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Cours de CHIMIE THERAPEUTIQUE

2008-2009

Sandrine ONGERI
I. Généralités
Les médicaments agissant sur le SNC peuvent de manière sélective :
soulager la douleur,
atténuer la fièvre,
supprimer les mouvements anormaux,
induire le sommeil ou l’éveil,
diminuer l’appétit
ou faire disparaître les nausées.

Ils peuvent être utilisés pour traiter un état anxieux ou un état maniaque, une dépression ou
une schizophrénie sans altérer la conscience.
Ils interviennent dans l’anesthésie générale sans laquelle la chirurgie moderne n’existerait
pas.
II. Les cibles du SNC

Au niveau des neurones (la transmission neuronale) :


- canaux ioniques
- récepteurs membranaires des neurotransmetteurs

!! " # $

# $ %&' ( & )&


Canaux Ca2+ : composés de 6 sous-unités 2α α1 α2 β δ γ, les sous-unités α1 étant composées
chacune de quatre motifs répétitifs de 6 domaines transmembranaires.

# $
Canaux dont l’ouverture dépend de la fixation (allostérique) d’un neurotransmetteur :
récepteur cholinergique de type nicotinique pour l’acétylcholine (K+, Ca2+) ; récepteurs
GABAa pour l’acide γ-aminobutyrique (Cl-) etc...
Structure très complexe : plusieurs sous-unités formant le canal ionique.
!! % # *
Protéines formées de 7 domaines transmembranaires (hélices), couplées aux protéines G .
Les neurotransmetteurs aminergiques :
catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline
sérotonine
histamine.
Homologie de ces différents récepteurs.

Homologie structurale des neurotransmetteurs aminergiques.

HO NH2
HO NH2
Dopamine Sérotonine
HO
N
H
OH
H
HO N

Adrénaline NH2
HO N
Histamine
OH N
H
HO NH2
Noradrénaline
HO
III. Ce qu’on recherchera

Suivant les pathologies, on recherchera par exemple :


A. Des agonistes ou des antagonistes des récepteurs cibles.
B. Des molécules qui potentialisent l’action d’un neurotransmetteur : exemple des
BZD pour les récepteurs GABAa.
C. Des inhibiteurs de recapture de neurotransmetteurs, ou des inhibiteurs de voies
métaboliques de neurotransmetteurs.
+ ,-! . +( / -+ . 0 1 !. / !+
. # $ $
I. introduction
Molécules décrites surtout utilisées dans les états anxieux et les troubles émotionnels
apparentés, ainsi que dans les troubles du sommeil.

Base neurologique des états anxieux : pas connue avec certitude.


Pays industrialisés, 1/3 de la population souffre des troubles du sommeil chroniques ou
transitoires.

En 1903, le barbital, premier barbiturique.


Jusqu’au milieu du 20ème siècle les barbituriques (plusieurs douzaines) = les sédatifs-hypnotiques
les plus utilisés.

Milieu des années 50 : le méprobamate.

En 1960 : première benzodiazépine (chlordiazépoxide), trois ans plus tard c’est le diazépam,
puis en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam.
Vers 1970, les benzodiazépines sont les médicaments les plus prescrits.
Raisons de cette suprématie sur les barbituriques : plus grande marge thérapeutique.
Problèmes de pharmaco-dépendance si leur administration porte sur de longues durées.
II. Les benzodiazépines
!! "
Découverte des benzodiazépines : Sternbach (Hoffmann-La Roche) prépare le
chlordiazépoxide (Librium®, plus commercialisé depuis 1994).
Randall : cette substance a des propriétés relaxantes musculaires, sédatives et
anticonvulsivantes, mais elle ne peut conduire à une narcose complète.
NHCH3
N

Chlordiazépoxide
Cl N
Ph O

Structure de base : la benzo-1,4-diazépine dont un représentant est le diazépam.


H3C
O
9
N
Benzo : cycle benzénique (A) 8 1 2

A B 3 Diazépam
Diazépine : hétérocycle (B) à 7 sommets, 7
Cl 6
5 N
4
2 sommets occupés par un azote
C

Nombreuses variations structurales :


Substitution en 7, substitution en 1, 2, 3 et 5 du noyau diazépine B, remplacement du
noyau A par un hétérocycle aromatique, modification au niveau du cycle C
!! " " 2 3 " '4 3 % 5 66 # 7 8

Anxiolytiques O Diazépam, VALIUM®, Cp 2-10 mg


N

Cl N
Ph
Prazépam, LYSANXIA®, Cp 10-40
mg, sol buv
O
N

Cl N
Ph

H O Nordazépam, NORDAZ®, Cp 7,5-71


N mg

Cl N
Ph

H O Bromazépam, LEXOMIL®, Cp 6 mg
N

Br N

N
Myorelaxant O
Tétrazépam, MYOLASTAN®, Cp 50
N
mg
Cl N

Anti-épileptiques H O Clonazépam, RIVOTRIL®, Cp 2mg,


N
sol inj, sol buv

O2N N

Cl

Hypnotiques O Flunitrazépam, ROHYPNOL®, Cp 1


N mg, NARCOZEP®

O2N N

O Nitrazépam, MOGADON®, Cp 5 mg.


H
N

O2N N
Ph
!! " % 2 3 " '4 3 % 9
O Oxazépam, SÉRESTA®, Cp 10-50
Anxiolytiques H
N mg
OH
Cl N
Ph

H O
N Lorazépam, TÉMESTA®, Cp 1-2,5
mg
OH
Cl N

Cl

Clorazépate, TRANXÈNE®, Cp 50
mg, gél, sol inj
H O
N
COOH
Cl N
Ph

H O
N Loflazépate, VICTAN®, Cp 2 mg
COOEt
Cl N

F
Hypnotiques

Témazépam, NORMISON®, Caps


O 12-20 mg.
N
OH
Cl N
Ph

Lormétazépam, NOCTAMIDE®, Cp
O
N 1-2 mg.
OH
Cl N

Cl
!! " 9 2 3 " '4 3 " '%'4 3 5 66 # 7 8

Anxiolytique Alprazolam, XANAX®, Cp 0,25-1 mg


N
N
N

Cl N
Ph

Hypnotiques
Estazolam, NUCTALON®, Cp 2mg.
N
N
N

Cl N
Ph

N Triazolam, HALCION®, Cp 0,125


N mg.
N

Cl N

Cl
!! " 4 . N Loprazolam, HAVLANE® Cp 1 mg
N

Hypnotiques O
N
N
Benzo-1,4-diazépine
imidazo O2N N
o-Cl-Ph

Midazolam, HYPNOVEL®, sol inj


H3C N

Cl N
o-F-Ph

Antagoniste des benzodiazépines


N
COOEt
N
Flumazénil, Anexate®, sol inj
F N
CH3
O
Clobazam, URBANYL®, Cp 10-20
Anti-épileptique mg, gél
O
Benzo-1,5-diazépine N

5 66 # 73 8 Cl N
O
Ph

O Clotiazépam, VÉRATRAN®, Cp 5-
S N 10 mg
Anxiolytique
N
Thiénodiazépine-1,4 o-Cl-Ph
!! % : ;
NH2
NH2
1) C6H5MgBr
A Cl NH
Cl 2) H2O,NH4Cl
N
C

