Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
QFB María Elena Girard Cuesy
XXXI Congreso Centroamericano y El Caribe
XXIV Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas
El Salvador, 13 de noviembre de 2009
Perfiles de Disolución
§ Introducción
§ Definición
§ Interpretación de los Estudios de
Disolución
§ Pruebas de Disolución Formas
Farmacéuticas no convencionales
Disolución
§ Parámetro importante para la mayoría de
las formas farmacéuticas sólidas
§ Influye en la velocidad y la cantidad
absorbida y por ende en la seguridad y
eficacia de un fármaco
§ Propiedad física compleja y multifactorial
§ Propiedades físicas y químicas, proceso de
fabricación, empaque y almacenamiento
Disolución
• Es el proceso mediante el cual una
sustancia sólida se disuelve
• Mezcla homogénea de dos o más
sustancias, en las que las partículas
sólidas se fragmentan en moléculas
dispersas en un fluido, formando una
sola fase
Disolución
• Fundamentalmente, el proceso de
disolución está controlado por la
afinidad entre la sustancia sólida y el
disolvente
• Para que un fármaco se absorba
debe liberarse y disolverse a partir
de la forma farmacéutica que lo
contiene
DISOLUCIÓN
DESINTEGRACIÓN DESAGREGACIÓN
PARTÍCULAS Y PARTÍCULAS
AGREGADOS FINAS
Solubilidad
DISOLUCIÓN
FÁRMACO EN
SOLUCIÓN
(in vitro o in vivo)
Permeabilidad
ABSORCIÓN
FÁRMACO EN SANGRE,
FLUIDOS Y OTROS
TEJIDOS
Prueba de disolución
• Prueba física de carácter
farmacopeico en la que se mide
la cantidad disuelta de un
fármaco contenido en una forma
farmacéutica sólida, en
condiciones experimentales
controladas de temperatura,
composición del medio y
agitación (velocidad y tipo)
Prueba de disolución
Herramienta para control de calidad
§ Consistencia del proceso de manufactura
(uniformidad intralote e interlotes)
§ Estabilidad del producto considerando la vida
de anaquel establecida
§ Calidad del producto terminado en relación
con lotes pilotos
§ Al ser una herramienta altamente
discriminante se utiliza por las farmacopeas
para el control de procesos de fabricación
aún cuando no exista correlación con datos
in vivo
Categorías de las pruebas de
disolución
• Un solo punto:
• Control de calidad de rutina (medicamentos
solubles y de disolución rápida)
• Dos puntos:
• Caracterización de la calidad de una forma
farmacéutica sólida oral
• Control de calidad rutinaria (lenta o poco soluble)
• Comparación de perfil de disolución:
• Aceptación de igualdad de productos
• Exención de bioequivalencia dosis menores y
bioexención
Perfil de disolución
• Es la determinación experimental
de la cantidad de fármaco
disuelto a partir de la forma
farmacéutica en diferentes
tiempos, en condiciones
experimentales controladas
• Comparación de 2 o más
productos
Aplicación de los estudios de perfil de
disolución
• Desarrollo de formulaciones:
• Efecto de las variables del proceso de
fabricación y excipientes sobre la
liberación
• Selección de formulación y forma
farmacéutica
• Detección de cambios en las
características del producto y proceso de
manufactura
• Control de procesos y aseguramiento de
la calidad
Aplicación de los estudios de perfil de
disolución
• Escalamiento • Estudios de
• Cambios en: estabilidad:
• Componentes de la • Envasado
formulación • Humedad residual
• Tamaño de lote • Temperatura y(o)
