticas co-
rrectas de fabricación.
5. Se establecerán y aplicarán programas de higiene adaptados a las
actividades que se vayan a llevar a cabo. Estos programas incluirán procedi-
mientos relativos a la salud, la higiene y el vestuario del personal.
38 SANIDAD
Inicio
Artículo 8. Locales y equipo

1. Los locales y el equipo destinados a la fabricación deberán estar
ubicados, diseñados, construidos, adaptados y mantenidos de forma conve-
niente a las operaciones que deben realizarse.
2. La disposición, el diseño y utilización de los locales y equipo debe-
rán tener por finalidad reducir al mínimo el riesgo de errores y hacer posible
una limpieza y mantenimiento eficaces con objeto de evitar la contamina-
ción, la contaminación cruzada y, en general, cualquier efecto negativo sobre
la calidad del producto.
3. Los locales y el equipo destinados a la realización de operaciones
de elaboración esenciales para la calidad de los productos deberán reunir las
condiciones adecuadas.
Artículo 9. Documentación
1. Los fabricantes deberán disponer de un sistema de documenta-
ción compuesto por las especificaciones, fórmulas de fabricación, instruc-
ciones de elaboración y acondicionamiento, procedimientos y protocolos
relativos a las diferentes operaciones de elaboración que lleve a cabo. Los
documentos deberán ser claros, exentos de errores y actualizados. Deberá
disponerse de documentos previamente establecidos para las operaciones
y las condiciones generales de elaboración, así como de documentos espe-
cíficos para la fabricación de cada lote. Este conjunto de documentos debe-
rá permitir reconstituir el proceso de fabricación de cada lote. La docu-
mentación relativa a los lotes deberá conservarse por lo menos hasta un
año después de la fecha de caducidad de los mismos, o, por lo menos, hasta
cinco años desde la certificación a que se refiere el apartado 2 del artículo
30 de la Directiva 81/851/CEE.
2. Cuando se utilice un sistema de tratamiento de datos electrónico,
fotográfico o de otro tipo en lugar de la documentación escrita, los fabricantes
deberán obtener la validación del sistema demostrando que los datos estarán
adecuadamente almacenados durante el período de almacenamiento previsto.
Los datos almacenados mediante estos sistemas deberán ser fácilmente acce-
sibles en forma legible. Los datos almacenados electrónicamente estarán
protegidos contra la pérdida y el deterioro (por ejemplo, duplicación o copia
de seguridad y transferencia a otro sistema de almacenamiento).
Artículo 10. Producción
Las diferentes operaciones de producción se llevarán a cabo de acuer-
do con instrucciones y procedimientos previamente establecidos y de con-
formidad con las prácticas correctas de fabricación. Deberá disponerse de
recursos adecuados y suficientes para la realización de controles durante el
proceso de fabricación.
Inicio
Se adoptarán las medidas técnicas y/o de organización adecuadas para

evitar la contaminación cruzada y las mezclas de productos.
Cualquier nueva fabricación o modificación importante de un proceso
de fabricación deberá ser validado. Las fases críticas de los procesos de fa-
bricación serán revalidadas periódicamente.
Artículo 11. Control de calidad
1. Los fabricantes establecerán y mantendrán un departamento de
control de la calidad. Este departamento será independiente de otros y estará
bajo la autoridad de una persona que tenga las cualificaciones necesarias.
2. El departamento de control de calidad deberá disponer de uno o
más laboratorios de control con el personal y equipo adecuados para llevar a
cabo los análisis y pruebas necesarios en relación con los materiales de partida
y los materiales de acondicionamiento, así como los controles de los productos
intermedios y acabados. Podrá autorizarse, de conformidad con el artículo 12,
el recurso a laboratorios externos una vez concedida la autorización a que se
refiere el apartado 2 del artículo 10 de la Directiva 81/851/CEE.
3. Durante el control definitivo de los productos acabados previo a su
venta o distribución, el departamento de control de calidad, además de los
resultados analíticos, tendrá en cuenta los otros elementos indispensables
como las condiciones de producción, los resultados de los controles durante el
proceso, el examen de los documentos de fabricación y la conformidad de los
productos con sus especificaciones (incluido el acondicionamiento final).
4. Se guardarán muestras de cada lote de productos acabados durante
al menos un año a partir de la fecha de caducidad. A menos que en el Estado
miembro donde se realice la fabricación se exija un período más largo, debe-
rán conservarse muestras de los materiales de partida (que no sean disolven-
tes, gases y agua) durante un mínimo de dos años desde la liberación del
producto terminado. Dicho período podrá abreviarse si su estabilidad, men-
cionada en la especificación pertinente, es inferior. Todas estas muestras
deberán ponerse a disposición de las autoridades competentes.
Para determinados medicamentos fabricados individualmente o en
pequeñas cantidades, o cuando su almacenamiento pudiere plantear proble-
mas especiales, se podrán definir otras condiciones de muestreo y de conser-
vación de muestras de acuerdo con la autoridad competente.
Artículo 12. Contratos de ejecución de obra
1. Cualquier operación de elaboración, o relacionada con la fabrica-
ción, que se lleve a cabo en virtud de un contrato, estará sujeta a un contrato
escrito entre la parte que encomienda la obra y el ejecutante.
2. El contrato deberá precisar las responsabilidades de cada parte y,
en particular, el respeto de las prácticas correctas de fabricación por parte
40 SANIDAD
Inicio
del ejecutante y la manera en que la(s) persona(s) cualificada(s) respon-

sable(s) de la aprobación de cada lote asumirá(n) su plena responsabilidad.
3. El ejecutante no subcontratará ninguna parte de los trabajos que le
hayan sido confiados en virtud del contrato sin la autorización escrita de la
otra parte contratante.
4. El reejecutante respetará los principios y directrices de las prácti-
cas correctas de fabricación y se someterá a las inspecciones que lleven a
cabo las autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en el
artículo 26 de la Directiva 81/851/CEE.
Artículo 13. Reclamaciones y retirada de productos
Los fabricantes deberán disponer de un sistema de registro y de exa-
men de las reclamaciones, así como un sistema eficaz de retirada rápida y
permanente de los medicamentos presentes en la red de distribución. Toda
reclamación relativa a deficiencias será registrada y examinada por el fabri-
cante. El fabricante informará a la autoridad competente de cualquier defi-
ciencia que pudiere provocar la retirada de un medicamento o restricciones
anormales del suministro. Siempre que sea posible, se indicará también el
país de destino. Toda retirada de un medicamento se efectuará de conformi-
dad con el artículo 42 de la Directiva 81/851/CEE.
Artículo 14. Autoinspección
Los fabricantes procederán a efectuar autoinspecciones repetidas que
formarán parte del sistema de garantía de la calidad para controlar la aplica-
ción y el respeto de las prácticas correctas de fabricación y para proponer
cualquier medida correctora necesaria. Se llevarán registros de tales autoins-
pecciones y de toda medida correctora adicional.
CAPÍTULO III
Disposiciones finales
Artículo 15
Los Estados Miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamen-
tarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva, a más
tardar el 23 de julio de 1993. Informarán inmediatamente de ello a la
Comisión.
Cuando los Estados Miembros adopten dichas disposiciones, éstas ha-
rán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referen-
cia en su publicación oficial. Los Estados Miembros establecerán las moda-
lidades de la mencionada referencia.
Inicio
Artículo 16
Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados
Miembros.
Hecho en Bruselas, el 23 de julio de 1991.
Por la Comisión
Martín Bangemann
Vicepresidente
42 SANIDAD
Inicio
GUÍA DE NORMAS
DE CORRECTA
FABRICACIÓN
DE MEDICAMENTOS
Inicio
PARTE I
Requisitos básicos
para medicamentos
Principios y requisitos básicos de las Normas de Correcta

Fabricación de los medicamentos de uso humano y veterinario
Inicio
Capítulo 1
Gestión de la calidad
Principio
El titular de una autorización de fabricación debe fabricar los medicamen-
tos asegurando que los mismos son adecuados para su uso previsto, cumplen
los requisitos de la autorización de comercialización y no exponen a los pa-
cientes a riesgos debidos a defectos en la seguridad, calidad o eficacia. El
logro de este objetivo de calidad es responsabilidad de la dirección de la
empresa y exige la participación y el compromiso del personal de muchos
departamentos diferentes y a todos los niveles dentro de la empresa, de los
proveedores de la empresa y de los distribuidores. Para conseguir el objetivo
de calidad de forma fiable, es necesaria la existencia de un sistema de
Garantía de Calidad, diseñado globalmente y aplicado de forma adecuada,
según las Normas de Correcta Fabricación y de Control de Calidad. Este
sistema debe estar documentado en todos sus aspectos y es necesario verifi-
car su efectividad. Todas las partes del sistema de Garantía de Calidad de-
ben estar dotadas de forma conveniente de personal competente y de loca-
les, equipos e instalaciones adecuadas y suficientes. El titular de la autoriza-
ción de comercialización y la Persona o Personas Cualificadas tienen además
otras responsabilidades legales.
1.1 Los conceptos básicos de Garantía de Calidad, Normas de Correcta
Fabricación y Control de Calidad guardan una estrecha relación entre
sí. Estos conceptos se describen a continuación para llamar la atención
sobre sus relaciones y sobre su importancia fundamental en la produc-
ción y control de medicamentos.
Garantía de Calidad
1.2 La garantía de Calidad es un amplio concepto que se refiere a todos los
temas que afectan, individual o colectivamente, a la calidad de un pro-
ducto. Consiste en la suma total de las actividades organizadas con el
objetivo de garantizar que los medicamentos posean la calidad reque-
rida para su uso previsto. En consecuencia, la Garantía de Calidad
Inicio
incorpora las Normas de Correcta Fabricación junto con otros factores

que escapan al ámbito de la presente Guía.
El sistema de Garantía de Calidad adecuado para la fabricación de
medicamentos debe asegurar que:
i) Los medicamentos se diseñan y desarrollan de forma que se tenga
en cuenta lo requerido por las Normas de Correcta Fabricación y
las Buenas Prácticas de Laboratorio;
ii) Las operaciones de producción y control están claramente especi-
ficadas y se adoptan las Normas de Correcta Fabricación;
iii) Las responsabilidades del personal directivo están claramente
especificadas;
iv) Se toman medidas para la fabricación, abastecimiento y utilización
de los materiales correctos de partida y de acondicionamiento;
v) Se realizan todos los controles necesarios de los productos inter-
medios y cualquier otro tipo de controles durante el proceso y
validaciones;
vi) El producto terminado se ha elaborado y controlado de forma
correcta, según procedimientos definidos;
vii) Los medicamentos no se venden o suministran antes de que una
Persona Cualificada haya certificado que cada lote de producción
se ha producido y controlado con arreglo a los requisitos de la
Autorización de Comercialización y cualquier otro tipo de dispo-
siciones relativas a la producción, control y aprobación de medi-
camentos;
viii) Existen disposiciones adecuadas para garantizar, en la medida de
lo posible, que los medicamentos se almacenan, distribuyen y ma-
nipulan posteriormente de forma que su calidad se mantiene ínte-
gra hasta la fecha de caducidad;
ix) Hay un procedimiento de autoinspección y/o auditoría de la cali-
dad que evalúa periódicamente la efectividad y aplicabilidad del
sistema de Garantía de Calidad.
Normas de Correcta Fabricación

de medicamentos
1.3 Las Normas de Correcta Fabricación son la parte de Garantía de
Calidad que garantiza que los productos se fabrican de forma homogé-
nea y se controlan para conseguir los niveles de calidad adecuados a su
uso previsto, con arreglo a los requisitos de la Autorización de Comer-
cialización.
48 SANIDAD
Inicio
GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS
Las Normas de Correcta Fabricación se refieren tanto a la producción

como al control de calidad. Los requisitos básicos de las NCF son los
siguientes:
i) todos los procesos de fabricación deben definirse claramente, y re-
visarse de forma sistemática teniendo en cuenta la experiencia;
asimismo han de demostrar que son capaces de fabricar de forma
homogénea medicamentos de la calidad necesaria y que cumplen
con sus especificaciones;
ii) las fases críticas de los procesos de fabricación y los cambios sig-
nificativos de dichos procesos deben estar validados;
iii) debe disponerse de todo lo necesario para el cumplimiento de las
NCF, como:
a) personal cualificado;
b) espacio y locales adecuados;
c) equipos y servicios convenientes;
d) materiales, envases y etiquetas correctos;
e) instrucciones y procedimientos aprobados;
f) almacenamiento y transporte adecuados;
iv) las instrucciones y procedimientos deben estar escritos en una
hoja de instrucciones con un lenguaje claro e inequívoco, aplica-
ble específicamente a las instalaciones de que se disponga;
v) es necesario formar a los operarios para que realicen los procedi-
mientos de forma correcta;
vi) es necesario registrar datos durante la fabricación, de forma ma-
nual y/o mediante instrumentos de registro, para demostrar que
se cumple en la realidad todas las fases requeridas por los proce-
dimientos e instrucciones definidas y que la cantidad y la calidad
del producto son las previstas. Es necesario registrar e investigar
a fondo cualquier desviación significativa;
vii) debe conservarse de forma íntegra y accesible un protocolo de
fabricación, además de los datos de la distribución, que permita
reconstruir la historia completa de un lote;
viii) la distribución de los productos a mayoristas debe minimizar el
riesgo de disminuir la calidad;
ix) debe disponerse de un sistema de retirada de los lotes de produc-
to, a partir de sus puntos de distribución y venta;
x) es necesario examinar las reclamaciones sobre los productos co-
mercializados, investigar las causas de los defectos de calidad y
tomar las medidas convenientes respecto a los productos defec-
tuosos y para evitar la repetición de estos casos.
Inicio
Control de Calidad
1.4 El Control de Calidad es la parte de las Normas de Correcta Fabricación
que se refiere al muestreo, especificaciones y ensayos, y a los procedi-
mientos de organización, documentación y aprobación que garantizan
la ejecución real de los ensayos necesarios y pertinentes y que los ma-
teriales no quedan aprobados para su uso ni los productos aprobados
para su distribución y venta, hasta que su calidad haya sido considerada
satisfactoria.
Los requisitos básicos de Control de Calidad son que:
i) se dispone de las instalaciones, personal cualificado y procedi-
mientos aprobados necesarios para la realización del muestreo,
inspección y control de los materiales de partida, materiales de
acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados
y, en su caso, para controlar las condiciones ambientales para
cumplir las NCF;
ii) el muestreo de los materiales de partida, materiales de acondicio-
namiento, productos intermedios, a granel y terminados se realiza
por personal y métodos aprobados por el control de calidad;
iii) los métodos de ensayo están validados;
iv) se registran datos, de forma manual y/o con instrumentos de regis-
tro, para demostrar que se aplican realmente los procedimientos
necesarios de muestreo, inspección y ensayo. Es necesario regis-
trar e investigar a fondo cualquier desviación;
v) los productos terminados contienen los principios activos con
arreglo a la composición cuali y cuantitativa de la Autorización de
Comercialización, poseen la pureza necesaria y se encuentran en
envase apropiado y correctamente etiquetado;
vi) se lleva un registro con los resultados de la inspección, y se evalúan
formalmente los ensayos realizados en los materiales y productos
intermedios, a granel y terminados conforme a sus especificaciones.
La valoración de los productos incluye la revisión y evaluación de
la correspondiente documentación de producción y el estudio de
las desviaciones de los procedimientos especificados;
vii) no se autoriza la venta ni la distribución de ningún lote de producto
antes de que una persona Cualificada certifique que dicho produc-
to cumple los requisitos de la Autorización de Comercialización;
viii) se conservan suficientes muestras de referencia de los materiales de
partida y de los productos para posibilitar el futuro examen del
producto en caso necesario, y el producto se mantiene en su envase
final, salvo que se produzcan envases excepcionalmente grandes.
50 SANIDAD
Inicio
Revisión de la calidad del producto

1.5 Es necesario que se realice una revisión periódica de los parámetros de
calidad, incluyendo productos para exportación, para poner de relieve
cualquier tendencia y para identificar las mejoras del producto y del
proceso. El objetivo, verificar la consistencia del proceso y la corres-
pondencia de las especificaciones de los materiales de partida y del
producto terminado, con lo establecido en la autorización de comercia-
lización. Cada revisión debe realizarse y documentarse, normalmente
con una periodicidad anual, teniendo en cuenta además, las revisiones
previas. Estas verificaciones periódicas deben incluir por lo menos:
i) Una revisión de los materiales de partida, incluyendo los mate-
riales de acondicionamiento del producto, y especialmente, de
aquellos materiales (que resulten) con nuevas referencias.
ii) Una revisión de los controles críticos en proceso y de los resulta-
dos del producto terminado.
iii) Una revisión de los lotes que resultaron fuera de especificaciones
y de sus investigaciones.
iv) Una revisión de las desviaciones significativas o no conformida-
des de sus investigaciones y de la eficacia de las acciones correc-
toras y preventivas que se tomaron.
v) Una revisión de todos los cambios realizados en el proceso o en
los métodos analíticos.
vi) Una revisión de las variaciones realizadas/aprobadas/rechazadas
en las Autorizaciones de Comercialización, incluyendo los expe-
dientes para terceros países.
vii) Una revisión de los resultados de los estudios de estabilidad y de
cualquier tendencia negativa.
viii) Una revisión de todas las devoluciones, reclamaciones y retiradas
de producto por motivos de calidad, incluyendo también, las
investigaciones realizadas en ese momento.
ix) Una revisión de la adecuación de cualquier proceso anterior del
producto o de las acciones correctoras del equipo.
x) Una revisión de los requisitos de post-comercialización, para las
nuevas Autorizaciones y para las variaciones de las Autorizaciones
de Comercialización.
xi) Estatus de la validación de todos los procesos.
xii) Estatus de la cualificación del equipo y servicios relevantes
(ej.: HVAC, agua, aire comprimido, etc.).
xiii) Una revisión de los acuerdos técnicos que asegure que éstos
están al día.
Inicio
Cuando las revisiones difieran de lo esperado, el fabricante y el titular

de la autorización de comercialización, deben evaluar los resultados, las
acciones preventivas y correctoras así como las re-validaciones a realizar.
Deben documentarse los motivos para cada acción correctora. Las acciones
preventivas y correctoras acordadas se deben realizar a su debido tiempo y
de una manera efectiva.
Durante los procesos de auto-inspección, deben existir procedimientos
encargados de revisar las acciones que se llevan a cabo y de verificar la efec-
tividad de dichas acciones.
Las revisiones de calidad, cuando estén técnicamente justificadas, pue-
den agruparse por tipo de producto (ej.: formas sólidas, formas líquidas,
productos estériles, etc.).
Cuando el titular de la autorización de comercialización no es el fabri-
cante, debe haber en vigor un acuerdo técnico entre ambas partes, que defi-
na sus respectivas responsabilidades en la realización de la revisión de la
calidad del producto. La Persona Cualificada responsable de la certificación
final del lote, junto con el titular de la autorización de comercialización, de-
ben asegurar que la revisión de calidad del producto es realizada a tiempo y
de una manera precisa.
52 SANIDAD
Inicio
Capítulo 2 Personal
Principio
El establecimiento y mantenimiento de un sistema satisfactorio de Garantía
de Calidad y la correcta fabricación de medicamentos depende de las perso-
nas. Por esta razón, debe haber suficiente personal cualificado para realizar
todas las tareas que corresponden al fabricante. Cada persona debe com-
prender claramente qué responsabilidades le son atribuidas y estas respon-
sabilidades deberán figurar en instrucciones escritas. Todo el personal debe
conocer las Normas de Correcta Fabricación que le afecten y debe recibir
formación inicial y continuada, incluyendo instrucciones referentes a la hi-
giene, según sus necesidades.
Normas generales
2.1 El fabricante debe disponer de una cantidad adecuada de personal con
la cualificación y experiencia práctica necesarias. Una sola persona no
debe acumular responsabilidades en exceso de forma que quede ame-
nazada la calidad.
2.2 El fabricante debe disponer de un organigrama. El personal que ejerza
cargos de responsabilidad debe tener una descripción de sus tareas
especificadas recogidas en un documento escrito y debe disponer de la
autoridad suficiente para cumplir con su responsabilidad. Estas tareas
pueden delegarse en otras personas con un nivel satisfactorio de cuali-
ficación. No debe haber lagunas ni superposiciones inexplicadas en las
responsabilidades del personal que tenga relación con la aplicación de
las Normas de Correcta Fabricación.
Personal responsable
2.3 El personal responsable se compone del responsable de Producción,
del responsable del Control de Calidad, y, si al menos una de estas per-
sonas no es responsable de las tareas descritas en el artículo 51 de la
Directiva 2001/83/CE y en el artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE, la
Inicio
Persona o Personas Cualificadas designadas a tal fin. Normalmente,

estos puestos de responsabilidad deben ser ocupados por personal en
dedicación exclusiva. Los responsables de Producción y de Control de
Calidad deben ser mutuamente independientes. En grandes organiza-
ciones, puede ser necesario delegar algunas de las funciones recogidas
en los puntos 2.5, 2.6 y 2.7.
2.4 Las obligaciones de la Persona o Personas Cualificadas se describen
detalladamente en al artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE y pueden
resumirse de la forma siguiente:
a) en el caso de medicamentos fabricados dentro de la Comunidad
Europea, una Persona Cualificada debe garantizar que cada lote
se ha producido y ensayado/comprobado con arreglo a las directi-
vas y la autorización de comercialización (*);
b) en el caso de medicamentos fabricados fuera de la Comunidad
Europea, una Persona Cualificada debe garantizar que todo lote
importado ha sido objeto, en el país importador, de las pruebas
especificadas en la letra b) del apartado 1 del artículo 51;
c) una Persona Cualificada debe certificar en un registro o docu-
mento equivalente, cuando se realizan las operaciones y antes de
la aprobación, que cada lote de producción cumple lo dispuesto
en artículo 51.
Las personas responsables de estas tareas deben poseer la cualificación
requerida en el artículo 49 de la misma Directiva y estarán de forma
permanente y continua a disposición del titular de la Autorización de
Fabricación para desempeñar sus responsabilidades. Estas responsabili-
dades pueden delegarse, pero sólo en otra u otras Personas Cualificadas.
2.5 El responsable del departamento de Producción suele tener las si-
guientes responsabilidades:
i) garantizar que los productos se fabrican y almacenan con arreglo
a la documentación pertinente con el fin de obtener la calidad
prevista;
ii) aprobar las instrucciones relativas a las operaciones de produc-
ción y garantizar su estricto cumplimiento;
iii) garantizar que los protocolos de producción son evaluados y fir-
mados por una persona autorizada antes de su envío al departa-
mento de control de calidad;
(*) Con arreglo a la Directiva 2001/83/CE y la Jurisprudencia del Tribunal de Justicia

de las Comunidades Europeas (Asunto 247/81), los medicamentos que hayan sido controlados
de forma adecuada en la CEE por una persona cualificada no tienen que volver a someterse a
control o comprobación en ningún otro Estado miembro de la Comunidad.
54 SANIDAD
Inicio
iv) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y

equipo;
v) garantizar que se realizan las validaciones adecuadas;
vi) garantizar que se da la formación inicial y continuada necesaria
para el personal de su departamento, y que dicha formación se
adecúa a las necesidades.
2.6 El responsable del departamento de Control de Calidad suele tener las
siguientes responsabilidades:
i) aprobar o rechazar, según proceda, los materiales de partida, los
materiales de acondicionamiento y los productos intermedios, a
granel y terminados;
ii) evaluar los protocolos de cada lote;
iii) garantizar que se realizan todas las pruebas necesarias;
iv) aprobar las especificaciones, instrucciones de muestreo, métodos
de ensayo y demás procedimientos de control de calidad;
v) aprobar y controlar los análisis por contrato;
vi) comprobar el mantenimiento de su departamento, locales y
equipos;
vii) garantizar que se realizan las validaciones necesarias;
viii) garantizar que se da la formación inicial y continuada necesaria
para el personal de su departamento y que dicha formación se
adecúa a las necesidades.
En el Capítulo 6 se recogen otras tareas del departamento de Control
de Calidad.
2.7 Los responsables de Producción y Control de Calidad suelen compartir
o ejercer conjuntamente ciertas responsabilidades relativas a la cali-
dad. Estas responsabilidades pueden incluir, en relación con las dispo-
siciones nacionales:
– autorización de procedimientos escritos y otros documentos,
incluyendo sus modificaciones;
– seguimiento y control de las condiciones ambientales de la fabri-
cación;
– higiene industrial;
– validación de procesos;
– formación;
– aprobación y control de proveedores de material;
– aprobación y control de fabricantes contratados;
– designación y control de las condiciones de almacenamiento de
materiales y productos;
– conservación de protocolos;
Inicio
– control del cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación;

– inspección, investigación y muestreo con el fin de controlar los
factores que puedan afectar a la calidad.
Formación
2.8 El fabricante debe asegurar la formación de todo el personal cuyo
trabajo se desarolle en zonas de producción o en laboratorios de con-
trol (incluyendo al personal técnico, de mantenimiento y de limpieza),
y la de cualquier otro personal cuyas actividades puedan afectar a la
calidad del producto.
2.9 Además de la formación básica en la teoría y en la práctica de las
Normas de Correcta Fabricación, el personal de reciente contratación
debe recibir una formación adecuada a las tareas que le sean asigna-
das. También debe proporcionarse formación continuada y su efectivi-
dad práctica debe evaluarse de forma periódica. Debe disponerse de
programas de formación, aprobados por el responsable de producción
o por el responsable de control de calidad, según convenga. Debe con-
servarse un archivo de formación.
2.10 El personal que trabaje en zonas con riesgo de contaminación, como las
zonas limpias o zonas donde se manejen sustancias muy activas, tóxicas,
infecciosas o sensibilizantes, debe recibir formación específica.
2.11 Se restringirá el acceso de los visitantes o del personal no formado a
las zonas de producción y control de calidad. Si éste fuera inevitable,
se les dará información previa, especialmente sobre la higiene perso-
nal y la ropa protectora establecida. Dichos visitantes deben ser objeto
de estrecha supervisión.
2.12 El concepto de Garantía de Calidad y todas las medidas que puedan
mejorar su comprensión y aplicación deben tratarse a fondo durante
las sesiones de formación.
Higiene del personal

2.13 Hay que establecer programas detallados de higiene y adaptarlos a
las diferentes necesidades de la fábrica. Estos programas deben
incluir procedimientos relativos a la salud, prácticas higiénicas y ropa
56 SANIDAD
Inicio
del personal. El personal que desarrolle su trabajo en las zonas de

producción y control debe comprender y seguir estrictamente dichos
procedimientos. La dirección de la empresa debe fomentar estos
programas de higiene y discutirlos ampliamente durante las sesiones
de formación.
2.14 Es necesario garantizar, en la medida de lo posible, que no interviene
en la fabricación de medicamentos ninguna persona afectada por una
enfermedad infecciosa o que tenga heridas abiertas en la superficie del
cuerpo por la ropa.
2.15 Todo el personal debe someterse a examen médico en el momento de
su contratación. Corresponde al fabricante asegurarse de que se dan
instrucciones para que se pongan en su conocimiento todos los estados
de salud que puedan ser de importancia para la fabricación. Después de
primer reconocimiento médico, deben realizarse otros reconocimientos
cuando sea necesario para el trabajo y la salud personal.
2.16 Toda persona que penetre en la zona de fabricación debe llevar ropa
protectora adecuada a las operaciones que deba realizar.
2.17 Se prohibirá comer, beber, mascar o fumar, así como guardar comida,
bebida, tabaco o accesorios del fumador y medicamentos personales
en las zonas de producción y almacenamiento. En general, debe prohi-
birse cualquier práctica antihigiénica en las zonas de fabricación o en
cualquier otra zona donde el producto pueda verse afectado negativa-
mente.
2.18 Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el
producto expuesto, así como cualquier otra parte del equipo que entre
en contacto con los productos.
2.19 Hay que instruir al personal sobre el uso de los equipos lavamanos.
2.20 En las directrices complementarias se tratan los requisitos específicos
de la fabricación de grupos especiales de productos, como por ejemplo
los preparados estériles.
Inicio
Capítulo 3 Locales y equipo
Principio
Los locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse, construirse, adaptarse y
mantenerse de forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su
disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo de errores y a per-
mitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación
cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto
negativo sobre la calidad de los productos.
Locales
Normas generales
3.1 Los locales deben situarse en un entorno que, considerándolo junto
con las medidas necesarias para proteger la fabricación, presente un
riesgo mínimo de provocar la contaminación de los materiales o pro-
ductos.
3.2 Los locales deben mantenerse cuidadosamente, garantizando que las
operaciones de reparación y mantenimiento no supongan ningún ries-
go para la calidad de los productos. Los locales deben limpiarse y, en su
caso, desinfectarse con arreglo a instrucciones detalladas recogidas por
escrito.
3.3 La iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser adecua-
das de forma que no afecten negativamente, de manera directa o indi-
recta, a los productos farmacéuticos durante su fabricación y almace-
namiento ni a la precisión del funcionamiento del equipo.
3.4 Los locales deben diseñarse y equiparse de forma que se consiga una
máxima protección contra la entrada de insectos u otros animales.
3.5 Deben tomarse medidas para evitar la entrada de personal no autori-
zado. Las zonas de producción, almacenamiento y control de calidad
no deben utilizarse como lugar de paso por el personal que no trabaje
en las mismas.
Inicio
Zona de producción
3.6 Con el fin de minimizar el riesgo de graves problemas médicos debi-
dos a la contaminación cruzada, debe disponerse de instalaciones se-
paradas y diseñadas específicamente para los fines de producción de
medicamentos especiales, como productos muy sensibilizantes (por
ejemplo, penicilina) o preparados biológicos (como por ejemplo pro-
cedentes de microorganismos vivos). La producción de algunos otros
productos, como ciertos antibióticos, hormonas, citotóxicos, medica-
mentos muy activos y productos no farmacéuticos, no debe realizarse
en las mismas instalaciones. Para estos productos, en casos excepciona-
les, puede aceptarse el principio de trabajo por campañas en las mis-
mas instalaciones, siempre que se adopten precauciones específicas y
se realicen las necesarias validaciones. La fabricación de productos
tóxicos, como plaguicidas y herbicidas, no debe permitirse en locales
utilizados para fabricar medicamentos.
3.7 Los locales deben disponerse preferentemente de forma que la pro-
ducción pueda realizarse en zonas conectadas según un orden lógico,
correspondiente a la secuencia de las operaciones y a los niveles re-
queridos de limpieza.
3.8 La adecuación del espacio de trabajo y de almacenamiento durante el
proceso debe permitir la colocación ordenada y lógica del equipo y
materiales de forma que se minimice el riesgo de confusión entre dife-
rentes medicamentos o sus componentes, se evite la contaminación
cruzada y disminuya el riesgo de omisión o ejecución errónea de cual-
quier fase de la fabricación o del control.
3.9 Cuando haya expuestos al ambiente materiales de partida o de acondi-
cionamiento primario, o productos intermedios o a granel, las superfi-
cies interiores (paredes, suelos y techos) deben ser lisas, sin grietas ni
fisuras, no deben liberar partículas y deben permitir su limpieza de for-
ma fácil y efectiva y, en caso necesario, debe ser posible desinfectarlas.
3.10 Las conducciones, puntos de luz y ventilación y otros servicios deben
diseñarse y situarse de forma que se evite la creación de recovecos
difíciles de limpiar. En la medida de lo posible, estos equipos deben
tener acceso desde el exterior de las zonas de fabricación para las ope-
raciones de mantenimiento.
3.11 Los sumideros deben ser del tamaño adecuado y tener receptáculos
con sifones. En la medida de lo posible, hay que evitar los canales
abiertos pero, si son necesarios, deben ser poco profundos para facili-
tar su limpieza y desinfección.
60 SANIDAD
Inicio
3.12 Las zonas de producción deben ventilarse de forma eficaz, con instala-
ciones de control del aire (temperatura y, en caso necesario, humedad
y filtración) adecuadas a los productos manipulados, a las operaciones
realizadas y al medio ambiente exterior.
3.13 La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente
en una sala de pesadas separada y diseñada para este uso.
3.14 En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante las ope-
raciones de muestreo, mezclado, elaboración o envasado de productos
secos), deben tomarse medidas específicas para evitar la contamina-
ción cruzada y facilitar la limpieza.
3.15 Los locales para el acondicionamiento de medicamentos deben estar
diseñados específicamente y dispuestos de forma que se eviten las
confusiones y la contaminación cruzada.
3.16 Las zonas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente
donde se lleven a cabo controles visuales en línea.
3.17 Los controles durante el proceso pueden hacerse dentro de la zona de
producción siempre que no supongan ningún peligro para la producción.
Zonas de almacenamiento
3.18 Las zonas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad
para permitir el almacenamiento ordenado de las diversas categorías
de materiales y productos: materiales de partida y acondicionamiento,
productos intermedios, a granel y terminados, productos en cuarente-
na, aprobados, rechazados, devueltos o retirados.
3.19 Las zonas de almacenamiento deben estar diseñadas o adaptadas para
garantizar unas buenas condiciones de almacenamiento. En especial,
deben ser limpias y secas y mantenerse dentro de unos límites acepta-
bles de temperatura. En caso de que se necesiten condiciones especia-
les de almacenamiento (por ejemplo, de temperatura o humedad),
estas condiciones deben procurarse y comprobarse.
3.20 Las naves de recepción y despacho de mercancías deben proteger de
las inclemencias del tiempo a los materiales y productos. Las zonas de
recepción deben estar diseñadas y equipadas para permitir la limpieza,
en caso necesario, de los envases del material de entrada antes de su
almacenamiento.
3.21 Cuando la cuarentena se haga mediante almacenamiento en una zona se-
parada, esta zona debe estar indicada claramente y su acceso debe quedar
Inicio
restringido al personal autorizado. Cualquier sistema eventual que sustitu-

ya a la cuarentena física debe proporcionar una seguridad equivalente.
3.22 Normalmente debe existir una zona separada para el muestreo de mate-
riales de partida. Si el muestreo se realiza en la zona de almacenamiento,
debe llevarse a cabo de forma que se evite la contaminación cruzada.
3.23 Debe disponerse de zonas separadas para el almacenamiento de ma-
teriales o productos rechazados, retirados o devueltos.
3.24 Los materiales o productos muy activos deben almacenarse en una
zona segura.
3.25 Los materiales impresos de envasado se consideran de importancia
crítica para la conformidad del medicamento y debe prestarse especial
atención a su almacenamiento seguro.
Zonas de Control de Calidad

3.26 Los laboratorios de Control de Calidad deben estar separados de las
zonas de producción. Esto es especialmente importante en el caso de
laboratorios de control de productos biológicos, microbiológicos y ra-
dioisótopos, que también deben estar separados entre sí.
3.27 Los laboratorios de control deben estar diseñados de forma adecuada
a las operaciones que deban realizarse en los mismos. Debe haber su-
ficiente espacio para evitar confusiones y contaminación cruzada.
Debe disponerse del suficiente espacio de almacenamiento en condi-
ciones adecuadas para las muestras y los archivos.
3.28 Puede ser necesario disponer de salas separadas para proteger instru-
mentos sensibles del efecto de las vibraciones, interferencias eléctricas,
humedad, etcétera.
3.29 Es necesario establecer requisitos especiales en los laboratorios que ma-
nipulen sustancias especiales, como muestras biológicas o radiactivas.
Zonas auxiliares
3.30 Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas de las demás
zonas.
3.31 Las instalaciones de vestuarios, lavabos y servicios sanitarios deben
ser de fácil acceso y adecuados al número de usuarios. Los servicios
sanitarios no deben estar en comunicación directa con las zonas de
producción o almacenamiento.
62 SANIDAD
Inicio
3.32 Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las zonas de

producción, en la medida de lo posible. Siempre que se conserven en
la zona de producción piezas y herramientas, deben mantenerse en
espacios o cajones reservados a tal fin.
3.33 Las áreas destinadas a albergar animales deben estar bien aisladas de
las demás áreas, con instalaciones independientes de acondiciona-
miento de aire y con entrada aparte (acceso para animales).
Equipo
3.34 El equipo de fabricación debe estar diseñado, emplazado y mantenido
de forma adecuada a su uso previsto.
3.35 Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben suponer
ningún peligro para la calidad de los productos.
3.36 El equipo de fabricación debe estar diseñado de forma que pueda
limpiarse de forma fácil y completa. La limpieza debe realizarse con
arreglo a procedimientos detallados recogidos por escrito y el equipo
conservarse en estado limpio y seco.
3.37 El equipo de lavado y limpieza debe seleccionarse y utilizarse de for-
ma que no sea fuente de contaminación.
3.38 El equipo debe instalarse de forma que se evite todo riesgo de error o
contaminación.
3.39 El equipo de producción no debe suponer ningún peligro para los
productos. Las partes del equipo de producción que entren en contac-
to con el producto no deben reaccionar con éste, adicionarse al mismo
ni absorberlo de forma que quede afectada la calidad del producto y,
en consecuencia, se origine algún peligro.
3.40 Para las operaciones de producción y control debe disponerse de ba-
lanzas y equipos de medición de la escala y precisión adecuadas.
3.41 El equipo de medición, pesada, registro y control debe calibrarse y
comprobarse a intervalos definidos según métodos adecuados. Debe
conservarse un archivo de estas pruebas.
3.42 Las conducciones fijas deben estar rotuladas claramente para indicar
su contenido y, cuando sea apropiado, la dirección del flujo.
3.43 Las conducciones de agua destilada, desionizada y, en su caso, de otros
tipos deben tratarse con arreglo a procedimientos escritos que deta-
llen los límites de la contaminación microbiológica y las medidas que
deben tomarse.
3.44 El equipo defectuoso debe retirarse, a ser posible, de las zonas de pro-
ducción y control de calidad, o, al menos, debe quedar rotulado clara-
mente como defectuoso.
Inicio
Capítulo 4 Documentación
Principio
Una buena documentación constituye una parte fundamental del sistema de
Garantía de Calidad. La documentación escrita claramente evita los errores
propios de la comunicación oral y permite seguir la historia de los lotes. Las
especificaciones, fórmulas, métodos e instrucciones de fabricación proce-
dimientos y registros deben estar exentos de error y presentarse en forma
escrita. La legibilidad de los documentos es de importancia primordial.
Normas generales
4.1 Las especificaciones describen de forma detallada los requisitos que
tienen que cumplir los productos o materiales utilizados u obtenidos
durante la fabricación. Estas especificaciones sirven como base de la
evaluación de la calidad.
La fórmula patrón, el método patrón y las instrucciones de acondicio-
namiento describen todos los materiales de partida utilizados y esta-
blecen todas las operaciones de fabricación y acondicionamiento.
Los procedimientos indican la forma de realizar ciertas operaciones
como las de limpieza, vestido, control del medio ambiente, muestreo,
ensayos y equipo.
Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto, incluyen-
do su distribución, y también todas las demás circunstancias importan-
tes que pueden afectar a la calidad del producto final.
4.2 Los documentos deben diseñarse, prepararse, revisarse y distribuirse
cuidadosamente, y deben ajustarse a las partes correspondientes de los
expedientes de autorización de fabricación y comercialización.
4.3 Los documentos tienen que ser aprobados, firmados y fechados por
personas autorizadas y adecuadas.
4.4 Los documentos deben estar redactados de forma que se evite toda
ambigüedad; su título, naturaleza y objetivo deben figurar claramente.
La disposición debe ser ordenada y de forma que permita una fácil
comprobación. Los documentos reproducidos deben ser claros y legi-
bles. La reproducción de documentos de trabajo a partir de documen-
Inicio
tos patrón no debe permitir la introducción de ningún error en el pro-

ceso de reproducción.
4.5 Los documentos deben revisarse periódicamente y mantenerse actua-
lizados. Cuando se haya revisado un documento, debe preverse un sis-
tema para evitar el uso inadvertido de los documentos ya sustituidos.
4.6 Los documentos no deben ser manuscritos; sin embargo, cuando los
documentos requieran la introducción de datos, estas entradas pueden
escribirse a mano con letra clara, legible e indeleble. Debe dejarse es-
pacio suficiente para permitir la realización de dichas entradas.
4.7 Cualquier modificación realizada en un dato escrito en un documento
debe firmarse y fecharse; la modificación no debe impedir la lectura del
dato inicial. En su caso, habrá que indicar la causa de la modificación.
4.8 Los protocolos deben realizarse o completarse en el momento en que
se lleva a cabo cada actividad y de forma que puedan seguirse todas las
actividades significativas relativas a la fabricación de los medicamen-
tos. Los datos se conservarán en el archivo hasta, al menos, un año
después de la fecha de caducidad del producto terminado.
4.9 Los datos pueden quedar registrados mediante sistemas electrónicos
de tratamiento de datos, o medios fotográficos o de otro tipo fiable,
pero deben conservarse procedimientos detallados relativos al sistema
utilizado y hay que comprobar la exactitud de los registros. Si la docu-
mentación se maneja con métodos electrónicos de tratamiento de da-
tos, éstos sólo podrán ser introducidos o modificados en el ordenador
por personas autorizadas y habrá que llevar un registro de cambios y
supresiones; el acceso debe restringirse mediante el uso de contraseñas
u otros medios y el resultado de la introducción de datos fundamenta-
les debe comprobarse independientemente. Los archivos de lotes con-
servados electrónicamente deben protegerse mediante copias de segu-
ridad en cinta magnética, papel u otros medios. Es especialmente im-
portante que se pueda acceder fácilmente a los datos durante el perío-
do en que se conserven.
Documentos necesarios
Especificaciones
4.10 Debe disponerse de especificaciones autorizadas y fechadas adecua-
damente para los materiales de partida y acondicionamiento y para los
66 SANIDAD
Inicio
productos terminados; cuando corresponda, también existirán para

productos intermedios o a granel.

y de acondicionamiento
4.11 Las especificaciones de los materiales de partida y acondicionamiento
impreso o primario deben incluir, cuando corresponda:
a) una descripción de los materiales, con los puntos siguientes:
– denominación del producto y código interno de referencia;
– referencia, en su caso, a una monografía de farmacopea;
– proveedores aprobados y, a ser posible, productor original de
los productos
– una muestra del material impreso;
b) normas para el muestreo y ensayo o referencia a los procedimien-
tos;
c) requisitos cuali y cuantitativos con límites de aceptación;
d) condiciones de almacenamiento y precauciones;
e) período máximo de almacenamiento antes de repetir el examen.
Especificaciones de productos intermedios

y a granel
4.12 Debe disponerse de especificaciones de productos intermedios y a granel
si éstos se adquieren o se expiden, o si los datos obtenidos con los pro-
ductos intermedios se utilizan para la evaluación del producto termina-
do. Las especificaciones deben ser similares a las especificaciones de los
materiales de partida o de los productos terminados, según convenga.
Especificaciones de los productos terminados

4.13 Las especificaciones de los productos terminados deben incluir:
a) la denominación del producto y el código de referencia, en su
caso;
b) la fórmula o su referencia;
c) descripción de la forma farmacéutica y del envase;
d) instrucciones del muestreo y ensayo o referencia a estos proce-
dimientos;
Inicio
e) requisitos cuali y cuantitativos, con los límites de aceptación;

f) condiciones de almacenamiento y precauciones, en su caso;
g) período de caducidad.
Fórmula Patrón y Método Patrón

Para cada producto y lote que se fabrique debe disponerse de la Fórmula
Patrón y del Método Patrón autorizados oficialmente. Estos documentos
pueden combinarse para formar uno solo.
4.14 La Fórmula Patrón debe incluir:
a) la denominación del producto, con un código de referencia del
producto correspondiente a su especificación;
b) descripción de la forma farmacéutica, actividad del producto y
tamaño del lote;
c) lista de todos los materiales de partida que deben utilizarse, con
sus cantidades respectivas, descritos con su denominación y una
referencia que sea exclusiva de cada material; debe mencionarse
cualquier sustancia que pueda desaparecer durante la elabora-
ción;
d) declaración del rendimiento final previsto con los límites de acep-
tación, y de rendimientos intermedios significativos, en su caso.
4.15 El Método Patrón debe incluir:
a) una declaración del emplazamiento de la elaboración y la maqui-
naria principal que se vaya a utilizar;
b) los métodos, o su referencia, que se vayan a utilizar para preparar
la maquinaria fundamental (por ejemplo, limpieza, ensamblaje,
calibrado, esterilización);
c) instrucciones detalladas del proceso paso a paso (por ejemplo,
comprobaciones de material, tratamientos previos, secuencia de
la adición de materiales, tiempos de mezclado, temperaturas);
d) instrucciones de todos los controles durante el proceso con sus
límites;
e) en caso necesario, los requisitos de almacenamiento a granel de
los productos, incluyendo el envase, el etiquetado y las condicio-
nes especiales de almacenamiento cuando corresponda;
f) cualquier precaución especial que deba tenerse en cuenta.
68 SANIDAD
Inicio
Instrucciones de acondicionamiento
4.16 Debe haber instrucciones de acondicionamiento autorizadas oficial-
mente para cada producto, tamaño y tipo de envase. Normalmente
estas instrucciones deben incluir o hacer referencia a los siguientes
puntos:
a) denominación del producto;
b) descripción de su forma farmacéutica, y actividad en su caso;
c) tamaño del envase expresado en términos de número de unida-
des, peso o volumen del producto en el envase final;
d) relación completa de todos los materiales de acondicionamiento
necesarios para un tamaño normal de lote, con inclusión de las
cantidades, tamaños y tipos, con el número de código o referencia
correspondiente a las especificaciones de cada material de acon-
dicionamiento;
e) en su caso, un ejemplo o reproducción de los correspondientes
materiales de acondicionamiento impresos, y muestras que indi-
quen dónde deben marcarse el número del lote y la fecha de ca-
ducidad del producto;
f) precauciones especiales que deban tenerse en cuenta, incluyendo
el examen cuidadoso de la zona y del equipo para garantizar la
disponibilidad de la línea antes de que empiecen las operaciones;
g) descripción de la operación de acondicionamiento, con inclusión
de cualquier operación auxiliar significativa y el equipo que debe
utilizarse;
h) pormenores de los controles durante el proceso con instrucciones
sobre la toma de muestras y los límites de aceptación.
Protocolos de producción de lotes

4.17 Debe conservarse un protocolo de producción por cada lote que se
elabore, que estará basado en las partes más importantes de la Fórmula
Patrón y Método Patrón vigentes. Debe estudiarse el sistema de pre-
paración de estos protocolos para evitar errores de transcripción. En
él deberá figurar el número del lote que se esté fabricando.
Antes de iniciar la elaboración, debe comprobarse y registrarse que el
equipo y el lugar de trabajo están libres de productos, documentos o
materiales anteriores no necesarios para el proceso que se va a realizar,
y que el equipo está limpio y en situación adecuada para utilizarse.
Inicio
La siguiente información, al ser realizada cada acción durante el proce-

so de producción, debe quedar registrada, y al finalizar, el registro debe ser
visado por la persona responsable de las operaciones de producción:
b) fechas y horas del inicio, de las fases intermedias importantes y
del término de la producción;
c) nombre del responsable de cada fase de la producción;
d) iniciales de los operarios de las diferentes fases significativas de la
producción y, en su caso, de la persona que supervise cada una de
estas operaciones (por ejemplo, la pesada);
e) número de lote y/o número de control analítico, así como las can-
tidades de cada material de partida pesadas en la realidad (con
inclusión del número de lote y de la cantidad añadida de cual-
quier material recuperado o reelaborado);
f) cualquier operación o acontecimiento importante en la elabora-
ción y equipo principal utilizado;
g) registro de los controles durante el proceso, iniciales de la persona
o personas que los realicen y resultados obtenidos;
h) cantidad del producto obtenida en diferentes fases importantes
de la fabricación (rendimiento);
i) anotación de las incidencias que hayan surgido, incluyendo la
justificación de cualquier desviación, con autorización firmada,
respecto a la Fórmula y al Método Patrón.
Protocolo de Acondicionamiento de Lotes

4.18 Debe conservarse un Protocolo de Acondicionamiento para cada lote
total o parcialmente elaborado. Este Protocolo se basará en las partes
más importantes de las instrucciones de acondicionamiento y estará
diseñado de forma que se eviten errores de transcripción. El Protocolo
debe llevar el número de lote y la cantidad de producto a granel que
debe acondicionarse, así como el número de lote y la cantidad prevista
de producto terminado que se vaya a obtener.
Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, debe com-
probarse y registrarse que el equipo y el lugar de trabajo están libres
de productos, documentos o materiales anteriores no necesarios para
las operaciones previstas del envasado, y que el equipo está limpio y
en situación adecuada para su utilización.
La siguiente información debe consignarse en el momento en que se
realice cada actividad y el protocolo, tras ser completado, debe ser vi-
70 SANIDAD
Inicio
sado y firmado por el responsable o responsables de las operaciones

de acondicionamiento:
b) fecha o fechas y hora de las operaciones de acondicionamiento;
c) nombre del responsable que realice la operación de acondiciona-
miento;
d) iniciales de los operarios de las diferentes fases importantes;
e) registros de las comprobaciones de la identidad y conformidad
con las instrucciones de acondicionamiento, con inclusión de los
resultados de los controles durante el proceso;
f) datos de las operaciones de acondicionamiento realizadas, con re-
ferencias del equipo y las líneas de acondicionamiento utilizadas;
g) en la medida de lo posible, muestras del material de acondiciona-
miento impreso que se haya utilizado, incluyendo muestras con el
número del lote, fecha de caducidad y cualquier impresión suple-
mentaria;
h) notas sobre cualquier problema especial, especificando cualquier
desviación de las instrucciones de acondicionamiento con autori-
zación escrita por la persona adecuada;
i) cantidades y número de referencia o identificación de todos los
materiales impresos de acondicionamiento y productos a granel
producidos, utilizados, destruidos o devueltos a almacén y las can-
tidades de producto obtenido, con el fin de obtener el balance
adecuado.
Procedimientos y registros
Recepción
4.19 Debe disponerse de procedimientos y registros escritos de la recep-
ción de cada entrega de todo el material de partida y de acondiciona-
miento primario e impreso.
4.20 Los registros de la recepción deben incluir:
a) denominación del material en la nota de entrega y envases;
b) denominación del producto dentro del laboratorio y/o código (si
es diferente del punto a);
c) fecha de recepción;
d) nombre del proveedor y, a ser posible, nombre del fabricante;
e) número de lote o referencia del fabricante;
Inicio
f) cantidad total y número de envases recibidos;

g) número de lote asignado tras la recepción;
h) observaciones (por ejemplo, sobre el estado de los envases).
4.21 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre el etiquetado inte-
rior, cuarentena y almacenamiento de los materiales de partida, mate-
riales de acondicionamiento y otros materiales, en su caso.
Muestreo
4.22 Debe disponerse de procedimientos escritos de muestreo que inclu-
yan la persona o personas autorizadas para tomar muestras, los mé-
todos y equipo que deben utilizarse, las cantidades que deben tomar-
se y cualquier precaución que deba observarse para evitar la conta-
minación del material o cualquier alteración de su calidad (véase el
punto 13 del Capítulo 6).
Ensayos
4.23 Debe disponerse de procedimientos escritos sobre los ensayos de los
materiales y productos en las diferentes fases de la fabricación, descri-
biendo los métodos y equipos que deben utilizarse. Las pruebas reali-
zadas deben quedar registradas (véase el punto 17 del capítulo 6).
Otros
4.24 Debe disponerse de procedimientos escritos de aprobación y rechazo
de materiales y productos, especialmente de la aprobación para la
venta del producto terminado por parte de la persona o Personas
Cualificadas con arreglo a los requisitos del artículo 51 de la Directiva
2001/83/CE y artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE.
4.25 Deben conservarse registros de la distribución de cada lote del pro-
ducto para posibilitar su retirada del mercado en caso necesario (véa-
se el Capítulo 8).
4.26 Debe disponerse de procedimientos escritos y de los registros corres-
pondientes de las actividades realizadas o de las conclusiones alcanza-
das, en su caso, sobre:
– validaciones
– montaje del equipo y calibración;
– mantenimiento, limpieza y desinfección;
72 SANIDAD
Inicio
– temas de personal, como formación, vestuario, higiene;

– control de las condiciones ambientales;
– control de la entrada de insectos y otros animales;
– reclamaciones;
– retirada de productos;
– devoluciones.
4.27 Debe disponerse de instrucciones claras de funcionamiento del equi-
po principal de fabricación y de control.
4.28 Los equipos más importantes deben tener un cuaderno en el que se
registren, en su caso, las validaciones, calibraciones y operaciones de
mantenimiento, limpieza o reparación, mencionando los datos y la
identidad de las personas que realicen estas operaciones.
4.29 La utilización de los equipos más importantes y las zonas donde se
hayan elaborado los productos deben quedar registrados conveniente-
mente por orden cronológico.
Inicio
Capítulo 5 Producción
Principio
Las operaciones de producción deberán seguir procedimientos claramente
definidos y cumplir las Normas de Correcta Fabricación con el fin de obtener
productos de la calidad requerida con arreglo a las Autorizaciones de Fabri-
cación y Comercialización.
Normas generales
5.1 La producción debe ser realizada y supervisada por personal compe-
tente.
5.2 Toda manipulación de materiales y productos, como recepción y cua-
rentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, fraccionamiento, ela-
boración, envasado y distribución debe realizarse con arreglo a procedi-
mientos o instrucciones escritas y, en su caso, debe quedar registrada.
5.3 Todos los materiales de entrada deben someterse a pruebas para ga-
rantizar que el envío corresponde al pedido. Los envases se limpiarán
cuando sea necesario y se etiquetarán con los datos establecidos.
5.4 Cualquier deterioro de los envases u otro problema que pueda afectar
negativamente a la calidad de un material deberá investigarse, registrar-
se y ser objeto de un informe al departamento de control de calidad.
5.5 Los materiales de partida y los productos terminados deberán mante-
nerse en cuarentena, física o administrativamente, inmediatamente
después de su recepción o elaboración, hasta que se haya aprobado su
utilización o distribución.
5.6 Los productos intermedios y a granel adquiridos como tales deben
tratarse a su recepción como si fueran materiales de partida.
5.7 Todos los materiales y productos deben almacenarse en las condicio-
nes adecuadas establecidas por el fabricante y de forma ordenada para
permitir la separación de lotes y la rotación de las existencias.
5.8 Deberán realizarse comprobaciones de rendimiento y balance de can-
tidades en la medida necesaria para garantizar que no existen discre-
pancias que excedan los límites aceptables.
Inicio
5.9 No deberán realizarse de forma simultánea o consecutiva en la misma

sala operaciones con distintos productos salvo que no haya peligro de
confusión ni contaminación cruzada.
5.10 En todas las fases de la elaboración, los productos y materiales debe-
rán protegerse de la contaminación microbiana o de otro tipo.
5.11 Durante el trabajo con materiales y productos secos, deberán adoptar-
se precauciones especiales para evitar la producción y difusión de
polvo. Esto afecta especialmente a la manipulación de materiales muy
activos o sensibilizantes.
5.12 Durante todo el proceso, todos los materiales, envases a granel, equipos
importantes y, en su caso, salas utilizadas deberán rotularse, o identifi-
carse de otra forma, con indicación del producto o material que se esté
elaborando, su potencia (en su caso) y número de lote. Cuando proceda,
esta indicación deberá mencionar también la fase de producción.
5.13 Las etiquetas aplicadas a los envases, equipos o locales deberán ser
claras, inequívocas y de un formato aprobado por la empresa.
Frecuentemente es útil utilizar colores para indicar la situación (por
ejemplo, en cuarentena, aceptado, rechazado, limpio, ...) además de la
expresión escrita.
5.14 Deberá comprobarse que las conducciones y otros elementos de los
equipos utilizados para transporte de algunos productos de una zona a
la otra están conectadas de forma correcta.
5.15 En la medida de lo posible, deberá evitarse cualquier desviación de las
instrucciones o procedimientos. Si se producen desviaciones, éstas debe-
rán ser aprobadas por escrito por una persona competente, con partici-
pación del departamento de Control de Calidad cuando así convenga.
5.16 El acceso a los locales de producción quedará limitado al personal
autorizado.
5.17 Deberá evitarse utilizar para la producción de productos no farmacéuti-
cos las zonas y el equipo destinados a la producción de medicamentos.
Prevención de la contaminación cruzada

en la producción
5.18 Deberá evitarse la contaminación de un material de partida o de un
producto por otro material o producto. Este riesgo de contaminación
76 SANIDAD
Inicio
cruzada accidental se origina por la liberación incontrolada de polvo,

gases, vapores, aerosoles u organismos procedente de materiales y
productos en proceso, de residuos en la maquinaria y de la ropa de los
operarios. La significación de este riesgo varía según el tipo de conta-
minante y de producto contaminado. Entre los contaminantes más
peligrosos figuran los materiales muy sensibilizantes, los preparados
biológicos tales como microorganismos vivos, ciertas hormonas, cito-
tóxicos y otros materiales muy activos. Los productos en los que la
contaminación tiene más importancia son los administrados por inyec-
ción, en grandes dosis y/o durante un tiempo prolongado.
5.19 La contaminación cruzada deberá evitarse mediante las medidas téc-
nicas u organizativas adecuadas, por ejemplo:
a) producción en zonas separadas (necesarias para productos como
penicilinas, vacunas vivas, preparados bacterianos vivos y algunos
otros productos biológicos) o por campañas (separación tempo-
ral) seguidas de la limpieza adecuada;
b) existencia de esclusas y sistemas de extracción de aire ade-
cuados;
c) disminución del riesgo de contaminación causado por la recircu-
lación o reintroducción de aire tratado insuficientemente o no
tratado;
d) uso de ropa protectora dentro de las zonas en que se elaboran
productos con riesgo especial de contaminación cruzada;
e) uso de procedimientos de limpieza y descontaminación de efecti-
vidad conocida, ya que la limpieza poco eficaz del equipo es una
fuente común de contaminación cruzada;
f) uso de sistemas cerrados de producción;
g) pruebas para detectar residuos y utilización de etiquetas con la
situación de limpieza del equipo.
5.20 Las medidas adoptadas para evitar la contaminación cruzada y su
efectividad se comprobarán periódicamente con arreglo a proce-
dimientos establecidos.
Validación
5.21 Los estudios de validación deberán reforzar las Normas de Correcta
Fabricación y se realizarán con arreglo a procedimientos definidos.
Quedarán registrados sus resultados y conclusiones.
Inicio
5.22 Cuando se adopte una nueva fórmula de fabricación o método de pre-

paración, deberán tomarse medidas para demostrar su idoneidad para
la elaboración rutinaria. Deberá demostrarse que el proceso definido,
utilizando los materiales y el equipo especificados, origina un producto
que presenta de forma homogénea la calidad requerida.
5.23 Deberán validarse las modificaciones importantes del proceso de fa-
bricación incluyendo cualquier cambio en el equipo o en los materia-
les que puedan afectar a la calidad del producto y/o a la reproducibili-
dad del proceso.
5.24 Los procesos y procedimientos deberán ser objeto de revalidación
periódica de forma crítica para garantizar que siguen siendo capaces
de proporcionar los resultados previstos.
Materiales de partida
5.25 La adquisición de materiales de partida es una operación importante
en la que debe participar el personal que conozca especialmente a
fondo a los proveedores.
5.26 Los materiales de partida deberán proceder solamente de proveedo-
res aprobados mencionados en la especificación correspondiente y,
cuando sea posible, directamente del productor. Se recomienda que
las especificaciones establecidas por el fabricante para los materiales
de partida se discutan con los proveedores. Es beneficioso que todos
los aspectos de la producción y control del material de partida en cues-
tión, incluyendo los requisitos de manipulación etiquetado y envasado,
así como las reclamaciones y los procedimientos de devolución, sean
discutidos con el fabricante o el proveedor de los mismos.
5.27 En cada entrega de material se comprobará la integridad de los enva-
ses y sus cierres, así como la correspondencia entre la nota de entrega
y las etiquetas del proveedor.
5.28 Si una entrega de material está compuesta por diferentes lotes, cada
lote deberá considerarse por separado a efectos de muestreo, ensayos
y aprobación.
5.29 Los materiales de partida en la zona de almacenamiento deberán estar
etiquetados de forma adecuada (véase el punto 13 del capítulo 5). Las
etiquetas deben proporcionar al menos la siguiente información:
– la denominación del producto y el código interno de referencia,
en su caso;
78 SANIDAD
Inicio
– un número de lote dado en la recepción;