NH2 EtOOC NH2


COOEt
+ COOEt
Cl NH H2N Cl N COOEt

1) NH4Cl

2) AcOH

O
H
N
B COOEt
Cl N

O 2KOH
H3 O O
H H
N N
_
COO
Cl N Cl N

Nordazépam
Clorazépate
O
H
N

Cl N
Nordazépam

SO4(CH3)2
P4S10
RCO3H

H3 C O O S
H H
N N N

Cl N Cl N Cl N

Diazépam (CH3CO)2O NH2NH2

O H2 N
H
N NH
H N
+
Cl N O
O Cl N
CH3

O
H
N
HC(OEt)3
OCOCH3
Cl N
OH N
N
O
H N
N
OH
Cl N
Cl N

Oxazépam Estazolam
!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
* Produits inscrits à la pharmacopée européenne: Diazépam, nitrazépam,
chlordiazépoxide, flunitrazépam, bromazépam, clonazépam, clorazépate dipotassique,
témazépam, oxazépam.

* Poudres cristallines, blanches à jaunâtres, inodores, de saveur amère.

* En général très peu solubles dans l’eau, ± solubles dans l’éthanol et les SO.

* Bases faibles. Ceci pose le problème de leur administration. Exceptions à cette règle : le
chlordiazépoxide peut former un chlorhydrate ; le clorazépate dipotassique ; le midazolam
peut former un sel grâce à la présence d’imidazole à pH 4.

* F et CCM caractéristiques.

* UV : maximum d’absorption à environ 250 nm, caractéristique du noyau benzodiazépine.

* Sensibles à la lumière. Chlordiazépoxide subit une isomérisation rapide en oxaziridine.


Réaction réversible à température élevée. Impose une conservation à l’abri de la
H
lumière. H
N
N CH
3
CH3 N
N
lumière

∆ Cl N
Cl N
O
O
* BZD non alkylées sur l’azote en 1 sont hydrolysables en milieu acide à 100°C.
Exemple du nitrazépam.
L’amine obtenue est diazotable pour donner le sel de diazonium, qui en présence d’une amine
donne une coloration rouge.

Diazocopulation
H O Réaction de Bratton-Marshall
N NH2
HCl

O 2N N 100°C O 2N O

* Nitrazépam : Réduction de NO2 en NH2 et diazotation


!! 4 <(/ < +
Identification
F°, IR, UV, CCM.
Essai
* On recherche les impuretés de préparation, et les produits de dégradation par CCM et CLHP.
Exemples d’impuretés pour le Diazépam
CH3 CH3
H O H OMe
N N CH N N O N O
3

N
N Cl O Cl N Cl NH2 Cl
Cl

* Après hydrolyse acide, réaction de Bratton-Marshall (chlorhydrate de naphtyle-éthylène


diamine : coloration rose-violacée)
* Recherche des métaux lourds, cendres sulfuriques, perte à la dessiccation
Dosage
* Par spectrophotométrie UV
* Par titration : par HClO4 en milieu acide acétique car BZD = bases faibles. Point de fin de
titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré

* Par CPG, HPLC


!! > -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +

Plupart des BZD complètement absorbées à partir du tractus gastro-


intestinal (80-90 % en 2 - 4h).
Voie IM : + lente que per os
Voie IV : passage rapide et massif dans le SNC
Voie rectale : bonne absorption

- Molécules lipophiles.
Bonne distribution dans tissus
Passage de la BHE
Forte liaison aux protéines plasmatiques

Hépatique : déméthylation en 1, hydroxylation en 3 → Métabolites


actifs
Glucuroconjugaison des composés hydroxylés → Métabolites
inactifs
Autres : réduction NO2 en NH2 puis acétylation ; hydroxylation
triazole, imidazole

+# Essentiellement urines
!! ? < -+ -:. /!< (

GABA (acide γ-aminobutyrique) = un des principaux neurotransmetteurs inhibiteurs du SNC.

Les récepteurs GABAa (R.GABAa) : récepteurs membranaires, composés de 5 sous-unités


formant le canal Cl¯ .

Site de liaison des BZD au niveau des récepteurs post-synaptiques GABAergique de type A

Activation des récepteurs au GABAa → Ouverture du canal, flux entrant d’ions Cl¯ →
hyperpolarisation de la membrane → inhibition de la transmission neuronale.

Activation des récepteurs centraux aux BZD : modification allostérique du récepteur


GABAa → Les BZD potentialisent l’effet du GABA sur ses récepteurs. Ils augmentent la
fréquence d’ouverture du canal Cl¯ . Les récepteurs aux BZD centraux qui sont associés
aux R.GABAa sont à l’origine des effets ANXIOLYTIQUES, ANTICONVULSIVANTS,
SÉDATIFS ET MYORELAXANTS.

NB : antagonistes des récepteurs aux BZD (ex : Flumazénil) : ↓ temps de sédation d’une
BZD, antidote
!! @ < !,/, 1. . < < *!= + + / !( -! . /!< (
/1 + . + /!= +

Les BZD forment un groupe homogène.

Quatre actions majeures :


• action anxiolytique
• action sédative et hypnotique
• action anticonvulsivante
• action myorelaxante.
!! @ " . # $
Retrouvée plus généralement chez les molécules chlorées en position 7.

BZD peu lipophiles, lentement absorbées, donnant métabolites actifs

A doses élevées les BZD manifestent un effet anti-névrotique marqué


Un effet « désinhibiteur », anti-conflit, anti-frustration

Indication thérapeutique : L’anxiété constitue une des indications majeures des BZD ;états
pathologiques d’anxiété de tension psychique, dépression anxieuse, névroses
phobiques et obsessionnelles, affections psychosomatiques, alcoolisme, cures de
désintoxication, en psychiatrie en complément des neuroleptiques, en anesthésiologie

Si anxiété durable : ½ vie longue > 24 h (Loflazépate,77 h ; Prazépam, 65 h)


Si anxiété variable : ½ vie courte < 8 h (Oxazépam, 8 h ; Clotiazépam, 4 h) ou intermédiare
(Bromazépam, 20 h ; Alprazolam, 12 h)
!! @ % $
Toutes les BZD ont des propriétés sédatives.
Indication thérapeutique : Emotivité exagérée,agitation, nervosité extrême

Quelques BZD sont de bons hypnotiques.


les 7-nitro-1,4-BZD ex :nitrazépam et flunitrazépam
les triazolo-1,4-BZD ex : estazolam
l’imidazo-1,4-BZD loprazolam
RSA – NO2 en position 7, favorable à l’activité hypnotique.
La substitution par un F ou un Cl en ortho sur le benzène de la position 5 semble
particulièrement favorable, (ex : flunitrazépam).

BZD très liposolubles, rapidement absorbées et sans métabolites actifs

Indication thérapeutique : insomnies, anesthésies, prémédication avant exploration


fonctionnelle
!! @ 9 .

Toutes les BZD possèdent une composante anti-convulsivante.


