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Tungtt-COURS Chimie Therapeutique 3eme SNC_2008-2009-Tungtt copy

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Medicinal chemistry
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10/25/2013

Université de Puris-Sud

UFR de phurmucie - Chätenuy-MuIubry
Cours de CHIMIE THERAPEUTIQUE
Médicuments de Iu psychiutrie
2008-2009
Sandrine ONGERI
Les médicuments du snc
introduction qénéruIe
I. Généralités
Les médicaments agissant sur le SNC peuvent de manière sélective :
soulager la douleur,
atténuer la fièvre,
supprimer les mouvements anormaux,
induire le sommeil ou l’éveil,
diminuer l’appétit
ou faire disparaître les nausées.
Ils peuvent être utilisés pour traiter un état anxieux ou un état maniaque, une dépression ou
une schizophrénie sans altérer la conscience.
Ils interviennent dans l’anesthésie générale sans laquelle la chirurgie moderne n’existerait
pas.
II. Les cibles du SNC
Au niveau des neurones (la transmission neuronale) :
- canaux ioniques
- récepteurs membranaires des neurotransmetteurs
II1 Les cunuu× ioniques
Cunuu× ioniques voItuqe-dépendunt Cu
Z+
, Nu
+
et k
+
Canaux Ca
2+
: composés de 6 sous-unités 2α αα α
1
α αα α
2
β ββ β δ δδ δ γ, γ, γ, γ, les sous-unités α αα α1 étant composées
chacune de quatre motifs répétitifs de 6 domaines transmembranaires.
Cunuu× ioniques dépendunt de neurotrunsmetteurs
Canaux dont l’ouverture dépend de la fixation (allostérique) d’un neurotransmetteur :
récepteur cholinergique de type nicotinique pour l’acétylcholine (K
+
, Ca
2+
) ; récepteurs
GABAa pour l’acide γ γγ γ-aminobutyrique (Cl
-
) etc...
Structure très complexe : plusieurs sous-unités formant le canal ionique.
IIZ Les récepteurs coupIés uu× protéines S
Protéines formées de 7 domaines transmembranaires (hélices), couplées aux protéines G .
Les neurotransmetteurs aminergiques :
catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline
sérotonine
histamine.
Homologie de ces différents récepteurs.
Homologie structurale des neurotransmetteurs aminergiques.
Sérotonine
O H
N
H
NH
2
Sérotonine
N
N
H
NH
2
Histamine
Histamine
O H
O H
NH
2
Dopamine
O H
O H
N
H
OH
Adrénaline
O H
O H
NH
2
OH
Noradrénaline
Catécholamines
III. Ce qu’on recherchera
Suivant les pathologies, on recherchera par exemple :
A. Des agonistes ou des antagonistes des récepteurs cibles.
B. Des molécules qui potentialisent l’action d’un neurotransmetteur : exemple des
BZD pour les récepteurs GABAa.
C. Des inhibiteurs de recapture de neurotransmetteurs, ou des inhibiteurs de voies
métaboliques de neurotransmetteurs.
LES MÉDICAMENTS DE LA PSYCHIATRIE
An×ioIytiques-hypnotiques
I. introduction
Molécules décrites surtout utilisées dans les états anxieux et les troubles émotionnels
apparentés, ainsi que dans les troubles du sommeil.
Base neurologique des états anxieux : pas connue avec certitude.
Pays industrialisés, 1/3 de la population souffre des troubles du sommeil chroniques ou
transitoires.
En 1903, le barbital, premier barbiturique.
Jusqu’au milieu du 20
ème
siècle les barbituriques (plusieurs douzaines) = les sédatifs-hypnotiques
les plus utilisés.
Milieu des années 50 : le méprobamate.
En 1960 : première benzodiazépine (chlordiazépoxide), trois ans plus tard c’est le diazépam,
puis en 1965, l’oxazépam et le nitrazépam.
Vers 1970, les benzodiazépines sont les médicaments les plus prescrits.
Raisons de cette suprématie sur les barbituriques : plus grande marge thérapeutique.
Problèmes de pharmaco-dépendance si leur administration porte sur de longues durées.
II. Les benzodiazépines
II1 Structures
Découverte des benzodiazépines : Sternbach (Hoffmann-La Roche) prépare le
chlordiazépoxide (Librium®, plus commercialisé depuis 1994).