– en su caso, la situación del contenido (por ejemplo, en cuarentena,
en estudio, aprobado, rechazado);
– en su caso, fecha de caducidad o fecha a partir de la cual es nece-
sario volver a analizarlo.
Cuando se utilicen sistemas de almacenamiento totalmente informati-
zados, toda la información anterior no deberá necesariamente figurar
de forma legible en la etiqueta.
5.30 Deberá haber procedimientos o medidas adecuadas para garantizar la
identidad del contenido de cada envase de material de partida. De-
berán identificarse los envases a granel de los que se hayan tomado
muestras (véase el capítulo 6).
5.31 Solo podrán utilizarse los materiales de partida que hayan sido apro-
bados por el departamento de Control de Calidad y que no hayan pa-
sado su fecha de caducidad.
5.32 Los materiales de partida sólo deberán ser fraccionados por personal
designado a tal fin, y siguiendo un procedimiento escrito para garanti-
zar que los materiales correctos se pesan o miden de forma precisa y
se ponen en recipientes limpios y etiquetados adecuadamente.
5.33 Toda porción de material pesada o medida, así como su peso o volu-
men, debe someterse a comprobación independiente y esta compro-
bación debe quedar registrada.
5.34 Los materiales fraccionados para su utilización en cada lote deben
mantenerse unidos y etiquetados como tales de forma visible.
Operaciones de elaboración productos

intermedios y a granel
5.35 Antes de iniciar cualquier operación de elaboración, deberá garanti-
zarse que la zona de trabajo y el equipo están limpios y exentos de
cualquier material de partida, producto, residuo de productos o docu-
mentos no necesarios para la operación en curso.
5.36 Los productos intermedios y a granel deben mantenerse en las condi-
ciones adecuadas.
5.37 Los procesos fundamentales deberán estar validados (véase «Valida-
ción» en el presente Capítulo).
Inicio
5.38 Deberán realizarse y registrarse los controles durante el proceso y del

medio ambiente que sean necesarios.
5.39 Deberá registrarse e investigarse cualquier desviación importante res-
pecto al rendimiento previsto.
Materiales de acondicionamiento
5.40 La adquisición, manipulación y control de los materiales de acondicio-
namiento primarios e impresos recibirán una atención similar a la
prestada a los materiales de partida.
5.41 Se prestará especial atención al material impreso. Este material se
conservará en condiciones de seguridad adecuadas de forma que se
evite el acceso no autorizado al mismo. Las etiquetas cortadas y demás
material impreso suelto deberá conservarse y transportarse en envases
cerrados independientes para evitar confusiones. El material de acon-
dicionamiento deberá utilizarse sólo después de haber sido aprobado
por el personal autorizado con arreglo a un procedimiento aprobado y
documentado.
5.42 Cada entrega o cada lote de material de acondicionamiento impreso o
primario deberá recibir un número específico de referencia o una se-
ñal de identificación.
5.43 El material de acondicionamiento primario o impreso que haya que-
dado obsoleto o caducado deberá destruirse y su eliminación quedará
registrada.
Operaciones de acondicionamiento
5.44 Cuando se establezca un programa de operaciones de acondiciona-
miento, deberá prestarse especial atención para minimizar el riesgo de
contaminación cruzada, confusión o sustitución. No deberán acondi-
cionarse diferentes productos en estrecha proximidad salvo que exista
una separación física entre ellos.
5.45 Antes del inicio de las operaciones de acondicionamiento, será nece-
sario asegurarse de que la zona de trabajo, las líneas de acondiciona-
miento, las máquinas impresoras y el resto de la maquinaria están
limpios y libres de cualquier producto, material o documento utilizado
80 SANIDAD
Inicio
previamente, si éstos no son necesarios para la operación en curso. La

conformidad de la línea se decidirá con arreglo a una relación adecua-
da de comprobaciones.
5.46 La denominación y el número de lote del producto que se esté mane-
jando deberán figurar en cada puesto o línea de acondicionamiento.
5.47 Todos los productos y materiales de acondicionamiento que se vayan
a utilizar deben examinarse en el momento de su entrega al departa-
mento de acondicionamiento para comprobar su cantidad, identidad y
conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.
5.48 Los recipientes utilizados para el llenado deben estar limpios antes de
esta operación. Debe prestarse atención para evitar la presencia de
cualquier contaminante, como fragmentos de vidrio y partículas metá-
lica, y eliminarlos en caso de estar presentes.
5.49 En general, las operaciones de llenado y cerrado deben ir seguidas lo
más rápidamente posible del etiquetado. En caso contrario, deben
utilizarse procedimientos adecuados para garantizar la exclusión de
confusiones o errores en el etiquetado.
5.50 Deberá comprobarse y registrarse la correcta realización de cualquier
operación de impresión (por ejemplo, número de código, fecha de ca-
ducidad) que se lleve a cabo independientemente o durante el envasa-
do. Debe prestarse especial atención a la impresión a mano que debe
revisarse a intervalos regulares.
5.51 Debe ponerse especial cuidado cuando se utilicen etiquetas cortadas y
cuando se realice la sobreimpresión fuera de la línea. Las etiquetas en
bobina son preferibles normalmente a las etiquetas cortadas, ya que
ayudan a evitar confusiones.
5.52 Debe comprobarse que los lectores de código electrónicos, contadores
de etiquetas o instrumentos similares funcionan correctamente.
5.53 La información impresa y grabada en el material de acondicionamien-
to debe estar bien marcada y no decolorarse ni borrarse.
5.54 El control del producto en línea durante el envasado debe incluir al
menos las siguientes comprobaciones:
a) aspecto general de los envases;
b) si los envases están completos;
c) si se utilizan los productos y materiales de acondicionamiento
correctos;
Inicio
d) si son correctas las sobreimpresiones;

e) funcionamiento correcto de los controles de línea.
Las muestras tomadas de la línea de acondicionamiento no deben
volver a la misma.
5.55 Los productos que hayan intervenido en un hecho inhabitual sólo po-
drán reintroducirse en el proceso después de someterse a inspección,
investigación y aprobación por personal autorizado de modo especial.
Esta operación deberá quedar registrada detalladamente.
5.56 Deberá investigarse y explicarse satisfactoriamente, antes de la apro-
bación del producto, cualquier discrepancia significativa o inhabitual
observada durante el balance de la cantidad de producto a granel y
materiales impresos de acondicionamiento con el número de unidades
producidas.
5.57 Tras la realización de una operación de acondicionamiento, deberá
destruirse cualquier material de acondicionamiento que haya queda-
do con el número del lote y esta destrucción quedará registrada.
Deberá seguirse un procedimiento documentado si se devuelven a
almacén materiales impresos sin código de lote.
Productos terminados
5.58 Los productos terminados deberán mantenerse en cuarentena hasta
su aprobación final en las condiciones establecidas por el fabricante.
5.59 En el Capítulo 6 (Control de calidad) se describen la evaluación de los
productos terminados y la documentación necesaria antes de que el
producto quede aprobado para su venta.
5.60 Tras la aprobación, los productos terminados se almacenarán como
existencias utilizables en las condiciones establecidas por el fabricante.
Materiales rechazados, recuperados

y devueltos
5.61 Los materiales y productos rechazados deberán marcarse claramente
como tales y almacenarse aparte en zonas restringidas. Estos materia-
les serán devueltos a los proveedores o, en su caso, reelaborados o
82 SANIDAD
Inicio
destruidos. Cualquier medida adoptada deberá ser aprobada y regis-

trada por personal autorizado.
5.62 La reelaboración de productos rechazados debe ser una medida
excepcional y sólo se permitirá si no queda afectada la calidad del
producto final, si se cumplen las especificaciones y si se realiza con
arreglo a un procedimiento definido y autorizado tras evaluación de
los riesgos implicados. Deberá conservarse un registro de la reelabora-
ción.
5.63 La introducción total o parcial de lotes anteriores, conformes a la cali-
dad requerida, en un lote del mismo producto en una fase determina-
da de la fabricación deberá ser autorizada previamente. Esta recupe-
ración se realizará con arreglo a un procedimiento definido tras eva-
luación de los riesgos implicados, incluyendo cualquier posible efecto
sobre la caducidad. Esta recuperación quedará registrada.
5.64 El departamento de control de calidad deberá considerar la necesidad
de realizar pruebas suplementarias de cualquier producto terminado
que se haya reelaborado o al que se haya incorporado un producto
recuperado.
5.65 Los productos devueltos del mercado que hayan salido del control del
fabricante serán destruidos salvo que su calidad sea satisfactoria sin
ninguna duda; estos productos pueden destinarse a su venta de nuevo,
reetiquetado o incorporación al producto a granel de un lote posterior,
sólo después de haber sido evaluados a fondo por el departamento de
control de calidad con arreglo a un procedimiento escrito. En esta
evaluación deberá tenerse en cuenta la naturaleza del producto, las
condiciones especiales de almacenamiento que pueda requerir, su es-
tado y antecedentes y el tiempo transcurrido desde su distribución. En
el caso de que surgiera alguna duda sobre la calidad del producto, éste
debería considerarse no adecuado para su redistribución o reutiliza-
ción, aunque podría realizarse una reelaboración química elemental
para recuperar el principio activo. Cualquier medida adoptada deberá
registrarse convenientemente.
Inicio
Capítulo 6 Control de calidad

Principio
El control de calidad se refiere al muestreo, especificaciones y ensayos, así
como a la organización, documentación y procedimientos de aprobación
que garanticen la realización de los ensayos pertinentes y necesarios y la no
aprobación de los materiales para su uso ni de los productos para su venta o
distribución hasta que su calidad haya sido considerada satisfactoria. El con-
trol de calidad no se limita a operaciones de laboratorio, sino que debe inter-
venir en todas las decisiones que puedan afectar a la calidad del producto.
La independencia del control de calidad respecto a la producción se consi-
dera fundamental para el funcionamiento satisfactorio del mismo (véase
también el Capítulo 1).
Normas generales
6.1 Cada titular de una autorización de fabricación debe tener un departa-
mento de Control de Calidad. Este departamento debe ser indepen-
diente de los demás y estar bajo la autoridad de una persona con las
cualificaciones y experiencia adecuadas y con uno o más laboratorios
de control a su disposición. Contará con los recursos adecuados para
garantizar que todas las decisiones de control de calidad se realizan en
la práctica de forma fiable.
6.2 Las principales obligaciones del jefe de Control de Calidad se resu-
men en el capítulo 2. El departamento de control de calidad en con-
junto tendrá también otras tareas, como establecer, validar y aplicar
todos los procedimientos de control de calidad, conservar las mues-
tras de referencia de materiales y productos, garantizar el etiquetado
correcto de envases de materiales y productos, realizar el control de
la estabilidad de los productos, participar en la investigación de recla-
maciones relativas a la calidad del producto, etc. Todas estas opera-
ciones se realizarán con arreglo a procedimientos escritos y, en su
caso, quedarán registradas.
6.3 La evaluación de los productos terminados abarcará todos los factores
significativos incluyendo las condiciones de producción resultado de
los controles durante el proceso, revisión de la documentación de fabri-
Inicio
cación (acondicionamiento incluido), conformidad con la especifica-

ción del producto terminado y examen del producto acabado final.
6.4 El personal de control de calidad tendrá acceso a las zonas de produc-
ción con fines de muestreo e investigación según convenga.
Buenas prácticas de laboratorio en control

de calidad
6.5 Los locales y equipos del laboratorio de control deberán cumplir los
requisitos generales y específicos de las zonas de control de calidad
recogidos en el Capítulo 3.
6.6 El personal, locales y equipos de los laboratorios deberán ser adecua-
dos a las tareas impuestas por la naturaleza y la escala de las operacio-
nes de fabricación. El recurso a laboratorios externos, con arreglo a los
principios detallados en el Capítulo 7 (Análisis por contrato), puede
aceptarse por causas especiales, pero debe quedar reflejado en los
protocolos de control de calidad.
Documentación
6.7 La documentación de laboratorio debe seguir los principios dados en
el Capítulo 4. Una parte importante de esta documentación se refiere
a control de calidad y el departamento de control de calidad debe te-
ner a su disposición los siguientes documentos:
– especificaciones;
– procedimientos de muestreo;
– procedimientos de control y resultados de las pruebas (incluyen-
do los documentos de trabajo utilizados en el análisis y/o cuader-
nos de laboratorio);
– informes y/o certificados analíticos;
– datos del control del medio ambiente, cuando sea necesario;
– registros de validación de los métodos de ensayo, en su caso;
– procedimientos para la calibración de instrumentos y manteni-
miento del equipo y registro de los datos obtenidos.
6.8 Cualquier documentación de control de calidad relativa a un lote de-
berá conservarse un año tras la fecha de caducidad del lote y, al menos
cinco años desde la fecha de la certificación mencionada en el aparta-
86 SANIDAD
Inicio
do 3 del artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE, el período que sea más

largo y el apartado 3 del artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE.
6.9 Respecto a algunos tipos de datos (por ejemplo resultados de pruebas
analíticas, rendimientos, controles del medio ambiente…) se reco-
mienda que los registros se conserven de forma que se puedan evaluar
las tendencias.
6.10 Además de la información incluida en el Protocolo del Lote, deben
conservarse otros datos originales como cuadernos y/o registros de
laboratorio de forma que sea fácil su consulta.
Muestreo
6.11 La toma de muestras debe realizarse con arreglo a procedimientos
escritos y aprobados que describan:
– el método de muestreo;
– el equipo que debe utilizarse;
– la cantidad de muestra que debe tomarse;
– instrucciones para la eventual subdivisión de la muestra;
– tipo y condiciones del envase que debe utilizarse para la muestra;
– identificación de los envases muestreados;
– precauciones especiales que deban observarse, especialmente en
relación con el muestreo de material estéril o nocivo;
– las condiciones de almacenamiento;
– instrucciones de limpieza y almacenamiento del equipo de
muestreo.
6.12 Las muestras de referencia deberán ser representativas del lote de
materiales o productos de los que se tomen. También podrán tomarse
otras muestras para controlar la parte más delicada de un proceso (por
ejemplo, inicio o final de un proceso).
6.13 Los envases con su muestra deben llevar una etiqueta que indique el
contenido, el número de lote, la fecha de muestreo y los envases de los
que se han tomado muestras.
6.14 Las muestras de referencia de cada lote de producto terminado deben
conservarse hasta un año tras la fecha de caducidad. Como regla gene-
ral, los productos terminados deben mantenerse en su envase final y ser
almacenados en las condiciones recomendadas. Las muestras de mate-
riales de partida (distintos de disolventes, gases o agua) deben conser-
varse durante al menos dos años tras la liberación del lote de medica-
mentos, si su estabilidad lo permite. Dicho período podrá acortarse si su
Inicio
estabilidad, de acuerdo con los datos de las especificaciones, es menor.

Las muestras de referencia deben tener un tamaño suficiente para per-
mitir llevar a cabo, en dos ocasiones, los controles analíticos completos
del lote según lo especificado en la autorización de comercialización.
Ensayos
6.15 Los métodos analíticos deberán estar validados. Todas las operaciones
de control descritas en la autorización de comercialización deberán
realizarse con arreglo a los métodos aprobados.
6.16 Los resultados obtenidos se registrarán y comprobarán para asegurar
que son coherentes entre sí. Todos los cálculos se examinarán detalla-
damente.
6.17 Los ensayos realizados quedarán registrados en los correspondientes
protocolos que incluirán, al menos, los siguientes datos:
a) denominación del material o producto y, en su caso forma farma-
céutica;
b) número de lote y, en su caso, fabricante y/o proveedor;
c) referencias de las especificaciones y procedimientos de ensayos
pertinentes;
d) resultados de los ensayos, con observaciones y cálculos, y referen-
cia a los eventuales certificados de análisis;
e) fechas de los ensayos;
f) iniciales de las personas que realicen los ensayos;
g) iniciales de las personas que verifiquen los ensayos y los cálculos,
en su caso;
h) declaración inequívoca de aprobación o rechazo (u otra decisión
sobre la consideración del producto), fecha y firma del responsa-
ble designado.
6.18 Todos los controles durante el proceso, incluso los realizados en la
zona de producción por personal de producción, deberán llevarse a
cabo con arreglo a métodos aprobados por control de calidad y sus
resultados quedarán registrados.
6.19 Deberá prestarse especial atención a la calidad de los reactivos de la-
boratorio, material de vidrio y soluciones volumétricas, patrones de
referencia y medios de cultivo; todo este material se preparará con
arreglo a procedimientos escritos.
6.20 Los reactivos de laboratorio previstos para un uso prolongado se rotu-
larán con la fecha de preparación y la firma de la persona que los haya
88 SANIDAD
Inicio
preparado. La fecha de caducidad de reactivos inestables y medios de

cultivo se reflejará en la etiqueta, junto con las condiciones específicas
de almacenamiento. Además, en el caso de las soluciones volumétricas,
se indicarán la última fecha de valoración y el último factor vigente.
6.21 Cuando sea necesario, deberá indicarse en el envase la fecha de recep-
ción de cualquier sustancia utilizada en las pruebas (por ejemplo,
reactivos y patrones de referencia). Deberán seguirse las instrucciones
de uso y almacenamiento. En algunos casos puede ser necesario reali-
zar una prueba de identificación y/o de otro tipo para comprobar los
reactivos en el momento de su recepción o antes de su utilización.
6.22 Los animales utilizados para comprobar componentes, materiales o
productos, se mantendrán en cuarentena antes de su utilización, cuan-
do así convenga. Estos animales se mantendrán y controlarán de for-
ma que quede garantizada su idoneidad para el uso previsto. Los ani-
males estarán identificados y se llevarán registros adecuados que refle-
jen las circunstancias de su utilización.
Estudios de estabilidad en curso

6.23 Una vez comercializado un medicamento, debe controlarse la estabi-
lidad en su envase final y de acuerdo con un programa continuo y
apropiado, que permita detectar cualquier cambio en su estabilidad
(ej., cambios en los niveles de impurezas o en el perfil de disolución).
6.24 El propósito de los estudios de estabilidad en curso, es controlar el pro-
ducto durante su período de validez, para comprobar que cumple con
las especificaciones establecidas en las condiciones de almacenamiento.
6.25 Esto es de aplicación a los productos en su envase final, pero debe
también considerarse la inclusión, en el estudio de estabilidad, del
producto a granel. Por ejemplo, cuando el producto a granel se alma-
cena durante un largo período, antes de ser acondicionado y/o enviado
de una planta de fabricación a otra planta para su acondicionamiento,
se debe evaluar y estudiar el impacto en la estabilidad del producto
final y bajo las condiciones ambientales a las que está sometido.
Asimismo, se deben tener en cuenta los productos intermedios que
son almacenados y usados durante largos períodos de tiempo. Los es-
tudios de estabilidad de productos reconstituidos se realizan durante
el desarrollo del producto y en principio no hay necesidad de una mo-
nitorización en curso. No obstante, cuando sea pertinente, debe moni-
torizarse también la estabilidad del producto reconstituido.
Inicio
6.26 El estudio de estabilidad en curso debe describirse en un protocolo,

según lo establecido en el capítulo 4 de esta guía y los resultados de-
ben reflejarse en un informe. El equipo usado en los estudios de esta-
bilidad en curso (por ejemplo, las salas de estabilidad entre otras)
debe estar cualificado y mantenido según las normas generales esta-
blecidas en el capítulo 3 y en el anexo 15 de esta guía.
6.27 El protocolo del estudio de estabilidad en curso debe abarcar el perío-
do de validez del producto y debe incluir, pero no estar limitado, a los
siguientes parámetros:
• Número de lote(es) por dosis y por tamaños de lote diferentes, si
procede
• Ensayos físicos, químicos, microbiológicos y biológicos de rele-
vancia.
• Criterios de aceptación.
• Referencia a los métodos de ensayo.
• Descripción del sistema de cierre del envase(s)
• Frecuencia de los ensayos (períodos de tiempo)
• Descripción de las condiciones de almacenamiento (deben reali-
zarse según las condiciones ICH estandarizadas para ensayos a
largo plazo, y en consonancia con las condiciones establecidas
para el producto)
• Otros parámetros específicos aplicables al medicamento en estudio.
6.28 El protocolo del estudio de estabilidad en curso puede diferir de las
condiciones de los estudios a largo plazo inicialmente declarados en el
expediente de registro, si se justifica y documenta en el protocolo.
6.29 Los estudios de estabilidad deben tener en cuenta un número de lotes
y una frecuencia de los ensayos, que proporcionen un número suficien-
te de datos que permitan realizar un análisis de la tendencia de los
parámetros. Debe incluirse en el estudio de estabilidad por lo menos
un lote por año de producto fabricado, por dosis y tipo de acondicio-
namiento primario diferente, si fuera pertinente, a menos que esté
justificado (por ejemplo, que no se haya fabricado durante el año).
Podrían realizarse estos estudios por muestreo reducido, método fac-
torial y método matricial, si se justifica en el protocolo.
6.30 En ciertas situaciones, se deben incluir lotes adicionales en el estudio
de estabilidad en curso. Por ejemplo, un estudio de estabilidad en cur-
so debe realizarse después de cualquier cambio significativo o desvia-
ción importante del proceso de fabricación o de acondicionamiento.
Se debe considerar la inclusión de lotes en los que haya habido opera-
ciones de reelaboración, reprocesado o recuperación.
90 SANIDAD
Inicio
6.31 Los resultados del estudio de estabilidad deben estar disponibles para
el personal responsable y en particular, para la Persona Cualificada.
Cuando los estudios de estabilidad son llevados a cabo en una planta
diferente de la planta de fabricación del granel o del producto termi-
nado, debe haber un acuerdo escrito entre ambas partes. Los resulta-
dos de los estudios de estabilidad en curso, deben estar disponibles en
la planta de fabricación, para poder ser revisados por la autoridad
competente.
6.32 Deben investigarse los resultados fuera de especificaciones así como
cualquier tendencia fuera de lo esperado. Aquellos resultados fuera de
especificaciones o con tendencia negativa, significativamente relevantes,
se deben comunicar a las autoridades competentes. Debe analizarse el
posible impacto en los lotes en el mercado, de acuerdo al capítulo 8 de
la presente guía y en consulta con dicha autoridad competente.
6.33 Deben documentarse y actualizarse mediante un informe, todos los
datos generados en el estudio, incluyendo cualquier conclusión provi-
sional. Este informe debe revisarse de forma periódica.
Inicio
Capítulo 7
Fabricación y análisis
por contrato
Principio
La fabricación y análisis por contrato deberán definirse, aprobarse y contro-
larse correctamente para evitar malentendidos que puedan redundar en una
calidad insatisfactoria del producto o del trabajo. Existirá un contrato por
escrito entre el contratante y el contratado en el que se establezcan clara-
mente las obligaciones de cada parte. El contrato delimitará la forma en que
la persona Cualificada, que aprueba cada lote de producto para su venta,
ejerce su plena responsabilidad.
NOTA: El presente Capítulo trata de las responsabilidades de los fabri-
cantes en relación con las Autoridades Competentes de los Estados
Miembros respecto a la concesión de Autorizaciones de Comercialización y
Fabricación. En ningún caso interfiere con la responsabilidad del contratan-
te y contratado, respectivamente frente a los consumidores; este aspecto
depende de otras disposiciones de la legislación nacional y comunitaria.
Normas generales
7.1 Se formalizará un contrato por escrito que cubra la fabricación y/o
análisis acordados y cualquier otro acuerdo técnico relacionado.
7.2 Todos los acuerdos de fabricación y análisis por contrato, incluyendo
cualquier modificación de tipo técnico que se proponga, deberán estar
en consonancia con la Autorización de Comercialización del producto
en cuestión.
Agente contratante
7.3 El contratante es responsable de evaluar la competencia del contrata-
do para realizar de forma conveniente el trabajo necesario y de garan-
tizar por medio del contrato que se siguen las Normas de Correcta
Fabricación descritas en la presente guía.
Inicio
7.4 El contratante suministrará al contratado toda la información necesa-

ria para realizar las operaciones contratadas correctamente de acuer-
do con la autorización de comercialización y cualquier otro requisito
legal. El contratante comprobará que el contratado es totalmente
consciente de cualquier problema relacionado con el producto o con
el trabajo que pudiera originar un riesgo en sus locales, equipo, perso-
nal, otros materiales y otros productos.
7.5 El contratante comprobará que todos los materiales y productos ela-
borados que le sean entregados por el contratado cumplen sus especi-
ficaciones o que los productos han sido aprobados por una Persona
Cualificada.
Agente contratado
7.6 El contratado deberá disponer de locales y equipo, conocimientos y
experiencia y personal competente adecuado para realizar satisfacto-
riamente el trabajo encargado por el contratante. La fabricación por
contrato podrá ser realizada sólo por un fabricante que sea titular de
una autorización de fabricación.
7.7 El contratado comprobará que todos los productos o materiales que le
sean entregados son adecuados para su fin previsto.
7.8 El contratado no pasará a un tercero ninguna parte del trabajo que le
haya sido confiado con arreglo al contrato sin que el contratante lo
haya estudiado y aprobado previamente. Los acuerdos celebrados
entre el contratado y cualquier tercero deberán garantizar que la
información de la fabricación y de los análisis esté disponible de la
misma manera que entre el contratante y el contratado originales.
7.9 El contratado se abstendrá de cualquier actividad que pueda afectar
negativamente a la calidad del producto fabricado y/o analizado para
el contratante.
Contrato
7.10 Deberá redactarse un contrato entre el contratante y el contratado
que especifique sus responsabilidades respectivas respecto a la fabri-
cación y control del producto. Los aspectos técnicos del contrato debe-
94 SANIDAD
Inicio
rán ser elaborados por personas competentes con un conocimiento

suficiente de la tecnología farmacéutica, análisis y Normas de Correcta
Fabricación. Todos los acuerdos de fabricación y análisis deben ser
conformes a la autorización de comercialización y recibir la aproba-
ción de ambas partes.
7.11 El contrato deberá especificar la forma en que la Persona Cualificada
que libera el lote para su venta garantiza que cada lote ha sido fabrica-
do y comprobado para cumplir los requisitos de la Autorización de
Comercialización.
7.12 El contrato debe describir claramente quién es responsable de la
adquisición de materiales, comprobación y aprobación de materiales,
realización de la producción y controles de calidad, incluidos los con-
troles durante el proceso, y quién tiene la responsabilidad de tomar
muestras y analizarlas. En el caso de análisis por contrato, el contrato
deberá establecer si el contratado debe tomar muestras en los locales
del fabricante.
7.13 El contratante deberá conservar, o tener a su disposición los protoco-
los de producción, así como las muestras de referencia. Todo dato
importante para evaluar la calidad de un producto en caso de reclama-
ción o sospecha de algún defecto, debe ser accesible y estar especifica-
do en los procedimientos de retirada de productos defectuosos del
contratante.
7.14 El contrato debe permitir el acceso del contratante a las instalaciones
del contratado.
7.15 En caso de análisis por contrato, el contratado debe aceptar que puede
ser inspeccionado por las autoridades competentes.
Inicio
Capítulo 8 Reclamaciones
y retirada de productos
Principio
Todas las reclamaciones y cualquier información relativa a productos posi-
blemente defectuosos deben ser objeto de revisión a fondo con arreglo a
procedimientos escritos. Con el fin de prever todas las contingencias y de
acuerdo con el artículo 80 de la Directiva 2001/83CE y artículo 91 de la
Directiva 2001/82/CE, debe establecerse un sistema para retirar del merca-
do, en caso necesario, de manera rápida y eficaz los productos defectuosos o
sospechosos de serlo.
Reclamaciones
8.1 Deberá designarse un responsable para tratar las reclamaciones y de-
cidir las medidas que deban adoptarse; este responsable contará con
suficiente personal auxiliar. Si el responsable es diferente de la perso-
na cualificada, esta última deberá ser informada de cualquier reclama-
ción, investigación o retirada.
8.2 Deberá haber procedimientos escritos que describan las medidas a
tomar en caso de reclamación sobre posibles defectos en un producto,
incluyendo la necesidad de considerar su retirada.
8.3 Cualquier reclamación relativa a un defecto en un producto deberá
registrarse con todos los pormenores originales y someterse a investi-
gación a fondo. El responsable de control de calidad deberá intervenir
en el estudio de dichos problemas.
8.4 Si se descubre o sospecha un defecto en un lote, habrá que considerar
si es necesario comprobar otros lotes para determinar si se han visto
también afectados. En especial, deberán investigarse otros lotes que
puedan contener partes reelaboradas del lote defectuoso.
8.5 Todas las decisiones y medidas adoptadas como resultado de una re-
clamación deberán registrarse y se hará referencia a las mismas en los
correspondientes protocolos del lote.
Inicio
8.6 Los registros de reclamaciones deberán revisarse periódicamente para

buscar cualquier indicación de problemas específicos o repetitivos que
requieran atención especial y la eventual retirada de productos comer-
cializados.
8.7 Se deberá prestar especial atención en determinar si la reclamación es
debida a una falsificación.
8.8 Se deberá informar a las Autoridades Competentes cuando un fabri-
cante considere necesario tomar alguna medida en relación con una
fabricación posiblemente defectuosa, deterioro de algún producto o
cualquier otro problema grave de calidad de un producto.
Retiradas
8.8 Deberá nombrarse un responsable de la ejecución y coordinación de la
retirada de productos, así como el suficiente personal para tratar todos
los aspectos de las retiradas con el grado adecuado de urgencia. Este
responsable deberá ser independiente de la organización de ventas y
comercialización. Si esta persona es diferente de la Persona Cualificada,
éste último deberá ser informado de cualquier operación de retirada.
8.9 Deberá haber procedimientos establecidos por escrito, comprobados
y actualizados periódicamente cuando sea necesario, con el fin de
organizar las actividades de retirada.
8.10 En cualquier momento debe ser posible iniciar las operaciones de re-
tirada con rapidez.
8.11 Todas las autoridades competentes de todos los países en que se hayan
distribuido los productos deberán ser informadas rápidamente si se tiene
la intención de retirar algún producto por ser, o poder ser, defectuoso.
8.12 El responsable o responsables de las retiradas deberán tener fácil acce-
so a los registros de distribución, que contendrán suficiente información
sobre los distribuidores mayoristas y sobre los clientes abastecidos di-
rectamente (con direcciones, números de teléfono dentro y fuera de la
jornada laboral, lotes y cantidades entregadas), siendo este punto de
aplicación también a los productos exportados y muestras médicas.
8.13 Los productos retirados se identificarán y almacenarán independien-
temente en una zona segura mientras se esté a la espera de una deci-
sión sobre su destino final.
8.14 Quedará registrada la evolución del proceso de retirada y se elaborará
un informe final, en el que se incluirá un balance entre las cantidades de
los productos que se hayan entregado y las que se hayan recuperado.
8.15 La efectividad de las disposiciones sobre retirada de productos deberá
evaluarse de vez en cuando.
98 SANIDAD
Inicio
Capítulo 9 Autoinspección
Principio
Será necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplica-
ción y cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación y proponer las
necesarias medidas correctoras.
9.1 Los siguientes aspectos tendrán que examinarse periódicamente si-

guiendo un programa preestablecido para verificar su conformidad con
los principios de Garantía de Calidad: asuntos de personal, locales,
equipos, documentación, producción, control de calidad, distribución
de medicamentos, medidas de tratamiento de reclamaciones y retira-
das de productos y autoinspección.
9.2 Las autoinspecciones tendrán que ser realizadas de forma indepen-
diente y pormenorizada por una persona o personas competentes
nombradas a tal efecto por la empresa. También pueden ser útiles las
inspecciones independientes realizadas por expertos ajenos a la
empresa.
9.3 Todas las autoinspecciones deberán quedar registradas. Los informes
incluirán todas les observaciones realizadas durante las inspecciones y,
en su caso, las propuestas de medidas correctoras. También quedarán
registradas las declaraciones sobre las actividades emprendidas como
consecuencia de la autoinspección.
Inicio
PARTE II
Requisitos básicos
para sustancias activas usadas
como materiales de partida
La calidad de un medicamento, genérico o no, está ligada a la calidad de su

proceso y, muy especialmente, a la calidad de sus componentes. La adquisi-
ción de las materias primas, tanto si se trata de sustancias activas como de
excipientes, es una operación importante y un punto crítico en el proceso de
fabricación de los medicamentos. Los fabricantes de materias primas y los
responsables de las actividades de inspección de las Normas Correctas de
Fabricación de materias primas han seguido de forma voluntaria los criterios
establecidos en la Guía de la Conferencia Internacional de Armonización ICH
Q7A para los principios activos, en la cual se definen los estándares de calidad
para la fabricación y el control. El artículo 46.f de la Directiva 2001/83/EC y el
artículo 50.f de la Directiva 2001/82/CE modificadas respectivamente por la
Directiva 2004/27/EC y la 2004/28/EC, establecen nuevas obligaciones a los
titulares de una autorización de comercialización de un medicamento, entre
ellas se incluye el deber de utilizar sólo sustancias que hayan sido fabricadas
acorde con las Normas de Correcta Fabricación para sustancias activas. Las
directivas también especifican que los principios de las Normas de Correcta
Fabricación para materias primas deben ser recogidos mediante guías.
El artículo 64 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de
los medicamentos y productos sanitarios establece que los fabricantes
de sustancias activas utilizadas como materiales de partida en la fabrica-
ción de medicamentos deberán cumplir las normas de correcta fabricación de
sustancias activas, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo. A tales
efectos, se entiende por fabricación de sustancias activas utilizadas como ma-
teriales de partida, la fabricación completa o parcial o la importación de una
sustancias utilizadas como material de partida, así como los diversos procesos
de división, acondicionamiento y presentación previos a su incorporación en un
medicamento, incluidos el re-acondicionamiento y re-etiquetado, realizados
por almacenes mayoristas de materias primas.
Inicio
1. Introducción
Este documento fue publicado en noviembre del año 2000 como Anexo 18 de
la Guía de NCF de la UE, reflejando el acuerdo de la UE con la ICH Q7A.
Desde entonces se ha venido usando de forma voluntaria por fabricantes e
inspectores de NCF. El artículo 46.f) de la Directiva 2001/83/EC y el artículo
50.f) de la Directiva 2001/82/CE, directivas modificadas respectivamente por
la Directiva 2004/27/EC y la 2004/28/EC, establecen nuevas obligaciones a los
titulares de una autorización de fabricación de medicamentos, entre ellas se
incluye el utilizar solo sustancias activas que hayan sido fabricadas conforme
con las Normas de Correcta Fabricación para materiales de partida. Las direc-
tivas también especifican que los principios de las Normas de Correcta de
Fabricación para sustancias activas deben ser recogidos mediante guías deta-
lladas. Los estados miembros han acordado que el texto del Anexo 18 debe ser
la base de las guías detalladas para la Parte II de la Guía de NCF.
1.1 Objetivo
Este documento pretende proporcionar una guía sobre la aplicación de las
normas de correcta fabricación (NCF) para la fabricación de sustancias acti-
vas bajo un sistema apropiado de gestión de la calidad. Su propósito incluye
también asegurar que las sustancias activas cumplan las exigencias pertinen-
tes de calidad y pureza.
En esta Guía, la definición de fabricación incluye todas las operaciones
de recepción de materiales, producción, envasado, re-envasado, etiquetado,
re-etiquetado, control de calidad, liberación, almacenaje y distribución de
sustancias activas y los controles relacionados con dichas operaciones. En
ella, el término «debe» indica las recomendaciones que se espera que se
apliquen, a no ser que demuestren ser inaplicables o sean sustituidas por una
alternativa que demuestre proporciona un nivel de garantía de calidad como
mínimo equivalente.
La Guía en su totalidad no cubre aspectos de seguridad del personal
involucrado en la fabricación ni aspectos de protección medioambiental.
Estos controles son responsabilidad inherente del fabricante y están regidos
por su correspondiente legislación.
El objeto de la Guía no es definir requisitos para el registro ni modificar
las exigencias de las Farmacopeas. Esta Guía no afecta a la capacidad de las
autoridades competentes para establecer requisitos específicos de registro de
sustancias activas en el contexto de autorizaciones de fabricación / comercia-
lización o solicitudes de comercialización de medicamentos. Deben cumplirse
todos los compromisos indicados en la documentación de registro.
Inicio
PARTE II. REQUISITOS BÁSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS USADAS COMO MATERIALES DE PARTIDA
1.2 Alcance
Esta Guía se aplicará a la producción de sustancias activas para su utiliza-
ción en medicamentos de uso humano y veterinario. Aplica a la fabricación
de sustancias activas estériles sólo hasta el punto inmediatamente anterior
en el cual la sustancia activa se esteriliza. La esterilización y el proceso asép-
tico de sustancias activas estériles no entran dentro del ámbito de aplicación
de esta guía, pero deben realizarse de acuerdo con los principios y directri-
ces de las NCF establecidos por la Directiva 2003/94/CE e interpretados en
la Guía de NCF incluyendo su Anexo 1.
En el caso de ectoparasiticidas de uso veterinario además se pueden
usar aquellos otros estándares que aseguren una adecuada calidad.
La Guía excluye plasma y sangre completa, según la Directiva 2002/98/CE
y los requisitos técnicos que apoyan esta directiva, por la que se establecen los
requisitos para la extracción y verificación de la sangre. Sin embargo, sí incluye
sustancias activas producidas empleando sangre o plasma como materias pri-
mas. Esta guía tampoco aplica a los graneles acondicionados de medicamento.
Por otra parte si aplica a todos aquellos materiales de partida sujetos a cualquier
derogación descrita en los anexos de la Guía de NCF, en particular los Anexos
del 2 al 7 donde se pueden encontrar pautas suplementarias para ciertos tipos
de sustancias activas. Estos anexos deberán sufrir una revisión, pero entretanto
y sólo hasta que se complete esta revisión, los fabricantes pueden elegir conti-
nuar usando la Parte I de los requisitos básicos y los anexos relevantes para los
productos cubiertos por esos anexos, o pueden aplicar ya la Parte II.
La sección 19 contiene recomendaciones aplicables solamente a la fa-
bricación de sustancias activas destinadas a la fabricación de medicamentos
en investigación, aunque se debe señalar que su aplicación en este caso, aun-
que recomendada, no está exigida por la legislación comunitaria.
Un material de partida de una sustancia activa es una materia prima,
intermedio o sustancia activa utilizada en la producción de una sustancia
activa que se incorpora como un fragmento estructural significativo en la
estructura de la sustancia activa. Puede ser un producto comercial, un mate-
rial comprado a uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo comercial,
o fabricado en la misma empresa. Los materiales de partida de una sustancia
activa normalmente tienen estructura y propiedades químicas definidas.
El fabricante debe designar y documentar las razones de la elección del
punto en el cual se inicia la fabricación de la sustancia activa. Para procesos
de síntesis, es el paso en el cual los materiales de partida de la sustancia acti-
va entran en el proceso.
Para otros procesos (p. ej., fermentación, extracción, purificación, etc.)
la justificación debe realizarse según cada caso. La tabla 1 proporciona una
orientación sobre el punto en el cual el material de partida de la sustancia
activa se introduce normalmente en el proceso.
104 SANIDAD
Inicio
Desde este punto en adelante, deben aplicarse los principios pertinen-

tes de las NCF a las etapas de fabricación de intermedios o de sustancias
activas tal como se describen en esta guía. Ello incluye la validación de los
puntos críticos del proceso relacionados directamente con la calidad de la
sustancia activa. Debe indicarse, sin embargo, que el hecho de que el fabri-
cante decida validar una etapa del proceso, no define necesariamente dicha
etapa como crítica.
Las recomendaciones de este documento se aplicarían normalmente a
las etapas en gris de la Tabla 1. Ello no implica que deban completarse todos
los pasos indicados. El nivel de exigencia de las NCF en la fabricación de
sustancias activas debe incrementarse conforme evolucione el proceso hacia
las etapas finales, purificación y envasado. El procesado físico de los sustan-
cias activas, como granulación, recubrimiento o manipulación física del ta-
maño de partícula (p. ej., molienda, micronizado...) debe llevarse a cabo
como mínimo según las exigencias de esta guía.
Esta Guía no se aplica a los pasos anteriores a la introducción de los
«materiales de partida de la sustancia activa».
El glosario de la sección 20 de esta Parte II debe aplicarse sólo en el
contexto de la Parte II. Algunos de los términos están ya definidos en la
Parte I de la Guía de NCF y éstos deben aplicarse sólo en el contexto de la
Parte I.
Tabla 1
Tipo de fabricación Aplicación de esta Guía a las etapas (marcadas en gris) empleadas en el tipo de fabricación
Síntesis química Fabricación Introducción Fabricación de Aislamiento Procesado físico

del Material de del Material de intermedio(s) y purificación y envasado
partida partida API en el
proceso
API derivado de Recogida del Troceado, Introducción Aislamiento Procesado físico

fuentes animales órgano, fluido o mezcla, y/o del Material de y purificación y envasado
tejido procesado inicial partida API en el
proceso
API extraído de Recolección de la Troceado Introducción Aislamiento Procesado físico

fuentes vegetales planta y extracción del Material API y purificación y envasado
inicial de partida en el
proceso
Inicio
Extracto vegetal Recolección de la Troceado y Extracción Procesado físico

usado como API planta extracción inicial adicional y envasado
API formado por Recolección de la Troceado/ Procesado físico

plantas molidas o planta y/o cultivo molienda y envasado
pulverizadas
Biotecnología Establecimiento Mantenimiento Cultivo celular y/o Aislamiento y Procesado físico

Fermentación/ del banco de del banco de fermentación purificación y envasado
cultivo celular células patrón y células de trabajo
de trabajo
Fermentación del banco de Mantenimiento Introducción Aislamiento Procesado físico

clásica para células del banco de de células en la y purificación y envasado
fabricacación de células fermentación
un API
Nivel de exigencia de NCF
2. Gestión de la Calidad
2.1 Principios
2.10 La calidad debe ser responsabilidad de todas las personas implicadas
en la fabricación.
2.11 Cada fabricante debe establecer, documentar e implantar un sistema
efectivo para gestionar la calidad, que incluya la participación activa
de la dirección y del personal apropiado para la fabricación.
2.12 El sistema para gestionar la calidad debe contemplar la organización
estructural, los procedimientos, procesos y recursos, así como las accio-
nes necesarias para asegurar que la sustancia activa cumplirá las espe-
cificaciones de calidad y pureza. Todas las actividades relacionadas
con la calidad deben estar definidas y documentadas.
2.13 Debe haber una(s) Unidad(es) de Calidad, independiente(s) de Pro-
ducción, que abarque(n) las responsabilidades de Garantía de Calidad
106 SANIDAD
Inicio
(GC) y Control de Calidad (CC). Puede existir en forma de unidades

separadas de GC y CC, o como único individuo o grupo, dependiendo
de la estructura y tamaño de la compañía.
2.14 Deben especificarse las personas autorizadas para liberar intermedios
y sustancias activas.
2.15 Todas las actividades relacionadas con la calidad deben registrarse en
el momento en que se llevan a cabo.
2.16 Cualquier desviación de los procedimientos existentes debe justificar-
se y documentarse. Las desviaciones críticas serán investigadas, y la
investigación y sus conclusiones estarán documentadas.
2.17 No se deben liberar o utilizar materiales antes de que se haya comple-
tado satisfactoriamente la evaluación por la Unidad de Calidad, a no
ser que existan sistemas apropiados que lo permitan (por ejemplo: li-
beración bajo cuarentena descrita en la sección 10.20 o el uso de ma-
terias primas e intermedios pendientes de una evaluación completa).
2.18 Deben existir procedimientos para notificar a su debido tiempo a la
Dirección las inspecciones reglamentarias, deficiencias serias en NCF,
defectos de los productos y acciones relacionadas (p. ej., reclamacio-
nes relacionadas con la calidad del producto, retiradas del mercado,
acciones legales, etc.)
2.2 Responsabilidades de la Unidad de Calidad

2.20 Debe estar involucrada en todos los temas relacionados con la ca-
lidad.
2.21 Debe revisar y aprobar todos los documentos relacionados con la ca-
lidad.
2.22 Las responsabilidades de la unidad de calidad independiente no pue-
den ser delegadas. Deben describirse por escrito, incluyendo como
mínimo y no necesariamente limitándose a las siguientes:
1 Aprobar o rechazar todas las sustancias activas. Aprobar o recha-
zar intermedios para su uso fuera del control del Fabricante.
2 Establecer un sistema para aprobar o rechazar materias primas,
intermedios, material de envasado y etiquetado.
3 Revisar la fabricación completa del lote así como los registros de
las etapas críticas del proceso del laboratorio de control antes de
la liberación de la sustancia activa para su distribución.
4 Asegurarse de que las desviaciones críticas se investigan y se sub-
sanan.
Inicio
5 Aprobar todas las especificaciones y métodos e instrucciones de

fabricación.
6 Aprobar todos los procedimientos que puedan afectar a la cali-
dad de los intermedios y sustancias activas.
7 Asegurar que se llevan a cabo auditorias internas (autoinspec-
ciones).
8 Aprobar a los fabricantes contratados de sustancias activas e
intermedios.
9 Aprobar los cambios que puedan afectar a la calidad del interme-
dio o sustancia activa.
10 Revisar y aprobar los protocolos e informes de validación.
11 Asegurar que las reclamaciones relacionadas con la calidad se
investigan y resuelven.
12 Asegurar que se usan sistemas efectivos para el mantenimiento y
calibración de los equipos críticos.
13 Asegurarse de que los materiales se analizan adecuadamente y se
registran y comunican los resultados.
14 Asegurarse de que hay datos de estabilidad que justifiquen las
fechas de reanálisis o caducidad, así como las condiciones de
almacenamiento de sustancias activas e intermedios, en su caso.
15 Llevar a cabo las revisiones de calidad del producto (tal como se
define en el apartado 2.5).
2.3 Responsabilidades de las actividades

de Producción
Las responsabilidades para las actividades de producción deben describir-
se por escrito y deben incluir como mínimo pero no necesariamente limi-
tarse a:
11 Preparar, revisar, aprobar y distribuir instrucciones para la producción de
intermedios o sustancias activas de acuerdo a procedimientos escritos.
12 Fabricar sustancias activas e intermedios de acuerdo con instrucciones
previamente aprobadas.
13 Revisar los registros de fabricación de los lotes y asegurarse de que
todos han sido cumplimentados y firmados.
14 Asegurar que se evalúan y se hace un informe de todas las desviaciones
en producción, las desviaciones críticas se investigan y las conclusiones
se registran.
108 SANIDAD
Inicio
15 Asegurar que las instalaciones de producción están limpias y, cuando

sea necesario, desinfectadas.
16 Asegurar que se llevan a cabo las calibraciones necesarias y se guardan
los registros de las mismas.
17 Asegurar que se efectúa el mantenimiento de las instalaciones y equi-
pos y se guardan los registros.
18 Asegurar que los protocolos e informes de validación se revisan y
aprueban.
19 Evaluar los cambios propuestos en los productos, procesos o equipos.
10 Asegurar que los equipos e instalaciones nuevos y, cuando sea preciso,
los modificados, se cualifican.
2.4 Auditorias internas (Autoinspección)

2.40 Para verificar el cumplimiento de los principios de NCF para sustan-
cias activas, deben realizarse regularmente auditorías internas de
acuerdo con un calendario previamente aprobado.
2.41 Las observaciones encontradas y acciones correctoras deben docu-
mentarse y comunicarse a la Dirección de la compañía. Las acciones
correctoras acordadas se completarán en el tiempo previsto y de una
manera efectiva.
2.5 Revisión de la calidad del producto

2.50 Se deben llevar a cabo revisiones periódicas de calidad de las sustan-
cias activas con el objeto de verificar la uniformidad del proceso.
Dichas revisiones deben ser llevadas a cabo y documentadas anual-
mente y deben incluir, como mínimo:
– Revisión de los controles en proceso críticos y resultados críticos
del análisis de la sustancia activa.
– Revisión de todos los lotes que no cumplieron especificaciones.
– Revisión de todas las desviaciones críticas o no conformidades,
así como de las investigaciones relacionadas con las mismas.
– Revisión de cualquier cambio en los procesos o métodos analí-
ticos.
– Revisión de resultados del programa de seguimiento de estabi-
lidad.
– Revisión de todas las devoluciones, reclamaciones y retiradas de
producto relacionadas con la calidad.
– Revisión de la idoneidad de acciones correctoras.
Inicio
2.51 Los resultados de esta revisión deben evaluarse, así como la necesidad
de acciones correctoras o revalidaciones. Deben documentarse los
motivos para estas acciones correctoras y efectuarse dentro del plazo
establecido y de una manera efectiva.
3. Personal
3.1 Cualificación del personal

3.10 Debe existir un número adecuado de personal cualificado, mediante la
formación, entrenamiento y/o experiencia adecuadas, para realizar y
supervisar la fabricación de intermedios y sustancias activas.
3.11 Deben especificarse por escrito las responsabilidades de todo el perso-
nal implicado en la fabricación de sustancias activas.
3.12 La formación debe ser continuada y efectuada por personal cualifica-
do, y debe cubrir como mínimo las operaciones particulares que reali-
za cada trabajador y una formación de NCF en relación con las funcio-
nes de cada empleado. Deben mantenerse registros de formación, que
se evaluarán periódicamente.
3.2 Higiene personal

3.20 El personal debe practicar buenas prácticas de salud e higiene.
3.21 El personal debe vestir ropa limpia y adecuada para las actividades de
fabricación en las que esté involucrado y cambiarse siempre que sea
necesario. Cuando sea preciso, debe llevarse material de protección
adicional (protección de cabeza, cara, manos, brazos, etc.) para prote-
ger de contaminación a las sustancias activas e intermedios .
3.22 El personal debe evitar el contacto directo con intermedios o sustan-
cias activas.
3.23 Fumar, comer, beber, masticar chicle y el almacenamiento de comida
debe restringirse a áreas específicas y separadas de las áreas de fabri-
cación.
3.24 El personal que sufra enfermedades infecciosas o lesiones corporales
expuestas al aire no debe participar en actividades que puedan com-
prometer la calidad de las sustancias activas. Toda persona que en
cualquier momento (por examen médico u observación de un supervi-
110 SANIDAD
Inicio
sor) muestre tener lesiones abiertas o una enfermedad aparente que

pueda afectar la seguridad o calidad del producto debe ser excluido
del contacto directo con la sustancia activa, hasta que esta premisa sea
subsanada o el personal médico competente determine que la inclu-
sión de esta persona no pondrá en peligro la seguridad o calidad de la
sustancia activa.
3.3 Consultores
3.30 Los consultores que asesoren sobre la fabricación y control de inter-
medios o sustancias activas deben tener la suficiente educación, for-
mación y experiencia, o combinación de ellas, en los temas para los
que se les ha contratado.
3.31 Deben mantenerse registros que incluyan el nombre, dirección, cuali-
ficaciones y tipo de servicio suministrado por estos consultores.
4. Edificios e instalaciones
4.1 Diseño y construcción

4.10 Los edificios e instalaciones empleados en la fabricación de sustancias
activas deben estar situados, diseñados y construidos para facilitar la
limpieza, mantenimiento y operaciones apropiadas según el tipo y
etapa de fabricación. Las instalaciones deben asimismo diseñarse para
minimizar una posible contaminación. Cuando se hayan establecido
especificaciones microbiológicas para el intermedio o sustancia activa,
las instalaciones se diseñarán debidamente para limitar la exposición
a contaminantes microbiológicos dañinos.
4.11 Los edificios e instalaciones deben disponer de espacio suficiente para
colocar ordenadamente el equipo y los materiales, para evitar confu-
siones y contaminaciones cruzadas.
4.12 Si el mismo equipo ofrece una protección adecuada del material (p. ej.,
sistemas cerrados o de contención), puede instalarse al aire libre.
4.13 El flujo de materiales y personal a través del edificio o instalaciones
debe diseñarse para evitar confusiones y contaminaciones cruzadas.
4.14 Deben haber áreas definidas u otros sistemas de control para las si-
guientes actividades:
Inicio
– Recepción, identificación, muestreo y cuarentena de los materia-

les recibidos pendientes de aprobación o rechazo.
– Cuarentena de intermedios y sustancias activas antes de la apro-
bación o rechazo.
– Muestreo de intermedios y sustancias activas.
– Almacenamiento de materiales rechazados antes de su destino
final (p. ej., devolución, reprocesado o destrucción).
– Almacenamiento de los materiales aprobados.
– Operaciones de producción.
– Operaciones de envasado y etiquetado.
– Operaciones de laboratorio.
4.15 El personal debe ser provisto de instalaciones adecuadas para la lim-
pieza y aseo. Dichas instalaciones estarán equipadas con agua caliente
y fría, en su caso, jabón o detergente, secadores de aire o toallas de un
solo uso. Estarán separadas, pero fácilmente accesibles, a las áreas de
producción. Cuando sea necesario, deben existir instalaciones adecua-
das para cambiarse y ducharse.
4.16 Las operaciones/áreas del laboratorio deben estar separadas de las
áreas de producción. Algunas áreas del laboratorio (en particular, las
dedicadas a controles en proceso) pueden estar situadas en las áreas
de producción, siempre y cuando las operaciones del proceso de pro-
ducción no afecten la exactitud de las medidas y las operaciones del
laboratorio no afecten los procesos de producción de intermedios o
sustancias activas.
4.2 Servicios
4.20 Todos los servicios que puedan afectar a la calidad del producto (va-
por, gases, aire comprimido, calefacción, ventilación y aire acondicio-
nado) deben estar cualificados y controlados de manera apropiada, y
deben tomarse las medidas oportunas cuando se excedan los límites.
Existirán planos disponibles de estos servicios.
4.21 Cuando sea necesario, debe proporcionarse ventilación, sistemas de
filtración de aire y extracción adecuados. Estos sistemas deben ser di-
señados y construidos para minimizar el riesgo de contaminación y
contaminación cruzada, y deben incluir equipos para el control de la
presión del aire, microorganismos (en su caso), polvo, humedad y tem-
peratura apropiados según la etapa de fabricación. Se prestará espe-
cial atención en las áreas donde la sustancia activa está expuesta al
ambiente.
112 SANIDAD
Inicio
4.22 Si el aire recircula a las áreas de producción, se tomarán las medidas

apropiadas para controlar el riesgo de contaminación y contaminación
cruzada.
4.23 Las tuberías fijas deben identificarse de manera apropiada (mediante
identificación individual de líneas, documentación, sistemas informáti-
cos de control o medios alternativos). Deben estar situadas de manera
que se eviten riesgos de contaminación de intermedios y sustancias
activas.
4.24 Los sumideros deben ser de tamaño adecuado y cuando sea oportuno,
estar provistos de mecanismos que impidan retornos del líquido resi-
dual.
4.3 Agua
4.30 Debe demostrarse que el agua utilizada en la fabricación de sustancias
activas es adecuada para el uso para el cual esté destinada.
4.31 A no ser que se justifique lo contrario, el agua de proceso debe cum-
plir, como mínimo, las guías de la OMS para la calidad del agua po-
table.
4.32 Cuando el agua potable es insuficiente para asegurar la calidad de la
sustancia activa y se requieran especificaciones químicas y microbioló-
gicas más estrictas, deben establecerse especificaciones adecuadas
para las propiedades físico/químicas, recuento microbiológico total,
organismos patógenos y/o endotoxinas.
4.33 Cuando el agua utilizada en el proceso se trata para conseguir una
calidad prefijada, el proceso de tratamiento debe ser validado y con-
trolado periódicamente con los límites de acción apropiados.
4.34 Cuando un fabricante de sustancias activas no estériles indique o es-
pecifique que éstas son adecuadas para su uso en la fabricación de
medicamentos estériles, el agua empleada en el aislamiento final y los
pasos finales de purificación deben controlarse y vigilarse mediante
recuento microbiológico total, organismos patógenos y endotoxinas.
4.4 Áreas dedicadas

4.40 Para la fabricación de materiales altamente sensibilizantes, como peni-
cilinas y cefalosporinas, se utilizarán áreas dedicadas, incluyendo servi-
cios, equipos para el tratamiento de aire y equipos de producción.
Inicio
4.41 Debe considerarse el empleo de áreas dedicadas cuando se trate de mate-

riales de naturaleza infecciosa, de alta actividad farmacológica o toxicoló-
gica (ej., ciertos esteroides o citotóxicos) a no ser que se establezcan y
mantengan procedimientos validados de limpieza y/o inactivación.
4.42 Se establecerán y aplicarán medidas adecuadas para evitar la contami-
nación cruzada debida al personal, materiales, etc. que se trasladen de
un área dedicada a otra.
4.43 Cualquier actividad de fabricación (incluyendo pesada, molienda o
envasado) de productos no farmacéuticos altamente tóxicos, como
herbicidas y pesticidas, no debe llevarse a cabo en edificios y en equi-
pos utilizados en la fabricación de la sustancia activa. Su almacena-
miento y manipulación deben realizarse de forma separada a las sus-
tancias activas.
4.5 Iluminación
4.50 Debe existir iluminación idónea en todas las áreas para facilitar la
limpieza, mantenimiento y operaciones adecuadas.
4.6 Depuración y residuos

4.60 Las aguas residuales, desechos y otros residuos (ej., subproductos sóli-
dos, líquidos o gaseosos) deben eliminarse de los edificios y alrededores
de una manera segura, higiénica y a su debido tiempo. Los contenedores
y/o desagües de desechos deben estar claramente identificados.
4.7 Limpieza y mantenimiento

4.70 Los edificios utilizados en la fabricación de intermedios y sustancias
activas deben mantenerse y repararse adecuadamente, así como con-
servarse limpios.
4.71 Existirán procedimientos (escritos) asignando responsabilidades para
la limpieza de edificios y servicios. Dichos procedimientos describirán
los programas de limpieza, metodología a seguir y equipos a utilizar.
4.72 Cuando sea necesario, deben existir procedimientos escritos adecua-
dos para el uso de raticidas, insecticidas, fungicidas y agentes fumigan-
tes, de limpieza y desinfección para impedir la contaminación de
equipos, materias primas, material de envasado/etiquetado, interme-
dios y sustancias activas.
114 SANIDAD
Inicio
5. Equipos de proceso
5.1 Diseño y construcción

5.10 Los equipos empleados en la fabricación de intermedios y sustancias
activas deben tener el diseño y tamaño adecuados, estar situados co-
rrectamente para el uso, limpieza, mantenimiento y desinfección (en
su caso) al que están destinados.
5.11 Los equipos se construirán de forma que las superficies de contacto
con materias primas, intermedios o sustancias activas no alteren la
calidad del intermedio o sustancia activa más allá de las especificacio-
nes oficiales u otras establecidas.
5.12 Los equipos de producción deben utilizarse solamente dentro del
intervalo de operación cualificado.
5.13 Los equipos principales (reactores, contenedores, etc.) y las líneas de
proceso permanentes, empleadas en la fabricación de un intermedio o
sustancia activa, deben identificarse de manera apropiada.
5.14 Todas las sustancias asociadas al funcionamiento de equipos, como
lubricantes, fluidos calefactores o refrigerantes, etc., no deben estar en
contacto con materias primas, intermedios o sustancias activas de ma-
nera que puedan alterar la calidad del intermedio o sustancia activa
más allá de sus especificaciones oficiales u otras establecidas. Cualquier
desviación en este sentido, debe ser evaluada, para asegurar que no se
produce un detrimento en la idoneidad del fin al que está destinado el
material. Se deben utilizar lubricantes y aceites de grado alimentario
siempre que sea posible.
5.15 Se deben utilizar equipos cerrados o sellados siempre que sea apropia-
do. Cuando se abran los equipos, o se utilicen equipos abiertos, deben
tomarse las precauciones oportunas para minimizar el riesgo de conta-
minación.
5.16 Se debe disponer de planos actualizados de los equipos e instalaciones
críticas (ej., intrumentación y servicios).
5.2 Mantenimiento y limpieza de equipos

5.20 Se deben establecer programas y procedimientos para el manteni-
miento preventivo de los equipos, incluyendo la asignación de respon-
sabilidades.
Inicio
5.21 Se deben establecer procedimientos escritos para la limpieza de equi-

pos, y su posterior aprobación para su utilización en la fabricación de
intermedios o sustancias activas. Los procedimientos de limpieza de-
ben ser suficientemente detallados para permitir a los operarios lim-
piar cada tipo de equipo de una manera reproducible y efectiva. Deben
incluir como mínimo:
– asignación de responsabilidades para la limpieza de equipos,
– programas de limpieza, incluyendo, en su caso, programas de
desinfección,
– descripción completa de métodos y materiales, incluyendo la dilu-
ción de los agentes de limpieza utilizados para limpiar los
equipos,
– cuando sea necesario, instrucciones para desmontar y volver a
montar cada parte del equipo,
– instrucciones para la eliminación de los agentes traza del lote
anterior,
– instrucciones para la protección del equipo una vez limpio, y para
prevenirlo de contaminación antes de usarlo,
– si es necesario, inspección del equipo limpio antes de usarlo,
– cuando sea apropiado, establecimiento del tiempo máximo entre
el final del proceso y la limpieza de equipos.
5.22 Los equipos y utensilios deben limpiarse, guardarse, y cuando sea ne-
cesario, desinfectarse o esterilizarse para impedir la contaminación o
arrastre de material que pueda alterar la calidad del intermedio o sus-
tancia activa, más allá de las especificaciones oficiales u otras estable-
cidas.
5.23 Cuando los equipos se destinan a producción continua o en campaña
de lotes sucesivos del mismo intermedio o sustancia activa, deben lim-
piarse a intervalos apropiados para impedir el desarrollo o arrastre de
contaminantes (p. ej., productos de degradación, niveles inaceptables
de microorganismos, etcétera).
5.24 Los equipos no dedicados deben limpiarse entre la fabricación de di-
ferentes productos para evitar contaminación cruzada.
5.25 Se definirán y justificarán los criterios de aceptación para los residuos
y la selección de métodos y agentes de limpieza.
5.26 Los equipos deben estar identificados por medios adecuados en cuan-
to a su contenido y estatus de limpieza.
116 SANIDAD
Inicio
5.3 Calibración
5.30 Los equipos de control, pesada, medida, seguimiento y ensayo que
sean críticos para garantizar la calidad de intermedios y sustancias
activas se calibrarán de acuerdo a procedimientos escritos y según un
programa establecido.
5.31 En las calibraciones de dichos equipos se deben utilizar patrones tra-
zables a patrones certificados, si existen.
5.32 Se deben mantener registros de las calibraciones efectuadas.
5.33 Debe conocerse y verificarse el estatus de calibración de los equipos
críticos.
5.34 No se deben utilizar los equipos que no cumplan los criterios de cali-
bración.
5.35 Las desviaciones de las especificaciones de calibración de los equipos
críticos se deben investigar para determinar si han afectado a la cali-
dad de los intermedios o sustancias activas fabricados en ese equipo
desde la última calibración correcta.
5.4. Sistemas informáticos

5.40 Los sistemas informáticos relacionados con las NCF deben estar vali-
dados. La profundidad y extensión depende de la diversidad, comple-
jidad y criticidad de la aplicación informática.
5.41 Una cualificación de la instalación (IQ) y una cualificación operacio-
nal (OQ) apropiadas, deben demostrar la idoneidad del sistema infor-
mático (hardware y software) para realizar las tareas asignadas.
5.42 El software disponible comercialmente, que ha sido cualificado, no
requiere el mismo nivel de análisis. Si un sistema existente no ha sido
validado durante la instalación, puede hacerse una validación retros-
pectiva si existe la información adecuada.
5.43 Existirán suficientes controles para impedir accesos no autorizados o
cambios en los datos. Existirán controles para impedir la pérdida de
datos (p. ej., si el sistema se apaga y los datos no se recuperan). Debe
llevarse un registro de cualquier cambio efectuado en los datos, de la
entrada anterior, de quien y cuando hizo el cambio.
5.44 Debe disponerse de procedimientos escritos para el funcionamiento y
mantenimiento de los sistemas informatizados.
Inicio
5.45 Cuando se introduzcan manualmente datos críticos, habrá una compro-

bación adicional de la exactitud de los datos. Esta comprobación puede
realizarla una segunda persona o el mismo sistema informático.
5.46 Se registrarán e investigarán los incidentes relacionados con los sistemas
informáticos, que puedan afectar a la calidad de los intermedios o sustan-
cias activas, o a la fiabilidad de los registros o resultados analíticos.
5.47 Todos los cambios hechos a un sistema deben realizarse de acuerdo a
un procedimiento de control de cambios y ser formalmente autoriza-
dos, documentados y analizados. Se deben mantener registros de todos
los cambios, incluyendo modificaciones y mejoras efectuadas en el
hardware, software y otros componentes críticos del sistema. Estos re-
gistros demostrarán que el sistema se mantiene validado.
5.48 Si las averías o fallos del sistema pudieran causar la pérdida perma-
nente de registros, debe disponerse de un sistema de copias de seguri-
dad. Debe establecerse un procedimiento para asegurar la protección
de los datos en todos los sistemas informáticos.
5.49 Los datos pueden registrarse por un segundo medio adicional, además
del sistema informático.
6. Documentación y registros
6.1 Sistemas de documentación y especificaciones

