P. 1
Génétique Formelle

Génétique Formelle

|Views: 458|Likes:
Publié parLabodedexter

More info:

Published by: Labodedexter on Feb 22, 2011
Droits d'auteur :Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

09/27/2013

pdf

text

original

Génétique Formelle et autres Modes de Transmission

INTRODUCTION I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE I.1. GENERALITES I.2. HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE I.3. HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE I.4. HEREDITE RECESSIVE LIEE AUU CHROMOSOME X I.4.1. CAS LE PLUS FREQUENT I.4.2. CAS PARTICULIER : MARIAGE FEMME NORMALE / HOMME ATTEINT I.4.3. CAS PARTICULIER : MARIAGE FEMME HEZ / HOMME ATTEINT I.5. FACTEURS SUSCEPTIBLES DE MODIFIER LE PHENOTYPE II HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE III HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE

* INTRODUCTION L'hérédité mendélienne classique ou monogénique est basée sur la transmission d'un seul gène sous un mode dominant, récessif ou lié au chromosome sexuel X (ou Y). Les découvertes sur la structure de l'ADN, le code génétique, le génome et l'observation de caractères et maladies génétiques ne répondant pas aux lois de la génétique formelle (hérédité mendélienne) ont orienté les chercheurs vers la définition d'autres modes de transmission dont ceux reliés à l'hérédité multifactorielle et mitochondriale. Par contre l'hérédité multifactorielle fait appel à la synergie de gènes et facteurs environnementaux. L'hérédité mitochondriale extra nucléaire ne peut-être transmise que par la mère dont les cellules contiennent un nombre variable de mitochondries. Plusieurs facteurs peuvent modifier le phénotype attendu chez un individu. Il est d'ores et déjà acquis que nos connaissances sur le mode de transmission des caractères normaux et des maladies seront décuplées dans un avenir plus ou moins rapproché avec une meilleure compréhension de la structure des gènes, leur rôle et l'interaction des gènes entre eux et avec l'environnement.

récessivité et dominance des caractères liés à l' X s'exerceront comme pour les autosomes.I HÉRÉDITÉ MENDÉLIENNE MONOGÉNIQUE .Hérédité autosomique récessive . a 2 allèles identiques est dit homozygote (HOZ) pour cet allèle o un sujet qui.Hérédité autosomique dominante . XX. o soit ne pas modifier le phénotype : gène récessif (R). XY.1 Généralités: y y y y y Le gène d'eucaryote est formé d'une succession de parties codantes (exons) et de parties non codantes (introns)--> ARN pré-messager . mais les chromosomes sexuels sont différents chez l' homme et chez la femme: chez la femme. . La méiose (1 cellule diploïde à 46 chromosomes " 4 cellules haploïdes à 23 chromosomes) est. pour un même locus. Si 2 allèles s'expriment simultanément. situés à la même place (ou locus) sur les 2 copies du génome .1 paternelle et 1 maternelle . 2 allèles sont 2 alternatives d'un gène. le processus responsable de la diversité et du brassage génétique par: o répartition aléatoire des chromosomes dans les gamètes o échange entre chromosomes homologues ('crossing over'). o un sujet qui.B.Hérédité récessive liée au chromosome X I. les gènes sont dits co-dominants (ex: système A. avec les mutations. pour un même locus. a 2 allèles différents est dit hétérozygote (HEZ) pour cet allèle --> un caractère récessif ne s'exprime phénotypiquement qu' à l'état HOZ. et donc hémizygote pour l' X.. le phénotype sera l'expression du génotype de X. Les eucaryotes ont 2 copies du message héréditaire (au contraire des procaryotes et des virus). épissage (ou µsplicing') -->ARN messager. Ce schéma général est le mode de l'hérédité autosomique.O). chez l'homme. le changement d'un caractèr e héréditaire au niveau d'une des 2 copies du génome (chromosomes homologues) peut : o soit modifier le phénotype : ce changement s'exprime sur le mode dominant (D).