Randall : cette substance a des propriétés relaxantes musculaires, sédatives et
anticonvulsivantes, mais elle ne peut conduire à une narcose complète.
Structure de base : la benzo-1,4-diazépine dont un représentant est le diazépam.
N
N
Cl
NHCH
3
Ph
O
9
8
7
6
5
N
4
3
2
N
1
Cl
C H
3
O
A
B
C
Diazépam
Nombreuses variations structurales :
Substitution en 7, substitution en 1, 2, 3 et 5 du noyau diazépine B, remplacement du
noyau A par un hétérocycle aromatique, modification au niveau du cycle C
Benzo : cycle benzénique (A)
Diazépine : hétérocycle (B) à 7 sommets,
2 sommets occupés par un azote
Chlordiazépoxide
II11 ßenzo-1,4-diuzépine-Z-ones « Suffi×e -pum »
Anxiolytiques
N
N
Cl
O
Ph
N
N
Cl
O
Ph
N
N
H
Br
O
N
N
N
H
Cl
O
Ph
Diazépam, VALIUM®, Cp 2-10 mg
Prazépam, LYSANXIA®, Cp 10-40
mg, sol buv
Nordazépam, NORDAZ®, Cp 7,5-71
mg
Bromazépam, LEXOMIL®, Cp 6 mg
Myorelaxant
N
N
Cl
O
Tétrazépam, MYOLASTAN®, Cp 50
mg
N
N
H
O
O
2
N
Cl
Clonazépam, RIVOTRIL®, Cp 2mg,
sol inj, sol buv
N
N
O
O
2
N
F
Flunitrazépam, ROHYPNOL®, Cp 1
mg, NARCOZEP®
Anti-épileptiques
Hypnotiques
Nitrazépam, MOGADON®, Cp 5 mg.
N
N
H
O
O
2
N
Ph
II1Z ßenzo-1,4-diuzépine-Z-one-3-substituées
Anxiolytiques
N
N
H
Cl
O
OH
Ph
N
N
H
Cl
O
OH
Cl
N
N
H
Cl
O
Ph
COOH
N
N
H
Cl
O
COOEt
F
Oxazépam, SÉRESTA®, Cp 10-50
mg
Lorazépam, TÉMESTA®, Cp 1-2,5
mg
Clorazépate, TRANXÈNE®, Cp 50
mg, gél, sol inj
Loflazépate, VICTAN®, Cp 2 mg
*
*
*
*
N
N
Cl
O
OH
Ph
N
N
Cl
O
OH
Cl
Témazépam, NORMISON®, Caps
12-20 mg.
Lormétazépam, NOCTAMIDE®, Cp
1-2 mg.
Hypnotiques
*
*
II13 ßenzo-1,4-diuzépine-1,Z,4-triuzoIo « Suffi×e -Ium »
Anxiolytique
N
N
N
Cl
N
Ph
Alprazolam, XANAX®, Cp 0,25-1 mg
Hypnotiques
N
N
N
Cl
N
Ph
N
N
N
Cl
N
Cl
Estazolam, NUCTALON®, Cp 2mg.
Triazolam, HALCION®, Cp 0,125
mg.
Retire
II14 Autres
Hypnotiques
Benzo-1,4-diazépine
imidazo
N
N
o-Cl-Ph
N
O
O
2
N
N
N
N
N
o-F-Ph
Cl
N
C H
3
Loprazolam, HAVLANE® Cp 1 mg
Midazolam, HYPNOVEL®, sol inj
N
N
F
N
O
CH
3
COOEt
Antagoniste des benzodiazépines
Flumazénil, Anexate®, sol inj
Anti-épileptique
Benzo-1,5-diazépine
« Suffi×e -zum »
N
N
O
o-Cl-Ph
S
Clobazam, URBANYL®, Cp 10-20
mg, gél
Clotiazépam, VÉRATRAN®, Cp 5-
10 mg
Anxiolytique
Thiénodiazépine-1,4
N
N
Cl
O
O
Ph
IIZ Modes d'uccès
NH
2
Cl
N
NH
2
Cl NH
NH
2
Cl NH
+
N H
2
EtOOC
COOEt
NH
2
Cl N
COOEt
COOEt
N
H
Cl N
COOEt
O
N
H
Cl N
COO
O
N
H
Cl N
O
2KOH
O H
3
+
_
Clorazépate
Nordazépam
1)
2)
NH
4
Cl
AcOH
A
B
C
1)
C
6
H
5
MgBr
2)
H
2
O,NH
4
Cl
N
H
Cl N
O
N
Cl N
O C H
3
N
H
Cl N
O
SO
4
(CH
3
)
2
RCO
3
H
P
4
S
10
O
N
H
Cl N
+
O
O
CH
3
O
H
N
H
Cl N
O
OCOCH
3
N
H
Cl N
S
N
Cl N
NH
N H
2
N
Cl N
N
N
N
H
Cl N
O
OH
(CH
3
CO)
2
O NH
2
NH
2
HC(OEt)
3
OH
Nordazépam
Diazépam
Oxazépam Estazolam
II3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
* Produits inscrits à la pharmacopée européenne: Diazépam, nitrazépam,
chlordiazépoxide, flunitrazépam, bromazépam, clonazépam, clorazépate dipotassique,
témazépam, oxazépam.