6.10 Todos los documentos empleados en la fabricación de intermedios y
sustancias activas deben ser elaborados, revisados, aprobados y distri-
buidos de acuerdo a procedimientos escritos. Estos documentos pue-
den estar en papel o en soporte electrónico.
6.11 Debe controlarse la emisión, revisión, sustitución y retirada de todos
los documentos, guardando los historiales de revisión.
6.12 Debe establecerse un procedimiento para la retención de todos los
documentos oportunos (p. ej., informes del historial de desarrollo, de
escalado, de transferencia técnica, de validación de procesos, registros
de formación, producción, control y distribución). Deben definirse los
períodos de conservación de estos documentos.
6.13 Todos los registros de fabricación, control y distribución deben mante-
nerse como mínimo hasta 1 año después de la fecha de caducidad. Para
sustancias activas con fecha de reanálisis éstos se mantendrán por lo
118 SANIDAD
Inicio
menos hasta 3 años después de que se haya distribuido por completo

el lote.
6.14 Las anotaciones en los registros deben ser indelebles y en los espacios
destinados a tal efecto, efectuadas inmediatamente después de reali-
zar la actividad y deben identificar a la persona que realiza tal anota-
ción. Las correcciones deben fecharse, firmarse y mantener el original
legible.
6.15 Los originales o copias de registros deben estar fácilmente disponibles,
durante el período de retención, en el lugar donde se efectuaron las
actividades descritas en tales documentos. Se aceptan registros que se
puedan recuperar inmediatamente desde otro lugar, por medios elec-
trónicos u otros medios.
6.16 Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros se pue-
den guardar como originales o como fotocopias, microfilms, microfi-
chas u otras reproducciones exactas de los documentos originales.
Cuando se utilicen técnicas de reducción, como microfilms o registros
electrónicos, debe disponerse del equipo adecuado para extraer la
información y hacer una copia en papel.
6.17 Se deben establecer y documentar especificaciones para materias pri-
mas, intermedios en su caso, sustancias activas, y material de etiqueta-
do y envasado. Además, podrían ser también necesarias, para ciertos
otros materiales, tales como material auxiliar del proceso, juntas y
otros materiales que puedan afectar críticamente a la calidad del pro-
ducto. Para los controles en proceso se establecerán y documentarán
criterios de aceptación.
6.18 Si se emplean firmas electrónicas en los documentos, éstas estarán
autentificadas y aseguradas.
6.2 Registros de uso y limpieza de equipos

6.20 Los registros de uso, limpieza, desinfección y/o esterilización y mante-
nimiento de los equipos principales, contendrán la fecha, hora (en su
caso), producto y número de lote de cada lote procesado en ese equi-
po, y de la persona que realiza la limpieza y mantenimiento.
6.21 En equipos dedicados a la fabricación de un intermedio o sustancia
activa, no será necesario el registro individual en cada equipo, si los
lotes siguen una secuencia trazable. En estos casos, los registros de
limpieza, mantenimiento y uso pueden formar parte del protocolo de
fabricación del lote o guardarse aparte.
Inicio
6.3 Registros de materias primas, intermedios,

materiales de envasado y etiquetado
de sustancias activas
6.30 Se deben mantener registros que incluyan:
– El nombre del fabricante, identidad y cantidad de cada envío de
cada lote de materias primas, intermedios o materiales de envasa-
do y etiquetado para sustancias activas; el nombre del proveedor;
el/los número/s de control del proveedor (si se conoce/n) u otro
número de identificación; el número asignado en la recepción y la
fecha de recepción.
– Los resultados de cualquier ensayo o examen realizado, y las con-
clusiones.
– Registros donde se observe la trazabilidad en el empleo de los
materiales.
– Documentación del examen y revisión de material de envasado y
etiquetado de la sustancia activa, para comprobar su conformidad
con las especificaciones establecidas.
– La decisión final sobre el rechazo de materias primas, interme-
dios, materiales de etiquetado y envasado.
6.31 Debe disponerse de etiquetas-modelo, aprobadas, para compararlas
con las etiquetas emitidas.
6.4 Método patrón (Registros maestros

de producción y control)
6.40 Para asegurar uniformidad de lote a lote, las instrucciones maestras de
producción para cada intermedio o sustancia activa se prepararán, fir-
marán y fecharán por una persona y se revisarán, firmarán y fecharán
independientemente por otra persona de la unidad de calidad.
6.41 El método patrón debe incluir:
– El nombre del intermedio o sustancia activa que se va a fabricar,
y un código de referencia identificativo del documento, en su
caso;
– Lista completa de materias primas e intermedios designados con
nombres o códigos lo suficientemente específicos como para iden-
tificar cualquier característica especial de calidad;
– Una descripción exacta de la cantidad o proporción de cada ma-
teria prima o intermedio a utilizar, con la unidad de medida. Si la
120 SANIDAD
Inicio
cantidad no es fija, se debe incluir el cálculo para cada tamaño de

lote o nivel de producción. Las variaciones en las cantidades de-
berán estar justificadas;
– Emplazamiento de la elaboración y maquinaria fundamental a
utilizar;
– Instrucciones detalladas de producción, incluyendo:
– secuencias a seguir,
– intervalos de parámetros del proceso,
– Instrucciones de muestreo y controles en proceso con sus lí-
mites de aceptación, en su caso,
– plazos para completar cada paso del proceso y el proceso to-
tal, en su caso,
– intervalos de rendimiento esperados en determinados instan-
tes o fases del proceso.
– Cuando sea conveniente, notas especiales o precauciones a seguir,
o referencias cruzadas a éstas.
– Instrucciones de almacenamiento del intermedio o sustancia acti-
va para asegurar que es apto para su uso, incluyendo materiales
de envasado, etiquetado y condiciones especiales de almacena-
miento, con sus límites, cuando corresponda.
6.5 Protocolo de producción

(registros de producción y control de lotes)
6.50 Deben prepararse protocolos de producción para cada intermedio y
sustancia activa, incluyendo información relativa a la producción y
control de cada lote. Se revisarán antes de su emisión, para asegurar
que se trata de la versión correcta, y de una reproducción exacta y le-
gible del método patrón. Si el protocolo de producción del lote, se
extrae de una parte separada del documento maestro, este documento
deberá incluir una referencia al método patrón actual.
6.51 Estos protocolos deben numerarse con un número único de lote o de
identificación, y deben emitirse con fecha y firma. En producción con-
tinua, el código del producto, junto con la fecha y hora, pueden servir
como identificativo único hasta que se le asigne un número definitivo.
6.52 La anotación en el registro de producción conforme cada paso del
proceso se ha efectuado debe incluir:
– Fechas y, en su caso, hora.
– Identificación del equipo principal empleado (p. ej., reactores,
secadores, granuladores…).
Inicio
– Identificación específica de cada lote, incluyendo pesos y medidas,

y número de lote de materias primas, intermedios, o cualquier
material reprocesado y utilizado durante la fabricación.
– Resultados reales registrados de los parámetros críticos del pro-
ceso.
– Cualquier muestreo realizado.
– Firmas de las personas que realizan, supervisan o comprueban
directamente cada paso crítico del proceso.
– Resultados de laboratorio y de controles en proceso.
– Rendimiento real obtenido en determinados instantes o fases del
proceso.
– Descripción del envase y etiqueta del intermedio o sustancia
activa.
– Etiqueta representativa de la sustancia activa o intermedio si se
ha puesto en el mercado.
– Cualquier desviación apreciada, su evaluación, investigación
(cuando corresponda) o referencia a la investigación si se guarda
por separado.
– Resultado del análisis final para la liberación del lote.
6.53 Deben establecerse y seguirse procedimientos escritos para la investi-
gación de las desviaciones críticas o el no-cumplimiento de especifica-
ciones de un lote de intermedio o sustancia activa. La investigación
debe extenderse a otros lotes que pudieran estar afectados por la mis-
ma desviación.
6.6 Registros del laboratorio de control

6.60 Los registros de laboratorio deben incluir datos completos de todos
los análisis llevados a cabo, para asegurar que el producto cumple con
los criterios y especificaciones establecidos, e incluyendo ensayos y
valoraciones según se detalla:
– Descripción de las muestras recibidas para el análisis, incluyendo
el nombre u origen del material, número de lote u otro código
distintivo, la fecha de muestreo y, en su caso, la cantidad y fecha
cuando se recibió la muestra para el análisis.
– Descripción o referencia de cada método analítico utilizado.
Indicación del peso o medida de muestra utilizada para cada en-
sayo según requiera el método; datos o referencias cruzadas de la
preparación y análisis de los patrones de referencia, reactivos y
disoluciones patrón.
122 SANIDAD
Inicio
– Registro completo de todos los datos primarios generados duran-

te cada análisis, incluyendo gráficos y espectros, debidamente
identificados con el material y el lote analizado.
– Registro de todos los cálculos realizados, relacionados con el aná-
lisis, incluyendo por ejemplo, unidades, factores de conversión y
factores de equivalencia.
– Indicación de los resultados de los análisis comparados con los
criterios de aceptación establecidos.
– La firma de la persona que realiza cada análisis y las fechas de
ejecución.
– Fecha y firma de una segunda persona indicando que los datos se
han revisado en cuanto a exactitud, integridad y cumplimiento
con los criterios establecidos.
6.61 También deben conservarse registros completos de:
– Cualquier modificación de un método analítico establecido.
– Calibración periódica de los instrumentos de medida del labora-
torio, aparatos, indicadores y dispositivos de registro.
– Todos los análisis de estabilidad de las sustancias activas.
– Las investigaciones de resultados fuera de especificaciones.
6.7 Revisión del protocolo de producción de lotes

6.70 Se establecerán y seguirán procedimientos escritos para la revisión y
aprobación del protocolo de producción y registros del laboratorio
de control de cada lote, incluyendo el envasado y etiquetado, para
determinar el cumplimiento del intermedio o sustancia activa con las
especificaciones establecidas, antes de que el lote sea liberado o dis-
tribuido.
6.71 Antes de la liberación o distribución del lote de una sustancia activa,
la unidad de calidad deberá revisar y aprobar los protocolos de pro-
ducción y registros de control del lote para las etapas críticas del pro-
ceso. Los registros de control y producción para los pasos no críticos
pueden ser revisados por personal de producción cualificado o de
otras unidades siguiendo procedimientos aprobados por la/s unidad/es
de calidad.
6.72 Todos los informes de desviaciones, investigaciones y de resultados
fuera de especificaciones deben considerarse como parte de la revisión
del protocolo de producción y registros de control antes de ser libera-
do el lote.
Inicio
6.73 La/s unidad/es de calidad puede/n delegar en la unidad de producción

la responsabilidad y autoridad para la liberación de intermedios,
excepto para aquellos enviados y transportados fuera del control de la
compañía fabricante.
7. Gestión de materiales
7.1 Controles generales

7.10 Debe disponerse de procedimientos escritos de recepción, identifica-
ción, cuarentena, almacenamiento, manipulación, muestreo, análisis y
aprobación o rechazo de materiales.
7.11 Los fabricantes de intermedios y sustancias activas dispondrán de una
sistemática para evaluar a los proveedores de materiales críticos.
7.12 Los materiales se deben comprar según una especificación acordada, a
el(los) proveedores(es) aprobado(s) por la unidad de calidad.
7.13 Si el proveedor de un material crítico no es a su vez el fabricante de
dicho material, el fabricante de la sustancia activa o intermedio debe
conocer el nombre y la dirección del fabricante de materiales críticos.
7.14 El cambio en el origen de materiales críticos debe estar sometido al
«Control de Cambios» (capítulo 13).
7.2 Recepción y cuarentena

7.20 En la recepción y antes de su aceptación, debe realizarse un examen
visual de cada contenedor o grupo de contenedores de materiales para
verificar que el etiquetado es correcto (incluyendo la correlación entre
el nombre utilizado por el proveedor y el asignado por la compañía si
éstos fueran diferentes), y que no hayan sido dañados, cierres rotos o
indicios de manipulación o contaminación. Los materiales se manten-
drán en cuarentena hasta que hayan sido muestreados, examinados o
analizados, según corresponda, y aprobados.
7.21 Antes de que los materiales recibidos se mezclen con stocks existentes
(ej., disolventes o stocks en silos), deben ser identificados como correc-
tos, analizados, y en su caso, aprobados. Debe disponerse de procedi-
mientos para evitar descargas erróneas de material recibido junto con
stocks existentes.
124 SANIDAD
Inicio
7.22 Si los graneles recibidos se disponen en contenedores no dedicados,

debe asegurarse que se evita la contaminación cruzada procedente del
contenedor. Las medidas para conseguirlo pueden incluir una o varias
de las que se indican a continuación: certificados de limpieza, análisis
de trazas de impurezas, auditorías al proveedor.
7.23 Deben identificarse correctamente los tanques de almacenamiento de
gran volumen, incluyendo sus colectores y líneas de carga y descarga.
7.24 Cada contenedor o grupo de contenedores (lotes) de materiales de-
ben asignarse e identificarse mediante un código distintivo, número de
lote o número de recepción. Este número debe ser utilizado al regis-
trar la ubicación de cada lote. Debe existir un procedimiento para
identificar el estatus de cada lote.
7.3 Muestreo y análisis de los materiales recibidos

para producción
7.30 Como mínimo se debe realizar un ensayo para verificar la identidad de
cada lote de material, con la excepción de los descritos en 7.32. Puede
utilizarse un certificado de análisis del proveedor en lugar de realizar
otros ensayos, siempre que el fabricante disponga de un sistema para
la evaluación de proveedores.
7.31 La aprobación de un proveedor incluye una evaluación que demuestre
que el fabricante puede suministrar el material según especificaciones
y con un nivel de calidad constante (p. ej., históricos de calidad). Como
mínimo se deben realizar 3 análisis completos antes de reducir los
ensayos rutinarios. Se realizará como mínimo un análisis completo a
intervalos adecuados y se comparará con el Certificado de Análisis. La
fiabilidad de los Certificados de Análisis se verificará regularmente.
7.32 Los materiales auxiliares, los peligrosos o altamente tóxicos, otros ma-
teriales especiales, o materiales transferidos de una unidad a otra de
la misma empresa, no precisarán ser analizados, siempre que un
Certificado de Análisis del fabricante demuestre que los materiales
cumplen con las especificaciones establecidas. La inspección visual de
contenedores y etiquetas, así como el registro del número de lote, de-
ben ayudar en la identificación de estos materiales. La no realización
de ensayos de estos materiales, por parte del fabricante, debe justifi-
carse y documentarse.
7.33 Las muestras deben ser representativas del lote de material de donde
son tomadas. Los métodos de muestreo deben especificar el número
Inicio
de envases a muestrear, en qué lugar(es) del envase, así como la canti-

dad de material a tomar de cada envase. El número de envases a mues-
trear y el tamaño de muestra, deben basarse en un plan de muestreo
que tenga en cuenta la criticidad del material, su variabilidad, el histo-
rico de calidad del proveedor y la cantidad necesaria para el análisis.
7.34 El muestreo se realizará en un área definida al efecto, y con procedi-
mientos que eviten la contaminación del material muestreado y de
otros materiales.
7.35 Los envases de donde se extraen las muestras, deben abrirse con cui-
dado y cerrarse de nuevo. Se marcarán indicando que se ha tomado
una muestra.
7.4 Almacenamiento
7.40 Los materiales deben almacenarse y manipularse de manera que se
evite su degradación, contaminación y contaminación cruzada.
7.41 Los materiales en cajas, bidones, y sacos, que puedan desprender fi-
bras, deben almacenarse sin tocar el suelo y, cuando sea conveniente,
adecuadamente separados para permitir su limpieza e inspección.
7.42 Los materiales deben almacenarse durante un período de tiempo tal
que no afecte negativamente a su calidad, y deberá asegurarse que se
utiliza primero el stock más antiguo.
7.43 Ciertos materiales en contenedores adecuados pueden guardarse al
aire libre, siempre y cuando las etiquetas identificativas se mantengan
legibles y los contenedores se limpien antes de su apertura y uso.
7.44 Los materiales rechazados deben identificarse y controlarse bajo un
sistema de cuarentena diseñado para evitar su uso no autorizado en
producción.
7.5 Re-evaluación
7.50 Los materiales deben re-evaluarse, cuando sea oportuno, para deter-
minar que son adecuados para su uso (ej., después de un almacena-
miento prolongado o de una exposición al calor o humedad).
126 SANIDAD
Inicio
8. Controles de producción y en proceso
8.1 Operaciones de producción

8.10 Las materias primas para la fabricación de intermedios y sustancias
activas deben pesarse o medirse en las condiciones apropiadas, de
manera que no se vean afectados negativamente para su uso. Los
instrumentos de pesada y medida, deben ser de la precisión y exacti-
tud adecuada para el uso al que estén destinados.
8.11 Si se produce una subdivisión de un material para su utilización poste-
rior en operaciones de producción, el nuevo contenedor que recibe el
material debe ser adecuado y debe ser identificado de manera que se
tenga la siguiente información disponible:
– el nombre del material y/o código del artículo,
– el número de control o de recepción,
– el peso o medida del material en el nuevo contenedor, y
– la fecha de reevaluación o reanálisis, en su caso.
8.12 Las operaciones críticas de pesada, medida o subdivisión deben super-
visarse o someterse a un control equivalente. Antes de su empleo, el
personal de producción debe verificar que los materiales son los espe-
cificados en el protocolo de producción de la sustancia activa o inter-
medio en cuestión.
8.13 Otras actividades críticas deben ser supervisadas o sujetas a un control
equivalente.
8.14 Se deben comparar para cada etapa designada del proceso, los rendi-
mientos obtenidos con los esperados. Los rendimientos esperados, con
sus intervalos apropiados, deben basarse en datos previos de laborato-
rio, de desarrollo en planta piloto o de fabricación. Se investigarán las
desviaciones de rendimiento asociadas a procesos críticos, para eva-
luar su impacto o potencial impacto en la calidad resultante de los lo-
tes afectados.
8.15 Cualquier desviación debe documentarse y explicarse. Cualquier des-
viación crítica debe investigarse.
8.16 El estatus de procesado de las unidades principales de los equipos,
debe indicarse bien en cada unidad individual, bien mediante la docu-
mentación apropiada, sistemas de control informáticos o medios alter-
nativos.
8.17 Los materiales para ser reprocesados o retrabajados deben ser debida-
mente controlados para impedir su uso inadecuado.
Inicio
8.2 Plazos
8.20 Si se especifican plazos en el método patrón (ver 6.41), éstos deben
respetarse para asegurar la calidad de los intermedios y sustancias
activas. Las desviaciones deben documentarse y evaluarse. Los plazos
pueden resultar inapropiados cuando se procese hasta un valor fijado
(ej., ajustes de pH, hidrogenación, secado hasta un valor predetermi-
nado) ya que la finalización de las reacciones o de las etapas del pro-
ceso se determinan por muestreo y análisis en proceso.
8.21 Los intermedios guardados para futuras operaciones se almacenarán
en las condiciones apropiadas para asegurar su conservación.
8.3 Muestreo y controles en proceso

8.30 Deben establecerse procedimientos escritos para el seguimiento del
progreso y el control de la efectividad de las etapas del proceso que
puedan causar variabilidad en las características de calidad de los inter-
medios y sustancias activas. Los controles en proceso y los criterios de
aceptación deben definirse basándose en la información obtenida du-
rante la etapa de desarrollo o por datos históricos.
8.31 Los criterios de aceptación y el tipo y cantidad de ensayos dependerán
de la naturaleza del propio intermedio o sustancia activa fabricada,
etapa del proceso o reacción que se efectúa y del grado de variabilidad
que el proceso introduce en la calidad del producto. Pueden ser ade-
cuados, controles en proceso menos estrictos en etapas iniciales, mien-
tras que éstos serán más estrictos en las etapas finales (ej., etapas de
aislamiento y purificación).
8.32 Los controles en proceso críticos (y el seguimiento del proceso críti-
co), incluyendo los puntos y métodos de control, deben constar por
escrito y estar aprobados por la/s unidad/es de calidad.
8.33 Los controles en proceso, pueden ser realizados por el personal cuali-
ficado del departamento de producción, ajustando los parámetros del
proceso sin aprobación de la unidad de calidad, siempre que los ajus-
tes se hagan dentro de límites preestablecidos y aprobados por la/s
unidad/es de calidad. Todos los ensayos y resultados deben quedar
documentados en los protocolos de producción del lote.
8.34 Existirán procedimientos escritos describiendo los métodos de mues-
treo para el material en proceso, intermedios y sustancias activas. Los
planes y procedimientos de muestreo deben efectuarse conforme a
prácticas de muestreo con una base científica sólida.
128 SANIDAD
Inicio
8.35 El muestreo en proceso debe realizarse según procedimientos diseña-

dos para evitar la contaminación del producto muestreado y otros
intermedios o sustancias activas. Se establecerán procedimientos que
aseguren la integridad de las muestras después de su recogida.
8.36 Normalmente no son necesarias investigaciones de resultados fuera
de especificación para los controles en proceso destinados al segui-
miento y/o ajuste del proceso.
8.4 Mezcla de lotes de intermedios o sustancias

activas
8.40 A los efectos de esta guía, se entiende por mezcla, el proceso de com-
binar materiales que formen parte de una especificación para producir
un intermedio o sustancia activa homogenea. La mezcla en proceso de
fracciones de un lote individual (p. ej., diferentes cargas de centrífuga
obtenidas de una cristalización) o la combinación de fracciones de
distintos lotes para continuar el proceso se considera una parte del
proceso de producción y no una mezcla.
8.41 La mezcla de lotes fuera de especificaciones con otros lotes con el
objetivo de que cumplan especificaciones, no está permitida. Cada lote
incorporado a la mezcla debe haberse fabricado según un proceso
aprobado analizado individualmente y comprobando que cumple las
especificaciones antes del mezclado.
8.42 Las operaciones aceptables de mezclado incluyen, pero no están nece-
sariamente limitadas a:
– mezcla de lotes pequeños para aumentar el tamaño del lote,
– mezcla de «porciones» (es decir, cantidades relativamente peque-
ñas de material aislado),
– de lotes del mismo intermedio o sustancia activa para formar un
solo lote.
8.43 Los procesos de mezclado deben ser controlados y documentados ade-
cuadamente y el lote mezclado debe analizarse para verificar el cumpli-
miento de las especificaciones establecidas cuando corresponda.
8.44 El protocolo de lote del proceso de mezclado debe permitir la trazabi-
lidad a los lotes individuales que constituyen la mezcla.
8.45 Cuando las características físicas de la sustancia activa son críticas (ej.,
sustancias activas destinadas para suspensiones o formas sólidas ora-
les), las operaciones de mezclado deben validarse para demostrar la
Inicio
homogeneidad del lote mezclado. La validación debe incluir el análisis

de los parámetros críticos (ej., distribución de tamaño de partícula,
densidad del granel, densidades aparentes) que puedan verse afecta-
dos por el proceso de mezclado.
8.46 Si la mezcla puede afectar de manera adversa a la estabilidad, deben
llevarse a cabo estudios de estabilidad de los lotes mezclados.
8.47 La fecha de caducidad o reanálisis se debe basar en la fecha de fabri-
cación de la porción o lote más antiguo en la mezcla.
8.5 Control de la contaminación

8.50 Los restos de materiales pueden unirse a lotes sucesivos del mismo
intermedio o sustancia activa si existe un control adecuado. Algunos
ejemplos serían restos adheridos a las paredes de un micronizador,
capa residual de cristales húmedos que quedan en centrífugas tras una
descarga, descarga incompleta de fluidos o cristales desde un recipien-
te del proceso al ser transferidos a la siguiente etapa del proceso. Todo
ello no debe producir el arrastre de productos de degradación, o una
contaminación microbiológica que puedan alterar negativamente el
perfil de impurezas establecido para la sustancia activa.
8.51 Las operaciones de producción se deben llevar a cabo de manera que
impidan la contaminación de los intermedios o sustancias activas por
otros materiales.
8.52 Se deben tomar precauciones para evitar la contaminación cuando se
manipulen sustancias activas después de la purificación.
9. Envasado y etiquetado de identificación

de sustancias activas e intermedios
9.1 Generalidades
9.10 Deben existir procedimientos escritos que describan la recepción,
identificación, cuarentena, muestreo, examen y/o análisis, liberación,
manipulación y almacenamiento de material de acondicionamiento y
etiquetado.
9.11 El material de etiquetado y acondicionamiento debe cumplir las espe-
cificaciones establecidas. Los productos que no las cumplan, deben
130 SANIDAD
Inicio
rechazarse para evitar su utilización en operaciones para las que no

son adecuados.
9.12 Se mantendrán registros de cada recepción de etiquetas y material de
acondicionamiento, indicando la recepción, examen o análisis, y si se
ha aceptado o rechazado.
9.2 Materiales de acondicionamiento

9.20 Los envases deben proporcionar la protección adecuada al intermedio
o sustancia activa contra el deterioro o contaminación que pudiera
ocurrir durante el transporte o almacenamiento recomendado.
9.21 Los envases deben estar limpios y, cuando lo precise la naturaleza del inter-
medio o sustancia activa, desinfectados para asegurar que son adecuados
para el uso al que estén destinados. Los envases no deben ser reactivos,
absorbentes o adicionarse al producto, pudiendo alterar la calidad del
intermedio o sustancia activa más allá de los límites especificados.
9.22 Si se reutilizan envases, éstos deben limpiarse siguiendo procedimien-
tos documentados, y todas las etiquetas previas deben eliminarse o
tacharse.
9.3 Emisión y control de etiquetas

9.30 El acceso a las áreas de almacenamiento de etiquetas estará limitado
al personal autorizado.
9.31 Deberán emplearse procedimientos para la reconciliación de la canti-
dad de etiquetas emitidas, utilizadas y devueltas, y evaluar las discre-
pancias encontradas entre el número de etiquetas emitidas y el núme-
ro de envases etiquetados. Cualquier discrepancia debe investigarse, y
la investigación será aprobada por la/s unidad/es de calidad.
9.32 Cualquier exceso de etiquetas impresas con información del número
de lote o cualquier impresión relativa a un lote debe ser destruido. Las
etiquetas devueltas deben almacenarse de tal manera que se eviten
errores y se proporcione una fácil identificación.
9.33 Las etiquetas obsoletas y anticuadas deben destruirse.
9.34 Las impresoras empleadas en la emisión de etiquetas para las opera-
ciones de acondicionamiento deben controlarse para asegurar que la
impresión se corresponde con lo especificado en el protocolo de pro-
ducción del lote.
Inicio
9.35 La identidad de las etiquetas impresas para un lote debe examinarse,

así como la conformidad con las especificaciones en el protocolo
maestro de producción. Deben documentarse los resultados de este
examen.
9.36 El protocolo de producción del lote debe incluir una etiqueta impresa
representativa de las utilizadas.
9.4 Operaciones de acondicionamiento y etiquetado

9.40 Existirán procedimientos documentados para asegurar el empleo co-
rrecto del material de acondicionamiento y etiquetado.
9.41 Las operaciones de etiquetado deben diseñarse de manera que se evi-
ten confusiones. Deberá haber separación física o espacial con aque-
llas operaciones donde estén implicados otros intermedios o sustan-
cias activas.
9.42 Las etiquetas de envases de intermedios o sustancias activas deben
indicar el nombre o código identificador, el número de lote del pro-
ducto y las condiciones de almacenamiento, cuando dicha información
sea crítica para asegurar la calidad del intermedio o sustancia activa.
9.43 Si se pretende llevar al intermedio o sustancia activa fuera del sistema
de control de materiales del fabricante, el etiquetado también deberá
incluir el nombre y dirección del fabricante, cantidad en contenido,
condiciones especiales de transporte y cualquier requisito legal espe-
cial. Para intermedios y sustancias activas con fecha de caducidad, ésta
debe estar indicada en la etiqueta y en el certificado de análisis. Para
los que tengan fecha de reanálisis, ésta debe indicarse en la etiqueta
y/o certificado de análisis.
9.44 Las instalaciones de acondicionamiento y etiquetado deben inspeccio-
narse inmediatamente antes de su uso para asegurarse que se han re-
tirado los materiales no necesarios para la próxima operación de
acondicionamiento. Esta comprobación, debe documentarse en los
protocolos de producción de lote, en el cuaderno de la instalación o
mediante otro sistema de documentación.
9.45 Los intermedios y sustancias activas etiquetados y acondicionados,
deben revisarse para asegurar que los envases tienen la etiqueta co-
rrecta. Este examen debe formar parte de la operación de acondicio-
namiento. Sus resultados se anotarán en el protocolo de producción
del lote o en registros de control.
132 SANIDAD
Inicio
9.46 Los envases de intermedios y sustancias activas transportados fuera

del control del fabricante, se deben precintar de tal manera que si el
precinto falta o ha sido forzado, el envase se mantendrá en alerta con-
siderando la posibilidad de que el contenido haya sido alterado.
10. Almacenamiento y distribución

10.1 Procedimientos de almacenamiento
10.10 Debe haber instalaciones disponibles para almacenar los materiales
en las condiciones adecuadas (ej., temperatura y humedad controla-
das, cuando sean necesarios). Deben guardarse registros de estas
condiciones si éstas fueran críticas para el mantenimiento de las ca-
racterísticas del material.
10.11 Deben asignarse áreas de almacenamiento separadas para el almace-
namiento temporal de materiales en cuarentena, rechazados o de-
vueltos, a no ser que haya un sistema alternativo de impedir su uso no
intencionado o no autorizado, antes de que se haya tomado una deci-
sión sobre su destino final.
10.2 Procedimientos de distribución

10.20 Sustancias activas e intermedios sólo pueden ser liberados para su
distribución a terceras partes después de que hayan sido aprobados
por la/s unidad/es de calidad. Las sustancias activas e intermedios se
pueden transferir bajo cuarentena a otra unidad con el control de la
misma compañía, cuando la/s unidad/es de calidad lo haya/n autoriza-
do, y siempre que existan los controles y documentación apropiados.
10.21 Los intermedios y sustancias activas se deben transportar de manera
que no se vea afectada negativamente su calidad.
10.22 Las condiciones especiales de almacenamiento o transporte para una
sustancia activa o intermedio deberán constar en la etiqueta.
10.23 El fabricante debe asegurarse de que el transportista contratado para
el envío de intermedios y sustancias activas conoce y sigue las condi-
ciones para un transporte y almacenamiento adecuados.
10.24 Debe haber un sistema mediante el cual pueda determinarse fácil-
mente la distribución de cada lote de intermedio o sustancia activa
para permitir su retirada en caso necesario.
Inicio
11. Controles de laboratorio
11.1 Controles generales

11.10 La/s unidad/es de calidad independiente/s debe/n tener a su disposi-
ción laboratorios adecuados.
11.11 Existirán procedimientos que describan el muestreo, análisis, aproba-
ción o rechazo de materiales y el registro y almacenamiento de datos
de laboratorio. Los registros de laboratorio se deben guardar según el
punto 6.6.
11.12 Todas las especificaciones, planes de muestreo y procedimientos de
análisis deben tener base científica y ser apropiados para asegurar que
las materias primas, intermedios, sustancias activas, etiquetas y material
de acondicionamiento tienen el nivel de calidad y/o pureza establecido.
Las especificaciones y métodos de análisis deben ser coherentes con los
incluidos en la documentación de Registro y archivo.
Pueden existir especificaciones adicionales a las del Registro. Las
especificaciones, planes de muestreo y procedimientos de análisis, así
como sus modificaciones, deben redactarse por la unidad apropiada
de la compañía y estar revisados y aprobados por la/s unidad/es de
calidad.
11.13 Se deben establecer especificaciones apropiadas para sustancias acti-
vas de acuerdo con patrones aceptados, éstas deben ser coherentes
con el proceso de fabricación. Las especificaciones deben incluir un
control de impurezas (p. ej., impurezas orgánicas, inorgánicas y restos
de disolventes). Si la sustancia activa tiene una especificación para
pureza microbiológica, se deben establecer y cumplir los límites de
acción pertinentes para el recuento microbiológico total y microorga-
nismos no deseables. Si la sustancia activa tiene una especificación
para endotoxinas, se deben establecer y cumplir los límites de acción
pertinentes.
11.14 Los controles de laboratorio deben seguirse y documentarse en el
momento de efectuarse. Cualquier desviación de los procedimientos
existentes debe documentarse y justificarse.
11.15 Cualquier resultado fuera de especificaciones debe ser investigado y
documentado de acuerdo a un procedimiento. El procedimiento exi-
girá un análisis de los datos, valoración de si existe un problema signi-
ficativo, asignación de las tareas para acciones correctoras y conclu-
siones. Cualquier nuevo análisis o muestreo después de un resultado
134 SANIDAD
Inicio
fuera de especificaciones debe hacerse de acuerdo a un procedimien-

to documentado.
11.16 Los reactivos y las disoluciones patrón deben estar preparados y eti-
quetados según procedimientos escritos. Se aplicarán las fechas límite
«Úsese antes de» para reactivos analíticos y disoluciones patrón cuan-
do corresponda.
11.17 Cuando corresponda, el fabricante de sustancias activas debe obtener
los patrones de referencia primarios. El origen de cada uno de ellos
debe estar documentado. Deben mantenerse registros del uso y alma-
cenamiento de cada patrón de referencia primario según las recomen-
daciones del proveedor. Los patrones primarios obtenidos de un
proveedor oficialmente reconocido se emplean normalmente sin ana-
lizar si se han almacenado bajo las condiciones recomendadas por el
proveedor.
11.18 Cuando no se dispone un patrón de referencia primario proveniente
de un proveedor oficialmente reconocido, se deberá establecer un
patrón primario dentro de la compañía. Se deberán realizar los análi-
sis oportunos para establecer por completo la identidad y pureza del
mismo. Se debe mantener la documentación de estos ensayos.
11.19 Los patrones de referencia secundarios deben ser preparados, identi-
ficados, analizados, aprobados y almacenados de una manera apropia-
da. La idoneidad de cada lote de patrón secundario debe determinar-
se antes de usarse por primera vez comparándolo con un patrón de
referencia primario. Cada patrón de referencia secundario se debe
recualificar periódicamente de acuerdo a un protocolo escrito.
11.2 Análisis de intermedios y sustancias activas

11.20 Para cada lote de intermedio o sustancia activa se realizarán los aná-
lisis de laboratorio pertinentes para determinar su conformidad con
las especificaciones.
11.21 Se debe establecer para cada sustancia activa un perfil de impurezas
que describa las impurezas presentes (identificadas y no identifica-
das) en un lote fabricado por un proceso de producción específico.
Debe contener la identidad o alguna propiedad analítica cualitativa
(ej., tiempo de retención), el rango observado y la clasificación de
cada impureza observada (ej., orgánica, inorgánica, disolvente).
Normalmente los perfiles de impurezas dependen del proceso de pro-
ducción y del origen de la sustancia activa. En general, no es necesario
Inicio
para sustancias activas de origen vegetal o de tejidos animales. Las

consideraciones para productos biotecnológicos están recogidas en la
guía Q6B de la ICH.
11.22 El perfil de impurezas debe compararse, a intervalos regulares, con el
perfil de impurezas declarado en la documentación del registro y con
datos históricos para detectar cambios en la sustancia activa como
resultado de modificaciones en materias primas, parámetros de ope-
ración de equipos, o en el proceso de producción.
11.23 Para cada lote de intermedio o sustancia activa con calidad micro-
biológica especificada, se efectuarán los análisis microbiológicos
oportunos.
11.3 Validación de métodos analíticos Véase sección 12.
11.4 Certificados de análisis

11.40 Se emitirán certificados de análisis auténticos para cada lote de inter-
medio o sustancia activa bajo petición.
11.41 Los certificados de análisis deben contener información sobre el
nombre de la sustancia activa o intermedio y su grado / calidad (en su
caso), el número de lote y la fecha de liberación. Para intermedios y
sustancias activas con fecha de caducidad, ésta constará en la etiqueta
y en el certificado de análisis. Para intermedios y sustancias activas
con fecha de reanálisis, la fecha constará en la etiqueta y / o en el cer-
tificado de análisis.
11.42 El certificado de análisis debe enumerar cada ensayo realizado de
acuerdo con las especificaciones según Farmacopea o del cliente,
incluyendo los límites de aceptación y los resultados numéricos obte-
nidos (si los resultados del ensayo son numéricos).
11.43 Los certificados de análisis irán fechados y firmados por una persona
autorizada de la/s unidad/es de calidad y deben incluir el nombre, di-
rección y teléfono del fabricante original. Si el análisis se lleva a cabo
por un reenvasador o reprocesador, el certificado deberá mostrar el
nombre, dirección y teléfono del mismo y una referencia al nombre
del fabricante original.
11.44 Si se emiten nuevos certificados de análisis por o en nombre de un
reenvasador o reprocesador, agentes o brokers, éstos deben indicar el
nombre, dirección y teléfono del laboratorio que ha efectuado el aná-
136 SANIDAD
Inicio
lisis. Deben contener también una referencia al nombre y dirección

del fabricante original y al certificado de análisis original del lote,
adjuntando una copia del mismo.
11.5 Controles de estabilidad de las sustancias

activas
11.50 Debe diseñarse y documentarse un programa continuado para el se-
guimiento de las características de estabilidad de sustancias activas y
los resultados deben utilizarse para confirmar las condiciones de
almacenamiento y fechas de reanálisis o caducidad.
11.51 Los métodos de análisis empleados en ensayos de estabilidad deben
estar validados y ser indicadores de estabilidad.
11.52 Las muestras de estabilidad deben almacenarse en envases iguales a
los que están en el mercado. Por ejemplo, si la sustancia activa se co-
mercializa en sacos dentro de bidones de cartón, las muestras de esta-
bilidad se envasarán en sacos del mismo material y bidones de cartón
pequeños u otros embalajes cuya composición sea idéntica o similar a
la del envase en el Mercado.
11.53 Normalmente se someterán al programa de estabilidad los 3 primeros
lotes comerciales para confirmar la fecha de caducidad o reanálisis.
Sin embargo, si los datos de estudios previos demuestran que se pue-
de esperar que la sustancia activa permanezca estable como mínimo
durante 2 años, pueden utilizarse menos de 3 lotes.
11.54 En lo sucesivo, debe incluirse como mínimo 1 lote por año de sustan-
cia activa fabricada en el programa de estabilidad (salvo que no se
produzca ninguno ese año), y analizarse como mínimo anualmente
para confirmar la estabilidad.
11.55 Para sustancias activas de cortos períodos de duración antes de la venta,
el análisis debe hacerse más frecuentemente. Por ejemplo, para sustan-
cias activas de origen biotecnológico o biológico y otros sustancias acti-
vas con una vida útil de 1 año o menos, las muestras de estabilidad de-
ben obtenerse y analizarse mensualmente durante los 3 primeros meses
y después cada 3 meses. Cuando existan datos que confirmen que la es-
tabilidad de la sustancia activa no se ve afectada, podría considerarse la
eliminación de algún punto del programa (ej., el control a los 9 meses).
11.56 Cuando sea conveniente, las condiciones de almacenamiento de las
muestras deberán ajustarse a las indicadas en las guías de ICH sobre
estabilidad.
Inicio
11.6 Fechas de caducidad y de reanálisis

11.60 Cuando se pretenda enviar un intermedio fuera del control del siste-
ma de gestión de materiales del fabricante y se asigne una fecha de
caducidad o de reanálisis, deberá disponerse de información que jus-
tifique la estabilidad asignada (por ejemplo: resultados analíticos, da-
tos publicados).
11.61 La fecha de caducidad o de reanálisis de una sustancia activa debe
basarse en una evaluación de los datos derivados de los estudios de
estabilidad. La práctica común es emplear fechas de reanálisis en lu-
gar de caducidad.
11.62 Las fechas preliminares de reanálisis o de caducidad de sustancias
activas pueden estar basadas en lotes piloto si: (1) se ha utilizado con
los lotes piloto un método de fabricación que simula el proceso de
fabricación a escala industrial, y (2) la calidad de la sustancia activa
representa el material a producir a escala industrial.
11.63 Se debe tomar una muestra representativa de la sustancia activa con
el fin de efectuar un reanálisis.
11.7 Muestras de reserva/retención

11.70 El acondicionamiento y custodia de las muestras de reserva se efectúa
para posibles evaluaciones futuras de la calidad de los lotes de la sus-
tancia activa, no para futuros análisis de estabilidad.
11.71 Las muestras de reserva, de cada lote de sustancia activa, debidamen-
te identificadas, se deben guardar hasta 1 año después de la fecha de
caducidad del lote asignada por el fabricante, o bien, hasta 3 años
después de la distribución del lote, la que sea más larga. Para sustan-
cias activas con fecha de reanálisis, deberán guardarse durante 3 años
después de la completa distribución del lote por el fabricante.
11.72 Las muestras de reserva se deben guardar en el mismo sistema de
acondicionamiento en el cual se almacena la sustancia activa o en uno
que sea equivalente o proteja mejor que el sistema de acondiciona-
miento comercializado. Se guardarán las cantidades suficientes para
realizar como mínimo, 2 análisis completos según Farmacopea o,
cuando no exista la monografía correspondiente de la Farmacopea,
2 análisis especificados completos
138 SANIDAD
Inicio
12. Validación
12.1 Política de validación

12.10 Se documentará la política general, intenciones y planificación de la
validación de la compañía, incluyendo la validación de procesos, pro-
cedimientos de limpieza, métodos de análisis, procedimientos de
análisis de los controles en proceso, sistemas informatizados, así como
las personas responsables de diseñar, revisar, aprobar y documentar
cada fase de validación.
12.11 Los parámetros/aspectos críticos se identificarán normalmente du-
rante la fase de desarrollo o a partir de datos históricos y se definirán
los intervalos adecuados para que la operación sea reproducible.
Incluirán:
– Definición de la sustancia activa en términos de parámetros críti-
cos del producto
– Identificación de los parámetros del proceso que pueden afectar a
los parámetros críticos de calidad de la sustancia activa
– Determinación del intervalo de aceptación para cada parámetro
crítico del proceso controlado durante la fabricación de rutina y
control del proceso.
12.12 La validación debe extenderse a aquellas operaciones que se han deter-
minado como críticas para la calidad y pureza de la sustancia activa.
12.2 Documentación
12.20 Se elaborará un protocolo por escrito en el que se especifique el mé-
todo de validación. El protocolo debe ser revisado y aprobado por
la/s unidad/es de calidad y otras unidades afectadas.
12.21 El protocolo de validación debe definir los puntos críticos del proceso
y los criterios de aceptación, así como el tipo de validación (p. ej., re-
trospectiva, prospectiva o concurrente) y el número de repeticiones
del proceso necesarias.
12.22 Se preparará un informe con referencia al protocolo de validación
que resumirá los resultados obtenidos, comentará las desviaciones
observadas y extraerá las conclusiones pertinentes, incluidas las reco-
mendaciones sobre cambios necesarios para corregir las deficiencias.
12.23 Se documentará cualquier cambio al protocolo de validación, apor-
tando la justificación oportuna.
Inicio
12.3. Cualificación
12.30 Antes de empezar las actividades de validación de proceso se deben
efectuar las cualificaciones de los equipos críticos y servicios auxilia-
res. La cualificación normalmente se lleva a cabo mediante la realiza-
ción de las siguientes actividades, individual o conjuntamente:
– «Cualificación del Diseño (DQ): verificación documentada de
que el diseño propuesto de instalaciones, equipos o sistemas es
adecuado para el uso para el cual están destinados.
– «Cualificación de Instalación» (IQ): verificación documentada de
que los equipos o sistemas instalados o modificados cumplen con
el diseño aprobado y las recomendaciones del fabricante y/o exi-
gencias del usuario.
– «Cualificación del funcionamiento» (OQ): verificación documen-
tada de que los equipos o sistemas instalados o modificados fun-
cionan correctamente dentro de los márgenes operacionales es-
perados.
– «Cualificación de la ejecución del proceso» (PQ): evidencia docu-
mentada de que el equipo y sistemas auxiliares, conectados entre
sí, pueden funcionar de manera efectiva y reproducible en cuanto
al método de proceso y especificaciones aprobadas.
12.4 Enfoques en la validación de procesos

12.40 La validación de un proceso consiste en obtener evidencia documen-
tal de que el proceso, dentro de los parámetros definidos, es capaz de
funcionar de una manera eficaz y reproducible de forma que se
obtenga un intermedio o sustancia activa que cumple con los aspectos
y especificaciones de calidad preestablecidos.
12.41 Existen tres maneras de abordar la validación. La validación prospecti-
va es la preferida, pero excepcionalmente se pueden emplear otros en-
foques. Estos enfoques y su aplicabilidad se describen a continuación.
12.42 Normalmente se debe realizar una validación prospectiva para todos
los procesos de las sustancias activas, según se describe en el punto
12.12. Debe realizarse por completo la validación prospectiva del
proceso de una sustancia activa antes de la distribución comercial del
medicamento fabricado con esa sustancia activa.
12.43 La validación concurrente puede aplicarse cuando no existan datos
de procesos repetidos de producción, por fabricarse sólo un número
limitado de lotes de la sustancia activa, porque se produzcan lotes de
140 SANIDAD
Inicio
la sustancia activa de forma muy poco frecuente o porque un proceso

validado haya sido modificado. Se pueden liberar los lotes y emplear-
los en la fabricación de medicamentos para distribución comercial
antes de finalizar la validación, basándose en un análisis exhaustivo y
en un seguimiento completo del lote.
12.44 La validación retrospectiva es aceptable, como excepción, para proce-
sos bien establecidos, donde no se hayan observado variaciones signi-
ficativas en la calidad de la sustancia activa por cambios en las mate-
rias primas, equipos, sistemas, instalaciones o el proceso de produc-
ción. La validación retrospectiva puede utilizarse cuando:
(1) Se han identificado los puntos críticos de calidad y los paráme-
tros críticos del proceso.
(2) Se han establecido criterios de aceptación y controles en proce-
so apropiados.
(3) No se han producido fallos significativos en el producto/proceso
que sean atribuibles a causas ajenas a errores de operario o de
equipo (no relacionadas con la falta de adecuación del mismo)
(4) Se ha establecido el perfil de impurezas para la sustancia activa
en cuestión.
12.45 Los lotes seleccionados para validación retrospectiva deben ser re-
presentativos de todos los lotes fabricados durante el período de revi-
sión. El número de lotes debe ser suficiente para demostrar la repro-
ducibilidad del proceso y se deben incluir los lotes con resultados
fuera de especificaciones. Podrían analizarse muestras de retención
para obtener los datos necesarios para realizar la validación retros-
pectiva.
12.5 Programa de validación del proceso

12.50 El número de lotes necesarios para la validación dependerá de la
complejidad del proceso o de la magnitud del cambio que se esté con-
siderando. Para validaciones concurrentes y prospectivas, pueden va-
ler como orientación tres lotes de producción consecutivos y correc-
tos, sin embargo, pueden darse situaciones donde deba garantizarse
un mayor número de lotes para demostrar la reproducibilidad del
proceso (ej., proceso complejos de producción de sustancias activas o
procesos con una finalización prolongada). Para la validación retros-
pectiva pueden examinarse los datos correspondientes de entre 10 y
30 lotes para evaluar la reproducibilidad del proceso, pudiéndose re-
ducir esta cifra si se justifica debidamente.
Inicio
12.51 Debe haber un control y seguimiento de los parámetros críticos del

proceso durante los estudios de validación del mismo. Los parámetros
del proceso no relacionados con la calidad, como por ejemplo, variables
que se controlan para minimizar el consumo de energía o la utilización
de equipos, no es necesario incluirlas en la validación del proceso.
12.52 La validación del proceso debe confirmar que el perfil de impurezas de
cada sustancia activa está dentro de los límites especificados. El perfil
de impurezas debe ser comparable o mejor que los datos del histórico,
y en su caso, a aquellos determinados durante el desarrollo del proceso
o al de los lotes utilizados en ensayos clínicos y toxicológicos.
12.6 Revisión periódica de los sistemas validados

12.60 Los procesos y sistemas deben ser evaluados periódicamente para
verificar que siguen funcionando de manera adecuada. Normalmente,
no será necesaria una revalidación cuando no se hayan hecho cam-
bios significativos en el proceso o sistema, y una revisión de calidad
confirme que el proceso produce de manera sistemática material que
cumple sus especificaciones.
12.7 Validación de limpieza

12.70 Normalmente, los métodos de limpieza deben validarse. La validación
de la limpieza debe dirigirse a aquellas situaciones o etapas del proce-
so donde la contaminación o arrastre de materiales pueda suponer el
mayor riesgo para la calidad de la sustancia activa. Por ejemplo, en las
primeras etapas puede no ser necesaria la validación de la limpieza, si
los residuos son eliminados en las etapas de purificación siguientes.
12.71 La validación de los métodos de limpieza debe reflejar la sistemática
existente en la utilización de los equipos. Si se fabrican distintas sus-
tancias activas o intermedios con el mismo equipo, y el equipo se
limpia por el mismo proceso, se puede utilizar un intermedio o sustan-
cia activa representativa para la validación de la limpieza. La elección
puede basarse en la solubilidad, dificultad de la limpieza y cálculos de
los límites de residuos por datos de potencia, toxicidad y estabilidad.
12.72 El protocolo de validación de limpieza debe describir el equipo/sistema
a limpiar, procedimientos de limpieza, materiales, reactivos, niveles de
limpieza aceptables, parámetros a vigilar y controlar, así como los mé-
todos analíticos a emplear. El protocolo indicará también el tipo de
muestras a tomar y como éstas deben recogerse y etiquetarse.
142 SANIDAD
Inicio
12.73 El muestreo debe incluir la torunda, las aguas de enjuagado o méto-

dos alternativos (ej., extracción directa), según convenga, para detec-
tar residuos solubles e insolubles. Los métodos de muestreo emplea-
dos deben ser capaces de medir cuantitativamente los niveles de resi-
duos remanentes en las superficies del equipo después de la limpieza.
El muestreo de torundas puede resultar no ser práctico cuando las
superficies en contacto con el producto no son fácilmente accesibles
debido a limitaciones del diseño del equipo o del proceso (ej., super-
ficies internas de mangueras, tuberías, reactores con bocas de tamaño
reducido o que manejen materiales tóxicos, equipos pequeños e
intrincados como micronizadores o microfluidificadores).
12.74 Deberán utilizarse métodos analíticos validados que tengan la sensi-
bilidad adecuada para detectar residuos o contaminantes. El límite de
detección de cada método debe ser suficientemente sensible como
para detectar los límites de aceptación establecidos de residuo o con-
taminante. Se debe establecer el nivel de recuperación que el método
es capaz de alcanzar. Los límites de residuos deben ser prácticos,
alcanzables, verificables y basados en el residuo más perjudicial. Estos
límites pueden establecerse con base a la actividad mínima farmaco-
lógica, toxicológica o fisiológica conocida de la sustancia activa o la de
su componente más perjudicial.
12.75 Los estudios de limpieza/desinfección de equipos deben contemplar
la contaminación microbiológica o por endotoxinas de la sustancia
activa, para aquellos procesos en los que sea necesario reducir el re-
cuento microbiológico total o de endotoxinas (ej., sustancias activas
no estériles empleadas en la producción de medicamentos estériles),
12.76 Deberá realizarse un seguimiento de los procedimientos de limpieza,
a intervalos apropiados después de la validación, para asegurar que
estos procedimientos resultan efectivos cuando se emplean en la pro-
ducción rutinaria. La limpieza de los equipos podrá controlarse por
métodos analíticos y exámenes visuales, cuando sean factibles. En
pequeñas áreas, el examen visual puede permitir la detección de una
gran contaminación que podría pasar inadvertida en el muestreo y/o
análisis.
12.8 Validación de métodos analíticos

12.80 Los métodos analíticos deben validarse a no ser que estén incluidos
en la edición actual de una farmacopea oficial u otras referencias ofi-
cialmente reconocidas. No obstante, deberá comprobarse y documen-
Inicio
tarse que todos los métodos de análisis son adecuados en las condi-
ciones reales de uso.
12.81 Los métodos deben validarse teniendo en cuenta las guías ICH de
validación de métodos analíticos. El grado de validación analítica
realizada deberá reflejar el objeto del análisis y la etapa del proceso
de la sustancia activa.
12.82 Antes de emprender una validación de los métodos analíticos, deberá
disponerse de la adecuada cualificación de los equipos analíticos a
emplear.
12.83 Se deben mantener registros completos de cualquier modificación de
un método analítico validado. Estos registros deben incluir las razo-
nes de dicha modificación así como los datos pertinentes para verifi-
car que la modificación da resultados tan exactos y fiables como el
método anteriormente establecido.
13. Control de cambios

13.10 Debe establecerse un sistema de control de cambios para evaluar to-
dos los cambios que puedan afectar a la producción o control de sus-
tancias activas o intermedios.
13.11 Los procedimientos escritos deben contemplar la identificación, do-
cumentación, revisión y aprobación de cambios en materias primas,
especificaciones, métodos analíticos, instalaciones, sistemas auxiliares,
equipos (incluyendo hardware informático), etapas de procesado,
material de acondicionamiento y etiquetado, y software informático.
13.12 Cualquier propuesta de cambio que afecte a las NCF deberá redac-
tarse, revisarse y aprobarse por el departamento adecuado, y revisarse
y aprobarse por la/s unidad/es de calidad.
13.13 Se evaluará el posible impacto del cambio propuesto sobre la calidad
de la sustancia activa o intermedio. Un sistema de clasificación puede
ayudar a determinar el nivel de análisis, validación y documentación
requerida para justificar los cambios en un proceso validado. Los
cambios pueden clasificarse (ej., como mayores o menores) según la
naturaleza y extensión de dichos cambios y según los efectos que es-
tos cambios puedan provocar en el proceso. Se decidirán los análisis y
estudios de validación apropiados para la justificación de los cambios
en un proceso analítico con base a un criterio científico.
144 SANIDAD
Inicio
13.14 Deberán tomarse las medidas oportunas para asegurar que todos los
documentos afectados sean revisados al implantarse los cambios
aprobados.
13.15 Tras la implantación del cambio deberá evaluarse la producción o
análisis de los primeros lotes.
13.16 Se evaluarán los posibles efectos, de los cambios críticos en los proce-
sos, sobre las fechas de caducidad o reanálisis. Si es necesario deberán
someterse muestras de intermedios y/o sustancias activas, producidas
por el proceso modificado, a un programa de estabilidad acelerada y/o
al programa de seguimiento de la estabilidad.
13.17 Se debe informar a los fabricantes existentes de formas farmacéuticas
de los cambios en el proceso y en procedimientos de control que pu-
dieran afectar a la calidad de la sustancia activa.
14. Rechazo y reutilización de materiales

14.1 Rechazo
14.10 Los intermedios y sustancias activas que no cumplan las especificacio-
nes establecidas deben identificarse como tales y ponerse en cuaren-
tena. Estos intermedios y sustancias activas rechazados pueden ser
reprocesados o retrabajados según se describe a continuación. Debe
registrarse el destino final de los materiales rechazados.
14.2 Reprocesado
14.20 Generalmente se considera una práctica aceptable la reincorporación
de una sustancia activa o de un intermedio, incluyendo aquellos que
no estén en conformidad con normas o especificaciones, en el proceso,
así como el reprocesado mediante la repetición de una etapa de cris-
talización u otras etapas de manipulación física o química que forman
parte del proceso (ej., destilación, filtración, cromatografía, moltura-
ción). No obstante, si se emplea el reprocesado en la mayoría de los
lotes, dicho reprocesado deberá incluirse como parte del proceso de
fabricación habitual.
14.21 Se considera parte del procedimiento habitual el continuar con una
etapa del proceso después de que algún control en proceso demuestre
que ésta ha sido incompleto. Esta práctica no se considera un repro-
cesado.
Inicio
14.22 También se considera reprocesado, la reincorporación de un material

que no haya reaccionado en un proceso, repitiendo la reacción quími-
ca, a no ser que esté establecido como parte del proceso. Este tipo de
reprocesado deberá previamente ser cuidadosamente evaluado para
asegurar que la calidad del intermedio o de la sustancia activa no se
vea afectada negativamente por la formación de subproductos.
14.3 Retrabajo
14.30 Antes de tomar la decisión de una reelaboración de lotes que no cum-
plen con los niveles de calidad y especificaciones establecidos, se debe
llevar a cabo una investigación de las razones de la no-conformidad.
14.31 Los lotes que han sido reelaborados deberán ser sometidos a la eva-
luación, análisis y test de estabilidad (debidamente justificado) y do-
cumentación correspondientes para demostrar que el producto obte-
nido es de calidad equivalente a la del lote producido por el proceso
original. En general, se aplicará una validación concurrente en los
retrabajos. Ello supone que un protocolo deba definir el método de
retrabajo, cómo va a realizarse y los resultados a esperar. Así, aun
cuando solamente exista un lote para retrabajar, se puede elaborar un
informe que permite liberar el lote una vez hallado conforme en to-
dos sus aspectos.
14.32 Los procedimientos deben incluir una comparación entre el perfil de
impurezas de cada lote reelaborado con el de los lotes producidos por
el proceso establecido. Si los métodos analíticos habituales no resul-
tan adecuados para caracterizar el lote retrabajado, deberán utilizarse
métodos adicionales.
14.4 Recuperación de materiales y disolventes

14.40 La recuperación (ej., de aguas madres o filtrados) de reactivos, interme-
dios o sustancias activas se considera aceptable, siempre y cuando exis-
tan procedimientos aprobados y los materiales recuperados cumplan
con las especificaciones adecuadas para uso al que estén destinados.
14.41 Los disolventes pueden recuperarse y reutilizarse en el mismo proce-
so o en procesos diferentes, siempre que los métodos de recuperación
incluyan controles que aseguren que cumplen los niveles de calidad
pertinentes antes de reutilizarse o mezclarse con otros materiales
aprobados.
146 SANIDAD
Inicio
14.42 Los disolventes y reactivos nuevos y recuperados se pueden mezclar

si el análisis apropiado ha demostrado su adecuación para los proce-
sos en los cuales vayan a emplearse.
14.43 El uso de disolventes recuperados, aguas madre u otros materiales
recuperados debe documentarse de manera adecuada.
14.5 Devoluciones
14.50 Los intermedios o sustancias activas devueltos deben ser identifica-
dos como tales y puestos en cuarentena.
14.51 Si las condiciones de almacenamiento y envío de sustancias activas o
intermedios devueltos, antes o durante su devolución, o el estado de
los contenedores hacen dudar de su calidad, los sustancias activas o
intermedios devueltos deberán reprocesarse, reelaborarse o destruir-
se, según convenga.
14.52 Se deben mantener registros de los intermedios o sustancias activas
devueltos, incluyendo:
– Nombre y dirección del consignatario.
– Nombre del intermedio o de la sustancia activa, número de lote y
cantidad devuelta.
– Motivo de la devolución.
– Uso o destino del intermedio devuelto o sustancia activa.
15. Reclamaciones y retiradas

15.10 Todas las reclamaciones de calidad, ya sean orales o escritas, deben
ser investigadas y registradas de acuerdo a un procedimiento escrito.
15.11 Los registros de reclamaciones deben incluir:
– Nombre y dirección del reclamante;
– Nombre y número de teléfono de la persona que efectúa la recla-
mación;
– Naturaleza de la reclamación (incluyendo nombre y número de
lote de la sustancia activa);
– Fecha en la cual se recibe la reclamación;
– Acción emprendida inicialmente (incluyendo fechas e identifica-
ción de la persona responsable);
– Cualquier acción de seguimiento emprendida;
Inicio
– Respuesta dada al reclamante (incluyendo la fecha en que se

envió) y
– Decisión final en cuanto al lote de la sustancia activa o inter-
medio.
15.12 Se guardarán los registros de las reclamaciones para evaluar tenden-
cias, frecuencias relacionadas con el producto y severidad con el obje-
to de tomar las medidas correctoras adicionales oportunas.
15.13 Debe haber un procedimiento escrito que indique las circunstancias
bajo las cuales debería considerarse una retirada del mercado de un
intermedio o sustancia activa.
15.14 El procedimiento de retirada debe designar quién estará implicado en
la evaluación de la información, cómo se debe iniciar una retirada del
mercado, quién debe ser informado sobre la retirada y cómo tratar el
producto retirado.
15.15 En caso de una situación grave o de posible peligro vital, se debe
informar a las autoridades locales, nacionales y/o internacionales, y
pedir sus recomendaciones.
16. Fabricantes y laboratorios contratados