Notion de pénétrance et d'expressivité . on ignore ce que serait un sujet HOZ pour le caractère dominant. puis se transmettre.I. Certaines observations suggèrent qu' il aurait une atteinte plus sévère. Le caractère apparaît à chaque génération (ne saute pas de génération. Un sujet sain a tous ses enfants indemnes. Il y a en moyenne dans les fratries autant de sujets atteints que de sujets sains. ou des troubles plus rapidement évolutifs. Si une maladie n'est pas compatible avec la reproduction. sa fréquence est celle de son taux de mutation. sauf lorsque la pénétrance est réduite) Il y a autant de filles que de garçons atteints.On n' observe pas particulièrement de consanguinité. ou. y y y y y y y Les sujets atteints naissent toujours d'un parent porteur du même caractère (sauf mutation). Remarques : y y y La plupart du temps. . Le caractère peut apparaître par mutation.2 Hérédité autosomique dominante (AD): Cas le plus fréquent : Aa x AA (mariage d'un sujet HEZ atteint et d'un sujet normal). être éliminé rapidement. plus tôt. si les tares sont sévères. Un sujet atteint a la moitié de ses descendants atteints (statistiquement).

Quand une mutation se constitue. Il y a en moyenne dans les fratries un sujet atteint pour trois sujets sains. Il y a autant de filles que de garçons atteints.3 Hérédité autosomique récessive (AR): Cas le plus fréquent : Aa x Aa (mariage de 2 sujets hétérozygotes bien portants). Un sujet atteint qui se marie à un sujet normal non apparenté donne habituellement naissance à des enfants normaux. Génotype parental: Aa * Aa y y y y y y y Pour une maladie rare. les sujets atteints naissent en général de parents normaux. et du fait de la faible dimension des familles humaines. ne toucher qu'une personne dans une famille. On observe fréquemment une consanguinité (les chances de rencontre de copies d'un même gène ancêtre muté augmentent).Exemples de maladies AD : y y y y y y Achondroplasie Aniridie. Le cas isolé ne signifie donc pas nécessairement cas de novo. d' autant plus souvent que la maladie est plus rare. . Maladie de Marfan Myotonie de Steinert Polydactylie Polypose colique multiple I. La maladie peut se révéler par rencontre inopinée de gènes mutés lors d'un mariage. elle ne s' exprime pas chez les sujets qui la portent.

Les maladies par déficits enzymatiques se transmettent en général sur ce mode. thyroïdienne et surrénalienne surtout. le sujet HOZ atteint survit et se reproduit (albinisme par ex. II. leur descendance paraîtra faussement de type dominant. . S' il épouse un sujet HEZ à phénotype normal. saccharose. la détection des HEZ permet de leur donner un conseil génétique.Remarques : y y y y y y y Les mariages entre HOZ existent. XIII. En fait. Même lorsqu'une maladie est rare. comportements identiques. Déficits en facteurs I.. ou ne procréent pas. cécité. --> fréquence des hétérozygotes : 4 /100). V. De nombreux troubles de l'hormonosynthèse. Exemples de maladies AR: y y y y y y y y y y Les VI types de glycogénose. Souvent les sujets HOZ atteints décèdent. Parfois. etc.. les hétérozygotes sont fréquents (mucoviscidose: fréquence de la maladie : 4/10 000. Drépanocytose. XII.. Notion de pénétrance et d'expressivité parfois. fructose. VII.. tyrosinose. cystinose. Maladie de Wilson.«.. leucinose.): centres spécialisés. différents types d'albinisme (sauf l' albinisme oculaire : RLX) etc.. et souvent les HEZ peuvent être dépistés : l' HEZ est différent des deux types d' HOZ: hérédité intermédiaire . Mucoviscidose.). lactose. peu de gènes sont complètement récessifs. Les VI types de mucopolysaccharidoses. Les intolérances aux sucres : galactose. sauf la II (Maladie de Hunter : RLX) La plupart des troubles du métabolisme des acides aminés : phénylcétonurie. car souvent leur affection les rapproche (surdité. thalassémies. De nombreuses anomalies du métabolisme des lipides.

