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Universidad de Chile

Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas


Depto. de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas

GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS


TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
2004

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Tecnología Farmacéutica
Trabajos Prácticos

MODULO I

Contenido:
Polvos
Mezclado
Comprimidos
Grageas
Cápsulas
Test de Disolución

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POLVOS

Objetivos.

1.- Identificar propiedades reológicas que pueden estudiarse en un sistema


multiparticulado y su importancia en la caracterización de éste.

2.- Analizar la influencia que pueden tener diferentes propiedades reológicas en el


mezclado de un sistema de polvos.

3.- Destacar en forma práctica la importancia de obtener una mezcla homogénea


de polvos como una de las etapas fundamentales en la obtención de formas
farmacéuticas sólidas.

4.- Conocer, realizando un análisis crítico, los factores que influyen en el proceso
de mezclado.

5.- Determinar el tiempo óptimo de mezclado, en diferentes sistemas


multiparticulados mediante algunos parámetros estadísticos apropiados.

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POLVOS

Constituyen la forma de presentación más frecuente de la mayoría de los p.a. y


excipientes de uso farmacéutico. Son un estado de división, que puede ser crítico tanto en la
definición de los procesos de producción como en las propiedades de las formas farmacéuticas
terminadas. Se usan en la manufactura de tabletas, de cápsulas, de suspensiones, etc., y pueden
también constituir una forma farmacéutica en sí. Pueden clasificarse en simples y compuestos.

Los estudios del comportamiento y de las propiedades de estos sólidos finamente


divididos son de considerable importancia en tecnología farmacéutica. Características como
pureza, forma y tamaño de partículas, área superficial, solubilidad, propiedades cristalinas y
polimorfismo, estabilidad, flujo, higroscopicidad, flotabilidad, compresibilidad, propiedades
organolépticas son de gran utilidad para predecir cual será la influencia que tendrán en la
forma farmacéutica. Una de las propiedades que puede medirse con mayor rapidez es la
densidad de los sistemas multiparticulados. Pueden distinguirse varios tipos que es
conveniente estudiar.

Densidad de polvos:
En un polvo podemos considerar 3 tipos de densidad, ya que por su estructura existen
poros internos y espacios capilares:
1) Densidad verdadera: Considera la densidad real del polvo, excluyendo los espacios
vacíos y los poros mayores que las dimensiones atómicas o moleculares en las
estructuras cristalinas. Esta densidad se determina mediante el desplazamiento de
gases (He) o líquidos a través del material.
2) Densidad granulada: Es la densidad obtenida al considerar el polvo más los espacios
menores a 10 micrones. Esta se determina mediante el desplazamiento de Hg el cual
no penetra los poros internos de las partículas.
3) Densidad "bulk" o aparente: Corresponde al volumen ocupado por un peso
determinado de polvos, incluye todos los espacios vacíos ubicados entre las partículas
del polvo.
4) Densidad de consolidación: Corresponde al volumen ocupado por un peso
determinado de polvos cuando se han eliminado los especios ubicados entre las
partículas del polvo.

Porosidad:
El concepto de porosidad (E) de un polvo corresponde a la razón entre el volumen de
los espacios vacíos (v) y el volumen aparente del mismo:

Propiedades de flujo de los polvos.


La capacidad que tienen los polvos para escurrir depende de la resistencia que opone el
polvo al movimiento diferencial entre las partículas (fricción interparticular). Existen algunos
índices que permiten evaluar estas propiedades, uno de ellos es el ángulo de reposo:

Angulo de Reposo: Este ángulo (alfa) es una manifestación de la fricción entre las partículas y
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de la resistencia al movimiento. Se ha definido como aquel que corresponde al ángulo máximo
formado entre la superficie de un cono del polvo y el plano horizontal. El ángulo de reposo es
función de la forma y rugosidad de la superficie de las partículas; por ej. las partículas
esféricas de superficie lisa tienen las mejores propiedades de flujo.

Velocidad de flujo: Indica la fluidez de un polvo, en términos de tiempo. Se determina el


tiempo que demora en escurrir una cantidad determinada de polvo a través de un embudo
especial. El sistema utilizado para medirla, es el mismo que el usado para medir el ángulo de
reposo.

Polvos Compuestos
Los polvos compuestos están constituidos por mezclas de polvos simples de igual
tenuidad, es decir, del mismo grado de división. Esta es la forma en la que con mayor
frecuencia se trabaja con polvos en tecnología farmacéutica. Se obtiene mediante el mezclado
de polvos simples. Si los principios activos a mezclar son diferentes en tamaño de partículas,
deberá previamente al mezclado realizarse la pulverización y la tamización de ellos. Es
importante que estos polvos sean homogéneos para lograr una buena dosificación. Los polvos
compuestos pueden formar parte de una formulación que de origen a comprimidos,
granulados, grageas, etc., o bien ser envasados directamente en obleas, papelillos, cápsulas
duras, etc.

Polvos valorados:
Son aquellos que deben poseer cierta cantidad de sustancias activas (alcaloides,
glucósidos, etc). En las Farmacopeas se especifica el método de valoración y el diluyente
apropiado para alcanzar la concentración requerida (generalmente se ocupa almidón o
lactosa).

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MEZCLADO

Una de las etapas importantes en la manufactura de formas farmacéuticas sólidas lo


constituye el proceso de mezclado de los polvos. Cuando se realiza en pequeña escala, se lleva
a cabo empleando el mortero. A nivel industrial en cambio, este proceso requiere la utilización
de mezcladores especiales (por ej: en V. cúbico, bicónico, etc.). El objetivo de este
proceso es obtener una mezcla de polvos en la cual el principio activo se encuentre
uniformemente repartido, de modo de asegurar su correcta dosificación en la forma
farmacéutica que se elaborará posteriormente. Este requisito cobra mayor importancia, para
aquellos medicamentos que son farmacológicamente muy activos como por ejemplo digoxina,
tranquilizantes menores, etc., los cuales se encuentran en muy pequeña proporción en relación
con los excipientes dentro de la forma farmacéutica.

Al mezclar polvos pueden encontrarse las siguientes situaciones:


1) Adición de polvos a polvos de iguales o distintas densidades o cantidades.
2) Adición de drogas muy activas o colorantes a polvos (ej. polvos diluidos o triturados).
3) Adición de líquidos (ej. tinturas, esencias, etc.) a polvos. Ej oleosacaruros.

Técnicas de Mezclado.
1. Mezcla de polvos en distintas cantidades o densidades.
Para proceder al mezclado, los distintos constituyentes del polvo compuesto deben
previamente ser pasados por el mismo tamiz, luego se mezclan en orden a sus cantidades
relativas, es decir, poniendo en el mortero aquella sustancia que se encuentra en menor
cantidad y agregando sobre ella, en pequeñas porciones, la sustancia siguiente
(homogeneizando cada vez) hasta terminar con la de mayor cantidad.

Para mezclar polvos con diferentes densidades, se aconseja poner primero en el


mortero aquel que tenga más baja esa constante. Cuando se quieren mezclar polvos que
reaccionan en contacto con la humedad, deben desecarse cada uno en forma independiente y
realizar la mezcla en un ambiente con bajo grado de humedad.

A veces sucede que al mezclar ciertos polvos (por ej. alcanfor-mentol, cloral-sulfonal,
cloral-antipirina, etc.) se forman mezclas eutécticas de bajo punto de fusión, lo que origina la
licuación de la mezcla. En estos casos es preciso utilizar un absorbente adecuado, con el cual
se diluye cada componente en forma separada, para mezclarlas después.

2. Mezcla de polvos con drogas muy activas o colorantes: Polvos diluídos o triturados.
Se entiende por trituraciones, polvos muy finos obtenidos al diluir sustancias muy
activas en lactosa, en un porcentaje fijo del 1% ó 10%. El objetivo es poder manipular con
gran exactitud sustancias de gran actividad (digitalina, etc.); estos polvos diluidos son mucho
más fáciles de manipular, es decir, se pueden pesar y mezclar con mayor comodidad que en su
estado de pureza.
La homogeneidad de la mezcla se asegura al agregar un colorante en pequeña
cantidad, generalmente carmín, el que se mezcla con el p.a.. A esta mezcla se agrega lactosa u
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otro polvo inerte en pequeñas proporciones. Cuando la mezcla está perfectamente homogénea
en color y no se aprecian puntos rojos del colorante, se puede considerar que el principio
activo se ha distribuido en el total del polvo.

3. Mezcla de polvos y líquidos.


Si en la fórmula de un polvo compuesto existe algún líquido como una esencia o
tintura, ésta deberá adsorberse en la mezcla pulverulenta o previamente en una sustancia "ad
hoc" (ej: caolín, fosfato tricálcico, etc.). En la práctica galénica, esto se efectúa agregando el
líquido en el mortero vacío y secando luego poco a poco éste con pequeñas porciones de polvo
simple o polvo compuesto cuya mezcla a sido efectuada previamente. Si es necesaria la
adición de algún colorante, la técnica a seguir es prácticamente la misma que para el agregado
de un líquido.

Los oleosacaruros son mezclas pulverizadas con productos o preparados líquidos (ej:
soluciones, tinturas, esencias). Actualmente no se emplean; en cambio, se utilizan con
frecuencia los sacaruros correctivos, formados por mezclas de azúcar en polvo con una
esencia, en una concentración del 2% y que se emplean como edulcorantes y aromatizantes.

Eficiencia del Mezclado.


En la industria farmacéutica, la homogeneización de los polvos, se realiza en
mezcladores mecánicos. En estos aparatos no es necesario aplicar las técnicas descritas
anteriormente, salvo que uno de los componentes esté en muy pequeña cantidad y exista
necesidad de diluirlo. Cuando el mezclado no es uniforme, pueden generarse dos tipos de
problemas:
a). Formas farmacéuticas con exceso de p.a.(efectos tóxicos).
b). Formas farmacéuticas con menor o ausencia total de p. a..

Factores que influyen en la homogeneidad de una mezcla de polvos.


La efectividad del proceso depende de numerosos factores entre los cuales pueden
mencionarse: naturaleza de los polvos a ser mezclados, el tipo de mezclador, número de
rotaciones y otros factores que pueden definirse por relaciones matemáticas. En general
pueden ser clasificados en dos grandes grupos:

1. Factores dependientes de los polvos a mezclar:


1.1. Naturaleza química de los componentes: La estabilidad de una mezcla de polvos
puede verse afectada en función de las características químicas de ellos, por ej. un
ácido con una base, un azúcar en presencia de una amina que al reaccionar originan
una base de Schiff, etc.
1.2 Forma y tamaño de las partículas: La forma esférica y la superficie lisa son
propiedades ideales para obtener una mezcla homogénea de polvos. Esto no significa
que no puedan obtenerse buenas mezclas si no se cumplen estos requisitos, sino que
deben modificarse las condiciones de mezclado para poder lograrlo, por ejemplo
tiempo y velocidad del proceso. Cuando la superficie es rugosa, la fluidez de los
polvos disminuye debido a que se producen los llamados "anclajes" entre las
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partículas.
Las partículas de mayor tamaño (entre 250-2.000 m) tienden a fluir mejor que las
partículas más pequeñas (75-100 m) por lo cual este factor debe ser siempre
considerado.
1.3 Densidad relativa de los polvos: Si las densidades de los polvos son muy diferentes,
pasado cierto tiempo, se produce en forma marcada la deshomogeneización de ellos.

2. Factores dependientes del Mezclador:


2.1. Carga del mezclador: Existe una cantidad óptima para que se pueda obtener un
mezclado homogéneo de polvos. Una cantidad pequeña no es adecuada ya que impide
que las partículas puedan moverse y mezclarse entre sí. Se recomienda no ocupar más
de los dos tercios de la capacidad del mezclador.
2.2. Tipo de mezclador: Cada mezclador posee características propias, las que deben
estudiarse para poder obtener un buen mezclado. Factores como geometría y diseño
del mezclador, potencia del motor, número de sitios muertos, facilidad de limpieza,
etc., deben tenerse en cuenta para optimizar el proceso de mezclado.
2.3. Velocidad de rotación: Se ha podido establecer que existe una velocidad óptima en
mezcladores de uso corriente que fluctúa entre 30 y 100 rpm.

Grado de Mezclado.
Para cuantificar el grado de mezclado, se recurre al empleo de expresiones estadísticas
como: varianza, coeficiente de variación y desviación standard. Con ellos es posible elaborar
gráficos del estadístico respectivo versus tiempo de mezclado. De ese gráfico se puede obtener
el denominado "tiempo óptimo de mezclado", que corresponde al tiempo en el cual se alcanza
la completa homogeneidad de la mezcla.

DILUCIÓN DE POLVOS:
Durante la práctica farmacéutica es muy frecuente trabajar con principios activos muy
potentes que requieren una manipulación adecuada cuando se deben formular preparados
destinados a administrarse a pacientes especiales como reciennacidos. Cuando la cantidad de
principio activo necesaria requiere de un grado de precisión en la pesada superior a la
capacidad de las balanzas disponibles, entonces el farmacéutico debe usar el método de las
alícuotas para la preparación del producto.

El procedimiento usado puede resumirse en los siguientes pasos:


1. Pesar una cantidad del principio activo deseado dentro del grado de confiabilidad
proporcionado por la balanza.
2. Pesar una cantidad compatible de un polvo inerte para diluir y añadir sobre el p.a.
mezclando para obtener una mezcla homogénea. (Para alicuotas sólidas la lactosa es el
principal diluyente utilizado por sus características físicas.
3. Pesar o medir una alicouta o parte de la mezcla que contenga la cantidad exacta
deseada.

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Trabajo Práctico de Tecnología de Polvos

I. Eficiencia de Mezclado.
Se determinará el tiempo óptimo de mezclado en mezclador en V, utilizando los
siguientes componentes:
Lactosa 700 g /almidón 300 g más AS al 1%.

Modo de trabajo:
1. Tamizar cada una de las materias primas por tamiz Nº16.
2. Disponer las cantidades apropiadas en el mezclador y hacerlo funcionar. Tomar
muestras a los tiempos indicados por los asistentes (5, 10, 15, 20, 25, 30 minutos).
3. Por cada tiempo de muestreo se toman cuatro muestras de aproximadamente 200 mg
cada una (una punta de espátula).
Importante!!! Las muestras deben tomarse al menos de cuatro posiciones
diferentes del mezclador (superficie, fondo, ángulos).
4. La cuantificación del AS se realiza mediante la formación de un complejo coloreado al
reaccionar con una sal férrica (FeCl3 T.S. USP XXII al 9%). El %T se lee en un
Spectronic 20 a una longitud de onda de 525 nm.
5. Preparar una curva de calibración para valorar el AS de la siguiente forma:
Solución madre: 250 mg AS/250 mL, de ella tomar las siguientes alícuotas 2, 3, 4 y 5
mL, agregar a cada una 8 gotas de FeCl3 y enrasar a 100 mL con agua destilada.
6. Para valorar las muestras se pesan 200 mg de cada una y se transfieren a un matraz de
100 mL, se agregan 8 gotas de FeCl3 y se enrasa con agua destilada. Leer cada
muestra contra la curva de calibración, a los tiempos antes señalados.
La eficiencia del mezclador debe compararse con la eficiencia obtenida utilizando
una bolsa plástica.
7. Mezclar en bolsa plástica por 5 minutos 100 g del mismo sistema de polvos elegido en
la experiencia anterior y tomar 4 muestras desde diferentes lugares.
8. Procesarlas de la misma forma que en 6. y determinar la concentración de AS.
Una vez finalizado su trabajo guarde la mezcla de polvos seleccionada en el punto I,
ya que esta será utilizada en el trabajo práctico de "Núcleos para grageado".

II. Caracterización de Polvos.


Se estudiarán algunas propiedades reológicas del sistema de polvos obtenido en el
punto 7 de la actividad Nº I.

Modo de trabajo:
1. Determinación de la densidad Bulk: En una probeta de 100 mL, poner 50 g de la
sustancia problema y medir el volumen que ocupa. Dividir el peso de la muestra por el
volumen medido en la probeta.
2. Determinación de la densidad de consolidación: Se golpea la probeta (use el mismo
sistema de la prueba anterior) sobre una superficie plana y dura, desde una altura de
2,5 cm y con intervalos de 2 segundos, hasta obtener un volumen constante. Divida el
peso de la muestra por el volumen medido en la probeta.
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3. Determinación del ángulo de reposo: Se obtiene haciendo pasar 30 g de la muestra en
estudio a través de un embudo. El vástago debe tener una longitud de 20 mm y un
diámetro de 6 mm. La altura del embudo debe regularse de tal modo que el extremo
inferior del vástago quede a 0,5 cm del extremo superior del cono formado por el
polvo. Someter el embudo a vibración constante, dejando escurrir el polvo sobre una
superficie plana. Una vez que toda la muestra haya escurrido, medir la altura máxima
(h) del cono formado por el polvo y el diámetro que este formó en la superficie donde
se realizó la prueba. El ángulo de reposo corresponde al ángulo formado entre la
superficie del cono y el plano horizontal (α).

α = arctg (h/r) α = ángulo de reposo


h = altura del cono
r = radio del cono
4. Determinación de la velocidad de flujo: Se mide el tiempo que demora en escurrir el
polvo a través del embudo. El resultado se expresa en g/seg.
5. Forma y tamaño de las partículas: Se determinan preparando una suspensión al 1% en
vaselina líquida, luego se pone una gota en un portaobjeto y se observa al microscopio.

III Dilución de Polvos


A partir de la mezcla de polvos prepare las siguientes diluciones y dispóngala en papelillos.

1. Dilución con lactosa para las siguientes posologías:


1.1. 0,1 mg AS
1.2. 0,01 mg AS
1.3. 0,05 mg AS

2. Considere una administración cuatro veces al día durante 20 dias


3. La dilución debe realizarse en un mortero utilizando el método de la dilución geométrica.
4. Si es necesario puede incorporar un colorante para ayudarle a visualizar si el mezclado ha
sido efectivo.

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Informe:
En cuanto a la eficiencia de mezclado.
Curva de calibración AS.
Valores calculados para:
- concentración promedio de las muestras para cada tiempo
- desviación estándar
- coeficiente de variación (c.v.)
Gráfico c.v. de las concentraciones versus tiempo de mezclado.
Comparar resultados de mezcla en bolsa de plástico con los del mezclador en V.
Relación entre las propiedades reológicas y el tiempo óptimo de mezclado encontrado.
Discusión y conclusiones.

En cuanto a caracterización de polvos.


Valores de las propiedades reológicas medidas.
-densidad Bulk.
-densidad de consolidación.
-ángulo de reposo.
-velocidad de flujo.
-índice de compresibilidad
Comentario sobre las características reológicas obtenidas.
En cuanto a la dilución de polvos.
Cantidad de lactosa utilizada en las diluciones
Tiempo utilizado para la preparación
Peso al que ajustó los papelillos.
Número de papelillos preparados
Comentario sobre la dilución realizada

COMPRIMIDOS

Objetivos

1.- Conocer las diferentes materias primas empleadas en la fabricación de


comprimidos y su función específica dentro de la formulación.

2.- Manejar y conocer las características de los granulados. Determinar su


importancia como producto intermedio en la fabricación de
comprimidos.
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3.- Aprender a fabricar comprimidos por diferentes métodos: vía húmeda,
vía seca y doble compresión.

4.- Conocer el funcionamiento de diferentes tipos de máquinas


tableteadoras: rotatorias o excéntricas y la forma de calibrarlas.

5.- Conocer tanto los controles en proceso como los finales usados en la
fabricación de comprimidos y su importancia en la calidad del
producto final.

6.- Discriminar sobre el uso de los métodos de fabricación de


comprimidos en relación a las características de los principios activos.

7.- Optimizar formulaciones ya existentes incorporando nuevas materias


primas o cambiando el procedimiento de fabricación.

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COMPRIMIDOS

Se definen como formas farmacéuticas sólidas, de forma discoídea o lenticular, de


sustancias medicamentosas solas o mezcladas con otras sustancias que facilitan su
preparación, conservación y/o empleo. En la actualidad, son la forma de administración de
medicamentos más utilizada, generalmente se considera la administración oral de ellos; sin
embargo, existen diversos tipos de comprimidos como: sublinguales, pellets, vaginales,
solubles, masticables, dispersables, antisépticos, etc. Estos se preparan por los mismos
métodos que los comprimidos de uso oral.

Las ventajas que ofrecen los comprimidos son numerosas:


1.- Pueden llevar una gran dosis de medicamento en un pequeño volumen.
2.- Permiten enmascarar el sabor de los medicamentos.
3.- Se obtiene una dosificación uniforme del principio activo.
4.- El principio activo es más estable bajo esta forma que en solución.
5.- Bajo costo de fabricación industrial.
6.- Se pueden administrar medicamentos insolubles en agua.
7.- Se puede recubrir fácilmente el principio activo para facilitar la administración o con
un fin terapéutico local (recubrimiento entérico).

Un cierto número de sustancias cristalinas pueden comprimirse directamente con


excelentes resultados; sin embargo, la mayoría de los p.a. resisten esta comprensión directa y
no es posible obtener comprimidos satisfactorios. Para que estas sustancias puedan dar origen
a comprimidos, deben cumplir con tres requisitos:
a) Deslizarse o fluir con facilidad (Fluidez).
b) Tener propiedades aglutinantes o cohesivas (Compresibilidad).
c) No adherirse a los punzones o matrices.
Las dos primeras condiciones se cumplen si el material se convierte primero en
gránulos. La tercera condición se satisface agregando sustancias llamadas lubricantes.

La granulación de las sustancias a comprimir puede obtenerse por dos métodos: vía
húmeda y vía seca. Además, es necesario agregar sustancias que faciliten la compresión o que
aseguren la liberación posterior del p.a. desde el comprimido; éstas sustancias son llamadas
coadyuvantes y pueden clasificarse en 5 tipos según la función que desempeñan:

1.- Diluyentes: Se incorporan cuando el p.a. está en pequeña cantidad en la formulación y


su volumen no alcanza a formar un comprimido de forma satisfactoria. Están
destinados a darle volumen al comprimido. Entre los diluyentes más utilizados
tenemos: el almidón de maíz y de arroz, sacarosa, lactosa, glucosa, manitol, etc.
2.- Absorbentes: La introducción de estos excipientes en la formulación de un
comprimido es indispensable cuando se deben incorporar sustancias líquidas o
pastosas, como: esencias, extractos (fluidos, blandos), tinturas. etc., cuando se forman
mezclas eutécticas o cuando los p.a. tienden a absorber humedad. Entre los productos
absorbentes más empleados en la manufactura de comprimidos tenemos el carbonato
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de magnesio, fosfato tricálcico, talco, caolín, almidón, etc.
3.- Aglutinantes: Son sustancias que sirven para que la mezcla conserve su forma
granular y a la vez proporcionarle la dureza y solidez necesaria al comprimido, para
que durante las manipulaciones posteriores a la compresión no se desintegren.
Los más utilizados son los siguientes: engrudo de almidón en concentraciones que
pueden variar entre 5 y 10%; goma arábiga en soluciones al 10 ó 20%; jarabe simple;
solución de gelatina al 10 ó 20%; carboximetilcelulosa al 0.5 -1%; polivinilpirrolidona
(PVP) solución alcohólica o acuosa al 10 o 20%; avicel (celulosa microcristalina) en
polvo para aglutinar en seco. En general, se puede usar cualquier mucílago que dé a la
masa estas características de aglutinación.
4.- Desintegrantes: Tienen por objeto romper en el menor tiempo posible la cohesión
entre las partículas del comprimido en el estómago, a fin de evitar que una tableta
demasiado dura pase como tal a través del tubo digestivo sin liberar su p.a.

El efecto desintegrante puede obtenerse de diversas maneras:


4.1. Acción de gomas o productos hidrocarbonados, que al hincharse con la
humedad del medio gastrointestinal producen la ruptura del comprimido.
4.2. Adición de peróxidos que reaccionan con el medio formando oxígeno y
rompiendo el comprimido.

El porcentaje de agentes desintegrantes depende de la acción del agente mismo. En


general, se recomienda entre 5 y 20% para almidones y gomas; el desintegrante más
usual es el almidón de maíz. El almidón que se añade como aglutinante en solución
no tiene efecto desintegrante. Otras sustancias muy utilizadas como
desintegrantes son: Carboximetilcelulosa, Alginato de sodio, Veegum (silicatos de
aluminio y magnesio coloidal), Bentonita (silicato de aluminio hidratado).

5.- Lubricantes: La adición de lubricantes cumple los siguientes objetivos:


a) Proporcionar o manejar las propiedades de flujo de los polvos o granulados.
b) Facilitar la expulsión de los comprimidos de las matrices.
c) Evitar que los comprimidos se adhieran a los punzones.
d) Proporcionar a los comprimidos un aspecto brillante, mejorando así su
presentación.
El lubricante se mezcla con los gránulos y el resto de la formulación. Las sustancias
comúnmente utilizadas con este fin son: talco, estearato de magnesio, ácido esteárico,
aceite mineral, carbowax, benzoato de sodio, ácido bórico, etc.

Métodos o Vías para la granulación.


Se distinguen dos vías: el método de granulación por vía húmeda y por vía seca.
Granulación por vía húmeda:
En este método se pueden distinguir varias operaciones:
1. Preparación de la solución aglutinante.
2. Mezcla de los principios activos y excipientes.
3. Humectación de los polvos con la solución
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4. Granulación propiamente tal, pasando la masa humectada a través de una malla o
tamiz.
5. Secado del granulado.
6. Homogeneización del tamaño del granulado haciéndolo pasar por un tamiz.
7. Adición de los lubricantes y desintegrantes.
8. Compresión.

Granulación por vía seca:


La obtención de comprimidos mediante el proceso de granulación por vía seca,
llamado también doble compresión, se aplica cuando alguno de los principios activos de la
fórmula se altera en contacto con la humedad o con el calor del secado. En este procedimiento,
la mezcla de polvos, a la cual se le ha agregado una parte de los lubricantes, se lleva a una
máquina tableteadora, generalmente bastante potente y se comprime a una gran presión a fin
de aglutinarlos. Estos comprimidos imperfectos e irregulares en cuanto a peso y tamaño,
llamados tabletones, se rompen y se hacen pasar por un tamiz. Se obtiene así un granulado al
cual se le agrega el resto de los lubricantes dándoles el tamaño y peso adecuado, de manera
definitiva.

Controles:
Los controles pueden clasificarse en Oficiales y no Oficiales, de acuerdo a la
exigencia que hacen de ellos la Farmacopea de los EE.UU. y la Farmacopea Chilena.

Controles Oficiales:
Uniformidad de dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por
uniformidad de contenido. (ver explicación detallada en capitulo anexos).
Desintegración: El control del tiempo de desintegración se determina en agua a 37 ºC.
La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de
tolerancia aparecen en la monografía de cada producto.
Test de disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada
producto y está destinado a evaluar la cesión del p.a..

Controles No Oficiales:
Fuera de los controles indicados en la farmacopea, es conveniente efectuar otros
ensayos con el propósito de determinar la resistencia mecánica del comprimido:
Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado durómetro. Los
márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada.
Friabilidad: Se determina con la ayuda de un instrumento especial denominado
friabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%.

Determinación de friabilidad
- pesar cerca de 10 g de comprimidos (Pi)
- después de 4 minutos de someter los comprimidos a la prueba, deben volver a
pesarse (Pf). Se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula:
Pi - Pf
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- % friabilidad = x 100
Pi

Comprimidos antiácidos

Formulación:

Materias primas Cantidad (g)

Sorbitol 200,0
Al(OH)3 seco 200,0
Menta 0,6 (25 gotas)
Estearato de magnesio 4,0

Cantidad 404,6

Procedimiento:

1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar
el tamaño de partícula.
2. Mezclar el sorbitol y el hidróxido de aluminio por 10 minutos en mezclador cúbico,
luego secar la mezcla en estufa por 30 minutos.
3. A la mezcla de polvos ya fría debe agregarse las gotas de esencia de menta
(contándolas) mezclando con espátula. Dejar reposar por 10 minutos.
4. Agregar el estearato de magnesio y mezclar por 3 minutos en mezclador de pantalón y
luego comprimir directamente.

