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Toxicologie 2010/2011

LES ANTIDEPRESSEURS
I. INTRODUCTION :

« La dépression est un état de souffrance psychique, une dysrégulation de l’humeur », elle


s’exprime par :
• Une tristesse de l’humeur,
• Douleur morale, sentiment d’inutilité, difficulté de se projeter dans l’avenir, anxiété,
insomnie, perte d’appétit, amaigrissement, idées suicidaires et le risque majeur : passage à
l’acte,
• Inhibition psychomotrice avec diminution progressive des activités, asthénie psychique,
fatigabilité accrue, difficulté de concentration.

II. CLASSIFICATION ET STRUCTURE DES ANTIDEPRESSEURS :

Les antidépresseurs sont des thymoanaleptiques (psychoanaleptique stimulant de l’humeur) =>


agents redresseurs de l’humeur, classés en :

A. Dérivés tricycliques ou Imipraminiques :

1) Les dibenzodiazépines ou dibenz-(b,f)-azépine = Imipramine :

La dénomination est fonction du radical R.

2) Dihydrobenzodiazépines Opipramol :

3) Dibencyclohéptadiènes Amytriptyline :

4) Dibenzodiazépine Dibenzépine (Noveril) :

5) Dibenzoxépine Doxépine :
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B. Substances imipraminiques non IMAO :


- Les tétracycliques (Athymil®, Ludiol®) ;
- Les bicycliques (Alival®) ;
- Les monocycliques (Prozac®).

C. IMAO :
- Iproniazide = Marsilide®.

D. Sels de Lithium :
Acétate, Citrate, Gluconate, Sulfate.

III. PHARMACOCINETIQUE ET TOXICOCINETIQUE :

1. Absorption :
Digestive, lente et prolongée pour deux raisons :
- Bases faibles → ionisation au niveau gastrique ;
- Action anticholinergique → diminution du péristaltisme intestinal.

2. Distribution :
Distribution tissulaire importante

Taux plasmatiques très bas


2 g => 1 mg/l

3. Métabolisme :
Hépatique :
- Une dégradation progressive de la chaine latérale (déméthylation) ;
- Une hydroxylation des noyaux, soit sur C2 ou sur C10 ;
- Formation des noyaux oxydés ;
- Glucurono-conjugaison des dérivés hydroxylés => complexe hydrosoluble à élimination
urinaire.

4. Elimination :
• Urinaire :
Les dérivés hydroxylés conjugués constituent dans les urines la forme d’élimination majeure.
Les non-conjugués représentent 15% de la dose absorbée favorisée par l’acidité des urines.
• Biliaire :
Dérivés métabolisés puis réabsorption par le tube digestif

Cycle entéro-hépatique

Prolongement de l’intoxication pendant plusieurs jours


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IV. MECANISME D’ACTION :

AUTRES EFFETS :
- Effet antagoniste des réactions cholinergiques (c’est là où réside la gravité des intoxications
aux ATD, ex : Cardiotoxicité).
- Effet atropinique (base faible).
- Activité antihistaminique sédative.
A dose toxique

Potentialisation des effets (MAO ↑↑ au niveau de synapse)

Trouble majeur sur le cœur


Dose > 500 mg est considérée toxique,
Dose > 1 g est considérée potentiellement mortelle.

V. SYMPTOMATOLOGIE D’UNE INTOXICATION :

Les signes cliniques s’installent au bout de 4 H.


• Signes neurologiques :
♣ Coma peu profond ;
♣ Convulsion généralisées.
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• Signes cholinergiques précoces :


♣ Mydriase ;
♣ Tachycardie ;
♣ Inhibition du péristaltisme digestif.
• Manifestations cardiovasculaires :
♣ Les antidépresseurs tricycliques sont des toxiques myocardiques directs pour des
doses > 1 g.
♣ Trouble majeur de la conduction intra-ventriculaire (précédant les modifications
hémodynamiques qui peuvent s’observer jusqu’au 5ème jour d’où la nécessité d’une
suivie d’une semaine.
♣ Perturbation hémodynamique (chute de la TA).

NB : Le tableau clinique peut être modifié lors d’association avec d’autres médicaments.
Les IMAO +++ pronostic redoutable, arrêt cardiaque.

VI. TRAITEMENT D’UNE INTOXICATION :

1. Traitement épurateur :
- Lavage gastrique : peut être effectué même tardivement car l’action anticholinergique
ralentit l’évacuation gastrique.
- Charbon activé : permet d’interrompre le cycle entéro-hépatique.
- L’épuration extra-rénale et la diurèse forcée sont d’un intérêt limité => car taux
plasmatiques très bas.

2. Traitement symptomatique :
- Les convulsions : par le Diazépam (Valium®).
- Les troubles de la conduction intra-ventriculaire grâce au Lactate de Na.
- Les troubles cardiovasculaires : surveillance par moniteur cardiaque pendant plusieurs jours
tant que le taux plasmatique est > 1 mg/l.

VII. DETECTION TOXICOLOGIQUE :


- Dépistage direct : des réactions de coloration peuvent être appliquées directement à l’urine
ou liquide de lavage gastrique.
- Dépistage et dosage par immunochimie : EMIT, KIMS…
- Dépistage et dosage après extraction
CPG ;
CPG-SM ;
HPLC-UV (PDA) ;
LC-MS.
Le dosage doit impérativement s’intéresser à la molécule inchangée et à ses métabolites actifs.