16.10 Todos los fabricantes y laboratorios contratados deben cumplir los
requisitos de NCF definidos en esta guía. Se debe prestar especial
atención a la prevención de la contaminación cruzada y al manteni-
miento de la trazabilidad.
16.11 Los laboratorios y fabricantes contratados deben ser evaluados por el
agente contratante para asegurar que las operaciones que tienen lu-
gar en las instalaciones del agente contratado cumplen NCF.
16.12 Debe haber un contrato o acuerdo formal escrito y aprobado por las
dos partes que defina en detalle las responsabilidades en cuanto a
NCF de cada parte, incluyendo las medidas de calidad.
16.13 El contrato debe permitir al agente contratante auditar las instalacio-
nes del agente contratado respecto al cumplimiento de NCF.
16.14 Si se permite la subcontratación, el contratado no pasará a un ter-
cero ninguna parte del trabajo que le haya sido confiado con arre-
glo al contrato sin que el contratante lo haya estudiado y aprobado
previamente.
148 SANIDAD
Inicio
16.15 Los registros de fabricación y análisis deben guardarse en el lugar

donde se realiza la actividad y estar fácilmente disponibles.
16.16 No deben realizarse cambios en el proceso, equipos, métodos analíti-
cos, especificaciones u otros requisitos contractuales a no ser que el
contratante esté informado y apruebe los cambios.
17. Agentes intermedios, mayoristas,

distribuidores, re-envasadores
y re-etiquetadores
17.1 Ámbito de aplicación

17.10 Esta sección afecta a cualquier interesado que, no tratándose del fa-
bricante original, pueda comercializar o tomar posesión, reenvasar,
reetiquetar, manipular o almacenar un intermedio o una sustancia
activa.
17.11 Todos los agentes, mayoristas, distribuidores, reenvasadores y reeti-
quetadores cumplirán las NCF según se definen en esta guía.
17.2 Trazabilidad de las sustancias activas

e intermedios distribuidos
17.20 Los agentes intermediarios, mayoristas, distribuidores, reenvasadores
y reetiquetadores dispondrán de la trazabilidad completa de las sus-
tancias activas o intermedios que distribuyan. Los documentos que
deben mantenerse y estar disponibles incluyen:
– Identidad del fabricante original.
– Dirección del fabricante original.
– Órdenes de compra o pedidos.
– Facturas de flete y transporte.
– Documentos de la recepción.
– Nombre o designación de la sustancia activa o intermedio.
– Número de lote del fabricante.
– Registros de transporte y distribución.
– Todos los Certificados de Análisis originales, incluyendo los del
fabricante original.
– Fecha de reanálisis o caducidad.
Inicio
17.3 Gestión de la Calidad

17.30 Los agentes intermediarios, mayoristas, distribuidores, reenvasadores o
reetiquetadores deben establecer, documentar e implementar un sistema
efectivo de gestión de la calidad tal como se especifica en la Sección 2.
17.4 Reenvasado, reetiquetado y mantenimiento

de las sustancias activas e intermedios
17.40 El reenvasado, reetiquetado y mantenimiento de la sustancia activa o
del intermedio deben realizarse bajo los controles de NCF pertinen-
tes, tal como se estipula en esta guía, para evitar confusiones y pérdi-
das de identidad o pureza del intermedio o de la sustancia activa.
17.41 El reenvasado se realizará bajo las condiciones ambientales apropia-
das para evitar la contaminación o contaminación cruzada.
17.5 Estabilidad
17.50 Si la sustancia activa o el intermedio son reenvasados en un tipo de
contenedor diferente al utilizado por el fabricante, se llevarán a cabo
estudios de estabilidad para justificar las fechas de caducidad o reaná-
lisis asignadas.
17.6 Transferencia de información

17.60 Los agentes intermediarios, mayoristas, distribuidores, reenvasadores
o reetiquetadores deben transferir toda la información de calidad y la
documentación de registro recibida de un fabricante de sustancias
activas o de intermedios al cliente, y viceversa.
17.61 El agente intermediario, mayorista, distribuidor, reenvasador o reeti-
quetador que suministra el intermedio o la sustancia activa debe
proporcionar al cliente el nombre del fabricante original y el/los
número/s de lote suministrados.
17.62 El agente debe dar también la identidad del fabricante original a las
autoridades reguladoras si lo requieren. El fabricante original puede
responder a las autoridades reguladoras directamente o a través de
sus agentes autorizados, dependiendo de la relación legal entre éstos
y el fabricante original de la sustancia activa o del intermedio. (En
este contexto «autorizado» significa autorizado por el fabricante).
17.63 Deben cumplirse los requisitos especificados para los certificados de
análisis incluidos en la Sección 11.4.
150 SANIDAD
Inicio
17.7 Tratamiento de reclamaciones

y retiradas del mercado
17.70 Los agentes intermediarios, mayoristas, distribuidores, reenvasadores o
reetiquetadores deben mantener registros de reclamaciones y retiradas
del mercado, tal como se especifica en la Sección 15, para todas aquellas
reclamaciones y retiradas de mercado que lleguen a su conocimiento.
17.71 Si la situación lo exige, los agentes intermediarios, mayoristas, distri-
buidores, reenvasadores o reetiquetadores deberán revisar las recla-
maciones junto con el fabricante original de la sustancia activa o del
intermedio para determinar si debe iniciarse alguna acción adicional,
o bien con otros clientes que puedan haber recibido el intermedio o la
sustancia activa, o bien con las autoridades reguladoras. La investiga-
ción de la causa de la reclamación o de la retirada debe efectuarse y
documentarse por la parte correspondiente.
17.72 Cuando una reclamación esté referida al fabricante original, el regis-
tro mantenido por los agentes intermediarios, mayoristas, distribuido-
res, reenvasadores o reetiquetadores debe incluir cualquier respuesta
recibida del fabricante original (incluyendo la fecha e información
proporcionada).
17.8 Tratamiento de las devoluciones

17.80 Las devoluciones deben tratarse tal como se especifica en la Sección
14.52. Los agentes intermediarios, mayoristas, distribuidores, reenva-
sadores o reetiquetadores deben mantener la documentación relativa
a las sustancias activas o los intermedios devueltos.
18 Consideraciones especiales
para sustancias activas fabricadas
por cultivo o fermentación de células
18.1. Generalidades
18.10 Este capítulo está destinado para abordar los controles específicos de
los intermedios y las sustancias activas fabricados por cultivo celular o
fermentación empleando organismos naturales o recombinantes, que
Inicio
no se hayan tratado detalladamente en los capítulos anteriores. No se

pretende que ésta sea una sección aparte. En general, serán de aplica-
ción los principios de NCF de los otros capítulos de este documento.
Adviértase que los principios de fermentación para procesos «clásicos»
de producción de moléculas pequeñas y para procesos que utilizan
microorganismos recombinantes o no recombinantes para la produc-
ción de proteínas y polipéptidos son los mismos, aun cuando el nivel de
control pueda diferir. En general, el nivel de control de los procesos
biotecnológicos empleados en la producción de proteínas y polipépti-
dos es mayor que el de los procesos clásicos de fermentación.
18.11 El término «proceso biotecnológico» (biotech) se refiere al empleo de
células o de organismos, que se han creado o modificado por técnicas
de ADN recombinante, hibridación genética u otras tecnologías, para
producir sustancias activas. Las sustancias activas producidas por pro-
cesos biotecnológicos consisten normalmente en sustancias de elevado
peso molecular, como proteínas o polipéptidos, para los que esta sec-
ción proporciona una guía específica. Ciertas sustancias activas de bajo
peso molecular, tales como antibióticos, aminoácidos, vitaminas e hi-
dratos de carbono también pueden prepararse por técnicas de ADN
recombinante. El nivel de control de estos tipos de sustancias activas es
similar al empleado en los procesos de fermentación clásica.
18.12 El término «fermentación clásica» se refiere a los procesos que em-
plean microorganismos existentes en la naturaleza o modificados por
métodos convencionales (p. ej., irradiación o mutagénesis química) para
producir sustancias activas. Las sustancias activas preparadas por fer-
mentación clásica son normalmente productos de bajo peso molecular
como los antibióticos, aminoácidos, vitaminas e hidratos de carbono.
18.13 La producción de sustancias activas o de intermedios por cultivos celu-
lares o fermentación implica procesos biológicos como cultivos celula-
res o de extracción y purificación de materiales procedente de organis-
mos vivos. Nótese que pueden existir etapas de proceso adicionales,
tales como una modificación físico-química, que son parte del proceso
de fabricación. Las materias primas empleadas (medios de cultivo, tam-
pones) pueden suponer un crecimiento de contaminantes microbioló-
gicos. Según su origen, método de preparación y el uso al que se destine
el intermedio o la sustancia activa, puede ser necesario un control de la
carga biológica, de contaminación viral y/o de endotoxinas durante
la fabricación y seguimiento del proceso en determinadas etapas.
18.14 Se establecerán los controles oportunos en todas las etapas de fabri-
cación para garantizar la calidad de los intermedios y de las sustancias
152 SANIDAD
Inicio
activas. Aun cuando esta guía comienza en la etapa de cultivo celular/

fermentación, las etapas previas (p. ej., bancos de células) deben rea-
lizarse bajo los controles adecuados. Esta guía cubre el cultivo celular/
fermentación a partir del momento en que un vial del banco de célu-
las se emplea en la fabricación.
18.15 Para minimizar la contaminación, los equipos y el entorno dispondrán
de controles apropiados. Los criterios de aceptación para la calidad
del ambiente, y la frecuencia de control o seguimiento dependerán de
la etapa del proceso y las condiciones de producción (equipos cerra-
dos, abiertos o confinados).
18.16 En general, los controles en proceso tendrán en cuenta:
– el mantenimiento del banco de células de trabajo (en su caso),
– una apropiada inoculación y expansión del cultivo,
– el control de los parámetros críticos de operación durante el cul-
tivo celular/fermentación,
– el seguimiento del proceso de crecimiento celular, de la viabilidad
(para la mayoría de los procesos de cultivo celular) y de la pro-
ductividad, cuando sea oportuno,
– procedimientos de recolección y purificación que eliminen célu-
las, residuos celulares y componentes de los medios de cultivo
protegiendo a su vez al intermedio o a la sustancia activa de la
contaminación (en particular la de naturaleza microbiológica) y
de la pérdida de calidad.
– seguimiento de la carga biológica y si es necesario, de los niveles
de endotoxinas en las etapas adecuadas del proceso, y
– los aspectos específicos de seguridad viral, tal y como vienen des-
critos en la guía de ICH Q5A «Quality of Biotechnological pro-
ducts: Viral safety evaluation of Biotechnology products derived
from cell lines of Human or Animal origin».
18.17 Cuando sea necesario, deberá demostrarse la eliminación de compo-
nentes de medios de cultivo, proteínas de la célula madre y de otras
impurezas y contaminantes del proceso y producto.
18.2 Mantenimiento y documentación

del banco celular
18.20 El acceso a los bancos celulares estará limitado al personal autorizado.
18.21 Los bancos celulares se mantendrán en las condiciones de almacenamien-
to diseñadas para permitir la viabilidad e impedir la contaminación.
Inicio
18.22 Se mantendrán registros del empleo de cada vial de bancos de células

y de sus condiciones de almacenamiento.
18.23 Se controlarán periódicamente los bancos de células para determinar
si son adecuadas para su uso, cuando sea pertinente.
18.24 Se puede obtener información más completa sobre los bancos de cé-
lulas consultando el documento Guía ICH Q5D «Quality of Biotech-
nological products: Derivation and characterization of cell substrates
used for production of Biotechnological /Biological products».
18.3 Cultivo celular/fermentación

18.30 Siempre que sea posible, se emplearán sistemas cerrados o confinados
cuando sea necesaria la adición aséptica de substratos celulares, me-
dios, tampones y gases. Si la inoculación inicial del recipiente o las
subsiguientes transferencias o adiciones (medios, tampones) se reali-
zan en recipientes abiertos, deberán existir controles y procedimien-
tos para minimizar la contaminación.
18.31 Si la calidad de la sustancia activa pudiera verse afectada por conta-
minación microbiológica, las operaciones utilizando depósitos abier-
tos se realizarán en vitrinas de bioseguridad o en ambientes controla-
dos similares.
18.32 El personal debe estar equipado y vestido adecuadamente y tomar
precauciones especiales en el manejo de los cultivos.
18.33 Se controlarán los parámetros críticos (p. ej., temperatura, pH, veloci-
dad de agitación, adición de gases, presión) para asegurar la reprodu-
cibilidad con respecto al proceso establecido. Deben controlarse
también el crecimiento celular, la viabilidad (en la mayoría de proce-
sos de cultivo celular) y, en su caso, la productividad. Los parámetros
críticos pueden variar de un proceso a otro, y para la fermentación
clásica, ciertos parámetros (viabilidad celular, por ejemplo) no han de
ser necesariamente controlados.
18.34 El equipo para cultivo celular y fermentación debe limpiarse y esterili-
zarse después de su uso. El equipo de fermentación empleado en fer-
mentaciones se limpiará y desinfectará o esterilizará, según proceda.
18.35 Los medios de cultivo se esterilizarán antes de uso, cuando sea conve-
niente, para proteger la calidad de la sustancia activa.
18.36 Existirán procedimientos adecuados para detectar contaminaciones y
determinar las mejores medidas a tomar. Incluirán los procedimientos
154 SANIDAD
Inicio
para determinar el impacto de la contaminación sobre el producto y

aquellos procedimientos para descontaminar el equipo y acondicionar-
lo de nuevo para su uso en lotes sucesivos. Los organismos extraños
detectados durante los procesos de fermentación deben identificarse
en caso necesario y debe evaluarse el efecto de su presencia en la cali-
dad del producto. Los resultados de dichas evaluaciones deben tomarse
en consideración cuando se decida sobre el material producido.
18.37 Se mantendrán registros de las contaminaciones acaecidas.
18.38 El equipo compartido (multiproductos) puede requerir ensayos adi-
cionales tras la limpieza entre campañas, para minimizar la contami-
nación cruzada, según los casos.
18.4 Recolección, aislamiento y purificación

18.40 Las etapas de recolección, ya sean para eliminar células o componen-
tes celulares o para recoger componentes celulares tras la ruptura
celular, deberán realizarse en zonas y equipos diseñados para minimi-
zar la contaminación.
18.41 Existirán procedimientos adecuados de recolección y purificación que
eliminen o inactiven el organismo productor, los desechos celulares y los
componentes del medio de cultivo –al tiempo que minimizan la degrada-
ción, contaminación y pérdida de calidad– a fin de asegurar que la cali-
dad del intermedio o sustancia activa que se recupera se mantenga.
18.42 Todos los equipos empleados deben limpiarse y desinfectarse, si proce-
de, después de su uso. Se admiten lotes sucesivos sin limpieza interme-
dia, si no se compromete la calidad del intermedio o sustancia activa.
18.43 Cuando se empleen sistemas abiertos, la purificación deberá realizar-
se bajo condiciones ambientales adecuadas para la conservación de la
calidad del producto.
18.44 Si el equipo va a emplearse para más de un producto, puede ser nece-
sario disponer de controles adicionales, como resinas cromatográficas
dedicadas o análisis adicionales.
18.5 Etapas de eliminación o inactivación viral

18.50 Para información más específica véase la Guía ICH Q5A «Quality of
Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology
Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin».
Inicio
18.51 Las etapas de eliminación o inactivación viral son pasos críticos para
algunos procesos biotecnológicos y deben operar dentro de sus pará-
metros validados.
18.52 Se tomarán las precauciones adecuadas para evitar la posible conta-
minación viral entre las etapas anterior y posterior a la eliminación/
inactivación del virus. De esta manera, el trabajo en equipos abiertos
debe realizarse en zonas separadas de otras actividades de produc-
ción y con unidades separadas de tratamiento de aire.
18.53 Normalmente el mismo equipo no se emplea para distintas etapas de
purificación. Sin embargo, si se utilizara el mismo equipo, se desinfecta-
rá y limpiará adecuadamente antes de volverse a usar. Se tomarán las
precauciones necesarias para evitar un posible arrastre de virus (p. ej., a
través del ambiente o del equipo) procedentes de etapas anteriores.
19. Sustancias activas para uso en ensayos

19.1 Generalidades
19.10 No todos los controles descritos en los capítulos anteriores son apro-
piados para la fabricación de nuevas sustancias activas para fines de
investigación durante su desarrollo. En este capítulo se indican las
particularidades específicas a estas circunstancias.
19.11 Los controles empleados en la fabricación de sustancias activas desti-
nadas a ensayos clínicos deben ser coherentes con el estado de desa-
rrollo del medicamento que incorpora la sustancia activa. Los proce-
sos y métodos de control deben ser flexibles para permitir cambios
según se vaya ganando conocimiento del proceso y los ensayos clíni-
cos del producto pasen de pre-clínicos a clínicos. Cuando el desarrollo
del producto alcanza el punto en que la sustancia activa se elabora
para su utilización en medicamentos para ensayos clínicos, los fabri-
cantes deben asegurar que las sustancias activas se fabrican en insta-
laciones adecuadas, aplicando procedimientos de producción y con-
trol apropiados que garanticen su calidad.
19.2 Calidad
19.20 Se aplicarán los conceptos pertinentes de NCF para la producción de
sustancias activas para su empleo en ensayos clínicos, estableciendo el
mecanismo adecuado de aprobación de cada lote.
156 SANIDAD
Inicio
19.21 Existirá una/s unidad/es de calidad, independiente de producción,

para la aprobación o rechazo de cada lote de sustancia activa para su
empleo en ensayos clínicos.
19.22 Algunas de las funciones de ensayo que normalmente se realizan por
la/s unidad/es de calidad pueden llevarse a cabo en otras áreas de la
organización.
19.23 Las medidas de calidad incluirán un sistema para el análisis de mate-
rias primas, materiales de envasado, intermedios y sustancias activas.
19.24 Se evaluarán los problemas de calidad y del proceso.
19.25 El etiquetado de sustancias activas destinadas a ensayos clínicos
debe controlarse debidamente e identificar al material como de in-
vestigación.
19.3 Instalaciones y equipos

19.30 Durante todas las fases del desarrollo clínico, incluido el uso de insta-
laciones a pequeña escala o laboratorios para fabricar lotes de sustan-
cias activas para ensayos clínicos, deben existir procedimientos que
garanticen que el equipo está calibrado, limpio y es adecuado para el
uso al que se destina.
19.31 Los procedimientos de utilización de equipos e instalaciones deben
asegurar que los materiales se manipulan de forma que se minimice el
riesgo de contaminación.
19.4 Control de materias primas

19.40 Las materias primas empleadas en la producción de sustancias activas
para ensayos clínicos se evaluarán mediante ensayos, pudiendo reali-
zarse sólo el ensayo de identificación si se reciben con el Certificado
de Análisis del proveedor. Si el producto se considera peligroso, el
Certificado de Análisis del proveedor bastará.
19.41 En algunos casos, la idoneidad de una materia prima antes de su utili-
zación puede determinarse basándose en su aceptabilidad preferible-
mente en reacciones a pequeña escala que sólo con ensayos analíticos.
19.5 Producción
19.50 La producción de sustancias activas para ensayos clínicos debe docu-
mentarse en cuadernos de laboratorio, registros de lotes u otros me-
Inicio
dios adecuados. Estos documentos contendrán información sobre la

utilización de materiales, equipo, operaciones del proceso y observa-
ciones científicas.
19.51 Los rendimientos esperados pueden ser más variables y menos defini-
dos que aquéllos para los procesos comerciales. No se requiere una
investigación de las variaciones en los rendimientos.
19.6 Validación
19.60 La validación del proceso resulta normalmente inadecuada durante la
producción de una sustancia activa para su empleo en ensayos clíni-
cos, cuando se prepara un lote único de la sustancia activa, o los cam-
bios en el proceso durante el desarrollo de la sustancia activa hacen
difícil o inexacta la reproducibilidad. La combinación de controles,
calibración y, en su caso, cualificación del equipo asegura la calidad de
la sustancia activa en esta fase de desarrollo.
19.61 La validación del proceso se realizará según el capítulo 12 cuando se
produzcan lotes con fines comerciales, aun cuando dichos lotes se
produzcan a escala reducida o piloto.
19.7 Cambios
19.70 Es de esperar que haya cambios durante la fase de desarrollo, según
se incrementen los conocimientos y la escala de producción. Cada
cambio en el proceso, las especificaciones o métodos de análisis debe-
rá estar debidamente documentado.
19.8 Controles de laboratorio

19.80 Aun cuando los métodos empleados para evaluar una sustancia activa
para ensayos clínicos no hayan de estar aún validados, deben tener un
fundamento científico.
19.81 Deberá existir un sistema para guardar muestras de reserva de todos
los lotes, asegurando que se retiene una cantidad suficiente de cada
muestra de reserva durante un período de tiempo apropiado después
de la aprobación, finalización o interrupción de una solicitud.
19.82 Lo indicado en la sección 11.6 sobre fecha de caducidad o de reanáli-
sis es aplicable a sustancias activas para ensayos clínicos ya existentes.
Para nuevas sustancias activas, normalmente esta sección no será de
aplicación en las fases iniciales de los ensayos clínicos.
158 SANIDAD
Inicio
19.9 Documentación
19.90 Debe existir un sistema que asegure que se documenta la información
obtenida durante las fases de desarrollo de sustancias activas para
ensayos clínicos y que dicha información está disponible.
19.91 Debe documentarse debidamente el desarrollo e implantación de los
métodos analíticos en los que se basa la decisión de liberación de un
lote de sustancia activa para ensayos clínicos.
19.92 Deberá emplearse un sistema de custodia de registros de producción
y control. Este sistema asegurará que los registros y documentos se
mantienen durante un período de tiempo oportuno después de la
aprobación, finalización e interrupción de una solicitud.
20. Glosario
Aguas madres
El líquido residual que queda después de los procesos de cristalización
o aislamiento. Puede contener materiales sin reaccionar, intermedios, restos
de la sustancia activa o impurezas. Puede emplearse en nuevos procesos.
Calibración
La demostración de que un instrumento o aparato particular produce
resultados dentro de los límites especificados cuando se compara con un
patrón de referencia o trazable a través de una serie de medidas oportuna.
Cualificación
Acción de demostrar y documentar que un equipo o sistemas auxilia-
res se han instalado adecuadamente, funciona correctamente y producen
realmente los resultados esperados. La cualificación es una parte de la vali-
dación, sin embargo, sólo las etapas individuales de cualificación no consti-
tuyen una validación de proceso.
Carga biológica
Nivel y tipo (esto es: patógenos o no) de microorganismos que pueden
estar presentes en materias primas, material de partida de sustancias activas,
intermedios o sustancias activas. No debe considerarse contaminación a me-
nos que se excedan los niveles o se detecten microorganismos no deseables.
Coadyuvantes del proceso
Materiales, excluyendo disolventes, empleados como ayuda en la fabri-
cación de un intermedio o sustancia activa que no participan directamente
Inicio
en la reacción química o biológica (p. ej., coadyuvantes de filtración, carbón

activo, etc.).
Contaminación
La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o mi-
crobiológica, o de substancias extrañas, en o sobre una materia prima, inter-
medio o sustancia activa durante la producción, toma de muestra, envasado
o reenvasado, almacenamiento o transporte.
Contaminación cruzada
Contaminación de un material o producto con otro material o pro-
ducto.
Control de la Calidad (QC)

Verificación o ensayo para comprobar que se cumplen las especifica-
ciones.
Controles en proceso
Verificaciones efectuadas durante la producción para controlar y, en su
caso, ajustar el proceso y/o asegurar que el intermedio o sustancia activa
cumple con sus especificaciones.
Criterios de aceptación
Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la acepta-
ción de los resultados de los ensayos.
Crítico
Describe una etapa, condición del proceso, un requisito de ensayo, u
otros parámetros o aspectos relevantes que deben controlarse dentro de los
criterios preestablecidos para asegurar que la sustancia activa cumple sus
especificaciones.
Cualificación
Acción de demostrar y documentar que un equipo o sistemas auxilia-
res se han instalado adecuadamente, funcionan correctamente y producen
realmente los resultados esperados. La cualificación es una parte de la vali-
dación, sin embargo, sólo las etapas individuales de cualificación no consti-
tuyen una validación de proceso.
Cuarentena
Estatus de materiales aislados físicamente o por otros medios eficaces,
pendientes de ser posteriormente aprobados o rechazados.
160 SANIDAD
Inicio
Desviación
Disgresión de la instrucción apropiada o del patrón existente.
Disolvente
Líquido orgánico o inorgánico utilizado como vehículo para la prepa-
ración de disoluciones o suspensiones en la fabricación de un intermedio o
sustancia activa.
Especificación
Lista de los ensayos, referencias a métodos analíticos y criterios de
aceptación oportunos que son límites numéricos, intervalos u otros criterios
para el ensayo descrito. Establece un conjunto de criterios que debe cumplir
un material para ser considerado aceptable para el uso al que se destina.
«Conforme a especificación» indica que el material, cuando sea analizado
según los procedimientos analíticos indicados, cumple los criterios de acep-
tación.
Fabricación
Todas aquellas operaciones de recepción de materiales, producción,
envasado, reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de calidad, libera-
ción, almacenamiento y distribución de sustancias activas y sus respectivos
controles.
Fabricante contratado
Un fabricante que realiza algunos aspectos de la fabricación en nom-
bre del fabricante original.
Fecha de caducidad
La fecha indicada en el envase o etiqueta de la sustancia activa mos-
trando el período de tiempo durante el cual se espera que la sustancia activa
permanezca dentro de las especificaciones de vida útil al almacenarse bajo
unas condiciones definidas y después de la cual no debe usarse el producto.
Fecha de reanálisis
La fecha en la que un material debe volverse a analizar para garantizar
que sigue siendo apropiado para su utilización.
Firma
Registro de la persona que realizó una determinada acción o revisión.
Puede ser en forma de iniciales, firma completa escrita, sello personal o fir-
ma electrónica segura y autentificada.
Inicio
Garantía de Calidad (QA)

La suma de todas las medidas organizativas implantadas con el fin de
garantizar que todas las sustancias activas son de la calidad requerida para
el uso al que se destinan y que se respetan los sistemas de calidad.
Impureza
Cualquier componente presente en el intermedio o sustancia activa
que no sea la molécula deseada.
Ingrediente Farmacéutico Activo (API)

(también Sustancia activa (SA), Principio activo)
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la prepara-
ción de un medicamento (medicina) y que, cuando se emplean en la pro-
ducción de un medicamento, resultan ser el componente activo del mismo.
Estas sustancias están destinadas a producir actividad farmacológica u
otros efectos directos en el diagnóstico, la cura, la mitigación, el tratamien-
to o la prevención de la enfermedad, o en la estructura o funcionalidad del
cuerpo.
Intermedio
Un material preparado en las etapas del proceso de una sustancia acti-
va que sufre cambios moleculares o purificaciones antes de convertirse en la
sustancia activa. Un intermedio puede aislarse o no (nota: en esta Guía se
tratan únicamente aquellos intermedios producidos después del punto que
la compañía ha definido como el punto inicial de la producción de la sustan-
cia activa).
Guía de Fabricación
Procedimiento escrito que recoge la información completa para pro-
ducir un lote de tamaño definido. Contiene la información que se describe
en 6.4. De ella deriva el registro de producción que debe emitirse para cada
lote. Su equivalente para el control del producto, realizado por CC, es la es-
pecificación.
Lote
Una cantidad específica de material producida en un proceso o serie de
procesos de forma que pueda esperarse que sea homogénea dentro de unos
límites especificados. En el caso de producción en continuo, un lote puede
corresponder a una fracción definida de la producción. El tamaño del lote
puede definirse o bien con una cantidad fija, o bien con la cantidad de pro-
ducto fabricado en un intervalo de tiempo fijado.
162 SANIDAD
Inicio
Material
Término general empleado para designar materias primas (materiales
de partida, reactivos, disolventes), coadyuvantes del proceso, intermedios,
sustancias activas y materiales de envasado y etiquetado.
Material de envasado
Cualquier material cuya misión es proteger al intermedio o la sustancia
activa durante el almacenamiento o transporte.
Material de partida de la sustancia activa
Una materia prima, intermedio o sustancia activa que se emplea en la
producción de una sustancia activa y que se incorpora como fragmento es-
tructural importante en la estructura de la sustancia activa. Puede tratarse
de un producto comercial, un material adquirido de uno o más proveedores
bajo contrato o acuerdo comercial, o producido por la misma compañía. Los
materiales de partida de una sustancia activa son normalmente de unas pro-
piedades químicas y estructurales definidas.
Medicamento
a) toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como
poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermeda-
des en seres humanos, o
b) toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en, o
administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar
las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica
o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.
Número de lote
Una combinación única de números, letras y/o símbolos que identifica
un lote y a partir del cual se puede determinar el historial de producción y
distribución del lote.
Patrón de referencia primario
Sustancia que ha demostrado ser por un conjunto extensivo de ensayos
analíticos un material auténtico de elevada pureza.
Este patrón puede ser: (1) obtenido de un organismo reconocido ofi-
cialmente, o (2) preparado mediante síntesis independiente, o (3) obtenido
de material de producción disponible de elevada pureza, o (4) preparado
por purificación ulterior del material de producción existente.
Patrón de referencia secundario
Una sustancia de pureza y calidad establecidas, por comparación con
un patrón de referencia primario, empleada como patrón de referencia para
el análisis de rutina de laboratorio.
Inicio
Perfil de impurezas
Descripción de las impurezas, identificadas o no, presentes en una sus-
tancia activa.
Procedimiento
Descripción documentada de las operaciones a realizar, las precaucio-
nes a tomar y las medidas a aplicar relacionadas directa o indirectamente
con la fabricación de un intermedio o sustancia activa.
Producción
Todas las operaciones implicadas en la elaboración de una sustancia
activa desde la recepción de materiales, pasando por el procesado y hasta el
acondicionamiento de la sustancia activa.
Protocolo de validación
Un plan escrito indicando como se hará una validación y estableciendo
los criterios de aceptación. Por ejemplo, el protocolo para un proceso de fa-
bricación identifica el equipo de fabricación, los parámetros críticos o inter-
valos de operación, las características del producto, el muestreo, los resulta-
dos de los ensayos a recopilar, el número de repeticiones y los resultados de
los ensayos que serán considerados aceptables.
Rendimiento previsto
La cantidad de material o porcentaje del rendimiento teórico previsto
para la etapa de producción oportuna, basado en datos de ensayos previos
en el laboratorio, a escala piloto o de producción.
Rendimiento teórico
La cantidad que se obtendría en cada fase de producción, partiendo de
la cantidad de material empleado, en ausencia de cualquier pérdida o error
en producción real.
Reprocesado
La reincorporación de un intermedio o sustancia activa, incluyendo
aquellos que no cumplan las exigencias o especificaciones en el proceso re-
pitiendo una etapa de cristalización u otras etapas pertinentes de manipula-
ción física o química (p. ej., destilación, filtración, cromatografía, molienda)
que sean parte del proceso de fabricación existente. Continuar una etapa del
proceso después de que un control en proceso indique que la etapa no se ha
completado se considera parte del proceso habitual y no un reproceso.
Retrabajo
Someter a un intermedio o una sustancia activa que no cumple las exi-
gencias o especificaciones a una o más etapas de procesado diferentes a las
164 SANIDAD
Inicio
del proceso de fabricación establecido, para obtener un intermedio de sus-

tancia activa de calidad aceptable (p. ej., la recristalización con un disolvente
distinto).
Sistema informático
Grupo de componentes de hardware y software asociado, diseñados y
construidos para realizar una función o grupo de funciones específicas.
Sistema informatizado
Un proceso u operación integrados en un sistema informático.
Sustancia activa
Ver Ingrediente farmacéutico activo (API).
Unidad/es de calidad
Una unidad organizativa independiente de producción que cumple
tanto las responsabilidades de Control de Calidad como de Garantía de
Calidad. Pueden organizarse como CC y GC por separado, o en un único
individuo o grupo, según el tamaño y estructura de la organización.
Validación
Programa documentado que proporciona un elevado grado de garantía
de que un proceso, método o sistema específico reproducirá repetidamente
un resultado que cumple con el criterio de aceptación preestablecido.
Inicio
ANEXOS
Inicio
Anexo 1 Fabricación
de medicamentos estériles
Nota:
La revisión iniciada en octubre de 2002 por el grupo de inspectores
de NCF de la Unión Europea entró en vigor en septiembre de
2003 tras la adopción de la misma por el Comité Farmacéutico en
mayo de 2003.
Los cambios introducidos afectan a la sección 3 del anexo, junto
con un cambio menor en la sección 20. El resto del anexo
permanece igual.
El Anexo 1 de la Guía de la UE sobre Normas de Correcta
Fabricación aporta una guía suplementaria sobre la aplicación de
los principios y directrices de NCF para medicamentos estériles.
La guía incluye recomendaciones sobre las normas de clasificación
ambiental para las salas limpias. Esta guía se ha revisado y
modificado de acuerdo a las normas internacionales EN/ISO
14644-1 con el fin de armonizar, pero teniendo en cuenta los
aspectos específicos de los medicamentos estériles.
Esta guía no establece métodos detallados para determinar la
calidad microbiológica, de partículas del aire, superficies, etc. Se
hace referencia a otros documentos, tales como las normas
CEN/ISO.
Principio
La fabricación de medicamentos estériles está sujeta a requisitos especiales
para minimizar los riesgos de contaminación microbiana, de partículas y de
pirógenos. Depende en gran parte de la habilidad, formación y actitud del
personal implicado. La garantía de calidad reviste una importancia especial
y esta fabricación debe seguir estrictamente métodos de preparación y pro-
cedimientos establecidos y validados cuidadosamente. La confianza en la
esterilidad u otros aspectos de la calidad no debe basarse exclusivamente en
un proceso final o en los ensayos sobre producto terminado.
Inicio
ANEXO 1. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES
Normas generales
1. La fabricación de medicamentos estériles debe realizarse en zonas
limpias en las que se acceda a través de esclusas para el personal o para
equipos y materiales. Las zonas limpias deberán mantenerse con un grado
adecuado de limpieza y estarán dotadas de aire que haya pasado a través de
filtros de eficacia apropiada.
2. Las diversas operaciones de preparación de los componentes, pre-
paración del producto y llenado deberán realizarse en zonas separadas den-
tro de la zona limpia. Las operaciones de fabricación se clasifican en dos
categorías: en primer lugar, aquellas en que el producto se esteriliza al final
y, en segundo lugar, aquellas que se realizan asépticamente en todas o algu-
nas de sus fases.
3. Las zonas limpias para la fabricación de medicamentos estériles se
clasifican según las características requeridas del entorno. Cada operación
de fabricación exige un grado adecuado de limpieza del entorno en estado de
funcionamiento para minimizar los riesgos de contaminación microbiana o
de partículas en el producto o los materiales que se estén manipulando. A fin de
cumplir las condiciones «en funcionamiento», estas zonas deben diseñarse
de forma que alcancen ciertos niveles especificados de limpieza del aire en
situación de «en reposo». La situación «en reposo» es aquella en que la ins-
talación está completa con su equipo de producción instalado y en funciona-
miento pero sin que esté presente el personal. La situación «en funciona-
miento» es aquella en que la instalación está funcionando de la forma defi-
nida de trabajo con el personal especificado trabajando. Las situaciones «en
funcionamiento» y «en reposo» deben definirse para cada sala limpia o zona
de salas limpias.
Para la fabricación de medicamentos estériles hay normalmente cuatro
grados de zonas limpias:
Grado A: La zona específica de operaciones de alto riesgo como por
ejemplo, llenado, bandejas de tapones, ampollas, viales abiertos y realización
de conexiones asépticas. Estas condiciones se consiguen normalmente en
cabina de flujo laminar. Los sistemas de flujo laminar deben proporcionar
una velocidad homogénea del aire en un intervalo de 0.36 – 0.54 m/s (valor
orientativo) en el punto de trabajo concreto de estas operaciones en entorno
abierto.
El mantenimiento de la laminaridad debe ser demostrado y validado.
Se debe usar un flujo de aire unidireccional y velocidades más bajas en ais-
ladores cerrados y con guantes.
170 SANIDAD
Inicio
Grado B: Entorno para la zona de grado A en el caso de preparación y

llenado aséptico.
Grados C y D: Zonas limpias para realizar fases menos críticas de la
fabricación de medicamentos estériles.
En el cuadro siguiente se recoge la clasificación de partículas del aire
correspondiente a estos grados.
en reposo (b) en funcionamiento (b)
Grado número máximo permitido de partículas/m3 igual o superior a (a)
0,5 µm (d) 5 µm 0,5 µm (d) 5 µm

A 3 500 1 (e) 3 500 1 (e)
B(c) 3 500 1 (e) 350 000 2 000
C(c) 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D(c) 3 500 000 20 000 sin definir (f) sin definir (f)
(a) Medición de partículas basada en el uso de un contador específico de partículas del aire para medir la
concentración de partículas de tamaños iguales o mayores que el límite indicado.
Se debe usar un sistema de medición continua para la monitorización de la concentración de partículas en la
zona de grado A, siendo también recomendable para las áreas de grado B circundantes.
Para análisis rutinarios el volumen total de muestra no debe ser inferior a 1 m3 al menos para las áreas de
grado A y B, siendo también preferible para áreas de grado C.
(b) Los niveles de partículas indicados en el cuadro para la situación «en reposo», en ausencia de perso-
nal, deben recuperarse tras un breve período de «limpieza» de 15-20 minutos (valor orientativo), una vez
finalizadas las operaciones. Los niveles de partículas para el grado A en funcionamiento que figuran en el
cuadro deben mantenerse en la zona inmediata al producto siempre que el producto o el envase abierto
esté expuesto al entorno. Se acepta que no siempre puede demostrarse la conformidad con los niveles de
partículas en el punto de llenado, cuando se esté efectuando el mismo, debido a la producción de partículas
o gotitas procedentes del propio producto.
(c ) Con el fin de alcanzar los grados de aire B, C y D, el número de renovaciones del aire debe ser pro-
porcional al tamaño de la sala y al equipo y personal presentes en la misma. El sistema de aire debe estar
provisto de filtros terminales adecuados, como los HEPA, para los grados A, B, y C.
(d) Las orientaciones dadas para el número máximo permitido de partículas en la situación «en reposo» y
«en funcionamiento» corresponden aproximadamente a la clasificación de limpieza establecida en la Norma
EN/ISO 14644-1 para un tamaño de partícula de 0.5 µm.
(e) Se espera conseguir que estas áreas estén totalmente libre de partículas de tamaño igual o mayor de
5 µm. Como es imposible demostrar la ausencia de partículas con una significación estadística, se estable-
cen los límites de 1 partícula/m3. Durante la cualificación de la sala limpia debe demostrarse que las áreas se
pueden mantener dentro de los límites definidos.
(f) Los requisitos y límites de esta zona dependerán de la naturaleza de las operaciones que se realicen
en ella.
Inicio
Otras características como temperatura y humedad relativa dependen

del producto y la naturaleza de las operaciones llevadas a cabo. Estos pará-
metros no deben interferir con los niveles de limpieza establecidos.
En los cuadros siguientes se dan ejemplos de operaciones que deben
realizarse en los diversos grados (véanse también los apartados 11 y 12).
Grado Ejemplos de operaciones con productos esterilizados al final (véase el apartado 11)
A Llenado de medicamentos, cuando exista riesgo inusual

Preparación de soluciones, cuando exista riesgo inusual. Llenado de
C
medicamentos
D Preparación de soluciones y componentes para su llenado posterior
Grado Ejemplo de operaciones para preparación aséptica (véase el apartado 12)
A Preparación y llenado asépticos

C Preparación de soluciones para filtrar
D Manipulación de componentes tras su lavado
4. Deben supervisarse las zonas «en funcionamiento», a fin de contro-

lar el nivel de partículas de los distintos grados.
5. Para controlar el nivel de contaminación microbiana de los distin-
tos grados «en funcionamiento», deben monitorizarse las áreas.
Cuando se realicen operaciones asépticas, la monitorización debe ser
frecuente utilizando métodos como placas de sedimentación, muestreo volu-
métrico del aire y de superficies (por ejemplo, hisopos y placas de contacto).
Los métodos de muestreo utilizados «en funcionamiento» no deben interfe-
rir en la protección de la zona. Los resultados de la monitorización deben
estudiarse al revisar la documentación del lote para la liberación del produc-
to terminado. Las superficies y el personal deben supervisarse tras las opera-
ciones críticas. También es necesario realizar una monitorización microbio-
lógica adicional distinta a la de producción como, por ejemplo, tras la valida-
ción de sistemas, limpieza y desinfección.
Límites recomendados para la monitorización microbiológica de las
zonas limpias «en funcionamiento».
172 SANIDAD
Inicio
Límites recomendados de la contaminación microbiana (a)
placas
placas de contacto impresión
muestra de sedimentación
Grado (diámetro 55 mm) de guantes 5 dedos
de aire ufc/m3 (diámetro 90 mm)
ufc/placa ufc/guante
ufc/4 horas (b)
A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5
C 100 50 25 –
D 200 100 50 –
(a) Se trata de valores medios.

(b) Las placas de sedimentación individuales deben exponerse durante menos de 4 horas.
6. Deben establecerse límites adecuados de alerta y adopción de me-

didas según los resultados de la monitorización microbiana y de partículas.
Si se superan estos límites, los procedimientos de trabajo deben establecer
medidas correctoras.
Tecnología de aislador
7. La utilización de la tecnología de aislador para reducir las inter-
venciones humanas en las zonas de elaboración puede producir un descen-
so significativo del riesgo de contaminación microbiológica procedente del
entorno en los productos de fabricación aséptica. Existen muchos diseños
posibles de aisladores y equipos de transferencia. El aislador y su entorno
deben diseñarse de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requeri-
da en las zonas respectivas. Los aisladores se construyen de diversos mate-
riales, más o menos resistentes a las perforaciones y a las fugas. El equipo
de transferencia puede variar entre diseños de una puerta simple o doble,
hasta sistemas totalmente herméticos que incorporan mecanismos de este-
rilización.
La entrada y salida de materiales de la unidad constituye una de las
mayores fuentes posibles de contaminación. En general, el área del interior
del aislador es el lugar donde se hacen las manipulaciones de riesgo elevado,
aunque se reconoce que puede no existir flujo laminar en la zona de trabajo
de estos equipos. La clasificación de aire requerida para el entorno de fondo
depende del diseño del aislador y de su aplicación. Debe controlarse y, en
caso de elaboración aséptica, debe ser al menos de grado D.
Inicio
8. Los aisladores deben utilizarse sólo después de la validación ade-

cuada. Esta validación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la
tecnología de los aisladores, por ejemplo la calidad del aire del interior y del
exterior (entorno de fondo) del aislador, desinfección del mismo, proceso de
transferencia e integridad del aislador.
9. La monitorización debe realizarse de forma sistemática e incluir
pruebas frecuentes de la ausencia de fugas del aislador y del sistema de
guante/manga.
Tecnología de soplado/llenado/sellado
10. Las unidades de soplado/llenado/sellado son máquinas diseñadas
específicamente para que en una operación continua, se formen los recipien-
tes a partir de un granulado termoplástico, se llenan y se sellan, todo en una
sola máquina automática. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado
para la producción aséptica, que esté provisto de un chorro eficaz de aire de
grado A, puede instalarse en un entorno al menos de grado C, siempre que
se utilice vestimenta de grado A/B. El entorno debe cumplir los límites mi-
crobiológicos y de partículas «en reposo» y sólo el límite microbiológico «en
funcionamiento». El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la fa-
bricación de productos esterilizados al final del proceso debe instalarse en
un entorno al menos de grado D.
Con esta tecnología particular, debe prestarse especial atención a los
siguientes puntos: diseño y cualificación del equipo, validación y reproduci-
bilidad de la limpieza y la esterilización in situ, clasificación del entorno de
fondo de sala limpia donde se encuentre el equipo, formación y vestimenta
de los trabajadores, e intervenciones en la zona crítica del equipo, incluido el
eventual montaje aséptico antes del comienzo de la operación de llenado.
Productos esterilizados al final del proceso

11. La preparación de componentes y de la mayoría de los productos
debe hacerse al menos en un entorno de grado D para que sea bajo el riesgo
de contaminación microbiana y de partículas, adecuado para filtración y
esterilización. Cuando el producto tenga un riesgo elevado o inusual de con-
taminación microbiana por ejemplo, porque el producto favorezca activa-
mente el crecimiento microbiano o deba pasar mucho tiempo antes de la
esterilización o sea preciso elaborarlo necesariamente en recipientes no ce-
rrados, la preparación debe realizarse en un entorno de grado C.
174 SANIDAD
Inicio
El llenado de productos esterilizados al final del proceso debe realizar-

se en un entorno al menos de grado C.
Cuando para el producto exista un riesgo inusual de contaminación
por el entorno, por ejemplo debido a que la operación de llenado sea lenta o
los recipientes tengan cuello ancho o estén expuestos necesariamente du-
rante más de unos segundos antes de su cierre, el llenado debe hacerse en
una zona de grado A con un fondo al menos de grado C. La preparación y
llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones debe realizarse ge-
neralmente en un entorno de grado C antes de la esterilización final.
Preparación aséptica
12. Una vez lavados, los componentes deben manipularse en un
entorno al menos de grado D. La manipulación de componentes y materia-
les de partida estériles, salvo que se sometan a esterilización o filtración a
través de un filtro que retenga los microorganismos en una fase posterior del
proceso, debe realizarse en un entorno de grado A con fondo de grado B.
La preparación de soluciones que deban esterilizarse por filtración
durante el proceso debe hacerse en un entorno de grado C. Si no se filtran,
la preparación de materiales y productos debe hacerse en un entorno A con
fondo de grado B.
La manipulación y el llenado de productos preparados asépticamente
deben hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B.
La transferencia de recipientes parcialmente cerrados, como los utiliza-
dos en la liofilización, antes de completar su cerrado, debe hacerse en un
entorno de grado A con fondo de grado B o bien en bandejas de transporte
cerradas en un entorno de grado B.
La preparación y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsio-
nes estériles deben hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B,
cuando el producto esté expuesto y no se filtre posteriormente.
Personal
13. En las zonas limpias sólo debe estar presente el número mínimo
de personas necesarias; esto es especialmente importante durante la elabo-
ración aséptica. Las inspecciones y controles deberán realizarse fuera de las
zonas limpias en la medida de lo posible.
14. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento)
empleado en estas zonas debe recibir formación regular en disciplinas rela-
Inicio
tivas a la correcta fabricación de productos estériles. Esta formación debe

hacer referencia a la higiene y a los elementos básicos de microbiología.
Cuando sea necesario el acceso de personal externo que no haya recibido
dicha formación (por ejemplo, personal contratado de construcción o man-
tenimiento), se le prestará especial atención a su formación y supervisión.
15. El personal que haya intervenido en la elaboración de materiales
de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los utiliza-
dos en el proceso de fabricación en curso, no deberá penetrar en las zonas de
producción estéril salvo que hayan seguido procedimientos de entrada rigu-
rosos y claramente definidos.
16. Es fundamental conseguir altos niveles de higiene personal y lim-
pieza. El personal de fabricación de preparados estériles debe recibir instruc-
ciones para que comunique cualquier situación que pueda causar la libera-
ción de cantidades o tipos anormales de contaminantes; es deseable realizar
chequeos sanitarios periódicos para detectar tales situaciones. Las medidas
que deban tomarse respecto al personal que pueda suponer un riesgo micro-
biológico indebido deberán ser decididas por una persona competente de-
signada a tal efecto.
17. El cambio y el lavado de ropa se ajustarán a un procedimiento es-
crito para minimizar la contaminación de la vestimenta de la zona limpia o
la introducción de contaminantes en dicha zona.
18. En las zonas limpias no deberán llevarse relojes de pulsera, ma-
quillaje ni joyas.
19. La vestimenta y su calidad serán adecuadas al proceso y al grado
de la zona de trabajo. Deberá llevarse de forma que proteja al producto de
la contaminación.
A continuación se describe la vestimenta necesaria para cada grado:
Grado D: Deberá quedar cubierto el cabello y, en su caso, la barba.
Deberá llevarse un traje protector general y zapatos o cubrezapatos adecua-
dos. Deberán tomarse medidas para evitar la entrada en la zona limpia de
contaminación procedente del exterior.
Grado C: Deberá quedar cubierto el cabello, y en su caso, la barba y
el bigote. Deberá llevarse un traje de pantalón de una o dos piezas, recogido
en las muñecas y con cuello alto, junto con zapatos o cubrezapatos adecua-
dos. Esta ropa no debe liberar prácticamente ninguna fibra ni partícula.
Grado A/B: El cabello y, en su caso, la barba y el bigote se cubrirán
con un tocado que se introducirá en el cuello del traje; deberá utilizarse una
máscara para evitar la emisión de gotitas. Se utilizarán guantes apropiados
esterilizados de caucho o plástico, sin polvos de talco, y se llevará calzado
esterilizado o desinfectado. Las parte inferior de los pantalones se introduci-
rán en el calzado y las mangas en los guantes. La vestimenta protectora no
176 SANIDAD
Inicio
debe liberar prácticamente ninguna fibra ni partícula y debe retener las par-
tículas producidas por el cuerpo.
20. La vestimenta de exterior no debe introducirse en los vestuarios
que llevan a las salas de grado B y C. Cada trabajador de las áreas de grado
A/B recibirá su vestimenta protectora limpia y estéril (esterilizada o desin-
fectada de forma adecuada) en cada sesión de trabajo. Los guantes se desin-
fectarán periódicamente durante las operaciones. Las máscaras y los guantes
se cambiarán al menos en cada sesión de trabajo.
21. La vestimenta de las zonas limpias se lavará y tratará de forma
que no acumule contaminantes adicionales que pueda liberar posteriormen-
te. Estas operaciones deberán ajustarse a procedimientos escritos. Es reco-
mendable disponer de instalaciones de lavandería independientes para esta
vestimenta. El tratamiento inadecuado de la vestimenta deteriora las fibras
y puede aumentar el riesgo de liberación de partículas.
Locales
22. En las zonas limpias, todas las superficies expuestas deben ser li-
sas, impermeables y sin fisuras, con el fin de minimizar la liberación o acumu-
lación de partículas o microorganismos y permitir la aplicación repetida de
agentes de limpieza, y desinfectantes en su caso.
23. Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, no
debe haber recovecos difíciles de limpiar y debe haber un número mínimo
de repisas, estantes, armarios y equipo. Las puertas deben diseñarse cuidado-
samente para evitar los citados recovecos difíciles de limpiar, por esta razón
no son recomendables las puertas correderas.
24. Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contamina-
ción procedente del espacio situado por encima de los mismos.
25. Las conducciones, cañerías y demás elementos necesarios debe-
rán instalarse de manera que no se creen recovecos, aberturas sin sellar y
superficies que sean difíciles de limpiar.
26. Los fregaderos y sumideros estarán prohibidos en las zonas de
grado A/B utilizadas para la fabricación aséptica. En otras zonas, habrá sifo-
nes entre la máquina o fregadero y los sumideros. Los sumideros del suelo
de las salas de menor grado de limpieza deben estar provistos de trampillas
o tapas herméticas para evitar el reflujo.
27. Los vestuarios estarán diseñados como esclusas y se utilizarán
para proporcionar una separación física de las diferentes fases de cambio de
vestimenta, para minimizar así la contaminación microbiana y por partículas
de la vestimenta protectora. Los vestuarios estarán barridos de forma eficaz
Inicio
por aire filtrado. La fase final del vestuario deberá tener, en situación de re-
poso, el mismo grado que la zona a la que conduzca. A veces es recomenda-
ble utilizar vestuarios separados para la entrada y la salida de las zonas lim-
pias. En general, sólo habrá lavabos en la primera fase de los vestuarios.
28. Las puertas de una esclusa no se abrirán simultáneamente. Deberá
disponerse de un sistema de cierre alternativo o de un sistema de alarma vi-
sual y/o auditiva para evitar la apertura simultánea de más de una puerta.
29. La entrada de aire filtrado debe mantener una presión positiva y
un flujo de aire respecto a las zonas adyacentes de grado menor en todas las
condiciones de trabajo y debe barrer eficazmente la zona. Las salas adyacen-
tes de grados diferentes deben tener un gradiente de presión de 10-15 pasca-
les (valores orientativos). Debe prestarse especial atención a la protección
de la zona de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato al que están expues-
tos el producto y los componentes limpios que entren en contacto con el
producto. Cuando sea necesario manipular ciertos materiales como, por
ejemplo, materiales o productos patógenos, altamente tóxicos, radiactivos o
virus y bacterias vivos, deberán modificarse las recomendaciones relativas a
la entrada de aire y los gradientes de presión. Algunas operaciones pueden
exigir la descontaminación de las instalaciones y el tratamiento del aire que
salga de la zona limpia.
30. Debe demostrarse que los sistemas de flujo aire no presentan
riesgo de contaminación, es decir, hay que comprobar que los flujos de aire
no distribuyen partículas generadas por personas, operaciones o máquinas a
una zona de mayor riesgo para el producto.
31. Debe contarse con un sistema de alarma para detectar los fallos
en el suministro de aire. Las zonas entre las cuales es importante que haya
una diferencia de presión deberán contar con el correspondiente indicador.
Las diferencias de presión se registrarán periódicamente o quedarán docu-
mentadas de otra manera.
Equipo
32. Las cintas transportadoras no deben pasar nunca a través de la
separación entre una zona de grado A o B y una zona de elaboración de
menor grado de limpieza de aire, salvo que la propia cinta sea esterilizada
continuamente (por ejemplo, en un túnel de esterilización).
33. En la medida de lo posible, los equipos, accesorios y servicios de-
ben diseñarse e instalarse de forma que las operaciones, el mantenimiento y
las reparaciones puedan realizarse fuera de la zona limpia. Si es necesario
esterilizar, esta operación se realizará, siempre que sea posible, después de
montar por completo todo el equipo.
178 SANIDAD
Inicio
34. Cuando se hayan realizado operaciones de mantenimiento del

equipo dentro de la zona limpia, esta zona deberá limpiarse, desinfectarse o
esterilizarse, en su caso, antes de volver a iniciar el proceso si no se han man-
tenido durante el trabajo los niveles exigidos de limpieza o asepsia.
35. Las instalaciones de tratamiento y los sistemas de distribución de
agua deberán diseñarse, construirse y mantenerse de forma que se asegure
la producción fiable de agua de calidad apropiada. Estas instalaciones no
funcionarán por encima de su capacidad prevista. El agua para inyectables
se producirá, conservará y distribuirá de manera que se evite el crecimiento
microbiano como, por ejemplo, mediante circulación constante a una tempe-
ratura superior a los 70º C.
36. Todo el equipo, como los sistemas de esterilización, filtración y
tratamiento de aire, respiraderos de aire y filtros de gas, sistemas de trata-
miento, generación, almacenamiento y distribución de agua, deben ser obje-
to de mantenimiento planificado y validación; su utilización de nuevo debe-
rá ser aprobada.
Desinfección
37. La desinfección de las zonas limpias es especialmente importante.
Estas zonas deberán limpiarse a fondo con arreglo a un programa fijado por
escrito. Si se utilizan desinfectantes se empleará más de un tipo. Deberán rea-
lizarse controles periódicos para detectar la aparición de cepas resistentes.
38. Los desinfectantes y detergentes deberán someterse a control en
cuanto a su contaminación microbiana; las diluciones se mantendrán en re-
cipientes previamente limpiados y se conservarán sólo durante un período
definido si no se esterilizan. Los desinfectantes y detergentes utilizados en
las zonas de grado A y B deben ser estériles antes de su utilización.
39. La fumigación de zonas limpias puede ser útil para reducir la con-
taminación microbiológica de lugares inaccesibles.
Elaboración
40. Deberán adoptarse precauciones para minimizar la contamina-
ción durante todas las fases de elaboración, incluidas las fases previas a la
esterilización.
41. No deberán elaborarse ni envasarse preparados de origen micro-
biano en zonas utilizadas para la elaboración de otros medicamentos; sin
Inicio
embargo, las vacunas de microorganismos muertos o de extractos bacteria-

nos pueden envasarse, previa inactivación, en los mismos locales que otros
medicamentos estériles.
42. La validación del proceso aséptico debe incluir la simulación del
proceso utilizando un medio nutritivo. La forma del medio de cultivo utiliza-
do debe ser equivalente en general a la forma farmacéutica del producto. La
prueba de simulación del proceso debe imitar, lo más exactamente posible,
el proceso de fabricación aséptica normal e incluir todas las fases críticas
posteriores de la fabricación. La simulación del proceso debe repetirse a
intervalos definidos y después de cualquier modificación significativa del
equipo y proceso. El número de envases utilizados para llenado con el medio
de cultivo debe ser suficiente para que la evaluación sea válida. Para lotes
pequeños, el número de envases para el medio de cultivo, debe ser al menos
igual al tamaño del lote del producto. La tasa de contaminación debe ser
inferior al 0,1 por 100 con un nivel de confianza del 95 por 100.
43. Debe procurarse que las validaciones no pongan en peligro el
proceso de elaboración.
44. Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua
tratada, debe monitorizarse periódicamente para detectar su contaminación
química y biológica y, en su caso, las endotoxinas. Debe conservarse registros
de los resultados de la monitorización y de cualquier medida adoptada a
este respecto.
45. Las actividades en las zonas limpias, especialmente cuando se
estén realizando operaciones asépticas, deberán mantenerse a un nivel míni-
mo y el movimiento de personal deberá ser controlado y metódico, para
evitar la liberación excesiva de partículas y microorganismos debido a movi-
mientos excesivamente enérgicos. La temperatura y humedad del ambiente
no deben ser excesivamente altas, teniendo en cuenta la naturaleza de la
vestimenta utilizada.
46. La contaminación microbiológica de las materias primas debe ser
mínima. Las especificaciones deberán incluir requisitos de calidad microbio-
lógica cuando en la monitorización se haya especificado esta necesidad.
47. Deberá minimizarse la presencia en zonas limpias de los envases y
materiales que puedan desprender fibras.
48. Cuando sea pertinente, se tomarán medidas para minimizar la
contaminación por partículas del producto final.
49. Los componentes, envases y equipos deberán manipularse des-
pués del proceso de limpieza final de forma que no vuelvan a contaminarse.
50. El intervalo entre el lavado y secado y la esterilización de los com-
ponentes, envases y equipos, así como entre su esterilización y su utilización,
deberá ser lo más breve posible y estará sometido a un límite de tiempo
adecuado a las condiciones de almacenamiento.
180 SANIDAD
Inicio
51. El tiempo que pase entre el inicio de la preparación de una solu-

ción y su esterilización o filtración a través de un filtro de retención micro-
biana, debe ser lo más breve posible. Deberá haber un tiempo máximo auto-
rizado establecido para cada producto, teniendo en cuenta su composición y
el método de almacenamiento previsto.
52. La carga biológica será controlada antes de la esterilización.
Habrá límites de trabajo de la contaminación inmediatamente antes de la
esterilización que estarán en función de la eficacia del método utilizado.
Cuando sea pertinente, se controlará la ausencia de pirógenos. Todas las so-
luciones, especialmente las destinadas a inyecciones de gran volumen, debe-
rán pasar a través de un filtro de retención microbiana, a ser posible inme-
diatamente antes del envasado.
53. Los componentes, envases, equipo y demás artículos necesarios
en la zona limpia, cuando se esté realizando un trabajo aséptico deberán
esterilizarse e introducirse en la zona mediante equipos de esterilización de
doble puerta situados en la pared, o mediante un procedimiento que propor-
cione el mismo resultado de no introducir contaminantes. Los gases no com-
bustibles deberán pasar a través de filtros de retención microbiana.
54. Deberá validarse la eficacia de cualquier procedimiento nuevo, y la
validación se repetirá a intervalos programados en función de los resultados o
cuando se realice algún cambio importante en el proceso o en el equipo.
Esterilización
55. Deben validarse todos los procesos de esterilización. Se prestará
especial atención cuando el método de esterilización adoptado no esté des-
crito en la edición vigente de la Farmacopea Europea, o cuando se utilice
con un producto que no sea una solución acuosa u oleosa simple. Siempre
que sea posible, el método preferido es el de esterilización por calor. En
cualquier caso, el proceso de esterilización debe realizarse de acuerdo con
las autorizaciones de comercialización y fabricación.
56. Antes de que se adopte un proceso de esterilización, deberá de-
mostrarse su idoneidad para el producto y su eficacia para lograr las condi-
ciones deseadas de esterilización en todas las partes de cada tipo de carga
que deba someterse a dicho proceso, mediante mediciones físicas e indica-
dores biológicos cuando sea pertinente. La validez del proceso deberá veri-
ficarse a intervalos programados, al menos una vez al año, y siempre que se
hayan aportado modificaciones significativas al equipo. Deberán conservar-
se registros de los resultados.
Inicio
57. Para lograr una esterilización eficaz, todo el material deberá some-
terse al tratamiento necesario y el proceso deberá diseñarse para garantizar
que se consigue este objetivo.
58. Se establecerán patrones validados de carga para todos los proce-
sos de esterilización.
59. Los indicadores biológicos se considerarán como un método adi-
cional de control de la esterilización. Deberán conservarse y utilizarse de
acuerdo con las instrucciones del fabricante, y su calidad se comprobará
mediante controles positivos. En caso de que se utilicen indicadores biológi-
cos, deberán adoptarse precauciones estrictas para evitar la transferencia de
contaminación microbiana a partir de los mismos.
60. Debe existir un medio claro para diferenciar los productos que no
han sido esterilizados de aquellos que sí lo han sido. Cada cesto, bandeja u
otro recipiente de productos o componentes deberá estar rotulado clara-
mente con el nombre del material, su número de lote y la indicación de si ha
sido o no esterilizado. Pueden utilizarse indicadores como cinta de autocla-
ve, cuando sea apropiado, para indicar si un lote (o sublote) ha pasado o no
por un proceso de esterilización, pero estos indicadores no aseguran de for-
ma fiable que el lote sea estéril en realidad.
61. Habrá registros de la esterilización de cada ciclo de esterilización.
Estos registros se aprobarán como parte del procedimiento de aprobación
del lote.
Esterilización por calor