Condiciones de Tableteo:
Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 600 mg ± 5%
Dureza: 5-7 kg (erweka)

Si el grado de humedad ambiental es alto pueden registrarse alteraciones en el peso de


los comprimidos, dificultando la calibración de la máquina tableteadora. En este caso
ponga una estufa cerca del lugar de trabajo y espere algunos minutos hasta que la
temperatura se estabilice.

Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y
determinar:
Peso (n=3)
Dureza (n=3)
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Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,
verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la
máquina y calibrar nuevamente.

IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la


muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben
juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites
establecidos.

Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (n=10 g).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por
comprimido = pedir información al profesor ).

Los controles se realizan sobre los comprimidos que ya han cumplido los controles en
proceso.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

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Comprimidos de Aspirina

Formulación:

Materias primas Cantidad (mg)

Acido acetil salicílico granulado 500,0


Dextrosa 13,0
Avicel pH 101 76,0
Almidón 46,0
Talco 27,0

Cantidad 662,0

Procedimiento:
1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar
el tamaño de partícula.
2. Mezclar la aspirina, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en mezclador de
pantalón.
3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo
mezclador y luego comprimir directamente.

Condiciones para la Compresión:


Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 662 mg ± 5%
Dureza: 5-9 kg (erweka)

Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y
determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,
verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina
y calibrela nuevamente.

IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la


muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben
juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites
establecidos.

Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
18
Friabilidad: (n=10 g).
Tiempo de desintegración: (n=6).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por
comprimido = mg.) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los
controles en proceso.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

19
Comprimidos de Aspirina y Cafeína

Formulación:

Materias primas Cantidad (mg)

Acido acetil salicílico granulado 500,0


Cafeína 27,5
Dextrosa 13,0
Avicel pH 101 76,0
Almidón 46,0
Talco 27,0

Cantidad 689,5

Procedimiento:
1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar
el tamaño de partícula.
2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en
mezclador de pantalón.
3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo
mezclador y luego comprimir directamente.

Condiciones para la Compresión:


Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 662 mg ± 5%
Dureza: 5-9 kg (erweka)

Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y
determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,
verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina
y calibrela nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la
muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben
juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites
establecidos.

20
Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (n=10 g).
Tiempo de desintegración: (n=6).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por
comprimido = mg.) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los
controles en proceso.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

21
Comprimidos de Aspirina y Vitamina C

Formulación:

Materias primas Cantidad (mg)

Acido acetil salicílico granulado 500,0


Acido ascórbico 50,0
Ascorbato de sodio 70,0
Dextrosa 13,0
Avicel pH 101 76,0
Almidón 46,0
Talco 27,0

Cantidad 782,0

Procedimiento:
1. Tamizar previamente los polvos (tamiz Nº16) para evitar aglomeraciones y uniformar
el tamaño de partícula.
2. Mezclar la aspirina, vitamina C, dextrosa, avicel y almidón por 5 minutos en
mezclador de pantalón.
3. A la mezcla de polvos debe agregarse el talco. Mezclar por 5 minutos en el mismo
mezclador y luego comprimir directamente.

Condiciones para la Compresión:


Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso: 662 mg ± 5%
Dureza: 5-9 kg (erweka)

Controles en proceso:
Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de 3 comprimidos y
determinar: Peso (n=3), Dureza (n=3)
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,
verificando que se encuentren dentro de las cotas permitidas. Si no es así, detenga la máquina
y calibrela nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la
muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben
juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de los límites
establecidos.

22
Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (n=10 g).
Tiempo de desintegración: (n=6).
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad encontrada de principio activo por
comprimido = mg.) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han sido aprobados en los
controles en proceso.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

23
Comprimidos de Paracetamol

Formulación:

Materias Primas Cantidad (mg)

I Paracetamol 300

II Polivinilpirrolidona (PVP) 15
III Alcohol 95 c.s.p.

Solución aglutinante PVP 10%

IV Celulosa microcristalina 90
V Estearato de magnesio 2

Peso comprimido 407

Observaciones respecto a la cantidad de solución aglutinante:


El criterio para determinarla está dado por la obtención de una consistencia llamada "bola de
nieve" que no necesariamente corresponde a la cantidad dada en la formulación.

Procedimiento:
1.- Preparar una solución alcohólica de PVP al 10%, según la cantidad de comprimidos a
fabricar.
2.- Pesar y tamizar por separado I, IV y V por tamiz 16.
3.- Trasladar I a un recipiente apropiado para amasar con la solución aglutinante, adicione
en pequeñas porciones hasta formar una masa de consistencia "bola de nieve".
4.- Granular en molino oscilante pasando la masa a través de una malla Nº 16.
5.- Secar el granulado formado en estufa a 50 ºC por un tiempo adecuado. Retamizar por
el mismo tamiz para uniformar el tamaño de los gránulos.
6.- Según la cantidad de aglutinante utilizada y el rendimiento obtenido en el proceso de
granulación, calcular la cantidad a pesar de los componentes IV y V.
7.- Mezclar el granulado obtenido en el punto 5. con IV (anteriormente calculado), por
cinco minutos en mezclador de pantalón.
8.- A la mezcla del punto 7. agregar V (anteriomente calculado) y mezclar nuevamente
por 3 minutos en mezclador de pantalón.

Condiciones de Tableteo:
Máquina: Excéntrica
Cuños: Planos de 11 mm de diámetro
Peso del comprimido: 407 mg ± 5%
Dureza: 5-7 Kg (erweka)
24
Controles en Proceso:
Cada 1 minuto, tomar una muestra de 3 comprimidos y determinar:
Peso (n=3)
Dureza (n=3)

Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,


verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si alguno de los
valores está fuera de los límites, detener la máquina y recalibrar.

Controles Finales:
A los comprimidos terminados deben realizarse los siguientes controles finales:
Peso: (n = 20)
Dureza: (n = 20)
Friabilidad: (n = 10 g)
Tiempo de desintegración: (n = 6)
Uniformidad de dosificación (Dato: cantidad de principio activo encontrada por
comprimido = mg). (solicitar información)

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

25
Vitamina - C - Comprimidos

Formulación:

Materias primas Cantidad (mg)

I Acido ascórbico para comp. directa 50,0


II Ascorbato de sodio 50,0

III Esencia 0,3


IV Colorante 0,1
V Estearato de Magnesio 5,0
VI Avicel pH 101 10,0

Mezcla A 115,4

VII Azúcar para compresión directa 384,6

Peso del comprimido 500,0

Procedimiento:
1. Pese y tamice I, II, V y VI y VII por malla 16.
2. Mezcle por 5 minutos en mezclador de pantalón II, III, IV y VI.
3. Adicione a la mezcla anterior el componente I, V y VII. Mezcle por 3 minutos en
mezclador de pantalón.
5. Comprima por compresión directa.

Condiciones de Compresión:
Máquina: Fette excéntrica
Cuños: Cuños lisos 11 mm de diámetro.
Peso: 500 mg ± 5%.
Dureza: 4 - 6 Kg (erweka).

Controles durante el proceso de fabricación:


Cada 1 minuto y hasta que termine el proceso, tomar una muestra de tres comprimidos
y determinar:
Peso (n=3).
Dureza (n=3).
Graficar los resultados inmediatamente en la planilla de control en proceso,
verificando que se encuentren dentro de los límites permitidos. Si no es así, detenga la
máquina y calibrar nuevamente.
IMPORTANTE!!! El control en proceso debe realizarse inmediatamente que se toma la
muestra. Las partidas de comprimidos producidas entre cada uno de los controles no deben
26
juntarse sino hasta que se compruebe efectivamente que están dentro de las cotas establecidas.

Controles finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso: (n=20)
Dureza: (n=20)
Friabilidad: (10 g)
Uniformidad de dosificación: (Dato: Cantidad de principio activo encontrada por
comprimido = mg) (solicitar información).
Estos controles se realizan sobre los comprimidos que ya han pasado los controles en
proceso.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación

27
Núcleos para Grageado

En la obtención de núcleos para grageas se empleará un granulado simple (Granulatum


simplex).

Formulación:

Materias primas Cantidad (g)

I Almidón de maíz 600,0


II Lactosa 1400,0

Fase Interna A 2000,0

IV Gelatina 50,0
V Agua 450,0

Solución Granulante B 500,0

VI Avicel pH101 400,0


VII Carboximetilalmidón 75,0
VIII Estearato de Magnesio 30,0
IX Aerosil 200 30,0

Fase externa C 535,0

Fabricación:
Primer día: Preparación del granulado.
1. Obtenga la solución granulante B de la siguiente forma, deje en contacto la gelatina
con el agua por 15 minutos, para que se hinche; enseguida disuelva a baño maría a una
temperatura cercana a 50 ºC.
2. Tamice I y II por tamiz 16, luego mezcle por 10 minutos en mezclador de pantalón
(fase interna A).
3. En un amasador humecte la mezcla de polvos A con la solución granulante B hasta
consistencia de bola de nieve.

IMPORTANTE!!! Si la cantidad de solución aglutinante no es la adecuada para lograr la


consistencia deseada el granulado obtenido será defectuoso.

4. Granular la mezcla humectada por granulador oscilante a través de tamiz N? 17.


5. Divida el granulado en 2 porciones, distribúyalo en capas finas sobre bandejas y luego
séquelo en estufa a 50 ºC por dos horas.

28
Segundo día: Preparación de la mezcla y compresión.
6. El granulado seco se tamiza nuevamente por tamiz nº 20, para homogeneizar el
tamaño de gránulo.
7. Pesar el granulado y calcular, de acuerdo a la cantidad de aglutinante acupado y al
rendimiento obtenido, el peso de los excipientes que se deben utilizar en la fase
externa.
8. Pesar y tamizar por separado el avicel y carboximetilalmidón por tamiz 20.
9. Pesar y tamizar por separado el estearato de magnesio y el aerosil por tamiz 30.
10. Mezclar el granulado (del punto 6) en mezclador de pantalón por 10 minutos con
avicel y carboximetilalmidón.
11. Agregar el aerosil y el estearato de magnesio y mezclar nuevamente por 3 minutos en
el mismo mezclador.

Observación: En caso de preparar 4 kilos de granulado, éste debe ser dividido y mezclado en
dos o tres porciones. Si se preparan 2 kilos la etapa de mezclado se realiza de una sola vez de
acuerdo al procedimiento descrito.

12. La mezcla lista para la compresión se comprime en máquina rotatoria.

Condiciones para la Compresión:


Máquina: Fette rotatoria.
Cuños: 8 mm de diámetro.
Peso del comprimido: cerca de 300 mg.
Dureza: cerca de 5-7 kg (Erweka)

Controles en proceso:
Los controles en proceso corresponden a los que se realizan para máquinas
tableteadoras rotatorias de acuerdo a las especificaciones anexas.

Controles Finales:
Al producto terminado deben realizarse los siguientes controles:
Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10 g), Tiempo de desintegración (n=6)
Dimensiones: altura (n=20), diámetro (n=20), Volumen (n=20)

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

29
GRAGEAS

Objetivos

1. Conocer y caracterizar diversos tipos de grageado:


Grageado azucarado
Grageado procedimiento rápido
Grageado pelicular (film-tab)

2. Conocer y optimizar la formulación de un proceso de grageado


mediante el estudio y análisis crítico de diferentes factores como:
Etapas en que se puede dividir el proceso
Materias primas necesarias
Empleo de diferentes tipos de recubrimientos
Controles de calidad

3. Enfrentar el desarrollo de un proceso de grageado en forma creativa y


solucionar los problemas que eventualmente se puedan presentar.

4. Optimizar formulaciones ya existentes, incorporando nuevas materias


primas o cambiando recubrimientos gastrosolubles en entéricos.

5. Formular nuevos recubrimientos, programando la liberación del


principio activo en diferentes partes del tubo gastrointestinal.

30
GRAGEAS

Las grageas son formas farmacéuticas sólidas constituidas por un núcleo


medicamentoso recubierto con diferentes sustancias y que pueden llevar además un colorante
y un aromatizante. El recubrimiento puede variar en su composición destacándose dos grandes
tipos azucarado y pelicular.

El núcleo puede estar formado por píldoras, comprimidos o cápsulas; aunque lo más
frecuente es encontrar como núcleo un comprimido. Las ventajas que presenta este tipo de
formas farmacéuticas, pueden ser agrupadas en la siguiente lista:
1.- Mejora la presentación de los comprimidos.
2.- Enmascara colores u olores desagradables.
3.- Protege al medicamento de los agentes atmosféricos (humedad, luz, oxígeno, etc).
4.- Evita incompatibilidades entre los medicamentos.
5.- Aumenta la resistencia mecánica del comprimido.
6.- Facilita la deglución por su forma redondeada.
7.- Si se formula adecuadamente puede evitarse su desintegración en el estómago
(recubrimiento entérico).

Normalmente el grageado se realiza en un aparato metálico especialmente diseñado


denominado paila grageadora, a este procedimiento se le denomina recubrimiento en paila.
Puede también realizarse en máquinas tableteadoras especiales denominándose a este proceso
recubrimiento por compresión.

Características de los núcleos para gragear.


Para que un comprimido pueda ser sometido al proceso de grageado, debe cumplir
ciertas características como:
1.- Forma: En lo posible convexa, pueden ser obtenidas por compresión con cuños
cóncavos, que produzcan comprimidos con bordes bajos fáciles de recubrir. Si su
forma es plana el recubrimiento será más grueso.
2.- Dureza: La dureza del núcleo debe ser bastante alta para obtener así una superficie
densa, poco porosa y por lo tanto de baja capacidad de absorción de agua.
3.- Friabilidad mínima: Resistentes para soportar el proceso al cual se someten.
4.- Desintegración rápida: Una vez que se haya disuelto el recubrimiento, el núcleo debe
desintegrarse rápidamente.

Grageado Azucarado o Tradicional.

Se denomina así porque en la preparación del recubrimiento se utiliza azúcar. En


líneas generales, el proceso de grageado tradicional consta de las siguientes etapas:
a) Impermeabilización: Se utilizan con este fin sustancias acuorepelentes para proteger
al núcleo de la humedad de los jarabes recubridores, especialmente cuando el núcleo
contiene fármacos sensibles a la humedad. Se efectúa por lo general con goma laca.

31
b) Sub-recubrimiento engrosador: Tiene por objeto engrosar rápidamente el
comprimido y redondear los bordes; se lleva a cabo de dos maneras: 1) Agregando
jarabes densos, generalmente a base de mucílagos aplicando un polvo recubridor. 2)
Agregando una suspensión de polvos en un solvente acuoso hidroalcohólico.
c) Alisado: En esta etapa se persigue alisar la superficie algo áspera resultante de la etapa
anterior; se consigue aplicando capas de jarabe simple.
d) Coloreado: Tiene por objeto dar un color atrayente a las grageas y que al mismo
tiempo sirva para su identificación. Se utilizan colorantes acuo-solubles disueltos en
jarabe simple en diferente concentración, que se aplican en forma progresiva hasta
coloración homogénea.
e) Satinado: Tiene la doble finalidad de dar brillo y a la vez proteger la capa de sacarosa
de la humedad ambiente, se realiza aplicando una capa de ceras disueltas en un
solvente orgánico sobre la superficie de las drogas terminadas.

Todas estas operaciones se realizan en la paila grageadora especie de semiesfera que


gira sobre un eje conectado a un motor. Este diseño obliga a los comprimidos a rodar en su
interior recubriéndose homogéneamente con las soluciones recubridoras; el equipo lleva un
sistema para insuflar tanto aire caliente como frío y un extractor de polvo. Para el brillo final
existe otro aparato, el bombo pulidor, cuyo interior se encuentra recubierto por un género
suave que cumple la función de lustrar las grageas.

Al gragear un comprimido por el método del recubrimiento azucarado, el peso no


debe aumentar más de un 100% y el volumen no debe variar más de un 50%. No deben
sobrepasarse estos límites durante el proceso de producción.

Recubrimiento Pelicular.
(FILM TAB)

Con este nombre se denomina a los métodos abreviados para recubrir comprimidos,
los cuales son usados con mucho éxito en la industria farmacéutica ya que presentan varias
ventajas:
1.- Considerable reducción en el tiempo empleado (15 a 30 min) disminuyendo la
cantidad de material para recubrir y los costos de fabricación.
2.- Aplicable a cualquier tipo de comprimidos los que conservan su forma original
incluyendo: ranuras, emblemas y otros distintivos estampados en ellos.
3.- Enmascara en forma efectiva olores y sabores desagradables.
4.- Se mejora la estabilidad, ya que no se emplean solventes acuosos, temperaturas altas ni
tiempos de secado prolongados.
5.- Aumenta la resistencia a la abrasión.
6.- Aumenta el brillo de los núcleos.
7.- No se aumenta apreciablemente el tiempo de desintegración "in vitro".
8.- Pueden obtenerse comprimidos gastrosolubles o entero solubles, dependiendo del film.
9.- No aumentan ni el peso ni el volumen del comprimido, con lo que disminuye el costo
de envase y transporte.
32
10.- Procedimiento fácil de realizar, se lleva a cabo en una sola etapa.
Composición del Recubrimiento Pelicular:
En la composición de un recubrimiento pelicular intervienen varias sustancias que
cumplen diferentes funciones como:
1.- Formadores de película: Son sustancias que tienen como objetivo fundamental,
formar una película contínua que proteja la superficie del comprimido (ej: acetoftalato
de celulosa, derivados de la celulosa, PVP, zeína etc.).
2.- Sustancias adherentes: Estas permiten un buen contacto entre la película y la
superficie del comprimido, facilitando también la solubilidad de ésta en medio acuoso
(ej: polietilenglicol = Carbowax M.R. 4000 y 6000, monoestearato de glicerilo, etc.).
3.- Plastificantes: Son sustancias que proporcionan flexibilidad a la película (ej: ftalato de
butilo, aceite de ricino, aceites en general).
4.- Tensoactivos: Proporcionan extensibilidad a la película, como ésteres del Sorbitan =
Span M.R., ésteres del Sorbitan polioxietilénico = Tween M.R., etc.
5.- Correctores del Sabor: Edulcorantes, aromatizantes, colorantes.
6.- Material de brillo: Son sustancias que le dan un aspecto lustroso a la película si ésta
no la posee (ej: cera de abejas, alcohol cetílico, manteca de cacao, etc.).
7.- Vehículo volátil: Es el solvente de todas las sustancias usadas en la formación de la
película (ej: acetona, etanol, isopropanol, éter, cloroformo, etc.). Se pueden usar solos
o bien asociados.

TECNICAS DE APLICACION DEL FILM


Se disuelven los componentes en el solvente orgánico, calentando a reflujo en baño
maría. La solución transparente (coloreada o no), se aplica proyectándola en forma de spray
sobre los núcleos que rotan en una paila. Luego se aplica aire caliente a 20 – 40 ºC. Una vez
secos se aplican más capas en las mismas condiciones, hasta terminar el recubrimiento.

Precauciones:
Por el hecho de trabajar con solventes orgánicos volátiles, inflamables y tóxicos, debe
evitarse la exposición al fuego y al calor excesivo. Debe contarse con extractores adecuados
para obtener un rápido recambio del aire. El operario debe trabajar con máscaras especiales y
en general se debe trabajar en un recinto especialmente diseñado que proporcione seguridad en
el proceso.

Controles de Calidad:
Están orientados hacia el estudio de la calidad del recubrimiento obtenido en el
producto final. Si es azucarado debe controlarse que éste no pase de los límites permitidos en
cuanto a peso y volumen y que el color tenga una tonalidad pareja. Si pelicular se evalúa la
integridad del film. Por último si es entérico se controlará el tiempo de desintegración en un
medio adecuado.

Antes de iniciar el proceso los núcleos deben ser evaluados en cuanto a su capacidad
para resistir el proceso controlándose: peso, dureza, friabilidad, tiempo e desintegración y
dimensiones. Sobre el producto terminado se controlan: peso, volumen (largo, ancho,
33
espesor), dureza, caracteres organolépticos, tiempo de desintegración y velocidad de
disolución.

34
GRAGEADO PROCEDIMIENTO TRADICIONAL

Grageado Procedimiento Rápido

Formulación: Las cantidades que aparecen corresponden a las necesarias para recubrir 1 kg de
núcleos de 8 mm de diámetro.

Materia Prima Cantidad (g)

I Azúcar 231,0
II Carbonato de Calcio 49,2
III Dióxido de Titanio 9,8
IV Polietilénglicol 17,7 (4.000)
V Polivinilpirrolidona 2,0 (Kollidon 25)
VI Fosfato de Potasio 0,5
VII Jarabe simple 17,7
VIII Agua 172,1
IX Colorante o pigmentos aquosolubles c.s.p.

Preparación de la suspensión para grageado:


a) Tamizar II, III, por tamiz 16.
b) Calentar el agua de VIII y disolver I en caliente. Disuelva sucesivamente V, VI y VII.
Esta solución se denomina A.
c) Los polvos tamizados (II y III) disolverlos en la solución A. Agite y homogenize con
agitador de hélice.
d) Agregar el PEG fundido homogeneizando lentamente.
e) En un mortero se pone una porción medida del colorante, se agregan cantidades
crecientes de la suspensión resultante del punto anterior, se homogeneiza para obtener
un color parejo. La tonalidad se puede variar aumentando la cantidad de colorante.

Procedimiento de grageado:
1. Calentar los núcleos con aire caliente.
2. Adición de la suspensión grageadora: Alícuotas de 5 mL.
3. Secado de los núcleos con aire caliente.
4. Pulido: En bombo pulidor con trozos de cera carnauba o monoestearato de glicerilo.

Atención!!!: La cantidad de suspensión para gragear está diseñada para ser ocupada en dos
días de trabajo, de modo que agregando las cantidades indicadas y siguiendo las instrucciones,
el resultado que se obtiene es mejor. No apure el proceso.

Controles antes del proceso.


Antes de iniciar el proceso, los núcleos deben estar completamente caracterizados en cuanto
a:
Dimensiones (n=20) (diámetro, altura), Peso (n=30), Dureza (n=30), Friabilidad (n=10
35
g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6)
Controles en proceso del grageado:
Cada 10 adiciones, tomar 10 grageas de muestra y determinar:
Peso (n=10)
Dimensiones (n=10)
Volumen (n=20)
Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en %

Controles del producto final:


Peso (n=30)
Altura (n=20)
Diámetro (n=20)
Volumen (n=20)
Dureza (n=30)
Friabilidad (n=10 g)
Aumento de: peso, volumen, dimensiones, en %
Tiempo de desintegración (n=6)

Informe:

Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final, todos los


valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

36
Recubrimiento Pelicular en Paila

Fabricación de comprimidos entéricos.


Cantidad: 1 kg de núcleos para grageas de 8 mm de diámetro.

1.- Preparación de la dispersión para la cubierta entérica:


Para la cubierta entérica se utiliza Eudragit S 12,5 P. En caso de no disponer de una resina de
este tipo, puede obtenerse un producto similar a partir de Eudragit S 100. Ambas resinas
corresponden químicamente a copolímeros del ácido metacrílico, solubles en fluido intestinal
sobre pH 7.
Para 1 kg de núcleos se prepara 200 g de dispersión entérica.

Procedimiento:
1. Tomar 13 partes en peso de Eudragit S 100 (12,5% de sustancia seca).
2. Preparar una mezcla de 82,75 partes en peso de isopropilalcohol y 1,25 partes en peso
de propilenglicol (PPG) como plastificante.
3. Agregar sobre la mezcla PPG/isopropilalcohol el Eudragit S 100 en pequeñas
porciones, dispersando con ayuda de un agitador.
4. A la dispersión anterior agregar en pequeñas cantidades 3 partes de agua, agitando
continuamente.

2.- Preparación de la Suspensión de Pigmentos.

Formulación:

Materia Prima Cantidad g

I Talco 13,5
II Dióxido de titanio 5,0
III Colorante en laca 5,0
IV PVP K-25 1,5
V Agua 75,0
VI Propilénglicol 10,0

Total 110,0

Importante!!! Preparar sólo 30 g de suspensión de pigmento.

Procedimiento:
1. En un mortero humectar los componentes I, II y III con el propilenglicol. Esta se
denomina mezcla A.
2. Disolver IV en V, agregar luego la mezcla A. Homogeneizar en mortero.

37
3.- Preparación de la suspensión Colorante.

Formulación:

Materia Prima Cantidad (g)

Eudragit L 30 D 87
Suspensión de pigmento 26
Agua 87

Total 200

Procedimiento:
1. Dispersar el Eudragit L 30 D con el agua. Homogeneizar con bagueta.
2. Tomar 30 g de la suspensión de pigmento e incorporar a la dispersión de Eudragit L 30
D agitando con bagueta.
3. La suspensión debe agitarse constantemente durante el tiempo de trabajo para evitar
una coloración dispareja.

Procedimiento de recubrimiento:
El fondo de la paila debe tener una inclinación de 75º y la velocidad de giro debe ser
de alrededor de 20 a 35 rpm.

Cubierta Entérica:
Para la aplicación de la cubierta entérica los núcleos se deben precalentar hasta cerca
de 40? con aire caliente. La dispersión debe ser agregada en chorros finos (5 mL). Con una
espátula adicional disperse los aglomerados que se puedan formar. Enseguida aplicar aire
caliente, cuando la superficie de los núcleos esté seca continuar al procedimiento.

Recubrimiento coloreado:
Para la adición de las capas de la suspensión acuosa, los núcleos enterizados deben ser
precalentados hasta cerca de 40?; luego se agrega un pequeño volumen de la suspensión. Con
la ayuda de una espátula disperse los aglomerados. Luego aplique aire caliente hasta que los
núcleos fluyan libremente.

Así sucesivamente, debe agregarse la cantidad de la suspensión que se estime


necesario para la tonalidad que se desee obtener; en caso de que se presenten problemas entre
la adición de una capa y otra debe intensificarse el secado, recién agregar la siguiente capa.
Los núcleos pueden ponerse en estufa a secar entre 40-50 ºC.
Atención!!! Siempre es válido "poco es mejor", es decir si agrega poco el resultado es mejor!

38
Controles en proceso para el recubrimiento:
A través de los controles debe asegurarse la calidad y seguridad del proceso, esto es,
que efectivamente se esté logrando un recubrimiento gastrorresistente mediante la adición de
las capas de la solución de laca y no existan grandes errores en su aplicación. Cada una de las
capas debe quedar aplicada en buena forma antes de agregar la otra, evitando zonas que
queden sin recubrir o donde el film no se haya formado y queden expuestas, por lo tanto, a la
acción del jugo gástrico.
Los controles finales deben estar orientados entonces, a la detección del recubrimiento
entérico una vez que los núcleos están secos:

Materiales:
Medio gástrico artificial T.S.sín enzimas (USP XXII).
Medio intestinal T.S sín enzimas (USP XXII).

Indicaciones:
Después de la adición de 10 capas de laca se toman 6 comprimidos de muestra y se ponen en
500 ml de una solución de medio gástrico artificial. El tiempo de desintegración de los
comprimidos se grafica en una diagrama, versus el número de capas agregadas. Repetir el
proceso cada 10 capas.
Cuando el tiempo de desintegración sobrepase los 60 minutos quiere decir que el
recubrimiento es suficiente, entonces debe medirse el tiempo de desintegración en medio
intestinal.

Representación gráfica del tiempo de desintegración:

Tiempo de desint.
en medio gástrico
artificial
(minutos)

10 20 30 Número de capas

Controles antes del proceso.


Antes de iniciar el proceso los núcleos deben estar completamente caracterizados en
cuanto a:
Dimensiones (n=20) (diámetro y altura), Peso (n=30), Dureza (n=30),
39
Friabilidad (n=10 g), Volumen (n=20), Tiempo de desintegración (n=6)
Controles en proceso del recubrimiento pelicular:
Cada 10 adiciones, tomar una muestra y determinar:
Peso: (n = 10)
Dimensiones: (n = 10)
Volumen: (n = 20)
Tiempo de desintegración(n=6) (para la etapa de enterización).
Aumento en % de: peso, volumen, dimensiones.