Indication thérapeutique : Certaines sont utilisées dans le traitement de l’épilepsie et dans
intoxication aux convulsivants
Diazépam, clobazam et surtout le clonazépam.
RSA – NO2 en position 7, favorable à l’activité anti-convulsivante.

!! @ 4 . #

Nitrazépam, diazépam et surtout le tétrazépam


RSA : l’activité myorelaxante semble renforcée par la saturation partielle du cycle
benzénique de la position 5
Indication thérapeutique : spasmes et contractures musculaires, Tetanos, explorations
endoscopiques, anesthésies.

La myasthénie = CI absolue des BZD.

!! @ > . 66

Effet amnésiant : effet antérograde apparaissant à posologies élevées


Effet orexigène
!! A < ( / + !( -! . /!< ( +/ + +/ !( -, ! . 2 +
Contre indications absolues :
Insuffisance respiratoire sévère
Syndrome d’apnée du sommeil
Insuffisance hépatique sévère
Hypersensibilité aux BZD
Myasthénie
Contre indications relatives :
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Association avec l’alcool
Grossesse, allaitement
Toxicomanie
Effets indésirables :
Tolérance
Dépendance physique et psychique, sevrage
Sensations ébrieuses
Asthénie, baisse de la vigilance, somnolence
Hypotonie musculaire.
Amnésie antérograde
Précautions d’emploi :
Grossesse, enfants, vieillards
Conducteurs de machine
Arrêt progressif
!! B !( /+ . /!< ( + -! . + ( /+ +

! $
- Potentialisation des effets sédatifs des BZD avec : hypnotiques, neuroleptiques,
antidépresseurs tricycliques, anti-H1, morphiniques, alcool, anti-hypertenseurs

- Potentialisation de l’activité myorelaxante avec dépresseurs neuromusculaires


(curarisants, myorelaxants)

! $
- Modifications du métabolisme hépatique des BZD par
* induction enzymatique : accélération du métabolisme (alcool, tabac,
barbituriques, rifampicine…)
* inhibition enzymatique : ↑ ½ vie BZD , risque de surdosage (cimétidine)

- Modification de la résorption : pansements gastriques

!! " C < < < *!+

Cf. Cours pharmacie clinique


!! " " 2D - 2D -

Zopiclone, IMOVANE® Cp 7.5


O mg, 3,75 mg
N
N Cl
N N
O
N N CH3
O

Zolpidem, STILNOX® Cp 10
N
CH3
mg
N
H3C

N
O

Se fixent sur le site de liaison des BZD.

Sont des HYPNOTIQUES

Indications : Insomnie occasionnelle, insomnie transitoire et insomnie chronique.


III. Les autres molécules

H3C Méprobamate, EQUANIL®, Cp


H2NOC CONH2 250-400 mg, sol inj IM,
O O NOVALM®, MÉPROBAMATE
C3H7 RICHARD®

• Peu puissant (ne peut pas être utilisé pour une narcose complète)
• Dépendance psychologique et physique, syndrome de sevrage, induction hépatique
enzymatique
• Surdosage : troubles du rythme, collapsus cardiovasculaire
• Les intoxications par le méprobamate sont difficiles à traiter.
• très peu utilisé
• Indication : aide au sevrage chez sujet alcooldépendant lorsque rapport bénéfice/risque des
BZD pas favorable
III. Les autres molécules

O Buspirone, BUSPAR®, Cp
N
10 mg.
N N
N N

Classe chimique : azaspirones.


Pas l’activité anxiolytique caractéristique des BZD en expérience aiguë.
Effet anxiolytique dénué d’effet sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant.
Bien tolérée

. E 1 # 3 ' . /. . F ® : anxiété mineure


+ 6 # / + . ® : manifestations psychosomatiques de anxiété
(cardiovasculaire)
0 ! . ® : trouble anxieux généralisé
< G. /!( + ® : anxiété et ses manifestations
somatiques
IV. Conclusion

Les BZD sont parmi les médicaments les mieux tolérés.


Elles suppriment ou améliorent rapidement les troubles variés et fréquents .
Il en résulte fatalement un danger de prescription facile et de consommation abusive.
Le problème essentiel pour le clinicien consiste à éviter deux attitudes extrêmes : prescrire les
BZD de façon erronée et trop fréquente, ou bien priver les patients d ‘un médicament dont ils
pourraient tirer un avantage certain.

Questions du praticien : - BZD nécessaires?


- Quelle BZD?
- Sédation souhaitée?
- Durée du traitement?
(
$ $
I. introduction
! " . . . -!+

Appelée autrefois « démence précoce » puis « schizophrénie » par Bleuler au début du siècle.
Elle peut évoluer vers une désorganisation plus ou moins sévère de la personnalité.

Symptômes positifs (productifs) : comportements inattendus, extravagants, attitudes bizarres


(stéréotypes), phases d’hyperactivité et d’hypervolubilité, agressivité verbale vis-à-vis de
l’entourage immédiat, troubles de la pensée.

Symptômes négatifs (déficitaires) : rupture avec le monde extérieur et repliement physique et


psychique sur soi, c’est « l’autisme ».

Les schizophrénies sont des psychoses chroniques.


Problème majeur de santé publique en raison de la gravité de la pathologie.
500000 : nombre de schizophrènes dans notre pays
350000 patients traités.
! % + / . !/+ +( /
Historique
Au cours des siècles : asiles d’aliénés, et tentatives thérapeutiques très coercitives, puis moins
coercitives.

1946. apparition des neuroleptiques avec la prométhazine (phénergan®).


Les pharmacochimistes de Rhône-Poulenc effectuèrent des pharmacomodulations
chlorpromazine (largactyl®).
Anti-histaminique H1 N
N

N N Cl

S S

Prométhazine PHÉNERGAN® Chlorpromazine LARGACTYL®

DELAY, DENIKER ET HARL : utilisation chez les schizophrènes pour neutraliser les
agitations psychiques et les réinsérer dans leur milieu familial et professionnel. La
psychopharmacologie était née en même temps que les neuroleptiques.

A partir de 1955 : Nombre d’internés ↓

Recherche → découverte d’autres molécules de la famille de la chlorpromazine et


découverte d’autres familles
! 9 . /!< ( 1. . < < *!= +

• Hypothèse physiopathologique de la maladie : émise sur la base de l’action des


neuroleptiques.
1963 - Carlsson et Lindquist observent une augmentation de 3-O-méthyldopamine, dans le
cerveau de souris, suite à l’administration de chlorpromazine ou d’halopéridol.
HO NH2 OMe NH2

HO HO

Dopamine 3-O-méthyldopamine

• Hypothèse : action antagoniste des neuroleptiques sur les récepteurs à la dopamine


• Hypothèse : schizophrénie liée à hyperactivité des systèmes dopaminergiques
mésolimbiques et mésocorticaux
• Plusieurs récepteurs impliqués : D1 D2 D3 et D4.
•Affinité des neuroleptiques pour les différents récepteurs est différente et effet peut être
différent en fonction de la posologie.
• Le système dopaminergique est sous le contrôle de multiples systèmes de
neuromédiateurs.