* Poudres cristallines, blanches à jaunâtres, inodores, de saveur amère.
* En général très peu solubles dans l’eau, ± solubles dans l’éthanol et les SO.
* Bases faibles. Ceci pose le problème de leur administration. Exceptions à cette règle : le
chlordiazépoxide peut former un chlorhydrate ; le clorazépate dipotassique ; le midazolam
peut former un sel grâce à la présence d’imidazole à pH 4.
* F et CCM caractéristiques.
* UV : maximum d’absorption à environ 250 nm, caractéristique du noyau benzodiazépine.
* Sensibles à la lumière. Chlordiazépoxide subit une isomérisation rapide en oxaziridine.
Réaction réversible à température élevée. Impose une conservation à l’abri de la
lumière.
N
N
Cl
N
H
CH
3
O
lumière
∆ ∆∆ ∆
N
N
Cl
N
H
CH
3
O
* BZD non alkylées sur l’azote en 1 sont hydrolysables en milieu acide à 100°C.
Exemple du nitrazépam.
L’amine obtenue est diazotable pour donner le sel de diazonium, qui en présence d’une amine
donne une coloration rouge.
N
N
H
O
O
2
N O
NH
2
O
2
N
Cl H
100°C
Diazocopulation
Réaction de Bratton-Marshall
* Nitrazépam : Réduction de NO
2
en NH
2
et diazotation
II4 CONTROLES
Identification
F°, IR, UV, CCM.
Essai
* On recherche les impuretés de préparation, et les produits de dégradation par CCM et CLHP.
* Après hydrolyse acide, réaction de Bratton-Marshall (chlorhydrate de naphtyle-éthylène
diamine : coloration rose-violacée)
* Recherche des métaux lourds, cendres sulfuriques, perte à la dessiccation
Dosage
* Par spectrophotométrie UV
* Par titration : par HClO
4
en milieu acide acétique car BZD = bases faibles. Point de fin de
titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré
* Par CPG, HPLC
N
N
H
O
Cl
O
N
H
Cl
CH
3
N
N
Cl
OMe
Cl
N
NH
2
CH
3
O
Cl
N
N
CH
3
O
Exemples d’impuretés pour le Diazépam
IIb DONNEES PHARMACOCINETIQUES
Résorption Plupart des BZD complètement absorbées à partir du tractus gastro-
intestinal (80-90 % en 2 - 4h).
Voie IM : + lente que per os
Voie IV : passage rapide et massif dans le SNC
Voie rectale : bonne absorption
Distribution Molécules lipophiles.
Bonne distribution dans tissus
Passage de la BHE
Forte liaison aux protéines plasmatiques
MétuboIisme Hépatique : déméthylation en 1, hydroxylation en 3 → →→ → Métabolites
actifs
Glucuroconjugaison des composés hydroxylés → →→ →Métabolites
inactifs
Autres : réduction NO
2
en NH
2
puis acétylation ; hydroxylation
triazole, imidazole
E×crétion Essentiellement urines
IIó MODES D'ACTION
GABA (acide γ-aminobutyrique) = un des principaux neurotransmetteurs inhibiteurs du SNC.
Les récepteurs GABAa (R.GABAa) : récepteurs membranaires, composés de 5 sous-unités
formant le canal Cl¯ .
Site de liaison des BZD au niveau des récepteurs post-synaptiques GABAergique de type A
Activation des récepteurs au GABAa → Ouverture du canal, flux entrant d’ions Cl¯ →
hyperpolarisation de la membrane →inhibition de la transmission neuronale.