Controles al producto final:


Peso: (n = 30)
Altura: (n = 20)
Diámetro: (n = 20)
Volumen: (n = 20)
Dureza: (n = 30)
Friabilidad: (n = 10 g)
Tiempo de desintegración: (n = 6)
Aumento en % de peso, volumen, dimensiones en %
Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los
valores obtenidos durante el proceso de fabricación.

40
CAPSULAS

Objetivos:

1. Aprender a fabricar correctamente la forma farmacéutica cápsula.

2. Calcular el factor de desplazamiento de los diferentes principios


activos utilizados para lograr un llenado óptimo de las cápsulas.

3. Determinar algunas características reológicas (como ángulo de reposo)


de los polvos con que se llenan las cápsulas, para determinar
correctamente el factor de desplazamiento.

4. Conocer y realizar los controles de calidad que se practican sobre el


producto terminado, con el fin de aprobar o rechazar la partida.

Al terminar el trabajo práctico, el alumno debe ser capaz de:

Formular principios activos en forma de cápsula eligiendo el o los excipientes


adecuados y mezclando correctamente los diferentes componentes de la
formulación.

Calcular el factor de desplazamiento para el llenado por volumen de las


cápsulas.

41
CAPSULAS

Las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación de medicamentos,


destinadas a la administración de medicamentos sólidos, semisólidos y líquidos. Están
constituídas por dos cuerpos cilíndricos de gelatina-glicerina uno embutido a presión sobre el
otro, denominados cuerpo y tapa.

Esta forma farmacéutica presentan algunas ventajas como:


1. Protección del principio activo que va en el interior, ya que la cápsula puede contener
sustancias colorantes especiales que permiten la protección del medicamento a ciertas
radiaciones del espectro que podrían ser nocivas.
2. Facilitan la deglución.
3. Enmascaran sabores, mejorando las propiedades organolépticas.

Clasificación:
Los criterios con los cuales se pueden clasificar las cápsulas son muy variados. De
acuerdo a su consistencia las cápsulas pueden clasificarse en:

1. Cápsulas blandas: Sirven para administrar líquidos oleosos; pueden presentar una
forma ovoide y generalmente se utilizan para contener principios activos no sólidos de
constitución líquida, por ejemplo vitaminas liposolubles.
2. Cápsulas duras: Se utilizan para medicamentos sólidos, granulados o pulverizados.
Están constituidas por dos medias cápsulas cilíndricas, de grosor y largo ligeramente
diferente, las que se embuten suavemente para su cierre. Están formadas
principalmente por gelatina y otros aditivos como colorantes, opacificantes y
antisépticos.

De acuerdo a su tamaño, las cápsulas pueden clasificarse en varias categorías. La


industria proporciona cápsulas duras de calibre variable, que se denominan con números: 000
- 00 - 0 - 1 - 2 - 3 - 4 y 5. El número más grande corresponde al calibre más pequeño.
Una formulación destinada a ser incluida en cápsulas duras puede incluir los siguientes
constituyentes: Principio activo, Diluyente, Desintegrante y Lubricante

Métodos para calcular la cantidad de excipiente:


Existen diferentes métodos para el cálculo correcto de la cantidad de polvos con que se
pueden llenar las cápsulas duras:

1. División de polvos por pesada volumétrica.


La división volumétrica se puede hacer de dos formas:

1.1. Eligiendo una cápsula en que la capacidad corresponda al volumen de la dosis del
medicamento prescrito y llenándola completamente.
Este método se ocupa sólo en la oficina de farmacia y es poco usado, ya que es difícil
42
encontrar un tamaño de cápsula cuyo volumen corresponda a la dosificación requerida.
1.2. Midiendo cada vez el volumen de polvo correspondiente a los pesos de una unidad, es
decir, el peso de sustancias que deben llenar la cápsula terminada.
Este volumen puede ser medido en la oficina de farmacia con ayuda de instrumentos
dosificadores (como cucharas o compresos). En la industria farmacéutica el llenado se
realiza con la ayuda de dispositivos incluidos en la máquina encapsuladora.
La utilización de métodos volumétricos de llenado, implica un conocimiento detallado
de factores que afectan el volumen ocupado por la dosis de polvo prescrita en las
condiciones de asentamiento dadas (volumen aparente o volumen visible).
El llenado de cápsulas duras por pesada volumétrica, implica formular el principio
activo con excipientes que ayuden a ocupar el volumen total de la cápsula (diluyentes)
o que favorezcan alguna etapa en el mismo proceso (lubricantes).
En la industria farmacéutica, el llenado de cápsulas duras conlleva también un estudio
reológico del polvo o granulado a utilizar según el típo de máquina encapsuladora a emplear.

2. Cálculo de densidad de excipiente(s) y medicamento(s).

2.1. Excipiente(s) y fármacos(s) de la misma densidad:


En este caso, cuando la droga presenta la misma densidad que él o los excipientes a
emplear, no hay ninguna dificultad en ocupar el volumen vacío que deja el principio activo por
el o los excipientes, ya que ocupan el mismo volumen para una idéntica cantidad de peso de
droga.

2.2. Excipiente(s) y fármaco(s) de densidades diferentes:


Este es el caso más frecuente ya que es muy difícil que la densidad del principio activo
sea igual a la del o los excipientes a utilizar. Cuando las densidades de las materias activas y
de los excipientes son muy diferentes, se puede determinar la cantidad exacta de excipientes a
emplear, de dos maneras:

a) Conociendo exactamente la densidad comparada de la materia prima con la del excipiente.


Pero es muy difícil encontrar en tablas las densidades de los principios activos comparada con
los diferentes excipientes (diluyentes, lubricantes desintegrantes).

b) Conociendo el factor de desplazamiento, es decir la cantidad en gramos de excipientes que


desplaza a un gramo de principio activo. Este sistema es el más utilizado en la práctica. La
cantidad de excipiente a emplear puede ser calculada por medio de la siguiente fórmula:

M = F - (f x s)

en donde:
M = Cantidad total de excipiente a calcular, expresada en gramos.
F = Contenido total de excipiente en el total de cápsulas, expresada en gramos
f = Factor de desplazamiento del medicamento.
s = Cantidad de medicamento para el número total de cápsulas a fabricar
43
Para utilizar esta fórmula, previamente debe calcularse el factor de desplazamiento.

Ejemplo de cálculo de f:
- Seis cápsulas llenas con excipiente pesan: 11,25 gr.
(descontado el peso de las cápsulas).

- Seis cápsulas llenas con mezcla de excipiente (80%) y de principio activo (20%) pesan:
11,868 gr. (restado el peso de las cápsulas).
Estos 11,868 gr se componen de 2,374 gr de p.a. y 9,494 gr de excipiente.
Los 2,374 gr de droga desplazan 1,756 gr de excipiente, es decir (11,25 - 9,494).

Luego, por un simple cálculo de proporciones se determina cuanto excipiente es desplazado


por un gramo de p.a.. Con este valor se puede calcular la cantidad total de excipiente a usar
para la formulación de un número determinado de cápsulas.

Controles:
Las cápsulas pueden ser sometidas a diferentes controles como:
1. Peso.
2. Uniformidad de dosificación.
3. Velocidad de disolución.
4. Inspección física.
5. Dimensiones.

44
Cápsulas de Cloranfenicol

Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras.


Formulación:

Materias Primas Cantidad (mg)

Cloranfenicol 250
Lactosa csp
Estearato de magnesio csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de


magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al
cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del
estudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos.

Procedimiento:
I. Cálculo del factor de desplazamiento:

1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y cloranfenicol.


2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen
completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).
3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción
20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.
4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.
5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados
(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).

II. Cálculo de la cantidad total de excipiente:


1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de
cloranfenicol de 250 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado
anteriormente.
2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer
rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.

III. Obtención de la cantidad de estearato de magnesio:


1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo
(ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control.
2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente
proporción:
Estearato de Magnesio 0,50%
Estearato de Magnesio 0,75%
Estearato de Magnesio 1,00%
45
Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el
ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la
operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado
establecido.

3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio


reológico realizado.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la


disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de
mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con
una disminución de su eficiencia.

Fabricación de las cápsulas.

1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad


de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.
2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.
3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen
por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o
una falta de la mezcla a encapsular.
4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para
sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado:


Máquina: Oficinal
Nº de cápsulas: 108 cápsulas
Peso de las cápsulas: de acuerdo a f.

Controles al producto terminado:


Peso (n = 20)
Dimensiones (n=10)
Inspección física
Uniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por
cápsula = mg). (solicite información)
Test de disolución*

* Se realizará en el siguiente trabajo práctico.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores
obtenidos en el proceso de fabricación.

46
Cápsulas de Nitrofurantoína

Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras.


Formulación:

Materias Primas Cantidades (mg)

Nitrofurantoína macrocristales 100


Nitrofurantoína microcristales 100

Lactosa csp csp


Estearato de magnesio csp csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de


magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al
cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del
estudio reológico a que se someterá la mezcla de polvos.

Procedimiento:
I. Cálculo del factor de desplazamiento:
1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y nitrofurantoína.
2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen
completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).
3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción
20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.
4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.
5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados
(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).

II. Cálculo de la cantidad total de Excipiente:


1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de
nitrofurantoína de 100 mg, utilizando el factor de desplazamiento (f) calculado
anteriormente.
2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer
rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.

III Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio:


1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo
(ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registandola como valor control.
2. Agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente proporción:
Estearato de Magnesio 0,50%
Estearato de Magnesio 0,75%
47
Estearato de Magnesio 1,00%
Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el
ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la
operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado
establecido.

3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio


reológico.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la


disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de
mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con
una disminución de su eficiencia,

Fabricación de las cápsulas.

1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad


de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.
2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.
3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen
por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o
una falta de la mezcla a encapsular.
4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para
sacarles el polvo; adicionar unos cristales de sal para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado:


Máquina: Oficinal
Nº de cápsulas: 108 cápsulas
Peso de las cápsulas: de acuerdo a f.

Controles al producto terminado:


Peso (n = 20)
Dimensiones (n=20)
Inspección física
Uniformidad de dosificación: (Dato:la cantidad de principio activo encontrada por
cápsula = mg). (solicite información)
Test de disolución*

* Se realizará en el siguiente trabajo práctico.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores
obtenidos durante el proceso de fabricación.

48
Cápsulas de Paracetamol

Se fabricará un lote de 108 cápsulas duras.

Formulación:

Materias Primas Cantidad mg

Paracetamol 300

Lactosa csp
Estearato de magnesio csp

IMPORTANTE!!! Observaciones respecto a la cantidad de lactosa y de estearato de


magnesio: La cantidad de lactosa a utilizar en la formulación se determinará de acuerdo al
cálculo del factor de desplazamiento, mientras que la de estearato de magnesio se obtendrá del
estudio reológico al que se someterá la mezcla de polvos.

Procedimiento:
I. Cálculo del factor de desplazamiento:
1. Pesar y tamizar por malla 20 una cantidad adecuada de lactosa y paracetamol.
2. Llene 10 cápsulas con excipiente(s) golpeándolas suavemente para ocupar el volumen
completo y péselas una por una (se debe restar el peso de las cápsulas vacías).
3. Llene 10 cápsulas con una mezcla del principio activo y excipiente en proporción
20:80, péselas cuidadosamente una por una, restando el peso de las cápsulas vacías.
4. Calcule el porcentaje de excipiente y de p.a. (p/p) que es capaz de contener la cápsula.
5. Calcule el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al (los) excipientes usados
(excipiente desplazado por 1 g de principio activo).

II. Cálculo de la cantidad total de Excipiente:


1. Calcule la cantidad total de p.a. y excipiente necesario para fabricar 108 cápsulas de
paracetamol de 250 mg, utilizando (f) calculado anteriormente.
2. Mezclar los excipientes y el principio activo por 3 minutos en bolsa plástica. Hacer
rotar la bolsa de modo de semejar el movimiento del mezclador mecánico.

III. Obtención de la cantidad de Estearato de Magnesio:


1. Con la mezcla de polvos obtenida en la etapa anterior, determine el ángulo de reposo
(ver guía de reología). Repita tres veces la medición, registrandola como valor control.
2. A esta mezcla, agregue cantidades crecientes de lubricante de acuerdo a la siguiente
proporción:
Estearato de Magnesio 0,50%
Estearato de Magnesio 0,75%
Estearato de Magnesio 1,00%
49
Después de cada adición mezcle en bolsa plástica por 30 segundos y determine el
ángulo de reposo (medición por triplicado). Anote los valores obtenidos, repita la
operación con cada concentración de lubricante. No sobrepase el tiempo de mezclado
establecido.

3. Seleccione la mejor proporción de lubricante en la mezcla de acuerdo al estudio


reológico realizado.

IMPORTANTE!!! Siempre debe tenerse en cuenta que un exceso de lubricante impide la


disolución del polvo ya que este puede actuar como impermeabilizante. El exceso de
mezclado en presencia del lubricante produce una separación del estearato de la mezcla con
una disminución de su eficiencia.

Fabricación de las cápsulas.

1. Preparar una nueva mezcla usando el factor de desplazamiento calculado y la cantidad


de estearato de magnesio obtenida en la medición del ángulo de reposo.
2. Mezclar por 3 minutos en bolsa plástica con movimientos de rotación.
3. Trasladar la mezcla a la máquina encapsuladora. Las cápsulas se llenan por volumen
por lo que si el factor de desplazamiento está mal calculado se producirá un exceso o
una falta de la mezcla a encapsular.
4. Trasladar las cápsulas listas a un bombo pulidor y hacerlas girar por 5 minutos para
sacarles el polvo; adicionar unos cristales de cloruro de sodio para aumentar su dureza.

Condiciones del encapsulado:


Máquina: Oficinal
Nº de cápsulas: 108 cápsulas
Peso de las cápsulas: de acuerdo a f.

Controles al producto terminado:


Peso: (n = 20)
Dimensiones: (n=10)
Inspección física
Uniformidad de dosificación: (Dato: cantidad de principio activo encontrado por
cápsula = mg). (solicite información)
Test de disolución*
* Se realizará en el siguiente trabajo práctico.

Informe:
Se debe realizar de acuerdo a la planilla de fabricación, anexando al final todos los valores
obtenidos en el proceso de fabricación.

50
Tecnología Farmacéutica
Trabajos Prácticos

M O D U L O II

Contenido:
Emulsiones
Geles
Pomadas
Cesión de Medicamentos
Supositorios
51
EMULSIONES

OBJETIVOS:

1.- Adquirir el manejo de los siguientes conceptos:


a.- Emulsión, fase interna, fase externa, emulsión o/w, emulsión
w/o.
b.- Agentes emulgentes y tipos de agentes emulgentes.
c.- Balance hidrófilo-lipófilo (BHL) y sus aplicaciones.

2.- Por la importancia de esta forma farmacéutica en tecnología


farmacéutica y cosmética se pretende que al término de la unidad, los
alumnos sean capaces de:

a.- Formular emulsiones simples.


b.- Conocer métodos generales de preparación de emulsiones y
equipos utilizados en su fabricación.
c.- Optimizar los efectos de una emulsión farmacéutica o
cosmética.
d.- Identificar los signos de inestabilidad de las emulsiones.
e.- Realizar e interpretar los controles de calidad efectuados en las
emulsiones.

52
EMULSIONES

Definición:
Las emulsiones son sistemas heterogéneos constituidos por dos líquidos no miscibles entre sí,
uno de los cuales está dividido en forma de glóbulos en el otro, uno de ellos generalmente es
agua y el otro algún tipo de líquido (aceite, ceras, hidrocarburos, ácidos o alcoholes grasos,
etc) que pueden ser sólidos o líquidos. Cuando se preparan emulsiones farmacéuticas, algunos
componentes pueden ser sólidos, pero el proceso de emulsificación se lleva a cabo cuando está
al estado líquido.

Cuando se dispersa el aceite en el agua, en forma de pequeñas gotitas, se habla de emulsiones


de aceite-agua (o/w) en el caso contrario se habla de emulsiones de agua-aceite (w/o).
También se pueden encontrar sistemas más complicados, en que una gota de aceite engloba
una gota de agua y a su vez la gota de aceite está dispersa en agua. Estos tipos de emulsiones
se encuentran en la vecindad del punto e inversión y se denominan emulsiones duales.

Las emulsiones se presentan como líquidos o semisólidos opacos debido al tamaño de las
gotas dispersas, que oscila entre 0,1 a 100 micrones a diferencia de aquellos cuyo tamaño de
gota es inferior, entre 100 a 600 Amstrong, y que se presentan como líquidos o geles de
aspecto claro, translúcidos y reciben el nombre de solubilizados.

El uso de emulsiones en tecnología farmacéutica y en cosmética es amplio. Las emulsiones


o/w se utilizan para administrar sustancias grasas, insolubles o de gusto desagradable por vía
oral, también para sustancias insolubles por vía parenteral y ambos tipos de emulsiones
medicamentosas o preparados cosméticos.

Emulgentes:
Al agitar una mezcla de lípidos con agua, se forma una emulsión que se separa rápidamente,
debido a que existe una gran diferencia de tensión interfacial entre ambas. Para producir una
emulsión estable es necesario disminuir esta tensión o bien proteger las partículas
emulsionadas con una película para impedir la coalescencia de las gotas. Esta es la razón por
la cual se agregan sustancias emulgentes. Todos tienen la capacidad de acumularse en la
interfase agua aceite como películas superficiales y pueden actuar como barrera fisico-
quimica.

Los emulgentes pueden clasificarse en :


1.- Coloides hidrofílicos (en su mayoría son emulgentes naturales)
2.- Tensioactivos
3.- Sólidos finamente divididos
1.- Los emulgentes coloidales además actúan aumentando la viscosidad de la fase externa
de la emulsión, sustancias pertenecientes a este tipo de emulgentes son, proteínas,
carbohidratos y polímeros sintéticos (gelatina, goma arábiga, goma tragacanto,
alginato de sodio, pectina de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carbomer, etc). Se usan sólos o en mezclas y además se pueden combinar con
53
tensioactivos, siempre que no exista incompatibilidad de cargas.

2.- Los emulgentes tensioactivos actúan disminuyendo principalmente la tensión


interfacial. Se caracterizan por poseer en su molécula una porción lipofílica (cadena
grasa con C14-C18 o mayor) y una porción hidrofílica de naturaleza variable. Se
suelen clasificar en aniónicos: (poseen grupos COO=, SO4=), jabones alcalinos,
alcalinotérreos, alquilsulfato, alquilsulfonatos, catiónicos: derivados de amonio
cuaternario, anfolitos que poseen grupos ácidos y amínicos y en noiónicos, cuya
porción hidrofílica está representada por -OHl, o grasos polioxietilénicos, ésteres de
sorbitan (Span), ésteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween), lanolina y sus
derivados, etc.

3.- Los emulgentes que son sólidos finamente divididos, pueden formar emulsiones de
ambos tipos de acuerdo a la polaridad que presenten. Los polares tienden a humectarse
en agua (sales de metales pesados y arcillas finamente divididas: bentonita) y darán
emulsiones de o/w. En cambio, los no polares formarán el tipo contrario de
emulsiones: carabón. Los sólidos actuan como emulgentes al disponerse sobre la
superficie de la gota, formando una capa coloidal que actúa como barrera a la
coalescencia.

Tipos de emulsiones:
En una emulsión se encuentran tres elementos fundamentales: agua, aceite y
emulgentes. La fase que lleva incluida a la otra recibe el nombre de fase continua, externa o
dispersante, puede ser sólida o líquida y generalmente, está en mayor proporción. La otra
recibe el nombre de emulsionada, discontinua o dispersa. El que se forme un tipo u otro de
emulsión depende de varios factores, siendo los más importantes:
1.- El emulgente empleado, como regla general, aquella fase en la cual el emulgente
presenta mayor solubilidad será la fase continua.
2.- La relación fase-volumen, es decir, de los volúmenes relativos de ambas fases, agua y
aceite, en general la fase que está en mayor proporción tenderá a formar la fase
externa. La relación fase-volumen no es decisiva para determinar el tipo de una
emulsión.

Estabilidad de las emulsiones:


El principal problema se refiere a su inestabilidad, o sea, la separación de las fases o
coalescencia que es un proceso irreversible. Sin embargo, en las emulsiones se pueden
presentar otros cambios físicos, que son reversibles al agitar, ellos son cremado o
sedimentación y floculación. El cremado se manifiesta en la aparición en la parte superior o
inferior de la emulsión, de una capa de fase más concentrada. La velocidad está regida por la
ecuación de Stokes y depende del tamaño de glóbulos, de la diferencia de las densidades de las
fases y de la viscosidad de la fase continua. La floculación que se presenta en las emulsiones,
se debe a la extracción de los glóbulos por cargas eléctricas y se manifiesta en un aumento de
la viscosidad de la emulsión y es responsable del comportamiento reológico no Newtoniano de
ellas.
54
FORMULACION DE EMULSIONES.
A. Elección del emulgente: Para elegir un emulgente apropiado se deben considerar los
siguientes factores:
1.- Toxicidad potencial al ser ingerido, inyectado o esparcido sobre la piel.
2.- Compatibilidad química con las sustancias activas.
3.- Tipos de emulsión deseada.
4.- Costo.
5.- Estabilidad con respecto al tiempo.

En el caso particular de los emulgentes noiónicos, que poseen una porción hidrofílica
constituida por un número variable de unidades de óxido de etileno, existe una escala empírica
para caracterizarlos y que se conoce como balance hidrófilo-lipófilo (BHL). Los valores de
esta escala van de 1 a 20. Para la formulación de emulsiones w/o se prefiere aquellos
emulgentes cuyo valor de BHL esté entre 3 y 8, y los valores superiores para las emulsiones de
o/w. A pesar que esta escala fue creada para los emulgentes no iónicos, se han hecho trabajos
para los otros tipos de emulgentes, con el objeto de asimilarlos a ella, las propiedades que se
miden se refieren a solubilidad dieléctrica, solubilización de pigmentos, etc. Se compara con
tensioactivos no iónicos de BHL conocido.

Ahora, para elegir un número de BHL para emulsionar, se ha comprobado que ciertas
sustancias se emulsionan mejor con cierto valor de BHL, este valor se conoce como "BHL
requerido". Al formular una emulsión, se determina el BHL requerido de la o las sustancias
oleosas a emulsionar y luego se busca el emulgente o la mezcla de emulgentes que den ese
valor.

Muchas emulsiones requieren más de un emulgente para aumentar la estabilidad. A la


combinación de un agente tensioactivo con un emulgente auxiliar oleosoluble se le llama
sistema emulgente asociado, ej. jabones de trietanolamina con alcohol cetílico, laurilsulfato
de sodio con colesterol o alcohol cetílico.

B. Elección de la fase grasa:


Las sustancias lipídicas que se utilizan y sus cantidades se determinan por: el uso final
del producto, por el potencial de toxicidad del aceite, por la consistencia y por las posibles
incompatibilidades químicas con los otros componentes. En preparados farmacéuticos y
cosméticos, a menos que sea la sustancia activa, la fase oleosa puede estar constituida por
vaselina líquida (sinonimos: parafina líquida, aceite mineral, petrolato líquido), en varios
grados de viscosidad, aceites vegetales: (maní, oliva, sésamo, maravilla, maíz, etc), sustancias
sólidas o semisólidas: vaselina blanca o amarilla (petrolato, jalea de petróleo), cera de abeja,
cera carnauba, parafina solida (cera de parafina, cera de petróleo), ceresina (mezcla de
parafina sólida y ozoquerita), esperma de ballena, lanolina, alcohol cetílico y estearílico, ácido
esteárico, oleico, miristato de isopropilo, monoestearato de glicerilo, siliconas, etc.

55
C.- Sustancias adicionales:
C1. Sustancias antisépticas:
En la formulación de una emulsión, se debe considerar la posibilidad del desarrollo
microbiano, debido a que contiene sustancias suceptibles de contaminarse por hongos,
bacterias o levaduras. Por eso es necesario la adición de sustancias que impidan esta
contaminación, para elegirlas se debe tomar en cuenta las siguientes consideraciónes:
debe tener baja toxicidad, compatibilidad química, que no alterne las propiedades
organolépticas del preparado y además deben ser efectivos contra la mayoria de los
microoganismos contaminantes. hongos, bacterias y levaduras. Por otro lado, deben
ser efectivos al pH de la preparación, o sea, deben estar en forma no disociada para
quesean eficaces, ya que se suelen repartir entre el aceite y el agua, el coeficiente de
partición aceite-agua no debe ser alto para que esté en concentración suficiente en la
parte acuosa, que es donde son eficaces. Tampoco deben experimentar procesos de
interacción con algun componente de la formulación, como es el caso de la formación
de complejos de los derivados polioxietilénicos con los derivados del ácido
parahidroxibenzoico (parabeno).

C2. Adición de sustancias antioxidantes:


En una emulsión se puede producir oxidación de sustancias orgánicas (aceites
vegetales, grasas, principios activos, etc) debido a que se aumenta la superficie de ellos
al ser emulsionados y que se introduce aire en la manufactura,por ello es conveniente
la adición de sustancias que protejan de la oxidación: BHA, BHT, tocofero, galatos. Se
pueden usar solos o en mezclas entre sí, también se usan en presencia de ácidos como
el cítrico, tartárico, fosfórico que actúan como complejantes de trazas metálicas que
pueden actuar como catalizadores de oxidación.

C3. Adición de sustancias humectantes:


Algunas emulsiones, especialmente aquellas destinadas a ser aplicadas sobre la piel,
tienden a perder agua cuando están envasadas, concentrándose y formando una costra
en la parte superior, debido a este problema se suele adicionar sustancias que retengan
el agua o impidan que se evapore, y al mismo tiempo, facilitan la aplicación de la
emulsión sobre la piel. Se usan: glicerina, propilenglicol, sorbitol, polietilénglicol de
bajo peso molecular.

Preparación de Emulsiones.
La técnica para preparar emulsiones es variable dependiendo del emulgente usado, de
la cantidad y de la formulación. Los equipos utilizados son numerosos, pero se pueden dividir
en cuatro categorías:
1.- Agitadores mecánicos
2.- Homogeneizadores
3.- Molinos coloidales
4.- Ultrasonido

56
Control de Calidad.
Los controles de calidad que se realizan a las emulsiones son los siguientes:
1.- Control de tamaño de partículas
2.- Velocidad de cremado, de sedimentación
3.- Medición de la viscosidad (especialmetne utilizados son los viscosimetros
rotacionales)
4.- Controles químicos de principios activos
5.- Caracteres organolépticos
6.- Controles microbiológicos, cuando sea necesario

57
Emulsiones aniónicas aceite/agua (o/w)

Preparar 100 g de emulsión.


Fórmula:

Materias Primas Cantidad %


F0 FI FII FIII

Acido esteárico 12,0 8,0 8,0 8,0


Petrolato blanco 0,0 2,0 2,0 2,0
Aceite mineral 0,0 2,0 2,0 2,0
Hidróxido de sodio c.s. c.s. --- ---
Trietanolamina --- --- c.s. ---
Hidróxido de potasio --- --- --- c.s.
Propilenglicol 5,0 5,0 5,0 5,0
Metilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1
Propilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1
Agua csp 100,0 100,0 100,0 100,0

Preparación de emulsiones aceite/agua:


Se utilizan como emulgentes sustancias de carácter aniónico tales como: jabones de
sodio, potasio, amonio, trietanolamina (TEA), morfolina, laurilsulfato de sodio, etc. En estas
emulsiones, la fase dispersa está constituída por diversas sustancias grasa solas o en mezclas.

Un caso particular de este tipo de emulsiones, lo constituyen las llamadas CREMAS


EVANESCIENTES O DIADERMINAS. Estas se consideran como emulsiones de ácido
esteárico en agua, cuyo emulgente es un estearato alcalino (jabón) que se forma al saponificar
el ácido esteárico con un álcali. Su fórmula general es:

Materia prima Cantidad

Acido esteárico total 20% (límites 10- 25%):


-ácido esteárico libre 70-75%
-ácido esteárico saponificado 25-30%
Alcali c.s.
58
Sustancias humectantes c.s.
Sustancias preservantes c.s.
Agua c.s.p. 100%

La fase grasa está representada por el ácido esteárico no combinado (70-75%) el cual
puede ser reemplazado parcial o totalmente por otras materias grasas tales como aceite
mineral, petrolato blanco, aceites vegetales, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, etc.
El emulgente se forma saponificando el 25-30% del ácido esteárico total o del total de
la fase grasa, con hidróxidos o sales de sodio, potasio, amonio o aminas: TEA, dietanolamina
(DEA), monoetanolamina (MEA).