Importance majeure du système sérotoninergique mis en avant par l’apparition des


neuroleptiques « atypiques » : antagonistes 5-HT2 pourraient améliorer les symptômes
négatifs.

HO NH2
Sérotonine
N
H

Rappel : les récepteurs dopaminergiques sont des récepteurs à 7 hélices


transmembranaires de la famille des récepteurs liés aux protéines G.

LES NEUROLEPTIQUES : 6 FAMILLES CHIMIQUES


II. Les phénothiazines
!! " + / / +

La chlorpromazine : premier neuroleptique utilisé.

Phénothiazines neuroleptiques : composés tricycliques

PHENOTHIAZINES (PT) : Famille structurale très homogène.

Substitution en position 2 par un groupement attracteur importante pour l’activité neuroleptique.


Ils possèdent tous sur l’azote 10, une chaîne alkylamino. Généralement trois C séparent
l’azote 10 de la fonction amine de la chaîne. L’amine de la chaîne est toujours tertiaire.

R
8 1
7
N X R= N
10
2

6 3
5 S 4
9
Chlorpromazine, HCl
N LARGACTYL®
Cp, gttes, amp (IM, IV)
N Cl Ph. Eur.

N Cyamémazine
TERCIAN®
N CN Cp, gtte, amp (IM, IV)

N Lévomépromazine HCl ou maléate


NOZINAN®
N OMe Cp, gtte, amp (IM, IV)

S
OH
Propériciazine
N NEULEPTIL®
gélules, cp, gtte
N CN

S
OH
Pipotiazine
N PIPORTIL®
cp, gtte, amp (IM)
N SO2N(CH3)2

S
OH Fluphénazine di HCl
N MODITEN®
N cp, sol buv
Ph Eur
N CF3

S
OH
N Perphénazine (énantate),
N TRILIFAN ® RETARD

N Cl

S
Trifluopérazine HCl
N
TERFLUZINE®
N cp, gtte
N CF3 Ph Eur
S

Thioridazine HCl
N MELLERIL®
drag, susp orale, sol buv
N SCH3 Ph Eur
S

N
N Thiopropérazine
N SO2N(CH3)2
MAJEPTIL®
cp, gtte
S
!! % < -+ -:. H Synthèse du noyau phénothiazine

H H H
Voie A : thionation d'
une diphénylamine N X N X N
180-230°C
+
S (traces d'
I) S S
X
1 1 2
Voie B : cyclisation de sulfures de diphényle
O
R R R
NO2 O O
NH
X
50°-80° N X N
+
S EtONa
S S X

Produit normal Produit de réarrangement


de Smiles
Mécanismes
O
R
NO2
N
X

S
O
R R O
NO2
N
X N

S S X
NO2
Synthèse de la Fluphénazine : ex où réaction de Smiles est prépondérante
O

R
N- NO2 H
N CF3
Smiles

S CF3 S

Fixation de la chaîne

H N Cl
N Cl N
+
Cl NaNH2 S
S
!! 9 < !,/, 10 ! < 1 ! != +

- amines tertiaires, peu solubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques.

- sels : chlorhydrates, fumarates, maléates, tartrates...: constituent le plus souvent leur forme
d’emploi. sels sous forme de poudres cristallines blanches, inodores, de saveur amère et
solubles dans l’eau.

- Exposés à l’air et à la lumière, les PT se colorent en rose puis violet. Cette altération est plus
rapide en solution aqueuse et est due à la structure tricyclique.

- Spectre UV caractéristique avec plusieurs maximum d’absorption vers 230-270 nm.


- Réactions des bases tertiaires : précipitation en présence d’acide picrique ou
d’acide silico-tungstique et en général avec les réactifs des alcaloïdes.

- Réactions d’oxydation du cycle phénothiazine : peuvent conduire à des


réactions colorées.

Oxydation également dans l’organisme : produits d’élimination colorent les urines

H H H
N N N
Ox Ox

S S OH HO S OH

N N

S O HO S O

Phénothiazone verte Thionol rouge


!! 4 <(/ < +

Majorité des phénothiazines sont inscrites à la pharmacopée européenne.

IDENTIFICATION : F°, UV, IR, réactions colorées, CCM.

ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de
métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

Exemples d’impuretés pour la Chlorpromazine

N N N
H
N Cl N H H
N Cl N Cl

S S S S
O

DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré

¨ Par colorimétrie après oxydation par le persulfate d’ammonium.


!! > 1. . < !( + /!= +

. généralement : Per os (bien résorbés)


Voie IM
Voie IV

- Molécules lipophiles.
Bonne distribution dans tissus
Passage de la BHE
Forte liaison aux protéines plasmatiques

Essentiellement hépatique
Hydroxylation et sulfoxydation → Métabolites actifs
Déalkylation → Métabolites inactifs
Glucuroconjugaison : voie métabolique principale conduisant à
l’élimination

+# Voies urinaire et fécale


III. Les thioxanthènes.
!!! " / / +
Les thioxanthènes sont des molécules tricycliques.
Double liaison en 9, à laquelle est attachée le groupe N4-hydroxyéthyl-N1-éthylpipérazine.
8 9 1
7 2

6 3
5 S 4
10

OH Zuclopenthixol di HCl
N CLOPIXOL®
N drag, gtte, amp (IM)

Cl Analogue de perphénazine (PT)

S
Flupenthixol
OH FLUANXOL®
N
Gtte
N
Ph Eur
CF3
Analogue de fluphénazine (PT)

S
!!! % < -+ -:. H
O
COOH CF3 COOH
EtONa CF3 H2SO4 CF3
+
Br HS Chauffage
S S

N
N N
Cl HO N
O

Mg CF3 O 1. H2, Pd

2. HCl
S

N
N

CF3 OH
Flupenthixol
S

!!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != + +/ 1 . . < !( + /!= +


Comparables avec celles des phénothiazines
IV. Les dibenzépines
Molécules plus récentes que les PT. Constituent un autre groupe d’antipsychotiques
tricycliques. Clozapine
N LEPONEX®
Noyau central Cp
N
à sept atomes Ph Eur
N
Cl (Atypique)
Dibenzodiazépine
N
H

N
Loxapine
LOXAPAC®
N Cp, sol buv, amp (IM)
N
Cl
Dibenzoxazépine
O

N Olanzapine
ZYPREXA®
N Cp
N
(Atypique)
Analogue de dibenzodiazépine
N S
H N
CONH2 Carpipramine
N PRAZINIL®
Cp
N
Dibenzoazépine
!G % < -+ -:. H

NO2
NO2 NC LiOH SnCl2
+
EtOH
DMSO
F H2N S N S
H

N N
N
NH2
NH2
N N
N
H
N
Toluène/DMSO N S N S
H H
N S
H

Olanzapine
!G 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != + +/ <(/ < +
Seule Clozapine inscrite à la pharmacopée européenne.
Poudre cristalline jaune, pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et DCM
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAI :
Pureté : perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances
apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
H
Exemples d’impuretés pour la Clozapine N
H Cl
N
N
O
H N N
N
Cl N
Cl N
N N
H N Cl
H
N
H

DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré

¨
!G 4 -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +

Clozapine : - Bonne absorption par voie orale (90-95 %)


- Se lie fortement aux protéines plasmatiques (94%)
- ½ vie plasmatique est d’environ 16h
- Presque complètement métabolisée. Parmi les métabolites seul le
métabolite déméthyl est actif (activité pharmacologique comparable à
celle de clozapine mais plus faible et de courte durée)
- Elimination : par voie rénale (50%) et par voie fécale (30%).