62. Cada ciclo de esterilización por calor deberá registrarse en un
gráfico de temperatura/tiempo con una escala suficientemente amplia o me-
diante otro equipo adecuado que disponga de la precisión y exactitud nece-
sarias. La posición de las sondas de temperatura utilizadas para controlar y/o
registrar estos datos habrá sido fijada durante la validación y, en su caso,
habrá sido también comprobado con una segunda sonda de temperatura
independiente situada en el mismo lugar.
63. También podrán utilizarse indicadores químicos o biológicos,
pero sin que sustituyan a las mediciones físicas.
64. Debe dejarse tiempo suficiente para que toda la carga alcance la
temperatura necesaria antes de iniciar el cómputo del tiempo de esteriliza-
ción. Dicho tiempo tendrá que determinarse para cada tipo de carga que se
vaya a tratar.
65. Después de la fase de temperatura elevada en un ciclo de esterili-
zación por calor, deberán tomarse precauciones para evitar la contamina-
182 SANIDAD
Inicio
ción de la carga esterilizada durante el enfriamiento. Cualquier líquido o gas

de refrigeración en contacto con el producto deberá estar esterilizado, salvo
que pueda demostrarse que no se aprobaría el uso de ningún envase que
pudiera tener fugas.
Calor húmedo
66. El proceso se controlará mediante mediciones de temperatura y
de presión. La instrumentación para ajustar las condiciones será normal-
mente independiente de la instrumentación de control y de los gráficos de
registro. Cuando se utilicen sistemas automáticos de ajuste y control para
estas aplicaciones, deberán estar validados para garantizar el cumplimiento
de los requisitos críticos del proceso. Los defectos del sistema y del ciclo
deberán quedar registrados por el sistema y ser observados por el operario.
La lectura del indicador independiente de temperatura debe comprobarse
sistemáticamente frente al registro gráfico durante el período de esteriliza-
ción. En caso de esterilizadores provistos de un sumidero en el fondo de la
cámara, puede ser necesario también registrar la temperatura en este lugar
a lo largo de todo el período de esterilización. Deberá comprobarse frecuen-
temente la ausencia de fugas en la cámara cuando forme parte del ciclo una
fase de vacío.
67. Los artículos que se vayan a esterilizar, que no estén en envases ce-
rrados, deberán envolverse en un material que permita la eliminación del aire
y la penetración del vapor pero que impida la recontaminación tras la esterili-
zación. Todas las partes de la carga deberán estar en contacto con el agente
esterilizador a la temperatura necesaria durante el tiempo necesario.
68. Deberán tomarse medidas para garantizar que el vapor utilizado
en la esterilización tiene la calidad adecuada y no contiene aditivos en un
grado que pudiera provocar la contaminación del producto o del equipo.
Calor seco
69. El proceso utilizado debe incluir la circulación de aire dentro de
la cámara y el mantenimiento de una presión positiva para evitar la entrada
de aire no estéril. En el caso de que se introduzca aire, éste deberá pasar a
través de un filtro HEPA. Cuando este proceso tenga también el objetivo de
eliminar los pirógenos, deberán utilizarse como parte de la validación prue-
bas con carga de endotoxinas.
Inicio
Esterilización por radiación

70. La esterilización por radiación se utiliza principalmente para esteri-
lizar materiales y productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos
materiales de acondicionamiento son sensibles a las radiaciones, por lo que
este método sólo podrá permitirse cuando se haya confirmado experimental-
mente la ausencia de efectos nocivos sobre el producto. La irradiación ultravio-
leta no constituye normalmente un método aceptable de esterilización.
71. Durante el procedimiento de esterilización deberá medirse la do-
sis de radiación. Con este fin, se utilizarán indicadores dosimétricos, inde-
pendientes de la tasa de dosis, que den una medida cuantitativa de la dosis
recibida por el propio producto. Los dosímetros se incluirán en la carga en
número suficiente y lo bastante próximos para garantizar que siempre haya
un dosímetro en el irradiador. Cuando se utilicen dosímetros de plástico, no
deberá excederse el período de validez fijado en su calibración. Las absor-
bencias de los dosímetros se leerán en un corto período de tiempo después
de su exposición a la radiación.
72. Podrán utilizarse indicadores biológicos como control adicional.
73. Los procedimientos de validación deben garantizar que se tienen
en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los envases.
74. Los procedimientos de manipulación de materiales deben evitar
la confusión entre materiales irradiados y no irradiados. Cada paquete debe
llevar discos de color sensibles a la radiación para distinguir entre envases
que se han sometido a la radiación y los que no.
75. La dosis de radiación total deberá administrarse durante de un
período de tiempo determinado previamente.
Esterilización con óxido de etileno

76. Este método sólo deberá utilizarse cuando no pueda seguirse nin-
gún otro. Durante la validación del proceso, debe demostrarse que no se
produce ningún efecto nocivo sobre el producto y que las condiciones y el
tiempo permitidos para la liberación del gas son suficientes para reducir el
gas residual y los productos de reacción a unos límites aceptables definidos
según el tipo de producto o material.
77. Es fundamental el contacto directo entre el gas y las células micro-
bianas; deberán tomarse precauciones para evitar la presencia de microorga-
nismos que puedan estar encerrados en materiales como cristales o proteí-
nas desecadas. La naturaleza y la cantidad de los materiales de acondiciona-
miento pueden afectar al proceso de forma significativa.
184 SANIDAD
Inicio
78. Antes de exponerse al gas, la humedad y la temperatura de los

materiales deben equilibrarse con los valores de las mismas requeridos por
el proceso. El tiempo necesario para ello se ajustará teniendo en cuenta la
necesidad de reducir el tiempo previo a la esterilización.
79. Cada ciclo de esterilización deberá controlarse con indicadores
biológicos apropiados, utilizando el número adecuado de unidades de indi-
cadores distribuidas por toda la carga. La información así obtenida deberá
incluirse en la documentación del lote.
80. En cada ciclo de esterilización se llevarán registros del tiempo
empleado en completar el ciclo, de la presión, temperatura y humedad den-
tro de la cámara durante el proceso, y de la concentración del gas así como
de la cantidad total de gas utilizada. La presión y la temperatura deberán
registrarse a lo largo de todo el ciclo en una gráfica. El registro o registros
deberán incluirse en la documentación del lote.
81. Tras la esterilización, la carga deberá conservarse de forma con-
trolada en condiciones de ventilación que permitan que el gas residual y los
productos de reacción se reduzcan hasta el nivel definido. Este proceso de-
berá ser validado.
Filtración de medicamentos que no pueden

esterilizarse en su envase final
82. La mera filtración no se considera suficiente cuando puede reali-
zarse la esterilización en el envase final. Respecto a los métodos aplicables
actualmente, debe preferirse la esterilización por vapor. Si el producto no se
puede esterilizar en su envase final, los líquidos o soluciones pueden filtrarse
a través de un filtro estéril de 0,22 micras (o menos) de poro nominal, o con
propiedades al menos equivalentes de retención de microorganismos, pasan-
do el producto a un recipiente previamente esterilizado. Estos filtros pueden
eliminar las bacterias y hongos, pero no todos los virus o micoplasmas. Debe
considerarse el complementar el proceso de filtración con alguna forma de
tratamiento por calor.
83. Debido a los posibles riesgos adicionales del método de filtración
respecto a otros procesos de esterilización, puede ser recomendable realizar
una segunda filtración por medio de otro filtro esterilizado de retención mi-
crobiana, inmediatamente antes del llenado. La filtración estéril final debe
realizarse lo más cerca posible del punto de envasado.
84. Las características de liberación de fibras de los filtros deben ser
mínimas.
85. Será necesario comprobar antes de su utilización, la integridad
del filtro esterilizado, y deberá confirmarse inmediatamente después de su
Inicio
utilización por un método adecuado, como la prueba de punto de burbuja,

flujo de difusión o mantenimiento de la presión. El tiempo empleado en fil-
trar un volumen conocido de solución a granel y la diferencia de presión que
debe aplicarse en el filtro deberán determinarse durante la validación y será
necesario registrar e investigar cualquier diferencia importante que se dé en
estos parámetros durante la fabricación normal. Los resultados de estos
controles quedarán registrados en la documentación del lote. Después de
cada utilización deberá confirmarse la integridad de los filtros críticos de las
salidas de gas y de aire. La integridad de los demás filtros deberá confirmar-
se a intervalos apropiados.
86. No deberá utilizarse el mismo filtro durante más de una jornada
de trabajo, salvo previa validación de dicho uso.
87. El filtro no deberá afectar al producto reteniendo componentes de
éste ni añadiéndole sustancias.
Acabado de productos estériles

88. Los envases se cerrarán mediante métodos validados adecuada-
mente. Los envases cerrados por fusión como, por ejemplo, las ampollas de
cristal o plástico deberán someterse a una prueba de integridad del 100 por
100. De los otros envases se someterán muestras a la prueba de integridad
según procedimientos adecuados.
89. En los envases cerrados a vacío se comprobará el mantenimiento
de este vacío tras un período adecuado y previamente determinado.
90. Los envases de productos parenterales llenos deberán inspeccio-
narse individualmente para detectar la contaminación por materia extraña u
otros defectos. Si la inspección se hace visualmente, deberá llevarse a cabo
en condiciones adecuadas y controladas de iluminación y fondo. Los opera-
rios que realicen la inspección deberán someterse a controles periódicos de
agudeza visual, con gafas si las llevan, y se les permitirá interrumpir frecuen-
temente dicha inspección. Cuando se utilicen otros métodos de inspección,
el proceso deberá validarse y se comprobará periódicamente la eficacia del
equipo. Los resultados quedarán registrados.
Control de calidad
91. El ensayo de esterilidad aplicado al producto terminado deberá
considerarse sólo como el último elemento de una serie de medidas de con-
186 SANIDAD
Inicio
trol mediante las que se garantiza la esterilidad. El ensayo debe validarse

respecto al producto correspondiente.
92. En aquéllos casos en que se haya autorizado la aprobación para-
métrica, deberá prestarse especial atención a la validación y la supervisión
de todo el proceso de fabricación.
93. Las muestras que se tomen para el ensayo de esterilidad deberán
ser representativas del conjunto del lote, pero entre ellas deberán incluirse
especialmente muestras tomadas de las partes del lote que se consideren con
mayor riesgo de contaminación como, por ejemplo:
a) en el caso de productos que se hayan llenado asépticamente, las
muestras incluirán envases llenados al principio y al final del lote y
después de cualquier intervención significativa del trabajo.
b) en el caso de productos que se hayan sometido a esterilización por
calor en su envase final, deberá procurarse tomar muestras proce-
dentes de la parte potencialmente más fría de la carga.
Inicio
Anexo 2
Fabricación de medicamentos
biológicos para uso humano
Objetivo
Los métodos utilizados en la fabricación de medicamentos biológicos son un
factor crítico a la hora de diseñar el control reglamentario adecuado. Por
ello, los medicamentos biológicos pueden definirse en gran parte haciendo
referencia a su método de fabricación. Entran en el objetivo del presente
anexo los medicamentos biológicos preparados por los siguientes métodos
de fabricación:
a) cultivos microbianos con exclusión de los que resultan de las técni-

cas de ADNr;
b) cultivos microbianos y celulares, incluidos los que resultan de las
técnicas de ADN recombinante o de hibridoma;
c) extracción a partir de tejidos biológicos;
d) propagación de agentes vivos en embriones o animales.
[No todos los aspectos del presente anexo podrán aplicarse necesaria-
mente a los productos de la categoría a)].
Entre los medicamentos biológicos fabricados por estos métodos se
pueden señalar: vacunas, inmunosueros, antígenos, hormonas, citoquinas,
enzimas y otros productos de fermentación (incluidos los anticuerpos mono-
clonales y los productos derivados del ADNr).
Nota:
Al esbozar esta directriz, se han tenido en cuenta debidamente los requi-
sitos generales de la OMS para los establecimientos de fabricación y los labo-
ratorios de control.
La presente directriz no establece requisitos detallados para clases

específicas de productos biológicos y se sugiere consultar otras directrices
del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), por ejemplo la di-
rectriz sobre anticuerpos monoclonales y la directriz sobre productos de la
tecnología del ADN recombinante («Normas sobre medicamentos de la
Comunidad Europea», Volumen III).
Inicio
ANEXO 2. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS PARA USO HUMANO
Principio
La fabricación de medicamentos biológicos implica determinadas conside-
raciones específicas que surgen de la naturaleza de los productos y de los
procesos. La forma en que se producen, controlan y administran los medica-
mentos biológicos hacen necesarias precauciones particulares.
Al contrario que los medicamentos convencionales, que se producen
utilizando técnicas físicas y químicas capaces de un elevado grado de homo-
geneidad, la producción de medicamentos biológicos implica procesos y
materiales biológicos, como el cultivo de células o la extracción de material
a partir de organismos vivos. Estos procesos biológicos pueden presentar
una variabilidad inherente, por lo que la serie y naturaleza de los subproduc-
tos que se obtienen también son variables. Además, los materiales utilizados
en estos procesos de cultivo proporcionan buenos sustratos para el creci-
miento de contaminantes microbianos.
El control de los medicamentos biológicos suele implicar técnicas de
análisis biológico que tienen una variabilidad mayor que las determinacio-
nes fisicoquímicas. Por ello, tienen gran importancia en la fabricación de los
medicamentos biológicos los controles durante el proceso.
Personal
1. Todo el personal (incluido el de limpieza, mantenimiento o control
de calidad) empleado en las áreas en que se fabriquen medicamentos bioló-
gicos debe recibir una formación específica adicional relativa a los productos
que se fabrican y al tipo de trabajo que realizan. Debe darse al personal
información y formación pertinentes sobre higiene y microbiología.
2. Las personas responsables de la producción y del control de cali-
dad deben tener una formación adecuada en las disciplinas científicas perti-
nentes, como bacteriología, biología, biometría, química, medicina, farmacia,
farmacología, virología, inmunología y medicina veterinaria, además de la
experiencia práctica suficiente que les permita ejercer su función de gestión
en el proceso de que se trate.
3. Puede ser necesario tener en cuenta la situación inmunológica del
personal con vistas a la seguridad del producto. Todo el personal empleado
en la producción, mantenimiento, ensayo y cuidado de los animales (así
como los inspectores) deben ser vacunados, cuando sea necesario, con vacu-
nas específicas apropiadas y pasar revisiones periódicas de salud. Aparte del
problema obvio de la exposición del personal a agentes infecciosos, toxinas
potentes o alergenos, es necesario evitar el riesgo de contaminación de un
190 SANIDAD
Inicio
lote de producción con agentes infecciosos. En general, se excluirá la presen-

cia de visitantes en las áreas de producción.
4. Cualquier cambio en la situación inmunológica del personal, que
pueda afectar de forma adversa a la calidad del producto, imposibilitará el
trabajo en el área de producción. La producción de vacuna BCG se limitará
a personal cuidadosamente vigilado mediante controles regulares de la si-
tuación inmunológica o con radiografías de tórax.
5. Durante una jornada de trabajo, el personal no debe pasar de
aquellas áreas en que es posible la exposición a organismos vivos o anima-
les a zonas donde se estén manejando otros productos u organismos dife-
rentes. Si es inevitable dicho paso, el personal implicado en cualquiera de
estos tipos de producción debe seguir medidas de descontaminación, clara-
mente definidas, incluido el cambio de ropa y zapatos y, si es necesario, una
ducha.
Instalaciones y equipo
6. El grado del control ambiental de la contaminación microbiana y
por partículas de las instalaciones de producción se adaptará al producto y a
la etapa de producción, teniendo en cuenta el nivel de contaminación de los
materiales de partida y el riesgo del producto acabado.
7. El riesgo de contaminación cruzada entre medicamentos biológi-
cos, especialmente durante aquellas etapas del proceso de fabricación en las
que se utilizan organismos vivos, puede requerir precauciones adicionales
referentes a las instalaciones y al equipo, como el uso de instalaciones y
equipo separados, producción por campañas y uso de sistemas cerrados. La
naturaleza del producto y el equipo utilizado determinarán el nivel de sepa-
ración que se necesita para evitar la contaminación cruzada.
8. En principio, se utilizarán instalaciones separadas para producir
vacuna BCG y para el manejo de organismos vivos utilizados en la produc-
ción de tuberculina.
9. Se utilizarán instalaciones reservadas para el manejo de Bacilius
anthracis, de Clostridium botulinum, y de Clostridium tetani, hasta que acabe
el proceso de inactivación.
10. Puede aceptarse una producción por campañas en el caso de otros
organismos formadores de esporas, siempre que las instalaciones se reserven
a este grupo de productos y no se procese más de un producto a la vez.
11. En el caso de productos como los anticuerpos monoclonales y los
preparados por técnicas de ADNr, puede ser aceptable la producción simul-
tánea en el mismo área utilizando sistemas cerrados de biofermentadores.
Inicio
12. Las etapas de procesado tras la recolección pueden realizarse si-

multáneamente en el mismo área de producción, siempre que se tomen las
precauciones adecuadas para evitar la contaminación cruzada. Es el caso de
las vacunas con virus muertos y de los toxicoides, este proceso en paralelo
sólo se hará después de inactivar el cultivo o de una detoxificación.
13. Para procesar productos estériles se utilizarán áreas de presión
positiva, pero se puede utilizar, por razones de contención, una presión ne-
gativa en áreas específicas en el punto de exposición de los patógenos.
Cuando se usen áreas de presión negativas cabinas o cabinas de seguri-
dad para el tratamiento aséptico de los patógenos, dichas zonas estarán ro-
deadas de una zona estéril de presión positiva.
14. Las unidades de filtración de aire serán específicas para el área de
procesado en cuestión, y no debe haber recirculación de aire a partir de
áreas en que se manejen organismos patógenos vivos.
15. El diseño y distribución de las áreas de producción y del equipo
permitirán la limpieza y descontaminación efectivas (p. ej., mediante fumi-
gación). Se validará la adecuación de los procedimientos de limpieza y des-
contaminación.
16. El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos se
diseñará de forma que evite la contaminación de los cultivos con fuentes
externas durante la elaboración
17. Los sistemas de canalización, las válvulas y los filtros de ventila-
ción se diseñarán adecuadamente de forma que faciliten la limpieza y la es-
terilización. Se fomentará el uso de sistemas de limpieza y de esterilización
in situ. Las válvulas de los tanques de fermentación serán completamente
esterilizables por vapor. Los filtros de ventilación serán hidrofóbos y valida-
dos para establecer su duración.
18. La contención primaria se diseñará y controlará para demostrar
que está libre de riesgos de fugas.
19. Se descontaminarán de forma efectiva los efluentes que puedan
contener microorganismos patógenos.
20. Debido a la variabilidad de los productos o procesos biológicos,
habrá que medir o pesar durante el proceso de producción algunos aditivos
o ingredientes (p. ej., tampones). En estos casos, pueden tenerse en el área
de producción pequeñas cantidades de estas sustancias.
Alojamiento y cuidado de los animales

21. Se usan animales en la fabricación de muchos productos biológi-
cos, por ejemplo, vacuna antipoliomelítica (monos), antídotos para venenos
192 SANIDAD
Inicio
de serpientes (caballos y cabras), vacuna de la rabia (conejos, ratones y

hámsters) y gonadotropina sérica (caballos). Además, pueden usarse ani-
males en el control de calidad de la mayor parte de los sueros y vacunas,
p. ej. vacuna de la tosferina (ratón), pirogenicidad (conejos), vacuna BCG
(cobayas).
22. La Directiva 86/609/CEE establece requisitos generales para el
alojamiento, cuidado y cuarentena de los animales. Los animalarios utiliza-
dos en la producción y control de productos biológicos estarán separados de
las áreas de producción y control. Se vigilará y registrará el estado de salud
de los animales de los que se derivan algunos materiales de partida así como
de aquellos que se utilizan para el control de calidad y los ensayos de segu-
ridad. El personal empleado en dichas áreas dispondrá de vestimenta espe-
cial e instalaciones para cambiarse. Cuando se utilicen monos en la produc-
ción o control de calidad de medicamentos biológicos, se exige una conside-
ración especial como establecen los actuales Requisitos de la OMS para
Sustancias Biológicas núm. 7.
Documentación
23. Las especificaciones relativas a los materiales biológicos de parti-
da pueden necesitar documentación adicional sobre la fuente, origen, méto-
do de fabricación y controles aplicados, en particular controles microbioló-
gicos.
24. Se exigen sistemáticamente especificaciones de los medicamentos
biológicos intermedios y a granel.
Producción
25. Se definirá claramente la fuente, el origen y la adecuación de los
materiales de partida. Cuando los ensayos necesarios lleven largo tiempo,
puede permitirse procesar los materiales de partida antes de disponer de los
resultados de los ensayos. En dichos casos, la entrega de un producto acaba-
do estará condicionada a los resultados satisfactorios de dichos ensayos.
26. Cuando se necesite esterilizar los materiales de partida, esto se
hará, en la medida de lo posible, mediante color. Cuando sea necesario, pue-
den usarse también otros métodos adecuados para inactivar materiales bio-
lógicos (p. ej., irradiación).
Inicio
Sistema de lote de siembra

y de banco de células
27. A fin de evitar la pérdida indeseada de las propiedades que puede
originarse por subcultivos repetidos o por generaciones múltiples, la produc-
ción de medicamentos biológicos obtenidos por cultivo microbiano, cultivo
celular o propagación en embriones y animales, se basará en un sistema de
lotes de siembra y/o de bancos de células patrón y de trabajo.
28. El número de generaciones (multiplicación, pasos) entre el lote
de siembra o en el banco de células y el producto acabado debe ser coheren-
te con el expediente de autorización de comercialización. La fabricación a
gran escala no debe cambiar esta relación fundamental.
29. Los lotes de siembra y los bancos de células se caracterizarán y se
analizarán de forma adecuada para detectar contaminantes. Su adecuación
al uso debe demostrarse posteriormente mediante la consistencia de las ca-
racterísticas y la calidad de los sucesivos lotes del producto. Los lotes de
siembra y los bancos de células se crearán, almacenarán y usarán de forma
que se reduzca al mínimo el riesgo de contaminación o alteración.
30. La creación de un lote de siembra y de un banco de células debe
hacerse en un ambiente adecuadamente controlado de forma que se proteja
el lote de siembra y el banco de células de cualquier tipo de contaminación
y, si es de aplicación, al personal que los maneja. Mientras se esté creando el
lote de siembra y el banco de células no se manejarán simultáneamente en
el mismo área o por las mismas personas otros organismos vivos o material
infeccioso (p. ej., virus, líneas celulares o cepas celulares).
31. Se aportará documentación que evidencie la estabilidad y recupe-
ración de los lotes de siembras y de los bancos de células. Los contenedores
de almacenamiento estarán herméticamente sellados, claramente etiqueta-
dos y mantenidos a la temperatura adecuada. Se llevará un inventario me-
ticuloso. Se registrará de forma continua la temperatura de almacenamiento
en los congeladores y se vigilará cuidadosamente el nitrógeno líquido. Se
registrará cualquier desviación de los límites establecidos y toda medida
correctiva que se tome.
32. Sólo el personal autorizado podrá manipular el material y esta
manipulación deberá hacerse bajo la supervisión de una persona responsa-
ble. Se controlará el acceso al material almacenado. Los diferentes lotes de
siembra o bancos de células se almacenarán de forma que se evite confusión
o contaminación cruzada. Es deseable dividir los lotes de siembra y los ban-
cos de células y almacenar las partes en localizaciones diferentes de manera
que el riesgo de pérdida total sea mínimo.
194 SANIDAD
Inicio
33. Todos los recipientes de bancos de células y lotes de siembra, patro-

nes y de trabajo, se tratarán de forma idéntica durante el almacenamiento. Una
vez sacados del almacenamiento, los recipientes no deben volver al almacén.
Principios de funcionamiento
34. Se demostrarán las propiedades de promoción del crecimiento
que tienen los medios de cultivo.
35. La adición de materiales o cultivos a los fermentadores y a otros
recipientes, y la toma de muestras, se llevarán a cabo en condiciones cuida-
dosamente controladas de forma que pueda garantizarse que se mantiene la
ausencia de contaminación. Deberá asegurarse la conexión correcta de los
recipientes entre sí cuando se hagan adiciones o tomas de muestras.
36. La centrifugación y la mezcla de productos pueden dar lugar a la
formación de aerosol y es necesario confinar estas actividades de forma que
se evite la transferencia de microorganismos vivos.
37. Si es posible, los medios se esterilizarán in situ. Siempre que sea
posible, se utilizarán filtros que se esterilicen en línea para la adición siste-
mática a los fermentadores de gas, medios, ácidos o álcalis, agentes antiespu-
mantes, etc.
38. Se tendrá especialmente en cuenta la validación de cualquier eli-
minación o inactivación necesaria de virus que se haya llevado a cabo (véan-
se las directrices CEF).
39. Cuando se inactiven o eliminen virus durante la fabricación, se
tomarán medidas para evitar el riesgo de recontaminación de los productos
tratados por los no tratados.
40. En la cromatografía se usa una amplia variedad de equipo y, en
general, dicho equipo debe reservarse a la purificación de un producto y
esterilizarse o sanitizarse entre lotes. Debe desaconsejarse el uso del mismo
equipo en diferentes etapas del proceso. Se definirán los criterios de acepta-
ción, el tiempo de vida y el método de sanitización o esterilización de las
columnas.
Control de calidad
41. Los controles durante el proceso desempeñan un papel importan-
te para garantizar la consistencia de la calidad de los medicamentos biológi-
cos. Estos controles, que son cruciales para la calidad (p. ej., eliminación de
Inicio
virus) pero que no pueden realizarse sobre el producto acabado, deben ha-
cerse en la etapa adecuada de producción.
42. Puede ser necesario guardar muestras de productos intermedios
en cantidades suficientes y en condiciones de almacenamiento adecuadas de
forma que permitan la repetición o confirmación del control de un lote.
43. Es necesaria la vigilancia continua de determinados procesos de
producción, por ejemplo la fermentación. Estos datos formarán parte del
registro del lote.
44. Cuando se utilice un cultivo continuo, se tendrán especialmente
en cuenta los requisitos de control de calidad que corresponden a este tipo
de método de producción.
196 SANIDAD
Inicio
Anexo 3
Fabricación de radiofármacos
Principio
La fabricación y manipulación de los radiofármacos entraña un riesgo po-
tencial. Los tipos de radiación emitida y la vida media de los isótopos radio-
activos son parámetros que contribuyen al nivel de riesgo. Se deberá prestar
especial atención a la prevención de la contaminación cruzada, la retención
de los radionucleidos contaminantes y la eliminación de residuos. Puede ser
necesario tener especialmente en cuenta que muchos radiofármacos se fa-
brican, a menudo, en lotes de pequeño tamaño. Por su corta vida media,
algunos radiofármacos se liberan antes de la finalización de determinadas
pruebas de control de calidad, por lo que adquiere mucha importancia la
evaluación continua de la efectividad del sistema de Garantía de Calidad.
Nota:
La fabricación debe ajustarse a los requisitos de las Directivas de
EURATOM que estipulan las normas básicas para la protección de la salud
del público en general y de los trabajadores frente a los peligros de las radia-
ciones ionizantes, así como a otros requisitos nacionales pertinentes.
Personal
1. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento) que
trabaja en lugares en los que se fabriquen productos radioactivos debe reci-
bir una formación complementaria sobre este tipo de productos. En particu-
lar, se debe proporcionar al personal información detallada sobre la protec-
ción contra las radiaciones.
2. Los productos radioactivos deberán almacenarse, procesarse, acon-
dicionarse y controlarse en instalaciones especiales e independientes. El
equipo utilizado para las operaciones de fabricación se reservará para los
radiofármacos.
Inicio
ANEXO 3. FABRICACIÓN DE RADIOFÁRMACOS
3. Para contener la radioactividad, puede ser necesario que la presión

del aire sea más baja en los lugares donde se exponen los productos que en
las zonas circundantes. Además, el producto necesita ser protegido de la
contaminación ambiental.
4. En cuanto a los productos estériles, el lugar en el que se expongan
los productos o envases deberá cumplir los requisitos ambientales descritos
en el Suplemento sobre Productos Estériles. Ello puede conseguirse insta-
lando en el lugar de trabajo un flujo laminar de aire filtrado con HEPA y
poniendo esclusas en las entradas, requisitos que deben reunir los lugares de
trabajo de confinación total. Deben situarse en un entorno que se ajuste al
grado D como mínimo.
5. No se deberá recircular el aire extraído de lugares en los que se
manipulen productos radioactivos; se diseñarán las salidas de aire de forma
que se evite la posible contaminación ambiental por partículas y gases radio-
activos.
Deberá disponerse de un mecanismo para evitar que el aire penetre en
la zona limpia a través de conductos de extracción, por ejemplo, cuando no
esté en funcionamiento el ventilador de extracción.
Producción
6. Se debe evitar la fabricación de distintos productos radioactivos en
el mismo lugar de trabajo y de manera simultánea para reducir al mínimo el
riesgo de contaminación cruzada o mezcla.
7. Adquieren especial importancia la validación de procesos, los con-
troles durante éstos y el seguimiento de sus parámetros y del entorno cuan-
do sea necesario tomar la decisión de liberar o rechazar un lote o un produc-
to, antes de finalizar todos los ensayos.
Control de calidad
8. Cuando los productos deban liberarse antes de terminar todos los
ensayos, es necesario que la Persona Cualificada tome una decisión formal
por escrito sobre la conformidad del lote. En este caso deberá existir un
procedimiento escrito en el que se pormenoricen todos los datos de produc-
ción y control de calidad que deben tenerse en cuenta antes del envío del
lote. Deberá haber también un procedimiento que describa aquellas medi-
198 SANIDAD
Inicio
ANEXO 3. FABRICACIÓN DE RADIOFÁRMACOS
das que adoptará la Persona Cualificada si, después del envío, los resultados
de los ensayos son no satisfactorios.
9. A menos que se especifique lo contrario en la autorización de co-
mercialización, deberán conservarse muestras de referencia de cada lote.
Distribución y retirada
10. Deberá llevarse un registro detallado de distribución y deberán
existir procedimientos en los que se describan las medidas que deberán
adoptarse para interrumpir el uso de los radiofármacos en mal estado.
Habrá que demostrar que se pueden realizar operaciones de retirada en un
corto espacio de tiempo.
Inicio
de medicamentos veterinarios
distintos de los medicamentos
veterinarios inmunológicos
Nota:
Este anexo se refiere a todos los medicamentos veterinarios que entran
dentro del alcance de la Directiva 2001/82/CE distintos de los medicamentos
veterinarios inmunológicos, sujetos a un anexo distinto.
Fabricación de premezclas para alimentos

medicamentosos
A los efectos de estos apartados,
– un alimento medicamentoso es cualquier mezcla de un medicamen-
to o medicamentos veterinarios y alimento o alimentos animales ya
preparados para la comercialización y destinados a alimentar ani-
males sin elaboración posterior debido a sus propiedades curativas
o preventivas o a otras propiedades como medicamento cubierto
por el artículo 1(6) de la Directiva 2001/82/CE;
– una premezcla para alimentos medicamentosos es cualquier medi-
camento veterinario preparado previamente con la intención de
fabricar después alimentos medicamentosos.
1. La fabricación de premezclas para alimentos medicamentosos re-
quiere el uso de grandes cantidades de vegetales que pueden atraer insectos
y roedores. Las instalaciones se diseñarán, equiparán y harán funcionar de
forma que reduzcan al mínimo estos riesgos (punto 3.4) y estarán sujetas
también a un programa regular de control de plagas.
2. Debido a la gran cantidad de polvo que se genera durante la pro-
ducción de material a granel para las premezclas, se prestará atención espe-
cífica a la necesidad de evitar la contaminación cruzada y a facilitar la lim-
pieza (punto 3.14), por ejemplo, mediante la instalación de sistemas de
transporte sellados y de extracción de polvo, cuando sea posible. No obstan-
Inicio
ANEXO 4. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS MEDICAMENTOS...
te, la instalación de estos sistemas no debe eliminar la necesidad de una

limpieza regular de las áreas de producción.
3. Las etapas del proceso que puedan tener una influencia adversa
significativa sobre la estabilidad del principio o principios activos (p. ej., el
uso de vapor en la fabricación de pellet) se llevarán a cabo de manera uni-
forme de un lote a otro.
4. Se procurará fabricar las premezclas en zonas reservadas que, en
tanto en cuanto sea posible, no formen parte de una instalación principal de
fabricación. Otra posibilidad es rodear estas áreas reservadas de una zona
tampón a fin de reducir al mínimo el riesgo de contaminación de otras zonas
de fabricación.
Fabricación de ectoparasiticidas
5. Como excepción del punto 3.6, los ectoparasiticidas para aplica-
ción externa a los animales, que son medicamentos veterinarios y están suje-
tos a autorización de comercialización, pueden producirse y envasarse por
campañas en áreas específicas para plaguicidas. No obstante, no se produci-
rán en dichas áreas otras categorías de medicamentos veterinarios.
6. Se emplearán procedimientos adecuados y validados de limpieza
para prevenir la contaminación cruzada y se tomarán las medidas necesarias
para garantizar el almacenamiento seguro del medicamento veterinario de
acuerdo con la guía.
Fabricación de medicamentos veterinarios

que contengan penicilinas
7. El uso de penicilinas en medicina veterinaria no presenta los mis-
mos riesgos de hipersensibilidad en los animales que en seres humanos.
Aunque se han registrado accidentes de hipersensibilidad en caballos y pe-
rros, hay otros materiales que son tóxicos a determinadas especies, p. ej., los
antibióticos ionóforos en caballos. Aunque sería deseable que se cumplieran,
los requisitos de que estos productos se fabriquen en instalaciones reserva-
das y con autocontención (punto 3.6) pueden aceptarse en el caso de insta-
laciones reservadas exclusivamente a la fabricación de medicamentos vete-
rinarios. No obstante, se tomarán todas las medidas necesarias para evitar la
contaminación cruzada y cualquier riesgo para la seguridad del trabajador
de acuerdo con la guía. En estas circunstancias, los productos que contienen
202 SANIDAD
Inicio
ANEXO 4. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS DISTINTOS DE LOS MEDICAMENTOS...
penicilina se fabricarán por campañas y se seguirán de procedimientos de

descontaminación y limpieza adecuados y validados.
Conservación de las muestras (punto 1.4 viii

y punto 6.14)
8. A causa del gran volumen de determinados medicamentos veteri-
narios en su envase final, en particular las premezclas, es evidente que no
resulta factible a los fabricantes conservar muestras de cada lote en su enva-
se final. Sin embargo, los fabricantes deben garantizar que se conservan y
almacenan de acuerdo con la guía suficientes muestras representativas de
cada lote.
9. En todos los casos, el envase usado para el almacenamiento se
compondrá del mismo material que el envase primario de comercialización
en el que se comercializa el producto.
Medicamentos veterinarios estériles

10. Cuando así haya sido aceptado por las autoridades competentes,
se pueden fabricar medicamentos veterinarios esterilizados en su fase final
en una zona limpia de un grado inferior al requerido en el anexo de
«Preparados estériles», pero, al menos, en un ambiente de grado D.
Inicio
Anexo 5
inmunológicos veterinarios
Principio
La fabricación de medicamentos inmunológicos veterinarios tiene caracte-
rísticas especiales que deben tenerse en cuenta cuando se aplique y evalúe el
sistema de Garantía de Calidad.
Debido al gran número de especies animales y agentes patógenos rela-
cionados con ellas, la variedad de productos fabricados es muy amplia y el
volumen de fabricación es a menudo bajo; por ello, es normal trabajar por
campañas. Además, por la misma naturaleza de su fabricación (fases de cul-
tivo, falta de esterilización final, etc.), los productos deben estar especial-
mente bien protegidos frente a la contaminación y a la contaminación cruza-
da. También debe protegerse el ambiente, especialmente cuando la fabrica-
ción implique el uso de agentes biológicos patógenos o exóticos, y el traba-
jador debe disponer de una protección especialmente eficaz cuando la fabri-
cación implique el uso de agentes biológicos patógenos para el hombre.
Estos factores, junto con la inherente variabilidad de los medicamentos
inmunológicos veterinarios y la relativa ineficacia, en particular, de las prue-
bas de control de calidad sobre el producto final para dar información ade-
cuada acerca de los productos, hacen que el papel del sistema de Garantía de
Calidad sea de la mayor importancia. Nunca se insistirá bastante en la nece-
sidad de mantener un control de todos los aspectos de las Normas de
Correcta Fabricación que a continuación se detallan, así como de los que se
subrayan en esta guía. En particular, es importante que los datos producidos
por el control de los diversos aspectos de las NCF (equipo, instalaciones,
producto, etc.) sean rigurosamente evaluados y se tomen decisiones infor-
madas que den lugar a medidas adecuadas, guardando registro de aquéllas.
Personal
1. Se dará información y entrenamiento adecuados en higiene y mi-
crobiología a todo el personal (incluso el de limpieza y mantenimiento)
empleado en aquellas áreas en que se fabriquen productos inmunológicos.
Inicio
ANEXO 5. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS INMUNOLÓGICOS VETERINARIOS
Este personal recibirá además formación específica acerca de los productos

con los que trabaja.
2. El personal responsable será oficialmente formado en algunos de
los siguientes campos o en todos ellos: bacteriología, biometría, química,
inmunología, medicina, parasitología, farmacia, farmacología, virología y
medicina veterinaria y deberá tener también un conocimiento adecuado de
las medidas de protección ambiental.
3. Se protegerá al personal frente a posibles infecciones por los agen-
tes biológicos utilizados en la fabricación. En el caso de agentes biológicos
cuya patogenia para los seres humanos se conoce, se tomarán las medidas
adecuadas para evitar la infección del personal que trabaja con dicho agente
o con animales de experimentación.
Cuando proceda, se vacunará al personal y se le someterá a examen
médico.
4. Se tomarán las medidas adecuadas para evitar que los agentes bio-
lógicos sean sacados fuera de la instalación de fabricación por personal que
actúe como portador. En relación con el tipo de agente biológico, dichas
medidas pueden incluir cambio completo de la vestimenta y ducha obligato-
ria antes de salir del área de producción.
5. En los productos inmunológicos, el riesgo de contaminación o de
contaminación cruzada por el personal tiene importancia particular.
Se puede conseguir evitar la contaminación por el personal mediante
un conjunto de medidas y procedimientos que garanticen el uso de vesti-
menta protectora adecuada durante las diferentes etapas del proceso de
producción.
Se puede conseguir la prevención de contaminación cruzada por el
personal implicado en la producción mediante un conjunto de medidas y
procedimientos que garanticen que no pasarán de un área a otra salvo que
hayan tomado las medidas adecuadas para eliminar el riesgo de contamina-
ción. Durante un día de trabajo, el personal no pasará de áreas en que es
probable la contaminación con organismos vivos o en que se albergan ani-
males a aquellas instalaciones en las que se manejan otros productos u orga-
nismos. Si es inevitable este paso, el personal implicado en cada una de las
etapas de producción seguirá procedimientos de descontaminación clara-
mente definidos incluidos el cambio de vestimenta y calzado y cuando sea
necesario, la ducha.
No se considerará en situación de riesgo de contaminación el personal
que entre en un área confinada en la que no se hayan manejado organismos
en operaciones en circuitos abiertos en las doce horas anteriores con el fin
de controlar cultivos en frascos sellados, con superficie descontaminada,
salvo que el organismo implicado sea un organismo exótico.
206 SANIDAD
Inicio
Instalaciones
6. Se diseñarán las instalaciones de forma que se controle tanto el
riesgo del producto como el del medio ambiente.
Esto puede conseguirse usando áreas confinadas, limpias, limpias/
confinadas o controladas.
7. Los agentes biológicos vivos se manejarán en zonas confinadas. El
nivel de contención dependerá de la patogenicidad del microorganismo y de
si se ha clasificado o no como exótico. (Se aplicará también cualquier otra
legislación pertinente, como las Directivas 90/219/CEE y 90/220/CEE).
8. Los agentes biológicos inactivados se manejarán en áreas limpias.
También se usarán áreas limpias cuando se manejen células no infectadas
aisladas de organismos multicelulares y, en algunos casos, medios esteriliza-
dos por filtración.
9. Las operaciones en circuito abierto que impliquen productos o
componentes que no vayan a ser esterilizados posteriormente se llevarán a
cabo en una cámara de flujo laminar (grado A) en un área grado B.
10. Otras operaciones en las que se manejen agentes biológicos vivos
(control de calidad, servicios de investigación y diagnóstico, etc.) se confina-
rán y separarán de forma adecuada si se realizan operaciones de producción
en el mismo edificio. El nivel de confinamiento dependerá de la patogenici-
dad del agente biológico y de si se ha clasificado o no como exótico. Siempre
que se realicen actividades de diagnóstico hay riesgo de introducir organis-
mos muy patógenos. Por ello, el nivel de confinamiento debe ser adecuado
para hacer frente a todos estos riesgos. También se necesitará contención si
se hace control de calidad o se realizan otras actividades en edificios muy
próximos a los utilizados para la producción.
11. Las instalaciones de confinamiento deberán ser fácilmente desin-
fectables y tendrán las características siguientes:
a) ausencia de salida de aire directamente al exterior
b) ventilación con aire a presión negativa. El aire se extraerá a través de
filtros HEPA (de alta eficacia para aire y partículas) y no se recircula-
rá excepto en el mismo área, siempre que se utilice posteriormente fil-
tración con HEPA (normalmente se cumplirá esta condición si se hace
pasar el aire recirculado por los filtros HEPA del área). Sin embargo
puede permitirse recircular aire de una zona a otra siempre que pase
por dos filtros HEPA, el primero de los cuales será vigilado continua-
mente para garantizar su integridad, y de que haya medidas adecuadas
para evacuar el aire extraído si falla este filtro;
c) el aire procedente de las áreas de fabricación utilizadas para el manejo
de organismos exóticos se filtrará a través de dos filtros HEPA monta-
dos en serie, y el aire de las zonas de producción no será recirculado;
Inicio
d) un sistema de recogida y desinfección de efluentes líquidos, incluidos los

líquidos de condensación contaminados procedentes de esterilizadores,
biogeneradores, etc. Los residuos sólidos, incluidos los cadáveres de ani-
males, se desinfectarán, esterilizarán o incinerarán según sea adecuado.
Se retirarán los filtros contaminados utilizando un método seguro;
e) vestuarios para el cambio de ropa diseñados y utilizados como cáma-
ras estancas y equipadas con instalaciones de lavado y ducha si pro-
cede. El gradiente de presión de aire debe ser tal que no haya flujo de
aire entre el área de trabajo y el medio ambiente externo, ni riesgo de
contaminación de la vestimenta exterior que se lleva fuera del área;
f) una esclusa para el paso del equipo, construido de forma que no
haya flujo de aire contaminado entre el área de trabajo y el medio
ambiente externo, ni riesgo de contaminación del equipo dentro de
la esclusa. Ésta tendrá un tamaño que permita la descontaminación
efectiva de la superficie de los materiales que pasen por ella. Se
tendrá en cuenta que haya un dispositivo para controlar el tiempo
en el sistema de cierre de las puertas, con el fin de que haya tiempo
suficiente para que el proceso de descontaminación sea efectivo.
g) en muchos casos, un autoclave de barrera de doble puerta para la
eliminación segura de los materiales de desecho y la introducción
de elementos estériles.
12. Las zonas de paso del equipo y los vestuarios tendrán un mecanis-
mo de cierre u otros sistema adecuado que evite la apertura de más de una
puerta a la vez. Los vestuarios deberán recibir aire filtrado con la misma
calidad que el del área de trabajo, y estarán equipadas con un sistema de
aspiración que produzca una circulación de aire adecuada, independiente de
la del área de trabajo. Las zonas del paso del equipo se ventilarán normal-
mente de la misma forma, pero pueden aceptarse zonas de paso no ventila-
das o equipadas solamente con aporte de aire.
13. Las operaciones de producción como el mantenimiento de las
células, preparación de medios, cultivo de virus, etc., que puedan producir
contaminación se llevarán a cabo en áreas separadas. Los animales y los
productos de origen animal se manejarán con las precauciones adecuadas.
14. Las áreas de producción en las que se manejen agentes biológicos
especialmente resistentes a la desinfección (p. ej., bacterias formadoras de
esporas) se separarán y reservarán para este propósito particular hasta que
se hayan inactivado los agentes biológicos.
15. Con excepción de las operaciones de mezcla y subsiguiente llena-
do, sólo se manejará un agente biológico en un momento dado dentro de un
área.
16. Las áreas de producción se diseñarán de forma que permitan la
desinfección entre campañas, usando métodos validados.
208 SANIDAD
Inicio
17. La producción de agentes biológicos puede tener lugar en áreas

controladas siempre que se realice con equipo totalmente confinado y este-
rilizado por calor, esterilizando también mediante calor todas las conexiones
después de conectarlas y antes de desconectarlas. Puede aceptarse hacer
conexiones bajo flujo laminar local siempre que sean pocas numerosas y que
se utilicen técnicas asépticas y no haya riesgo de fugas. Los parámetros de
esterilización utilizados antes de desconectar las conexiones deben ser vali-
dados para los organismos sometidos que se estén usando. Pueden colocarse
diferentes productos en distintos biogeneradores, dentro del mismo área,
siempre que no haya riesgo de contaminación cruzada accidental. No obstan-
te, los organismos sometidos generalmente a requisitos especiales de confi-
namiento, estarán en áreas reservadas a dichos productos.
18. Las jaulas de los animales destinados a ser usados en la produc-
ción, también serán sometidas a medidas adecuadas de confinamiento o de
área limpia y estarán separadas de otras instalaciones para animales.
Las jaulas de los animales utilizados para el control de calidad que impli-
que el uso de agentes biológicos patógenos, se confinarán adecuadamente.
19. El acceso a las áreas de fabricación se limitará al personal autori-
zado. Se harán públicos de forma adecuada procedimientos escritos claros y
concisos.
20. Deberá poder accederse con facilidad a la documentación relativa
a las instalaciones recogida en el expediente de registro de la instalación.
Se describirán con suficiente detalle el lugar y los edificios de fabrica-
ción (por medio de planos y explicaciones por escrito) de forma que se
identifiquen correctamente la designación y condiciones de uso de todos los
espacios así como los agentes biológicos que se manejan en ellos.
También se marcará claramente el flujo de personas y productos.
Se identificarán las especies animales que haya en las jaulas o en cual-
quier otra parte de la instalación.
También se indicarán las actividades que se realizan en los alrededores
de la instalación.
Los planos de las instalaciones confinadas o de área limpia describirán
el sistema de ventilación indicando entradas y salidas, filtros y sus especifica-
ciones, número de renovaciones de aire por hora y gradientes de presión.
Indicarán qué gradientes de presión se vigilan por indicador de presión.
Equipo
21. El equipo utilizado se diseñará y construirá de forma que cumpla
los requisitos particulares para la fabricación de cada producto.
Inicio
Antes de ser puesto en funcionamiento, el equipo se cualificará y vali-

dará; posteriormente, se mantendrá y validará de forma regular.
22. Cuando proceda, el equipo garantizará la contención primaria
satisfactoria de los agentes biológicos.
Cuando proceda, el equipo se diseñará y construirá de forma que per-
mita una descontaminación o esterilización fácil y efectiva.
23. El equipo cerrado utilizado para el confinamiento primario de los
agentes biológicos se diseñará y construirá de forma que evite cualquier
fuga o formación de gotitas o aerosoles.
Se protegerán las entradas y salidas para gases de forma que se consiga
la contención adecuada, por ejemplo, utilizando filtros hidrófobos de esteri-
lización.
La introducción o eliminación de material tendrá lugar mediante un
sistema cerrado esterilizable o, si es posible, en una instalación adecuada de
flujo laminar.
24. Cuando proceda, el equipo se esterilizará adecuadamente antes
del uso, preferiblemente mediante vapor seco a presión. Se pueden aceptar
otros métodos si no puede utilizarse la esterilización por vapor debido a la
naturaleza del equipo. Es importante no olvidar elementos individuales
como las centrífugas o las instalaciones de baño maría.
El equipo utilizado para la purificación, separación o concentración se
esterilizará o desinfectará al menos entre su uso para diferentes productos.
Se estudiará el efecto de los métodos de esterilización en la efectividad y
validez del equipo a fin de terminar el período de vida útil del mismo.
Deberán validarse todos los procesos de esterilización.
25. Se diseñará el equipo de forma que se evite cualquier mezcla en-
tre diferentes organismos o productos. Se identificarán en cuanto a su fun-
ción las tuberías, válvulas y filtros.
Se usarán incubadores diferentes para recipientes infectados y no infec-
tados y también, en general, para diferentes organismos o células. Los incu-
badores que contengan más de un organismo o tipo de célula sólo se acepta-
rán si se toman las medidas adecuadas para sellar, descontaminar la superfi-
cie y separar los recipientes. Los recipientes de cultivo, etc., se etiquetarán
uno por uno. La limpieza y desinfección de los elementos puede ser particu-
larmente difícil y debe recibir atención especial.
El equipo utilizado para el almacenamiento de agentes o productos
biológicos se diseñará y utilizará de forma que evite cualquier posible mez-
cla. Todos los productos almacenados se etiquetarán de forma clara e inequí-
voca y en recipientes a prueba de fugas. Los elementos como los lotes de
siembra de células y organismos se almacenarán en un equipo reservado.
26. Se adaptarán sistemas de registro o alarma al equipo pertinente,
p. ej., el que requiere control de temperatura.
210 SANIDAD
Inicio
Para evitar interrupciones, se pondrá en práctica un sistema de mante-

nimiento preventivo, juntamente con un análisis de tendencias de los datos
registrados.
27. La carga de los liofilizadores exige un área adecuada limpia o con-
finada.
La descarga de los liofilizadores contamina el medio ambiente inme-
diato. Por ello, para los liofilizadores de una sola puerta, se descontaminará
la sala limpia antes de introducir en el área el siguiente lote de fabricación,
salvo que contenga los mismos organismos, mientras que los liofilizadores de
doble puerta se esterilizarán después de cada ciclo salvo que se abran a algún
área limpia.
La esterilización de los liofilizadores se hará de acuerdo con el punto 24.
En caso de trabajo en campaña se esterilizarán al menos después de cada
campaña.
Animales y sus alojamientos

28. Los requisitos generales para los alojamientos, cuidado y cuaren-
tena de los animales están establecidos en la Directiva 86/609/CEE.
29. Los animalarios estarán separados de otras instalaciones de pro-
ducción y se diseñarán de forma adecuada.
30. Se definirá, vigilará y registrará el estado sanitario de los animales
utilizados para la producción. Algunos animales se manejarán tal como se
define en las monografías especiales (p. ej., rebaños libres de patógenos es-
pecíficos).
31. Los animales, agentes biológicos y pruebas que se efectúen esta-
rán sometidos a un sistema de identificación para prevenir cualquier riesgo
de confusión y controlar todos los riesgos posibles.
Desinfección y/o eliminación de residuos

32. En el caso de la fabricación de productos inmunológicos puede
revestir una importancia particular la desinfección y/o la eliminación de re-
siduos y efluentes. Se prestará, pues, a los procedimientos y al equipo una
atención especial que permita evitar la contaminación ambiental, así como
la validación y cualificación de aquéllos.
Inicio
Producción
33. Debido a la gran variedad de productos, el número frecuentemen-
te muy amplio de etapas implicadas en la fabricación de medicamentos ve-
terinarios inmunológicos y la naturaleza de los procesos biológicos, debe
prestarse una atención especial a que cumplan los procedimientos de funcio-
namiento validados, se controle constantemente la producción en todas las
etapas y se hagan los controles necesarios durante el proceso.
Además, se tendrán especialmente en cuenta los materiales de partida,
los medios y el uso de un sistema de lote de siembra.
34. Se definirá claramente, mediante especificaciones escritas, la ade-
cuación de los materiales de partida. En las especificaciones se incluirán
detalles relativos al proveedor, método de fabricación, origen geográfico y
especie animal de la que se derivan los materiales. Se incluirán los controles
que se aplicarán a los materiales de partida. Tienen una importancia especial
los controles microbiológicos.
35. Los resultados de los ensayos sobre materiales de partida deben
ajustarse a las especificaciones. Cuando los ensayos lleven largo tiempo para
su realización (p. ej., huevos procedentes de animales libres de patógenos
específicos [SPF]) puede ser necesario procesar los materiales de partida
antes de disponer de los resultados de los controles analíticos. En estos ca-
sos, la entrega de un producto acabado va condicionada a los resultados sa-
tisfactorios de los ensayos realizados sobre los materiales de partida.
36. Se prestará una atención especial al conocimiento del sistema de
Garantía de Calidad de los proveedores para evaluar su idoneidad y el
alcance de los ensayos de control de calidad requeridos.
37. Cuando sea posible, se utilizará el calor como método de elección
para esterilizar los materiales de partida. Si es necesario, pueden utilizarse
otros métodos validados, como la irradiación.
Medios
38. Se validará previamente de forma adecuada la capacidad de los
medios para promover el crecimiento deseado.
39. Los medios se esterilizarán de preferencia in situ o a lo largo del
proceso. El método de elección será el calor. También serán estériles los ga-
212 SANIDAD
Inicio
ses, medios, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes y otros materiales intro-

ducidos en biogeneradores estériles.
Sistema de lote de siembra

y de banco de células
40. A fin de prevenir la pérdida indeseada de propiedades que podría
seguirse de repetidos subcultivos o generaciones múltiples, la producción de
medicamentos veterinarios inmunológicos obtenidos por cultivo microbia-
no, celular o tisular, o por propagación en embriones y animales, se basará en
un sistema de lotes de siembra y de bancos de células.
41. El número de generaciones (multiplicaciones, pasos) entre el lote
de siembra o el banco de células y el producto acabado se ajustará al expe-
diente de autorización de comercialización.
42. Los lotes de siembra y los bancos de células se caracterizarán ade-
cuadamente y se someterán a ensayos contaminantes. Se establecerán los
criterios de aceptación para nuevos lotes de siembra. Los lotes de siembra y
los bancos de células se establecerán, almacenarán y utilizarán de forma que
se reduzca al mínimo el riesgo de contaminación o cualquier alteración.
Durante la constitución del lote de siembra y el banco celular, no se maneja-
rá simultáneamente en el mismo área o por la misma persona otro tipo de
material vivo o infeccioso (p. ej., virus o líneas celulares).
43. La constitución del lote de siembra y del banco de células se
realizará en un ambiente adecuado para proteger al lote de siembra y al
banco celular y, si procede, al personal que lo maneja y al medio ambiente
externo.
44. Se describirá por extenso el origen, forma y condiciones de alma-
cenamiento del material de siembra. Se proporcionarán pruebas de la esta-
bilidad y recuperación de las siembras y de los bancos. Los recipientes de
almacenamiento estarán sellados herméticamente, claramente etiquetados y
almacenados a una temperatura adecuada. Se controlarán adecuadamente
las condiciones de almacenamiento. Se llevará un inventario en el que figu-
rará cada recipiente.
45. Sólo se autorizará a manejar el material a personal autorizado y
dicho manejo se hará bajo la supervisión de una persona responsable. Los
lotes de siembra o los bancos de células diferentes deben ser almacenados
de forma que se evite confusión o contaminación cruzada. Se aconseja divi-
dir los lotes de siembra y los bancos de células y conservar las partes en
diferentes localizaciones de forma que se reduzca al mínimo el riesgo de
pérdida total.
Inicio
Principios de funcionamiento
46. Durante los procesos de fabricación se evitarán o se reducirán al
mínimo la formación de gotitas y la producción de espuma. La centrifuga-
ción y procedimientos de mezclas que puedan dar lugar a la formación de
gotitas se llevarán a cabo en áreas adecuadas, confinadas o limpias /confi-
nadas a fin de evitar la transferencia de organismos vivos.
47. Los vertidos accidentales, especialmente de organismos vivos, se
tratarán de forma rápida y segura. Debe disponerse de medidas de descon-
taminación validadas para cada organismo. Cuando estén implicadas dife-
rentes cepas de una misma especie bacteriana o virus muy similares el pro-
ceso tendrá que validarse para sólo una de ellas, salvo que haya una razón
para creer que pueden variar de forma significativa en su resistencia al agen-
te o agentes implicados.
48. Siempre que sea posible, las operaciones que impliquen transfe-
rencia de materiales como medios, cultivos, o productos estériles se llevarán
a cabo en sistemas cerrados previamente esterilizados. Cuando esto no sea
posible, las operaciones de transferencia deben protegerse mediante cabinas
de flujo laminar.
49. La adición de medios o cultivos a los biogeneradores o a otros
recipientes se hará en condiciones cuidadosamente controladas para garan-
tizar que no se introduce contaminación. Se procurará garantizar que los
recipientes estén conectados correctamente cuando se esté haciendo una
adición de cultivos.
50. En caso necesario, por ejemplo, cuando dos o más fermentadores
estén en la misma zona, los orificios para toma de muestras y para adición de
productos, así como los conectores (tras la conexión, antes del flujo del pro-
ducto y de nuevo tras la desconexión) se esterilizarán con vapor. En otras
circunstancias, puede aceptarse la desinfección química de estos orificios y la
protección de las conexiones bajo flujo laminar.
51. El equipo, el material de vidrio, las superficies externas de los
recipientes con productos y otros materiales de este tipo se desinfectarán
utilizando un método validado antes de sacarlos de un área confinada
(véase el punto 47). La documentación del lote puede representar un pro-
blema particular. Sólo entrará y saldrá del área la documentación mínima
necesaria para permitir el funcionamiento según las NCF. Los documentos
en papel, si se han contaminado de forma evidente, por ejemplo, a causa de
un derrame de líquidos o por aerosoles, o si el organismo implicado es un
organismo exótico, se desinfectarán adecuadamente a través de una esclu-
sa para equipo, o se transferirá la información al exterior por fotocopia o
fax.
214 SANIDAD
Inicio
52. Los residuos sólidos o líquidos como los restos de la recogida de

huevos, los frascos de cultivo de un solo uso, o los agentes biológicos o de
cultivo indeseados, se esterilizarán preferentemente o se desinfectarán antes
de sacarlos de un área confinada. No obstante, en algunos casos puede resul-
tar adecuado utilizar tuberías o contenedores sellados.
53. Los artículos y materiales, incluida la documentación, que entren
en un espacio de producción se controlarán cuidadosamente para garantizar
que sólo se introducen materiales que tienen que ver con la producción.
Debe existir un sistema que garantice que los materiales que entren en un
espacio se cotejan con los que lo abandonan, de forma que no haya acumu-
lación de materiales dentro de dicho espacio.
54. Los objetos y materiales termoestables que entren en un área
limpia o en un área limpia/confinada lo harán mediante un autoclave u horno
de doble entrada. Los objetos y materiales termolábiles entrarán a través de
una esclusa con puertas interconectadas donde serán desinfectados.
Se puede aceptar que se esterilicen los materiales y objetos en otro sitio
siempre que estén rodeados de una envoltura doble y entren por una esclusa
con las precauciones adecuadas.
55. Se tomarán precauciones para evitar contaminación o confusión
durante la incubación. Habrá un procedimiento de limpieza y desinfección
para los incubadores. Los envases que se encuentren dentro de los incubado-
res se etiquetarán cuidadosa y claramente.
56. A excepción de las operaciones de mezcla y posterior llenado (o
cuando se utilicen sistemas totalmente cerrados) sólo se manejará un único
agente biológico vivo dentro de un espacio de producción en un momento
dado. Los espacios de producción se desinfectarán de forma efectiva entre los
diferentes períodos de tiempo en que se manejen agentes biológicos vivos.
57. Se inactivarán los productos mediante adición de un inactivante
acompañado de agitación suficiente. Posteriormente, la mezcla se transferirá a
un segundo recipiente estéril, salvo que el contenedor sea de tamaño y forma
tales que pueda invertirse y agitarse fácilmente para que se humedezcan todas
las superficies internas con la mezcla final de cultivo e inactivante.
58. Los recipientes que contengan productos inactivados no se abri-
rán, ni se tomarán muestras de ellos, en áreas que contengan agentes bioló-
gicos vivos. Todo el procesado posterior de productos inactivados tendrá
lugar en áreas limpias de grado A-B o en equipo cerrado reservado para
productos inactivados.
59. Se tendrán especialmente en cuenta la validación de los métodos
de esterilización, desinfección y eliminación e inactivación de virus.
60. El llenado se hará tan pronto como sea posible tras la producción.
Los contenedores de producto a granel antes del llenado estarán sellados,
Inicio
adecuadamente etiquetados y almacenados en condiciones especificadas de

temperatura.
61. Habrá un sistema que garantice la integridad y el cierre de los
contenedores tras el llenado.
62. El cierre de los viales que contienen agentes biológicos vivos debe
hacerse de forma que se garantice que no habrá contaminación de otros
productos o escape de agentes vivos en otras áreas o al medio ambiente
externo.
63. Por diferentes razones, puede haber un lapso de tiempo entre el
llenado de los envases finales y su etiquetado y envasado. Se especificarán
procedimientos para el almacenamiento de envases no etiquetados a fin de
prever confusiones y garantizar condiciones satisfactorias de almacenamien-
to. Se prestará atención especial al almacenamiento de productos termolábi-
les o fotosensibles. Se especificarán las temperaturas de almacenamiento.
64. En cada etapa de producción se cotejará el rendimiento del pro-
ducto con el rendimiento previsto del proceso. Se investigará cualquier dis-
crepancia significativa.
Control de calidad
65. Los controles durante el proceso desempeñan un papel especial-
mente importante para garantizar la consistencia de la calidad de los medi-
camentos biológicos. Estos controles, que son cruciales para la calidad
(p. ej., eliminación de virus) pero que no pueden realizarse en el producto
acabado, se llevarán a cabo en una etapa adecuada de producción.
66. Puede ser necesario conservar muestras de los productos interme-
dios en cantidad suficiente y en condiciones de almacenamiento adecuadas
para permitir la repetición o confirmación del control de un lote.
67. Puede necesitarse controlar de forma continua los datos durante
un proceso de producción, por ejemplo la vigilancia de los parámetros físicos
durante la fermentación.
68. El cultivo continuo de productos biológicos es una práctica co-
mún y debe prestarse atención especial a los requisitos de control de calidad
a que da lugar este tipo de método de producción.
216 SANIDAD
Inicio
Anexo 6
Fabricación de gases medicinales
1. Principio
El presente anexo aborda la fabricación industrial de gases medicinales, que
es un tratamiento industrial especializado que no suelen realizar las empre-
sas farmacéuticas. No cubre la fabricación y manipulación de los gases medi-
cinales en hospitales, actividades sujetas a la legislación nacional. No obstan-
te, las partes pertinentes de este anexo se podrán emplear como base para
dichas actividades.
La fabricación de gases medicinales suele realizarse en equipo cerrado.
Por consiguiente, la contaminación ambiental del producto es mínima. Sin
embargo, puede haber riesgo de contaminación cruzada con otros gases.
La fabricación de gases medicinales deberá respetar las exigencias bá-
sicas de las Normas de Correcta Fabricación, junto con los anexos aplicables,
las normas de la Farmacopea y las siguientes directrices detalladas.
2. Personal
2.1. La persona cualificada responsable de la liberación de los gases
medicinales tendrá un conocimiento minucioso de la producción y el control
de dichos gases.
2.2. Todo el personal que participe en la fabricación de los gases me-
dicinales comprenderá las exigencias de las Normas de Correcta Fabricación
aplicables a los gases medicinales y será consciente de los aspectos de impor-
tancia crítica y de los riesgos potenciales para los pacientes que se derivan de
los medicamentos en forma de gas medicinal.
3. Instalaciones y equipos
3.1. Instalaciones
3.1.1. Los gases medicinales se llenarán en zonas separadas de los
gases no medicinales y no se producirá ningún intercambio de recipientes
Inicio
ANEXO 6. FABRICACIÓN DE GASES MEDICINALES
entre ambas zonas. En casos excepcionales, se puede aceptar el principio de