Activation des récepteurs centraux aux BZD : modification allostérique du récepteur
GABAa → →→ → Les BZD potentialisent l’effet du GABA sur ses récepteurs. Ils augmentent la
fréquence d’ouverture du canal Cl¯ . Les récepteurs aux BZD centraux qui sont associés
aux R.GABAa sont à l’origine des effets ANXIOLYTIQUES, ANTICONVULSIVANTS,
SÉDATIFS ET MYORELAXANTS.
NB : antagonistes des récepteurs aux BZD (ex : Flumazénil) : ↓ ↓↓ ↓ temps de sédation d’une
BZD, antidote
II7 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOSIQUES ET INDICATIONS
THERAPEUTIQUES
Les BZD forment un groupe homogène.
Quatre actions majeures :
• action anxiolytique
• action sédative et hypnotique
• action anticonvulsivante
• action myorelaxante.
II71 Action un×ioIytique
Retrouvée plus généralement chez les molécules chlorées en position 7.
BZD peu lipophiles, lentement absorbées, donnant métabolites actifs
A doses élevées les BZD manifestent un effet anti-névrotique marqué
Un effet « désinhibiteur », anti-conflit, anti-frustration
Indication thérapeutique : L’anxiété constitue une des indications majeures des BZD ;états
pathologiques d’anxiété de tension psychique, dépression anxieuse, névroses
phobiques et obsessionnelles, affections psychosomatiques, alcoolisme, cures de
désintoxication, en psychiatrie en complément des neuroleptiques, en anesthésiologie
Si anxiété durable : ½vie longue > 24 h (Loflazépate,77 h ; Prazépam, 65 h)
Si anxiété variable : ½ vie courte < 8 h (Oxazépam, 8 h ; Clotiazépam, 4 h) ou intermédiare
(Bromazépam, 20 h ; Alprazolam, 12 h)
II7Z uction sédutive et hypnotique
Toutes les BZD ont des propriétés sédatives.
Indication thérapeutique : Emotivité exagérée,agitation, nervosité extrême
Quelques BZD sont de bons hypnotiques.
- les 7-nitro-1,4-BZD ex :nitrazépam et flunitrazépam
- les triazolo-1,4-BZD ex : estazolam
- l’imidazo-1,4-BZD loprazolam
RSA – NO
2
en position 7, favorable à l’activité hypnotique.
La substitution par un F ou un Cl en ortho sur le benzène de la position 5 semble
particulièrement favorable, (ex : flunitrazépam).
BZD très liposolubles, rapidement absorbées et sans métabolites actifs
Indication thérapeutique : insomnies, anesthésies, prémédication avant exploration
fonctionnelle
II74 Action myoreIu×unte
Nitrazépam, diazépam et surtout le tétrazépam
RSA : l’activité myorelaxante semble renforcée par la saturation partielle du cycle
benzénique de la position 5
Indication thérapeutique : spasmes et contractures musculaires, Tetanos, explorations
endoscopiques, anesthésies.
La myasthénie = CI absolue des BZD.
II7b Autres effets
- Effet amnésiant : effet antérograde apparaissant à posologies élevées
- Effet orexigène
II73 Action unti-convuIsivunte
Toutes les BZD possèdent une composante anti-convulsivante.
Indication thérapeutique : Certaines sont utilisées dans le traitement de l’épilepsie et dans
intoxication aux convulsivants
Diazépam, clobazam et surtout le clonazépam.
RSA – NO
2
en position 7, favorable à l’activité anti-convulsivante.
IIß CONTRE-INDICATIONS ET EFFETS INDÉSIRAßLES
Contre indications absolues :
Insuffisance respiratoire sévère
Syndrome d’apnée du sommeil
Insuffisance hépatique sévère
Hypersensibilité aux BZD
Myasthénie
Contre indications relatives :
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Association avec l’alcool
Grossesse, allaitement
Toxicomanie
Effets indésirables :
Tolérance
Dépendance physique et psychique, sevrage
Sensations ébrieuses
Asthénie, baisse de la vigilance, somnolence
Hypotonie musculaire.