Olanzapine : - Bonne absorption par voie orale (pic plasmatique = 6h après


administration par VO,
- Se lie fortement aux protéines plasmatiques (93%)
- ½ vie plasmatique est d’environ 30h.
- Fortement métabolisée par le foie pour donner des métabolites
inactifs (glucuronide) ou peu actifs (déméthyl ou hydroxyméthyl).
- Son élimination : majoritairement par voie rénale
V. Les butyrophénones
G " / / +
Motif pipéridine 4-gem-disubstituée et substitué en 1 par une butyrophénone fluorée.

Halopéridol
F HALDOL®
OH Cp, gtte, amp (IM, IV)
N
Ph Eur
O

Cl

Pipampérone
F
DIPIPÉRON®
CONH2 Cp, gtte
N
N
O

Dropéridol
F O DROLEPTAN®
NH Sol buv, amp (IM, IV)
N N
Ph Eur
O
Deux molécules sont apparentées à cette famille sans posséder la fonction cétone.

Pimozide
ORAP®
Cp, gtte
F
O
NH
N N

CF3 Penfluridol
F SÉMAP®,Cp
Cl
N
OH

F
G % G< !+ -:. H I :1 . < , !-<

F Cl F
Cl
+
O
AlCl3
Cl
O
I
H2
XMg OH
OH Pd/C
Ph-CH2 N O + Ph-CH2 N HN
éther
Cl
Cl II Cl

F
I + II OH
Na2CO3
N
O

Cl
Halopéridol
G 9 < !+ /+ 10 ! < 1 ! != +
Halopéridol : cristaux fins (ou poudre amorphe) blancs ou faiblement jaunâtres, inodores et insipides.
Pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
Cétone : formation avec la dinitrophénylhydrazine en milieu sulfurique dilué d’un précipité jaune de
dinitrophénylhydrazone.

G 4 <(/ < +
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution (aqueuse d’acide lactique pour l’halopéridol), perte à la dessiccation,
cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et
produits de dégradation) par CCM.
Exemples d’impuretés pour l’Halopéridol Cl

OH OH
N N
HO N
O F O
OH
R Cl N
O
R=H
ou R = Br Brompéridol
Cl
DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré
G > -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +

Halopéridol :
-Bonne absorption par voie orale. Biodisponibilité : 60%
-Très lipophile. Fortement lié aux protéines plasmatiques : 90% pour l’halopéridol,
Passage dans le placenta et lait maternel

-Halopéridol fortement métabolisé au niveau du foie en métabolites inactifs. (N-déalkylation, réduction,


hydroxylation, oxydation)
-Elimination : biliaire (60%) et urinaire (40%)
VI. Les benzamides
G! " / / +
* N
C2H5
Possèdent un enchaînement alkylamino tertiaire. O NH
Chaîne incluse dans un cycle, un C asymétrique. R1
Utilisés sous forme racémique
R3
R2

N N
C2H5 C2H5
O O NH
NH
OMe
OMe

EtSO2
NH2SO2
NH2
Sulpiride DOGMATIL® gel, cp, sol buv, amp Amisulpride SOLIAN® Cp, amp (IM) Ph Eur Atypique
(IM),SYNÉDIL® Ph Eur

N
N
C2H5 O NH
O NH
OMe
OMe
MeSO2
EtSO2
Tiapride HCl TIAPRIDAL®, Traitement de courte durée
des états d’agitation et d’agressivité au cours
Sultopride HCl BARNETIL® Cp, gtte, amp (IM) d’alcoolisme chronique ou chez le sujet âgé Ph Eur
G! % -, < G+ /+ -+ + //+ . ! +
A l’origine de cette famille la procaïnamide.
1962 - Recherche : activité anti-arythmique. Découverte : pouvoir antiémétique, sans activité
sédative du dérivé o-Cl.
Substitution du Cl par OMe : anesthésique local et antiémétique.
1964 - Dissociation de ces deux activités . Cl en position 5 (métoclopramide) activité
antiémétique, sans action anesthésique.
H H H
O N O N O N
N(C2H5)2 N(C2H5)2 N(C2H5)2
Cl OMe

NH2 NH2 NH2

Procaïnamide Antiémétique AL et antiémétique


non sédatif
H
O N
N(C2H5)2
OMe

Benzamides neuroleptiques
Cl
NH2

Métoclopramide PRIMPERAN
seulement antiémétique
G! 9 G< !+ -:. H . ! !-+

O OH O O OH
OH

OH (CH3)2SO4 OMe ClSO3H OMe


NaOH
ClSO2

NH4OH

N
H C2H5
O NH O OH
+ N
H C2H5
OMe NH2 OMe

NH2SO2 NH2SO2

Sulpiride
G! 9 < !+ /+ 10 ! < 1 ! != +
Poudres cristallines ou amorphes blanches ou sensiblement blanches. Pratiquement
insolubles dans l’eau, ± solubles dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
G! 4 <(/ < +
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAIS :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
Exemples d’impuretés pour le sulpiride
O
N
N
O OH H C2H5
H C2H5
O NH O NH
OMe N
C2H5 OH
H OMe
NH2SO2 NH2
NH2SO2
et l'
énantiomère et l'
énantiomère NH2SO2

DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par
virage d’un indicateur coloré
G! > -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +

Absorbtion par le TGI rapide. Les taux plasmatiques maximum sont atteints entre 1 h et 3 h
après administration par VO.

Biodisponibilités variables (25 % pour sulpiride, 48 % pour l’amisulpride, 80 % pour le


sultopride et 75 % pour le tiapride).

Peu ou pas fixées aux protéines plasmatiques (40% pour sulpiride 16% pour amisulpride
0% pour tiapride)

Très faiblement voir pas métabolisés.

Ils sont éliminés inchangés par voie rénale.


VII. Les benzisoxazoles
G!! " / / +
Un seul représentant : la rispéridone

F Rispéridone RISPERDAL®
O
N Cp Ph Eur
O
Analogie avec le pimozide
N
N
Atypique
N

Cette molécule contient également le motif alkylamino-pipéridine déjà vu plus haut.

C’est également une amine tertiaire.


G!! % G< !+ -:. H . . ! + !-< ( +
O
F O F
Cl
+
N
N
F AlCl3 F
O
O
HCl
OH
N F O F
NH2OH

HN HN
F F
KOH

N O O
Cl
N

HN N
F

K2CO3
KI N O

O
N
N F

N
G!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
Poudre blanche ou sensiblement blanche. Pratiquement insoluble dans l’eau, ± solubles
dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau

G!! 4 <(/ < +


IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAIS :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

Exemples d’impuretés pour la rispéridone


HO
N F O F N O

O O O

N N O N
N F N F N F
O
N N N

DOSAGE :
¨ HClO4 dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par
virage d’un indicateur coloré
G!! > -< ( ( + + 1. . < !( + /!= +

- Complètement absorbée après administration orale,

- Se distribue rapidement dans tout l’organisme, se lie à 88% aux protéines plasmatiques.