Observaciones respecto al cálculo de la cantidad de álcali:


Para calcular la cantidad de álcali necesaria para formar el jabón se determina el peso
equivalente (P.E.) del ácido esteárico. Para ello se establece en primer lugar, el índice de
saponificación (I.S.) del ácido esteárico que corresponde a una mezcla de ácidos palmítico,
oleico y esteárico. El I.S. se define como los mg de KOH necesarios para saponificar
completamente 1g de lípido:

mg KOH
I. S. =
1 g de lípido

Este índice fluctúa entre 200-210 para un ácido esteárico comercial de buena calidad.

P.E. KOH
P.E. ácido esteárico = x 1000
I. S.

La cantidad de álcali se calcula de la siguiente forma:

P.E. álcali x peso ác. est. a saponificar


Alcali (g) =
P.E. del ácido esteárico

El factor del álcali comercial se calcula dividiendo 100 por el porcentaje de álcali puro.
En el caso de emulsiones con jabones de trietanolamina, el cálculo de la cantidad de álcali es
diferente ya que la trietanolamina es una mezcla formada por MEA, DEA y TEA. Por lo
tanto la fórmula de cálculo corresponde a:

Trietanolamina 5 partes
Acido esteárico u oleico 11 partes

Emulgente: Estearato u oleato de TEA 16 partes


59
Método de preparación:
1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: ácido
esteárico, petrolato blanco y aceite mineral (fase oleosa o interna).
2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesa el propilenglicol, metilparabeno,
propilparabeno, el álcali y el agua.
3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1., hasta una temperatura cercana a 70
ºC, de igual forma se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC.
4. Se vierte la fase continua (acuosa) sobre la discontinua (oleosa) con agitación
vigorosa.
5. Continuar agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura aprox.
de 40 ºC.
6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si es menor debiera completar el
peso con agua.

Controles sobre el producto final:


Características organolépticas:
-Olor
-Color
-Aspecto
Tamaño de los glóbulos (por microscopía)
Viscosidad
pH
Ensayos de estabilidad acelerada:
-Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.
-Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra
control a temperatura ambiente.

Informe:
Fórmula en porcentaje.
Planilla de fabricación
Proceso de fabricación.
Controles de calidad realizados.
Comentarios.
Conclusiones.

60
Emulsiones aniónicas agua/aceite (W/O)

Preparar 100 gramos de emulsión.


Fórmula:

Materias Primas Cantidad %


FI FII FIII

Cera de abejas 16,0 16,0 16,0


Bórax c.s. c.s. c.s.
Agua 32,0 48,0 48,0
Metilparabeno 0,1 0,1 0,1
Propilparabeno 0,1 0,1 0,1
Lanolina 0,0 0,0 10,0
Aceite mineral csp 100,0 100,0 100,0

Preparación de emulsiones agua-aceite:


La fase continua está constituida por sustancias lipídicas líquidas y/o sólidas. Se usan,
generalmente mezcladas para tener variedad de consistencias, siendo las proporciones
variables. Generalmente, los emulgentes usados, tienen mayor solubilidad en grasa, se pueden
mencionar: jabones de metales alcalinotérreos y jabones de tipo cerotato de sodio. Un ejemplo
clásico de emulsión w/o lo constituye la denominada crema fría o cold cream cuya fórmula
general es:

Materias Primas Cantidad

Cera de abejas (una parte en peso ) 16% (lím. 12-20%)


Agua (dos partes en peso ) 32%
Materias grasas (tres partes en peso) 50%
Bórax c.s. (5-6% de la cantidad de cera)
Agentes preservantes c.s.

Observaciones respecto al emulgente:


El emulgente se forma in situ mediante reacción entre el ácido cerótico proveniente de
la cera de abejas y el hidróxido de sodio proveniente de la hidrólisis del bórax y recibe el
nombre de cerotato de sodio.
Es importante agregar la cantidad exacta de bórax, ya que un exceso origina
cristalización; por el contrario, si se agrega menos, el emulgente no se forma en cantidad
suficiente, produciendo una emulsión inestable. Previamente se determina el índice de acidez
(I.A.) de la cera, que se define como los mg de KOH necesarios para neutralizar 1g de lípido:

61
mg KOH
I. A. =
1 g de cera
Los valores de I.A. de la cera oscilan entre 17-20.
La cantidad de bórax se calcula, transformando los mg de KOH en su equivalente en bórax:

P.E. KOH = 56,1


P.E. Borax x 10 H2O = 190,8

Método de preparación:

1. En un recipiente previamente tarado, se pesan los componentes de la fase oleosa: la


cera de abejas, el aceite mineral y la lanolina (cuando corresponda), (fase continua
oleosa).
2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan bórax, metilparabeno, propilparabeno
y el agua (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10% de
agua para compensar pérdidas por evaporación al calentar
3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70
ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox. 72 ºC.
4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.
5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura
aproximada de 40 ºC.
6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el
exceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entonces repetir la formulación.

Atención!! Nunca debe agregarse agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o ya
preparada!!.

Controles sobre el producto final:


Características organolépticas:
-Olor
-Color
-Aspecto
Tamaño de los glóbulos (por microscopía).
Viscosidad
pH.
Ensayos de estabilidad acelerada:
- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.
- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a
temperatura ambiente.

Informe:
Fórmula en porcentaje.
Planilla de fabricación.
62
Proceso de fabricación.
Controles de calidad realizados.
Comentarios.
Conclusiones.

63
Emulsiones noiónicas aceite/agua (o/w)

Preparar 100 g de emulsión.


Formulación:

Materias primas Cantidad%


FI FII

Monoestearato de glicerilo neutro 3,0 3,0


Aceite mineral 10,0 10,0
Alcohol cetílico 2,0 2,0
Monoestearato de sorbitán (Span 60) c.s.
Polisorbato 60 (Tween 60) c.s.
Monooeleato de sorbitán (Span 80) c.s.
Polisorbato 80 (Tween 80) c.s.
TEA al 20% c.s. c.s.
Carbomer 940 (Carbopol 940) sol. al 1% 6,0 6,0
Metilparabeno 0,2 0,2
Propilparabeno 0,1 0,1
Propilenglicol 5,0 5,0
Agua csp 100,0 100,0

Tipos de emulgentes:
Los emulgentes empleados son sustancias que poseen en su molécula una porción
hidrofílica y un lipofílica, la primera está constituida, generalmente, por un número variable de
unidades de oxido de etileno y por grupos hidróxilos y la segunda, por cadenas de ácidos
grasos de diferente naturaleza. Se clasifican de acuerdo a su menor o mayor lipofilia o
hidrofilia, en una escala numérica conocida como Balance Hidrófilo-Lipófilo (BHL).

Algunos ejemplos de estos emulgentes lo constituyen:


-Alcoholes grasos polioxietilénicos (Brij M.R., Ameroxol M.R.)
-Acidos grasos polioxietilénicos (Myrj M.R.)
-Esteres de sorbitán (Span M.R., Crillet M.R.)
-Esteres de sorbitán polioxietilénicos (Tween)

Observaciones respecto al cálculo de emulgente:


Para determinar la cantidad de emulgente, se busca en la literatura, primero el BHL
requerido para cada sustancia grasa. Se calcula luego el porcentaje de cada materia grasa
dentro de la fase grasa, este porcentaje se multiplica por el BHL requerido individual. La suma
de estos valores entrega el BHL requerido en la formulación.

Luego, se busca el o los emulgentes que den un BHL igual al requerido. Si se utilizan
mezclas de emulgentes, se deberán emplear aquellos que tengan la misma composición
64
química en su porción lipofílica. La concentración de emulgentes varía entre 10-20% de la
fase grasa.
Ejemplos de BHL

Materia prima BHL requerido BHL

Acido esteárico 17,0


Aceite mineral 10,5
Alcohol cetílico 16,0
Monoestearato de glicerilo neutro 13,0
Monoestearato de sorbitán 4,7
Polisorbato 60 14,9
Monooleato de sorbitán 4,3
Polisorbato 80 15,0
Monolaurato de sorbitán 8,5
Polisorbato 20 16,5

Cálculo del BHL:


1. Calcule el BHL requerido de la fase grasa.
2. Calcule cual es la relación porcentual de cada par de emulgentes que entregue un BHL
igual al BHL requerido por la fase grasa.
3. Utilice una concentración de emulgentes igual al 15% de la fase grasa.

Método de preparación:
1. En un recipiente previamente tarado, se pesan el monoestearato de glicerilo, alcohol
cetílico, aceite mineral, (fase oleosa o interna). Pesar además con esta fase el par de
emulgentes.
2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan los constituyentes de la fase acuosa: el
metilparabeno, propilparabeno, carbomer 940 al 1%, propilenglicol y agua más un
3-10% de exceso para compensar pérdidas por evaporación.
3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70
ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC.
4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.
5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura
aprox. de 40 ºC.
6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el
exceso de agua agregado fue insuficiente. Llevar, entonces a peso con agua.

Controles al producto terminado:


Características organolépticas:
-Olor
-Color
-Aspecto
65
Tamaño de los glóbulos (por microscopía).
Viscosidad.
pH.
Ensayos de estabilidad acelerada:
- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.
- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a
temperatura ambiente.

Informe:
Fórmula en porcentaje.
Proceso de fabricación.
Planilla de fabricación.
Controles de calidad realizados.
Comentarios.
Conclusiones.

66
Emulsiones noiónicas agua/aceite (w/o)

Preparar 50 g de emulsión.
Formulación:

Materias primas Cantidad%


FI FII FIII FIV FV

Cera de abejas 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0


Agua 32,0 32,0 32,0 32,0 32,0
Span 80 3,0 4,0 5,0 6,0 8,0
Metilparabeno 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Propilparabeno 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Ac. mineral csp 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Observaciones respecto al emulgente:


El monooleato de sorbitán es un éster que contiene en su molécula una porción
hidrofílica pequeña y una porción lipofílica mayor, lo que le confiere una mayor solubilidad en
grasa (por lo tanto es un emulgente w/o).

Método de preparación:
1. En un recipiente previamente tarado, se pesan la cera de abejas, el monooleato de
sorbitán y el aceite mineral, (fase oleosa o externa).
2. En otro recipiente, previamente tarado, se pesan el agua, el metilparabeno,
propilparabeno (fase acuosa o interna). Es conveniente agregar un exceso de 3 a 10%
de agua para compensar pérdidas por evaporación al calentar.
3. Se funde al baño maría la mezcla obtenida en 1. hasta una temperatura cercana a 70
ºC. Por separado se calienta la fase acuosa hasta aprox 72 ºC.
4. Se vierte la fase acuosa sobre la oleosa con agitación vigorosa.
5. Se continúa agitando suavemente hasta que la emulsión alcance una temperatura
aprox. de 40 ºC.
6. Verifique si el peso final corresponde al solicitado. Si fuera menor, significa que el
exceso de agua agregado fue insuficiente. Deberá entones repetir la formulación.
IMPORTANTE!! Nunca agregue agua para ajustar el peso final de una emulsión w/o ya
preparada

Controles al producto terminado:


Características organolépticas:
-Olor
-Color
-Aspecto
Tamaño de los glóbulos (por microscopía).
Viscosidad.
67
pH.
Ensayos de estabilidad acelerada:
- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.
- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a
temperatura ambiente.

Informe:
Fórmula en porcentaje.
Proceso de fabricación.
Planilla de fabricación.
Controles de calidad realizados.
Comentarios.
Conclusiones.

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Controles al producto terminado:
Características organolépticas:
-Olor
-Color
-Aspecto
Tamaño de los glóbulos (por microscopía).
Viscosidad.
pH.
Ensayos de estabilidad acelerada:
- Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.
- Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a
temperatura ambiente.

Informe:
Fórmula en porcentaje.
Proceso de fabricación.
Planilla de fabricación.
Controles de calidad realizados.
Comentarios.
Conclusiones.

69
POMADAS

Objetivos:

1.- Conocer y manejar el concepto de pomada y las características diferenciadoras


con otros preparados semisólidos.

2.- Estudiar las diferentes metodologías de fabricación de estos preparados.

3.- Conocer materias primas utilizadas en la formulación de pomadas.

4.- Adquirir la capacidad para formular pomadas con diferentes principios activos.

5.- Adquirir criterios para optimizar los efectos de los principios activos en
preparados dermatológicos.

70
POMADAS
(Bases dermatológicas)

Las pomadas son preparaciones farmacéuticas de consistencia blanda y untuosa


destinadas a ser aplicadas a la piel y las mucosas. Esencialmente están formadas por una o más
sustancias medicamentosas incorporadas en un vehículo o base, constituyendo un todo
homogéneo.

La definición de pomadas (OINTMENT) según la USP abarca todo tipo de bases


dermatológicas: grasas u oleaginosas, emulsiones y también las denominadas hidrosolubles y
geles.

En forma "no oficial" las bases oleaginosas o grasas se suelen denominar ungüento y
las emulsiones se denominan cremas o lociones (dependiendo de la viscosidad del preparado).
Si ellas contienen grandes cantidades de polvos se denominan pastas. Pero todos estos
preparados están incluidos en el término "ointment" que se entiende como pomada y no como
"ungüento", con el objeto de darle igual universalidad que el término en habla inglesa. De esta
forma, el panorama de las definiciones es claro y es posible evitar ambigüedades en los
términos.

Clasificación según el vehiculo:


Las pomadas para uso dermatológico se pueden clasificar de múltiples maneras,
siendo la más empleada aquella que dicen relación con la composición del vehículo o base.
Así se tienen:

I. Pomadas constituidas por excipientes protectores o hidrocarburos.


II. Pomadas constituidas por bases de absorción.
III. Pomadas constituidas por emulsiones:
- Agua en aceite.
- Aceite en agua, también denominadas bases hidrofílicas.
IV. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles.
V. Pomadas constituidas por excipientes coloidales o geles.

I.- Pomadas constituídas por excipientes protectores o hidrocarburos.


Dentro de este grupo se incluyen diversos preparados constituídos por excipientes
insolubles en agua y en la secreción sudoral de la piel, las que actúan formando una
película oclusiva protectora en la superficie del cuerpo donde son aplicadas.

Las sustancias más comúnmente empleadas en este tipo de pomadas incluyen aceites
vegetales (de oliva, de maíz, de algodón, etc.); grasas animales, hidrocarburos
obtenidos del petróleo (aceite mineral, petrolato), siloxanos (siliconas),
polidimetilsiloxanos (dimeticonas), ésteres de ácidos grasos (miristato y palmitato de
isopropilo etc.), alcoholes grasos, etc. Pueden usarse solas o en mezclas, de acuerdo a
la consistencia final deseada, a las características del medicamento incorporado y al
71
grado de protección que se quiera alcanzar.

En la actualidad se emplean con menor frecuencia los aceites vegetales y grasas


animales debido a los problemas de estabilidad que presentan, lo que obliga al empleo
de agentes antioxidantes que podrían provocar problemas en pacientes sensibles. Los
más empleados son los derivados del petróleo, debido a su gran estabilidad, su
inocuidad y escasa reactividad.

II.- Pomadas constituídas por bases de absorción.


Están formadas por mezclas de sustancias grasas y otros excipientes miscibles con
ellos que tienen la capacidad de absorber agua emulsionándola formando emulsiones
w/o; generalmente son mezclas de petrolato y otras materias grasas con emulgentes
w/o como lanolina, colesterol, ésteres de sorbitan (Span MR), etc.

Un caso especial de base de este tipo lo constituyen aquellas que llevan siliconas en la
formulación, las cuales presentan características hidrofóbicas muy marcadas. Por este
motivo se emplean en la preparación de bases denominadas "pomadas barreras", que
sirven para proteger la piel contra la acción de soluciones cáusticas. Se emplean
comúnmente para las manos en profilaxis industrial o doméstica. Para que sean
realmente eficaces, deben contener por lo menos un 80% de siliconas en la
formulación.

III.-Pomadas constituídas por emulsiones:


1.- Emulsiones de agua en aceite:
Se incluyen las emulsiones con emulgentes aniónicos y noiónicos.
Es importante destacar que el principio activo debe ser químicamente compatible con
el emulgente desde el punto de vista de carga y pH. Se debe recordar que por ejemplo
jabones tales como cerotato de potasio son inestables a pH ácido. La característica
principal de este tipo de pomadas es que una vez evaporada el agua que contienen,
forman un film oclusivo y graso sobre la superficie de la piel, favoreciendo su
humectación y la penetración de los principios activos.

2.- Emulsiones aceite en agua:


Reciben también el nombre de excipientes lavables o bases hidrofílicas. Se
caracterizan porque no son grasosas, son de fácil aplicación, removibles por agua, y en
general, pueden aceptar considerables cantidades de agua sin que varíe en forma
sustancial su viscosidad. Dentro de este grupo podemos mencionar como ejemplo las
cremas evanescentes y las novobases.

Las novobases representan un tipo de preparados ampliamente usados en


dermatología. Se conocen las novobases I, II y III. Las novobases I y II emplean como
emulgente laurilsulfato de sodio, un tensioactivo de carácter aniónico que es estable en
un rango razonable de pH ácido, esto permite ajustar la emulsión final dentro de
72
valores de pH 5.0 - 6.0 y la hace compatible con farmacos ácidos, pero, debido al
carácter aniónico del emulgente, puede presentarse incompatibilidad con fármacos
catiónicos, situación que el formulador debe tener en cuenta para fabricar un
preparado magistral.

La novabase III emplea como emulgente estearato de sodio, un tensoactivo aniónico


(jabon alcalino) que le confiere un pH más alcalino a la preparación. Este emulgente
es inestable a pH ácido y por su carácter aniónico es incompatible con p.a. catiónicos.
En general puede decirse que el empleo de jabones y detergentes como emulgentes
pueden provocar un efecto dañino al estrato córneo, que está en estrecha relación con
su concentración y la duración del contacto. Los tensioactivos noiónicos, en cambio,
provocan menos efectos negativos en el estrato córneo haciendo cada vez más
recomendable su empleo en pomadas dermatológicas.

IV.- Pomadas constituídas por excipientes hidrosolubles.


Están formuladas en base a mezclas de polietilenglicoles (PEG) de diferentes pesos
moleculares, lo que permite obtener pomadas de diferentes rangos de viscosidad. Sus
características principales residen en no ser volátiles, ser solubles en agua, ser
químicamente inertes y no provocar problemas de irritación. Algunos son líquidos y
otros sólidos y se identifican por un número que es una indicación aproximada de su
peso molecular. Así por ejemplo, los de PM hasta 500 son líquidos, hasta el 1500
pastosos y hasta el 8000 de consistencia cérea.
Estas pomadas son mucho menos oclusivas que todas las anteriores mencionadas, son
capaces de mezclarse con los exudados de la piel, son fácilmente arrastrables por agua,
se esparcen fácilmente, no manchan la piel y ropas.
En términos generales se dice que los PEG (Carbowax), son compatibles con una gran
cantidad de medicamentos, aún cuando se menciona en la literatura incompatibilidad
con algunos antibióticos como Bacitracina y Sulfato de Neomicina. También se
puede decir que favorecen el paso de las sustancias medicamentosas hacia la piel. Pero
ambas propiedades deben ser evaluadas para cada medicamento que pretenda
incorporarse en estas bases.

V.- Pomadas constituídas por excipientes coloidales o geles.


En general se estima que con este tipo de base es posible optimizar la liberación de los
medicamentos a la piel y en particular, se ha aplicado a la terapia con esteroides, en la
que se emplea como humectante y como solvente esteroidal el propilenglicol. También
tiene amplia aplicación en la obtención de geles anestésicos (ej. Gel de Xilocaína al
2%).
Los geles representan actualmente una de las bases con buenas expectativas en la
terapia dermatológica debido a que no son grasos y pueden usarse en zonas pilosas.
Muchos preparados antipsoriásicos y queratolíticos están formulados en base a geles.
Finalmente, nunca una misma base para pomadas resulta ser la ideal para todos los
fármacos, todas las situaciones y todas las pieles. Una pomada funciona como un
vehículo de medicamentos y es preciso optimizarla para un fármaco específico o una
73
condición específica de la piel del paciente. De aquí que resulta evidente que el
Químico Farmacéutico que formule un preparado dermatológico, además de todos los
conocimientos químicos y fisicoquímicos relacionados con las diferentes bases y los
medicamentos, debe conocer con exactitud la finalidad terapéutica que se pretende
conseguir con ese preparado.

74
GELES

Desde el punto de vista fisicoquímico un gel se define como un sistema semirrígido en el cual
el movimiento del medio dispersante está restringido por una red de partículas o
macromoléculas solvatadas que constituyen la fase dispersa. Por otra parte, la USP define a
los geles como sistemas semisólidos constituidos por partículas inorgánicas pequeñas o por
macromoléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Los geles son comúnmente acuosos
o hidroalcohólicos, pero en algunos casos pueden utilizarse alcohol etílico o aceites como fase
dispersante.

Los agentes gelificantes pueden ser de origen natural, semisintético y sintético. Dentro de
los gelificantes naturales se encuentran la gelatina, pectinas, gomas como tragacanto,
arábiga, etc. Los gelificantes semisintéticos más importantes son los derivados de celulosa
tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa. En el grupo de los
sintéticos se clasifican al carbomer, (carbopol M.R.), polivinilpirrolidona y polietileno
entre otros. También existen gelificantes inorgánicos tales como bentonita ,hidróxido de
aluminio, silicatos de Mg y Al, etc. Es recomendable utilizar productos gelificantes
sintéticos, ya que los naturales presentan la desventaja de contaminarse más fácilmente por
microorganismos y además pueden presentar características disímiles entre diferentes
fabricantes.

La USP divide los geles en sistemas de una fase y sistemas de dos fases.
Los geles de una fase están formados por macromoléculas orgánicas uniformemente
distribuidas en todo el líquido, de tal forma que no se observan límites entre la fase dispersa y
el solvente. Los geles de una fase pueden formularse con macromoléculas semisintéticas (ej:
carboximetilcelulosa) sintéticas (carbomer) o gomas naturales (ej: tragacanto). Los geles
preparados con gomas naturales se denominan también mucílagos.

Si la masa del gel está formada por una red de partículas pequeñas, el gel se denomina de dos
fases (ej: gel de hidróxido de aluminio). Si el tamaño de las partículas de la fase dispersa es
relativamente grande el gel recibe también el nombre de magma (ej: magma de bentonita).

El mecanismo de formación de los geles es dependiente de las características del agente


gelificante y de su interacción con el solvente. Por ejemplo, cuando una dispersión caliente de
gelatina se enfría, las macromoléculas pierden energía cinética. Esta reducción de la agitación
térmica facilita la interacción dipolo-dipolo entre las moléculas formándose asociaciones que
asemejan cadenas entrecruzadas y que atrapan en sus intersticios al medio dispersante,
formando una verdadera red. Este mecanismo de formación de geles lo poseen gelificantes
como agar, alginato, pectina y goma tragacanto.
75
Otro mecanismo de gelificación es el que presentan las arcillas (Bentonita, Veegum); estas son
silicatos de Al y Mg insolubles en agua, cuyas partículas asemejan laminillas planas que
puestas unas sobre otras mantienen su estructura debido a asociaciones débiles O-O. Cuando
se dispersan en agua estos puentes O-O se rompen permitiendo que el agua penetre. De esta
forma se separan e interaccionan entre sí por cargas superficiales débiles atrapando el agua
entre las partículas, aumentando así la viscosidad.

Diferente es el caso de Carbomer que son resinas derivadas del ácido acrílico. Estas moléculas
cuando se dispersan en medio acuoso adoptan una forma relajada lo que le confiere al sistema
una baja viscosidad, pero si se neutralizan con un álcali adecuado, los grupos carboxilos de la
molécula se ionizarán generándose una repulsión entre ellos. A consecuencia de ésto las
moléculas adoptan una configuración expandida que hace aumentar la viscosidad
considerablemente. Si el pH se continúa aumentando, al sobrepasar el pH 10, el sistema
volverá a recuperar la baja viscosidad inicial.

Los geles acuosos deben contener sustancias preservantes (metilparabeno,


dimetildimetilhidantoína, imidazolidinil urea), ya que poseen un alto contenido de agua lo que
aumenta la susceptibilidad de contaminación con microorganismos. Si se incorporan
parabenos como preservantes se debe recordar que el límite de solubilidad en agua de
metilparabeno es 0,25%;si se agrega un exceso, el producto resultante adquiere un aspecto
opaco.

Algunos gelificantes son afectados por la luz UV (ej: carbomer), produciéndose una pérdida
de viscosidad en el tiempo. En este caso es conveniente envasar el gel en frasco ámbar.

Controles de Calidad:
En la industria farmacéutica y cosmética se realizan los siguientes:

- Viscosidad.
- Características reológicas.
- pH.
- Características organolépticas.

76
Bases para Pomadas I

Preparar 50 g de pomada con 3% de ácido salicílico.


Fórmulas

I. Pomadas constituidas por excipientes protectores.

Pomada Blanca

Materias Primas Cantidad %


I II

Cera blanca 5,0


Petrolato blanco 95,0
Aceite mineral 50,0
Petrolato blanco 50,0

II. Pomadas constituidas por bases de absorción.

Petrolato Hidrofílico (P.H.)* y Ungüento Cetílico (U.C.)**

Materias Primas Cantidad %


P.H. U.C.

Colesterol 3,0
Alcohol estearílico 3,0
Cera blanca 8,0
Petrolato blanco 86,0 86,0
Alcohol cetílico 4,0
Lanolina 10,0

* P.H. = USP XXII


** U.C. = Ph. Helv V

Métodos de preparación.
Para las fórmulas I y II.
1. Se funden las materias primas sólidas y sobre ellas se agregan las materias grasas
líquidas. El principio activo se puede incorporar al momento de la fusión o bien
después de preparar la base, dependiendo si es o no termolábil.
2. En el caso de materias primas semisólidas y líquidas, se procede a mezclarlas en un
mortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporación del p.a. se puede
realizar durante la preparación o una vez terminada la base.

77
III. Pomadas constituidas por emulsiones.
Se distinguen tres tipos de bases formadas por emulsiones:
1.Bases formadas por emulsiones aniónicas w/o.
-Crema fría (Farmacopea Chilena III)
-Cold cream (USP XXII)
2.Pomadas formadas por emulsiones aniónicas o/w.
-Cremas evanescientes
-Novobases (ver fórmulas).
3.Bases formadas por emulsiones noiónicas o/w y w/o.

Novobases

Materias primas Cantidades %


I II III

Alcohol cetílico 10,0 10,0 10,0


Alcohol estearílico 0,0 5,0 5,0
Propilenglicol 10,0 10,0 0,0
Laurilsulfato de sodio 1,0 1,0 0,0
Hidróxido de sodio 0,0 0,0 0,5
Acido esteárico 0,0 0,0 9,5
Metilparabeno 0,1 0,1 0,1
Propilparabeno 0,1 0,1 0,1
Agua destilada c.s.p. 100,0 100,0 100,0

pH aprox. 5-6 5-6 8

Método de Preparación.
1. Los p.a. hidrosolubles se incorporan en la fase acuosa y los liposolubles en la fase
oleosa, realizando posteriormente el proceso de emulsificación. Si el o los p.a. son
inestables al calor, se disuelven o suspenden en la emulsión previamente formada y
enfriada.

V. Pomadas constituidas por excipientes hidrosolubles:


Pomada de Polietilenglicol (PEG) (USP XXII).

Materias primas Cantidades (%)


I II

PEG 4000 40,0 38,0


PEG 400 60,0 38,0
Alcohol cetílico 4,0
Agua destilada 20,0

78
Método de preparación.
1. Se funden las materias primas sólidas y sobre ellas se agregan las materias grasas
líquidas. El principio activo se puede incorporar al momento de la fusión o bien
después de preparar la base, dependiendo si es o no termolábil.
2. En el caso de materias primas semisólidas y líquidas, se procede a mezclarlas en un
mortero hasta homogeneidad, sin calentamiento. La incorporación del p.a. se puede
realizar durante la preparación o una vez terminada la base.