Amnésie antérograde
Précautions d’emploi :
Grossesse, enfants, vieillards
Conducteurs de machine
Arrêt progressif
II9 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Inteructions phurmucodynumiques
- Potentialisation des effets sédatifs des BZD avec : hypnotiques, neuroleptiques,
antidépresseurs tricycliques, anti-H1, morphiniques, alcool, anti-hypertenseurs
- Potentialisation de l’activité myorelaxante avec dépresseurs neuromusculaires
(curarisants, myorelaxants)
Inteructions phurmucocinétiques
- Modifications du métabolisme hépatique des BZD par
* induction enzymatique : accélération du métabolisme (alcool, tabac,
barbituriques, rifampicine…)
* inhibition enzymatique : ↑ ½vie BZD , risque de surdosage (cimétidine)
- Modification de la résorption : pansements gastriques
II10 POSOLOSIES
Cf. Cours pharmacie clinique
II11 Liqunds non ßZD des récepteurs des ßZD
Se fixent sur le site de liaison des BZD.
Sont des HYPNOTIQUES
Indications : Insomnie occasionnelle, insomnie transitoire et insomnie chronique.
N
N
N
O
O
O
N
N
N CH
3
Cl
N
N
O
N
CH
3
C H
3
Zopiclone, IMOVANE® Cp 7.5
mg, 3,75 mg
Zolpidem, STILNOX® Cp 10
mg
Le méprobumute
• Peu puissant (ne peut pas être utilisé pour une narcose complète)
• Dépendance psychologique et physique, syndrome de sevrage, induction hépatique
enzymatique
• Surdosage : troubles du rythme, collapsus cardiovasculaire
• Les intoxications par le méprobamate sont difficiles à traiter.
• très peu utilisé
• Indication : aide au sevrage chez sujet alcooldépendant lorsque rapport bénéfice/risque des
BZD pas favorable
O
C
3
H
7
C H
3
O
CONH
2
H
2
NOC
Méprobamate, EQUANIL®, Cp
250-400 mg, sol inj IM,
NOVALM®, MÉPROBAMATE
RICHARD®
III. Les autres molécules
Lu buspirone
Classe chimique : azaspirones.
Pas l’activité anxiolytique caractéristique des BZD en expérience aiguë.
Effet anxiolytique dénué d’effet sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant.
Bien tolérée
N N
N
O
O
N
N
Buspirone, BUSPAR®, Cp
10 mg.
Autres : Hydro×yzine, ATARAX
®
: anxiété mineure
Etifo×ine STRESAM
®
: manifestations psychosomatiques de anxiété
(cardiovasculaire)
PréqubuIine LYRICA
®
: trouble anxieux généralisé
Cuptodiumine COVATINE
®
: anxiété et ses manifestations
somatiques
III. Les autres molécules
IV. Conclusion
Les BZD sont parmi les médicaments les mieux tolérés.
Elles suppriment ou améliorent rapidement les troubles variés et fréquents .
Il en résulte fatalement un danger de prescription facile et de consommation abusive.
Le problème essentiel pour le clinicien consiste à éviter deux attitudes extrêmes : prescrire les
BZD de façon erronée et trop fréquente, ou bien priver les patients d ‘un médicament dont ils
pourraient tirer un avantage certain.
Questions du praticien : - BZD nécessaires?
- Quelle BZD?
- Sédation souhaitée?
- Durée du traitement?
Les médicuments du SNC
neuroIeptiques-untipsychotiques
I. introduction
I1 LA MALADIE
Appelée autrefois « démence précoce » puis « schizophrénie » par Bleuler au début du siècle.
Elle peut évoluer vers une désorganisation plus ou moins sévère de la personnalité.
Symptômes positifs (productifs) : comportements inattendus, extravagants, attitudes bizarres
(stéréotypes), phases d’hyperactivité et d’hypervolubilité, agressivité verbale vis-à-vis de
l’entourage immédiat, troubles de la pensée.
Symptômes négatifs (déficitaires) : rupture avec le monde extérieur et repliement physique et
psychique sur soi, c’est « l’autisme ».
Les schizophrénies sont des psychoses chroniques.
Problème majeur de santé publique en raison de la gravité de la pathologie.
500000 : nombre de schizophrènes dans notre pays
350000 patients traités.
IZ LE TRAITEMENT
Historique
Au cours des siècles : asiles d’aliénés, et tentatives thérapeutiques très coercitives, puis moins
coercitives.
1946. apparition des neuroleptiques avec la prométhazine (phénergan®).