Dans la parentèle du père. I. Toutes les filles sont normales mais HEZ conductrices.2 Mariage femme normale / homme atteint: Génotype parental: XX * xY y y Tous les garçons sont normaux et indemnes de la mutation.4. un garçon sur deux est malade.4. Les sujets atteints sont pratiquement toujours des garçons. Cas particuliers : I. Dans la parentèle de la mère il existe souvent des frères ou des ascendants masculins atteints. et une fille sur deux est conductrice. donc bien portante et conductrice.4 Hérédité récessive liée au chromosome X (RLX): I. Dans la fratrie des atteints. épousant un homme normal y y y y y Les sujets atteints naissent généralement de parents normaux. tous les sujets sont normaux.4.1 Cas le plus fréquent: Femme hétérozygote.3 Mariage femme HEZ / homme atteint: .I.

" Le critère de non transmission d'un père à son fils est plus fiable. Exemples de maladies RLX: y y y y y y y Daltonisme Hémophilies A et B Angiokératose diffuse (Maladie de Fabry) Myopathie type Duchenne Incontinentia pigmenti Agammaglobulinémie type Bruton Déficit en G6PD.. etc. mais usuelle pour certains gènes fréquents (ex. Il existe des filles malades (1/2).Génotype parental: Xx * xY Situation rare si la mutation est sévère y y y La moitié des garçons sont atteints. " (permet la différence avec les maladies dominantes autosomiques avec limitation au sexe). Remarques : dépistage des hétérozygotes conductrices pour le conseil génétique. Les filles normales sont HEZ. " L'atteinte exclusive des garçons n'est pas un caractère absolu de l'hérédité liée à l' X. daltonisme). .. Situation peu probable pour un gène rare.

2 Expressivité Par ailleurs. " pénétrance et expressivité incomplètes se rencontrent surtout dans certaines maladies autosomiques dominantes. Une meilleure connaissance du type de mutation dans ces familles nous permettra de mieux cerner cette notion de pénétra nce. par exemple).5. il y a alors une expressivité variable du gène délétère. " ne pas confondre: un cas isolé par pénétrance incomplète et un cas sporadique par mutation. 1. Dans la neurofibromatose de type-I la pénétrance est d'environ 80% mais Il est cependant parfois difficile d'éliminer toute forme frustre de la maladie. certains individus atteints auront une forme sévère touchant les systèmes cardio vasculaire. à risque de développer une maladie de Huntington.5 Facteurs susceptibles de modifier le phénotype 1. 1. ne présentent pas le phénotype attendu : on dit alors que la pénétrance est incomplète. Dans le syndrome de Marfan.seront observées. Il s'agit d'une évaluation qualitative.1 Pénétrance Certains individus possédant le gène délétère (d'une maladie autosomique dominante. oculaire et squelettique alors que pour d'autres individus seule la grande taille et l'arachnodactylie. n'exclut pas la possibilité que cette personne soit effectivement atteinte de la maladie . sans luxation du cristallin ou anévrysme aortique. le phénotype peut être plus ou moins sévère selon les individus.3 Âge du début de la maladie / anticipation Bien que présentes à la naissance plusieurs maladies ne se manifesteront que plus tard dans la vie. pour une mutation familiale identique. Un examen physique normal chez une personne de 20 ans.I.5. Le nombre d'individus porteurs de la mutation ne correspond pas au nombre d'individus ayant un phénotype anormal. Il s'agit d'une évaluation quantitative.5.