GELES
Preparar 100 g de gel.

Fórmulación A:

Materias primas Cantidad%

Carbomer 940 (carbopol 940 m.r.) 1,0


Propilenglicol 5,0
Metilparabeno 0,1
Hidróxido de sodio (5%) o TEA (20%) c.s. pH 6
Agua c.s.p. 100,0

Método de preparación:
1. En un recipiente previamente tarado, hacer una solución con el propilenglicol,
metilparabeno y dos terceras partes del agua.

2. Calentar hasta ebullición. Retirar del fuego y dispersar el carbomer agregandolo poco
a poco, mientras se agita con alta velocidad, hasta total homogeneidad.

3. Medir el pH del preparado y a continuación, agregar gota a gota la solución de álcali,


hasta pH 6. Anotar los mL empleados.

4. LLevar al peso deseado con agua y luego dejar reposar.

79
Formulación B:

Materias Primas Cantidades (%)


I II

Metilcelulosa 1,0 2,0


Propilenglicol 5,0 5,0
Metilparabeno 0,1 0,1
Agua c.s.p. 100,0 100,0

Método de preparación:

1. Preparar una solución acuosa de propilenglicol y metilparabeno, calentando si es


necesario.

2. En frío, dispersar la metilcelulosa, agregándola poco a poco, mientras se agita


vigorosamente. Finalmente llevar a peso con agua.

Controles:
Realizar los controles que se indican en las guias anteriores.

Formulación C:

Materias Primas Cantidades (%)


I II

Carboximetilcelulosa 2,0
Carbomer 940 1,0
Propilenglicol 10,0
Metilparabeno 0,1 0,1
TEA solución al 20% c.s. (pH=6)
Agua c.s.p. 100,0 100,0

Método de preparación.
1. Se preparan según lo indicado en el trabajo práctico de geles. La incorporación del p.a.
se puede realizar durante el proceso de fabricación o una vez preparada la base.
Importante!!!
Las pomadas preparadas deben ser guardadas para estudiar la cinética de liberación del p.a.

80
Controles:
Características organolépticas:
-Olor
-Color
-Aspecto
Viscosidad.
pH.
Ensayos de estabilidad acelerada: (solo para emulsiones!)
-Centrifugación a 3500 rpm x 10 min.
-Estufa a 40 ºC por una semana, manteniendo una muestra control a
temperatura ambiente
Observación microscópica (dibujo).

Informe:
Fórmula en porcentaje de las pomadas preparadas.
Método de fabricación.
Planilla de fabricación.
Controles de calidad.
Comentarios.
Conclusiones.

81
Liberación de Medicamentos desde
Diferentes Bases de Pomadas

Objetivos:

1.- Conocer métodos para cuantificar la liberación "in vitro" de un p.a. incluído
en diferentes bases de pomadas.

2.- Estudiar el método de diálisis como instrumento para ayudar a la preparación


y formulación de diferentes bases dermatológicas medicamentosas.

3.- Evaluar y comparar las características de liberación del fármaco desde las
diferentes bases en estudio.

4.- Elección de la mejor base dermatológica de pomadas en función de este


estudio y de su acción terapéutica.

5.- Mejorar formulaciones ya existentes en función del método de diálisis como


elemento discriminador.

82
Liberación Comparativa de Medicamentos desde
Diferentes Bases de Pomadas

La liberación de un p.a. y por consiguiente su efectividad terapéutica depende de las


características de la base en la cual va incorporado. Ello se debe, a que las bases representan
un alto porcentaje y a las interacciones que eventualmente se produzcan entre ella y el
principio activo. Por consiguiente,las propiedades físicas y químicas de la base y el fármaco
incluído en el preparado, son los factores más importantes en la liberación de un principio
activo. Las características fisicoquímicas de un preparado dermatológico dependerán
indudablemente del objetivo terapéutico que se desee lograr, lo cual está relacionado
directamente con la patología específica a tratar. Así, en algunas situaciones se necesitará una
acción protectora de las capas superficiales de la piel y en otro caso, se requerirá una acción
medicamentosa a nivel más profundo del órgano cutáneo por ejemplo un anestésico local.
El rol de los excipientes en estos fenómenos es extremadamente complejo y por
consiguiente debe hacerse una elección racional de ellos para poder modular la acción de los
medicamentos a nivel de la piel. Además de la influencia de los excipientes, existen otros
factores que influyen en el comportamiento biofarmacéutico de los preparados dermatológicos
como: estado de la piel de los pacientes, sitio y duración de la aplicación, edad, sexo, etc.

Los estudios farmacéuticos clásicos de los preparados dermatológicos incluyen


determinaciones reológicas, estudios de compatibilidad, estudios de conservación, etc.
Además de ello, se realizan estudios biofarmacéuticos de liberación "in-vitro" del principio
activo, con el fin de apreciar la facilidad con la que los excipientes lo ceden al medio con que
están en contacto. Con este objeto se han propuesto numerosos métodos entre los que se
pueden mencionar:
1.- Método de difusión simple en agua o en gel.
2.- Método de diálisis a través de una membrana de colodión o de celofán.

Métodos para determinar la cesión del p.a.


1.-Método en gel:
Los métodos de difusión en gel se han empleado bastante para preparados
dermatológicos que contienen antibióticos. Se basan en la cuantificación de halos producidos
en placas o tubos de agar que pueden en algunos casos contener una sustancia química
suceptible de reaccionar con el principio activo contenido en el preparado dermatológico,
produciendo una coloración determinada, o bién una cantidad conocida de microorganismos
cuyos halos de inhibición permiten evaluar algunos preparados antibióticos.
2.-Método de diálisis:
Los métodos de diálisis son bastante simples y convenientes para medir la liberación
de principios activos. Se cuantifica la capacidad del medicamento para atravesar una
membrana semipermeable desde la base medicamentosa dermatológica en estudio, a un
solvente apropiado que generalmente es acuoso. Mediante este método puede estudiarse la
variación de la cesión del medicamento desde la base respecto al tiempo, para esto se
determinan los tiempos más adecuados para tomar cada muestra, teniendo en cuenta el tipo de
base a estudiar y la afinidad del p.a. por la base. De esta forma pueden realizarse estudios
83
comparativos de un mismo principio activo en diferentes bases y así elegir la más adecuada.

84
CESION DE ACIDO SALICILICO DESDE
DIFERENTES BASES DE POMADAS

Se evaluarán las bases preparadas en el trabajo práctico pomadas I.


Procedimiento experimental.
1.- Preparación de la celda de difusión:
1.1. En un tubo de diálisis se coloca la pomada de tal forma que quede completamente
lleno.
1.2. Poner en uno de los extremos del tubo una membrana de diálisis (celofán natural
previamente hidratado por 24 horas) evitando dejar espacios de aire entre la pomada y
la membrana. Si quedan espacios estos pueden modificar la superficie real de diálisis.
1.3. Sumergir la celda de difusión 1 cm. aprox. en un vaso p.p. que contenga 125 mL de
agua destilada a 25 ºC y 5 gotas de FeCl3 al 9% (tiempo 0).
1.4. Sumergir el vaso en un baño termorregulado a 25 ºC.

2.- Toma de muestras:


2.1. Extraer con pipeta una alícuota de 5 mL a los siguientes tiempos:

TIPO DE POMADA TIEMPO (min)

Base grasa 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60
Base emulsión 5 10 15 20 25 30 35 40 50 60
Base PEG 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 35 40
Base gel 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 35 40

2.2. Cada alícuota se transfiere a una cubeta, se mide su absorbancia a una λ de 525 nm.
2.3. La muestra leída se devuelve a la solución original.

3.- Curva de calibración:


3.1. Pesar 125 mg de ácido salicílico y transferir a un matraz aforado de 250 mL.
3.2. Agregar 5mL de etanol y agitar para disolver. Enrasar con agua a 250 mL.
3.3. Tomar alícuotas con pipeta aforada de 2,3,4,5,6,7,8 y 9 mL y llevarlas a matraces
aforados de 100mL. Agregar 4 gotas de FeCl3 al 9% y enrasar con agua destilada.

4.- Expresión de resultados:


4.1. Graficar cantidad de ácido salicílico liberado (ppm) v/s tiempo para cada pomada.

INFORME
1.- Formulas porcentuales de las pomadas
2.- Curva de calibración
3.- Tabla de datos experimentales
4.- Gráfico cantidad de ácido salicílico v/s tiempo
5.- Comentarios
6.- Conclusiones
85
SUPOSITORIOS

Objetivos:

1.- Conocer la metodología de elaboración de supositorios.

2.- Aplicar los criterios para seleccionar una base para un determinado
principio activo.

3.- Adquirir la capacidad para formular supositorios con diferentes


principios activos.

4.- Estudiar y realizar controles de calidad sobre el producto terminado.

5.- Mejorar formulaciones ya existentes.

86
S U P O S I T O R I O S.

Son formas farmacéuticas sólidas, de forma y consistencia adecuada para ser


destinadas a administrar medicamentos en el recto, cavidad vaginal (óvulos) o tracto uretral
(candelillas). Los textos oficiales describen a los supositorios como formas farmacéuticas de
forma cónica, cónica-cilíndrica u ovoide alargada, que contienen el p. a. suspendido o disuelto
en un excipiente. El peso de los supositorios para adultos es de aprox. 2 g y el de los infantes
de 1 g. Los óvulos o supositorios vaginales tienen forma globular, ovalada o cónica. Su peso
es de 3 g o más. En la actualidad esta forma farmacéutica está siendo reemplazada por
comprimidos vaginales. Los supositorios se indican como una variante de la administración
oral cuando el medicamento es irritante de la mucosa gástrica o cuando se inactiva en el tracto
gastrointestinal. También se emplean para estimular el reflejo de defecación o para suavizar o
sanar los tejidos rectales.

La dosificación de un p.a. en este tipo de formas farmacéuticas no tiene relación


directa con la dosis oral sino que, más bien se debe estudiar en forma individual la
biodisponibilidad de cada medicamento desde la base de supositorios en el cual va incluido.
En ella influyen factores tales como: velocidad de difusión del medicamento desde la base a la
superficie rectal, la solubilidad del p.a. y del excipiente, la presencia de agentes tensioactivos,
el tamaño de partículas en el caso de medicamentos suspendidos, la mayor o menor cantidad
de líquido rectal, la mayor o menor afinidad del p.a. con el excipiente, el grado de ionización,
el coeficiente de partición lípido/agua y las características farmacocinéticas del p.a.. El pH de
la región colon-rectal es de alrededor de 6,8 a 7 siendo escasa su capacidad tamponante, debe
considerarse este factor para la utilización de la base más adecuada.

Bases para Supositorios.


Tienen por objeto proporcionar la forma adecuada para administrar el medicamento,
además de estabilizar o controlar su velocidad de cesión. Existen diferentes sistemas para
clasificar a las bases de supositorios. Una de ellos se basa en las propiedades físico-químicas:
1.- Bases liposolubles: Manteca de cacao y otras materias grasas de mejores propiedades
para la fabricación de supositorios.
2.- Bases hidrosolubles: Se mencionan la masa de gelatina y a los polietilenglicoles.
3.- Bases hidrofílicas: Forman una clase intermedia y están constituidas especialmente
por mezclas de sustancias lipídicas con emulgentes que permiten aumentar el poder de
captación de soluciones acuosas y/o mejorar su dispersión en agua.

Características de las bases para supositorios.


1.- Bases liposolubles:
Debido a su incapacidad de solubilizarse en fluidos acuosos, liberan el p.a. por fusión a
la temperatura rectal (aprox. 36 ºC). Este factor limita su empleo en países de clima
tropical, donde la temperatura puede llegar a 37 ºC o más, deformándolos totalmente.
En estos casos, se debe usar otro tipo de bases que tengan una zona de ablandamiento
pequeña, ya que la mayoría de las sustancias grasas empiezan a ablandarse varios
grados antes de fundirse.
87
1.- Manteca de cacao: El excipiente clásico de este tipo lo constituye la manteca
de cacao, la cual tiende a ser reemplazada, debido a que presenta numerosos
inconvenientes tales como: elevada posibilidad de oxidación, escasa capacidad
de absorción de agua y sobre todo, la formación de una forma metaestable al
ser calentada sobre 38 ºC, la cual posee un punto de fusión muy bajo (24 ºC),
un punto de solidificación inferior a 20 ºC y un largo tiempo de solidificación
(a veces de varios días). Por este motivo, es necesario controlar rigurosamente
su calentamiento, el que debe ser uniforme y no sobrepasar los 34 ºC. Existen
medicamentos liposolubles que disminuyen significativamente el punto de
fusión de esta base. Para resolver este problema, se suelen agregar otras
materias grasas, por ejemplo cera de abejas (60%).
2.- Excipientes liposolubles sintéticos: Como sustituto de la manteca de cacao se
han propuesto numerosas sustancias que son mezclas de triglicéridos
hidrogenados con porcentajes variables de glicéridos parcialmente
hidrogenados, con lo que se logra regular la viscosidad y la capacidad de
retención de agua. Se conocen con diversos nombres comerciales como:
Manteca Imhausen, Weecobes, Witepsol, Subanal etc. Estas bases se usan de
manera semejante a la manteca de cacao, sin presentar el inconveniente de
tener formas polimórficas de menor punto de fusión. Además, tienen mayor
capacidad de captación de agua y glicerina y son estables a la oxidación.

2.- Bases hidrosolubles:


Este tipo de excipiente permite la cesión del p. a. por disolución de la base en los
fluidos corporales. Dos son los tipos de bases hidrosolubles que se emplean
comúnmente:

2.1. Excipientes gelatina-glicerina: Existen descritas en la literatura varias


fórmulas para este tipo de excipiente, que se diferencian en las proporciones
relativas de los componentes. La elección se hace en base a las características
del p.a. y a la consistencia final requerida.
Los p.a. pueden incorporarse a la base de acuerdo a la solubilidad, es decir,
disueltos o suspendidos. Este tipo de bases por el hecho de ser higroscópicas
presentan inconvenientes en su conservación, por lo que es necesario
protegerlas de la humedad ambiente mediante envases adecuados. También
presentan incompatibilidad con algunos medicamentos de carga contraria,
debiendo usarse el tipo de gelatina de igual carga (Pharmagel A o B). Algunas
sales licúan la masa, lo mismo que ciertos ácidos, ejemplo: ácido tánico,
alumbre, creosota, etc.

2.2. Excipientes a base de polietilenglicoles: Son sustancias sintéticas, que


pueden presentar diferente estado físico de acuerdo a su peso molecular, por
eso se suelen mezclar hasta tener la consistencia adecuada. Son solubles en
agua, disolviéndose en los fluidos rectales. Pero esta propiedad, puede causar
88
problemas en la manufactura cuando es necesario incorporar cantidades
apreciables de soluciones acuosas. En este caso, se recomienda la adición de
sustancias grasas o tensioactivos.
3.- Bases hidrofílicas:
Son mezclas de sustancias grasas y materiales hidrosolubles, capaces de emulsionar
agua para formular emulsiones w/o o de autodispersarse en agua. Como excipiente de
este tipo de bases se pueden emplear: estearato polioxietilénico 40 (Myrj 52),
monoestearato de sorbitán polioxietilénico (Tween 60) y el estearato polioxietilénico
polipropilénico (Atlas G2162). Las mezclas de manteca de cacao con varios
agentes emulgentes como 2% de colesterol o 10% de lanolina, permiten la
incorporación de cantidades apreciables de agua (hasta un 25%). Se obtiene así un
supositorio cuya fase continua es grasa y que en contacto con la mucosa rectal se
funde y dispersa en forma de un fluido cremoso.

Al incorporar agentes tensioactivos en las bases, se modifican las condiciones de


cesión del p. a., aumentando en forma considerable la absorción del medicamento. Al
modificar la base, es conveniente controlar la eficacia terapéutica.

Método de manufactura:
Dependerá del número de unidades, de la materia prima empleada y del equipo que se
disponga. Básicamente existen dos métodos: en frío y en caliente por fusión. En el método en
frío existen dos variantes: moldeado manual que tiene una técnica operatoria muy semejante a
la preparación de píldoras. Se raspa finamente el vehículo y se le incorpora el p.a., se tritura
con una parte del excipiente hasta tener una masa homogénea a la que posteriormente se
adiciona el resto de la base. A esta masa homogénea se le da forma de cilindro (magdaleón), se
divide en tantas partes como sea el número de supositorios pedidos y se le da forma
manualmente. En el moldeado por compresión, la forma se obtiene introduciendo cada
porción del magdaleón en un molde a presión. El método por fusión consiste en fundir el
excipiente junto al o los principios activos disueltos o dispersos y esta masa líquida se vierte
luego en moldes especiales.

Para calcular la cantidad de excipientes existen diferentes métodos descritos en la


literatura. Se debe tomar en cuenta que las densidades de los medicamentos y del vehículo son
diferentes. Uno de ellos consiste en pesar una cantidad de medicamento correspondiente a diez
supositorios y mezclarlo luego con una parte de excipiente. Se funde, se vacía en moldes y se
completa con excipiente puro hasta tener los diez supositorios. Se pesan y por diferencia con
la cantidad de medicamento total se obtiene la cantidad de base requerida. Otro método
descrito con el nombre de factor de desplazamiento relaciona la cantidad en gramos de
excipiente desplazado (que ocupa igual volumen) por un gramo de principio activo.

Controles.
1.- Control de peso.
2.- Homogeneidad: se secciona en forma longitudinal y transversal el supositorio y se
observa la repartición del p. a. en el excipiente.
89
3.- Dosificación del principio activo.
4.- Consistencia: para ello se mantiene el supositorio a una temperatura de 25 ºC durante 1
hora, luego se ejerce una fuerza creciente sobre el supositorio hasta que se deforme.
5.- Punto de fusión.
6.- Cesión del principio activo a través de membranas de diálisis.

90
SUPOSITORIOS

I. Calibración de los moldes.


Antes de preparar los supositorios, los moldes deben calibrarse para determinar si
contienen la cantidad para la que fueron fabricados. De no ser así, deben reemplazarse.

Método de trabajo:
1. Funda en baño de agua la base que le entregará el asistente.
2. Con la base fundida, llene cada uno de los alvéolos del molde, cuidando de llenar
completamente el canal del molde, ya que cuando la masa se enfría se produce
contracción (prepare 10 supositorios).
3. Deje enfriar el molde y luego póngalo en el refrigerador, para acelerar el proceso
(aproximadamente 20 minutos).
4. Saque de los moldes los supositorios. Evite que se rompan por una manipulación
descuidada.
5. Pese cada uno y calcule el peso promedio, desviación estándar y coeficiente de
variación. Si el coeficiente de variación es mayor que el 5% el molde no es apto para
la fabricación de supositorios.

II. Factor de Desplazamiento.


El factor de desplazamiento entrega la cantidad en gramos de excipiente desplazado por un
gramo de principio activo, en otras palabras corresponde a una densidad relativa.

Procedimiento:
1. Preparar 10 supositorios con excipiente (base). Registrar el peso promedio.
2. Preparar 10 supositorios con una mezcla de excipiente/p.a. en una proporción
determinada (80:20). Registrar el peso promedio, y calcular la cantidad en gramos de
excipiente y p.a. por supositorio.
3. Calcular el factor de desplazamiento (f) del p.a. con respecto al excipiente utilizado.

Variante 1:
Determinar el factor de desplazamiento con 3 concentraciones diferentes de p.a. (ácido acetil
salicílico). Peso del supositorio: 2g. Utilice la base que le entregue el asistente.
Las concentraciones que se utilizan son:
12,5% = 0,25 g de AAS/supp.
25,0% = 0,50 g de AAS/supp.
50,0% = 1,00 g de AAS/supp.
Variante 2:
Determinar el factor de desplazamiento de un principio activo adicionando diferentes
cantidades de aerosil. Utilice la base que le indique el asistente.
Las concentraciones de aerosil a utilizar son:
0,0% Aerosil
1,0% Aerosil
2,0% Aerosil
91
Informe:
1.- Determinar peso promedio, d.s. y c.v. de los supositorios fabricados.
2.- Cálculos del factor de desplazamiento, para c/u de los tipos de supositorios fabricados.
3.- Comentarios y conclusiones.

III. Influencia del p.a. y de los excipientes en el tiempo de licuefacción y la dureza de los
supositorios
Se prepararán 2 formulaciones de Supositorios de 2g cada una.
P.a.: paracetamol
Excipientes: cera de abejas, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo.
Base: utilice la base que le entregará el docente.

Variante 1: A la base se adiciona sólo el p.a. en diferentes cantidades: 0%, 25% y 50%
Variante 2: Se trabaja con una cantidad fija de p.a.: 50%, pero se adicionan diferentes
cantidades de excipientes: 0%, 10% y 20%
Prepare los supositorios fundiendo las materias primas y luego incorpore el p.a.. Vierta la
masa fundida en los moldes y déjelos en el refrigerador para que la masa se enfríe y adquiera
la forma.

Informe:
1.- Determinar la variación de peso de los supositorios. Calcular el peso promedio, la
desviación estándar y el coeficiente de variación.
2.- Determinación del tiempo de licuefacción de los supositorios preparados. (2
supositorios de cada formulación)
3.- Determinación de la dureza. Utilizar dos supositorios de cada formulación. Esperar 10
segundos después de poner cada peso.
4. Comentarios y conclusiones de los resultados.

IV. Comparación entre diferentes bases de supositorios.


Preparar 10 supositorios utilizando las siguientes bases:
Base grasa
Mantequilla de cacao
Polietilenglicoles (PEG)
Las bases de PEG deben ser preparadas de acuerdo a la siguiente tabla :

PEG-tipo Cantidad (%)


1 2 3 4 5

400 -- -- 5 -- --
1000 50 65 -- -- 95
1500 -- -- 95 70 --
2000 50 -- -- -- --
3000 -- 35 -- 30 5

92
Los supositorios se preparan por fusión, teniendo cuidado en el caso de la mantequilla de
cacao no sobrepasar los 40 ºC de calentamiento.
Informe:
1. Diferencias de cada uno de los tipos de supositorios fabricados en
cuanto a color, olor y aspecto físico.
2. Peso promedio, desviación estándar y coeficiente de variación
3. Determinación de la dureza. La prueba debe realizarse sobre dos
supositorios. Esperar 10 segundos entre peso y peso.
4. Determinación del tiempo de licuefacción en minutos.
5. Variación de peso.
6. Calibración de los moldes.
7. Comentarios y conclusiones.
8. Planilla de fabricación.

V. Calitas de glicerina según USP XIX.


Formulación:

Materias primas Cantidad (g)

Glicerina 91,0
Estearato de sodio 9,0
Agua destilada 5,0

Procedimiento:
1. En un recipiente apropiado caliente la glicerina hasta cerca de 120 ºC.
2. En la glicerina caliente, disuelva el estearato de sodio, con agitación vigorosa.
3. Agregar el agua destilada y mezclar rápidamente.
4. Vierta la mezcla inmediatamente sobre los alvéolos del molde, si es de metal, debe ser
previamente calentado y utilizado cuando aún esté caliente.
5. Enfríe los supositorios completamente antes de extraerlos de los alvéolos.
6. Si se prefiere el estearato de sodio, puede ser preparado in situ por saponificación del
ácido esteárico con bicarbonato o hidróxido de sodio en la proporción adecuada.

Informe:
Siga la pauta para el punto anterior.

93
Bases para Pomadas II.
Formulación de Pomadas.

Preparar 50 g de pomada.

1. Elección de la base para pomadas:


Se asignará un p.a. que se debe incorporar en una base apropiada, de acuerdo a las
características fisicoquímicas (pH, carga, estabilidad al calor, luz, etc.) y a la acción
terapéutica que se desea.

2. Formulación:
Se debe establecer la formulación adecuada o las variantes que sean necesarias de
acuerdo a las necesidades impuestas por el p.a. (ver guías de emulsiones, geles y pomadas I).

3. Método de preparación:
Se debe elegir según los componentes de la base (excipientes) y las características de
solubilidad y estabilidad del principio activo.

Controles al producto final:

Ver guía de pomadas I.

Informe:

Fórmula en porcentaje
Método de fabricación
Planilla de fabricación
Controles de calidad realizados
Revisión bibliográfica:
-Características fisicoquímicas del p.a.
-Usos de la preparación.
Justificar la elección de la base y el método de fabricación
Comentarios
Conclusiones

94
Tecnología Farmacéutica
Trabajos Prácticos

M O D U L O III

Contenido:
Suspensiones
Soluciones
Saborización
Estabilidad de Medicamentos

95
SUSPENSIONES

OBJETIVOS:

1.- Resolver el problema de formulación de una suspensión farmacéutica


mediante:

a.- La solución en forma práctica de la eventual mala humectación de un


fármaco, haciendo uso de un agente humectante apropiado.
b.- Promover y evaluar una floculación controlada usando para ello
algunos agentes floculantes.
c.- Preparación y empleo de algunos geles utilizados como vehículos
estructurados.
d.- Recopilar y emplear datos reológicos que permitan la confección de
reogramas para visualizar propiedades de flujo del preparado final.

2.- Al finalizar esta unidad los alumnos deben:

a.- Entender y manejar los siguientes conceptos:


-Humectación
-Floculación controlada (potencial zeta)
-Facilidad de redispersión
-Volúmenes de sedimentación y grado de floculación
-Reología de sistemas dispersos
-Estabilidad física de una suspensión

b.- Estar capacitados para enfrentar el desarrollo de una suspensión


farmacéutica

c.- Resolver problemas detectados en formulaciones ya existentes.

96
SUSPENSIONES

Se define a las suspensiones, como sistemas heterogéneos que contienen un sólido


insoluble, finamente dividido, suspendido en un medio líquido o semisólido. El sólido
insoluble constituye la fase interna, discontinua o dispersa; la fase externa, continua o
dispersante está formada por un líquido generalmente acuoso o bien por un sistema semisólido
que tiene cierta consistencia y que puede ser acuoso o graso. En este capítulo, nos referiremos
especialmente a las suspensiones acuosas.

El tamaño de las partículas sólidas suspendidas oscila entre 0,2 y 100 micrones. El
vehículo o fase continua de las suspensiones dependerá de la vía de administración, por
ejemplo si se usarán para preparados orales, parenterales, dermatológicos, oftálmicos,
rinológicos, rectales, otológicos, etc. Una suspensión farmacéutica debe cumplir con ciertos
requisitos o propiedades:
1. Debe permanecer lo suficientemente homogénea, por lo menos el período necesario
para sacar y administrar la dosis requerida después de agitar el envase.
2. Facil redispersión en forma homogénea, mediante simple agitación.
3. Viscosidad (propiedad que caracteriza la resistencia de un fluido a fluir) o
características de flujo tales que permitan la fácil extracción del envase o la aplicación
de la forma farmacéutica.
4. Características organolépticas adecuadas en cuanto a presentación, colores, etc.

Sedimentación.
En la preparación de suspensiones debe lograrse un producto que sea homogéneo y
estable, es decir, que las partículas estén uniformemente repartidas dentro del líquido. Se
presenta, entonces, el problema de la sedimentación, esto es que al dejar la suspensión en
reposo el polvo sedimente como partículas individuales o como agrupaciones de ellas. La
velocidad de sedimentación se puede establecer, dentro de ciertos límites, por medio de la ley
de Stokes, que determina cuales son los factores que favorecen y los que retardan esta
velocidad.

D2 (d1 - d2) g D = Diámetro de las partículas


V= d1= Densidad fase dispersa
18 n d2= Densidad fase dispersante
g = Aceleración de gravedad
n = Viscosidad

Para obtener esta ecuación, se asume que todas las partículas de la fase dispersa son
esféricas, de tamaño uniforme y están separadas de tal forma que el movimiento de unas no
afecta al de sus vecinas.

Aunque la ecuación de Stokes no considera todas las variables que pueden afectar la
estabilidad de una suspensión, entrega una aproximación de la velocidad de sedimentación y
97
una apreciación de cuales son los factores que pueden controlarse para influir sobre la
velocidad de sedimentación. La reducción del tamaño de partícula, el aumento de la
viscosidad, y el aumento de la densidad de la fase externa son los parámetros que el
farmacéutico puede controlar para retardar la sedimentación.