humedad relativa
• Proceso y sitio de
manufactura • Caducidad
• Perfiles son iguales al • Comparación de
producto original productos
• Cambios posregistro • Pruebas de
intercambiabilidad
• Bioexención
Monografías de Disolución
Oficiales
United States Pharmacopeia
• USP XXXII
European Pharmacopoeia
• Ph. Eur. 6.0
Japanese Pharmacopoeia
• JP XIV (14)
• http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e/contents.html
Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos
• FEUM 9ª. Ed., 2008
• Primer suplemento 2009
Aparatos de Disolución Oficiales en
Farmacopeas
Aparato USP FEUM EP JP
Aparato 1 (Canastillas)
Aparato 2 (Paletas)
Aparato 3 (Cilindros
reciprocantes)
Aparato 4 (Celdas de
Flujo Continuo)
Aparato 5 (Paleta sobre
disco)
Aparato 6 (Cilindros)
Aparato 7 (Soporte
reciprocante)
Acuerdo por el que se adiciona y modifica la relación de
especialidades farmacéuticas susceptibles de incorporarse al
Catálogo de Medicamentos Genéricos
Tipo de Descripción
prueba
B Prueba de perfil de disolución
(≈45)
B *** Prueba de Perfil de Disolución a 3 diferentes pH
a) Solución 0,1 N de ácido clorhídrico o fluido
(≈14)
gástrico simulado sin enzima
b) Solución Reguladora pH 4,5
c) Solución reguladora pH 6,8 o fluido intestinal
simulado sin enzima
Cumplir criterios de f2 en tres diferentes pH,
independientemente de la cantidad disuelta
Enfoque modelo independiente
• No requiere el ajuste a un modelo
matemático
• Factores de Moore:
• Factor de diferencia f1 Calcula la diferencia
porcentual entre las dos curvas en cada punto
temporal (015)
• Factor de similitud f2 Es una medición de
la similitud de la disolución porcentual entre
las dos curvas (50100)
RELACIÓN ENTRE EL FACTOR DE SIMILITUD Y LA
DIFERENCIA PROMEDIO DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN
100
§ El factor de similitud
tiene alta
sensibilidad para
f 2 detectar diferencias
50 § f 2 Entre 50 y 100
§ f 2 = 100 Curvas
iguales
0 10 § f 2 = 82.5 ¹ 2%
100
Diferencia promedio § f 2 = 65 ¹ 5%
§ f 2 = 50 ¹ 10%
Cálculo del factor de similitud
100
f 2 = 50 ´ Log = 80 . 52
1 + 1 / 5 (25 . 06 )
Liberación prolongada
Perfil de Disolución
Diferencia
100 Promedio
80 28.80
Porcentaje disuelto
45.11
60 40.38
22.64
40 0.97
Referencia
27.58
20 Prueba
0 f 2 = 25
0 2 4 Tiempo (h)
6 8 10 12
COMPARACIÓN DE PERFILES
• Factor de diferencia
• Factor de similitud
• Región de confianza multivariada
Drug Information Journal, Vol. 30, pp. 1105–
1112, 1996
• Series de tiempo
Journal of Biopharmaceutical Statistics, 7(2),
241250, 1997
Sistema de clasificación biofar macéutico
Clase I: AS, AP Clase II: BS, AP
Velocidad de Disolución es el
disolución > tiempo paso limitante
de vaciado gástrico
Clase III: AS, BP Clase IV: BS, BP
Absorción es el paso Fármacos
limitante problemáticos
1 10 100 1000 10000 100000 mL
Clase III
Bajo riesgo de BEI si el F se ha
Clase IV
liberado antes de una “ventana de
absorción” y el tránsito intestinal y
Mayor riesgo de bioinequivalencia
permeabilidad de la membrana no se
ven alterados por los excipientes
Diferencias in vitro generalmente no
son indicativas de diferencias in vivo
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA
CLASE 1
ALTA SOLUBILIDADALTA PERMEABILIDAD
• PROCESO DE ABSORCIÓN ESTÁ
DETERMINADO POR EL VACIAMIENTO
GÁSTRICO
• ¿NECESARIOS DATOS IN VIVO?