llenado por campañas en la misma zona, siempre que se tomen precauciones
específicas y que se realice la validación necesaria.
3.1.2. Las instalaciones proporcionarán espacio suficiente para las
operaciones de producción, control y almacenamiento de forma que se evite
el riesgo de mezcla. Las instalaciones estarán limpias y ordenadas para favo-
recer el orden en el trabajo y el almacenamiento adecuado.
3.1.3. Las áreas de llenado tendrán un tamaño suficiente y una dis-
posición adecuada que proporcione:
a) zonas separadas marcadas para los diferentes gases.
b) identificación y segregación claras de las bombonas vacías y las
bombonas en distintas fases de tratamiento (p. ej., «en espera de
llenado», «llena», «en cuarentena», «aprobada» o «rechazada»).
El método utilizado para conseguir estos diferentes niveles de segrega-
ción dependerá de la naturaleza, magnitud y complejidad de toda la opera-
ción en su conjunto, pero se usarán marcas en el suelo, separaciones, barreras
y señales, u otros medios adecuados.
3.2. Equipo
3.2.1. Todo el equipo de fabricación y análisis se cualificará y calibrará
a intervalos regulares adecuados.
3.2.2. Es necesario garantizar que se introduce el gas correcto en el
recipiente adecuado. No deberá haber interconexiones entre conducciones
por las que circulen gases diferentes, excepto para tratamientos validados de
llenado automatizado. Las válvulas distribuidoras irán provistas de conexio-
nes de llenado que correspondan sólo a la válvula del gas o de la mezcla de
gases en particular, de forma que solamente puedan conectarse con la válvu-
la distribuidora los recipientes correctos. (El uso de válvulas distribuidoras y
de conexiones a la válvula del recipiente puede estar regulado por normati-
vas nacionales o internacionales.)
3.2.3. Las operaciones de mantenimiento y reparación no afectarán a
la calidad de los gases medicinales.
3.2.4. Deberá evitarse el llenado de gases no medicinales en zonas y
con equipo destinados a la producción de gases medicinales. Se podrán acep-
tar excepciones a esta regla, si el gas empleado para fines no medicinales
tiene al menos la misma calidad que el gas medicinal y se respetan las
Normas de Correcta Fabricación. Deberá haber un método validado que
impida el reflujo en la línea de suministro de la zona de llenado de gases no
medicinales, a fin de evitar la contaminación del gas medicinal.
218 SANIDAD
Inicio
3.2.5. Los tanques de almacenamiento y las cisternas estarán dedica-

dos a un único gas con una calidad bien definida del mismo. No obstante, el gas
medicinal líquido podrá ser almacenado o transportado en los mismos tan-
ques que el gas de la misma naturaleza no destinado a fines medicinales, siem-
pre que este último sea al menos de la misma calidad que el gas medicinal.
4. Documentación
4.1. Los datos incluidos en los protocolos de cada lote de bombonas
llenas, deberán garantizar, que puedan seguirse todos los aspectos significa-
tivos de las operaciones de llenado correspondientes a cada bombona.
Según corresponda, deberá indicarse lo siguiente:
– denominación del producto;
– fecha y hora de las operaciones de llenado;
– referencia a la línea de llenado;
– equipo utilizado;
– denominación y referencia a la especificación del gas, o de cada gas
de una mezcla;
– operaciones efectuadas previas al llenado;
– cantidad y tamaño de las bombonas antes y después del llenado;
– nombre de la persona que realiza la operación de llenado;
– iniciales de los operarios en cada fase significativa despeje de línea,
recepción de bombonas, vaciado de bombonas, etc.);
– parámetros clave que son necesarios para garantizar el llenado co-
rrecto en condiciones normales;
– resultados de los ensayos de control de calidad y, si el equipo de
ensayo se calibra antes de cada ensayo, la especificación del gas de
referencia y los resultados de la comprobación de calibración;
– resultados de las comprobaciones apropiadas para garantizar el
llenado de los recipientes;
– una muestra de la etiqueta con el código de lote;
– detalles sobre cualquier problema o acontecimiento poco habitual
y autorización firmada para cualquier desviación de las instruccio-
nes de llenado;
– para indicar el visto bueno, fecha y firma del supervisor responsable
de la operación de llenado.
Inicio
5. Producción
5.1. Todas las fases críticas de los distintos procesos de fabricación
deben estar validadas.
5.2. Producción a granel.
5.2.1 Los gases a granel para uso médico se pueden preparar median-
te síntesis química u obtener de recursos naturales aplicando, en caso nece-
sario, métodos de purificación (por ejemplo, en plantas de separación de
aire). Estos gases se podrían considerar principios activos farmacéuticos o
productos farmacéuticos a granel, según la decisión de la autoridad nacional
competente.
5.2.2 Debe existir documentación donde se especifique la pureza,
otros componentes y posibles impurezas en el gas de origen y en las fases de
purificación, según corresponda. Asimismo, deberán estar disponibles
diagramas de flujo de cada tratamiento distinto.
5.2.3 Todas las fases de separación y purificación estarán diseñadas
para su funcionamiento con un nivel óptimo de eficacia. Por ejemplo, las
impurezas que puedan afectar negativamente a una fase de purificación de-
berán ser eliminadas antes de alcanzar dicha fase.
5.2.4 Se deberá validar la eficacia de las fases de separación y purifi-
cación, estas fases se controlarán de conformidad con los resultados de dicha
validación. En caso necesario, los controles durante el proceso incluirán aná-
lisis continuos para verificar el proceso. El mantenimiento y la sustitución de
los componentes fungibles del equipo, como los filtros de purificación, se
basarán en los resultados del control y la validación.
5.2.5 En su caso, los límites de temperaturas de tratamiento deberán
documentarse y el control en proceso incluirá la medición de la temperatura.
5.2.6 Los sistemas informáticos utilizados para controlar o verificar
los procesos deberán validarse.
5.2.7 En los procesos continuos, deberá documentarse una definición
de lote y relacionarse con el análisis del gas a granel.
5.2.8 La calidad y las impurezas deben controlarse continuamente en
la producción del gas.
5.2.9 Se controlará la calidad microbiológica del agua utilizada para
el enfriamiento durante la compresión del aire cuando entre en contacto con
el gas medicinal.
5.2.10 Todas las operaciones de transferencia, incluidos los controles
previos a la misma, de gases líquidos a partir del almacenamiento inicial, se
harán de acuerdo con un procedimiento escrito diseñado para evitar cual-
quier contaminación. La línea de transferencia estará equipada con una
válvula de retención u otra alternativa adecuada. Se prestará especial aten-
220 SANIDAD
Inicio
ción a la purga de las conexiones flexibles y a la conexión de las mangueras

y de los conectores.
5.2.11 Las remesas de gas pueden añadirse a tanques de almacena-
miento de producto a granel que contengan el mismo gas procedente de re-
mesas anteriores. Para ello, los resultados de una muestra deberán mostrar
que la calidad del gas resultante es aceptable. Esta muestra se tomará:
– de la nueva remesa de gas antes de añadirla a la anterior; o bien
– del tanque a granel después de añadirla y mezclarla.
5.2.12 Los gases a granel para uso médico se definirán como un lote,
se controlarán de conformidad con las monografías pertinentes de la Farma-
copea y se aprobarán para el envasado.
5.3. Llenado y etiquetado.
5.3.1 En el llenado de gases medicinales, se definirá el lote.
5.3.2 Los recipientes para gases medicinales cumplirán las especifica-
ciones técnicas adecuadas. Las válvulas de salida irán provistas de dispositi-
vos estancos después del llenado. Las bombonas tendrán preferiblemente
válvulas de retención mínima a fin de ofrecer protección adecuada contra la
contaminación.
5.3.3 Las válvulas distribuidoras para llenado de gases medicinales,
así como las bombonas, estarán dedicadas a un único gas medicinal o a una
determinada mezcla de gases medicinales (véase también el punto 3.2.2).
Deberá ponerse en marcha un sistema que garantice la trazabilidad de las
bombonas y válvulas.
5.3.4 La limpieza y la purga del equipo de llenado y de las conduccio-
nes seguirán procedimientos escritos. Esto cobra especial importancia tras el
mantenimiento o después de romperse la integridad del sistema. Se compro-
bará la ausencia de contaminantes antes de permitir el uso de la línea y se
conservarán protocolos de incidencias.
5.3.5 Las bombonas se someterán a una inspección visual interna:
– Si son nuevas.
– Si se han sometido a ensayos de presión hidrostática o equivalentes.
Una vez instalada la válvula, ésta deberá mantenerse en la posición de
cerrada para evitar la entrada de cualquier tipo de contaminación en la bom-
bona.
5.3.6 Antes del llenado se harán las siguientes comprobaciones:
a) Comprobación para determinar la presión residual (>3 a 5 bar)
para asegurarse de que la bombona no se ha vaciado.
b) Las bombonas sin presión residual se apartarán y se les aplicarán
medidas adicionales para garantizar que no están contaminadas con
Inicio
agua u otros contaminantes. Estas medidas podrán incluir la limpieza

con métodos validados o la inspección visual cuando esté justificada.
c) Comprobación de que se han eliminado todas las etiquetas del lote
y otras etiquetas si están dañadas.
d) Inspección visual externa de cada válvula y recipiente para descar-
tar abolladuras, quemaduras eléctricas, residuos, otros daños y con-
taminación con aceite o grasa. Las bombonas se limpiarán, ensaya-
rán y mantendrán de la manera correspondiente.
e) Verificación de cada conexión a la válvula de la bombona o reci-
piente criogénico para determinar si es del tipo adecuado al gas
medicinal de que se trate.
f) Comprobación de la «fecha de código de ensayo» de la bombona
para verificar que el ensayo de presión hidrostática o equivalente se
ha realizado y todavía es válido, como exigen las directrices nacio-
nales o internacionales.
g) Comprobación de que cada recipiente lleva su código de color de
acuerdo con la norma correspondiente.
5.3.7 Las bombonas que se hayan devuelto para ser rellenadas se
prepararán cuidadosamente para minimizar el riesgo de contaminación. En
el caso de gases comprimidos, se obtendrá un nivel teórico máximo de impu-
reza de 500 ppm v/v para una presión de llenado de 200 bar (y niveles equi-
valentes para otras presiones de llenado).
Las bombonas se podrán preparar de la siguiente manera:
a) Se eliminará cualquier resto de gas de las bombonas evacuando el re-
cipiente [al menos hasta una presión absoluta residual de 150 mbar]
o bien
b) Mediante el vaciado de cada recipiente, seguido de una purga me-
diante métodos validados (presurización parcial hasta un mínimo
de 7 bar y después vaciado).
En el caso de bombonas equipadas con válvulas de presión (positiva)
residual, una evacuación al vacío a 150 mbar basta si la presión es positiva.
Como alternativa, se hará un análisis completo del gas remanente en cada
recipiente.
5.3.8 Se harán controles apropiados para garantizar el llenado de los
recipientes. Un indicio de que se están llenando adecuadamente podría ser
comprobar que el exterior de la bombona está caliente al tocarlo ligeramen-
te durante el llenado.
5.3.9 Cada bombona llevará una etiqueta y un código de color. El
número de lote y/o la fecha de llenado y la fecha de caducidad podrán indi-
carse en una segunda etiqueta.
222 SANIDAD
Inicio
6. Control de calidad
6.1. El agua utilizada para los ensayos de presión hidrostática tendrá
como mínimo la calidad de agua potable y se someterá a análisis rutinarios
de contaminación microbiológica.
6.2. Cada gas medicinal se ensayará y liberará de acuerdo con sus es-
pecificaciones. Además, cada gas medicinal se someterá a controles sobre
todas las exigencias correspondientes de la farmacopea con la frecuencia
necesaria para garantizar su adecuación continua.
6.3. El suministro de gas a granel se aprobará para el envasado (véase
el punto 5.2.12).
6.4. Si se trata de un solo gas medicinal envasado por medio de una
válvula distribuidora múltiple, se identificará y se someterá a ensayo al me-
nos una bombona del producto de cada llenado de la válvula y, en caso ne-
cesario, el contenido de agua cada vez que se cambian las bombonas en la
válvula distribuidora.
6.5. Si se trata de un solo gas medicinal envasado en bombonas una a
una mediante operaciones de llenado individuales, se identificará y se some-
terá a ensayo al menos una bombona de cada ciclo ininterrumpido de llena-
do. Ejemplo de un ciclo ininterrumpido de operación de llenado es la pro-
ducción de un turno de trabajo que utilice el mismo personal, equipo y lote
de gas a granel.
6.6. Si se trata de un gas medicinal producido mediante la mezcla de
dos o más gases diferentes en una bombona desde la misma válvula distri-
buidora, se identificará y se someterá a ensayo al menos una bombona de
cada ciclo de operación de llenado de dicha válvula y, en caso necesario, el
contenido de agua de todos los gases que componen la mezcla, además de
identificar el gas principal de la mezcla. Cuando las bombonas se llenen in-
dividualmente, cada una de ellas se identificará y se someterán a ensayo to-
dos los gases componentes y se deberá comprobar al menos una bombona
de cada ciclo ininterrumpido de llenado para identificar el gas principal de la
mezcla.
6.7. Cuando se mezclen gases en línea antes del llenado (p. ej., óxido
nitroso/oxígeno) se exigirá un análisis continuo de la mezcla de llenado.
6.8. Cuando se llene una bombona con más de un gas, el proceso de
llenado deberá garantizar que los gases están correctamente mezclados en
cada bombona y que son totalmente homogéneos.
6.9. Se ensayará cada bombona llena utilizando un método adecuado
a fin de descartar fugas antes de instalar el dispositivo estanco. Cuando se
lleve a cabo el muestreo y ensayo, la búsqueda de fugas se realizará después
del ensayo.
Inicio
6.10. Si se trata de gas criogénico envasado en recipientes criogénicos

para su entrega a los usuarios, se identificará y someterá a ensayo cada reci-
piente.
6.11. Los recipientes criogénicos conservados por los usuarios y relle-
nados con el gas medicinal in situ a partir de cisternas no estarán obligados
a someterse a muestreos después del llenado, siempre que la compañía que
hace el llenado expida un certificado de análisis de una muestra tomada de
la cisterna. Los recipientes criogénicos que conservan los usuarios se debe-
rán ensayar periódicamente para confirmar que su contenido cumple las
exigencias de la Farmacopea.
6.12. No es necesario conservar muestras, a menos que se especifique
lo contrario.
7. Almacenamiento y entrega
7.1. Las bombonas llenas se mantendrán en cuarentena hasta que
sean aprobadas por la persona cualificada.
7.2. Las bombonas de gas se almacenarán a cubierto y no se somete-
rán a temperaturas extremas. Las zonas de almacenamiento estarán limpias,
secas, bien ventiladas y sin materiales combustibles para garantizar que las
bombonas permanecen limpias hasta el momento en que se utilicen.
7.3. Los almacenes se organizarán de manera que permitan la separa-
ción de los distintos gases y de las bombonas llenas y vacías, así como la ro-
tación de las existencias según el método de salida en el mismo orden de
entrada.
7.4. Las bombonas de gas estarán protegidas de condiciones atmosfé-
ricas adversas durante el transporte. Se aplicarán condiciones específicas
para el almacenamiento y transporte de mezclas de gas cuya separación en
fase se produzca en el momento de la congelación.
224 SANIDAD
Inicio
Anexo 7
a base de plantas medicinales
Principio
Debido a la naturaleza, a menudo compleja y variable, y al número y peque-
ñas cantidades de principios activos definidos, el control de los materiales de
partida, el almacenamiento y la elaboración asumen una importancia parti-
cular en la fabricación de medicamentos a base de plantas medicinales.
Instalaciones
Áreas de almacenamiento
1. Las plantas en bruto (es decir, no elaboradas) se almacenarán en
zonas separadas. El área de almacenamiento estará bien ventilada y equipa-
da de forma que proteja frente a la entrada de insectos u otros animales, es-
pecialmente roedores. Se tomarán medidas efectivas para evitar la disemina-
ción de cualquier animal o microorganismo que haya podido ser recogido al
mismo tiempo que la planta al natural y para prevenir la contaminación
cruzada. Los recipientes se situarán de forma que permitan la libre circula-
ción de aire.
2. Se prestará especial atención a la limpieza y buen mantenimiento
de las áreas de almacenamiento, en particular cuando se produzca polvo.
3. El almacenamiento de plantas, extractos, tinturas y otros prepara-
dos puede exigir condiciones especiales de humedad, temperatura o protec-
ción frente a la luz. Se proveerán y vigilarán estas condiciones.
Área de producción
4. Se tomarán disposiciones específicas durante el muestreo, la pesa-
da, la mezcla y la elaboración de las plantas en bruto siempre que se produz-
ca polvo, para facilitar la limpieza y evitar la contaminación cruzada, por
ejemplo, extracción del polvo, instalaciones reservadas, etc.
Inicio
ANEXO 7. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES
Documentación
5. Aparte de los datos descritos en la Guía General (punto 4.1 del
capítulo 4), las especificaciones de las plantas medicinales en bruto incluirán,
en la medida de lo posible:
– nombre botánico (cuando sea apropiado, con el nombre de la clasi-
ficación, p. ej., Linnaeus);
– detalles de la fuente de la que procede la planta (país o región de
origen y, cuando proceda, cultivo, momento de la cosecha, procedimientos
de recolección, posibles plaguicidas utilizados, etc.);
– si se usa toda la planta o sólo una parte de ella;
– cuando se compre una planta seca, se especificará el sistema de se-
cado;
– descripción de la planta, con estudio macro o microscópico;
– pruebas de identificación adecuadas que incluyan, cuando sea ade-
cuado, pruebas de identificación de principios activos conocidos o de marca-
dores. Se deberá disponer de un espécimen auténtico de referencia a fines de
identificación;
– ensayo, cuando sea adecuado, de los constituyentes que tengan una
actividad terapéutica conocida o de los marcadores;
– métodos adecuados para determinar la posible contaminación con
plaguicidas y límites aceptados;
– ensayos de metales tóxicos y de contaminantes y adulterantes pro-
bablemente presentes;
– ensayos para materiales extraños.
Se documentará cualquier tratamiento utilizado para reducir la conta-
minación fúngica o microbiana u otro tipo de infestación. Las especificacio-
nes de dichos procedimientos deben estar disponibles e incluirán detalles
del proceso, ensayos y límites de residuos.
Instrucciones de elaboración
6. Las instrucciones de elaboración describirán las diferentes opera-
ciones llevadas a cabo en la planta en bruto, tales como el secado, troceado
y tamizado e incluirán el tiempo y la temperatura de secado, así como los
métodos utilizados para controlar el tamaño de los fragmentos de las partí-
culas. Se describirá también el tamizado de seguridad u otros métodos de
eliminar materiales extraños.
226 SANIDAD
Inicio
ANEXO 7. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES
Respecto a la producción de un preparado a base de plantas, las ins-

trucciones incluirán detalles sobre el vehículo o solvente, tiempo y tempera-
turas de extracción, detalles de todas las etapas de concentración y métodos
utilizados (ver también la nota explicativa «Calidad de medicamentos a base
de plantas», volumen III de las «Normas sobre medicamentos de la
Comunidad Europea»).
Toma de muestras
7. Debido a que la planta en bruto está constituida por una mezcla de
plantas individuales y por tanto presenta una cierta heterogeneidad, la toma
de muestras en estas sustancias tendrá que hacerse con especial cuidado por
personal particularmente experto. Cada lote se identificará con su propia
documentación.
Control de calidad
8. El personal de control de calidad deberá ser particularmente ex-
perto en medicamentos a base de plantas medicinales de forma que pueda
realizar las pruebas de identificación y reconocer adulteraciones, presencia
de crecimiento micótico, infestaciones, falta de uniformidad dentro de un
mismo lote de plantas naturales, etc.
9. La identidad y calidad de los medicamentos a base de plantas me-
dicinales y del producto acabado se controlará tal como se describe en la
directriz «Calidad de los medicamentos a base de plantas» (Volumen III de
las «Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea»).
Inicio
Anexo 8 Toma de muestras
de materiales de partida
y de almacenamiento
Principio
La toma de muestras es una operación importante en la que sólo se toma
una pequeña fracción de un lote. No pueden sacarse conclusiones válidas
sobre la totalidad basándose únicamente en pruebas que se han realizado en
muestras no representativas. Así pues, la toma correcta de muestras es una
parte esencial de un sistema de Garantía de Calidad.
Nota:
Se trata de la toma de muestras en el capítulo 6 de la Guía de buenas
prácticas de fabricación, puntos 6.11 a 6.14. Estas directrices suplementarias
dan información adicional sobre la toma de muestras de los materiales de
partida y de acondicionamiento.
Personal
1. El personal que toma las muestras recibirá una formación regular,
tanto inicial como continua, en las disciplinas pertinentes para la toma co-
rrecta de muestras. Esta formación incluirá:
– planes de toma de muestras
– procedimientos escritos de toma de muestras;
– técnicas y equipo para la toma de muestras,
– riesgos de contaminación cruzada,
– precauciones que hay que tomar en cuanto a las sustancias inesta-
bles o estériles,
– importancia de la evaluación del aspecto visual de materiales, enva-
ses y etiquetas,
– importancia del registro de cualquier circunstancia inesperada o
inusual.
Inicio
ANEXO 8. TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE ALMACENAMIENTO
2. Normalmente, sólo puede garantizarse la identidad de un lote com-
pleto de materiales de partida si se toman muestras individuales de todos los
envases y se lleva a cabo un ensayo de identidad en cada muestra. Puede per-
mitirse tomar muestras de sólo una parte de los envases cuando se haya fijado
un procedimiento validado para garantizar que ningún envase aislado de ma-
terial de partida va a estar identificado incorrectamente en su etiqueta.
3. La validación tendrá en cuenta al menos los aspectos siguientes:
– naturaleza y posición del fabricante y del proveedor y conocimien-
to que tienen éstos de los requisitos de buenas prácticas de fabrica-
ción de la industria farmacéutica;
– el sistema de Garantía de Calidad del fabricante del material de
partida;
– Las condiciones de fabricación en las que se ha producido y contro-
lado el material de partida;
– naturaleza del material de partida y de los medicamentos en los que
vaya a usarse.
Bajo estas premisas, es posible que pueda aceptarse un procedimiento
validado que exima del ensayo de identidad en cada envase de ma-
terial de partida que llegue, en los casos siguientes:
– materiales de partida procedentes de un único fabricante o una sola
fábrica,
– materiales de partida que llegan directamente de un fabricante o en
el envase sellado del fabricante, cuando hay antecedentes de fiabili-
dad y el comprador (el fabricante del medicamento) o un organis-
mo oficialmente acreditado han llevado a cabo auditorías regulares
del sistema de Garantía de Calidad del fabricante.
Es improbable que pueda validarse satisfactoriamente este tipo de
procedimientos en el caso de:
– materiales de partida suministrados por intermediarios, p. ej., los
corredores, si no se conoce el origen de fabricación o no ha sido
sometida a auditoría;
– materiales de partida destinados a ser usados en productos paren-
terales.
4. Podrá valorarse la calidad de un lote de materiales de partida to-
mando y ensayando una muestra representativa. Pueden usarse para este
propósito las muestras tomadas para los ensayos de identidad. El número de
muestras tomadas para la preparación de una muestra representativa se de-
230 SANIDAD
Inicio
ANEXO 8. TOMA DE MUESTRAS DE MATERIALES DE PARTIDA Y DE ALMACENAMIENTO
terminará estadísticamente y se especificará en un plan de toma de muestras.

También se definirá el número de muestras individuales que pueden mez-
clarse para formar una muestra compuesta, teniendo en cuenta la naturaleza
del material, la información sobre el proveedor y la homogeneidad de la
muestra compuesta.
Material de acondicionamiento
5. El plan de toma de muestras para los materiales de acondiciona-
miento tendrá en cuenta al menos los puntos siguientes: la cantidad recibida,
la calidad exigida, la naturaleza del material (por ejemplo, materiales de
acondicionamiento primario y/o materiales impresos), los métodos de pro-
ducción y el conocimiento de los sistemas de Garantía de Calidad del fabri-
cante de los materiales de acondicionamiento basado en auditorías. El nú-
mero de muestras tomadas se determinará estadísticamente y se especificará
en un plan de toma de muestras.
Inicio
de líquidos, cremas y pomadas
Principio
Los líquidos, cremas y pomadas pueden ser especialmente susceptibles a la
contaminación microbiana y de otro tipo durante la fabricación. Por ello
deben tomarse medidas especiales para evitar cualquier contaminación.
1. Se recomienda utilizar sistemas cerrados de procesado y transfe-
rencia a fin de proteger el producto de la contaminación. Las zonas de pro-
ducción en las que se encuentran expuestos los productos o envases limpios
abiertos se ventilarán de forma efectiva con aire filtrado.
2. Los tanques, recipientes, conducciones y bombas se diseñarán e
instalarán de forma que puedan limpiarse fácilmente y desinfectarse si es
necesario. En especial, el diseño del equipo incluirá un mínimo de espacios
muertos o de sitios en los que puedan acumularse los residuos favoreciendo
así la proliferación microbiana.
3. Se evitará siempre que sea posible el uso de aparatos de cristal. El
acero inoxidable de alta calidad es muchas veces el material de elección para
aquellas partes que están en contacto con el producto.
Producción
4. Se especificará y controlará la calidad química y microbiológica del
agua usada en la producción. Se prestará atención al mantenimiento de los
sistemas de agua a fin de evitar el riesgo de proliferación microbiana.
Después de desinfectar los sistemas de agua por medios químicos deberá
utilizarse un procedimiento validado a fin de garantizar que el agente de
desinfección sea eliminado de forma efectiva.
5. Se controlará la calidad de los materiales recibidos en tanques a
granel antes de transferirlos a los tanques de almacenamiento.
6. Se prestará atención cuando se transfieran materiales por medio de
conducciones a fin de garantizar que se dirigen a su destino correcto.
Inicio
ANEXO 9. FABRICACIÓN DE LÍQUIDOS, CREMAS Y POMADAS
7. No deberá haber, en las zonas donde se encuentren expuestos pro-

ductos o recipientes limpios, materiales que puedan desprender fibras u
otros contaminantes, como el cartón o los palés de madera.
8. Se cuidará y vigilará el mantenimiento de la homogeneidad de las
mezclas, suspensiones, etc. durante el llenado. Se validarán los procesos de
mezcla y llenado. Se prestará atención especial al comienzo de un proceso de
llenado, después de las paradas, y al final del proceso a fin de garantizar que
se mantiene la homogeneidad.
9. Cuando el producto terminado no se acondicione inmediatamente,
se especificará y respetará el período máximo de almacenamiento y las con-
diciones de éste.
234 SANIDAD
Inicio
de medicamentos en aerosol
presurizado con dosificador,
para inhalación
Principio
La fabricación de medicamentos en aerosoles presurizados para inhalación
con válvulas dosificadoras exige algunas disposiciones especiales debido a la
naturaleza particular de esta forma farmacéutica. Debe hacerse en condicio-
nes que reduzcan al mínimo la contaminación microbiana y por partículas.
Tiene también una importancia especial la Garantía de Calidad de los com-
ponentes de la válvula y, en el caso de suspensiones, de la uniformidad.
General
1. Actualmente hay dos métodos corrientes de fabricación y llenado,
que son los siguientes:
a) sistema de dos fases (llenado a presión). Se hace una suspensión del
principio activo en un propelente de elevado punto de ebullición, se
introduce la dosis en el recipiente, se ajusta la válvula y se inyecta a
través del vástago de la válvula el propelente de menor punto de
ebullición para completar el producto terminado. La suspensión de
principio activo en el propelente se mantiene fría para reducir las
pérdidas por evaporación.
b) Proceso en una fase (llenado en frío). Se suspende el principio
activo en una mezcla de propelentes y se mantiene a alta presión
y/o baja temperatura. A continuación se llena directamente el reci-
piente con la suspensión de una sola vez.
2. La fabricación y el llenado deben realizarse, en la medida de lo
posible, en un sistema cerrado.
Inicio
ANEXO 10. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS EN AEROSOL PRESURIZADO CON DOSIFICADOR...
3. Cuando se encuentren al descubierto los productos o componentes

limpios se ventilará la zona con aire filtrado; esta zona cumplirá los requisi-
tos de un medio ambiente de al menos grado D y se entrará a ella mediante
esclusas de aire.
Producción y control de calidad

4. Las válvulas dosificadoras de los aerosoles son un dispositivo de
ingeniería más complejo que la mayoría de los componentes farmacéuticos.
Las especificaciones, la toma de muestras y los ensayos serán, en consecuen-
cia, los adecuados. Es de especial importancia la auditoría del sistema de
garantía de Calidad del fabricante de la válvula.
5. Todos los fluidos (por ejemplo, propelentes líquidos o gaseosos) se
filtrarán para eliminar las partículas de un tamaño superior a 0,2 µ. Es reco-
mendable una filtración adicional, cuando sea posible, inmediatamente
antes del llenado.
6. Los recipientes y las válvulas deben limpiarse utilizando un proce-
dimiento validado adecuado al uso del producto a fin de garantizar la ausen-
cia de cualquier contaminante como los adyuvantes del proceso de fabrica-
ción (p. ej., lubricantes) o contaminantes microbiológicos indebidos. Tras la
limpieza, se mantendrán las válvulas en recipientes cerrados y limpios y se
tomarán precauciones para no introducir contaminación durante el manejo
subsiguiente, por ejemplo, a la hora de tomar muestras. Se enviarán los reci-
pientes a la línea de llenado en condiciones de limpieza, o se limpiarán en la
línea inmediatamente antes del llenado.
7. Se tomarán precauciones para garantizar la uniformidad de las sus-
pensiones en el punto de llenado durante todo el proceso de llenado.
8. Cuando se utilice un proceso de llenado en dos fases, será necesa-
rio garantizar que ambas fases tienen el peso suficiente para conseguir la
composición correcta. A este fin, a menudo es conveniente controlar el 100
por 100 del peso en cada etapa.
9. Los controles después del llenado garantizarán la ausencia de fu-
gas indebidas. Todo ensayo de fugas se realizará de forma que se evite la
contaminación microbiana o la humedad residual.
236 SANIDAD
Inicio
Anexo 11
Sistemas informatizados
Principio
La introducción de sistemas informatizados en los sistemas de fabricación,
incluidos el almacenamiento, la distribución y el control de calidad, no
cambia la necesidad de observar los principios fundamentales que se dan
en otra parte de esta guía. Cuando un sistema informatizado sustituya a
una operación manual, esto no debe dar como resultado una disminución
en la calidad del producto o en la Garantía de Calidad. Hay que tener en
cuenta el riesgo de perder aspectos del sistema previo al reducir la inter-
vención humana.
Personal
1. Es esencial que la cooperación entre el personal responsable y los
que estén implicados en el sistema informatizado sea la más estrecha posi-
ble. Las personas situadas en puestos de responsabilidad tendrán el entrena-
miento adecuado para gestionar y utilizar los sistemas dentro de su área de
responsabilidad en la que se utilicen ordenadores. Esto incluirá la garantía
de que se dispone de una experiencia adecuada y de que se utiliza esta expe-
riencia para aconsejar en aspectos de diseño, validación, instalación y fun-
cionamiento del sistema informatizado.
Validación
2. El alcance de la validación necesaria dependerá de cierto número
de factores entre los que se puede señalar el uso al que vaya a destinarse el
sistema, si la validación es prospectiva o retrospectiva, y si se incorporan o
no nuevos elementos. Se considerará la validación como parte del ciclo com-
pleto de vida de un sistema informatizado. Este ciclo incluye los estadios de
planificación, especificación, programación, ensayo, compra, documentación,
funcionamiento, verificación y cambio.
Inicio
ANEXO 11. SISTEMAS INFORMATIZADOS
Sistema
3. Se prestará atención a la ubicación del equipo en condiciones ade-
cuadas en las que no puedan interferir con el sistema factores extraños.
4. Se elaborará y mantendrá actualizada una descripción por escrito
detallada del sistema (incluyendo, en su caso, diagramas). Se describirán los
principios, objetivos medidas de seguridad y prestaciones del sistema y los
rasgos principales sobre la forma que se utiliza el ordenador y de la interac-
ción de éste con otros sistemas y procedimientos.
5. El conjunto de programas es un componente crítico del sistema
informatizado. El usuario de tales programas tomará todas las medidas razo-
nables para garantizar que han sido elaborados de acuerdo con un sistema
de garantía de Calidad.
6. Cuando sea necesario, el sistema incluirá una verificación automá-
tica de la entrada y tratamiento correcto de los datos.
7. Antes de poner en marcha un sistema que utilice un ordenador, debe
comprobarse cuidadosamente y confirmar que es capaz de conseguir los resul-
tados deseados. Si va a sustituir a un sistema manual, ambos deben funcionar
en paralelo durante algún tiempo, como parte de su ensayo y validación.
8. Sólo introducirán o modificarán datos aquellas personas que estén
autorizadas a ello. Entre los métodos adecuados de evitar la introducción no
autorizada de datos que puede incluir el uso de claves, tarjetas codificadas,
códigos personales y accesos restringidos a los terminales del ordenador.
Debe haber un procedimiento definido para la emisión, cancelación y modi-
ficación de la autorización para introducir y modificar datos, incluyendo en
ello el cambio de las palabras clave personales. Se prestará la debida consi-
deración a los sistemas que permitan registrar los intentos de acceso por
personas no autorizadas.
9. Cuando vayan a introducirse manualmente datos críticos (por
ejemplo, el peso y el número de lote de un principio activo durante la prepa-
ración), habrá un control adicional de la exactitud del registro que se hace.
Podrá realizar este control un segundo operador o un medio electrónico
validado.
10. El sistema registrará la identidad de los operadores que introduz-
can o confirmen datos críticos. La capacidad de modificar datos introducidos
se restringirá a personas autorizadas. Cualquier alteración de una introduc-
ción de datos críticos debe ser autorizada y se registrará junto con el motivo
del cambio. Se prestará atención al sistema que cree un registro completo de
todas las entradas y modificaciones («registro de auditoría»).
11. Las alteraciones de un sistema o de un programa de ordenador
sólo se harán de acuerdo con un procedimiento definido que incluirá dispo-
238 SANIDAD
Inicio
ANEXO 11. SISTEMAS INFORMATIZADOS
siciones para validar, controlar, aprobar e implementar los cambios. Esta

alteración sólo se llevará a cabo con el acuerdo previo de la persona respon-
sable de la parte del sistema afectado y se registrará dicha alteración.
Cualquier modificación significativa deberá validarse.
12. Con el fin de controlar la calidad, será posible obtener copias
impresas significativas de los datos almacenados electrónicamente.
13. Los datos se asegurarán contra daños accidentales o intenciona-
dos por medios físicos o electrónicos, de acuerdo con el punto 4.9. de la Guía.
Se controlará que los datos almacenados son accesibles, duraderos y exactos.
Si se proponen cambios en el equipo informático o en sus programas, se ha-
rán los controles anteriormente mencionados con una frecuencia adecuada
al medio de almacenamiento que vaya a utilizarse.
14. Los datos se protegerán a intervalos regulares mediante una copia
de seguridad. Los datos así recogidos se almacenarán tanto tiempo como sea
necesario en un lugar separado y seguro.
15. En caso de avería, deberá disponerse de soluciones alternativas
para aquellos sistemas cuyo funcionamiento sea necesario. El tiempo nece-
sario para poner en marcha el sistema alternativo deberá estar de acuerdo
con la posible urgencia con que sea necesario utilizarlo. Por ejemplo, la
información necesaria para efectuar una retirada, deberá estar disponible lo
antes posible.
16. Se definirán y validarán los procedimientos que hay que seguir si
el sistema falla o se interrumpe. Se registrarán todos los posibles fallos y las
acciones a tomar ante cada uno de ellos.
17. Se establecerá un procedimiento para registrar y analizar errores y
permitir tomar medidas correctoras.
18. Cuando se usen empresas exteriores para proporcionar un servi-
cio de ordenador, habrá un acuerdo formal que incluya una delimitación
clara de responsabilidad de dichas empresas (véase el capítulo 7).
19. Cuando la liberación de lotes para su distribución y venta se rea-
lice utilizando un sistema informatizado, éste deberá ser capaz de reconocer
que sólo una persona cualificada puede liberar los lotes e identificará y regis-
trará claramente a la persona que los libera.
Inicio
Anexo 12
Uso de las radiaciones
ionizantes en la fabricación
de medicamentos
Nota:
El titular o el solicitante de una autorización de comercialización de un
producto que incluya la irradiación como parte de su elaboración deberá re-
mitirse a la nota del Comité de Especialidades Farmacéuticas que da directri-
ces sobre «radiaciones ionizantes en la fabricación de medicamentos».
Introducción
La radiación ionizante puede utilizarse durante el proceso de elabora-
ción con varios fines entre los que se incluyen: la reducción de la carga bio-
lógica, la esterilización de los materiales de partida, de acondicionamiento, o
de los medicamentos y el tratamiento de hemoderivados.
Hay dos tipos de procesos de irradiación: irradiación gamma a partir de
una fuente radiactiva e irradiación por electrones de alta energía (radiación
beta) procedente de un acelerador.
Radiación gamma: se pueden emplear dos modos de tratamiento dife-
rentes:
i) Por lotes: el producto se coloca en puntos fijos alrededor de la fuen-
te de radiación y no puede ser cargado o descargado mientras está
expuesto a la fuente de radiación.
ii) En continuo: un sistema automático transporta los productos a la
celda de radiación, los hace pasar por un trayecto definido expo-
niéndolos a la fuente de radiación a una velocidad adecuada, y los
saca de la celda.
Irradiación por electrones: el producto es transportado a un haz
continuo o pulsado de electrones de alta energía (radiación beta)
que barre hacia atrás y hacia adelante el recorrido por el que pasa
el producto.
Inicio
ANEXO 12. USO DE LAS RADIACIONES IONIZANTES EN LA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS
Responsabilidades
1. El tratamiento por irradiación podrá ser realizado por el fabricante
de medicamentos o en una instalación de irradiación contratada (un «fabri-
cante por contrato»), debiendo poseer ambos una autorización de fabrica-
ción adecuada.
2. El fabricante de medicamentos es responsable de la calidad del
producto, en lo que va incluido también alcanzar el objetivo de la irradia-
ción. El responsable de la instalación de irradiación contratada debe garan-
tizar que el contenedor para irradiación (es decir aquel en el que los produc-
tos se irradian) recibe la dosis de radiación exigida por el fabricante.
3. La autorización de comercialización del producto indicará clara-
mente la dosis exigida y los límites justificados.
Dosimetría
4. La dosimetría se define como la medición de la dosis absorbida
mediante el uso de dosímetros. Para la validación, puesta en servicio y con-
trol del proceso es necesario comprender y usar correctamente la técnica.
5. La calibración de cada lote de dosímetros de rutina debe adaptarse
a una norma nacional o internacional. Se determinará, justificará y cumplirá
el período de validez de la calibración.
6. Para establecer la curva de calibración de los dosímetros de rutina
y para medir los cambios en su absorbancia tras la irradiación se utilizará
normalmente el mismo instrumento. Si se utiliza un instrumento diferente,
se determinará la absorbancia absoluta de cada instrumento.
7. Según el tipo de dosímetro utilizado, se tendrán en cuenta las posi-
bles causas de falta de precisión, como los cambios en la humedad, en la
temperatura, el tiempo transcurrido entre la irradiación y la medición y la
velocidad de irradiación.
8. Tanto la longitud de onda del instrumento usado para la medición
del cambio en la absorbancia de los dosímetros, como el instrumento utiliza-
do para medir su grosor, deben someterse a controles regulares de calibra-
ción, a intervalos establecidos según la estabilidad, la finalidad y el uso.
Validación del proceso

9. La validación es aquella acción que demuestra que el proceso, es
decir, la aplicación al producto de la dosis absorbida prevista, conseguirá los
242 SANIDAD
Inicio
resultados esperados. En la directriz sobre «uso de radiaciones ionizantes en

la fabricación de medicamentos» se dan de forma más completa los requisi-
tos de validación.
10. En la validación se incluirá un mapa de dosis para determinar la
distribución de la dosis absorbida dentro del recipiente para irradiación para
una configuración determinada del medicamento contenido.
11. La especificación del proceso de irradiación incluirá al menos los
siguientes aspectos:
a) detalles del envasado del producto,
b) patrones de carga del producto dentro del recipiente para irradiación.
Se deberá tener un cuidado especial, cuando se permita la mezcla de
productos en un recipiente para irradiación, de que no haya una me-
nor irradiación de un producto denso o de que éste no impida la
irradiación de otros productos al interferir con el haz. Siempre que se
haga una mezcla de productos, se especificará y validará;
c) el patrón de carga de los recipientes para irradiación alrededor de
la fuente (en lotes) o el trayecto por la celda (modo continuo);
d) los límites máximo y mínimo de dosis absorbida por el producto (y
la dosimetría de rutina asociada);
e) límites máximo y mínimo de dosis absorbida en el envase para irra-
diación y dosimetría de rutina asociada a ello para controlar esta
dosis absorbida;
f) otros parámetros del proceso, como la velocidad de irradiación,
tiempo máximo de exposición, número de exposiciones, etc.
Cuando la irradiación venga suministrada por contrato, formarán parte
de este contrato al menos las partes (d) y (e) de la especificación del proceso
de irradiación.
Prueba de puesta en marcha de la planta

General
12. La prueba de puesta en marcha es el ejercicio por el que se com-
prueba y documenta que la planta de irradiación funcionará de forma homo-
génea dentro de los límites predeterminados cuando se atenga a la especifica-
ción del proceso. En el caso de este anexo, se tiene por límites predetermina-
dos las dosis máxima y mínima destinadas a ser absorbidas por el recipiente
para irradiación. No debe existir la posibilidad de que haya variaciones en el
funcionamiento de la planta que aplica una dosis al recipiente fuera de estos
límites, sin que el gestor de la planta tenga conocimiento de ello.
Inicio
13. La puesta en servicio incluirá los elementos siguientes:

a) diseño
b) mapa de dosis
c) documentación
d) requisitos de una nueva prueba de puesta en marcha
Irradiadores Gamma
Diseño
14. La dosis absorbida por una parte determinada de un envase para
irradiación en un punto específico del irradiador, depende principalmente
de los factores siguientes:
a) la actividad y geometría de la fuente
b) la distancia de la fuente al contenedor;
c) la duración de la irradiación controlada por el temporizador o la
velocidad del transportador;
d) la composición y densidad del material, incluidos otros productos,
entre la fuente y la parte del contenedor de que se trata.
15. La dosis absorbida total dependerá además del recorrido de los
contenedores a través de un irradiador continuo o del patrón de carga en un
irradiador por lotes, así como del número de ciclos de exposición.
16. En un irradiador continuo con un trayecto fijo, o un irradiador por
lotes con un patrón de carga fijo, y con una potencia de fuente y tipo de pro-
ducto determinados, el parámetro clave de la instalación controlado por el
operador es la velocidad del transportador o el temporizador.
Mapa de dosis
17. En el procedimiento de elaboración de un mapa de dosis, el irra-
diador debe estar lleno de contenedores para irradiación que contengan
productos simulados o un producto representativo que tenga una densidad
uniforme. Se colocarán dosímetros en al menos tres contenedores para
irradiación cargados que pasen por el irradiador, rodeados de contenedo-
res similares o productos ficticios. Si el producto no está empaquetado
uniformemente, se colocarán dosímetros en un número mayor de contene-
dores.
18. La colocación de los dosímetros dependerá del tamaño del conte-
nedor para irradiación. Por ejemplo, en contenedores de 1 x 1 x 0,5 m, puede
resultar adecuada una rejilla tridimensional de 20 cm de lado por todo el
contenedor, incluyendo las superficies exteriores. Si, a partir de los datos de
una irradiación previa con el mismo aparato, se conocen las posiciones pre-
vistas de la dosis máxima y mínima, pueden eliminarse algunos dosímetros
244 SANIDAD
Inicio
de las regiones de dosis media y sustituirlos para formar une rejilla de 10 cm

de lado en las regiones de las dosis extremas.
19. Los resultados de este procedimiento darán dosis absorbidas mínimas
y máximas en el producto y sobre la superficie del contenedor para los parámetros
de la instalación, densidad del producto y patrón de carga establecidos.
20. Idealmente, se usarán dosímetros de referencia para realizar ma-
pas de dosis debido a su mayor precisión. Los dosímetros habituales son
aceptables, pero se aconseja colocar además, en cada uno de los contenedo-
res para irradiación, dosímetros de referencia en el punto de control rutina-
rio, así como en los puntos previstos de dosis máxima y mínima. Los valores
observados de dosis se acompañarán de una incertidumbre aleatoria que
puede calcularse a partir de las variaciones en mediciones repetidas.
21. La dosis mínima observada, medida por los dosímetros habituales,
necesaria para garantizar que todos los contenedores para irradiación reci-
ben la dosis mínima requerida, se establecerá una vez que se conozca la va-
riabilidad aleatoria de los dosímetros habituales utilizados.
22. Se mantendrán constantes los parámetros del irradiador, vigilán-
dolos y registrando sus datos durante la realización del mapa de dosis. Se
conservarán los registros, junto con los resultados de la dosimetría y otros
datos que se hayan producido.
Irradiadores de haz de electrones

Diseño
23. La dosis absorbida recibida por una porción determinada de un
producto irradiado depende principalmente de los factores siguientes:
a) características del haz de radiación, que son: energía del electrón,
corriente media del haz, anchura de barrido y uniformidad de ba-
rrido;
b) velocidad del transportador;
c) composición y densidad del producto;
d) composición, densidad y grosor del material entre la ventana de
salida y la parte del producto de que se trate;
e) distancia de la ventana de salida al contenedor.
24. Los parámetros clave controlados por el operador son las caracte-
rísticas del haz y la velocidad del transportador
Mapa de dosis
25. Para elaborar un mapa de dosis, se colocarán dosímetros entre
capas de hojas absorbentes homogéneas que actúen como producto ficticio,
Inicio
o entre capas de productos representativos de densidad uniforme, de mane-

ra que puedan hacerse al menos diez mediciones dentro del rango máximo
de los electrones. Se deberá observar también lo dispuesto en los puntos 18
a 21 de esta directriz.
26. Se mantendrán constantes los parámetros del irradiador, vigilán-
dolos y registrándolos durante la elaboración del mapa de dosis. Se conser-
varán los registros, junto con los resultados de la dosimetría y cualquier otro
dato producido.
Nueva prueba de puesta en marcha

27. Se repetirá la prueba de puesta en marcha si hay un cambio en el
proceso o en el irradiador que pueda afectar a la distribución de dosis en el con-
tenedor para irradiación (p. ej., cambio de las barras radiactivas). El alcance
de la nueva prueba de puesta en marcha dependerá de lo importante que
haya sido el cambio en el irradiador o de la carga que haya tenido lugar. En
caso de duda, se procederá a una nueva prueba de puesta en marcha.
Instalaciones
28. Las instalaciones se diseñarán y funcionarán de forma que aíslen
los contenedores irradiados de los no irradiados para evitar su contamina-
ción cruzada. En el caso de que los materiales se manejen dentro de conte-
nedores para irradiación cerrados, puede no ser necesario separar los mate-
riales farmacéuticos de los no farmacéuticos con tal de que no haya riesgo de
que estos últimos contaminen a los anteriores.
Se excluirá toda posibilidad de contaminación de los productos por los
radionucleidos de la fuente.
Procesado
29. Los contenedores para irradiación se envasarán de acuerdo con
los patrones de carga especificados y establecidos durante la validación.
30. Durante el proceso, se vigilará la dosis de radiación dada a los
contenedores para irradiación utilizando procedimientos de dosimetría vali-
dados. La relación entre esta dosis y la dosis absorbida por el producto den-
tro del contenedor debe haber sido establecida durante el proceso de valida-
ción y el de la prueba de puesta en marcha de la instalación.
246 SANIDAD
Inicio
31. Se usarán indicadores de radiación como una ayuda para diferen-

ciar los contenedores irradiados de los que no lo están. Los indicadores no
deben utilizarse como único medio de diferenciación o como una señal de
que el proceso ha sido satisfactorio.
32. Sólo se procesarán cargas mezcladas de contenedores dentro de la
celda de irradiación cuando se sepa, por ensayos de puesta en servicio u
otras evidencias, que la dosis de radiación recibida por cada uno de los con-
tenedores se mantiene dentro de los límites especificados.
33. Cuando la dosis requerida de radiación se administre intenciona-
damente durante más de una exposición o paso por la instalación, esto se
hará con el acuerdo del titular de la autorización de comercialización y du-
rante un período de tiempo previamente determinado. Las interrupciones
no planificadas durante la irradiación se notificarán al titular de la autoriza-
ción de comercialización si éstas prolongan el proceso de irradiación más
allá del período acordado previamente.
34. Los productos no irradiados deben estar en todo momento sepa-
rados de los productos irradiados. Entre los métodos que pueden utilizarse
para ello, se incluyen el uso de indicadores de radiación (31.) y el diseño
adecuado de las instalaciones (28.).
Irradiadores Gamma
35. En el modo de tratamiento en continuo, los dosímetros se coloca-
rán de forma que al menos dos de ellos estén expuestos a la irradiación en
todo momento.
36. En el modo de tratamiento por lotes, se expondrá al menos dos
dosímetros en posiciones relacionadas con la posición de dosis mínima.
37. En el tratamiento en continuo, habrá una indicación positiva de la
posición correcta relativa de la fuente y el movimiento del transportador. La
velocidad del transportador se vigilará y registrará de forma continua.
38. En el caso de tratamiento por lotes, se vigilará y registrará el mo-
vimiento de la fuente y los tiempos de exposición de cada lote.
39. Para suministrar una dosis deseada determinada, el temporizador
o la velocidad del transportador requiere un ajuste en función de la disminu-
ción o aumentos de la energía de la fuente. Se registrará y cumplirá el perío-
do de validez de los ajustes del temporizador y/o de la velocidad.
Irradiadores de haz de electrones

40. Se colocará un dosímetro en cada contenedor.
41. Habrá un registro continuo de la corriente media del haz, energía
de los electrones, anchura de barrido y velocidad del transportador. Estas
Inicio
variables, aparte la velocidad del transportador, deben mantenerse dentro

de los límites definidos establecidos durante la prueba de puesta en marcha,
dado que es probable que sufran cambios instantáneos.
Documentación
42. Se cotejarán entre sí y con la documentación asociada el número
de los contenedores recibidos, irradiados y entregados. Se informará y solu-
cionará cualquier discrepancia.
43. El responsable de la instalación de irradiación certificará por escri-
to el rango de dosis recibidas por cada contenedor irradiado dentro de un
lote o entrega.
44. Los registros del proceso y de control de cada lote e irradiación se
controlarán y firmarán por una persona responsable y deben conservarse. El
método y lugar de archivo se acordarán entre el responsable de la instala-
ción y el titular de la autorización de comercialización.
45. La documentación relacionada con la validación y prueba de
puesta en marcha de la instalación se guardará durante un año después de la
fecha de caducidad o al menos cinco años después de entregar el último
producto procesado por la instalación, el período que sea más largo.
Control microbiológico
46. El control microbiológico es responsabilidad del fabricante far-
macéutico. Puede incluir control ambiental allí donde se fabrique el produc-
to y control del producto antes de la irradiación según se especifique en la
autorización de comercialización.
248 SANIDAD
Inicio
Anexo 13
en investigación
Introducción
Los medicamentos en investigación se deben elaborar de acuerdo con los
principios y directrices detalladas en la Guía de Normas de Correcta Fabrica-
ción de medicamentos (Normas sobre medicamentos de la Comunidad
Europea, volumen IV). Cuando sea relevante y apropiado a la fase de desa-
rrollo del producto se deben tener en cuenta otras directrices publicadas por
la Comisión Europea. Los procedimientos necesitan ser flexibles para ade-
cuarse a los cambios a medida que avanza el conocimiento del proceso y
deben ser apropiados a cada fase de desarrollo del producto.
En los ensayos clínicos puede existir un riesgo añadido para los sujetos
participantes, comparado con pacientes tratados con productos comerciali-
zados. La aplicación de las NCF a la fabricación de medicamentos en inves-
tigación tiene la finalidad de asegurar que los sujetos del ensayo no se ex-
pongan a riesgos y que los resultados de los ensayos clínicos no se vean
afectados por una seguridad, calidad o eficacia insuficientes, derivadas de
una fabricación inadecuada. Igualmente tiene la finalidad de garantizar que
exista consistencia entre lotes del mismo medicamento en investigación uti-
lizado en el mismo o diferentes ensayos clínicos y que los cambios durante el
desarrollo de un medicamento en investigación estén suficientemente docu-
mentados y justificados.
La producción de medicamentos en investigación presenta una mayor
complejidad que la de los productos comercializados debido a la falta de
procedimientos sistemáticos, a la variedad de diseños de ensayos clínicos y,
en consecuencia, de acondicionamiento, y con frecuencia, a la necesidad de
aleatorización y enmascaramiento, así como al mayor riesgo de contamina-
ción cruzada y de confusión de productos. Además la información sobre la
actividad y toxicidad del producto puede ser incompleta, no disponer de la
completa validación del proceso o utilizarse productos comercializados que
han sido re-acondicionados o, de alguna forma, modificados.
Estos tareas de especial dificultad requieren personal con pleno
conocimiento y formación en la aplicación de las NCF a los medicamen-
Inicio
ANEXO 13. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN
tos en investigación. Asimismo, es necesaria la cooperación con los pro-

motores del ensayo, que son los últimos responsables de todos los aspec-
tos del ensayo clínico, incluida la calidad de los medicamentos en inves-
tigación.
La mayor complejidad de las operaciones de fabricación exige un siste-
ma muy eficaz de Garantía de la Calidad.
El anexo también incluye recomendaciones relacionadas y comple-
mentarias con las directrices de Buena Práctica Clínica sobre el pedido,
envío y devolución de los medicamentos en investigación.
1. El Sistema de Garantía de Calidad que ha sido diseñado, establecido
y verificado por el fabricante o importador, debe estar documentado en pro-
cedimientos escritos y disponibles para el promotor, teniendo en cuenta los
principios de las NCF y las directrices aplicadas a los medicamentos en inves-
tigación.
2. Las especificaciones del producto y las instrucciones de fabricación
pueden variar durante el desarrollo del medicamento, pero debe mantener-
se un total control y trazabilidad de los cambios.
Personal
3. Todo el personal implicado en la manipulación/uso/fabricación los
medicamentos en investigación debe estar convenientemente formado en
los requisitos específicos para este tipo de productos.
Nota: Los sujetos participantes en un ensayo pueden recibir otros productos diferentes al del
ensayo, placebo o comparador. Estos productos pueden utilizarse como tratamiento de soporte
o rescate, para prevención, diagnóstico o tratamiento y/o ser necesarios para asegurar al sujeto
una adecuada atención médica. También pueden utilizarse según el protocolo, para inducir una
respuesta fisiológica. Estos productos no se hallan dentro de la definición de medicamentos en
investigación y pueden ser proporcionados por el promotor o el investigador. El promotor debe
garantizar que figuran en la notificación/solicitud de autorización para realizar el ensayo y que
son de la calidad apropiada para los fines del ensayo, teniendo en cuenta el origen de los mate-
riales, si tienen o no autorización de comercialización y si han sido re-acondicionados. Se reco-
mienda que una Persona Cualificada asuma esta tarea.
250 SANIDAD
Inicio
4. La Persona Cualificada es la responsable de asegurar que los siste-

mas adoptados cumplan los requisitos de este Anexo. Por tanto, debe tener
un amplio conocimiento de los procesos de desarrollo farmacéutico y de los
ensayos clínicos.
En relación con el certificado de liberación de medicamentos en inves-
tigación, en los puntos del 38 al 41 se recogen instrucciones para la Persona
Cualificada.
Locales y equipo
5. La toxicidad, la actividad y el potencial sensibilizante de los medi-
camentos en investigación pueden no conocerse plenamente, lo que incre-
menta la necesidad de minimizar todos los riesgos de contaminación cruza-
da. La naturaleza de esos riesgos debe contemplarse en el diseño del equipo
y locales, inspección/métodos de ensayo y límites aceptados después de la
limpieza. Deberá estudiarse si la fabricación por campañas puede ser la so-
lución más adecuada. Asimismo debe tenerse en cuenta la solubilidad del
producto al elegir el agente de limpieza.
Documentación
Especificaciones e instrucciones
6. Las especificaciones (de los materiales de partida, materiales de
acondicionamiento primario, productos intermedios y a granel y productos
terminados), las fórmulas y método patrón y las instrucciones de acondicio-
namiento, deben ser suficientemente claras y referirse a los conocimientos
actualizados. Durante el desarrollo del producto deben ser periódicamente
reevaluadas y, si es necesario, actualizadas. Cada nueva versión debe tener
en cuenta los últimos datos, la tecnología utilizada en el momento, los requi-
sitos normativos y de las farmacopeas, así como permitir la trazabilidad con
el anterior documento. Todos los cambios deben realizarse según un proce-
dimiento escrito que debe tener en cuenta las consecuencias para la calidad
del producto, tales como la estabilidad y la bioequivalencia.
7. Debe registrarse la justificación de los cambios e investigar y docu-
mentar las consecuencias de un cambio en la calidad del producto y en los
ensayos clínicos en curso.
Inicio
Pedido
8. El pedido debe referirse a la solicitud de elaboración y/o acondi-
cionamiento de un número determinado de unidades y/o a su envío. Sólo el
promotor puede dirigir un pedido al fabricante de un medicamento en inves-
tigación. Debe hacerse por escrito (aunque puede transmitirse por medios
electrónicos) y suficientemente detallado para evitar toda ambigüedad.
Debe autorizarse oficialmente y referirse al expediente de especificaciones
del producto y en su caso al protocolo del ensayo clínico pertinente.
Expediente de Especificaciones del Producto

9. El expediente de especificaciones del producto (ver glosario) debe
actualizarse de forma continua, según avance el desarrollo del producto e
indicar convenientemente la relación de cada versión con respecto a las
anteriores asegurando la trazabilidad. Debe incluir o referir a los siguientes
documentos:
– Especificaciones y métodos analíticos para los materiales de parti-
da, materiales de acondicionamiento, productos intermedios, a
granel y productos terminados.
– Protocolos de fabricación.
– Controles en proceso y métodos de ensayo.
– Copia de la etiqueta aprobada.
– Protocolos relacionados con el ensayo clínico y los códigos de alea-
torización, en su caso.
– Acuerdos técnicos relacionados con los contratantes, en su caso.
– Datos de estabilidad.
– Condiciones de almacenamiento y de envío.
El listado anteriormente citado no debe entenderse como excluyente o
exhaustivo, por lo que los elementos variarán dependiendo del producto y
de su fase de desarrollo. La información debe ser la base para evaluar la
idoneidad para certificar y liberar un lote determinado por la Persona
Cualificada y, por tanto, ésta debe tener acceso a dicha información. Cuando
diferentes etapas de fabricación se lleven a cabo en distintas localizaciones
bajo la responsabilidad de diferentes Personas Cualificadas se acepta que se
incluya, en expedientes separados, la información relacionada con las activi-
dades de las respectivas localizaciones.
252 SANIDAD
Inicio
Fórmula Patrón y Protocolo de Fabricación