5 Mutation / Hétérogénéité L'hétérogénéité des mutations conduit à des manifestations variables." si le défaut génétique est connu dans une famille. 1.5.4 Pléiotropie Dans certaines maladies génétiques la mutation peut produire des effets qui touchent plusieurs systèmes.5. Plusieurs maladies sont dues à un gène muté dont la structure est variable et qui est donc susceptible d'engendrer des effets différents se manifestant alors dans le phénotype. comme dans la dystrophie myotonique (CTG) et la maladie de Huntington (CAG). un syndrome lié au chromosome X. des malformations sont observées au niveau des systèmes nerveux. mais non exclusivement. une maladie autosomique récessive. en présence d'une répétition plus marquée de triplets d'une génération à l'autre. squelettique et oculaire. la littérature fait mention de plusieurs familles où la répétition plus importante de triplets (GAA) d'une génération à l'autre s'accompagne d'une apparition plus précoce de la maladie et d'une symptomatologie plus sévère. Dans l'ataxie de Friedreich. Cependant on retrouve aussi dans le syndrome du X Fragile (CGG). endocrinien. Le phénomène est observé surtout. " l'anticipation réfère à un phénomène d'apparition plus précoce d'une maladie d'une génération à l'autre accompagnée de manifestations plus sévères. si il y a répétition plus marquée de triplets. Ainsi dans le syndrome < Moon-Biedl>. l'inverse est aussi observé à savoir que plus d'un gène peut être responsable de y . une sévérité accrue de la maladie sans qu'on puisse nécessairement parler ici d'un phénomène d'anticipation. une maladie autosomique récessive. y y La même mutation peut induire des phénotypes différents. l'analyse moléculaire pourra confirmer ou exclure la présence d'une mutation avant l'âge du début de la maladie chez l'individu à risque. Dans la mucoviscidose (fibrose kystique) on décrit plusieurs centaines de mutations au site du gène CFTR. 1. De plus dans cette maladie on retrouve des formes dites à prédominance pulmonaire ou d'insuffisance pancréatique et intestinale. Le gène mutant peut agir à plusieurs stades du développement. dans les maladies autosomiques dominantes. À l'instar des mutations qui codent pour plus d'une maladie.

dont le complément haploïde a subi une duplication ou par une dispermie. . Dans la dysplasie ectodermique les malformations des phanères et des dents (ongles dysplasiques. souvent congénitale si c'est la mère atteinte qui transmet la maladie alors que dans la maladie de Huntington la maladie sera plus sévère et de manifestation précoce si c'est le père qui l'a transmise. Dans ces deux exemples le rôle d'autres facteurs soit d'empreinte parentale ou de mutation mitochondriale n'est pas exclu. avait reçu deux chromosomes 7 du même parent porteur d'une mutation et aucun de l'autre. -Dans certaines maladies le sexe du parent atteint peut influencer le degré de sévérité chez la personne à qui le gène mutant est transmis.6 Disomies Dans de rares circonstances des chromosomes homologues peuvent provenir du même parent.la même maladie. 1. Par exem ple.7 Empreinte parentale Au cours du développement les génomes d'origine maternelle et paternelle ne sont pas équivalents mais complémentaires suite à un phénomène épigénétique survenu en gamétogénèse La fonction d'un gène peut varier selon qu'il est d' origine maternelle ou paternelle. -Une délétion sur le chromosome 15 (15q11-13) originant du complément chromosomique paternel va donner un syndrome de Prader Willi différent du syndrome d'Angelman observé si la délétion origine de la mère. ou une forme récessive (plus rare) donnant tous un phénotype qualifié de semblable. " La fécondation d'un ovule anucléé par un spermatozoïde. Dans la dystrophie myotonique la maladie sera plus sévère. serait responsable de la môle hydatiforme. On dit alors qu'il y a disomie maternelle ou paternelle d'une paire de chromosomes homologues. liée au X. Les disomies sont rares et leurs effets sont encore mal connus. un individu souffrant de mucoviscidose dont un seul des parents était porteur d'une mutation connue pour lequel le malade était homozygote.5.5. oligodontie et absence de cheveux) peut être due à trois gènes différents transmis sous forme dominante. 1.