La viscosidad es uno de los factores más importantes. La mayoría de los vehículos que
se utilizan en suspensiones farmacéuticas son sustancias que incrementan la viscosidad cuando
se adicionan a la suspensión y presentan características de flujo que pueden clasificarse como
no Newtonianas, esto es, que fluyen con velocidades no proporcionales a la fuerza aplicada. El
fenómeno de la tixotropía (que se verá a continuación) es de gran utilidad en la preparación de
suspensiones.

A pesar de las consideraciones de la ley de Stokes y de las propiedades de flujo, casi


todos los sistemas suspendidos tienden a separarse cuando están en reposo. Se ha observado
que pueden presentarse dos tipos de sedimento; uno duro (cake), que se deposita en el fondo
del envase y que es difícil de redispersar por agitación y el otro que se reparte
homogéneamente en todo el vehículo al agitarse suavemente (flóculos). La formación de un
tipo u otro de sedimento, está asociada con la carga eléctrica de la partícula, lo que se
denomina potencial zeta. En el caso del sedimento duro, las partículas cargadas positiva o
negativamente sedimentan en forma individual ya que hay repulsión entre ellas, pero al caer se
acercan y forman un sedimento duro. Cuando el potencial zeta posee valores cercanos a 0 las
partículas forman conglomerados mayores denominados flóculos, que sedimentan en forma
suelta, esponjosa y ocupan un volumen mayor denominado sedimento floculado que se forma
cuando se logra disminuir parcialmente la carga, con lo cual las partículas se acercan unas a
otras quedando a cierta distancia unidas por fuerzas de atracción débiles de London y Van der
Waals. Esta disminución se puede obtener por medio de agentes tensioactivos cargados
eléctricamente, electrolitos y coloides hidrofílicos.

Reología:
De acuerdo a la Ley de Stokes, en la formulación de suspensiones se suelen utilizar
coloides que aumenten la viscosidad de la fase dispersante. Para seleccionarlos se tiene que
recurrir a los conocimientos dados por la reología. Se entiende por reología el estudio de las
propiedades de flujo de la materia siendo la viscosidad una expresión de la resistencia que
presenta un líquido a fluir. Se puede definir la viscosidad como la fuerza por unidad de área
(F) expresada en (dinas/cm2) necesaria para mantener una diferencia de velocidad de una
unidad entre dos placas paralelas separadas por una unidad de longitud. El cuociente entre (F)
y la gradiente de velocidad obtenida (dv/dr = G) entrega el valor del coeficiente de viscosidad
(n).

F dinas seg
n= = = poise
G cm2

La unidad más usada es el centipoise = 1/100 poise. Aquellos líquidos cuyo


98
coeficiente de viscosidad (n) es constante se denominan fluídos Newtonianos, ej.: glicerina,
agua, alcohol. Sin embargo, la mayoría de los sistemas dispersos (suspensiones, emulsiones y
sistemas coloidales) presentan un comportamiento denominado no Newtoniano, es decir no
hay relación directa entre la fuerza aplicada y la velocidad de deslizamiento resultante.

Tipos de Flujo no Newtoniano:

Los más importantes son: pseudoplástico, plástico y dilatante.


1. Flujo pseudoplástico: al aplicar una fuerza el sistema fluye con una determinada
velocidad, la cual no es proporcional a la fuerza aplicada lo que determina que el
coeficiente de viscosidad vaya disminuyendo.
2. Flujo plástico: se caracteriza por tener un valor umbral, bajo el cual el cuerpo no fluye,
sobrepasado este valor el sistema fluye con flujo Newtoniano o pseudoplástico.
3. Flujo dilatante: se caracteriza por el aumento en el coeficiente de viscosidad, a medida
que se aplican fuerzas mayores. Ej: dispersiones de pigmentos muy concentrados.

Tixotropía y Reopexia:

Algunos sistemas de flujo no Newtoniano, presentan el fenómeno de tixotropía o de


reopexia, que son transformaciones isotérmicas gel-sol-gel- y se refieren a cambios en la
viscosidad en función del tiempo de aplicación de una fuerza. Si la viscosidad desciende en
función del tiempo el fenómeno se denomina tixotropía y si aumenta reopexia. Al formular
suspensiones se debe tomar en cuenta que la mayoría de los agentes viscosantes presentan
flujo pseudoplástico y a veces acompañado del fenómeno de la tixotropía. Esta propiedad se
aprovecha en la formulación de los llamados vehículos estructurados, que se caracterizan
porque en reposo forman ciertas estructuras más o menos rígidas que permiten que las
partículas sólidas permanezcan en un estado de relativa suspensión, pero al ser agitados
disminuyen sus viscosidad permitiendo el envasado, su posterior remoción y administración.

Preparación de Suspensiones:
Existen varios criterios para la preparación de suspensiones:
1. Floculación:
Se busca la formación de flóculos, mediante la reducción del potencial zeta de las
partículas, lográndose el predominio de las fuerzas atractivas de London y Van der Waals
sobre las fuerzas electrostáticas de repulsión.
2. Defloculación:
Se utilizan agentes defloculantes que rodean la partícula impartiéndole su carga o
acentuándole la propia. Esto produce un predominio de las fuerzas repulsivas sobre las
atractivas lo que facilita la dispersión.
3. Vehículos Estructurados:
Ciertos vehículos bajo condiciones estáticas, forman ciertas estructuras más o menos
rígidas que impiden que las partículas sedimenten a la velocidad a que lo harían si estuvieran
suspendidas en un fase dispersante sin estas propiedades.
Pueden utilizarse asociaciones de éstos métodos para la preparación de suspensiones, como
99
por ejemplo la formación de flóculos asociado con el uso de vehículos estructurados lo que
proporciona una mayor estabilidad al producto final.

Controles:
Al producto final debe realizarse un reograma para determinar el mantenimiento de las
propiedades de flujo originales. Se controla tambien la dosificación y su estabilidad.

Suspensiones Farmacéuticas

Se prepararán suspensiones acuosas de uno de los siguientes principios activos:


ftalilsulfatiazol, sulfametoxazol, diyodohidroxiquinoleína, caolín, hidróxido de aluminio,
ampicilina trihidrato, amoxicilina trihidrato, y fosfato tricálcico.
La formulación de la suspensión se realizará a través de la reducción del potencial Z de las
partículas del p.a. para obtener flóculos, con un gran volumen de sedimentación.

Procedimiento
1.-Preparar los siguientes reactivos: (1000 mL de cada uno)
Carga
Solución 1 Tween 20 0,2%
Solución 2 Laurilsulfato de sodio 1x10-2 mg/mL (-)
Solución 3 Cloruro de benzalconio 1x10-2 mg/mL (+)
Solución 4 Carbomer 934(sin neutralizar) 0,025% (-)
Gel 1 Bentonita 5,0% (-)
Gel 2 Veegum 5,0% (-)
Gel 3 Metilcelulosa 1,5% (0)
Gel 4 Goma Arábiga 15,0% (-)
Gel 5 Carboximetilcelulosa 1,0% (-)
Gel 6 Carbomer neutro 0,25% (-)

2.- Preparación de la suspensión.

Primera Sesión:
a) Tamizar el p. a. por (malla 80 hacia arriba) para homogeneizar el de tamaño de
partícula.
b) Preparar una suspensión al 5% (0,8 g de p.a. y 16 mL de líquido).
c) Se trabajará con un total de 25 tubos de ensayo, uno de los cuales servirá para el
blanco y los 24 restantes para realizar los ensayos de floculación.
d) Para determinar si el p.a. es humectable, se procede de la siguiente forma: en el tubo
destinado al blanco poner 0,8 g de p.a., se agrega 5mL de agua destilada y se observa
si se produce flotación y "trepado" de las partículas.
e) Si el p.a. no se humecta, en el mismo tubo destinado al blanco se agrega el número de
gotas que sea necesario de agente humectante (Tween 20 al 0,2%).
f) Todas las partículas del p.a. deben quedar bien humectadas, es decir debe desaparecer
100
el "trepado". Enseguida adicionar los mL de agua que falten para completar 16 mL de
modo que resulte una suspensión al 5%p/v.
g) Si con 1 mL de agente humectante, no se logra el efecto deseado, uitlice glicerina. Para
ello, deberá poner los 0,8 g de principio activo en un mortero y agregar glicerina gota a
gota , mezclando hasta obtener una pasta, la que deberá arrastrar hacia el tubo de
ensayo con pequeñas fracciones de agua hasta completar los 5 mL del ensayo de
humectación.
h) Al resto de los tubos agregar 5mL de agua y la cantidad de humectante previamente
establecida en el blanco. Si humectó con glicerina, deberá seguir el mismo
procedimiento que con el tubo blanco.
i) El ensayo de floculación se realiza de la siguiente forma: Los tubos destinados para el
desarrollo de la suspensión se dividen en tres grupos de 8 cada uno. Al primer set se
agrega como agente floculante cloruro de benzalconio en cantidades crecientes (1,
2,3,.......8mL) ,agitando después de cada adición.
j) Se procede de la misma forma con los demás agentes floculantes (laurilsulfato de
sodio y carbomer).
k) Finalmente, se agrega los mL de agua que falten en cada uno de los tubos para
completar 16 mL. Se agita nuevamente y se tapan con parafilm.
l) Después del ensayo de floculación se dejan los tubos en reposo; luego a los 15, 30, y
60 min se mide la altura del sedimento en cada uno de los tubos. Cada una de estas
suspensiones se guarda en reposo hasta la siguiente sesión de trabajo práctico.
m) El set de suspensiones obtenidas se evalúa midiendo la relación Hu/Ho, siendo Hu la
altura del sedimento y Ho la altura original de la suspensión. No olvide incluir al tubo
blanco en sus mediciones.

Segunda Sesión
a) Medir nuevamente la altura del sedimento de las suspensiones obtenidas en la primera
sesión, determine la facilidad de redispersión, que se obtiene contando el número de
veces que es necesario voltear los tubos para lograr la resuspensión del sedimento.
b) De la etapa de floculación se selecciona la mejor suspensión de acuerdo a la mejor
relación Hu/Ho (aproximadamente 1 ) y a la facilidad de redispersión.
Al finalizar esta etapa, se debe deducir de acuerdo con la evidencia experimental, el
tipo de carga que posee el principio activo.
c) Los vehículos estructurados se emplean de la siguiente manera: a la mejor formulación
seleccionada de b) se agregan 5mL de cada agente viscosante. Cuidado!!! No
sobrepase los 16mL del volumen final. Para seleccionar el vehículo estructurado, debe
considerarse la carga del p.a., de forma que su incorporación no anule el proceso de
floculación.
d) Después de 45 min de reposo, seleccione los mejores tubos de acuerdo a Hu/Ho.
e) En caso de seleccionar dos suspensiones que contengan diferentes vehículos
estructurados, se deben preparar mezclas en las siguientes proporciones; 1:1, 1:4, 4:1.
Deje en reposo hasta la siguiente sesión de trabajo práctico.
f) Realice un reograma del gel con el que obtuvo mejores resultados o si es el caso con la
mezcla de geles seleccionada. No incluya el principio activo.
101
Informe:
1. Descripción del polvo:
- Tamiz
- Humectación (agente humectante y cantidad)
2. Ensayo de floculación:
- Descripción
- Tensoactivo utilizado y cantidad
- Tabla con las relaciones de altura medidas (Hu/Ho)
- Diagrama relación de altura versus tiempo (eje x)
- Diagrama relación de altura después de la primera sesión versus la
concentración del agente floculante
3. Uso de vehículos estructurados:
- Agentes viscosantes utilizados y cantidad
- Tabla con las relaciones de altura medidas
- Diagrama relación de altura versus tiempo
- Mezclas de vehículos estructurados y cantidad
4. Reología:
- Agentes viscosantes y su concentración.
- Temperatura
- Tipo de cilindro
- Constante del viscosímetro rotacional
- Escala utilizada
- Tabla con los resultados obtenidos en el reograma
5. Formulación final
6. Conclusiones.

102
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS

OBJETIVOS

1.- Conocer los factores que influyen en la estabilidad de los principios


activos contenidos en un preparado farmacéutico.

2.- Conocer y aplicar métodos predictivos de estabilidad de medicamentos


discriminando sobre su validez.

3.- Determinar parámetros para cuantificar el proceso de degradación de


los principios activos.

4.- Desarrollar métodos para evitar o minimizar los procesos de


degradación.

5.- Conocer el tratamiento de los datos experimentales obtenidos en un


estudio de estabilidad acelerado usando como modelo ácido acetil
salicílico (AAS).

6.- Obtener el pH de máxima estabilidad (pHME) del ácido acetil


salicílico.

103
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Cinética en soluciones acuosas.


La estabilidad o vida de estantería de todos los productos farmacéuticos es de gran
importancia práctica. La estabilidad de preparados farmacéuticos está a menudo establecida en
términos ambiguos tales como estabilidad relativa, o estabilidad por un mes. El término
"estabilidad de una forma farmacéutica" se refiere al período durante el cual se mantienen las
condiciones de identidad, potencia, calidad y pureza, determinadas en la preparación inicial
de dicha forma farmacéutica. Se considera como vida útil de un producto, el tiempo
transcurrido desde la fecha de manufactura de la formulación hasta que su actividad química o
biológica no sea menor que un nivel predeterminado de la potencia establecida originalmente
(generalmente se acepta un 90%) y que sus características físicas no hayan cambiado
apreciablemente o en forma perjudicial. Para predecir la velocidad y el curso de las reacciones
de degradación de los principios activos, el formulador debe recurrir a la información que le
proporcionan las reacciones de cinética química.

Uno de los factores más relevantes en la determinación de la estabilidad de un fármaco


en solución es el pH del medio y, en general, puede decirse que la velocidad de degradación
será mayor a ciertos valores de pH y menor a otros. Generalmente es posible determinar un
valor de pH donde la velocidad de degradación es mínima o, lo que es lo mismo, donde la
estabilidad es máxima. Este valor de pH se conoce como pH de máxima estabilidad (pH ME).

El pH ME es uno de los parámetros que deben determinarse en las etapas preliminares


de la caracterización físico-química de un nuevo p.a.. Aunque este parámetro es muy
importante en la estabilidad de medicamentos, debe decirse que éste es sólo uno de los
múltiples factores que entran en juego para decidir las características definitivas de las formas
farmacéuticas que serán puestas en el mercado.

Experimentalmente y con el uso de computadoras, se ha comprobado que en el inicio


del proceso de degradación, cuando se compromete no más del 10% del fármaco, resulta
innecesario hacer diferencias en cuanto al tipo exacto de cinética involucrada. En efecto, los
valores experimentales obtenidos dentro del rango establecido, pueden ser tratados con igual
rigurosidad asumiendo una cinética de orden cero, uno e incluso superior (figura 1). No
obstante, debe tenerse presente que esta es una generalización válida según se ha definido, y
que en todo caso, un estudio de estabilidad por el método cinético debe prolongarse al menos
por varias vidas medias (7-10), en este caso es importante la diferenciación del orden de
reacción.

Experimentalmente el procedimiento consiste en un estudio cinético de la degradación


de fármacos a distintos valores de pH, mantenidos constantes por medio del empleo de
soluciones tampones de capacidad adecuada. Como resultado, se obtiene una serie de valores
de constantes de velocidad de degradación, para cada valor de pH, denominados: constantes
aparentes u observadas (kobs). Al graficar los valores del logaritmo de kobs versus pH se
obtiene una curva denominada perfil de pH (PpH) del fármaco o sustancia en estudio. En este
104
gráfico es posible observar una zona donde la constante de degradación es mínima, esto es,
donde el pH = pHME.
%AAS
remanente 100

90

tiempo
Figura 1: Gráfico de degradación del AAS versus tiempo en el que se aprecia
cinética de diferente orden. Con un 10% de degradación, no hay diferencias.

El estudio de hidrólisis de ésteres (ej: procaína, nitrato de amilo) y amidas (ej:


procainamida y CAF) puede seguirse mediante cinética química. La degradación de penicilina
y oxitetraciclina, la oxidación de ácido ascórbico y la pérdida de actividad biológica de la
1-epinefrina son otros ejemplos de estudios de degradación que pueden hacerse utilizando
cinética química. La cantidad de droga activa remanente a cualquier tiempo, puede ser
determinada por el farmacéutico formulador después del estudio experimental de la constante
de velocidad de una reacción en particular. Si la velocidad de reacción es directamente
proporcional a la concentración de los reactantes se trata de una reacción de primer orden. La
cantidad de p.a. que reacciona depende de la cantidad en la que está presente y puede ser
expresada matemáticamente como:
-dc/dt = kc
donde c es la concentración del p.a. que reacciona, k el factor de proporcionalidad, t es el
tiempo y -dc/dt es la velocidad a la cual la concentración disminuye. Si esta ecuación es
integrada entre los límites de concentración C1 a tiempo t1 y C2 a tiempo t2, toma la siguiente
forma:
2,303
k= log(C1/C2)
t2-t1

La constante k es específica de la reacción y se denomina constante de velocidad. Para una


reacción de primer orden se expresa en unidades de tiempo recíproco. Esta ecuación puede ser
también expresada en forma exponencial:
C = Co e-kt
donde Co es la concentración inicial, y C es la concentración a tiempo t. El decaimiento
radioactivo, la inversión de la sacarosa y la hidrolisis ácida de la procaína son reacciones de
primer orden. La velocidad de reacción puede ser descrita en términos de vida media tanto
como referida a la constante de velocidad. La vida media t1/2, es el tiempo en el cual se
degrada la mitad de la concentración inicial de p.a.. Para una reacción de primer orden
105
2,303 0,693
k= log(1/1/2) =
t1/2 t1/2
Se llama reacción de segundo orden a aquella en que la velocidad de reacción es
proporcional a la concentración de dos reactantes. Si dos p.a. reacionan (A+B ---- AB), la
velocidad a la cual la concentración disminuye es:
-dcA/dt =-dcB/dt = kcAcB
el valor de k depende de las unidades en la cual está expresada la concentración. Si por
convención la concentración es expresada en moles/litro, k tiene dimensión de litro/mol
tiempo.

Algunas reaciones no son afectadas por la concentración, por ejemplo las reacciones
fotoquímicas dependen de la cantidad de luz o del número de fotones absorbidos y son
independientes de la cantidad de p.a. presente. Aunque muchas reacciones son complicadas,
generalmente no presentan un orden de reacción mayor al tercero y son usualmente una
combinación de varias reacciones de primer y segundo orden que pueden presentarse en forma
simultánea o subsecuente. La interpretación de los estudios de estabilidad puede dificultarse
tanto por la complejidad de la formulación como por la interacción de los componentes de la
fórmula; sin embargo los datos cinéticos son de gran valor para el formulador al desarrollar un
nuevo producto y de gran ayuda al establecer el patrón de estabilidad de un producto
terminado.

Muchos productos farmacéuticos son almacenados en el refrigerador ya que se


reconoce generalmente que un incremento en la temperatura aumenta la velocidad de
degradación del p.a.. Para estudiar la estabilidad de un producto determinado debe
considerarse de manera importante la ecuación de Arrhenius que en su forma integrada se
expresa como:

k2 Ea(T2-T1)
log =
k1 2,303 RT2T1
en la cual k2 y k1 son las constantes de velocidad a las temperaturas absolutas T2 y T1
respectivamente, R es la constante de los gases (1,987 cal/ ºKmol), y Ea es la energía de
activación y corresponde a la energía requerida para poner una molécula del reactivo inicial en
un estado activado capaz de reaccionar para llegar a un producto final. La energía requerida
para lograr el estado activado es el factor determinante en la velocidad de reacción. Cuando Ea
es alta, la velocidad de reacción a una temperatura dada disminuye, ya que las moléculas
capaces de reaccionar son pocas. Aunque la forma integrada de la ecuación de Arrhenius es la
más utilizada, también puede emplearse la forma exponencial:

Q = Qo e-kt
donde Qo es la cantidad inicial, Q es la cantidad después de un tiempo t, e es la base de los
logaritmos naturales o 2,718 y k es la constante de velocidad.

106
Cuando se desarrolla un nuevo producto, puede estudiarse la estabilidad a temperatura
ambiente por meses o años, sin embargo más importante es estudiar la estabilidad en
condiciones aceleradas utilizando la ecuación de Arrhenius, usando temperaturas superiores a
la temperatura ambiente. Los resultados de estos test de estabilidad acelerados son
proyectados a temperatura ambiente y si son favorables la producción es iniciada continuando
con estudios de estabilidad a temperaturas elevadas o a temperatura ambiente por períodos
prolongados.
Estabilidad del Acido Acetil Salicílico (AAS) en
Solución Acuosa

El AAS se degrada hidrolíticamente a ácido salicílico (AS) y ácido acético. El A.S.


puede ser medido colorimétricamente como un complejo férrico a 525 nm.
Se ha elegido el AAS (PM 180,16) porque es inestable en las condiciones que aquí se
plantean, de modo que se pueda evaluar su degradación dentro del periodo destinado al trabajo
práctico.

En el trabajo práctico denominado Estabilidad I se trabajará con los pH 1, 2, 3 y 4. En el de


Estabilidad II con los pH 6, 7, 8 y 9.

1. Preparación del reactivo para determinar el producto de degradación


1.1 Disuelva 4g de nitrato férrico x 9 moles de agua en 100 mL de HCl 0,12N. Utilice un
matraz aforado.

2. Curva de Calibración
2.1 Preparar una solución madre de 5x10-3M de AS. Para favorecer la disolución del AS,
se debe agregar 5 mL de alcohol absoluto y luego enrasar con agua destilada hasta 100
mL.
2.2 Preparar las siguientes diluciones:

Alícuota de Volumen final Factor de Molaridad


Soln. Madre (mL) dilución x 103

1,0 10,0 10,00 0,5


2,0 10,0 5,00 1,0
3,0 10,0 3,33 1,5
4,0 10,0 2,50 2,0
5,0 10,0 2,00 2,5

Tomar un mL de cada solución, agregar sobre 5 mL de nitrato férrico y después de 5 min. se


determina el %T a 525 nm.

107
3. Procedimiento
3.1 Para obtener los kobs se trabaja a los siguientes pH: 1 - 2 - 3 - 4 - 5 - 6 - 7 - 8 - 9.
3.2 Para cada pH se procede de la siguiente manera: pesar 200 mg de AAS y transferir
cuantitativamente a un matraz aforado de 100 mL , agregar 5 mL de alcohol absoluto.
3.3 Agregar aprox. 60 mL de la solución tampón asignada precalentada a 55ºC y luego
enrasar a 100 mL con el mismo tampón agitando hasta disolución completa. Trabajar
en forma rápida. La degradación se inicia mientras se manipula la solución.
3.4 Transferir una alícuota (aprox. 15 mL) de la solución resultante a un tubo y ponerlo
inmediatamente en un baño termorregulado a 50ºC; una vez alcanzada la temperatura,
y después del tiempo necesario, tomar una alícuota de 1 mL y agregar a un tubo de
ensayo que contiene 5 mL de solución de nitrato férrico S.R..
3.5 Agitar en vórtex y después de 5 min determinar el %T a 525 nm contra un blanco
compuesto por 5mL de nitrato férrico S.R. y por un mL del tampón correspondiente.
3.6 Se procede de la misma forma para cada uno de los tiempos indicados en la planilla de
colección de datos.

4. Tratamiento de los datos


4.1 Graficar el porcentaje de AAS remanente v/s tiempo en coordenadas cartesianas para
cada uno de los pH en estudio. Identificar el orden de la cinética supuesta.
4.2 Del gráfico anterior, determinar la constante de velocidad (kobs) de velocidad de
degradación (pendiente). Precisar las unidades de las constantes observadas (Kobs).
4.3 Graficar las kobs obtenidas versus pH en papel semilog o alternativamente en
coordenadas cartesianas.
4.4 Señalar en el gráfico anterior el pH de máxima estabilidad del medicamento en
estudio.
4.5. Calcular la vida útil que tendría la solución de AAS al pH de máxima estabilidad.

Informe
1. Curva de calibración para el AAS y tabla de valores.
2. Gráfico de porcentaje AAS remanente versus tiempo señalando los valores de
kobs a los diferentes pH.
3. Cálculo de Kobs considerando una reacción de orden 0 y una de orden 1 y
elección del orden de reacción en base al mejor coeficiente de correlación.
4. Gráfico de kobs versus pH indicando claramente el pH de máxima estabilidad.
5. Cálculo de la vida útil al pH de máxima estabilidad.
6. Conclusiones.
7. Observaciones.

108
Planilla de colección de datos

PH T(min) de %T Conc.Molar (AAS)i (AAS)r kobs log*


Muestreo AS (de cc.)

0
1,0 15
30

0
2,0 30
60

0
3,0 60
120

0
4,0 30
60

0
6,0 30
60

0
7,0 30
60

0
8,0 30
60

0
109
9,0 15
30

* = kobs

SOLUCIONES

OBJETIVOS:

1.- Conocer, identificar y caracterizar los diferentes tipos de soluciones


farmacéuticas.

2.- Aplicar criterios para la clasificación de soluciones farmacéuticas.

3.- Diferenciar las propiedades de los constituyentes de las soluciones.

4.- Identificar los signos de inestabilidad de soluciones particularmente de


los jarabes.

5.- Al término del trabajo práctico, los alumnos deben ser capaces de:
- Corregir eventuales problemas que incidan en la estabilidad de las
soluciones.
- Formular soluciones con propiedades optimizadas.
- Identificar los potenciales problemas de cada una de las soluciones
estudiadas.
- Formular diferentes jarabes de acuerdo al principio activo a utilizar.

110
SOLUCIONES

Las soluciones son una de las formas más antiguas de administración de


medicamentos. Están constituidas por mezclas homogéneas de dos o más sustancias, cuyas
moléculas alcanzan un alto grado de dispersión, siendo su tamaño de 0,1 a 100 mm. Los
constituyentes de una solución son soluto y solvente o vehículo.

Ventajas: Las ventajas que presenta esta forma farmacéutica pueden resumirse en:
-Constitución homogénea, el p.a. está uniformemente repartido en el seno de la solución.
-Acción rápida ya que los fármacos deben estar disueltos para ser absorbidos por el
organismo.
-Facil posología.
-Dosis fácilmente fraccionables, según necesidades del paciente.
-Facilmente coloreables, aromatizables y edulcorables.
-Los medicamentos diluidos, son por lo general, menos irritantes para la mucosa gástrica.

Desventajas: De igual forma, las desventajas podrían resumirse en:


-Gran volumen.
-Inestabilidad de sus componentes y mayor probabilidad de incompatibilidades química o
física.
-Dosis inseguras, debido a variaciones en las medidas.
-No siempre puede disolverse una sustancia en el porcentaje necesario para obtener dosis
adecuadas.
-El transporte requiere cuidados especiales.

Clasificación.
La clasificación de las soluciones puede efectuarse bajo diferentes criterios:
1. De acuerdo al número de componentes: en soluciones simples (binarias) y compuestas
(con dos o más ingredientes).
2. Según el estado físico de sus componentes: en soluciones de sólido en líquido, de
líquido en líquido, de gas en líquido y de gas en gas.
3. Según el tamaño de las partículas del soluto: en soluciones verdaderas (partículas
menores que un milimicrón) y soluciones coloidales (tamaño entre 1-100
milimicrones).
4. Según el vehiculo empleado: en soluciones acuosas, alcohólicas, etéreas, glicerinadas,
oleosas, acéticas, etc.
5. Según su uso: en soluciones orales, parenterales, oftálmicas, otológicas, nasales,
bucales, enemas, duchas, inhalaciones etc..

Principales solventes usados en farmacia.


1. Agua: Es el solvente universal por excelencia, por su abundancia, capacidad
disolvente, perfecta asimilación, buena tolerancia por el organismo, etc. Su principal
inconveniente es la posibilidad de provocar hidrólisis en algunos p.a.. En tecnología
farmacéutica se emplean diversos tipos de agua, los que se pueden clasificar en:
111
1.1. Agua potable: es un líquido claro, inodoro e insípido que contiene cierta
cantidad de elementos disueltos. En farmacia se usa sólo en casos muy
determinados, ej: en la preparación de la solución de Dakin.