Les pharmacochimistes de Rhône-Poulenc effectuèrent des pharmacomodulations
chlorpromazine (largactyl®).
S
N
N
S
Cl N
N
Prométhazine PHÉNERGAN® Chlorpromazine LARGACTYL®
Anti-histaminique H1
DELAY, DENIKER ET HARL : utilisation chez les schizophrènes pour neutraliser les
agitations psychiques et les réinsérer dans leur milieu familial et professionnel. La
psychopharmacologie était née en même temps que les neuroleptiques.
A partir de 1955 : Nombre d’internés ↓ ↓↓ ↓
Recherche → découverte d’autres molécules de la famille de la chlorpromazine et
découverte d’autres familles
I3 ACTIONS PHARMACOLOSIQUES
• Hypothèse physiopathologique de la maladie : émise sur la base de l’action des
neuroleptiques.
1963 - Carlsson et Lindquist observent une augmentation de 3-O-méthyldopamine, dans le
cerveau de souris, suite à l’administration de chlorpromazine ou d’halopéridol.
• Hypothèse : action antagoniste des neuroleptiques sur les récepteurs à la dopamine
• Hypothèse : schizophrénie liée à hyperactivité des systèmes dopaminergiques
mésolimbiques et mésocorticaux
• Plusieurs récepteurs impliqués : D
1
D
2
D
3
et D
4
.
•Affinité des neuroleptiques pour les différents récepteurs est différente et effet peut être
différent en fonction de la posologie.
NH
2
O H
O H
Dopamine
NH
2
O H
OMe
3-O-méthyldopamine
• Le système dopaminergique est sous le contrôle de multiples systèmes de
neuromédiateurs.
Importance majeure du système sérotoninergique mis en avant par l’apparition des
neuroleptiques « atypiques » : antagonistes 5-HT2 pourraient améliorer les symptômes
négatifs.
NH
2
N
H
O H
Sérotonine
Rappel : les récepteurs dopaminergiques sont des récepteurs à 7 hélices
transmembranaires de la famille des récepteurs liés aux protéines G.
LES NEUROLEPTIQUES : 6 FAMILLES CHIMIQUES
II. Les phénothiazines
II1 LES STRUCTURES
La chlorpromazine : premier neuroleptique utilisé.
Phénothiazines neuroleptiques : composés tricycliques
PHENOTHIAZINES (PT) : Famille structurale très homogène.
Substitution en position 2 par un groupement attracteur importante pour l’activité neuroleptique.
Ils possèdent tous sur l’azote 10, une chaîne alkylamino. Généralement trois C séparent
l’azote 10 de la fonction amine de la chaîne. L’amine de la chaîne est toujours tertiaire.
8
7
6
5
S
9
N
10
4
3
2
1
R
X
R =
N
S
N Cl
N
S
N
N
CN
S
N
N
OMe
S
N
N
OH
CN
S
N
N
SO
2
N(CH
3
)
2
OH
Chlorpromazine, HCl
LARGACTYL®
Cp, gttes, amp (IM, IV)
Ph. Eur.
Cyamémazine
TERCIAN®
Cp, gtte, amp (IM, IV)
Lévomépromazine HCl ou maléate
NOZINAN®
Cp, gtte, amp (IM, IV)
Propériciazine
NEULEPTIL®
gélules, cp, gtte
Pipotiazine
PIPORTIL®
cp, gtte, amp (IM)
S
N SCH
3
N
S
N
N
N
SO
2
N(CH
3
)
2
S
N
N
N
CF
3
S
N
N
N
CF
3
OH
S
N
N
N
Cl
OH
Fluphénazine di HCl
MODITEN®
cp, sol buv
Ph Eur
Perphénazine (énantate),
TRILIFAN ® RETARD
Trifluopérazine HCl
TERFLUZINE®
cp, gtte
Ph Eur
Thioridazine HCl
MELLERIL®
drag, susp orale, sol buv
Ph Eur
Thiopropérazine
MAJEPTIL®
cp, gtte
RETIRE
RETIRE
RETIRE
IIZ MODES D'ACCÉS Synthèse du noyau phénothiazine
S
N
H
X N
H
X
S
N
H
X
Voie A : thionation d'une diphénylamine
+
S (traces d'I)
1
2
1
2
180-230°C
S
X
NH
R
O
NO
2
S
X N
R
O
S
N
R
O
X
S
X
N
R
O
NO
2
S
X
N
R
O
NO
2
X
N
S
R O
NO
2
+
50°-80°
EtONa
Produit normal
Produit de réarrangement
de Smiles
Mécanismes
Voie B : cyclisation de sulfures de diphényle
Fixation de la chaîne
S
N
H
Cl
+
NaNH
2
S
N Cl
N
N
Cl
Synthèse de la Fluphénazine : ex où réaction de Smiles est prépondérante
S
N
-
O
R
NO
2
CF
3
S
H
N CF
3
Smiles
II3 PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES
- amines tertiaires, peu solubles dans l’eau et solubles dans les solvants organiques.