- Métabolisée en composé hydroxylé dont l’activité pharmacologique est similaire à


celle de la rispéridone.

- Elimination à 70% dans les urines et à 14% par voie fécale.

A RAPPROCHER DES BENZISOXAZOLES :

Aripiprazole, ABILIFY®, Cp.


Cl
AMM en 2006
Cl

Atypique
N

N
O N O
H
VIII. Les neuroleptiques à action prolongée (NAP)
Certaines molécules possèdent une fonction OH réactive permet de fixer des restes
alkoxy à plus ou moins longues chaînes introduction de propriétés d’action prolongée.

R O R O CH3
n
H
O

Grand principe de la chimie thérapeutique.


Remplacement des traitements quotidiens par VO très contraignants par des traitements
hebdomadaires ou plus.
Ces NAP sont des prodrogues hydrolysées lentement par des estérases plasmatiques et
tissulaires pour libérer le principe actif.

Formes galéniques : solutions injectables IM huileuses.

Posologies : strictement individuelles.


3 E O
N n CH3
Exemple de la fluphénazine N O

N CF3

n=8 Fluphénazine décanoate MODECATE®

n=5 Fluphénazine énanthate MODITEN RETARD®

Autres PT : Pipotiazine palmitate PIPORTIL L4® et Perphénazine énanthate TRILIFAN RETARD®

# ;
Flupenthixol décanoate FLUANXOL LP® et zuclopenthixol décanoate CLOPIXOL action
prolongée® (conc sérique max : 1 semaine contre 4h pour Zuclopenthixol) (zuclopenthixol acétate
CLOPIXOL action semi-prolongée®; conc sérique max : 36h)

Halopéridol décanoate HALDOL DECANOAS ® et penfluridol SEMAP ®


IX. Propriétés thérapeutiques

Les neuroleptiques sont actifs sur la schizophrénie, grâce à leurs propriétés anti-
dopaminergiques.

La plupart sont sédatifs avec niveaux différents : la chlorpromazine, la lévopromazine et le


zuclopenthixol sont des sédatifs forts.

Corriger les principaux symptômes observés durant les épisodes aigus : agitation, angoisse,
hallucinations, délires, troubles de la pensée, retrait autistique et affaiblissement affectif.

Deux groupes de médicaments en fonction de impact clinique et de intensité des effets


indésirables.
Les neuroleptiques typiques
- Les neuroleptiques atypiques
!F " $ $
Leurs actions sur les manifestations négatives restent réduites.

Effets secondaires indésirables : effets extrapyramidaux =


dystonies aiguës (protrusion linguale, crises oculogyres, contraction spastique des
muscles de la nuque et du dos prédominant sur les muscles extenseurs),
akathisie (difficulté à rester assis, et nécessité compulsive de se déplacer),
parkinsonisme,
dyskinésies tardives (perturbation des mouvements ou de la motilité d’un organe)

Les formes injectables utilisées dans le traitement des formes aiguës appartiennent à ce groupe,
ainsi que les formes à libération prolongée.
IX.1.1. La chlorpromazine LARGACTYL®

Trois formes : Cp 25 mg et 100 mg ; sol buvable à 4% ; sol inj 25 mg/ 5ml


VO : 25-300 mg/j, états psychotiques aigus et chroniques
VI : 25-50 mg par inj, sans dépasser 150 mg/j, traitement de courte durée des états d’agitation et
d’agressivité au cours des psychoses aiguës et chroniques.

Précautions d’emploi : syndrome malin (comme tous les neuroleptiques). En cas d’hyperthermie
inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement.

Les contre-indications sont nombreuses : déconseillé pendant les trois premiers mois de la
grossesse et en cas d’allaitement.

Effets indésirables :
Dès faibles doses : troubles neurovégétatifs (hypotension orthostatique, sécheresse de la
bouche, troubles de l’accommodation, risque de rétention urinaire, constipation).
troubles neuropsychiques (sédation, somnolence, indifférence, réactions
anxieuses, variation de l’état thymique).

A doses élevées: dyskinésies, syndrome extrapyramidal, dyskinésies tardives (cures


prolongées), troubles endocriniens et métaboliques (hyperprolactinémie, dysrégulation thermique,
prise de poids, hyperglycémie).
IX.1.2. Halopéridol – HALDOL®

Cp 1mg/j. durée du traitement limité à 4 semaines.


Traitement symptomatique de courte durée de l’anxiété de l’adulte en cas d’échec des
thérapies habituelles.
Contre-indications absolues :
- Hypersensibilité connue à l’halopéridol,
- Etat comateux, dépression du SNC due à l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs,
lésions connues des noyaux gris centraux,
- Antiparkinsoniens dopaminergiques.
Précautions d’emploi :
Syndrome malin, Allongement de l’intervalle QT (ECG) dose-dépendante (potentialisation de
risque de survenue de troubles ventriculaires graves).
Effets indésirables :
Cf la chlorpromazine, plus cardiovasculaires.

IX.1.3. Halopéridol d’AP


HALDOL décanoas®
Sol injectable (huile de sésame), 50 mg/ml. IM profonde (fessier), 1 inj /4sem.
Traitement au long cours des états psychotiques chroniques.
Posologies individuelles calculées à partir de la dose journalière administrée par VO qui a
permis d’équilibrer le malade.
IX.1.4. Fluphénazine MODITEN®
Fluphénazine énanthate d’action prolongée.
Sol injectable (huile de sésame). Réservé à l’adulte. IM profonde (muscle fessier). Une inj
toutes les 2-3 semaines.
Posologie : individuelle, en fonction de la dose par VO
CI et précautions d’emploi : cf chlorpromazine.
IX.2. Les antipsychotiques atypiques

= molécules de seconde génération.

cinq molécules : amisulpride, clozapine, olanzapine, rispéridone, aripiprazole.

Contrairement aux neuroleptiques typiques, ils agissent à la fois sur les symptômes
positifs et sur les symptômes déficitaires, sur les troubles de l’humeur fréquents lors des
schizophrénies, là où la plupart des neuroleptiques ont une action dépressogène. Ils
améliorent les troubles cognitifs.

De plus ils ne provoquent que peu d’effets extrapyramidaux aux posologies


recommandées.
LEPONEX®

action antipsychotique puissante sur les symptômes productifs et sur les symptômes déficitaires.

Indications :
Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans), en cas de résistance ou
d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques,
Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie
thérapeutique habituelle.

Posologies
Progressive, de ½ comp à 25 mg le 1er jour pour atteindre par pallier environ 300 mg/j (en 14-21 j).
Posologie d’entretien 150-300 mg/j.
Arrêt de la prise sur une période d’une à deux semaines.