10. Para cada operación de fabricación o suministro debe disponerse
de instrucciones escritas, claras y adecuadas, y registros escritos. En el caso
de que las operaciones no sean repetitivas, puede no ser necesario elaborar
la fórmula patrón ni las instrucciones de elaboración. Los registros son espe-
cialmente importantes para la preparación de la versión final de los docu-
mentos que se vayan a utilizar en la fabricación habitual una vez sea conce-
dida la autorización de comercialización.
11. Se debe utilizar la información del Expediente de Especificaciones
del Producto para redactar las instrucciones escritas detalladas sobre la fa-
bricación, pruebas de control de calidad, acondicionamiento, condiciones de
almacenamiento y envío.
Instrucciones de Acondicionamiento
12. El acondicionamiento de los medicamentos en investigación nor-
malmente se hace individualmente para cada paciente del ensayo clínico. En
las instrucciones de acondicionamiento se debe especificar el número de
unidades a acondicionar antes del inicio de las operaciones de acondiciona-
miento, teniendo en cuenta también el número de unidades necesarias para
realizar el control de calidad y el número de muestras que deben conservar-
se. Deberán efectuarse los recuentos y cotejos necesarios para asegurar que
en cada fase del proceso resulta la cantidad correcta de cada producto según
lo solicitado.
Registros de fabricación, control

y acondicionamiento de lotes
13. Deben conservarse registros de los lotes con el suficiente detalle
para que pueda reconstruirse adecuadamente la secuencia de operaciones.
Estos registros deben contener todas las observaciones pertinentes que
incrementen el conocimiento del producto, mejoren las operaciones de fa-
bricación, y justifiquen los procedimientos utilizados y cualquier cambio
realizado.
14. Los registros de fabricación de lotes deben conservarse al menos
durante los períodos especificados en la Directiva 2003/94/CE.
Inicio
Producción
Materiales de Acondicionamiento
15. Las especificaciones y las pruebas de control de calidad deben
incluir medidas para evitar un desenmascaramiento accidental por cambios
en la apariencia del medicamento entre diferentes lotes de los materiales de
acondicionamiento.
Operaciones de fabricación
16. Durante la fase de desarrollo se deben identificar los parámetros
críticos y los principales controles durante el proceso. Pueden deducirse pa-
rámetros de producción y controles durante el proceso provisionales de la
experiencia anterior incluyendo la obtenida en el desarrollo inicial. Es pre-
ciso que personal clave se responsabilice de formular las instrucciones ade-
cuadas y las adapte continuamente a la experiencia obtenida en la produc-
ción. Los parámetros identificados y controlados se deben justificar en base
a los conocimientos disponibles.
17. En la fabricación de medicamentos en investigación los procesos
de fabricación pueden no estar validados en el mismo grado que los de la
producción habitual, pero los locales y equipos sí han de estar validados.
Para productos estériles, la validación de los procesos de esterilización segui-
rá la misma norma que para los medicamentos autorizados. Asimismo, cuan-
do corresponda, para garantizar la seguridad de los productos biotecnológi-
cos, se debe demostrar la inactivación o eliminación de virus u otras impure-
zas de origen biológico siguiendo los principios y técnicas definidos en las
directrices pertinentes.
18. La validación de los procesos asépticos presenta especiales pro-
blemas cuando el tamaño del lote es pequeño; en estos casos, el número de
unidades envasadas debe ser el número máximo envasado en la producción.
Si es factible y, por otra parte, consecuente con las simulaciones del proceso,
se debe envasar un mayor número de unidades con el medio de cultivo para
conseguir el mayor nivel de confianza en el resultado final. Las operaciones
de envasado y cierre suelen ser manuales o semiautomáticas, lo que supone
un gran riesgo para la esterilidad y exige prestar la mayor atención a la for-
mación del personal y a la validación de la técnica aséptica para cada opera-
rio que intervenga.
254 SANIDAD
Inicio
Principios aplicables al producto de comparación

19. Si un producto es modificado, deberá disponerse de datos (por
ejemplo, sobre estabilidad, disolución comparativa, biodisponibilidad) para
demostrar que estos cambios no alteran significativamente las característi-
cas cualitativas originales del producto.
20. Dado que la fecha de caducidad indicada para el medicamento en
su envase original puede no ser aplicable si fuera reacondicionado en un
envase diferente, que no ofrezca la misma protección que el original o no sea
compatible con el medicamento, corresponde al promotor determinar una
fecha límite de uso, teniendo en cuenta la naturaleza del producto, las condi-
ciones de conservación a las que puede estar sometido y las características
del envase. Esta fecha debe justificarse y nunca ser posterior a la fecha de
caducidad del envase original. La fecha de caducidad y la duración del ensa-
yo clínico deben ser compatibles.
Operaciones de enmascaramiento
21. En el caso de productos enmascarados, debe aplicarse un sistema
que garantice que se ha conseguido y mantenido el enmascaramiento y que,
en caso necesario, permita la identificación de los productos «enmascara-
dos», incluyendo los números de lote antes de la operación de enmascara-
miento. En caso de urgencia debe ser posible una rápida identificación del
producto.
Código de aleatorización
22. Debe haber procedimientos que describan la generación, seguri-
dad, distribución, manipulación y conservación del código de asignación
aleatoria utilizado en el acondicionamiento de los medicamentos en investi-
gación, así como los mecanismos de descodificación. Se deben conservar los
adecuados registros de los códigos de aleatorización.
Acondicionamiento
23. Durante el acondicionamiento de medicamentos en investigación
puede ser necesario manipular diferentes productos en la misma línea de
acondicionamiento y a la vez. El riesgo de confusión entre productos debe
minimizarse mediante procedimientos adecuados y/o equipo especializado,
así como por personal con formación específica apropiada.
Inicio
24. Es más probable que el acondicionamiento y el etiquetado de los

medicamentos en investigación resulten más complejos y sean mas propen-
sos a errores (que también serán más difíciles de detectar) que los productos
comercializados, particularmente cuando se utilizan productos «enmascara-
dos» con apariencia similar. Por tanto, para evitar errores en el etiquetado,
deben intensificarse los procedimientos de supervisión, como la correspon-
dencia y recuento de etiquetas, la separación entre líneas de trabajo, el des-
peje de líneas así como el control durante el proceso realizado por personal
adecuadamente formado.
25. El acondicionamiento debe garantizar que el medicamento en
investigación se mantiene en las condiciones establecidas durante el trans-
porte y almacenamiento en destinos intermedios. Toda apertura o deterioro
del acondicionamiento secundario durante el transporte debe ser fácilmente
detectable.
Etiquetado
26. La tabla 1 resume el contenido de los puntos del 26 al 30 que vienen
a continuación. El etiquetado debe cumplir los requisitos de la Directiva 2003/
94/CE para los medicamentos en investigación. Las etiquetas deberán incluir la
siguiente información, salvo que su ausencia esté debidamente justificada (por
ejemplo, el uso de un sistema electrónico centralizado de aleatorización):
a) nombre, dirección y teléfono del promotor, de la organización de
investigación por contrato o del investigador (del principal contac-
to para informar sobre el producto, el ensayo clínico y forma de
actuación ante un desenmascaramiento de urgencia);
b) forma farmacéutica, vía de administración, número de unidades y,
en el caso de ensayos abiertos, nombre o identificación del medica-
mento y concentración o potencia;
c) número de lote y /o código para identificar el contenido y la opera-
ción de acondicionamiento;
d) código de referencia del ensayo, que permita identificar al ensayo, el
centro de ensayo, investigador y promotor si no figura en otro lugar;
e) número de identificación del sujeto del ensayo/número de tra-
tamiento y cuando proceda, número de la visita;
f) nombre del investigador [si no se incluye en el apartado a) o d)];
g) instrucciones para el uso (puede hacerse referencia al prospecto u
otro documento informativo dirigido al sujeto del ensayo o a la
persona que administre el producto);
h) «Exclusivamente para uso en ensayo clínico» o una advertencia
similar;
256 SANIDAD
Inicio
i) condiciones de conservación;
j) período de validez (fecha límite de uso, fecha de caducidad o fecha
de re-análisis, según corresponda) en formato mes/año y de forma
que se evite toda ambigüedad;
k) «Manténgase fuera del alcance de los niños», excepto cuando el
sujeto participante en el ensayo no se lleve el medicamento en in-
vestigación a su casa.
27. No es necesario que la dirección y el teléfono del contacto princi-
pal para informar sobre el producto, el ensayo clínico y el desenmascarado
por emergencia se indique en la etiqueta, siempre y cuando al sujeto partici-
pante se le haya dado un prospecto o tarjeta con esos datos y se le haya infor-
mado convenientemente de la necesidad de llevarlo siempre consigo duran-
te el tiempo que dure su participación en el ensayo clínico.
28. Las instrucciones deben figurar en la lengua oficial del Estado. La
información contenida en el punto 26 debe aparecer en el acondicionamien-
to primario y secundario (excepto para el acondicionamiento primario en
los casos descritos en los puntos 29 y 30). La información contenida en la
etiqueta del acondicionamiento primario y secundario se resume en la tabla 1.
Además, se puede incluir la información en otros idiomas.
29. Cuando el medicamento se proporcione al sujeto del ensayo o a la
persona que administre la medicación en un envase primario junto con un
envase externo (secundario) al que debe permanecer unido, el envase exter-
no contendrá la información incluida en el punto 26. La etiqueta del envase
primario, o cualquier acondicionamiento cerrado que contenga el envase
primario, debe incluir la siguiente información:
a) nombre del promotor, de la organización de investigación por con-
trato o del investigador;
b) forma farmacéutica, vía de administración (puede excluirse en for-
mas farmacéuticas sólidas orales), cantidad de unidades y, en el
caso de ensayos abiertos, nombre o identificación del producto y
concentración o potencia;
c) número de lote y/o código para identificar el contenido y la opera-
d) código de referencia del ensayo que permita identificar el ensayo,
centro, investigador y promotor, si no figura en otra parte;
e) número de identificación del sujeto del ensayo/número de trata-
miento y, cuando proceda, número de visita.
30. Cuando el acondicionamiento primario sea en forma de blister o
en pequeñas unidades de acondicionamiento, como ampollas, donde no pue-
den incluirse todos los datos mencionados en el punto 26, éstos figurarán en
Inicio
una etiqueta colocada sobre el envase externo (secundario). En todo caso, el

envase primario deberá mostrar la siguiente información:
a) nombre del promotor, de la organización de investigación por con-
b) vía de administración (puede excluirse en formas farmacéuticas
sólidas orales) y, en el caso de ensayos abiertos, nombre o identifi-
cación del producto y concentración o potencia;
c) número de lote y/o código para identificar el contenido y la opera-
d) código de referencia del ensayo que permita identificar al ensayo,
centro, investigador, y promotor si no figura en otro lugar;
e) número de identificación del sujeto del ensayo/número de trata-
miento y si procede número de visita.
31. Pueden incluirse símbolos o pictogramas para aclarar ciertos da-
tos antes citados. Cuando proceda, puede figurar información adicional,
como advertencias e instrucciones de manipulación.
32. Para aquellos ensayos clínicos recogidos en el artículo 14 de la
directiva 2001/20/EC, debe añadirse la siguiente información al envase ori-
ginal, pero sin ocultar la información original:
i) nombre del promotor, de la organización de investigación por con-
ii) código de referencia del ensayo, que permita identificar al centro
del ensayo, investigador, y sujeto del ensayo.
33. En caso de que se modifique la fecha de caducidad, se fijará una
etiqueta adicional al medicamento en investigación con la nueva fecha y el
número de lote. Se podrá ocultar la fecha de caducidad anterior pero, por
razones de control de calidad, no el número de lote original. Esta operación
debe ser realizada por un fabricante autorizado en instalaciones apropiadas.
Sin embargo, cuando esté justificado, puede ser realizado en el centro de
investigación, por o bajo la supervisión del farmacéutico del ensayo clínico
u otro profesional sanitario, de acuerdo con la legislación vigente. Si esto no
fuera posible, podrá realizarlo el/los monitor/es del ensayo clínico que debe-
rán haber sido convenientemente entrenados para ello. Se deberá realizar de
acuerdo con las NCF, según procedimientos normalizados de trabajo especí-
ficos y, en su caso, por contrato. La operación debe ser comprobada por una
segunda persona. Este etiquetado adicional debe quedar reflejado en la do-
cumentación del ensayo y en los registros de los lotes.
258 SANIDAD
Inicio
Control de calidad
34. Como los procesos pueden no estar normalizados ni validados
completamente, los controles sobre el producto terminado revisten mayor
importancia para garantizar que cada lote cumple sus especificaciones.
35. El control de calidad debe ser realizado de acuerdo con el
Expediente de Especificaciones del Producto, así como con la información
notificada según el artículo 9(2) de la Directiva 2001/20/CE. Debe realizarse
y registrarse la verificación de la efectividad del enmascaramiento.
36. Deben conservarse muestras de cada lote de los medicamentos en
investigación, incluyendo a los productos enmascarados, durante el período
especificado en la Directiva 2003/94/CE.
37. Deben conservarse muestras de retención de cada una de las fases
de acondicionamiento/período del ensayo, hasta que se realice el informe
del ensayo clínico, para poder identificar el producto en cada una de las fa-
ses, si es necesario, y como parte de una investigación en el caso de que los
resultados del ensayo clínico sean incoherentes.
Liberación de lotes
38. La liberación de los medicamentos en investigación (ver punto 43)
no debe realizarse hasta que la Persona Cualificada haya certificado que
cumplen los requisitos del artículo 13.3 de la Directiva 2001/20/CE (ver pun-
to 39). La Persona Cualificada deberá tener en cuenta los elementos estable-
cidos en el punto 40 según proceda.
39. Las responsabilidades de la Persona Cualificada en relación con
los medicamentos en investigación pueden verse afectadas por diferentes
circunstancias que puedan surgir y que se mencionan a continuación. La ta-
bla 2 resume los puntos a considerar en la mayoría de los casos:
a) i) Producto fabricado en la UE pero no sujeto a una autorización
de comercialización en la UE (las responsabilidades se recogen en
el artículo 13.3(a) de la Directiva 2001/20/CE).
b) i.i) producto procedente de la UE, de acuerdo con el artículo 80(b)
de la Directiva 2001/83/CE y que tiene una autorización de comer-
cialización, independientemente del lugar de fabricación. Las res-
ponsabilidades serán las mismas que las descritas anteriormente,
aunque el certificado de liberación de lotes puede estar limitado a
garantizar que los productos cumplen con la autorización del ensa-
yo clínico y con las operaciones de enmascaramiento o reacondi-
cionamiento a las que hayan sido sometidos para ajustarse al ensa-
Inicio
yo clínico. Las especificaciones del expediente, más limitadas, ten-

drán en cuenta lo establecido en el punto 9.
c) Producto importado de un tercer país. Las responsabilidades se reco-
gen en el artículo 13.3 (b) de la Directiva 2001/20/CEE. Cuando el
medicamento en investigación sea importado desde un tercer país y
existan acuerdos entre la Comunidad y ese país, tales como un
Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA), se aplican normas
equivalentes a las Normas de Correcta Fabricación, si dicho acuerdo
es aplicable al producto de que se trate. En ausencia de un MRA, la
Persona Cualificada debe determinar si la fabricación se ha desarro-
llado de acuerdo a normas equivalentes a las NCF de la UE, median-
te el conocimiento del sistema de calidad del fabricante. Este cono-
cimiento se adquiere normalmente, mediante auditorias del sistema
de calidad del fabricante. En cualquiera de los dos casos, la Persona
Cualificada debe certificar el producto en base a la documentación
facilitada por el fabricante del tercer país (ver punto 40).
d) En el caso de productos comparadores importados en los que no se
pueden tener garantías que certifiquen que cada lote ha sido fabri-
cado bajo estándares equivalentes a las NCF de la UE, la responsa-
bilidad de la Persona Cualificada queda recogida en el artículo 13.3
(c) de la Directiva 2001/20/CEE.
40. La evaluación de cada lote para la certificación previa a su libera-
ción puede incluir, según proceda:
• Registros del lote, incluyendo informes de control, informes de
ensayos durante el proceso, informes para la liberación que de-
muestren que el producto cumple con el expediente de especifica-
ciones del producto, el pedido, el protocolo y código de aleatoriza-
ción. Estos registros deberán incluir todas las desviaciones o cam-
bios planificados y cualquier comprobación o ensayo adicional.
Esta información se debe completar y aprobar por el personal au-
torizado de acuerdo con el sistema de calidad;
• Condiciones de producción;
• Estado de validación de las instalaciones, procedimientos y mé-
todos;
• Evaluación de los envases finales;
• Cuando sea necesario, los resultados de cada análisis o ensayos
realizados después de la importación;
• Informes de estabilidad;
• Fundamentos y verificación de las condiciones de almacenamiento
y transporte;
260 SANIDAD
Inicio
• Informes de las auditorias referentes a los sistemas de calidad del

fabricante;
• Documentación de las autoridades competentes del país exporta-
dor que certifique que el fabricante está autorizado para fabricar
medicamentos en investigación o comparadores;
• Si fuera necesario, requisitos legales para la autorización de comer-
cialización, NCF aplicables y cualquier verificación oficial del cum-
plimiento de las NCF;
• Cualquier otro factor que pueda afectar a la calidad del lote, según
los conocimientos de la Persona Cualificada.
La conveniencia de los elementos anteriores puede modificarse en fun-
ción del país de origen del producto, del fabricante, y del estado de comer-
cialización del producto (con o sin una autorización de comercialización, en
la UE o en un tercer país) y su fase de desarrollo.
El promotor debe garantizar que los elementos tenidos en cuenta por
la persona cualificada que certifica el lote, sean coherentes con la informa-
ción notificada de acuerdo con el artículo 9(2) de la Directiva 2001/20/CEE.
Véase el punto 44.
41. Cuando el medicamento en investigación sea fabricado y envasa-
do en diferentes sitios bajo la supervisión de diferentes Personas Cualificadas,
deben seguirse las recomendaciones del Anexo 16 de la Guía de las NCF
cuando sean aplicables.
42. Cuando, según la legislación nacional, se permita que el envasado
y etiquetado sea realizado en el centro del investigador por o bajo la super-
visión del farmacéutico del ensayo clínico, u otro profesional sanitario, no es
necesario que la Persona Cualificada certifique dichas actividades. Sin em-
bargo, el promotor es el responsable de garantizar que la actividad está do-
cumentada y se realiza de acuerdo con las NCF y debe pedir el consejo de la
Persona Cualificada en relación con este tema.
Envío
43. El envío de medicamentos en investigación se realizará de acuerdo a
las indicaciones dadas por o en nombre del promotor en el pedido de envío.
44. El medicamento en investigación deberá permanecer bajo el con-
trol del Promotor hasta la finalización del proceso de liberación en dos pa-
sos: certificación por la Persona Cualificada y liberación una vez cumplidos
todos los requisitos del artículo 9 (Inicio de un ensayo clínico) de la Directiva
2001/20/CE. El promotor debe garantizar que éstos son coherentes con los
datos tenidos en cuenta por la Persona Cualificada. Ambos pasos de la libe-
ración deben ser registrados y conservados en los archivos principales del
ensayo y mantenidos por el promotor o en su nombre.
Inicio
45. Antes de enviar el medicamento en investigación al centro del

investigador, se tomarán las medidas oportunas para facilitar los procedi-
mientos de decodificación a la persona responsable apropiada.
46. Deberá conservarse un inventario detallado de los envíos realiza-
dos por el fabricante o el importador. Se hará especial mención a la identifi-
cación de las direcciones de los destinatarios.
47. El envío de medicamentos en investigación de un centro de ensa-
yo a otro será excepcional y se realizará siguiendo procedimientos normali-
zados de trabajo. La historia del producto mientras está fuera del control del
fabricante, recogida, por ejemplo, en informes de monitorización del ensayo
o registros de las condiciones de almacenamiento, será revisada para evaluar
si el producto es susceptible de ser transferido entre centros, y deberá solici-
tarse la opinión de la Persona Cualificada. Si fuera necesario re-etiquetar el
producto, éste será devuelto al fabricante, o a otro fabricante autorizado
para re-etiquetar, y el proceso será certificado por una Persona Cualificada.
Se conservará el registro de estos procedimientos para garantizar la comple-
ta trazabilidad del producto.
Reclamaciones
48. El fabricante o importador y el promotor (si son diferentes) debe-
rán analizar conjuntamente las conclusiones de toda investigación realizada
sobre una reclamación relacionada con la calidad del producto. Esta respon-
sabilidad corresponde a la Persona Cualificada y a los responsables del ensa-
yo clínico, que deberán evaluar cualquier efecto potencial sobre el ensayo, el
desarrollo del producto y los sujetos del ensayo.
Retiradas y devoluciones
Retiradas
49. El promotor junto con el fabricante o importador, si es diferente,
deben disponer de procedimientos que permitan recuperar los medicamentos
en investigación y documentar esta recuperación. El investigador y el monitor
deben tener presentes sus obligaciones en el procedimiento de retirada.
50. El promotor debe asegurarse de que el proveedor de un producto
de comparación o cualquier otra medicación que vaya a usarse en el ensayo
clínico dispone de un sistema que permita comunicar al promotor la necesi-
dad de la retirada de cualquier producto suministrado.
262 SANIDAD
Inicio
Devoluciones
51. Los medicamentos en investigación deben devolverse en condi-
ciones acordadas y definidas por el promotor, especificadas en procedimien-
tos escritos y aprobadas por el personal autorizado.
52. Los medicamentos en investigación devueltos deben identificarse
claramente y conservarse en una zona específica, adecuadamente controla-
da. Deben llevarse registros con la relación de los medicamentos devueltos.
Destrucción
53. El promotor es el responsable de la destrucción de los medica-
mentos en investigación no utilizados y/o devueltos. Por tanto, los medica-
mentos en investigación no deben destruirse sin la autorización previa, por
escrito, del promotor.
54. Para cada centro y período de ensayo, el promotor o en quién éste
delegue, debe llevar un registro y verificar que se correspondan las cantida-
des de producto entregadas, utilizadas y recuperadas. Sólo se destruirán los
medicamentos en investigación no utilizados en un determinado centro y
período cuando se haya investigado, estudiado, explicado convenientemente
y aceptado cualquier discrepancia. Se debe llevar un registro de las opera-
ciones de destrucción, de tal manera que puedan justificarse. El registro
quedará en poder del promotor.
55. Cuando se realice la destrucción de los medicamentos en investi-
gación, se dará al promotor un certificado con la fecha de destrucción o reci-
bo de destrucción. En estos documentos deben quedar claramente identifi-
cados o permitir la trazabilidad hasta los números de lotes y/o los números
de los pacientes implicados, así como las cantidades reales destruidas.
Inicio
Tabla 1: Resumen de la información del etiquetado (§ 26 a 30)
a) nombre, dirección y teléfono del promotor, de la organización de investigación por con-

trato o del investigador (del contacto principal para informar sobre el producto, el ensayo
clínico o de la forma de actuación ante un desenmascaramiento de emergencia);
b) forma farmacéutica, vía de administración, número de unidades (y nombre o identifica-
ción del producto y concentración o potencia en caso de ensayo no enmascarado);
c) número de lote y/o código para identificar el contenido y la operación de acondiciona-
miento;
d) código de referencia del ensayo que permita identificar al ensayo, el centro, investiga-
dor, y promotor si no figuran en otro lugar;
e) número de identificación del sujeto del ensayo/número de tratamiento y si es relevante,
número de visita;
f) nombre del investigador [si no se incluye en el apartado a) o d)];
g) instrucciones de uso (puede hacerse referencia al prospecto u otro documento infor-
mativo dirigido al sujeto del ensayo o a la persona que administre el producto);
h) «exclusivamente para ensayos clínicos» o una frase similar;
i) condiciones de conservación;
j) período de validez (fecha de uso, fecha de caducidad o fecha de re-análisis, según
corresponda) en formato mes/año y de forma que se eviten ambigüedades;
k) «manténgase fuera del alcance de los niños», excepto cuando el sujeto no se lleve el
producto a su casa.
CASO GENERAL
Tanto para el acondicionamiento externo como interno (§ 26).
Información de la letra a1, a la letra k
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Cuando el envase primario y el envase externo permanecen juntos durante
todo el tiempo (§ 29).
a2 b3 c d e
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Blister o pequeñas unidades de envasado (§30)54.
A2 b3,5 c d e
1 La dirección y teléfono del contacto principal para informar sobre el producto, el ensa-
yo clínico o de cómo actuar ante una emergencia en caso de no enmascaramiento, puede no
aparecer en la etiqueta cuando esta información ya ha sido proporcionada en la hoja de infor-
mación al sujeto del ensayo o en otro documento siempre que el sujeto haya sido conveniente-
mente informado de la necesidad de llevarlo siempre consigo durante el tiempo que dure su
participación en el ensayo clínico (§ 27).
2. La dirección y teléfono del contacto principal para informar sobre el producto, el en-
sayo clínico o de cómo actuar ante una emergencia no es necesario que se incluya.
3. La vía de administración no es necesario incluirla en el caso de formas sólidas orales.
4. Cuando el acondicionamiento externo lleva la información correspondiente al aparta-
do 26.
5. No es necesario incluir la forma farmacéutica y la cantidad por unidad de dosificación.
264 SANIDAD
Inicio
Tabla 2: Liberación de lotes de productos
FACTORES A TENER EN CUENTA (3) PRODUCTOS OBTENIDOS EN LA U. E. PRODUCTOS IMPORTADOS DESDE TERCEROS PAÍSES
Productos Productos
Comparador en el que no puede cer-
fabricados en autorizados y Productos sin
Productos con tificarse que cada lote se ha fabricado
la UE pero sin disponibles en ninguna AC en
AC en UE en condiciones al menos equivalentes
autorización de el mercado de la UE
a las de la Directiva 2003/94/CE
comerc. (AC). la UE
ANTES DE LA REALIZACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO

a) Condiciones de envío y almacenamiento Sí
b) Todos los factores relevantes (1) que demuestren que cada lote ha sido fabricado y liberado de acuerdo
con:
Sí (2)
- Directiva 2003/94/CE, o
Sí
- NCF al menos equivalentes a las de la Directiva 2003/94/CE
c) Documentación que demuestre que cada lote ha sido liberado en la UE de acuerdo con los requisitos de
las NCF europeas (ver artículo 51 de la Directiva 2001/83), o documentación que garantice que el producto
Sí
está disponible en el mercado europeo y ha sido obtenido de acuerdo con el artículo 80(b) de la Directiva
2001/83/CEE.
NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA

d) Documentación que demuestre que el producto está disponible en el mercado del país y que cumple la
Sí
normativa nacional referente a la autorización de comercialización y liberación para uso local.
Inicio
e) Resultados de todos los análisis, pruebas y controles realizados para evaluar que la calidad del lote
importado está de acuerdo con:
– Sí –
- Los requisitos de la AC (ver artículo 51 b de la Directiva 2001/83/CE), o
- El expediente de especificaciones del producto, la solicitud de autorización del EC,
Sí – Sí
artículo 9.2 presentado a las autoridades.
- Cuando estos análisis y pruebas no se han realizado en la UE, la CP deberá justificar y
certificar que se han llevado a cabo de acuerdo con unas NCF al menos equivalentes a las
Sí Sí Sí
recogidas en la Directiva 2003/94/CE.
DESPUÉS DE LA REALIZACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO
f) Además de la evaluación previa a la realización del EC se seguirán todos los factores relevantes mencio-
nados anteriormente (1) que demuestren que cada lote ha sido fabricado siguiendo los objetivos de enmas-
caramiento, acondicionamiento específico del ensayo, etiquetado y control de acuerdo con:
- La Directiva 2003/94/CE Sí (2)
- Exigencias de NCF al menos equivalentes a las establecidas en la Directiva 2003/94/CE. – Sí
265
(1) Estos factores se resumen en el apartado 40.
(2) Se seguirán las NCF o normas equivalentes cuando los productos involucrados se acogen a una autorización por Reconocimiento Mutuo o procedimiento similar.
(3) En todos los casos la información notificada en el artículo 9(2) de la Directiva 2001/20/CE debe estar de acuerdo con los puntos tenidos en cuenta por la persona cualificada que certifica
el lote antes de su liberación.
de medicamentos1 derivados de
la sangre o del plasma humanos
Principio
De conformidad con lo dispuesto en la Directiva 2001/83/CE2, los medica-
mentos biológicos derivados de la sangre o del plasma humanos pueden te-
ner como material de partida células o fluidos (incluidos la sangre y sus
productos derivados) de origen humano. Los medicamentos derivados de la
sangre o del plasma humanos presentan algunas características especiales
como consecuencia de la naturaleza biológica del material del que proceden.
Así por ejemplo, este material puede estar contaminado por agentes trans-
misores de enfermedades, especialmente virus. La seguridad de estos pro-
ductos depende por tanto del control de los materiales de partida y del ori-
gen de los mismos y de los procesos de fabricación subsiguientes, incluida la
eliminación e inactivación de los virus.
Salvo afirmación contraria, los capítulos generales de la Guía de NCF
se aplican asimismo a los medicamentos derivados de la sangre o del plasma
humanos. Son también de aplicación algunos de los anexos, como los relati-
vos a la fabricación de medicamentos estériles, al uso de radiaciones ionizan-
tes en la fabricación de medicamentos, a la fabricación de medicamentos
biológicos y a los sistemas informatizados.
Puesto que la calidad de los productos finales se ve afectada por todas
las fases de su fabricación, incluida la recogida de sangre o plasma, todas las
operaciones deben por consiguiente efectuarse de conformidad con el siste-
ma adecuado de aseguramiento de la calidad y con las normas de correcta
fabricación actuales.
1. Directiva 89/381/CEE del Consejo, de 14 de junio de 1989, por la que se amplía el

ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación de
las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas y
por la que se adoptan disposiciones especiales sobre los medicamentos derivados de la sangre
y del plasma humanos (DO L 181 de 28 de mayo de 1989).
2. Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre de
2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano.
(DO L 311 de 28 de noviembre de 2001) modificada por la Directiva 2004/27/CE del Parlamento
Europeo y del Consejo.
Inicio
ANEXO 14. FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS DERIVADOS DE LA SANGRE O DEL PLASMA HUMANOS
Con arreglo a la Directiva 2001/83/CE, se tomarán las medidas necesa-

rias para evitar la transmisión de enfermedades infecciosas y serán de apli-
cación los requisitos y normas de las monografías de la Farmacopea Europea
relativos al plasma destinado al fraccionamiento y a los medicamentos deri-
vados de la sangre o del plasma humanos. Estas medidas deben igualmente
obedecer a la recomendación del Consejo, de 29 de junio de 1998 sobre la
idoneidad de los donantes de sangre y de plasma y el cribado de las donacio-
nes de sangre en la Comunidad Europea (98/463/CE)3, las recomendaciones
del Consejo de Europea (véase la «Guide to the preparation, use and quality
assurance of blood components») y de la Organización Mundial de la Salud
(véase el informe del Comité de expertos de la ONU sobre la normalización
biológica, serie de informes técnicos de la OMS 840, 1994).
El presente anexo debe igualmente interpretarse teniendo en cuenta
las directrices aprobadas por el CEF (Comité de Especialidades Farma-
céuticas), en particular las relativas a los medicamentos derivados del plas-
ma (CPMP/BWP/269/95 rev.3)4, el documento «Estudios de validación de
virus: concepción, contribución e interpretación de los estudios de valida-
ción de la inactivación y eliminación de virus» publicado en el volumen 3A
de la serie «Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea») y
«Contribución a la parte II de la estructura del expediente de solicitud de
autorización de comercialización-control de las materias primas para la pro-
ducción de derivados sanguíneos» (EC III/5272/94).
Las disposiciones del presente anexo se aplican a los medicamentos
derivados de la sangre y del plasma humanos. No se aplican a los componen-
tes sanguíneos utilizados en hemoterapia, puesto que en la actualidad no
están contemplados por las directivas comunitarias. No obstante, muchas de
estas disposiciones pueden ser de aplicación a dichos componentes y las
autoridades competentes pueden requerir su observancia.
1. El aseguramiento de la calidad debe abarcar todas las fases pre-
vias a la obtención del producto final, desde la extracción (incluida la selec-
ción de donantes, las bolsas de sangre, las soluciones anticoagulantes y los
equipos de cribado) al almacenamiento, el transporte, el procesamiento, el
control de la calidad y a la distribución de producto acabado, todas de con-
formidad con los documentos citados bajo el epígrafe «Principio» de este
anexo.
3. DO L 203 de 21 de julio de 1998, p. 14-26.

4. Committee for propietary medicinal products. Note for guidance on plasma-derived
medicinal products.
268 SANIDAD
Inicio
2. La sangre o el plasma utilizados como materia prima para la fabri-

cación de medicamentos deben extraerse en centros y cribarse en laborato-
rios sujetos a inspección y homologados por una autoridad competente.
3. Los procedimientos para determinar la idoneidad de los donantes
de sangre y de plasma utilizados como materias primas para la fabricación
de medicamentos y los resultados del cribado de sus donaciones deben ser
documentados por el centro de donación y estar a disposición del fabricante
del medicamento.
4. El seguimiento de la calidad de los medicamentos derivados de la
sangre o del plasma humanos debe efectuarse de tal forma que pueda detec-
tarse cualquier desviación de las especificaciones de calidad.
5. Por regla general, los medicamentos derivados de la sangre o del
plasma humanos no utilizados que hayan sido objeto de devolución no deben
volverse a comercializar (véase asimismo el punto 5.65 de la Guía de NCF).
Locales y material
6. Los locales utilizados para la extracción de sangre o plasma deben
tener unas dimensiones, estructura y localización adecuadas para facilitar su
funcionamiento, limpieza y mantenimiento adecuados. La extracción, proce-
samiento y cribado de la sangre y el plasma no deben efectuarse en el mismo
sitio. Deben existir instalaciones adecuadas para entrevistar a los donantes
en privado.
7. El material de fabricación, extracción y cribado debe ser diseñado,
certificado y mantenido conforme a las operaciones que deben realizarse y
no presentar ningún riesgo. Su mantenimiento y calibrado periódicos deben
efectuarse y documentarse de acuerdo con los procedimientos establecidos.
8. En la preparación de los medicamentos derivados del plasma, de-
ben utilizarse procedimientos de inactivación o eliminación de los virus y
deben tomarse medidas para evitar la contaminación cruzada entre los pro-
ductos tratados y los no tratados; los locales y el material utilizado para los
productos tratados deben ser específicos y distintos de los utilizados para los
productos no tratados.
Extracción de sangre y plasma

9. Es necesario un contrato normalizado entre el fabricante del medi-
camento derivado de la sangre o del plasma humanos y el centro de transfu-
Inicio
sión sanguínea o el organismo encargado de la extracción de la sangre o el

plasma. Las directrices relativas al contenido del contrato normalizado figu-
ran en el documento «Contribución a la parte II del expediente de solicitud
de autorización de comercialización y al control de las materias primas para
la producción de derivados sanguíneos» (CE III/5272/94).
10. Todos los donantes deben ser identificados de forma inequívoca
en la recepción y de nuevo en el momento de la extracción; véase asimismo
la recomendación del Consejo de 29 de junio de 1998 sobre la idoneidad de
los donantes de sangre y de plasma y el cribado de las donaciones de sangre
en la Comunidad Europea (98/463/CE).
11. El método de desinfección de la piel del donante debe estar clara-
mente definido y ser de eficacia demostrada. Debe mantenerse la observan-
cia de este método.
12. Las etiquetas numeradas de cada donación deben comprobarse
una segunda vez por separado para asegurarse de que el número figure en
las bolsas de sangre, en los tubos de muestra y en los registros de donación.
13. Las bolsas de sangre y los sistemas de plasmaféresis deben inspec-
cionarse para comprobar la ausencia de daños o de contaminación antes de
utilizarlos para extraer sangre o plasma. Para garantizar la trazabilidad de su
donación, deben registrarse los números de lote de las bolsas de sangre y de
los sistemas de plasmaféresis.
Trazabilidad y medidas
posteriores a la recogida
14. Aún respetando totalmente la confidencialidad, debe haber un
sistema de trazabilidad de cada donación, tanto a partir del donante como a
partir del medicamento acabado, incluido el cliente (hospital o profesional
sanitario). Por regla general, la identificación del receptor es responsabilidad
del cliente.
15. Medidas posteriores a la recogida: debe establecerse el procedi-
miento normalizado de trabajo que describa el sistema de información mu-
tua entre el centro de recogida de sangre y plasma y la instalación de fabri-
cación y fraccionamiento de forma que puedan informarse mutuamente
entre sí, con posterioridad a la donación:
• se descubre que el donante no cumplía los criterios sanitarios re-
queridos de los donantes;
• una donación posterior de un donante que había tenido un resul-
tado negativo en las pruebas de marcadores víricos en ocasiones
anteriores, da positivo para cualquiera de los marcadores víricos;
270 SANIDAD
Inicio
• se descubre que las pruebas de marcadores víricos no se han efec-

tuado con arreglo a los procedimientos convenidos;
• el donante ha contraído una enfermedad contagiosa causada por
un agente potencialmente transmisible a través de productos de-
rivados del plasma (VHB, VHC, VHA y otros virus de las hepati-
tis no-A, no-B, no-C, VUH 1 y 2 y otros agentes a la luz de los
conocimientos actuales);
• el donante contrae la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ o
VECJ);
• el receptor de sangre o de un componente sanguíneo contrae con
posterioridad a una transfusión o perfusión, una infección que
implica o que puede atribuirse al donante.
Los procedimientos que deben seguirse en caso de que se presente cual-
quiera de las situaciones anteriores deben estar documentadas en el procedi-
miento normalizado de trabajo. La retrospección debe referirse a las donacio-
nes efectuadas al menos seis meses antes de la última donación negativa. En
caso de que se presente cualquiera de las situaciones anteriores, siempre debe
efectuarse una reevaluación de la documentación del donante. Hay que pon-
derar cuidadosamente la retirada del lote de que se trate teniendo en cuenta
criterios tales como el agente transmisible implicado, el tamaño de la mezcla,
el tiempo transcurrido entre la donación y la seroconversión, la naturaleza del
producto y su método de fabricación. Cuando haya indicios de que una dona-
ción que haya servido para constituir una mezcla plasmática estaba infectada
con el VIH o el virus de la hepatitis A, B o C, el caso debe ponerse en conoci-
miento de las autoridades competentes responsables de la autorización del
medicamento y debe recabarse la opinión de la empresa sobre la conveniencia
de continuar la fabricación a partir de la mezcla implicada o de retirar el pro-
ducto o los productos del mercado. En la versión actual de las directrices del
CEF relativas a los medicamentos derivados del plasma (CPMP/BWP/269/95
rev.3) figuran orientaciones más específicas.
Producción y control de calidad

16. Previamente a su distribución o fraccionamiento, las donaciones
de sangre y plasma, o de cualquier producto derivado de éstos, deben ser
sometidos a ensayo mediante un método validado de sensibilidad y especifi-
cidad adecuadas, para detectar los marcadores de los agentes infecciosos
específicos siguientes:
• AgsHB;
• anticuerpos del VIH 1 y VIH 2;
• anticuerpos del VHC.
Inicio
Si una de estas pruebas da un resultado positivo repetidamente, la do-

nación no es aceptable (sin perjucio de que se puedan exigir pruebas adicio-
nales de acuerdo con los requisitos nacionales).
17. Las temperaturas de almacenamiento especificadas para la sangre,
el plasma y los productos intermedios deben verificarse y validarse tanto en
los almacenes como durante el transporte entre los centros de donación y los
locales de los fabricantes, o entre las diferentes instalaciones de fabricación.
Esta disposición se aplica asimismo a la distribución de estos productos.
18. La primera mezcla de plasma homogéneo (después de la separación
del crioprecipitado) debe ser sometido a ensayo mediante un método valida-
do de sensibilidad y especificidad adecuadas. Los resultados deben ser negati-
vos para los marcadores de los agentes infecciosos específicos siguientes:
• AgsBH
• anticuerpos del VIH 1 y VIH 2
• anticuerpos del VHC
Las mezclas que den resultado positivo confirmado deben rechazarse.
19. Únicamente pueden comercializarse los lotes procedentes de
mezclas de plasma analizadas mediante una tecnología de amplificación de
los ácidos nucleicos (TAN), con resultados negativos en relación con el
ARN del VHC, con un método de ensayo validado de sensibilidad y especi-
ficidad adecuadas.
20. Los requisitos de análisis para la detección de virus u otros agen-
tes infecciosos deben adaptarse al progreso técnico y científico sobre agen-
tes infecciosos y a la vista de la disponibilidad de métodos de análisis ade-
cuados.
21. Las etiquetas que figuren en cada unidad de plasma almacenado
para la constitución de mezclas y fraccionamiento deben cumplir las dispo-
siciones de la monografía de la Farmacopea Europea «Plasma humano para
fraccionamiento» y ostentar al menos el número de identificación de la do-
nación, el nombre y la dirección del centro de donación o las referencias del
servicio de transfusión sanguínea responsable de la preparación, el número
de lote del recipiente, la temperatura de almacenamiento, el volumen total o
el peso del plasma, el tipo de anticoagulante utilizado y la fecha de extrac-
ción y/o fraccionamiento.
22. Con el fin de minimizar la contaminación biológica del plasma des-
tinado al fraccionamiento o la introducción de material extraño, la desconge-
lación y la constitución de la mezcla deben efectuarse en una área limpia al
menos del grado D, vistiendo ropa adecuada, mascarillas y guantes. Los mé-
todos utilizados para la apertura de las bolsas, la constitución de mezclas y la
descongelación deben controlarse regularmente, por ejemplo analizando la
carga biológica. Las condiciones de asepsia aplicables a todas las demás ma-
272 SANIDAD
Inicio
nipulaciones realizadas al aire libre deben cumplir los requisitos del

Anexo 1 de la Guía de NCF de la UE.
23. Deben existir métodos para distinguir claramente entre medica-
mentos o productos intermedios que han sido sometidos a un proceso de
eliminación o inactivación de virus de los que no lo han sido.
24. La validación de los métodos utilizados para la eliminación o
inactivación de virus no debe efectuarse en las instalaciones de producción
para evitar cualquier riesgo de contaminación de la fabricación normal con
los virus utilizados para la validación.
Conservación de las muestras

25. Siempre que sea posible, deben almacenarse muestras de las do-
naciones individuales para facilitar cualquier procedimiento retrospectivo
que pudiera resultar necesario. Por regla general, esta tarea es responsabili-
dad del centro de donación. Las muestras de cada mezcla de plasma deben
almacenarse en condiciones adecuadas durante al menos un año tras la fe-
cha de caducidad del producto acabado con el plazo de validez más largo.
Eliminación de la sangre, el plasma

o los productos intermedios rechazados
26. Debe haber un procedimiento normalizado de trabajo para la
eliminación segura y eficaz de la sangre, el plasma o los productos inter-
medios.
Inicio
Anexo 15
Cualificación y validación
Principio
1. El presente anexo describe los principios de cualificación y valida-
ción aplicables a la fabricación de medicamentos. Las Normas de Correcta
Fabricación exigen que los fabricantes identifiquen las tareas de validación
que son necesarias para demostrar el control de los aspectos críticos de sus
operaciones en particular. Deberá validarse todo cambio significativo en las
instalaciones, equipos y procesos que pueda influir en la calidad del produc-
to. Deberá emplearse un enfoque de evaluación del riesgo para determinar
el ámbito y la amplitud de la validación.
Planificación de la validación
2. Todas las actividades de validación deberán estar planificadas. Los
elementos clave del programa de validación se definirán y documentarán
con claridad en un plan maestro de validación (PMV) o documentos equiva-
lentes.
3. El PMV de validación será un documento resumido, es decir, breve,
conciso y claro.
4. El PMV deberá contener, como mínimo, datos sobre los siguientes
aspectos:
a) Política de validación.
b) Estructura organizativa de las actividades de validación.
c) Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se
deben validar.
d) Formato de la documentación: el formato que se emplea para los
protocolos e informes.
e) Planificación y calendario.
f) Control de cambios.
g) Referencia a documentos anteriores.
5. Cuando se trate de proyectos grandes, puede ser necesario crear
planes maestros de validación independientes.
Inicio
ANEXO 15. CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
Documentación
6. Se elaborará un protocolo por escrito en el que se especifique el
método de cualificación y validación. Este protocolo deberá ser revisado y
aprobado. Además, deberá especificar las etapas fundamentales y los crite-
rios de aceptación.
7. Se preparará un informe con referencias a los protocolos de cualifi-
cación y/o el de validación, que resumirá los resultados obtenidos, comenta-
rá las desviaciones observadas y extraerá las conclusiones pertinentes, inclu-
yendo recomendaciones sobre los cambios necesarios para corregir las defi-
ciencias. Todo cambio en el plan tal como se ha definido en el protocolo de-
berá documentarse con la justificación correspondiente.
8. Una vez llevada a cabo una cualificación satisfactoria, se efectuará
una aprobación formal para la siguiente fase de la cualificación y validación
en forma de autorización por escrito.
Cualificación
Cualificación del diseño

9. El primer elemento de la validación de nuevas instalaciones, siste-
mas o equipos podría ser la cualificación del diseño (CD).
10. Se deberá demostrar y documentar la adecuación del diseño a las
Normas de Correcta Fabricación.
Cualificación de la instalación
11. La cualificación de la instalación (CI) se deberá realizar en caso
de instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.
12. La cualificación de la instalación incluirá, entre otras cosas, lo si-
guiente:
a) comprobación de que la instalación de equipos, conducciones,
servicios e instrumental es conforme con los diagramas y especifi-
caciones actualizadas de ingeniería;
b) recopilación y cotejo de las instrucciones de operación y funcio-
namiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento;
c) requisitos de calibración;
d) verificación de los materiales de construcción.
276 SANIDAD
Inicio
Cualificación del funcionamiento

13. La cualificación del funcionamiento (CF) deberá realizarse tras la
cualificación de la instalación.
14. La cualificación del funcionamiento incluirá, entre otras cosas, lo
siguiente:
a) Ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento so-
bre procesos, sistemas y equipos;
b) Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que
abarquen los límites máximos y mínimos de trabajo, condiciones
denominadas con frecuencia «caso más desfavorable».
15. La finalización de forma satisfactoria de la cualificación del fun-
cionamiento permitirá terminar los procedimientos de calibración, fabrica-
ción y limpieza, la formación del operario y las exigencias de mantenimiento
preventivo. Así, deberá permitir la «aprobación» formal para su uso de las
instalaciones, sistemas y equipos.
Cualificación de la ejecución
del proceso (CP)
16. La cualificación de la ejecución del proceso (CP) deberá efectuar-
se una vez realizadas satisfactoriamente la cualificación de la instalación y la
cualificación del funcionamiento.
17. La cualificación de la ejecución del proceso incluirá, entre otras
cosas, lo siguiente:
a) Ensayos, empleando materiales de producción, componentes sus-
titutivos cualificados o simulaciones de productos, que se hayan
desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos y las
instalaciones, sistemas o equipos;
b) ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que
abarquen los límites máximos y mínimos de funcionamiento.
18. Aunque la cualificación de resultados se describe como una activi-
dad independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con
la cualificación del funcionamiento.
Inicio
Cualificación de las instalaciones, sistemas

y equipos establecidos (en uso)
19. Se ofrecerán pruebas que respalden y comprueben los parámetros
y límites de funcionamiento para las variables críticas del equipo en funcio-
namiento. Además, se documentarán la calibración, la limpieza, el manteni-
miento preventivo, los procedimientos de fabricación y los procedimientos y
protocolos de formación del operario.
Validación de procesos
Generalidades
20. Las exigencias y principios mencionados en este capítulo son apli-
cables a la fabricación de formas farmacéuticas. Cubren la validación inicial
de procesos nuevos, la validación posterior de procesos modificados y la re-
validación de procesos.
21. La validación debe completarse normalmente antes de la distribu-
ción y venta del medicamento (validación prospectiva). En circunstancias
excepcionales, cuando esto no sea posible, será necesario validar los proce-
sos durante la producción habitual (validación concurrente). Asimismo de-
berán validarse los procesos utilizados durante cierto tiempo (validación
retrospectiva).
22. Las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar se
habrán cualificado previamente y los métodos analíticos de control estarán
validados. El personal que participe en las tareas de validación habrá recibi-
do la formación apropiada.
23. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos se evaluarán perió-
dicamente para verificar que su funcionamiento sigue siendo válido.
Validación prospectiva
24. La validación prospectiva incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:
a) breve descripción del proceso;
b) resumen de las fases críticas del proceso de fabricación que se van
a investigar;
c) listado de los equipos/instalaciones que se van a utilizar (inclui-
do el equipo de medición/control/registro) junto con su estado
de calibración;
278 SANIDAD
Inicio
d) especificaciones del producto terminado para su aprobación;

e) listado de métodos analíticos, según corresponda;
f) propuesta de controles durante el proceso, junto con los criterios
de aceptación;
g) ensayos adicionales, junto con los criterios de aceptación y la va-
lidación analítica, según corresponda;
h) plan de muestreo;
i) métodos de registro y evaluación de los resultados;
j) funciones y responsabilidades;
k) calendario propuesto.
25. Mediante el proceso así definido (incluidos los componentes es-
pecificados) se podrá producir una serie de lotes del producto final en las
condiciones de producción habituales. En teoría, el número de repeticiones
del proceso y de observaciones realizadas deberá ser suficiente para estable-
cer el margen normal de variación y las tendencias y para suminsitrar datos
suficientes de cara a la evaluación. Generalmente se acepta para la valida-
ción de un proceso la fabricación de tres lotes/repetición del proceso que
satisfagan los parámetros aprobados.
26. Los lotes realizados para la validación del proceso serán del mis-
mo tamaño que los lotes a escala industrial previstos.
27. Si los lotes empleados para la validación están destinados a su venta
o suministro, las condiciones de producción cumplirán plenamente las exigen-
cias de las Normas de Correcta Fabricación, incluido el resultado satisfactorio
del ejercicio de validación, y las de la autorización de comercialización.
Validación concurrente
28. En circunstancias excepcionales, puede aceptarse no completar el
programa de validación antes de dar comienzo a la producción habitual.
29. La decisión de llevar a cabo una validación concurrente estará justi-
ficada, documentada y contará con la aprobación del personal autorizado.
30. Las exigencias de documentación para la validación concurrente
son las mismas especificadas para la validación prospectiva.
Validación retrospectiva
31. La validación retrospectiva solamente es aceptable para procesos
ya consolidados y no es adecuada cuando se hayan producido cambios re-
cientes en la composición del producto, en los procedimientos de elabora-
ción o en el equipo.
Inicio
32. La validación de estos procesos se basará en datos históricos. Sus

fases incluyen la preparación de un protocolo de validación específico y el
registro de los resultados de la revisión de los datos, de los que se extraerá
una conclusión y una recomendación.
33. Los datos empleados para esta validación se extraerán, entre otras
fuentes, de los archivos de elaboración y acondicionamiento de lotes, diagra-
mas de control de proceso, cuadernos de mantenimiento, registros de cam-
bios de personal, estudios de la capacidad del proceso, datos sobre productos
terminados, incluidos análisis de tendencias y los resultados de los estudios
de estabilidad.
34. Los lotes seleccionados para la validación retrospectiva serán re-
presentativos de todos los lotes fabricados durante el período de revisión, inclui-
dos aquellos que no cumplan las especificaciones, y su número será suficiente
para demostrar la regularidad del proceso. Puede ser necesario efectuar ensa-
yos adicionales en muestras conservadas para obtener la cantidad o el tipo de
datos necesarios para validar el proceso retrospectivamente.
35. Para la validación retrospectiva, generalmente se examinarán los
datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la regularidad del
proceso, pero en casos justificados se podrán examinar menos lotes.
Validación de la limpieza
36. Se debe efectuar la validación de la limpieza con el fin de confir-
mar la eficacia de los procedimientos de limpieza. La selección de límites
para la transmisión de residuos de productos, agentes de limpieza y contami-
nación microbiana, estará justificada razonablemente según los materiales
empleados. Estos límites serán posibles de alcanzar y de verificar.
37. Se utilizarán métodos analíticos validados lo bastante sensibles
para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección para cada
método analítico tendrá sensibilidad suficiente para detectar el nivel acepta-
ble establecido del residuo o contaminante.
38. Normalmente sólo es preciso validar procedimientos de limpieza
para las superficies del equipo que entren en contacto con los productos,
pero se tendrán en cuenta las partes que no entren en contacto directo. Se
validarán los intervalos entre el uso del equipo y su limpieza, así como entre
ésta y la utilización de nuevo. Se determinarán los intervalos de limpieza así
como los métodos empleados.
39. En caso de procedimientos de limpieza para productos y procesos
similares, se considera aceptable seleccionar una gama representativa de
productos y procesos parecidos. Se podrá realizar un único estudio de vali-
280 SANIDAD
Inicio
dación que siga el método del «caso más desfavorable» y tenga en cuenta
todos los aspectos críticos.
40. Normalmente se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas
del procedimiento de limpieza con resultados satisfactorios para demostrar
que el método está validado.
41. El método de «ensayar hasta que esté limpio» no se considera una
alternativa apropiada para la validación de la limpieza.
42. En casos excepcionales se podrán utilizar productos que simulen
las propiedades fisicoquímicas de las sustancias que se deben limpiar, en lu-
gar de los elementos originales, cuando éstos son tóxicos o peligrosos.
Control de cambios
43. Existirán procedimientos escritos para describir las acciones que
se deben realizar si se propone un cambio en una materia prima, cualquier
componente de un producto, un equipo, el entorno (o la instalación) de fa-
bricación, el método de producción o ensayo, o cualquier otro cambio que
pueda afectar a la calidad del producto o a la posibilidad de reproducción
del proceso. Los procedimientos de control de cambios garantizarán que se
generan datos justificativos suficientes para demostrar que el proceso revisa-
do dará como resultado un producto de la calidad deseada, de acuerdo con
las especificaciones aprobadas.
44. Todos los cambios que puedan influir en la calidad del producto o
en la estabilidad del proceso se solicitarán, documentarán y aceptarán for-
malmente. Se evaluará y se hará un análisis de riesgos de los posibles efectos
que sobre el producto originaría un cambio de instalaciones, sistemas o equi-
pos. Deberá determinarse la necesidad de una nueva cualificación y revali-
dación, y la amplitud de las mismas.
Revalidación
45. Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluida la limpie-
za, se evaluarán periódicamente para confirmar que siguen siendo válidos.
Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto al estado
validado, esta necesidad de revalidación se cubrirá con una revisión que de-
muestre que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen las exi-
gencias obligatorias.
Inicio
Anexo 16
Certificación por una persona
cualificada y liberación de lotes
1. Ámbito de aplicación
1.1. El presente anexo a la Guía de Normas de Correcta Fabricación
para medicamentos (en adelante, «la Guía») contiene directrices sobre la
certificación por una persona cualificada y la liberación de lotes dentro de la
Comunidad Europea (CE) o el Espacio Económico Europeo (EEE) de me-
dicamentos con una autorización de comercialización o fabricados para la
exportación. Las exigencias legislativas correspondientes se incluyen en el
artículo 51 de la Directiva 2001/83/CE o en el artículo 55 de la Directiva
2001/82/CE.
1.2. Este anexo trata, en concreto, los casos de lotes que han pasado
por diferentes etapas de elaboración o ensayo en distintas plantas de fabri-
cación, o por parte de dos o más fabricantes, así como de lotes de interme-
dios o graneles que se hayan dividido en dos o más lotes de producto termi-
nado. Asimismo, abarca la liberación de lotes importados a la CE/EEE,
tanto cuando existe un acuerdo de reconocimiento mutuo entre la
Comunidad y el tercer país, como cuando no existe dicho acuerdo. Estas
orientaciones también se pueden aplicar a los medicamentos en investiga-
ción, con la salvedad de posibles diferencias en las disposiciones jurídicas y
las directrices más específicas incluidas en el anexo 13 de la Guía.
1.3. Por supuesto, el presente anexo no describe todas las medidas
jurídicamente aceptables ni tampoco trata la aprobación de lotes por la auto-
ridad oficial de control que se puede especificar para determinados medica-
mentos inmunológicos y hemoderivados de conformidad con el artículo 11
punto 5.4 y artículos 1091 y 110 de la Directiva 2001/83/CE.
1.4. Las medidas básicas para la aprobación del lote de un producto
se definen en su autorización de comercialización. Se entenderá que dichas
medidas siempre prevalecen sobre lo dispuesto en este anexo.
1. Modificada por la Directiva 2002/98/CE del Parlamento y del Consejo Europeo de

27 de enero de 2003, que establece las exigencias de calidad y seguridad requeridas para la reco-
gida, análisis, procesado, almacenamiento y distribución de sangre y componentes de sangre hu-
mana, y que modifica también a la Directiva 2001/82/CE (OJ L 33, 8 de febrero de 2003, p. 30).
Inicio
ANEXO 16. CERTIFICACIÓN POR UNA PERSONA CUALIFICADA Y LIBERACIÓN DE LOTES
2. Principio
2.1. Cada lote de producto terminado deberá estar certificado por
una persona cualificada en la CE/EEE antes de su liberación para la venta o
suministro en este territorio o para la exportación.
2.2. El objetivo de este control de la liberación de lotes es:
– Garantizar que el lote se ha fabricado y comprobado de conformi-
dad con las exigencias de su autorización de comercialización, los
principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación co-
munitarias o las Normas de Correcta Fabricación de un tercer país,
reconocidas como equivalentes en un acuerdo de reconocimiento
mutuo, así como con cualquier otro requisito legal pertinente antes
de su comercialización, y
– en caso de presentarse la necesidad de investigar un defecto o retirar
un lote, para garantizar que la persona cualificada que certificó el lote,
así como los protocolos pertinentes son fácilmente identificables.
3. Introducción
3.1. La fabricación de un lote de medicamentos, incluidos los ensayos
de control de calidad, se efectúa en fases que pueden llevarse a cabo en distin-
tos lugares y a cargo de diversos fabricantes. Cada fase debe llevarse a cabo de
conformidad con la autorización de comercialización pertinente, las Normas
de Correcta Fabricación y la legislación del Estado miembro en cuestión, y la
persona cualificada que certifique el lote de producto terminado antes de su
comercialización comprobará la conformidad de todas las fases.
3.2. No obstante, en las circunstancias de la industria no suele ser
posible que una única persona cualificada participe estrechamente en todas
las etapas de la fabricación. Así, la persona cualificada que certifique un lote
de producto terminado necesitará confiar en parte en la opinión y en las
decisiones de terceros, para lo cual deberá asegurarse de que esta confianza
está bien fundada, bien sea por conocer personalmente a estos terceros o
por recibir la confirmación de otras personas cualificadas dentro de un siste-
ma de calidad que haya aceptado previamente.
3.3. Aunque algunas etapas de la fabricación se lleven a cabo en ter-
ceros países, deberán responder a la exigencia de que la elaboración y los
ensayos sean conformes con la autorización de comercialización, que el fa-
bricante esté autorizado de acuerdo con la legislación del país en cuestión y
que la fabricación siga Normas de Correcta Fabricación al menos equivalen-
tes a las de la CE.
3.4. En el presente anexo se utilizan palabras y términos a los que se
han atribuido significados específicos, tal y como se definen en el glosario.
284 SANIDAD
Inicio
4. Generalidades
4.1. Un lote de producto terminado puede pasar por distintas etapas
de fabricación, importación, ensayo y almacenamiento en diferentes plantas
de fabricación antes de la liberación. Cada planta deberá contar con una o
varias autorizaciones de fabricación y debe tener a su disposición los servi-
cios de una persona cualificada como mínimo. No obstante, la persona cuali-
ficada que certifique un producto terminado antes de su liberación deberá
ocuparse globalmente de la correcta fabricación de un lote concreto del
producto, independientemente de la cantidad de plantas de fabricación que
hayan participado en dicha fabricación.
4.2. Distintos lotes de un producto pueden estar fabricados o ser im-
portados y liberados en distintos lugares de la CE/EEE. Por ejemplo, una au-
torización de comercialización comunitaria puede incluir plantas de fabrica-
ción y de liberación de lotes en dos o más Estados miembros y una autoriza-
ción nacional también puede indicar más de una planta de fabricación de libe-
ración. En este caso, el titular de la autorización de comercialización y cada
planta de fabricación autorizada para liberar lotes del producto deberá poder
identificar la planta de fabricación dónde se ha liberado un lote en concreto,
así como la persona cualificada responsable de certificar dicho lote.
4.3. La persona cualificada que certifique un lote de producto termi-
nado antes de su liberación puede hacerlo basándose en sus propios conoci-
mientos de todas las instalaciones y de los procedimientos utilizados, en la
experiencia de las personas que participen en el proceso y en el buen funcio-
namiento del sistema de calidad con el que trabajan. Si no, puede basarse en
la confirmación, por parte de una o varias personas cualificadas, de la confor-
midad de las etapas intermedias de fabricación con un sistema de calidad
que haya aceptado previamente.
Esta confirmación de otras personas cualificadas deberá estar docu-
mentada e identificar con claridad los aspectos que se hayan confirmado.
Los métodos y sistemas empleados para ello deberán definirse en un acuer-
do por escrito.
4.4. El acuerdo antes citado será obligatorio cada vez que una perso-
na cualificada desee basarse en la confirmación por parte de otra persona
cualificada. El acuerdo se adecuará en general al capítulo séptimo de la
Guía. La persona cualificada que certifique el lote de producto terminado
deberá asegurarse de que se verifiquen las medidas del acuerdo. El acuerdo
deberá tomar una forma apropiada para la relación entre las partes; por
ejemplo podrá ser un procedimiento normalizado de trabajo dentro de una
empresa, o bien un contrato formal entre distintas empresas, aunque perte-
nezcan al mismo grupo.
Inicio
4.5. El acuerdo deberá incluir la obligación del proveedor de un pro-

ducto a granel o intermedio de notificar a los destinatarios toda desviación,
resultado no conforme a las especificaciones, incumplimiento de las Normas
de Correcta Fabricación, investigaciones, quejas u otras cuestiones que deba
tener en cuenta la persona cualificada responsable de certificar el lote de
producto terminado.
4.6. Cuando se utilice un sistema informatizado para registrar la cer-
tificación y la aprobación del lote, se debe tener especialmente presente lo
indicado en el anexo 11 de la presente Guía.
4.7. La certificación por una persona cualificada de un lote de produc-
to terminado respecto a la autorización de comercialización correspondien-
te en la CE/EEE no necesitará repetirse en el mismo lote, siempre que éste
permanezca en el territorio de la CE/EEE.
4.8. Independientemente de las medidas particulares que se hayan to-
mado para la certificación y liberación de lotes, siempre deberá existir la posi-
bilidad de identificar y retirar del mercado sin demora todos los medicamen-
tos que se pudieran considerar peligrosos por un defecto de calidad del lote.
5. Ensayo de lotes y liberación de productos

fabricados en la CE/EEE
5.1. Cuando toda la fabricación se produce en una única planta de fa-
bricación autorizada.
Cuando todas las etapas de elaboración y control se llevan a cabo en un
único lugar, la realización de determinadas verificaciones y controles podrá
contratarse con terceros, pero la persona cualificada de dicha planta de fa-
bricación que certifica el lote de producto terminado conservará normal-
mente la responsabilidad personal dentro de un sistema de calidad definido.
No obstante, como alternativa, podrá tener en cuenta la confirmación de las
etapas intermedias por otras personas cualificadas de la planta de fabrica-
ción que sean responsables de dichas etapas.
5.2. Distintas etapas de fabricación se realizan en diferentes plantas de
fabricación de la misma empresa
Cuando distintas etapas de la fabricación de un lote se llevan a cabo en
diferentes plantas de fabricación de la misma empresa (que pueden estar cu-
biertos o no por la misma autorización de fabricación) debe haber una perso-
na cualificada responsable para cada etapa. La certificación del lote de pro-
ducto terminado deberá hacerla una persona cualificada del fabricante res-
ponsable de la liberación del lote para el mercado, que puede asumir la res-
286 SANIDAD
Inicio
ponsabilidad personal para todas las etapas o tener en cuenta la confirmación

de las etapas previas por parte de las personas cualificadas correspondientes.
5.3. Etapas intermedias de fabricación están contratadas a una empre-
sa diferente.
Se pueden contratar una o varias etapas intermedias de elaboración y
control a un fabricante autorizado de otra empresa. Una persona cualificada
del contratante podrá tener en cuenta la confirmación de la etapa corres-
pondiente por una persona cualificada del agente contratado, pero aquél es
responsable de garantizar que esta tarea se lleva a cabo según lo especifica-
do en un acuerdo por escrito. El lote de producto terminado deberá ser
certificado por la persona cualificada del titular de la autorización de fabri-
cación responsable de liberar el lote para el mercado.
5.4. El acondicionamiento de un lote de producto a granel se realiza en
distintas plantas de fabricación y da lugar a varios lotes de producto termina-
do que se certifican de conformidad con una misma autorización de comer-
cialización. Esto puede suceder, por ejemplo, para una autorización de co-
mercialización nacional cuando las plantas de fabricación están dentro de un
mismo Estado miembro, o para una autorización de comercialización comu-
nitaria cuando las plantas de fabricación están en varios Estados miembros.
5.4.1 Una posibilidad es que la persona cualificada del titular de
la autorización de fabricación que fabrica el lote de producto a granel
certifique todos los lotes de producto terminado antes de la liberación
para el mercado. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de
todas las etapas de fabricación o tener en cuenta la confirmación del
acondicionamiento por parte de las personas cualificadas de las plantas
de fabricación correspondientes.
5.4.2 Otra posibilidad es que la persona cualificada del fabrican-
te que ha realizado la operación de acondicionamiento final certifique
cada lote de producto terminado antes de la liberación para el merca-
do. Para ello, puede asumir la responsabilidad personal de todas las
etapas de fabricación o tener en cuenta la confirmación del lote de
producto a granel por parte de una persona cualificada del fabricante
de dicho lote a granel.
5.4.3 En todos los casos de acondicionamiento en distintas plantas
de fabricación bajo una misma autorización de comercialización, deberá
haber una persona, normalmente una persona cualificada del fabricante
del lote de producto a granel, con responsabilidad general sobre todos los
lotes de producto terminado liberados que se deriven de un mismo lote de
producto a granel. Esta persona tendrá la obligación de informarse sobre
todos los problemas de calidad declarados en cualquiera de los lotes de
producto terminado y coordinar cualquier acción necesaria a raíz de pro-
blemas con el lote a granel.
Inicio
Aunque el número de lote del producto a granel no coincida nece-

sariamente con el número de lote de producto terminado, deberá docu-
mentarse la relación entre ambos números para permitir su seguimiento.
5.5. Cuando el acondicionamiento de un lote de producto a granel se
realiza en distintas plantas de fabricación y da lugar a varios lotes de produc-
to terminado que se liberan de conformidad con diferentes autorizaciones de
comercialización. Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una multinacio-
nal posee autorizaciones de comercialización nacionales para un producto en
varios Estados miembros o cuando un fabricante genérico compra productos
a granel y efectúa el acondicionamiento y la liberación para la venta bajo su
propia autorización de comercialización.
5.5.1 Una persona cualificada del fabricante encargado del
acondicionamiento que certifica el lote de producto terminado podrá
asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabrica-
ción o bien podrá tener en cuenta la confirmación del lote de producto
a granel por parte de una persona cualificada del fabricante de dicho
producto a granel.
5.5.2 Cualquier problema identificado en uno de los lotes de
producto terminado cuyo origen pueda situarse en el lote de producto
a granel deberá comunicarse a la persona cualificada responsable de la
confirmación de dicho lote a granel, que deberá emprender todas las
acciones necesarias en relación con todos los lotes de producto termi-
nado elaborados a partir del lote de producto a granel en cuestión. Este
procedimiento se definirá en un acuerdo por escrito.
5.6. Un fabricante compra y libera al mercado un lote de producto
terminado, de conformidad con su propia autorización de comercialización.
Esto puede suceder, por ejemplo, cuando una empresa que suministra produc-
tos genéricos posee una autorización de comercialización de productos ela-
borados por otra empresa, compra productos terminados que no han sido
certificados respecto a su autorización de comercialización y los aprueba de
conformidad con la misma bajo su propia autorización como fabricante.
En esta situación, una persona cualificada del comprador deberá certi-
ficar el lote de producto terminado antes de la liberación. Para ello, podrá
asumir la responsabilidad personal sobre todas las etapas de fabricación o
bien podrá tener en cuenta la confirmación del lote por parte de una persona
cualificada del fabricante vendedor.
5.7. El laboratorio de control de calidad y la planta de fabricación es-
tán autorizados de conformidad con distintas autorizaciones de fabricación.
Una persona cualificada que certifica un lote de producto terminado
podrá asumir la responsabilidad personal sobre los ensayos de laboratorio o
podrá tener en cuenta la confirmación de los ensayos y sus resultados por
288 SANIDAD
Inicio
parte de otra persona cualificada. El otro laboratorio y la otra persona cua-

lificada no necesitan estar en el mismo Estado miembro que el fabricante
que libera el lote. Si no dispone de tal confirmación, la persona cualificada
deberá conocer personalmente el laboratorio de control y sus procedimien-
tos en relación con el producto terminado que debe certificar.