ESTABLECER ESTÁNDARES DE
DISOLUCIÓN
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA
CLASE 1
• DISOLUCIÓN MUY RÁPIDA: 85% DISUELTO EN MENOS
DE 15 MINUTOS EN 3 pH, SE CONSIDERAN
BIOEQUIVALENTES Y NO SE REQUIERE PERFIL
• VACIAMIENTO GÁSTRICO 1222 MINUTOS
• DISOLUCIÓN DEL 85% EN 30 MINUTOS
• CÁLCULO f2
• 3 pH DIFERENTES
• EXENCIÓN DE PRUEBAS IN VIVO
• SI LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN ES > QUE EL
VACIAMIENTO GÁSTRICO, LA DISOLUCION NO SERÁ EL
PASO LIMITANTE
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN
BIOFARMACÉUTICA CLASE 2
BAJA SOLUBILIDADALTA PERMEABILIDAD
• SOLUBILIDADDISOLUCIÓN PUEDEN SER EL PASO
LIMITANTE Y AFECTAR LA ABSORCIÓN DEL FÁRMACO
• PERFIL DE DISOLUCIÓN BIEN DEFINIDO Y
REPRODUCIBLE DIFERENTES pH FISIOLóGICOS CON
O SIN TENSOACTIVO
• SON IMPORTANTES LOS FACTORES QUE AFECTAN A
LA DISOLUCIÓN
• CORRELACIÓN IN VITROIN VIVO
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN
BIOFARMACÉUTICA CLASE 3
ALTA SOLUBILIDADBAJA PERMEABILIDAD
• PERMEABILIDAD ES • BAJO RIESGO DE BEI SI EL F
EL PASO LIMITANTE, SE LIBERA ANTES DE LA
NO LA DISOLUCIÓN “VENTANA DE ABSORCIÒN” Y
• LA VARIABILIDAD EN EL TRÁNSITO INTESTINAL Y
LA ABSORCIÓN PERMEABILIDAD DE LA
DEPENDERÁ DE
OTROS FACTORES: MEMBRANA NO SON
TGI, CONTENIDO ALTERADOS POR LOS
LUMINAL Y EXCIPIENTES
PERMEABILIDAD DE § DIFERENCIA IN VITRO
LA MEMBRANA GENERALMENTE NO ES
INDICATIVA DE DIFERENCIAS
IN VITRO
SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA
CLASE 4
BAJA SOLUBILIDADBAJA PERMEABILIDAD
• DIFÍCIL HACER CONSIDERACIONES
• FÁRMACOS CON PROBLEMAS SIGNIFICATIVOS
• DISOLUCIÓN IN VITRO NO ES INDICADOR DE LA
ABSORCIÓN
• NECESARIO HACER ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
PRUEBAS DE DISOLUCIÓN
§ Bien establecidas para formas
farmacéuticas sólidas (tabletas,
cápsulas)
§ Formas farmacéuticas de liberación
modificada
§ Otras formas farmacéuticas:
suspensiones, parches transdérmicos,
semisólidos y supositorios; en
desarrollo
CONSIDERACIONES
§ Formas farmacéuticas sólidas:
disolución, ya que la forma
farmacéutica se disuelve rápidamente
en el medio
§ Formas farmacéuticas no orales:
liberación del fármaco o liberación in
vitro
DISOLUCIÓN FORMAS FARMACÉUTICAS
NO CONVENCIONALES
§ Debido a las diferencias en el diseño
de las formulaciones, que a su vez
dan propiedades fisicoquímicas
diferentes, no es posible emplear un
solo sistema de disolución y éste
deberá sustentarse caso por caso
§ Considerar condiciones fisiológicas en
el sitio de administración cuando se
seleccionan las condiciones de
disolución/liberación
Aparatos usados para FF especiales
Tipo de FF Aparato recomendado
Formas farmacéuticas Canastillas, paletas, cilindro
sólidas orales reciprocante o celda de flujo
Suspensiones orales Paletas
Tabletas desintegrables Paletas
oralmente
Tabletas masticables Canastillas, paletas o cilindro
reciprocante con perlas de
vidrio
Parches transdérmicos Paletas sobre disco
Semisólidos tópicos Sistema de difusión Celda de
Franz
Supositorios Paletas, canastilla modificada o
celda de flujo con cámara dual
Aparatos usados para FF novedosas
Tipo de FF Aparato recomendado
Goma de mascar Aparatos especiales PhEur
Polvos y gránulos Celda de flujo (celda para
muestra polvo o gránulo)
Formulaciones Celda de flujo modificada
microparticuladas
Implantes Celda de flujo modificada
Condiciones prueba de disolución
• Aparato
• 1 canastillas y 2 paletas
• Sencillos, robustos, bien
estandarizados y usados
mundialmente
• Flexibles y usados para variedad de
medicamentos
• Otro a menos que su empleo sea
insatisfactorio
Diseño
§ Selección de
condiciones:
§ Reproducible
§ Poder
discriminatorio
(condiciones
suaves)
§ Predicción
§ Correlación
GRACIAS POR SU
ATENCIÓN
Rancho El Encanto 122
Col. Santa Cecilia
CP 04930, Delegación
Coyoacán
México, D. F.
Tel/Fax: (52) 55 26 52 10 11
malegirard@hotmail.com
malegirard@hotmail.com