Précautions d’emploi
La clozapine peut provoquer une neutropénie qui évolue vers une agranulocytose (fréquence = 0,46%).

Effets indésirables
La clozapine peut diminuer le seuil epileptogène de façon dose-dépendante.
Les signes extra-pyramidaux sont rares et d’intensité modérée.
SOLIAN®
Les symptômes extrapyramidaux sont modérés aux posologies d’entretien.

Indications
Psychoses, en particulier troubles schizophréniques aigus ou chroniques caractérisés par des
symptômes positifs (délire, hallucinations, troubles de la pensée), et / ou des symptômes
négatifs (émoussement affectif, retrait émotionnel et social), y compris lorsque les symptômes
négatifs sont prédominants.

Posologies
Comp, sol. buv. ou sol. inj.
Par IM la dose maximale est de 400mg / j.
Episodes négatifs prédominants : 50-300 mg /j
Episodes mixtes : posologie est celle permettant de contrôler les symptômes positifs, 400-800
mg / j.
ZYPREXA®

Indications
Traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement,
l’olanzapine a démontré son efficacité au long cours.

posologies
Comp. Dose initiale recommandée, 10 mg / j en une seule prise. La posologie est ensuite
adaptée entre 5 et 20 mg / j.

Effets indésirables
¨ Très fréquents (> 10%) : somnolence, prise de poids,
¨ Fréquents (1-10%) : vertige, augmentation de l’appétit, oedèmes, hypotension orthostatique.
RISPERDAL®
Indications
Psychoses schizophréniques aigues et chroniques.
Posologies
Comp. Adaptation sur une période de quatre jours, pour parvenir à la dose de 4-8 mg / j. Au-
dessus les posologies ne sont pas plus efficaces avec apparition des symptômes
extrapyramidaux.
Précautions d’emploi
¨ Hypotension orthostatique, surtout pendant la période d’installation de la posologie,
¨ Tachycardie
¨ Allongement de l’intervalle QT.

Aripiprazole ABILIFY®
Indication
Schizophrénie
Posologies
Posologie initiale 10 à 15 mg / j et posologie d’entretien 15 mg / j
Effets indésirables
Psychiques et SN (tremblement, sédation, céphalée)
Tachycardie et hypotention orthostatique peu fréquents
X. Conclusion

Les neuroleptiques ont la propriété de réduire certains troubles psychotiques sans


compromettre l’ensemble des fonctions psychiques.

Leur emploi a modifié l’évolution des psychoses.

L’introduction des neuroleptiques à action prolongée a permis une action thérapeutique


plus régulière.

Les formes à libération prolongée d’antipsychotiques atypiques sont attendues.


(

I. introduction
! " - 6
La dépression : maladie mentale caractérisée par une modification de l’humeur,
accompagnée d’une souffrance morale et d’un ralentissement psychomoteur.
Relativement caractéristique chez l’adulte. Chez l’adolescent peut se confondre avec la
« crise de l’adolescence ».
Concerne tous les ans 4,7 % de la population.

! % # $
Forme typique :
¨ tristesse pathologique,
¨ ralentissement
¨ anxiété avec la peur d’un danger vital,
¨ troubles du sommeil,
¨ divers troubles organiques
¨ propension au suicide.
! 9 #
Premiers traitements empiriques : effet calmant et euphorisant de l’opium, (Laudanum
de Sydenham) ; effet stimulant de l’amphétamine.
1957 : deux découvertes décisives à l’origine de tous les antidépresseurs
¨ Observation du pouvoir antidépresseur de l’iproniazide (Kline, USA), dérivé de
l’isoniazide.
H
O N H
NH2 O N
N
H

N
N

Isoniazide Iproniazide (antidepresseur)


(Antituberculeux)
¨ Découverte de l’effet antidépresseur puissant de l’imipramine (Kuhn, Suisse), chef de
file des tricycliques.

Imipramine HCl, TOFRANIL®,


Nouvelles classes d’antidépresseurs ont été découvertes : inhibiteurs réversibles de la
MAO ; inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline, dont
le plus célèbre est la fluoxétine (PROZAC®).
! 4

Hypothèses.
Les mécanismes d’actions complets des antidépresseurs restent ignorés.
Toutes les dépressions ont en commun des perturbations biochimiques des
neuromédiateurs : sérotonine et noradrénaline, et dans une mesure moindre de la
dopamine.
NH2 OH
HO
HO NH2

N Sétotonine Noradrénaline
H HO

Dépression liée à un déficit des centres nerveux en sérotonine et / ou en


noradrénaline.

Les antidépresseurs : corriger ces déficits en augmentant la concentration de ces


monoamines dans la fente synaptique.
! > 6

Dans le Vidal, sont classés en tenant compte à la fois de leur structure et de leur
mécanisme d’action :

¨ les tricycliques,

¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS,

¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline


ISRSNa,

¨ les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO,

¨ et les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs NaSS.


II. Les tricycliques

Dibenz[az]épine
Amine secondaire ou tertiaire
N

N
Chaine carbonée

!! " + / / +
Chef de file est l’imipramine, TOFRANIL® (1957).
Ce qui a été modifié :
¨ la structure tricyclique,
¨ la chaîne latérale,
¨ le centre basique.
N N
Cl
N
N

Imipramine TOFRANIL®, Cp Clomipramine, HCl ANAFRANIL®, Cp, sol


inj IM et IV p) perf

N
N

Trimipramine SURMONTIL®, Cp 25-100 Amitriptyline ELAVIL® LAROXYL®, Cp 25-


mg, sol buv 50 mg, sol buv, sol inj IM, IV
O S

N N

Doxépine QUITAXON®, Cp, sol buv, sol inj


IM, IV p perf Dosulépine PROTHIADEN®, Cp, gél

Bien que généralement classées dans cette famille, les deux molécules suivantes ont une structure plus
complexe.

H
N

N
N
Cl
N
O H

Amoxapine DEFANYL®, Cp, sol buv Maprotiline LUDIOMIL®, Cp, sol inj p perf IV
N

Miansérine ATHYMIL®, Cp

O Tianeptine, STABLON®, Cp
O CH3
S N

HN

COOH
!! % ; $
Synthèse du noyau tricyclique des dibenzazépines.
NO2 O2N
NO2 Cl2 NO2 KOH

2 2
Alcool
CH3 CH2Cl

réduction

H H NH2 H2N
N réduction N

Synthèse du noyau tricyclique des dibenzocycloheptanes.


O O
O
Base -CO2
O O
PhCH2COOH O

O
Ph
HOOC
P, HI

O O
Cl
AlCl3 SOCl2 COOH
!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
Amines : formation de sels chlorhydrates sauf la trimipramine sous forme de maléate
Chlorhydrates : Poudres blanches ou légèrement jaunâtres assez solubles dans l’eau et
l’alcool, ± solubles dans les SO. Le maléate de trimipramine est peu soluble dans l’eau et
l’alcool et insoluble dans l’éther.

!! 4 <(/ < +
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.

ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
Exemples d’impuretés pour la clomipramine

Cl Cl H
N N

DOSAGE :
¨ dosage des sels d’ammonium. Exple des chlorhydrates : dosage par la soude.
point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré
!! > , .( ! + -:. /!< (

Inhibition de la recapture des amines biogènes au niveau de la fente synaptique.

Les médiateurs concernés:


¨ -la sérotonine : tricycliques possédant une amine tertiaire

¨ -la noradrénaline : tricycliques possédant une amine secondaire.

Pas spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline.


Effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de
l’accomodation, tachycardie, sueurs, trouble de la miction, et éventuellement rétention urinaire
Effets adrénolytiques : hypotention orthostatique, impuissance

également un effet antalgique à des doses inférieures aux doses anti-dépressives.


III. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine
1ère classe d’antidépresseurs nouveaux depuis les premiers agents de la fin des années cinquante.
Leurs effets anticholinergiques et cardiaques sont virtuellement négligeables.

!!! " + / / +
Faible analogie de structure des molécules de cette famille.

H H Fluoxétine HCl PROZAC®, Cp, sol buv,


O N
gél
Ph Eur
CF3

NC
O
OMe
O
N NH2
N
CF3
F

Citalopram SEROPRAM®, Cp, sol buv, sol Fluvoxamine FLOXYFRAL®, Cp


p perf IV
Enantiomère (S) : escitalopram
SEROPLEX®, Cp
H
H HN N

O O

H O
Cl

Cl
F
Sertraline ZOLOFT®, gél Paroxétine DEROXAT®, Cp, susp buv.

- Amines I (fluvoxamine), II (fluoxétine, sertraline, paroxétine), III (citalopram)


- L’amine est reliée au reste de la structure par une séquence d’au moins 2 carbones.
- Possèdent tous un ou plusieurs atomes d’halogène
!!! % < -+ -:. H I . < F ,/!( +

O N OH OH

NH2 NHBoc
Réduction Protection

Benzoylacétonitrile Aminoalcool 1) base


CF3
2)
Cl

CF3
CF3

O
Réduction
O O
N
H N
H O
Boc
Fluoxétine
!!! 9 < !+ /+ 1 0 ! < 1 ! != +
Chlorhydrate de Fluoxétine à la Ph Eur
Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, assez soluble dans l’eau, facilement
soluble dans l’alcool, assez soluble dans le DCM.
Possède un C asymétrique mais seul le racémique est utilisé.

!!! 4 <(/ < +


IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. Réaction des chlorures.

ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.

Exemples d’impuretés pour la fluoxétine

OH
CF3 O
N
N H
H

2 énantiomères 2 énantiomères

DOSAGE :
¨ Chromatographie liquide haute performance
!!! > , .( ! + -:. /!< ( -+ !
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine par les terminaisons nerveuses sans
altérer la recapture de la noradrénaline.
IV. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline (ISRSNa)
3 composés = « anti-dépresseur idéal »

N
OH
H2N O
S
N H
O N
MeO

Milnacipran IXEL® Venlafaxine EFFEXOR® Duloxétine, CYMBALTA ®


gél 25-50 mg Cp, gél LP gél 30-60mg
commercialisé fin 2007 en France

Pas d’analogie de structure.

:
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline au niveau de
la fente synaptique des terminaisons nerveuses.

Profil d’activité globalement comparable aux tricycliques mais sans les effets anti-
cholinergiques majeurs associés.
V. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

G " + / / +

H
H O N
O N N
N O
H

N Cl
Iproniazide MARSILID®, Cp Moclobémide MOCLAMINE ®, Cp
G % , .( ! + -:. /!< (

Rappel : MAO = enzyme la plus importante du catabolisme des amines biogènes.

Deux types : chez l’homme la MAOa oxyde préférentiellement la sérotonine et la


noradrénaline, et la MAOb oxyde préférentiellement la dopamine.

iproniazide inhibe les deux types de MAO, de manière irréversible. Donc sa durée
d’action est très longue, car la resynthèse de la MAO est lente (t ½ = 10 j).

moclobémide inhibe sélectivement la MAOa de manière réversible. En conséquence,


son action ne dure que quelques heures.

Inhibition des MAO → inhibition du catabolisme des amines biogènes → augmentation de


leur concentration en particulier au niveau des terminaisons nerveuses.
VI. Les antidépresseurs noradrénergiques et
sérotoninergiques sélectifs (NaSS)
La mirtazapine, dernière venue des anti-dépresseurs sur le marché. Mise sur le marché : 1999.

Mirtazapine NORSET®, Cp, sol buv


N

N
N

N
Miansérine
Analogie avec la miansérine

Mécanisme d’action de la mirtazapine original.

Non inhibitrice de la recapture de la sérotonine ni de la noradrénaline.


Effet antagoniste sur les récepteurs α2 présynaptiques.
La stimulation de ces récepteurs est responsable d’une inhibition de la libération des amines
biogènes dans la fente synaptique, l’activité antagoniste de la mirtazapine lève cette inhibition.
VII. Eléments de pharmacocinétique
Biodisponibilité satisfaisante, sauf pour la venlafaxine, la miansérine et la doxépine.
Mais variabilité interindividuelle souvent due à un effet de premier passage hépatique.

Généralement fortement liées aux protéines plasmatiques.

Leur demi-vie est généralement inférieure à 48 h, sauf pour la fluoxétine qui est de 2 à 7 j.
VII. Indications
Les antidépresseurs sont tous indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs.
Certains anti-dépresseurs efficaces dans la prévention des attaques de panique, le
traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

Chez l’enfant, efficacité de dérivés imipraminiques dans certains cas d’énurésie grave.

Quel antidépresseur choisir ?


Ø les imipraminiques : régularité de leur efficacité (70 % des cas environ), dans les
épisodes majeurs.
Ø les ISRS et autres non-IMAO non-tricycliques : meilleure tolérance. Mais efficacité
moins régulière.
Ø Les IMAO réversibles : bien meilleure tolérance que les irréversibles, mais efficacité
moins régulière.

Délai d’action de tous les antidépresseurs est de l’ordre de 4 à 6 semaines, sauf pour la
mirtazapine (NaSSA) et le moclobémide qui serait d’environ 1 semaine.

L’arrêt du traitement doit être progressif.


VIII. Effets indésirables

Communs à tous les antidépresseurs :


Nausées et vomissements. Plus fréquents avec les ISRS et les ISRSNa dus aux effets sur les
récepteurs 5-HT3.

Dus aux effets anticholinergiques :


Plus particuliers aux imipraminiques et IMAO non sélectifs.
Ces effets expliquent les CI en cas d’adénome prostatique et de risque de glaucome.

Effets neuropsychiques
Fatigue en début de traitement.
Anxiété. Troubles de la vigilance et du sommeil. Levée de l’inhibition psychomotrice.
IX. Conclusions

40 ans après l’avènement de l’imipramine, aucun des antidépresseurs proposés depuis ne s’est
révélé plus puissant.
Les progrès réalisés portent sur les effets indésirables.

Remarque : bupropion ZYBAN® initialement utilisé aux USA comme antidépresseur sous le
nom de Wellbutrin* et maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique (Structure chimique
de type amphétaminique)