importados de un tercer país
6.1. Generalidades
6.1.1 La importación de productos terminados deberá estar a
cargo de un importador que responda a la definición incluida en el
glosario del presente anexo.
6.1.2 Cada lote del producto terminado importado deberá estar
certificado por una persona cualificada del importador antes de su libe-
ración para la venta en la CE/EEE.
6.1.3 A menos que haya un acuerdo de reconocimiento mutuo en
vigor entre la Comunidad y el tercer país (véase la sección 7.º), se ensaya-
rán muestras de cada lote en la CE/EEE antes de la certificación del lote
de producto terminado por parte de una persona cualificada. La impor-
tación y el ensayo no deben realizarse necesariamente en el mismo
Estado miembro.
6.1.4 Las indicaciones de la presente sección también se aplicarán,
cuando corresponda, a la importación de productos semielaborados.
6.2. Importación de un lote completo o de la primera parte de un lote
de un medicamento
El lote (o la parte del lote) deben estar certificados por una persona
cualificada del importador antes de la liberación. Esta persona cualificada
podrá tener en cuenta la confirmación del ensayo, muestreo o análisis del
lote importado por una persona cualificada de otro titular de una autoriza-
ción de fabricación (perteneciente a la CE/EEE).
6.3. Importación de parte de un lote de producto terminado después de
la importación de otra parte del mismo lote al mismo lugar o a otro lugar
distinto.
6.3.1 Una persona cualificada del importador que reciba una
parte adicional del lote podrá tener en cuenta el ensayo y la certifica-
ción realizados por la persona cualificada para la primera parte del lote.
En este caso, la persona cualificada deberá asegurarse, basándose en
pruebas demostradas, de que las dos partes proceden realmente del
Inicio
mismo lote, la parte adicional se ha transportado en las mismas condi-

ciones que la primera parte y las muestras ensayadas son representati-
vas de todo el lote.
6.3.2. Existirán mayores probabilidades de que se cumplan las
condiciones del punto 6.3.1 cuando el fabricante del tercer país y el
importador de la CE/EEE pertenezcan a la misma entidad y operen en
un mismo sistema interno de garantía de calidad. Si la persona cualifi-
cada no puede garantizar que se cumplen las condiciones del punto
6.3.1, cada parte del lote deberá tratarse como si fuera un lote indepen-
diente.
6.3.3. Cuando se aprueban distintas partes del lote bajo la mis-
ma autorización de comercialización, una persona, normalmente una
persona cualificada del importador de la primera parte del lote, asumi-
rá la responsabilidad general de garantizar que se mantiene un registro
de la importación de todas las partes del lote y que se puede hacer un
seguimiento de la distribución de todas las partes del lote dentro de la
CE/EEE. Deberá estar informado de cualquier problema de calidad
declarado sobre cualquier parte del lote y coordinará todas las accio-
nes necesarias en relación con estos problemas y su resolución.
Todo ello se garantizará mediante un acuerdo por escrito entre
todos los importadores afectados.
6.4. Lugar de toma de muestras para ensayos en el territorio CE/EEE

6.4.1. Las muestras serán representativas del lote y se ensayarán
en la CE/EEE. Por razones técnicas, con el fin de que la muestra sea
representativa, puede ser preferible tomar algunas muestras durante la
fabricación en el tercer país. Por ejemplo, es mejor tomar muestras para
los ensayos de esterilidad a lo largo de la operación de llenado. No
obstante, para representar el lote después del almacenamiento y el
transporte, se deberán tomar además algunas muestras después de la
recepción del lote en la CE/EEE.
6.4.2. Cuando se toman muestras en un tercer país, éstas se de-
berán enviar junto con el lote que representan, y en las mismas condi-
ciones que éste, o bien por separado; en este último caso deberá de-
mostrarse que las muestras siguen siendo representativas del lote im-
portado, por ejemplo, definiendo y controlando las condiciones de al-
macenamiento y envío. Cuando la persona cualificada deba basarse en
ensayos de muestras tomadas en un tercer país, deberá justificarlo por
motivos técnicos.
290 SANIDAD
Inicio

importados de un tercer país con el cual
la CE tiene un acuerdo de reconocimiento
mutuo
7.1. Un acuerdo de reconocimiento mutuo, a menos que especifique lo
contrario, no elimina la exigencia de que una persona cualificada dentro de la
CE/EEE certifique un lote antes de su liberación para la venta o suministro. No
obstante, dependiendo de los detalles del acuerdo de reconocimiento mutuo en
particular, la persona cualificada del importador puede confiar en la confirma-
ción por parte del fabricante de que el lote se ha elaborado y ensayado de
conformidad con su autorización de comercialización y con las Normas de
Correcta Fabricación del tercer país y no es necesario repetir todo todos los
ensayos. La persona cualificada puede certificar el lote para su liberación cuan-
do considere que esta confirmación es satisfactoria, que el lote se ha transpor-
tado en las condiciones exigidas y que ha sido recibido y almacenado en la
CE/EEE por un importador que responda a la definición de la sección 8.
7.2. Otros procedimientos, incluidos los de recepción y certificación
de partes de lotes en distintos momentos o lugares, serán idénticos a los des-
critos en la sección 6.
8. Obligaciones rutinarias
de una persona cualificada
8.1. Para certificar un lote antes de su liberación, la persona cualifica-
da responsable deberá asegurarse de que se han cumplido, como mínimo, las
siguientes exigencias, en relación con las indicaciones anteriores:
a) el lote y su fabricación cumplen lo dispuesto en la autorización de
comercialización (incluida la autorización exigida para la impor-
tación, en su caso);
b) la fabricación se ha llevado a cabo de conformidad con las Normas
de Correcta Fabricación o bien, en caso de lotes importados de un
tercer país, de conformidad con Normas de Correcta Fabricación
de un nivel, como mínimo, equivalente a las comunitarias;
c) los principales procesos de fabricación y ensayo se han validado y
se han tenido en cuenta las condiciones reales de producción y los
registros de fabricación;
Inicio
d) cualquier desviación o cambio planificado en la producción o el

control de calidad ha sido autorizado por las personas responsa-
bles de conformidad con un procedimiento definido; todo cambio
que exija modificar la autorización de comercialización o de fa-
bricación se ha notificado a la autoridad pertinente y ha recibido
su autorización;
e) se han realizado todas las comprobaciones y los ensayos necesa-
rios, incluidos muestreos, ensayos o verificaciones adicionales
puestas en marcha por causa de desviaciones o cambios planifica-
dos;
f) toda la documentación necesaria sobre producción y control de
calidad ha sido elaborada y aprobada por el personal autorizado
para ello;
g) se han llevado a cabo todas las auditorías exigidas por el sistema
de garantía de calidad;
h) la persona cualificada tendrá, además, en cuenta cualquier otro
factor del que tenga conocimiento y que sea significativo para la
calidad del lote.
Una persona cualificada puede tener obligaciones adicionales de con-
formidad con la legislación o procedimientos administrativos nacionales.
8.2. Una persona cualificada que confirme el cumplimiento de una
etapa intermedia de fabricación, como se describe en el punto 4.3, tendrá las
mismas obligaciones descritas en el punto anterior en relación con dicha
etapa, a menos que se indique lo contrario en el acuerdo entre las personas
cualificadas.
8.3. Una persona cualificada mantendrá actualizados sus conocimien-
tos y su experiencia, informándose sobre los progresos técnicos y científicos
y sobre los cambios en la gestión de calidad que revistan importancia para
los productos que debe certificar.
8.4. Si se solicita a una persona cualificada que certifique un lote de
un tipo de producto que no conoce lo suficiente, por ejemplo porque el fa-
bricante para el que trabaja introduce una nueva gama de productos o por-
que comienza a trabajar para otro fabricante, deberá asegurarse primero
de obtener los conocimientos y la experiencia necesarios para cumplir con
su obligación.
De conformidad con las exigencias nacionales, la persona cualificada
podrá verse obligada a notificar estos cambios a las autoridades y podrá es-
tar sujeta a una renovación de la autorización.
292 SANIDAD
Inicio
Anexo 17
Liberación paramétrica
1. Principio
1.1. La definición de liberación paramétrica empleada en el presente
anexo se basa en la propuesta por la Organización Europea para la Calidad:
un sistema de liberación que ofrece la garantía de que el producto es de la
calidad deseada basándose en la información recogida durante el proceso de
fabricación y en el cumplimiento de exigencias específicas de las Normas de
Correcta Fabricación relacionadas con la liberación paramétrica.
1.2. La liberación paramétrica deberá cumplir las exigencias básicas
de las Normas de Correcta Fabricación, los anexos aplicables y las directri-
ces que se incluyen a continuación.
2. Liberación paramétrica
2.1. Se acepta que un conjunto completo de ensayos y controles duran-
te el proceso puede garantizar que el producto terminado cumple las especifi-
caciones en mayor medida que los ensayos sobre el producto terminado.
2.2. La liberación paramétrica puede ser autorizada para determina-
dos parámetros específicos como alternativa a los ensayos habituales de los
productos terminados. La autorización de la aprobación paramétrica se con-
cederá, denegará o retirará conjuntamente por las personas responsables de
la evaluación de los productos y por los inspectores de las Normas de
Correcta Fabricación.
3. Liberación paramétrica para productos

estériles
3.1. Esta sección solamente trata la parte de la aprobación paramétri-
ca relacionada con la liberación habitual de productos terminados sin llevar
a cabo un ensayo de esterilidad. La eliminación del ensayo de esterilidad
solamente será válida si se demuestra satisfactoriamente que las condiciones
predeterminadas y validadas de esterilización se han alcanzado.
Inicio
ANEXO 17. LIBERACIÓN PARAMÉTRICA
3.2. Un ensayo de esterilidad solamente permite detectar fallos im-

portantes del sistema de garantía de la esterilidad, debido a las limitacio-
nes estadísticas del método.
3.3. La aprobación paramétrica se podrá autorizar si los datos que
demuestran la Correcta Fabricación del lote aportan, por sí solos, garantía
suficiente de que el proceso diseñado y validado para garantizar la esterili-
dad del producto se ha llevado a cabo.
3.4. Actualmente, la liberación paramétrica solamente es aceptable
para productos esterilizados mediante esterilización terminal en su envase
final.
3.5. Los métodos de esterilización, adaptados a las exigencias de la
Farmacopea Europea, que utilicen vapor, calor seco y radiación ionizante
pueden tenerse en cuenta para la liberación paramétrica.
3.6. Es poco probable que un producto completamente nuevo se con-
sidere adecuado para la liberación paramétrica, ya que los criterios de acep-
tación incluirán un período de resultados satisfactorios del ensayo de esteri-
lidad. Puede darse el caso de que un producto nuevo no sea más que una
variación menor de otros productos, desde el punto de vista de garantía de
la esterilidad, y que se puedan considerar aplicables por tanto, los datos exis-
tentes sobre el ensayo de esterilidad de dichos productos.
3.7. Deberá llevarse a cabo un análisis de riesgo del sistema de garan-
tía de la esterilidad centrado en una evaluación de la aprobación de produc-
tos no esterilizados.
3.8. El fabricante debe contar con un historial de cumplimiento ade-
cuado de las Normas de Correcta Fabricación.
3.9. Al evaluar el cumplimiento de las Normas de Correcta
Fabricación, deberán tenerse en cuenta el historial de no esterilidad de los
productos y los resultados de los ensayos de esterilidad llevados a cabo so-
bre el producto en cuestión, junto con los productos procesados mediante el
mismo sistema de garantía de la esterilidad o un sistema similar.
3.10. En el lugar de producción y de esterilización deberán estar nor-
malmente presentes un ingeniero cualificado y con experiencia en la garan-
tía de la esterilidad y un microbiólogo cualificado.
3.11. El diseño y la validación original del producto deberán garanti-
zar que se mantiene su integridad en todas las condiciones oportunas.
3.12. El sistema de control de cambios deberá exigir la revisión de los
cambios por parte del personal de garantía de la esterilidad.
3.13. Deberá existir un sistema para controlar la contaminación mi-
crobiológica en el producto antes de la esterilización.
3.14. No existirá la posibilidad de que se mezclen productos esterili-
zados con productos no esterilizados, extremo que se garantizará mediante
barreras físicas o sistemas electrónicos validados.
294 SANIDAD
Inicio
ANEXO 17. LIBERACIÓN PARAMÉTRICA
3.15. Se verificará que los protocolos de esterilización cumplen las

especificaciones mediante dos sistemas independientes, como mínimo. Estos
sistemas podrán constar de dos personas o un sistema informático validado
por más de una persona.
3.16. Antes de la aprobación de cada lote de producto se deberán
confirmar los siguientes puntos adicionales:
– En el esterilizador utilizado se han realizado todas las tareas de
mantenimiento planificadas y las verificaciones habituales.
– Todas las reparaciones y modificaciones han sido aprobadas por el
ingeniero de garantía de la esterilidad y el microbiólogo.
– Todo el instrumental está calibrado.
– El esterilizador posee una validación actualizada para la carga de
producto procesada.
3.17. Una vez concedida la liberación paramétrica, las decisiones so-
bre aprobación o rechazo de un lote se basarán en las especificaciones apro-
badas. El incumplimiento de las especificaciones de la liberación paramétri-
ca no podrá compensarse por haber superado un ensayo de esterilidad.
Inicio
Anexo 18
Normas de correcta fabricación
para sustancias activas
Este Anexo se encuentra como parte II de la presente Guía.
Inicio
Anexo 19
Muestras de referencia
y muestras de retención
1. Ámbito
1.1. El presente anexo a la Guía de Normas de Correcta Fabricación
de Medicamentos («la Guía») contiene orientaciones sobre la toma y conser-
vación de muestras de referencia de materiales de partida, material de acon-
dicionamiento y de productos terminados y de muestras de retención de
productos acabados.
1.2. Los requisitos específicos de los medicamentos para investiga-
ción se encuentran en el Anexo 13 de la Guía.
1.3. El presente anexo también da instrucciones sobre la toma de
muestras de retención de medicamentos procedentes de la importación o el
comercio paralelo.
2. Fundamentos
2.1. Las muestras se mantienen con dos propósitos; en primer lugar,
para servir como muestra para controles analíticos y, en segundo lugar, para
tener un ejemplar de producto completamente terminado. Por lo tanto, las
muestras pueden incluirse en dos categorías:
Muestras de referencia: muestra de un lote de material de partida, ma-
terial de acondicionamiento o de producto terminado que se conserva con el
propósito de servir como muestra para análisis en caso de que sea necesario,
durante el período de validez del lote en cuestión. Siempre que la estabili-
dad lo permita, se conservarán asimismo muestras de productos obtenidos
en fases intermedias críticas de la fabricación (p. ej., aquellos que requieran
controles analíticos y liberación) o de productos intermedios que se envíen
fuera del control del fabricante.
Muestras de retención: muestra de un producto completamente acondi-
cionado tomada de un lote de producto terminado. Se almacena con fines de
identificación, por ejemplo, en lo referente a la presentación, material de
acondicionamiento, etiquetado, prospecto, número de lote o fecha de cadu-
Inicio
ANEXO 19. MUESTRAS DE REFERENCIA Y MUESTRAS DE RETENCIÓN
cidad si es necesario. En casos excepcionales, pueden satisfacerse estas nece-

sidades sin almacenar muestras duplicadas, p. ej., cuando se acondicionan
pequeñas cantidades de un lote para distintos mercados o en la producción
de medicamentos muy caros.
Para los productos terminados, en muchos casos las muestras de refe-
rencia y de retención tendrán una apariencia idéntica, es decir, como unida-
des completamente acondicionadas. En tales circunstancias, las muestras de
referencia y de retención pueden considerarse como intercambiables.
2.2. Es necesario que el fabricante, importador o planta donde se libera
el lote, tal y como se especifica en las secciones 7 y 8, conserven muestras de
referencia y/o retención de cada lote de producto terminado y, en el caso del
fabricante, que conserve muestras de referencia de cada lote de material de
partida (con ciertas excepciones, véase 3.2. más abajo) y/o productos interme-
dios. Cada planta donde se acondicione el producto debe guardar muestras de
referencia de cada lote de material de acondicionamiento primario y secunda-
rio. Se puede aceptar que las muestras de los materiales de acondicionamiento
impresos estén disponibles formando parte de los productos terminados que
se conserven como muestras de referencia y/o retención.
2.3. Las muestras de referencia y/o retención sirven como un modelo
del lote de producto terminado o de los materiales de partida, y pueden ser
estudiadas en caso de, por ejemplo, reclamaciones relativas a la forma far-
macéutica, dudas sobre el cumplimiento de las especificaciones contenidas
en la autorización de comercialización, cuestiones sobre etiquetado o enva-
sado o informes de farmacovigilancia.
2.4. Se deben conservar registros de trazabilidad de las muestras y
deberán estar disponibles para su revisión por las autoridades competentes.
3. Duración del almacenamiento

3.1. Las muestras de referencia y retención de cada lote de producto
terminado deberán conservarse al menos hasta un año tras la fecha de cadu-
cidad. La muestra de referencia deberá encontrarse en el envase correspon-
diente al producto terminado o en un envase del mismo material que el
material de acondicionamiento primario en el que se comercializa el medi-
camento (para medicamentos veterinarios distintos de los inmunológicos,
véase también Anexo 4, párrafos 8 y 9).
3.2. A no ser que la legislación del Estado miembro donde se fabri-
que el medicamento establezca un período más largo, las muestras de mate-
riales de partida (distintas de los disolventes, gases o agua empleados en la
fabricación) se conservarán durante al menos dos años tras la liberación del
300 SANIDAD
Inicio
medicamento. Ese tiempo podrá ser más breve si el período de estabilidad

del material, según conste en las especificaciones, es más corto. Los materia-
les de acondicionamiento deberán conservarse durante el período de validez
del producto acabado en cuestión.
4. Tamaño de las muestras de referencia

y retención
4.1. La muestra de referencia debe ser de un tamaño suficiente que
permita llevar a cabo, al menos en dos ocasiones, los controles analíticos com-
pletos del lote de acuerdo con el dossier de autorización de comercialización
que ha sido evaluado y aprobado por la(s) autoridad(es) competente(s).
Cuando esto sea necesario, deberán utilizarse envases sin abrir para llevar a
cabo cada serie de ensayos. Cualquier excepción propuesta a lo anterior debe-
rá ser justificada y acordada con la autoridad competente.
4.2. Cuando sea aplicable, se deberán cumplir los requisitos nacio-
nales relativos al tamaño de las muestras de referencia y, si es necesario, de
retención.
4.3. Las muestras de referencia deben ser representativas del lote de
material de partida, producto intermedio o producto acabado del que se to-
men. Pueden tomarse otras muestras para controlar alguna etapa crítica de un
proceso (p. ej., comienzo o fin de un proceso). Cuando un lote se acondicione
en dos o más operaciones de envasado se deberá tomar, al menos, una muestra
de retención de cada operación individual. Cualquier excepción propuesta a
esto deberá justificarse, y ser acordada con la autoridad competente.
4.4. Se debe asegurar que todos los materiales y equipos necesarios
para llevar a cabo los análisis establecidos en las especificaciones del pro-
ducto están disponibles o pueden obtenerse fácilmente hasta un año tras la
fecha de caducidad del último lote fabricado.
5. Condiciones de almacenamiento
5.1. La conservación de las muestras de referencia de producto termi-
nado y de materias primas debe estar de acuerdo con la versión actualizada
de la «Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal
Products and Active Substances».
5.2. Las condiciones de almacenamiento deberán ser conformes con
la autorización de comercialización (p. ej., almacenamiento en refrigerador
cuando sea pertinente).
Inicio
6. Acuerdos por escrito

6.1. Cuando el titular de la autorización de comercialización no sea la
misma entidad legal que la de la planta responsable de la liberación del me-
dicamento en el EEE, la responsabilidad de tomar y conservar las muestras
de referencia/retención se establecerá en un acuerdo escrito entre ambas
partes, conforme a lo dispuesto en el Capítulo 7 de la Guía de NCF. Esto se
aplicará asimismo cuando cualquier actividad de fabricación o liberación de
lotes se desarrolla en una planta distinta de aquella que sea responsable
global del lote en el mercado del EEE y los acuerdos entre distintas plantas
para el muestreo y conservación de muestras de referencia y retención de-
ben definirse en contratos escritos.
6.2. La Persona Cualificada que certifique un lote para su puesta en el
Mercado deberá asegurarse que todas las muestras de referencia y retención
pertinentes estén disponibles en todo momento. Cuando sea necesario, los
mecanismos que aseguren esta disponibilidad constarán en un acuerdo por
escrito.
6.3. Cuando en la fabricación de un producto terminado intervenga
más de una planta, la disponibilidad de acuerdos por escrito es clave para
regular el muestreo y localización de las muestras de referencia y retención.
7. Muestras de referencia – Generalidades

7.1. Las muestras de referencia están destinadas a la realización de
controles analíticos y, por lo tanto, deberán estar, cuando sea necesario, a
disposición de un laboratorio de control de calidad con la metodología ana-
lítica validada. En el caso de materiales de partida empleados en medica-
mentos fabricados en el EEE, se encontrarán en la planta inicial de fabrica-
ción de producto terminado. En el caso de productos terminados fabricados
en el EEE, se encontrarán en la planta de fabricación.
7.2. En el caso de productos terminados fabricados en un país fuera
del EEE;
7.2.1 Cuando exista un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo
(ARM) en vigor, las muestras de referencia podrán tomarse y conservarse
en la planta de fabricación. Esto deberá especificarse en un acuerdo por
escrito (véase la sección 6) entre el laboratorio importador/responsable de
la liberación de lotes y el fabricante ubicado fuera del EEE.
7.2.2 Cuando no exista un ARM en vigor, las muestras de refe-
rencia de los productos terminados deberán tomarse y conservarse en
un fabricante autorizado en el EEE. Dichas muestras deberán tomarse
302 SANIDAD
Inicio
de acuerdo con los contratos por escrito existentes entre todas las par-
tes interesadas. Preferentemente, las muestras se almacenarán en el
laboratorio donde se han llevado a cabo los controles analíticos para la
importación.
7.2.3. Las muestras de referencia de materiales de partida y de
material de acondicionamiento deberán mantenerse en la planta de
fabricación donde se emplearon en la fabricación del medicamento.
8. Muestras de retención – Generalidades

8.1. La muestra de retención debe representar el lote de producto
terminado tal y como se ha distribuido en el EEE; puede ser necesario su
examen para confirmar el cumplimiento de los atributos no técnicos de la
muestra con la autorización de comercialización o la normativa de la UE.
Por lo tanto, las muestras de retención deben en todos los casos estar ubica-
das dentro del EEE. Preferiblemente se conservarán en el laboratorio don-
de se encuentre la persona cualificada que certifique el lote.
8.2. De acuerdo con el punto 8.1 anterior, cuando exista un ARM vi-
gente y las muestras de referencia se conserven en un laboratorio fabricante
ubicado en un país fuera del EEE (Véase sección 7.2.2 anterior), se deberán
conservar muestras de retención diferentes en el EEE.
8.3. Las muestras de retención deben almacenarse en las instalacio-
nes de un laboratorio fabricante autorizado, de manera que estén a disposi-
ción de las Autoridades Competentes.
8.4. Cuando en el EEE participe más de una planta en la fabricación/
acondicionamiento/control analítico/liberación de lotes, según proceda, de
un determinado medicamento, la responsabilidad de tomar y conservar las
muestras de retención se debe acordar por escrito entre todas las partes
implicadas.
9. Muestras de Referencia y Retención

de productos de importación/distribución
paralela
9.1. Cuando el material de acondicionamiento secundario no se abra,
solo deberán conservarse muestras del material de acondicionamiento utili-
zado, pues no existe riesgo de contaminación cruzada o éste es mínimo.
Inicio
9.2. Cuando se abra el material de acondicionamiento secundario,

por ejemplo, para sustituir el cartonaje o el prospecto, deberá conservarse
una muestra de retención del medicamento por cada operación de acondi-
cionamiento, dado que existe un riesgo de contaminación cruzada durante el
estuchado. Es importante tener la capacidad de identificar rápidamente
quien tiene la responsabilidad en los casos de contaminación cruzada duran-
te el acondicionamiento (el fabricante original o el importador paralelo que
acondiciona), dado que esto afectaría al ámbito de cualquier retirada que se
produzca.
10. Muestras de Referencia y retención

en el caso de cierre de un laboratorio
fabricante
10.1. Cuando un laboratorio fabricante cesa en sus actividades defini-
tivamente y su autorización es cedida, revocada o suspendida, es probable
que sigan en el mercado muchos lotes de medicamentos fabricados por ese
laboratorio que no hayan caducado. Para que esos lotes puedan seguir en el
mercado, el laboratorio fabricante deberá tomar medidas concretas para la
transferencia de las muestras de referencia y retención (y la documentación
pertinente a efectos de NCF) a una instalación autorizada para su custodia.
El fabricante debe demostrar a las Autoridades Competentes que los acuer-
dos para el almacenamiento son satisfactorios y que las muestras están dis-
ponibles para su análisis en caso de necesidad
10.2. Si el laboratorio fabricante no está en condiciones de realizar
estas tareas, se podrán delegar en otro fabricante. El laboratorio titular de la
autorización de comercialización es responsable de dicha delegación y de
aportar toda la información que sea necesaria a las Autoridades Competentes.
Además, el titular de la autorización de comercialización deberá consultar
sobre la idoneidad de las medidas adoptadas para la conservación de las
muestras de referencia y retención a las Autoridades competentes de cada
Estado miembro donde exista medicamento no caducado en el mercado.
10.3. Estos requisitos son asimismo de aplicación en los casos de cese
de actividades de un fabricante ubicado fuera del EEE. En estos casos, el im-
portador es especialmente responsable de asegurar que se adoptan medidas
suficientes y de que se consulte con la autoridad o autoridades competentes.
304 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Inicio
Glosario
Las definiciones recogidas a continuación se aplican a las palabras según se
utilizan en esta Guía, pero pueden tener sentidos diferentes en otros con-
textos.
Acondicionamiento
Todas las operaciones, incluidos el envasado y etiquetado, a que debe
someterse un producto a granel para convertirse en producto terminado.
Nota:
El envasado estéril no forma normalmente parte del acondicionamiento teniendo a
consideración de producto a granel el envase primario y su contenido.
Acondicionamiento primario de medicamentos

en investigación
El recipiente u otra forma de envase en contacto directo con el medi-
camento en investigación.
Acondicionamiento secundario de medicamento

en investigación
El contenedor donde se coloca el acondicionamiento primario (envase
inmediato).
Acuerdo de reconocimiento mutuo (ARM)

El «acuerdo apropiado» entre la Comunidad Europea y un tercer país
que exporte y que se encuentre mencionado en el artículo 51(2) de la
Directiva 2001/83/CE y en el artículo 55(2) de la Directiva 2001/82/CE 1.
Agentes biológicos
Microorganimos, incluidos los obtenidos por ingeniería genética, culti-
vos celulares y endoparásitos, sean o no patógenos.
1. Modificadas por las Directivas 2004/27/CE y 2004/28/CE respectivamente.
Inicio
GLOSARIO
Aleatorización
Procedimiento de asignación de los sujetos de estudio a los grupos de
tratamiento o de control usando un método de azar para determinar la asig-
nación, reduciendo así el sesgo.
Análisis de riesgos
Método destinado a evaluar y clasificar los parámetros fundamentales
de la funcionalidad de un equipo o proceso.
Aprobación paramétrica
Un sistema de aprobación que ofrece la garantía de que el producto es
de la calidad deseada basándose en la información recogida durante el proce-
so de fabricación y en el cumplimiento de exigencias específicas de las Normas
de correcta fabricación relacionadas con la aprobación paramétrica.
Balance
Comparación entre la cantidad teórica de producto o materiales utili-
zados o producidos y la cantidad real, teniendo en cuenta las variaciones
normales toleradas
Banco de células
Sistema de banco de células: es un sistema en el que se fabrican lotes
sucesivos de un producto por cultivo en células derivadas del mismo banco
de células patrón (caracterizado por su identidad definida y la ausencia de
contaminación). Se usa cierto número de envases del banco de células pa-
trón para preparar un banco de células de trabajo. El sistema de banco de
células se valida a nivel de pases o por el número de duplicaciones de pobla-
ción que excede al conseguido durante la producción de rutina.
Banco de células patrón: cultivo de células (totalmente caracteriza-
das) distribuido en envases en una única operación, tratado de forma que se
garantice la uniformidad y almacenados de manera que se garantice la esta-
bilidad. Un banco de células patrón suele almacenarse a una temperatura
igual o inferior a –70° C.
Banco de células de trabajo: cultivo de células derivadas del banco de
células patrón, destinado a su uso en la preparación de cultivos celulares de
producción. El banco de células de trabajo suele almacenarse a una tempe-
ratura igual o inferior a –70° C.
308 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Biogenerador
Sistema cerrado, como un fermentador, en el que se introducen los
agentes biológicos y otras sustancias para efectuar la multiplicación de estos
agentes o la formación de otras sustancias por reacción entre ellas. Los bio-
generadores están, por lo general, dotados de dispositivos para su regula-
ción, control, conexiones y adición o extracción del material.
Bombona
Recipiente a presión transportable con capacidad no superior a 150
litros de agua. En el presente documento, el término bombona incluye
también grupos de bombonas (o paquetes de bombonas), según corres-
ponda.
Calibración
Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especifica-
das, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de
medición o los valores representados por una medición material, y los valo-
res conocidos correspondientes a un patrón de referencia.
Calificación de la instalación
Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal
como se han instalado o modificado, se ajustan al diseño aprobado y a las
recomendaciones del fabricante.
Calificación del diseño

Verificación documentada de que el diseño propuesto para los loca-
les, sistemas y equipos es adecuado al propósito para el que están desti-
nados.
Calificación de resultados
Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, de la
manera en que están conectados entre ellos, pueden ofrecer resultados efica-
ces y reproducibles basados en el método de elaboración aprobado y en las
especificaciones del producto.
Inicio
GLOSARIO
Calificación operativa
Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal
como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en
todas las circunstancias de funcionamiento previstas.
Caso más desfavorable

Condición o conjunto de condiciones que abarquen los límites máxi-
mos y mínimos de elaboración, así como las circunstancias, dentro de los
procedimientos de elaboración normalizados, que plantean mayores posibi-
lidades de fallos para el producto o proceso en comparación con las condi-
ciones idóneas. Estas condiciones no provocan necesariamente fallos en el
producto o proceso.
Certificación de un lote de producto acabado

La certificación por la persona cualificada en forma de registro o de un
documento equivalente, tal como se define en el artículo 51 de la Directiva
2001/83/CE y en el artículo 55 de la Directiva 2001/82/CE, antes de que el
lote sea liberado para su venta o distribución.
Cisterna
Recipiente fijado sobre un vehículo para el transporte de gas líquido o
criogénico.
Código de aleatorización
Listado en el que se identifica el tratamiento asignado a cada sujeto.
Componentes sanguíneos
Componentes terapéuticos de la sangre (hematíes, leucocitos, plasma,
plaquetas), que pueden prepararse por centrifugado, filtración y congelación
mediante la metodología convencional de los bancos de sangre.
Confinamiento
Acción de confinar en un espacio definido un agente biológico u otra
entidad.
310 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Confinamiento primario: sistema de confinamiento que impide el es-

cape de un agente biológico al medio ambiente de trabajo circundante.
Implica el uso de envases cerrados o de cabinas biológicas de seguridad jun-
to con procedimientos de funcionamiento seguros.
Confinamiento secundario: sistema de confinamiento que impide el
escape de un agente biológico al medio ambiente externo o a otras zonas de
trabajo. Implica el uso de salas provistas de un sistema de aireación especial-
mente diseñado, que haya esclusas o esterilizadores para la salida de mate-
riales y procedimientos de funcionamiento seguros. En muchos casos, puede
dar una eficacia adicional al confinamiento primario.
Confirmación
Una declaración firmada de que un proceso o una prueba analítica se
ha realizado de conformidad a las NCF y a la correspondiente autorización
de comercialización, con acuerdo escrito con la Persona Cualificada respon-
sable de certificar la liberación del lote de producto terminado.
Contaminación cruzada
Contaminación de un material de partida o de un producto con otro
material o producto.
Control de calidad
Véase el capítulo 1
Control de cambios
Un sistema formal por el cual representantes cualificados de las disci-
plinas apropiadas revisan los cambios propuestos o efectuados que puedan
influir en el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos. Su
objetivo es determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar
que el sistema se mantiene en un estado validado.
Control durante el proceso

Ensayos realizados durante la producción para verificar el proceso y, en
caso necesario, ajustarlo para garantizar que el producto cumple sus especi-
Inicio
GLOSARIO
ficaciones. El control del ambiente o del equipo puede considerarse también

como parte del control durante el proceso.
Cualificación
Operación por la que se comprueba que un equipo funciona correcta-
mente y produce en realidad los resultados previstos. El término validación
se amplía a veces para incluir el concepto de cualificación.
Cuarantena
Situación de los materiales de partida o de acondicionamiento y de los
productos intermedios, a granel o terminados, que se encuentran aislados
físicamente o de otra forma efectiva mientras se toma la decisión de su apro-
bación o rechazo.
Cultivo celular
Resultado del crecimiento in vitro de células aisladas a partir de orga-
nismos multicelulares.
Devolución
Retorno al fabricante o distribuidor de un medicamento que puede
presentar o no un defecto de calidad.
Enmascaramiento
Procedimiento por el que una o más partes de un ensayo clínico no
conocen la asignación del tratamiento. El enmascaramiento simple suele
referirse a que los sujetos no conocen el tratamiento, y el enmascaramiento
doble suele referirse a que los sujetos, investigadores, monitores y, en algu-
nos casos, los analizadores de los datos no conocen la asignación del trata-
miento. En relación con el medicamento en investigación el enmascaramien-
to significará la deliberada ocultación de la identidad del producto de acuer-
do con las instrucciones del promotor. Desenmascaramiento significará el
desvelamiento de la identidad de los productos enmascarados.
Ensayo clínico
Toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o con-
firmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámi-
312 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
cos, y/o para detectar las reacciones adversas, y/o para estudiar la absorción,
distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en
investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.
Ensayo de presión hidrostática

Ensayo realizado por motivos de seguridad tal como exigen las direc-
trices nacionales o internacionales para garantizar que las bombonas o tan-
ques son aptos para soportar altas presiones.
Envío
Operación de reunir, acondicionar para su envío y enviar medicamen-
tos para ensayos clínicos.
Esclusa
Espacio cerrado con 2 ó más puertas, interpuesto entre 2 ó más salas,
por ejemplo de distinto nivel de limpieza, con el fin de controlar la circula-
ción de aire entre dichas salas cuando se pasa a las mismas. Las esclusas se
diseñan para su uso por personas o por objetos.
Especificación
Véase el capítulo 4.
Esterilidad
Esterilidad es la ausencia de organismos vivos. Las condiciones del
ensayo de esterilidad se recogen en la Farmacopea Europea.
Evacuar
Extraer el gas residual de un recipiente haciendo el vacío en su inte-
rior.
Expediente de especificación del producto

Expediente de referencia que contiene toda la información necesaria
para dar instrucciones detalladas por escrito sobre el procesado, acondicio-
namiento, pruebas de control de calidad, entrega del lote y envío.
Inicio
GLOSARIO
Fabricación
Todas las operaciones de adquisición de materiales y productos, pro-
ducción, control de calidad, aprobación, almacenamiento, distribución de
medicamentos y los controles correspondientes a dichas operaciones.
Fabricante
Titular de una autorización de fabricación con arreglo al artículo 40 de
la Directiva 2001/83/CE.
Fabricante/importador del medicamento

en investigación
Titular de una autorización de fabricación/importación con arreglo al
artículo 13.1 de la Directiva 2001/20/CE.
Gas
Sustancia o mezcla de sustancias completamente gaseosas a 1,013 bar
(101,325 kPa) y +15 °C o cuya presión de vapor supere los 3 bar (300 kPa) a
+50 °C (ISO 10286).
Gas a granel
Gas destinado a un uso medicinal que ha pasado por todas las fases de
producción excepto el acondicionamiento final.
Gas comprimido
Gas que, cuando se acondiciona a presión, alcanza un estado completa-
mente gaseoso a –50 °C (ISO 10286).
Gas criogénico
Gas que se transforma en líquido a 1,013 bar a temperaturas inferiores a
–150 °C.
314 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Gases líquidos
Gas que, al ser acondicionado a presión, es parcialmente líquido (gas
sobre un líquido) a –50 °C.
Se entenderá por gases medicinales licuados el oxígeno líquido, nitróge-
no líquido y protóxido de nitrógeno líquido, así como cualesquiera otros que,
con similares características y utilización, puedan fabricarse en el futuro.
Gas medicinal
El gas o mezcla de gases destinado a entrar en contacto directo con el
organismo humano o animal y que, actuando principalmente por medios
farmacológicos, inmunológicos o metabólicos, se presente dotado de propie-
dades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o do-
lencias. Se consideran gases medicinales los utilizados en terapia de inhala-
ción, anestesia, diagnóstico «in vivo» o para conservar y transportar órganos,
tejidos y células destinados al transplante, siempre que estén en contacto
con ellos.
Grupo de bombonas
Un conjunto de bombonas unidas en una misma estructura e interconec-
tadas por una válvula distribuidora, transportadas y utilizadas como si fueran
una sola unidad.
Importador
Titular de la autorización exigida por el artículo 40.3 de la Directiva
2001/83/CE y por el Artículo 44.3 de la Directiva 2001/82/CE o por el
Artículo 13 de la Directiva 2001/20/CE para la importación de medicamen-
tos de terceros países.
Impureza residual teórica máxima

Impureza gaseosa procedente de una posible retrocontaminación y
que permanece tras el pretratamiento de las bombonas antes del llenado.
El cálculo de la impureza teórica máxima solamente tiene importancia
para los gases comprimidos y presupone que éstos actúan como gases per-
fectos.
Inicio
GLOSARIO
Infectado
Contaminado con agentes biológicos extraños y capaz por ello de dise-
minar la infección.
Investigador
Persona responsable de la realización del ensayo clínico en un centro de
investigación. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investiga-
dor es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal.
Lote
Cantidad definida de material de partida, de acondicionamiento o pro-
ducto elaborada en un proceso o serie de procesos de forma que debe ser
homogénea.
«A fines de control del producto terminado, un lote de una especiali-
dad farmacéutica comprende todas las unidades de una forma farmacéutica
producidas a partir de la misma masa inicial de material y que ha sufrido una
única serie de operaciones de fabricación o una sola operación de esteriliza-
ción o, en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabri-
cadas en un período de tiempo determinado».
Nota:
Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario dividir un lote en
diversos sublotes, que se unen después para constituir un lote final homogéneo. En caso de elaboración
continua, el lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, caracterizada por su
homogeneidad prevista.
Lote de producto a granel

Un lote de producto, de tamaño descrito en la autorización de comer-
cialización, listo o bien para acondicionarse su envase primario ó bien enva-
sado ya individualmente y listo para su acondicionamiento secundario en
cajas. (Un lote de producción a granel puede consistir, por ejemplo, en una
cantidad a granel de un producto líquido, de formas farmacéuticas sólidas
tales como comprimidos o capsulas, o de ampollas llenas).
Lote de producto terminado

En referencia al control del producto terminado, un lote de producto
terminado se define en la Parte 1 Módulo 3 Puntos 3.2, 2.5 de la Directiva
316 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
2001/83/CE2 y en la Parte 2 Sección F 1 de la Directiva 2001/82/CE. En el

contexto del anexo 16, este término hace referencia al lote del producto en
su envase final para distribución en el mercado.
Lote de siembra
Sistema de lote de siembra: es un sistema por el cual los lotes sucesivos
de un producto se derivan del mismo lote de siembra patrón a un nivel dado
de pases. Para la producción rutinaria, se prepara un lote de siembra de tra-
bajo a partir de un lote de siembra patrón. El producto final se deriva del
lote de siembra de trabajo, y el número de pases realizados a partir del lote
de siembra patrón no es superior al utilizado para preparar la vacuna que
durante los ensayos clínicos ha demostrado ser eficaz y segura. El origen y el
historial de los pases del lote de siembra patrón y del lote de siembra de
trabajo deben quedar registrados.
Lote de siembra patrón: cultivo de un microorganismo distribuido en
recipientes en una sola operación de forma que se garantice la uniformidad,
se impida la contaminación y se asegura la estabilidad. Un lote de siembra
patrón suele almacenarse en forma líquida a –70° C o menos. Un lote de
siembra patrón liofilizado se almacena a una temperatura que garantice la
estabilidad.
Lote de siembra de trabajo: cultivo de un microorganismo derivado
del de siembra patrón y destinado a su uso en producción. Los lotes de
siembra de trabajo, se distribuyen en recipientes y se almacenan en la
misma forma que se ha descrito en el caso de los lotes de siembra pa-
trón.
Material de acondicionamento
Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medicamen-
tos, a excepción de los embalajes utilizados para el transporte o envío. El
material de acondicionamiento se clasifica en primario o secundario según
esté o no en contacto directo con el producto.
2. Modificada por la Directiva de la Comisión 2003/63/CE de 25 de junio de 2003, que

modifica la Directiva 2001/83/CE del Consejo y Parlamento Europeo, por la que se establece el
Código Comunitario relativo a los Medicamentos de Uso Humano (OJ L 159, 27 de junio de
2003, p. 46).
Inicio
GLOSARIO
Material de partida
Toda sustancia utilizada en la producción de un medicamento, con
exclusión de los materiales de acondicionamiento.
Medicamento
a) toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como
poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de
enfermedades en seres humanos, o
b) toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en,
o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o
modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farma-
cológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnós-
tico médico;
Medicamentos derivados de sangre

o plasma humanos
Misma acepción que en la Directiva 89/381/CEE.
Medicamentos a base de constituyentes sanguíneos preparados indus-
trialmente por establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos
comprenden, en particular, albúmina, factores de coagulación e inmunoglo-
bulinas de origen humano.
Medicamento en investigación
Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga
o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con
autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la for-
mulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se
utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más infor-
mación sobre un uso autorizado.
Medicamento inmunológico
Todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sueros y alérgenos:
a) las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:
318 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
i) los agentes utilizados para provocar una inmunidad activa como la

vacuna anticolérica, el bcg, la vacuna antipoliomelítica, la vacuna
antivariólica;
ii) los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad,
en particular la tuberculina y la tuberculina ppd, las toxinas utili-
zadas en los tests de schick y de dick, la brucelina;
iii) los agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva, como
la antitoxina diftérica, la globulina antivariólica, la globulina anti-
linfocítica;
b) los productos alergénicos comprendiendo cualquier medicamen-
to destinado a detectar o provocar una alteración adquirida y es-
pecífica en la respuesta inmunológica a un agente alergizante.
Medicamento a base de plantas

Cualquier medicamento que contenga exclusivamente como sustan-
cias activas una o varias sustancias vegetales o uno o varios preparados ve-
getales, o una o varias sustancias vegetales en combinación con uno o varios
preparados vegetales;
Sustancias vegetales: todas las plantas principalmente enteras, frag-
mentadas o cortadas, las partes de plantas, algas, hongos y líquenes no trata-
dos, normalmente en forma seca pero a veces frescos. Determinados exuda-
dos que no han sido sometidos a un tratamiento específico se consideran
también sustancias vegetales. Las sustancias vegetales se definen precisa-
mente por la parte de la planta utilizada y la denominación botánica de
acuerdo con el sistema binomial (género, especie, variedad y autor);
Preparados vegetales: los que se obtienen sometiendo las sustancias
vegetales a tratamientos como extracción, destilación, prensado, fracciona-
miento, purificación, concentración o fermentación.
Se incluyen las sustancias vegetales trituradas o pulverizadas, las tintu-
ras, los extractos, los aceites esenciales, los zumos exprimidos y los exudados
tratados.
Medicamentos de terapia celular somática

La utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto au-
tólogas (procedentes del propio paciente), como alogénicas (de otro ser
humano) o xenogénicas (de animales), cuyas características biológicas han
sido alteradas sustancialmente como resultado de su manipulación para
obtener un efecto terapéutico, de diagnóstico o preventivo por medios
Inicio
GLOSARIO
metabólicos, farmacológicos e inmunológicos. Dicha manipulación incluye

la expansión o activación de poblaciones celulares autólogas ex vivo
(p. ej., inmunoterapia adoptiva), la utilización de células alogénicas y xe-
nogénicas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo
(p. ej., microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o
no biodegradables).
Medicamentos de terapia génica

(de origen humano y xenogénicos)
A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamento de tera-
pia génica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fa-
bricación destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen profilác-
tico, de diagnóstico o terapéutico (es decir, un trozo de ácido nucleico) a
células humanas/animales y su posterior expresión in vivo. La transferen-
cia genética supone un sistema de expresión contenido en un sistema de
distribución conocido como vector, que puede ser de origen viral o no vi-
ral. El vector puede incluirse asimismo en una célula humana o animal.
Número de lote
Combinación característica de números y/o letras que identifica especí-
ficamente a un lote.
Orden
Instrucción de procesar, acondicionar o enviar cierto número de unida-
des de producto en investigación.
Organismo exótico
Agente biológico responsable de una enfermedad que no existe en un
país o en una zona geográfica determinada, o que es objeto en ese país o
zona geográfica de medidas profilácticas o de un programa de erradicación.
Persona cualificada
La persona definida en el artículo 48 de la Directiva 2001/83/CE y en el
artículo 52 de la Directiva 2001/82/CE.
320 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Planta en bruto
Planta medicinal fresca o desecada, o partes de la misma.
Planta medicinal
Planta utilizada, en todo o en parte, con fines terapéuticos.
Planta de separación de aire

Las plantas de separación de aire toman el aire atmosférico y, mediante
procesos de purificación, limpieza, compresión, enfriamiento, licuefacción y
destilación, lo descomponen en los gases oxígeno, nitrógeno y argón.
Procedimientos
Descripción de las operaciones que deben realizarse, las precauciones
que deben tomarse y las medidas que deben aplicarse relacionadas directa o
indirectamente con la fabricación de un medicamento.
Producción
Todas las operaciones que intervienen en la preparación de un medica-
mento, desde la recepción de materiales, pasando por la elaboración y acon-
dicionamiento, hasta su obtención como producto terminado.
Producto a granel
Producto que ha pasado por todas las fases de producción excepto el
acondicionamiento final.
Producto en investigación
Forma farmacéutica de un principio activo o un placebo que se investi-
ga o es usado como control en un ensayo clínico (incluido un producto con
autorización de comercialización cuando se use o forme parte de un com-
puesto de forma distinta a la autorizada).
Inicio
GLOSARIO
Producto de comparación
Medicamento en investigación o comercializado (por ejemplo control
activo), o placebo, utilizado como referencia en un ensayo clínico.
Producto intermedio
Material elaborado parcialmente que debe pasar aún por otras fases de
la producción antes de convertirse en producto a granel.
Producto terminado
Medicamento que ha pasado por todas las fases de producción, inclu-
yendo su acondicionamiento en el envase final.
Promotor
Individuo, empresa, institución u organización responsable del inicio,
gestión y/o financiación de un ensayo clínico.
Protocolo
Véase el capítulo 4.
Purga
Vaciado y limpieza de una bombona:
• mediante vaciado y evacuación, o bien
• mediante vaciado, presurización parcial con el gas de que se trate
y nuevo vaciado.
Radiofármaco
Cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso, con-
tenga uno o más radionucleidos (isótopos radioactivos), incorporados con
algún objetivo médico [artículo 1 (6) de la Directiva 2001/83/CE].
322 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Recipiente
Este término hace referencia a recipientes criogénicos, tanques, cister-
nas, bombonas, grupos de bombonas o cualquier otro envase que esté en
contacto directo con el gas medicinal.
Recipiente criogénico
Recipiente estático o móvil con aislamiento térmico diseñado para alo-
jar gases líquidos o criogénicos. El gas se extrae en forma gaseosa o líquida.
Recuperación
Introducción total o parcial de un lote anterior con la calidad requeri-
da, en otro lote en una fase determinada de la fabricación.
Reelaboración
Tratamiento de un lote, total o parcial, de producto de calidad inacepta-
ble a partir de una fase determinada de la producción, de forma que esa cali-
dad pueda hacerse aceptable mediante una o más operaciones adicionales.
Revalidación
Repetición de la validación del proceso para garantizar que los cam-
bios en el proceso o equipo introducidos de conformidad con los procedi-
mientos de control de cambios no afectan negativamente a las característi-
cas del proceso ni a la calidad del producto.
Sangre
Sangre total extraída de un único donante y procesada, bien para trans-
fusión, bien para su elaboración posterior.
Componentes sanguíneos: Cualquiera de los componentes de la sangre
(hematíes, leucocitos, plasma, plaquetas) utilizados con fines terapéuticos,
Inicio
GLOSARIO
que pueden obtenerse por centrifugado, filtración y congelación mediante la

metodología convencional de los bancos de sangre.
Simulación de producto
Material cuyas características físicas y, cuando corresponda, químicas
(p. ej., viscosidad, tamaño de partículas, pH, etc.) son muy parecidas a las del
producto que se desea validar. En muchos casos, estas características las
cumple un lote de producto placebo.
Sistema
Conjunto de equipos con una finalidad común.
Se usa en el sentido de un patrón regulado de actividades y técnicas
interdependientes que van unidas para formar un todo organizado.
También se interpreta (en el anexo 15) como conjunto de equipos con
una finalidad común.
Sistema de aseguramiento de la esterilidad

Suma de todas las medidas adoptadas para garantizar la esterilidad de
los productos. Para los productos esterilizados en el último momento, suele
incluir las siguientes etapas:
a) Diseño del producto.
b) Conocimiento y, si es posible, control de la situación microbioló-
gica del material de partida y los componentes auxiliares de ela-
boración (como gases y lubricantes).
c) Control de la contaminación del proceso de fabricación para evi-
tar la entrada de microorganismos y su proliferación en el medi-
camento. Esto se suele llevar a cabo limpiando y desinfectando
las superficies de contacto con los medicamentos, previniendo la
contaminación aérea gracias a la manipulación en locales limpios,
respetando los límites de tiempo para el control de procesos y, en
su caso, mediante fases de filtración.
d) Prevención de mezclas entre los productos estériles y no estériles.
e) Mantenimiento de la integridad de los medicamentos.
f) Proceso de esterilización.
g) La totalidad del sistema de calidad en el que está incluido el Sistema
de aseguramiento de la esterilidad, por ejemplo, control de cambios,
formación, procedimientos escritos, verificaciones de la aprobación,
324 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
mantenimiento preventivo planificado, análisis de modo de fallos,

prevención de errores humanos, validación, calibración, etc.
Sistema informatizado
Sistema que incluye la entrada de datos, el tratamiento electrónico y la
salida de información para su uso en tanto en la elaboración de informes
como en el control automático.
Tanque
Recipiente estático para el almacenamiento de gas líquido o criogénico.
Vaciado
Reducción de la presión hasta alcanzar la presión atmosférica.
Validación
Obtención de pruebas, con arreglo a las Normas de Correcta Fabricación,
de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema
produce en realidad el resultado previsto (véase también cualificación).
Validación concurrente
Validación efectuada durante la producción sistemática de productos
destinados a la venta.
Validación de la limpieza
La validación de la limpieza es la prueba documentada de que un pro-
cedimiento de limpieza aprobado proporcionará equipos adecuados para la
elaboración de medicamentos.
Validación del proceso

Verificación documentada de que el proceso, realizado en los paráme-
tros establecidos, puede ofrecer resultados eficaces y reproducibles para
elaborar un medicamento que cumpla sus especificaciones y atributos de
calidad predeterminados.
Inicio
GLOSARIO
Validación prospectiva
Validación llevada a cabo antes de la producción sistemática de pro-
ductos destinados a la venta.
Validación retrospectiva
Validación de un proceso para un producto que ya se ha comercializa-
do, basada en datos acumulados de fabricacción, ensayos y lotes de control.
Válvula
Dispositivo utilizado para abrir y cerrar recipientes.
Válvula de retención
Válvula que permite el flujo únicamente en un sentido.
Válvula de retención de presión mínima

Válvula provista de un sistema de retención que mantiene una presión
definida (aproximadamente 3 a 5 bar por encima de la presión atmosférica)
para impedir la contaminación durante el uso.
Válvula distribuidora
Equipo o aparato diseñado para permitir el vaciado y llenado simultá-
neo de uno o más recipientes de gas a partir de la misma fuente.
Zona
Parte de las instalaciones dedicada específicamente a la fabricación de
gases medicinales.
Zona confinada
Zona construida y que funciona de forma que, equipada con aireación
y filtración de aire adecuadas, impide la contaminación del medio ambiente
externo por agentes biológicos procedentes del interior de la zona.
326 SANIDAD
Inicio
GLOSARIO
Zona controlada
Zona construida y que funciona de forma que hay cierto grado de con-
trol de la introducción de contaminación potencial (puede ser adecuado un
suministro de aire que se aproxime al grado D) y de las consecuencias de la
liberación accidental de organismos vivos. El nivel de control ejercido refle-
jará la naturaleza del organismo empleado en el proceso. Como requisito
mínimo, la zona se mantendrá a presión negativa con respecto al medio
ambiente externo inmediato y permitirá la eliminación eficaz de pequeñas
cantidades de contaminantes vehiculizados por el aire.
Zona limpia
Zona cuyo ambiente está controlado de forma determinada respecto a
la contaminación mirobiológica y por partículas, y que está construida y se
utiliza de forma que queda reducida la introducción, producción y retención
de contaminantes en dicha zona.
Nota:
Los diferentes grados de control ambiental se definen en las «Directrices complementarias
para la fabricación de medicamentos estériles».
Zona limpia/confinada
Zona construida y que funciona de manera que cumple al mismo tiem-
po los objetivos de una zona limpia y de una zona confinada.
Inicio

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Normas de correcta Fabricación en Medicamentos de uso humano y uso veterinario

Medicamentos de uso humano

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NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA

Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se definen como «la parte de la

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 7

Ahora se presenta la tercera edición, que incorpora las actualizaciones

Por otro lado, el texto adicional del Capítulo 6 de la parte I proporcio-

2. Los requisitos básicos para la fabricación de sustancias activas usa-

3. Diversas modificaciones en los Anexos 1, 6 y 13, y el nuevo Anexo 19.

En este sentido, y bajo la premisa de que la gestión de riesgos aplicada

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 9

El artículo 47 de la Directiva 2001/83/CE y el artículo 51 de la Directiva

Agencia Española de Medicamentos

Directivas 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que

Directiva 91/412/CEE de la Comisión de 23 de julio de 1991 por la que se

PARTE I. REQUISITOS BÁSICOS PARA MEDICAMENTOS

Capítulo 3. Locales y equipo

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 11

Capítulo 6. Control de calidad

Capítulo 7. Fabricación y análisis por contrato

Capítulo 8. Reclamaciones y retirada de productos

PARTE II. REQUISITOS BÁSICOS PARA SUSTANCIAS ACTIVAS USADAS

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 13

4.4 Áreas dedicadas 113

8. Controles de producción y en proceso

9. Envasado y etiquetado de identiﬁcación de sustancias activas

9.2 Materiales de envasado o acondicionamiento 131

10. Almacenamiento y distribución

11. Controles de laboratorio

13. Control de cambios 144

14. Rechazo y reutilización de materiales

15. Reclamaciones y retiradas 147

16. Fabricantes y laboratorios contratados 148

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 15

17. Agentes intermedios, mayoristas, distribuidores, re-envasadores

18. Consideraciones especiales para sustancias activas fabricadas

19. Sustancias activas para uso en ensayos

20. Glosario 159

Tecnología de soplado/llenado/sellado 174

Anexo 2. Fabricación de medicamentos biológicos para uso humano

Anexo 3. Fabricación de radiofármacos

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 17

Anexo 4. Fabricación de medicamentos veterinarios distintos

Anexo 5. Fabricación de medicamentos inmunológicos veterinarios

Anexo 6. Fabricación de gases medicinales

Anexo 7. Fabricación de medicamentos a base de plantas medicinales

Toma de muestras 227

Anexo 8. Toma de muestras de materiales de partida y de

Anexo 9. Fabricación de líquidos, cremas y pomadas

Anexo 10. Fabricación de medicamentos en aerosol presurizado

Anexo 11. Sistemas informatizados

Anexo 12. Uso de las radiaciones ionizantes en la fabricación

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 19

Anexo 13. Fabricación de medicamentos en investigación

Anexo 14. Fabricación de medicamentos derivados de la sangre o del

Gestión de calidad 268

Anexo 15. Cualiﬁcación y validación

Anexo 16. Certiﬁcación por una persona cualiﬁcada y liberación de lotes

Anexo 17. Liberación paramétrica

Anexo 18. Normas de correcta fabricación para sustancias activas

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 21

Anexo 19. Muestras de referencia y muestras de retención

NORMAS SOBRE MEDICAMENTOS DE LA UNIÓN EUROPEA 25