1.2. Agua purificada: es el agua obtenida por destilación o por desionización. El


agua destilada es el agua purificada por destilación. Debe cumplir con los
requisitos exigidos por la Farmacopea en lo que se refiere su contenido de
elementos disueltos. Es muy usada en farmacia.
1.3. Agua desionizada: es la obtenida por pasajes sucesivos en columnas de resinas
capaces de retener cationes y aniones, reduciendo la cantidad de sustancias
cargadas disueltas. También este tipo de agua tiene gran uso en farmacia
1.4. Agua para inyectables: es el agua destilada, libre de pirógenos, obtenida por
destilación en aparatos especialmente diseñados, a partir de agua potable o
purificada. Debe cumplir con los requisitos exigidos por la farmacopea en lo
que se refiere a pureza y ausencia de pirógenos. Debe usarse tan pronto como
se prepara, pudiendo variar el tiempo de uso entre 2 y 24 horas. Se debe
almacenar en recipientes cerrados, en condiciones asépticas y a temperaturas
superiores o inferiores al rango en que se produce el crecimiento microbiano.
1.5. Agua estéril para inyectables: se trata de un agua para inyectables, esterilizada
y envasada apropiadamente. Contiene un agente bacteriostático cuando los
envases son inferiores a 30 mL. Debe cumplir con los requisitos de pureza,
ausencia de pirógenos y esterilidad exigidos en la Farmacopea. Se utiliza para
preparar soluciones inyectables en el momento de la administración.

2. Alcoholes: El más utilizado es el etanol tanto solo como en mezclas con agua, como
solvente disuelve muchos ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, sus sales, taninos,
resinas, glucósidos, etc. Es incompatible con gomas, mucílagos y muchas sustancias
proteicas. Los más utilizados son:
2.1. Alcohol isopropílico: Posee algunas propiedades solventes semejantes al
etanol, de ahí su uso en muchas operaciones de manufactura farmacéutica.
Suele usarse en formulaciones de linimentos y lociones externas. No se usa
por vía interna.
2.2 Polioles: El más comunmente usado es la glicerina, esta es un disolvente
hidrófilo que disuelve fenoles, alcoholes, algunas sales inorgánicas y
orgánicas. Se usa también como agente de conservación de preparados
líquidos.
2.3. Propilenglicol: Se usa como sustituto de la glicerina, es miscible con agua, con
acetona y con cloroformo en todas proporciones. También es soluble en éter,
pero no en aceite. Posee la capacidad de inhibir el crecimiento de hongos y la
fermentación. Se usa por ejemplo, como disolvente de vitamina D y de
progesterona.
3. Aceites: Son utilizados como solventes de sustancias liposolubles como esencias
fenoles, ácidos aromáticos, alcanfor, hormonas, iodo, fósforo, etc.. El mayor
112
inconveniente está asociado al enranciamiento que experimentan.

4. Oleato de etilo: Se ha usado para reemplazar los aceites, cuyas propiedades de


solubilidad posee. Su viscosidad es 10 veces mayor que la de los aceites.
5. Otros solventes orgánicos: Como éter, cloroformo, sulfuro de carbono, tetracloruro de
carbono, benceno, acetona, etc.. Se usan generalmente como solventes en los procesos
de manufactura farmacéutica.

Disolución:
Los factores físico-químicos que influyen en el proceso de disolución de un sólido, se
pueden dividir en dos grupos:
1. Factores que influyen directamente en la solubilidad de un medicamento. Estos
factores en la práctica dependen del soluto, del solvente y de las interaciones
soluto-solvente.Ej: estructura química, forma cristalina, etc.
2. Factores que afectan la velocidad de disolución: Se pueden agrupar aquí factores tales
como agitación, grado de división del sólido, temperatura, etc.

Proceso de disolución:
El proceso de disolución en solventes no reactivos está descrito por la ley de
Noyes-Whitney:
dc/dt= KS(Cs-C)

en que dc/dt es la velocidad de disolución, K es la constante de disolución que a su vez


depende de la intensidad de agitación, del coeficiente de difusión del soluto, etc.; S es el área
del sólido que se disuelve, Cs concentración de la fina capa de solución saturada adherida a la
partícula que se disuelve (equivale a la solubilidad del sólido en el solvente), C corresponde a
la concentración de la solución homogeneizada por la agitación en un tiempo t.

Cuando se tiene un sólido en solución, se pueden presentar fenómenos que afectan la


concentración real del soluto. Estos son consecuencias de interacciones de agentes presentes
en la solución o agentes externos. Entre estos procesos, se pueden mencionar los siguientes:
1. Formación de complejos de diversos tipos entre solutos: Algunos de los ejemplos más
importantes son: cafeína y ácidos orgánicos, ácidos orgánicos y fenoles, penicilina y
procaína, metilparabeno y carboximetilcelulosa, etc.
2. Procesos de degradación de un fármaco en solución: Pueden ser ocasionados por
diversos agentes, dando origen a diversos tipos de reacciones como:
2.1. Solvolíticas: el responsable de la degradación es el solvente (hidrólisis) ej: penicilina,
procaína, ésteres en general.
2.2. Pirolíticas: el calor es el responsable de la reacción ej: carbonatos, ácidos orgánicos,
etc.
2.3. Oxidativas: el oxígeno u otro elemento oxidante puede degradar ciertos compuestos
ej: ácido ascórbico, grasas no saturadas, etc.
2.4. Fotolíticas: mediadas por la energía luminosa que suministra la energía de activación
113
ej: colorantes, derivados de la fenotiazina, riboflavina, ácido fólico, etc.
2.5. Catalíticas: son reacciones de degradación, cuyas velocidades afectada por la presencia
de catalizadores, las más frecuentes son: catálisis ácida, básica y por iones metálicos.

Conociendo cual es el elemento que produce la descomposición de la sustancia


activa, se puede recurrir a estabilizar la solución mediante el empleo de ciertas normas
como:
1. Oxidación: se recurre al empleo de agentes antioxidantes (como tiourea, bisulfito de
sodio, etc.), o al uso de ambientes desprovistos de oxígeno (atmósferas de N2 o CO2).
2. Hidrólisis catalizadas por ácidos o bases: para evitar este tipo de reacciones, se prepara
la solución del fármaco al pH de máxima estabilidad. Este punto muchas veces tiene
retricciones de tipo fisiológico.
3. Catálisis por iones metálicos: se recurre al uso de agentes quelantes o a la utilización
de envases coloreados que detengan la longitud de onda responsable de la
degradación.

La velocidad de degradación puede ser afectada por otros factores fisicoquímicos tales
como: temperatura, constante dieléctrica del solvente y fuerza iónica de la solución. Existen
relaciones matemáticas que permiten cuantificar la magnitud de estas reacciones, la ecuación
de Arrhenius es el caso más típico, pudiendo indicarse que cualquier rección se acelera con un
aumento de la temperatura.

114
TRABAJO PRACTICO SOLUCIONES I

A.- Solución de Hipoclorito de Sodio (Se le conoce también como solución de Dakin ).

Formulación:

Materias Primas Cantidad


Hipoclorito de Calcio c.s.
Carbonato de Sodio c.s.
Acido bórico c.s.
Agua destilada c.s.

Determinación del contenido de cloro activo en el hipoclorito de calcio.


1. Homogenizar aproximadamente 2 g de hipoclorito de calcio en mortero.
2. Calcular la cantidad de hipoclorito de calcio a pesar, considerando un gasto aprox. de
15 mL de tiosulfato de sodio. Considere además:
1 mL tiosulfato de sodio 0,1N = 0,003545 g de cloro activo
Suponga que la materia prima (hipoclorito de calcio) tiene aprox. 60% de cloro activo.
3. Disuelva la cantidad calculada en el punto 2 en 100 mL de agua. Agregue 5 mL de una
solución de KI al 20%. Agregue 4 mL de ácido acético y titule el yodo liberado con
tiosulfato de sodio 0,1N en presencia de S.R. almidón.

Preparación de la solución de hipoclorito de sodio


1. De acuerdo al valor obtenido en la valoración de la materia prima, emplear las
cantidades indicadas, de acuerdo a la tabla anexa.
Las cantidades indicadas en la tabla están dadas para preparar 1000 mL de solución.
Realice el ajuste necesario para preparar 200 mL.
2. Disuelva el carbonato de sodio en el agua de la formulación y agregue esta solución
lentamente y con agitación constante al hipoclorito de calcio previamente pulverizado
en mortero.
3. Agite ocasionalmente por 30 minutos y luego déjelo reposar 10 minutos más.
4. Filtre y disuelva el ácido bórico en el líquido filtrado.

Pruebas de control de calidad finales


Valoración del cloro activo: A una alícuota de 10 mL de la solución final, agréguele 5 mL de
una solución de yoduro de potasio al 20%. Agregue 4 mL de ácido acético y titule el yodo
liberado con tiosulfato de sodio 0,1N. en presencia de S.R. almidón.

Atención!!! Cada cc de tiosulfato de sodio 0,1N equivale a 0,003545 g de cloro activo.

Límites: La solución debe contener entre 0,45-0,55 % p/v de cloro activo.

115
Conservación
En frascos llenos y bien cerrados, al abrigo de la luz y en lugar fresco.
Informe
Método de preparación
Características organolépticas:
-Olor
-Color
Controles de calidad
Conclusiones
Planilla de fabricación

116
Tabla: Cantidad de cloro activo en Hipoclorito de calcio

Cloro activo *Hipoclorito de Carbonato de Acido


en * % p/p Calcio (g) Sodio seco (g) bórico (g)

30 18,8 37,6 4,00


31 18,2 36,4 3,87
32 17,6 35,2 3,75
33 17,1 34,2 3,64
34 16,6 33,2 3,53
35 16,1 32,2 3,43
36 15,7 31,4 3,33
37 15,3 30,6 3,24
38 14,9 29,8 3,16
39 14,5 29,0 3,08
40 14,1 28,2 3,00
41 13,75 27,51 2,93
42 13,43 26,86 2,86
43 13,12 26,23 2,79
44 12,82 25,64 2,73
45 12,53 25,07 2,67
46 12,26 24,52 2,61
47 12,00 24,00 2,55
48 11,75 23,5 2,50
49 11,51 23,02 2,45
50 11,28 22,56 2,40
51 11,06 22,12 2,35
52 10,85 21,70 2,31
53 10,64 21,28 2,26
54 10,44 20,88 2,22
55 10,25 20,50 2,18
56 10,07 20,14 2,14
57 9,89 19,78 2,11
58 9,72 19,44 2,07
59 9,56 19,12 2,03
60 9,40 18,80 2,00
61 9,25 18,50 1,97
62 9,10 18,20 1,94
63 8,95 17,90 1,90
64 8,81 17,62 1,88
65 8,68 17,36 1,85
66 8,55 17,10 1,82
67 8,41 16,82 1,79
68 8,29 16,58 1,76
69 8,17 16,34 1,74
70 8,06 16,12 1,71

117
TRABAJO PRACTICO SOLUCIONES I

B.- Solución de Sulfato de Cobre compuesta (agua sulfatada pícrica o agua de Alibour).
Formulación:

Materias Primas Cantidad (g)

1. Sulfato de Cobre 1,00


2. Sulfato de Zinc 3,00
3. Alcohol alcanforado 1,00
4. Acido pícrico 0,05
5. Agua c.s.p. 100,00

Método de preparación:
1. Disolver 1, 2 y 4 en parte del agua caliente. Dejar enfriar.
2. Agregar el alcohol alcanforado.
3. Completar con agua a la cantidad pedida.
4. Agitar y filtrar por papel si es necesario.

Preparación del alcohol alcanforado:


Se prepara siguiendo las indicaciones de la Farmacopea Chilena:

Materias primas Cantidad (g)

Alcanfor 10
Alcohol 70
Agua 20

Procedimiento:
1. Disolver el alcanfor en el alcohol, agregar el agua y agitar.
2. Si se produce precipitación al adicionar el agua sobre la solución alcohólica de
alcanfor, calentar lentamente hasta que el precipitado desaparezca.
3. Controlar la densidad del preparado, la que debe fluctuar a 15 ºC entre 0,873 - 0,877.
4. Conservar en frasco cerrado para evitar la volatilización del alcanfor.

Informe:
Método de preparación
Características organolépticas
- Olor
- Color
Signos de incompatibilidad
Planilla de fabricación.
118
Soluciones Acuosas Farmacéuticas

Nota: Corresponde al trabajo práctico Soluciones II

Aunque una solución saturada o un agua aromática contiene una muy baja
concentración de soluto, otras soluciones farmacéuticas pueden contener una alta
concentración de soluto y aún no formar una solución saturada. Uno de estos ejemplos son los
jarabes que contienen 850 g de sacarosa y 450 mL de agua por litro, aún así la solución no es
saturada ya que 1 g de sacarosa se disuelve en 0,5 mL de agua.

Una solución acuosa es capaz de disolver otros solutos; sin embargo, la solubilidad del
primer soluto puede disminuir o aumentar. En muchas soluciones farmacéuticas de no
electrolitos, la adición de un segundo soluto soluble en agua puede disminuir la solubilidad del
primero. Cuando la solubilidad de un noelectrolito disminuye de esta forma, el efecto se
denomina Salting out. Este fenómeno ocurre porque los iones del electrolito agregado se
combinan con agua para formar hidratos, reduciendo así la cantidad de agua disponible para la
solución del noelectrolito. Mientras mayor es el grado de hidratación , mayor es la reducción
en la solubilidad del noelectrolito.

El hecho que dos gramos de azúcar se disuelvan en 1 mL de agua indica que la


hidratación o puente de hidrógeno entre la sacarosa y el agua es muy fuerte. Esta unión fuerte
entre el soluto y el solvente impide, en gran medida, posteriores asociaciones de los dipolos de
agua con otros principios activos solubles en agua; de modo que los jarabes presentan una baja
capacidad como solvente de otros principios activos que puedan ser adicionados. Esta es la
razón por la que en algunas formulaciones se encuentren dificultades para disolver un
principio activo en un jarabe determinado, aún cuando el principio activo pueda ser
rápidamente disuelto en el mismo volumen de agua.

Las soluciones diluidas de sacarosa son buenos medios de cultivos para el crecimiento
bacteriano, en cambio las soluciones concentradas lo retardan. Si una solución saturada fuera
empleada en farmacia, podría prevenir el crecimiento de microorganismos, pero un cambio de
temperatura podría llevar a la formación de cristales los cuales podrían ser difíciles de
redisolver. Industrialmente la formulación de jarabes contiene otros ingredientes para obtener
la solubilidad requerida del principio activo tanto como para mejorar el sabor, apariencia y
estabilidad. En el desarrollo de tales productos debe considerarse las propiedades de
preservantes de materias primas como alcohol, glicerina, azúcar, propilenglicol y sólidos
disueltos.

El jarabe U.S.P. contiene 850 g de sacarosa por 1000 ml de jarabe o 65% de sacarosa
en peso. La mínima cantidad de sacarosa necesaria para preservar un jarabe neutral es de
alrededor de 65-68% en peso. Suponiendo que se desea preparar un jarabe que contenga solo
500 g de sacarosa por 1000 mL, la cantidad de alcohol que se debe agregar para preservar el
producto debe ser estimada. Esto requiere la consideración de los equivalentes de jarabe y de
agua libre. Si 850 g de sacarosa preservan 450 mL de agua en un litro de jarabe U.S.P., luego
119
1 g de sacarosa pueden preservar 450/850 o 0,53 mL de agua. En la fórmula, los 500 g de
sacarosa pueden preservar 500 x 0,53 o 265 mL de agua.
En el jarabe U.S.P. 850 g de sacarosa aparentemente asumen un volumen de 550 mL,
y 1 g de sacarosa ocupa un volumen de 550/850 o 0,647 mL. Luego, si 500 g de sacarosa
preservan 265 mL de agua, el volumen total de la solución que es equivalente al jarabe U.S.P.
está dada por la suma del volumen ocupado por la sacarosa (500 x 0,647) y el volumen de
agua preservado por esta cantidad de sacarosa (265) 0 589 mL. El equivalente en agua libre
por litro de la formulación es 1000 - 589 o 411 mL.

Si estos 411 mL requieren 18% de alcohol para preservarse, luego se necesitan 411 x
0,18 o 74 mL de alcohol absoluto, de esta forma el producto final contiene por litro 500 g de
sacarosa, alcohol en cantidad de 7,4% y agua c.s.p.. En Chile la legislación prohibe el uso del
alcohol en este tipo de preparados.

En general, cuando se disuelven sólidos o cuando la sacarosa está presente, el volumen


que ellos asumen debe ser restado del volumen de agua libre determinado de acuerdo al
ejemplo anterior. Si se trata de glicerina, el porcentaje por volumen debe ser doblado y luego
restado del volumen de agua libre. Si se trata de propilenglicol, la acción preservante se la
considera similar a la del alcohol.

Tipos de soluciones acuosas:


Se pueden incluír en este tipo de soluciones, aquellas obtenidas al disolver un principio
activo en agua y las obtenidas al extraer principios activos vegetales por la acción del agua
(soluciones extractivas).
Pociones: Se incluyen aquí a preparaciones magistrales líquidas, predominantemente acuosas
que contienen medicamentos disueltos, suspendidos o emulsionados en tal cantidad que
pueden administrarse por pequeñas porciones (cucharadas) a intervalos regulares.
Generalmente están edulcoradas con jarabe.
Tisanas: Son soluciones semejantes a las anteriores, pero no contienen medicamentos muy
activos, administrándose en cantidades mayores y con menor regularidad de tiempo (ej.:
infuso de tilo, de sauco, de manzanilla, etc.).
Limonadas: Se trata de líquidos de sabor agradable que se emplean para calmar la sed,
producir efecto refrescante, diurético, antiséptico y a veces conseguir efectos medicinales (ej.:
limonada purgante); las sustancias ácidas que se emplean son ácidos orgánicos o sales ácidas.
Gargarismos: Son preparados destinados a ejercer una acción local en la faringe o
nasofaringe al hacer gárgaras con ellos.
Colutorios: Son soluciones semejantes a las anteriores, destinados a enjuagar la boca. En
ambos casos la acción local obtenida puede ser emoliente, antiséptica o descongestionante, de
acuerdo a los principios activos incorporados. Son generalmente soluciones acuosas con
edulcorantes y medicamentos de acción local.
Duchas: Son soluciones acuosas que se dirigen contra una parte o cavidad del cuerpo, así se
encuentran duchas oculares, faríngeas, nasales, vaginales, etc. Generalmente tienen la
finalidad de asepsia o limpieza.

120
Enemas: Son inyecciones rectales empleadas para obtener un efecto general al absorberse o
bien proporcionar un efecto local. Pueden poseer propiedades antihelmínticas, sedantes o
estimulantes, purgantes; pueden contener también sustancias radiopacas para exámenes
radiográficos de la parte baja del intestino.
Soluciones parenterales, oftálmicas, nasales y otológicas: en su mayoría son soluciones
acuosas y se verán posteriormente en detalle.
Aguas aromáticas: Son soluciones acuosas, transparentes, saturadas de esencias o de otras
sustancias aromáticas o volátiles. Se emplean comúnmente como vehículo aromatizante. Se
pueden preparar por dos métodos: destilación de la planta fresca o seca en corriente de vapor
de agua (aguas aromáticas); o por disolución de la esencia en agua (aguas aromatizadas).

Soluciones Alcohólicas e hidroalcohólicas


Cuando se utiliza alcohol como solvente debe diluirse con agua, debiendo
especificarse su concentración. Es necesario conocer su pureza, si se trata de alcohol
desnaturalizado, puede emplearse solamente en soluciones de uso externo. En soluciones
orales se empleará sólo alcohol potable. Las soluciones alcohólicas utilizadas en farmacia son
generalmente las de sustancias poco solubles en agua (ej. iodo, trinitrina, esencias, etc.). Se
pueden considerar también como soluciones alcohólicas las tinturas y extractos fluídos. Las
soluciones alcohólicas se pueden clasificar en:
1.Alcoholados: son soluciones alcohólicas obtenidas por disolución del principio activo (ej.
iodo, esencias, etc).
2.Alcoholatos: son productos de la destilación alcohólica de un vegetal.
3.Alcoholaturos: se obtienen como producto de la destilación alcohólica de un vegetal fresco.
4.Espíritus: conocidos popularmente como esencias, son soluciones alcohólicas de esencias.
Se preparan al 2%, generalmente se usan por vía interna por sus propiedades medicinales o
bien se usan para inhalaciones como saborizantes.

Soluciones glicerinadas.
Son soluciones o mezclas de sustancias medicinales con no menos de 50% de
glicerina. Por lo general son higroscópicos y deben guardarse en envases tapados.

121
JARABES

Formulación:

Materia Prima Cantidad %


FI

Noscapina 0,10 g

Acido cítrico hidratado 0,33 g


Sacarosa (como jarabe) c.s.p. 100,0 mL
Esencia frutilla* 2,0 mL
Colorante FD y C Nº 40**(Rojo) 0,5 mL
Metilparabeno 0,1 g
Benzoato de sodio
Agua 5,0 mL

* (soln alcohólica al 12%)


**(soln acuosa al 0,5%)

Procedimiento:
Limpiar cuidadosamente todos los equipos, realice una correcta manipulación para
prevenir la posible contaminación del producto. Existen tres métodos descritos para preparar
jarabes: (1)Disolución con calor, (2)agitación sin calor, y (3)percolación.

El método en caliente para preparar jarabes no puede ser usado para obtener un jarabe
que contenga un ingrediente termolábil o volátil. Cuando se usa este método, la temperatura
debe ser cuidadosamente controlada para evitar que el jarabe resultante adquiera un color
amarillo oscuro. Si una solución concentrada de azúcar es calentada, el sabor dulce se destruye
formándose un líquido de color café oscuro. Esta mezcla de productos de descomposición del
azúcar se conoce con el nombre de caramelo o solución de azúcar tostada. El excesivo
calentamiento durante el proceso de manufactura del jarabe, probablemente resulta en la
ruptura del azúcar, y el caramelo resultante imparte el color oscuro al jarabe.

Al jarabe ya preparado pueden adicionarse extractos fluidos, tinturas y otros líquidos,


obteniendo de esta forma un jarabe medicado. Si los componentes no se mezclan en la
secuencia apropiada, generalmente se obtienen soluciones no transparentes, por ejemplo
muchas substancias solubles en alcohol precipitan al mezclarlas con la alta concentración de
agua del jarabe. Para evitar este problema, la tintura o el extracto fluido debe ser mezclado con
agua y filtrado. El azúcar y el agua se agregan al filtrado para formar el jarabe.

122
Método de preparación:
1. Preparar el jarabe simple de acuerdo al método II de la Farmacopea Chilena (en
caliente). Cuidado!!! aplique el calor en forma controlada para evitar que aparezca un
color amarillo en la solución.
2. Enfríe el jarabe y controle su densidad, esta debe ser de 1,32-1,33. Si es mayor diluya
con agua destilada.
3. Disuelva el metilparabeno o el benzoato de sodio en 2 mL de la solución alcohólica de
esencia. Esta se denomina solución A.
4. Suspender la noscapina en 5 mL de agua, adicionar lentamente la cantidad de ácido
cítrico y disolver con agitación. Esta se denomina solución B. Proceder de la misma
forma con el zipeprol, sin agregar ácido cítrico.
5. Agregar sobre el jarabe (preparar 100 ml de producto final) la solución B calentando a
baño maría entre 60 y 70 ºC.
6. Enfriar, y luego adicionar la solución A y el colorante. Completar al volumen final con
jarabe simple.
7. Determine el pH del producto, el que debe oscilar entre 2 y 3.
8. Determine las características organolépticas del jarabe preparado, si es necesario
adicione mayor cantidad de esencia, hasta lograr un sabor agradable.

Informe:
Método de preparación.
Características organolépticas:
-Olor
-Color
-Sabor
Transparencia
pH
Densidad
Presencia de incompatibilidades
Planilla de fabricación

123
SOLUCIONES SATURADAS

En un sistema, una fase es una parte definida y homogénea, separada de otras fases por
diferentes límites. Si se piensa en la solubilidad de una sustancia a una temperatura dada como
un sistema, entonces la concentración de soluto en solución está en equilibrio con otras fases
(soluto). La solubilidad es un fenómeno en equilibrio. En una solución saturada en contacto
con un soluto no disuelto, la velocidad de disolución del soluto es igual a la velocidad a la cual
el soluto retorna a la fase soluto. Teóricamente a una temperatura dada, la solubilidad o la
concentración del soluto en solución sería una constante pero la situación de movimiento que
se produce entre las moléculas idénticas o los iones del soluto pueden no necesariamente
mantener su existencia en estado disuelto. Esto puede expresarse como una reacción de
equilibrio:
Soluto (fase sólida) ks Soluto (fase solución)
kc
donde ks es la constante de velocidad del proceso de disolución y kc es la constante de
velocidad del proceso de retorno al estado sólido. La solubilidad entonces, es la relación de
equilibrio de las constantes de velocidad. Pueden expresarse de varias maneras, por ejemplo
gramos de soluto por 100 g de solvente, gramos de soluto por 100 mL de solvente, gramos de
soluto por 100 mL de solución, o, gramos de soluto por 100 g de solución. Si las respectivas
densidades son conocidas, la interconversión de estos valores es simple. Se expresan también
como fracciones de moles, porque las propiedades de las soluciones suelen expresarse en
términos del número relativo de moléculas. La fracción molar (N) de una sustancia en
solución es el número de moles de la sustancia dividido por el número total de moles de todas
las sustancias que comprende la solución.

AGUAS AROMÁTICAS
Estas son un ejemplo de soluciones saturadas de aceites volátiles u otras sustancias
aromáticas o volátiles en agua. Si un p.a. en solución acuosa debe agregarse a un agua
aromática, se produce la aparición de una capa insoluble en la superficie. Si esta capa es
ingerida en la primera dosis se siente un sabor ardiente. Esta separación puede interpretarse
como un proceso competitivo en el cuál las moléculas del p.a. acuosoluble tienen más
atracción por las moléculas de agua que por las del aceite volátil.
Preparación de un agua aromática.
Se preparan por tres métodos oficiales: destilación, solución, y solución alternante.
Destilación: es el método universal pero en muchos casos no es práctico ni económico; sin
embargo es el único método para preparar Agua de rosas y agua de flores de naranja.
Solución: 2 mL o 2 g de la sustancia volátil se agitan por 15 minutos con agua suficiente para
preparar 1000 mL de solución, se deja en reposo por 12 horas y se filtra.
Método alternante: es el más expedito de preparación de estas aguas. La sustancia volátil es
cuidadosamemte mezclada con un agente adsorbente inerte. Se produce entonces la adsorción
de la sustancia por el adsorbente, aumentando el área total de la sustancia volátil expuesta a la
acción del agua, facilitando así la formación de la solución saturada. El agente adsorbente
también actúa como un agente filtrante ya que el material no disuelto permanece adsorbido
sobre la superficie del agente evitando que pase a la solución.
124
SOLUCIONES SATURADAS - AGUAS AROMATICAS

Preparación de agua aromática de menta usando diferentes agentes adsorbentes

Procedimiento:
Alternativa 1.
Utilizando agua destilada recientemente hervida y enfriada, preparar 200 mL de agua de
menta, usando talco como agente adsorbente. (Método de solución alternante)

1. Mezclar en mortero 2 mL o 2 g de la sustancia volátil con 3 g del agente adsorbente.


2. Se adiciona la cantidad necesaria de agua destilada para obtener el volumen pedido y luego
se agita por 10 minutos.
3. La solución es filtrada y se agrega agua destilada hasta obtener el volumen solicitado del
producto final.
4. Examine el producto en cuanto a claridad, intensidad de olor, a sabor.
5. Determine el pH de la solución.
6. En un tubo de ensayo poner 5 mL de la solución de agua de menta y adicionar 1 g de
bromuro de sodio, registre sus observaciones.

Alternativa 2.
1.Repita la experiencia de 1. utilizando carbonato de magnesio liviano como agente
adsorbente.

Alternativa 3.
1.Repita la experiencia anterior usando carbón como agente adsorbente.

Informe:
Método de preparación
Características organolépticas
-Olor
-Color
-Sabor
-pH
Conclusiones.