y Le gène WT1 situé sur le chromosome 11 qui l'habite subirait une délétion dans la région 11p13 entraînant une tumeur de Wilms et une néphropathie. G :malformation génito-urinaire. 1. Le facteur de croissance IGF-2 (µ Insulin-like growth factor 2') un gène imprimé (expression paternelle) serait impliqué dans la pathogénèse de la macrosomie. Le syndrome se manifeste par de lµobésité.1.5. néphroblastome ( hépatoblastome. neuroblastome). Pour d'autres il est dû à l'absence de la forme active de la vitamine D. Un autre exemple est celui du syndrome de Beckwith -Wiedemann également situé sur le chromosome 11. macroglossie. On retrouve des mutations de gènes suppresseurs du cancer.9 Gènes de susceptibilité au cancer et malformations Un certain nombre de gènes susceptibles d'être à l'origine d'un cancer peuvent simultanément être à l'origine d'un syndrome malformatif. et les défauts de réparation de l'ADN comme dans l'ataxie télangiectasique.8 Interaction des gènes ² co-facteurs La fonction d'un gène est parfois régie par un ou d'autres gènes agissant à titre de régulateurs. Le syndrome WAGR (W : Wilms .5 qui impliquerait plus d'un gène contigu de cette région. o o Pour certains individus le rachitisme est dû à une simple carence en vitamine D qui sera corrigée par l'ajout d'un supplément vitaminique dans l'alimentation. une maladie autosomique récessive ou d'autres mutations touchant le métabolisme de la vitamine D. les cancers de l'ovaire et du colon. dans la région 11p15.A : aniridie . R : retard mental ) serait une conséquence de cette délétion impliquant à la fois des gènes contigus de la région11p13 -11p14. gigantisme et omphalocèle. une mutation d'autres gènes. Ainsi le gène en cause peut avoir une structure normale mais d'autres gènes ailleurs dans la chaîne métabolique ou l'absence de cofacteurs peuvent-être responsables de l'inhibition de l'activité de la protéine et l'apparition d'une maladie génétique. régulateurs de protéines (enzymes) ou de réparation de l'ADN. À titre d'exemples ces mutations seront à l'origine de maladies métaboliques telles les mucopolysaccharidoses.5. tel que le gène y .

Leur étude génétique est complexe et mathématique. chaque sujet n'en possède que 2 et la transmission se fait sur le mode monogénique. peut être responsable pour d'autres aspects du phénotype.10 Paternité Une fausse paternité peut parfois être responsable d'une histoire génétique imprécise. toute une série de gènes (et donc de loci) qui concourent à son établissement (synonymes: système polygénique. 1. Rôle adjuvant de facteurs environnementaux. .5.11 Erreur de diagnostic / classification Les difficultés rencontrées dans l'évaluation des modes de transmission d'une maladie sont parfois dues à des erreurs d'identification de la maladie génétique ou de sa classification. " D'autres observations et études moléculaires sont essentielles pour préciser les mécanismes étiologiques de ces syndromes malformatifs avec susceptibilité au cancer. facteurs multiples). II HÉRÉDITÉ MULTIFACTORIELLE Définitions : y y Multiallélique : il existe pour 1 même locus toute une série d'allèles possibles.5. .CDKNIC (p57K1P2) (expression maternelle). hérédité quantitative. 1. Cette paternité est parfois mise en doute lors d' études moléculaires qui ne retracent pas chez le père présumé la ou les séquence d'ADN attendues. Multifactoriel : o o o Il existe pour un caractère donné.exemples : taille d'un sujet. épilepsie. cardiopathies congénitales. Plusieurs groupes de maladies dont les glycogénoses et les mucopolysacch aridoses affichent un phénotype semblable mais un déficit enzymatique différent confirmé par l'identification de mutations propres à chacune d'elles.