- sels : chlorhydrates, fumarates, maléates, tartrates...: constituent le plus souvent leur forme
d’emploi. sels sous forme de poudres cristallines blanches, inodores, de saveur amère et
solubles dans l’eau.
- Exposés à l’air et à la lumière, les PT se colorent en rose puis violet. Cette altération est plus
rapide en solution aqueuse et est due à la structure tricyclique.
- Spectre UV caractéristique avec plusieurs maximum d’absorption vers 230-270 nm.
- Réactions des bases tertiaires : précipitation en présence d’acide picrique ou
d’acide silico-tungstique et en général avec les réactifs des alcaloïdes.
- Réactions d’oxydation du cycle phénothiazine : peuvent conduire à des
réactions colorées.
Oxydation également dans l’organisme : produits d’élimination colorent les urines
S
N
H
S
N
H
OH S
N
H
OH O H
S
N
O
S
N
O H O
Ox Ox
Phénothiazone verte
Thionol rouge
II4 CONTROLES
Majorité des phénothiazines sont inscrites à la pharmacopée européenne.
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, réactions colorées, CCM.
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de
métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
DOSAGE :
¨ -- HClO
4
dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré
¨ -Par colorimétrie après oxydation par le persulfate d’ammonium.
S
N Cl
N
O
S
N H
N
S
N Cl
N
H
S
N
H
Cl
Exemples d’impuretés pour la Chlorpromazine
IIb PHARMACOCINETIQUE
Administrution généralement : Per os (bien résorbés)
Voie IM
Voie IV
Distribution Molécules lipophiles.
Bonne distribution dans tissus
Passage de la BHE
Forte liaison aux protéines plasmatiques
MétuboIisme Essentiellement hépatique
Hydroxylation et sulfoxydation → →→ → Métabolites actifs
Déalkylation → →→ →Métabolites inactifs
Glucuroconjugaison : voie métabolique principale conduisant à
l’élimination
E×crétion Voies urinaire et fécale
III. Les thioxanthènes.
III1 STRUCTURES
Les thioxanthènes sont des molécules tricycliques.
Double liaison en 9, à laquelle est attachée le groupe N
4
-hydroxyéthyl-N
1
-éthylpipérazine.
8
7
6
5
S
10
9
4
3
2
1
S
Cl
N
N
OH
S
CF
3
N
N
OH
Zuclopenthixol di HCl
CLOPIXOL®
drag, gtte, amp (IM)
Analogue de perphénazine (PT)
Flupenthixol
FLUANXOL®
Gtte
Ph Eur
Analogue de fluphénazine (PT)
IIIZ MODES D'ACCÉS
Flupenthixol
Br
COOH
S H
CF
3
S
CF
3
COOH
S
CF
3
O
S
CF
3
O H
N
N
O
N
N
O
Cl
S
CF
3
N
N
OH
EtONa
Chauffage
H
2
SO
4
Mg
1. H
2
, Pd
2. HCl
+
III3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES ET PHARMACOCINETIQUES
Comparables avec celles des phénothiazines
IV. Les dibenzépines
Molécules plus récentes que les PT. Constituent un autre groupe d’antipsychotiques
tricycliques.
Noyau central
à sept atomes
N
H
N
Cl
N
N
O
N
N
N
Cl
N
H
S
N
N
N
N
N
N
CONH
2
Clozapine
LEPONEX®
Cp
Ph Eur
(Atypique)
Loxapine
LOXAPAC®
Cp, sol buv, amp (IM)
Olanzapine
ZYPREXA®
Cp
(Atypique)
Carpipramine
PRAZINIL®
Cp
Dibenzodiazépine
Dibenzoxazépine
Analogue de dibenzodiazépine
Dibenzoazépine
IVZ MODES D'ACCÉS
Olanzapine
N
H
S
N
NH
2
F
NO
2
N H
2
S
NC
N
H
S
NO
2
N
N
H
S
N
N
N
LiOH
DMSO
SnCl
2
EtOH
N
H
N
N
H
S
NH
2
N

+
Toluène/DMSO
IV3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES ET CONTROLES
Seule Clozapine inscrite à la pharmacopée européenne.