125
SABORIZACIÓN Y COLORACIÓN DE MEDICAMENTOS

Para que los productos farmacéuticos y cosméticos sean aceptados en buena forma por
los pacientes deben poseer características especiales que los transformen en estéticamente
presentables. Los pacientes asumen que los productos farmacéuticos, para ser
terapéuticamente efectivos, deben poseer una apariencia, sabor, color y aun un envase
atractivos. Los pacientes pediátricos, sobretodo, exigen medicamentos que sean de sabores
agradables.

Las empresas farmacéuticas se preocupan del sabor, ya que con la similitud y


duplicación de los productos, es necesario a menudo que el sabor sea el factor de aceptación y
diferenciación por parte del paciente. Generalmente, estas empresas utilizan mezclas para
desarrollar familias de sabores relacionados, por ejemplo, sabores frutales, mas que para lograr
sabores individuales. A diferencia de lo que sucede con el desarrollo de productos
farmacéuticos, en que pueden establecerse algunas reglas generales, para la saborización cada
producto es un problema individual que se resuelve a menudo por medios empíricos, ya que se
considera que el sabor es un fenómeno subjetivo. El sabor es evaluado por un panel de
personas especialmente entrenadas, y aunque este sea aceptado por el panel y por muchas
personas, no necesariamente lo será por el paciente que eventualmente tome el medicamento.

Existen cuatro sabores primarios: dulce, salado, ácido y amargo. El sabor de una
sustancia depende no sólo de los sabores primarios, sino que también de la sensación
compuesta resultante de la modificación de los sabores primarios por el olfato, vista, tacto y
asociaciones psicológicas. Se ha intentado correlacionar la estructura química con el sabor; no
obstante, las pocas correlaciones informadas tienen sólo un valor relativo y están relacionadas
con usos muy restringidos. Existen cinco técnicas que se utilizan para saborizar líquidos:
I. Enmascaramiento: Se trata de la adición de un agente saborizante de gran poder que
disfrace o cubra un sabor desagradable.
II. Carbonatación: Se usan gránulos efervescentes que reaccionan con agua formando
dióxido de carbono, el que produce una anestesia parcial de las papilas sensoriales de
la cavidad bucal. Cubre de preferencia sabores salinos y amargos. Otros ejemplos: uso
de soluciones de citrato de magnesio.
III. Emulsificación: Se emplea cuando se utilizan aceites de mal sabor, los que formando
la fase interna son envueltos por el agente saborizante de la fase acuosa. La
emulsificación elimina también la sensación desagradable que dejan los aceites en la
boca cuando son ingeridos por vía oral.
IV. Técnica Coloidal: El p.a. o su derivado se introduce en una fase coloidal insoluble en
agua, si el p.a. es soluble puede ser adsorbido en una resina adecuada formando
enlaces con los radicales que producen el mal sabor, los cuales después de la adsorción
pierden la capacidad de producir sabor.
V. Microencapsulación: Líquidos o sólidos son encapsulados con una delgada capa
formando una partícula de alrededor de 1 mm. Con esta técnica, saborizantes líquidos
pueden transformarse en polvos y ser incorporados en formas farmacéuticas sólidas,
por ejemplo polvo de sabores frutales. Los saborizantes son microencapsulados por
126
spray-drying usando una solución acuosa del agente y goma arábiga.
La saborización de productos farmacéuticos es más difícil que la de los alimentos o la
de bebidas, ya que la mayoría de los p.a. poseen sabores desagradables. Aunque cada producto
debe ser enfrentado en forma individual, generalmente existen algunos pasos comunes, por
ejemplo para saborizar una solución amarga. El primer paso consiste en adicionar un agente
edulcorante tal como azúcar o sacarina. Una pequeña cantidad de ácido cítrico, glutamato de
sodio o alguna sal ayuda a enmascarar los sabores amargos. Si este sabor no puede ser
totalmente enmascarado por un saborizante o una mezcla de ellos, entonces se prepara una
combinación del agente saborizante con un sabor fuerte como el de cerezas salvajes o limón-
vainilla. Muchos sabores frutales pueden ser usados con ingredientes ácidos o agrios. los
sabores salados son a menudo enmascarados por el uso de "butterscotch".

Algunos medicamentos antiguos contienen anís o aceite de menta para enmascarar


sabores desagradables, sin embargo, estos aceites esenciales no son suficientemente solubles
en solución acuosa, y por lo tanto las gotas de aceite no disuelto producen un efecto irritante
en las membranas de las mucosas. Industrialmente estos antiguos saborizantes han sido
reemplazados por nuevos compuestos de naturaleza sintética que poseen las características de
solubilidad y proporcionan un mejor manejo de los sabores desagradables. Mediante la
elección adecuada de vehículos y agentes saborizantes se puede a menudo mejorar el sabor de
algunas preparaciones líquidas. Las soluciones son especialmente difíciles de corregir ya que
el mal sabor del p.a. se intensifica al estar disuelto. Por ejemplo, los vehículos alcohólicos
favorecen e intensifican el sabor salino, mientras que un jarabe lo disminuye. El jarabe de
canela está considerado como un buen vehículo para los principios activos salados. Vehículos
adecuados de similares características pueden obtenerse utilizando jarabes como base en los
que se puede disolver el agente saborizante.

COLORACIÓN
El color es un complemento del sabor sobre todo en una forma farmacéutica donde
debe asociarse con el agente saborizante. Por ejemplo, las formas farmacéuticas saborizadas
con menta deben ser de color verde, y los líquidos con sabor a cerezas deben ser de color rojo.
Los colorantes pueden agruparse en naturales y sintéticos, la F.D.A. los clasifica en
tres categorías:
Grupo I: F. D y C., utilizables en alimentos, medicamentos y cosméticos.
Grupo II: D. y C. Se utilizan en productos farmacéuticos y cosméticos.
Grupo III: D. y C. Se usan sólo en medicamentos y cosméticos de uso externo.

Al elegir un colorante para ser utilizado en la formulación de un nuevo producto


farmacéutico deben considerarse numerosos factores químicos y físicos del agente colorante.
Existen tres colores primarios: amarillo, rojo y azul. Mezclando dos de estos colores se obtiene
un color denominado secundario, por ejemplo, una mezcla de amarillo y azul produce el color
verde. Un color terciario se obtiene de la mezcla de un color secundario y uno primario, como
en el caso del color café, mezcla de verde y rojo. Los matices se obtienen mezclando varios
colores. Para propósitos ilustrativos, el verde suele utilizarse con frecuencia para colorear
preparaciones externas como lociones para después de afeitarse, tónicos para los cabellos etc.
127
Puede ser obtenido por mezcla de tartrazina y azul brillante.
SABORIZACION Y COLORACION DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Soluciones III

A.- Saborización:
Procedimiento:
1.- Prepare 10 mL de una solución acuosa de los siguientes principios activos, de modo
que cada mL contenga la cantidad de p.a. especificada:

Salicilato de sodio 0,30 g


Noscapina clorhidrato 0,05 g
Paracetamol 1,00 g.

Para preparar la solución de noscapina clorhidrato, pese la cantidad adecuada de


noscapina base, agregue el agua y luego adicione ácido clorhídrico concentrado gota a
gota hasta disolución.
2.- En el caso del paracetamol agregue propilénglicol para mejorar la disolución.
3.- Poner en tubos de ensayo 5 mL de cada uno de los vehículos que aparecen en la tabla
de resultados y luego adicione gota a gota la solución del punto anterior cuyo sabor se
desea corregir. Pruebe el sabor después de cada adición y continúe el proceso hasta
que el sabor del p.a. sea perceptible.
4.- Para preparar los jarabes, prepare una solución alcohólica al 12% de esencia y agregue
esta solución gota a gota sobre el jarabe simple hasta que adquiera un gusto agradable.
5.- Pruebe cada vehículo y anote su preferencia personal. Enjuaguese la boca antes y
después de cada muestra con agua destilada mantenida a temperatura ambiente.

B.-Coloración:
Procedimiento:
1.- Determinar el efecto del pH sobre la solución del colorante. Poner en tres tubos de
ensayo una solución diluida. Reservar uno como control, al segundo adicionar ácido
clorhídrico 1N hasta una franca acidez, al tercero agregar hidróxido de sodio 1N hasta
que la solución esté con pH básico. Observar y anotar.
2.- Determine la estabilidad de las soluciones de los colorantes respecto de los iones
metálicos adicionando igual volumen de una solución de sulfato ferroso al 10%. Anote
sus observaciones.
3.- Prepare una mezcla de colores verdes usando diferentes proporciones de tartrazina y
colorante azul. Ponga las soluciones en una botella apropiada.

128
Sabor y Color. Resultados y conclusiones.
1. Complete el siguiente cuadro usando los siguientes símbolos para expresar la preferencia en
los sabores.
4 muy bueno
3 bueno
2 suficiente
1 pobre
0 muy pobre

Cantidad Vehículo Preferencia Gotas gr p.a. enmasc


p.a. en el sabor adic. de p.a.* /5 mL de jbe esc.

Salicilato Jarabe Limón


de sodio Jarabe Frutilla
Jarabe Piña

Noscapina Jarabe Piña


Citrato Jarabe Limón
Jarabe frutilla

Penicilina Jarabe Limón


Jarabe Piña
Jarabe Frutilla

* Cantidad de p. a. enmascarada por 5 mL. en gramos

2. Complete la siguiente tabla.

Solución NaOH HCl Sulfato ferroso


Colorante (5 gotas) (5 gotas) (1-2 mg)

Azul brillante
Eritrosina
Tartrazina

Informe:
1. Preparación de las soluciones a enmascarar.
2. Tabla con resultados de la evaluación de los agentes
saborizantes.
3. Tabla con la evaluación de los agentes colorantes.
4. Comentarios.
5. Conclusiones.

129
Tecnología Farmacéutica
Trabajos Prácticos

A N E X OS

Contenido:
Controles en proceso
Uniformidad de Dosis
Planilla de Fabricación
Información Brookfield
130
PLANILLA CONTROLES EN PROCESO
CONTROL EN PROCESO PARA MAQUINAS TABLETEADORAS ROTATORIAS.

1. Aplicación de la planilla de control de proceso.


La planilla de control de proceso da una idea al responsable de la producción de como
transcurre este proceso y le indica oportunamente la posición de los lugares críticos para
regular o modificar la producción. Mediante esta planilla pueden detectarse alteraciones, antes
que éstas modifiquen los resultados del proceso. En la planilla de control se pueden inscribir
los resultados más característicos del proceso. Estos pueden ser variados, pero debe tenerse el
cuidado de elegir siempre variables que tengan significado en el proceso ya sea por sus
implicancias económicas o por su efecto en la calidad del producto final obtenido.

En el proceso de fabricación de comprimidos o núcleos de grageas pueden incluirse


por ejemplo algunas de las siguientes variables: peso, dureza, friabilidad y tiempo de
desintegración. Para el siguiente trabajo sólo serán considerados en la planilla el control de
peso y dureza.

La planilla de control de proceso puede ser diseñada como un gráfico. El eje Y de la


planilla puede contener el módulo de la característica de calidad que se quiere medir, el eje X
puede contener ya sea el tiempo o el número de la muestra que se está analizando. El valor
promedio de la propiedad que se está midiendo o cada uno de los valores encontrados puede
ser marcado en la planilla de control.

2. Método de trabajo.
2.1. Funcionamiento de la máquina tableteadora.
Tanto el montaje de cada una de las piezas (cuños superior e inferior, matriz, zapata,
tolva, etc) como el funcionamiento de la tableteadora debe realizarse de acuerdo a las
instrucciones. Una vez que la máquina está montada debe hacerse funcionar manualmente
para detectar cualquier inconveniente. Con las condiciones de tableteo de los núcleos
previamente fijadas de acuerdo con los asistentes y con el granulado se procede a calibrar la
máquina, maniobrando manualmente hasta obtener los valores de peso y dureza exigidos.

2.2. Determinación de los rangos para el peso y dureza de los núcleos.


Con la máquina tableteadora ya calibrada manualmente se inicia el proceso
verificando que la calibración se mantenga con el funcionamiento automático. Si no es así,
ésta debe detenerse y recalibrarse, una vez conseguido este propósito, la tableteadora, debe
funcionar durante 4 minutos. Durante ese intervalo cada 20 segundos debe tomarse una
muestra de 3 tabletas, las que deben agruparse en tres filas.
Cantidad total de muestras: 12 muestras de tres comprimidos.
DESPUES DETENER LA MAQUINA!!!

2.2.1. Cálculo de las cotas para el peso de los núcleos.


Las tabletas obtenidas en el proceso de muestreo descrito, deben ser pesadas
individualmente. (Los comprimidos deben ser conservados para la determinación de dureza).
131
Con el peso de los tres grupos se calcula el rango (Sg) haciendo la diferencia entre el valor
mayor y menor del grupo.

Ejemplo: Pesos: Mta 1. 202 mg


Mta 2. 198 mg
Mta.3. 199 mg

Rango: Sg 4 mg

Con los rangos S1 al S12 correspondientes a las grupos de muestras 1 al 12 se calcula


un rango promedio con la siguiente fórmula:
_ Σ Sg
Sg =
12

A partir del valor obtenido de Sg se calcula el límite máximo y mínimo de variación


permitido para el parámetro en estudio de acuerdo a las siguientes relaciones:

-Cota superior:
Rgs = Peso + (1,02 Sg)
-Cota inferior:
Rgi = Peso - (1,02 Sg)

Los valores obtenidos deben ser graficados en torno al peso especificado como una
línea superior e inferior. Los 36 pesos utilizados para la calibración deben ser indicados en el
mismo gráfico. De esta forma los comprimidos que tengan un peso comprendido en el rango
establecido serán aceptados como correctos por el control de calidad. Cada vez que una
muestra esté fuera de ese rango la máquina debe ser detenida y recalibrada.

2.2.2. Cálculo de Rangos para la dureza.


Para determinar el rango de dureza, se utilizan los mismos comprimidos usados para
determinar el peso. Anote el valor obtenido para cada muestra y calcule el rango (Sk) de la
misma forma como se realizó para el rango del peso. Con los 12 rangos se calcula el rango
promedio de la siguiente forma:
_ Σ Sk
Sk =
12
Las cotas superior e inferior se determinan de igual manera que para el caso anterior:

-Cota superior:
Rks = K + (1,02 Sk)
-Cota inferior:
Rki = K - (1,02 Sk)
_
132
K = Valor promedio de la dureza de los comprimidos (aquí deben considerarse todos los
valores determinados) K y las cotas deben ser graficadas como líneas superior e inferior.

2.3 Control de producción.


Después de determinar las cotas de la planilla control se hace funcionar la máquina
tableteadora iniciando la producción. Cada 1,5 minutos se toma una muestra de tres
comprimidos determinando peso y dureza. Los valores obtenidos se grafican en la planilla
control como:
Valor promedio (n=3) de los pesos g
Valor promedio (n=3) de la dureza de los comprimidos K
Si los valores determinados se encuentran fuera de las cotas establecidas al comienzo
del trabajo, la máquina tableteadora debe ser detenida y la dureza o los pesos corregidos

Este sistema no tiene ninguna validez si las muestras no son analizadas de inmediato,
ya que precisamente el valor de esta prueba está en ser un control durante el proceso de
compresión. Las partidas de comprimidos obtenidas durante cada uno de los controles no
puede juntarse con las anteriores, sino hasta tener la seguridad de que están dentro de los
límites definidos, si no fuera ese el caso, la partida debe desecharse y la máquina ser
recalibrada siguiendo el mismo procedimiento anteriormente descrito.

133
UNIFORMIDAD DE DOSIFICACION

La uniformidad de dosificación es una prueba oficial, descrita en la farmacopea de los


EEUU (USP), que se realiza sobre diversas formas farmacéuticas y que está orientada a
determinar la cantidad de p.a. que contiene cada unidad. Puede realizarse por dos métodos:
1.- Variación de peso: Cuando el producto contiene 50 mg. o más de principio activo, el
cual corresponde al 50% o más en peso de la forma farmacéutica. Se aplica para
cápsulas blandas, duras y comprimidos.
2.- Uniformidad de contenido: Puede aplicarse a todos los casos y para todas las formas
farmacéuticas (grageas, suspensiones, cápsulas blandas, comprimidos, etc).

Procedimiento para realizar la variación de peso: (Adaptación de la USP XXII)


Seleccionar no menos de 30 unidades:
Para comprimidos no recubiertos: Pesar individualmente 10 comprimidos y calcular el
promedio. Del resultado de la valoración obtenida según el método descrito en la monografía
correspondiente, calcular el contenido de principio activo en cada uno de los 10 comprimidos
asumiendo una distribución homogénea del principio activo.
Para cápsulas duras: Pesar individualmente 10 cápsulas, teniendo cuidado de no
confundir la identidad de cada una. Luego sacar cuidadosamente el contenido individual.
Pesar con cuidado las cápsulas vacías de una en una y calcular el peso neto de cada una por
diferencia. Del resultado de la valoración obtenido por el método descrito en la monografía
correspondiente, calcular el contenido de principio activo de cada cápsula asumiendo una
distribución homogénea del p.a.
Criterio:
Si el promedio de los límites especificados en la monografía en cuanto cantidad de p.a.
es 100% o menos se sigue el siguiente criterio:
Tabletas o comprimidos: A menos que se especifique otra cosa en la monografía, el
requerimiento de variación de peso (y uniformidad de contenido) se cumple si el contenido de
p.a. de cada una de las formas farmacéuticas (10 unidades) cae dentro del rango 85 - 115% de
la cantidad declarada y el coeficiente de variación (c.v.) es menor al 6%.
Si una unidad está fuera de este rango y ninguna unidad fuera del rango de 75 - 125%
de lo declarado, o el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones se juntan, se deben ensayar 20
tabletas más. Los comprimidos pasan la prueba, sino más de una unidad de las 30 está fuera
del rango 85 - 115% de lo declarado y ninguna unidad está fuera del rango 75 - 125% y el c.v.
de las 30 unidades no es mayor a 7,8%.
Cápsulas: A menos que se especifique otra cosa en la monografía los requirimientos se
cumplen si la cantidad de p.a., a lo menos de 9 de las 10 unidades determinadas por variación
de peso o uniformidad del contenido está dentro del rango 85 - 115% de lo declarado y
ninguna unidad esta fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 10 unidades es menor
al 6%. Si dos o tres formas farmacéuticas están fuera del rango 85- 115% pero ninguna fuera
del rango 75-125 %, o si el c.v. es mayor al 6%, o ambas condiciones juntas, ensayar 20
unidades más. La prueba se cumple si no más de 3 unidades de las 30 están fuera del 85 -
115% y ninguna fuera del 75 - 125% de lo declarado y el c.v. de las 30 unidades no es mayor a
7,8%.
134
INSTRUCCIONES PARA LA UTILIZACION DEL VISCOSIMETRO
ROTACIONAL BROOKFIELD LVL F

Especificaciones de la Muestra:
La muestra se pone en un recipiente de al menos 6 cm de diámetro 12 a 24 horas,
previo a la medición. Se deja en reposo en una estufa termorregulada a 20-25 ºC o a la
temperatura que se especifique, cuidando de mantener tapado el envase.

Instrucciones respecto al equipo:


1.- Instale el equipo de la siguiente forma: monte el aparato de medición en el pedestal,
introduciendo el vástago (del cual sale el cordón), en la ranura del sistema tornillo del
pedestal.
Precaución!!! Mientras instala el aparato, mantenga presionada la palanca ubicada en
la parte posterior del equipo, de modo de inmovilizar la aguja del dial.
2.- Verifique que la burbuja ubicada proxima a la escala de medición se encuentre
nivelad. De lo contrario utilice los tornillos ubicados en la base del pedestal.
3.- Introduzca en la muestra en forma oblicua la aguja (spindle) más adecuada, evitando
que queden burbujas de aire adheridas a su superficie. Atornille la aguja en el aparato,
deje la muestra 5 minutos en reposo.

Elaboración de un reograma:
1.- Ponga la velocidad menor (6 rpm) en el selector de velocidades de manera que el
selector quede con la lectura hacia arriba.
2.- Conecte el equipo y haga girar la aguja por algunos minutos, hasta que los valores de
la lectura se repitan. Cambie a la velocidad superior (12 rpm), lea de igual forma y
continúe del mismo modo hasta 60 rpm.
3.- Repita el mismo procedimiento pero en sentido inverso (desde 60 a 6 rpm).
4.- Tabule las velocidades junto a sus correspondientes lecturas.
5.- Tome la temperatura de la muestra y calcule la viscosidad, utilizando la tabla de
conversiones del equipo.
6.- Grafique el reograma correspondiente.

Como realizar una medición.


Una vez establecidas las condiciones de temperatura, velocidad y tiempo.
1.- Seleccione la aguja apropiada del siguiente modo: realice un ensayo preliminar,
utilizando las agujas en el siguiente orden 1, 2, 3, 4.

IMPORTANTE!!! Para muestras muy fluidas se utilizan las agujas de menor número, para
muestras viscosas se utilizan agujas de mayor número.
2.- Para aumentar la precisión de la lectura debe preferirse aquellas que se encuentren
entre 20 y 80 de la escala.
3.- La lectura finalmente se convierte a unidades de viscosidad utilizando la tabla de
conversión del equipo.
135
TECNOLOGIA FARMACEUTICA

PLANILLA DE FABRICACION

1.- IDENTIFICACION
Nombre del Producto: ..…………………………………… ...................
Orden de Producción o Lote: …………………………………… .....................
Serie (Dia, Mes, Año): ……………………………………......................
Fecha de Inicio: ……………………………………......................
Fecha de Término: ……………………………………......................
Cantidad Teórica: ……………………………………......................

2.- FORMULACION
Materias Primas Análisis Cantidad por unidad Cantidad por lote
Nº (mgr) (gr)

3.- CONTROL DE PESADA


Materias Primas Análisis Cantidad por lote Nombre persona Nombre persona
Nº (gr) que pesa que revisa

4.-PROCEDIMIENTOS
Descripción de todas las operaciones involucradas en la fabricación
Ej: Operación 1: Mezclar por 10 minutos en mezclador cúbico.
Sorbitol: 500 g
Hidróxido de Aluminio seco: 300 g
Desde: 12,30 Hasta: 12,40
Supervisado por: ………………….

Operación Nº: ………………………………………......................


Nombre de la operación: ………………………………………......................
Tiempo ocupado en la operación: ………………………………………......................
Materias primas ocupadas: ………………………………………......................
Supervisión: …………………………..........................................
136
Observaciones: …………………………………………………….
5.-DESCRIPCION TEORICA DEL PRODUCTO:
Apariencia: ………………….....................................…………………………
Dimensiones: ...........................…………………..........…………………………
Peso teórico: ...........................…………………..........…………………………
Dureza teórica: .....................................……………………………………………
Desintegración:
.....................................……………………………………………
Friabilidad: .....................................……………………………………………
Dosificación: .....................................……………………………………………
Disolución: .....................................……………………………………………
Máquinas Ocupadas:
Tipo: ………………….....................................………………………..
Cuños: ………………….....................................………………………..

6.-CONTROLES DURANTE EL PROCESO


Resultados de los controles en proceso realizados:
Intervalo de toma de muestra: …………........................………………………..
Número de unidades por cada muestra:
...............……………….………………………..
Cotas del Peso: .....................................………………………….
Cotas de la Dureza: ..................................……………………………
Cotas de dimensiones: ……................................……………………….
Gráficos de controles en proceso.

7.-RENDIMIENTO DE LA FABRICACION: …………………………….....................

8.-CONTROLES FINALES SOBRE EL PRODUCTO TERMINADO


Peso promedio: ………………........................C. V.
…………….............
Dureza promedio: ..................…………………..C. V. ............…………….
Friabilidad: .........................................………………………………..
Tiempo de desintegración: .............................……………………………………….
Uniformidad de dosificación: .........................………………………………………….
Dimensiones promedio: …………………....................C. V. …..……...................
Tiempo de disolución: ……………………………………...................................

9.-RESULTADO FINAL
Producto Aprobado : …………………………………......................................
Producto Rechazado: …………………………………......................................
(Indique criterios utilizados)

10.-OBSERVACIONES

137
11.-Nombre de los fabricantes:

138
PLANILLA PARA CONTROLES EN PROCESO

1.- Control del peso de la forma farmacéutica.

Nº de 3.0 6.0 12.0 15.0 18.0 21.0


Muestra (min) (min) (min) (min) (min) (min)
1
2
3
4
5
Promedio
peso (gr)

2.- Control del dureza de la forma farmacéutica.

Nº de 3.0 6.0 12.0 15.0 18.0 21.0


Muestra (min) (min) (min) (min) (min) (min)
1
2
3
4
5
Promedio
dureza (N)

3.- Control del tiempo de desintegración de la forma farmacéutica.

Nº de 3.0 6.0 12.0 15.0 18.0 21.0


Muestra (min) (min) (min) (min) (min) (min)
1
2
3
4
5
6
Promedio
tiempo (seg)

139
4.- Gráficos.
Los promedios de los valores obtenidos se llevan al gráfico respectivo, estos deben
estar comprendidos dentro del rango establecido. El gráfico se construye de la
siguiente forma:

Cota superior
Parámetro

Valor teórico del parámetro

Cota inferior

Nº de muestras

140
Seminario de Soluciones Oftálmicas

1.- ¿Cúal es el descenso crioscópico o descenso del punto de congelación de una


solución de cloranfenicol al 1%?
PM = 323,140
Liso = 1,900
Resp = 0,059C

2.- a) ¿Cuanto cloruro de sodio se requiere para obtener una solución isotónica al 1%
de penicilina G sódica?.
b) ¿Cuanta lactosa se necesita para obtenerla isotónica?.
∆tf penicilina G sódica = 0,11ºC
∆tf lactosa = 0,11ºC
Resp = 0,71 g NaCl
= 10,25 g lactosa

3.- Se desea preparar una solución de nitrato de pilocarpina al 1%, la cual tiene un PM
de 648,45 y un Liso = 5,0. Calcular el tf para la solución y la cantidad de cloruro de
sodio necesario para hacerla isótonica.
Resp = 0,766 g NaCl/100mL

4.- Una solución contiene 3 g de sulfadiazina sódica en 100 mL. Cuanto cloruro de
sodio deberá agregarse a la solución para hacerla isotónica?. Cuanta glucosa se
necesita para obtenerla isotónica?.
Esulfadiazina sódica = 0,24
Eglucosa = 0,16
Resp = 0,100 g NaCl
= 1,125 g glucosa

5.- Se desea preparar 60 mL de clorhidrato de nafazolina al 2%. Cuanto cloruro de


sodio se requiere para que la solución sea isotónica?. (Usar el método del
equivalente en NaCl).
Liso = 3,300
PM = 246,730
Resp = 0,264 g NacL

6.- Preparar 30 mL de una solución que contiene los siguientes principios activos:
Cloranfenicol 2% E = 0,10
Procaína clorhidrato 2,5% E = 0,21
Cuanto cloruro de sodio es necesario para hacerla isotónica?.
Resp = 0,18 g NaCl

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7.- Preparar una solución isotónica que contenga los siguientes principios activos:
Vs
Sulfato de atropina 1% 4,3 mL
Benzoato de sodio 0,1% 13,3 mL
Glicerina 0,5% 11,3 mL
Agua isotónica estéril csp 60,0 mL
Resp = 22,54 mL

8.- Preparar una solución isotónica que contenga los siguientes principios activos:
Tetraciclina clorhidrato 1% E = 0,14
Sulfanilamida 1% E = 0,22
Acido bórico 1% E = 0,50
Usar el método e White Vincent
Resp = 95,5 mL de agua y 4,5 mL NaCl al 0,9%.

9.- Se desea preparar 60 mL de una solución oftálmica que contiene:


Nitrato de pilocarpina 2%
Benzoato de sodio 0,1%

a) ¿Cuanto cloruro de sodio se necesita para hacerla isotónica?.


b) ¿Cuanta lactosa se requiere para el mismo propósito?.
∆tf pilocarpina = 0,19 ºC
∆tf benzoato de sodio = 0,24 ºC
∆tf lactosa = 0,04 ºC
Resp = a) 0,12 g NaCl
b) 1,74 g lactosa

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