. diabète. et plus le risque de récurrence est élevé. soit 1/4. (Si p est la fréquence d'un caractère polygénique dans la population. luxation congénitale de la hanche environ 7 fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes). Hérédité quantitative discontinue : y y y y y y y Très souvent certains caractères ont une distribution discontinue binaire. plu s l'expression est sévère. sténose du pylore. Notion de seuil souvent arbitraire.. 2. cardiopathies congénitales. Exemples de maladies héréditaires multifactorielles: o o o o Fente palatine Bec de lièvre Maladies cardio-vasculaires Epilepsie .. qu'en se mariant à un sujet pris au hasard dans la population générale. et ce. Les sujets apparentés aux sujets à droite du seuil ont plus de risque d' être atteints.1. Hérédité quantitative continue : Distribution de la population selon une courbe de Gauss (exemple: taille). Le seuil peut être différent pour les hommes et les femmes pour certaines affections (sténose du pylore: les garçons sont 5 fois plus souvent atteints que les filles. c'est à dire existent ou n'existent pas chez un sujet (pied-bot. l'hérédité est polygénique). etc. La partie droite de la courbe est alors définie avec précision par le seuil. La maladie est d'autant plus fréquente chez les apparentés au malade qu'elle est plus rare dans la population générale. (Quand un couple a un enfant HOZ pour une maladie autosomique récessive. d'autant plus que la parenté est plus proche. le risque des enfants suivants est le même. que les parents soient consanguins ou pas.. le risque pour les apparentés au premier degré est d'environ racine de p). fente palatine. Le risque augmente avec le nombre de sujets atteints dans la parentèle. Il existe une influence de la consanguinité : un sujet qui a pour conjoint un apparenté a plus de chance de réunir les gènes qui ont provoqué une malformation donnée dans la famille. par copie. Pour une malformation donnée.le risque de récurrence est plus élevé quand le premier né atteint est du sexe le moins susceptible. Si ce risque est plus élevé quand les parents sont consanguins que quand ils ne sont pas apparentés.) mais se transmettent comme s'il s'agissait de caractères multifactoriels: c'est un effet de seuil qui les fait apparaître discontinus: hérédité multifactorielle avec seuil.

alors.. " 3. " elles ont leur propre DNA. Expressivité variable . car le déficit touche de nombreux organes.o o o o o o Schizophrénie Diabète Goutte Luxation de la hanche Strabisme Psoriasis. Avec un code différent du code universel (!) : Mito. etc. Souvent l' anomalie génétique n' est pas présente dans toutes . Uniquement par les femmes..mais dans une partie seulement. rénal. Les mitochondries sont présentes dans l' ovocyte (en très grand nombre) : " hérédité non mendélienne: hérédité purement maternelle.. III HÉRÉDITE MITOCHONDRIALE Les mitochondries proviennent d'anciennes bactéries anaérobies. dont la séquence est entièrement connue. ex: syndrome de Pearson: insuffisance pancréatique exocrine. mais aussi celles . 37 gènes codant pour 13 protéines.Note: Le terme "cytopathie mitochondriale" peut être ambigu: les cytopathies mitochondriales incluent non seulement les pathologies dues aux mutations des gènes mitochondriaux. Une maladie due à un gène mitochondrial défectueux est transmise : 1. insuffisance médullaire/myélodysplasie. Il existe des maladies héréditaires dues à des gènes mitochondriaux défectueux.des mitochondries transmises à la génération suivante. des ARN ribosomiques.. Il existe donc un ADN extra nucléaire dans nos cellules.A tous ses descendants. et des ARN de transfert. UGA Trp STOP AUA Met Ile AGA/AGG STOP Arg . ADN mitochondrial : y y y y y y ADN circulaire de 16 kb. 2. troubles hépatique.. Les cytopathies mitochondriales sont souvent des pathologies à symptomatologie pléiotropique (multiple). etc. gastrointestinal . selon le taux de mitochondries mutées.. déficit musculaire. Univ.

.dues aux mutations des gènes nucléaires codant pour les proteines intervenant dans le métabolisme mitochondrial (enzymes de la chaîne respiratoire). Exemples de maladies héréditaires mitochondriales: o o o Atrophie optique de Leber Myopathies mitochondriales Syndrome de Pearson ....

You're Reading a Free Preview

Télécharger
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->