Poudre cristalline jaune, pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool et DCM
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAI :
Pureté : perte à la dessiccation, cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances
apparentées (intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
DOSAGE :
¨ -- HClO
4
dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré
¨ -
N
H
N
H
Cl
O
N
H
N
Cl
N
N
H
N
H
N
Cl
N
N
N
N
H
Cl
Exemples d’impuretés pour la Clozapine
IV4 DONNEES PHARMACOCINETIQUES
Clozapine : - Bonne absorption par voie orale (90-95 %)
- Se lie fortement aux protéines plasmatiques (94%)
- ½vie plasmatique est d’environ 16h
- Presque complètement métabolisée. Parmi les métabolites seul le
métabolite déméthyl est actif (activité pharmacologique comparable à
celle de clozapine mais plus faible et de courte durée)
- Elimination : par voie rénale (50%) et par voie fécale (30%).
Olanzapine : - Bonne absorption par voie orale (pic plasmatique = 6h après
administration par VO,
- Se lie fortement aux protéines plasmatiques (93%)
- ½vie plasmatique est d’environ 30h.
- Fortement métabolisée par le foie pour donner des métabolites
inactifs (glucuronide) ou peu actifs (déméthyl ou hydroxyméthyl).
- Son élimination : majoritairement par voie rénale
Dropéridol
DROLEPTAN®
Sol buv, amp (IM, IV)
Ph Eur
Pipampérone
DIPIPÉRON®
Cp, gtte
Halopéridol
HALDOL®
Cp, gtte, amp (IM, IV)
Ph Eur
V. Les butyrophénones
V1 STRUCTURES
Motif pipéridine 4-gem-disubstituée et substitué en 1 par une butyrophénone fluorée.
N
OH
O
F
Cl
N
N
O
F
CONH
2
N
O
F
N
NH
O
N
F
N
NH
F
O
N
F
F
OH
Cl
CF
3
Pimozide
ORAP®
Cp, gtte
Penfluridol
SÉMAP®,Cp
Deux molécules sont apparentées à cette famille sans posséder la fonction cétone.
O
Cl
Cl
F
+
O
Cl
F
I
AlCl
3
N H
OH
Cl
N O Ph-CH
2
Cl
XMg
N
OH
Ph-CH
2
Cl
+
II
éther
H
2
Pd/C
N
OH
O
F
Cl
I
+
II
Na
2
CO
3
VZ VOIES D'ACCÉS À L'HALOPÉRIDOL
Halopéridol
N
OH
O
F
R
N
OH
O
Cl
F
N
O H
Cl
N
OH
O
Cl
R = H
ou R = Br Brompéridol
V3 PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
Halopéridol : cristaux fins (ou poudre amorphe) blancs ou faiblement jaunâtres, inodores et insipides.
Pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
Cétone : formation avec la dinitrophénylhydrazine en milieu sulfurique dilué d’un précipité jaune de
dinitrophénylhydrazone.
V4 CONTROLES
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution (aqueuse d’acide lactique pour l’halopéridol), perte à la dessiccation,
cendres sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées (intermédiaires et
produits de dégradation) par CCM.
DOSAGE :
¨ -- HClO
4
dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un
indicateur coloré
Exemples d’impuretés pour l’Halopéridol
Vb DONNEES PHARMACOCINETIQUES
Halopéridol :
-Bonne absorption par voie orale. Biodisponibilité : 60%
-Très lipophile. Fortement lié aux protéines plasmatiques : 90% pour l’halopéridol,
Passage dans le placenta et lait maternel
-Halopéridol fortement métabolisé au niveau du foie en métabolites inactifs. (N-déalkylation, réduction,
hydroxylation, oxydation)
-Elimination : biliaire (60%) et urinaire (40%)
Sulpiride DOGMATIL® gel, cp, sol buv, amp
(IM),SYNÉDIL® Ph Eur
Amisulpride SOLIAN® Cp, amp (IM) Ph Eur Atypique
Sultopride HCl BARNETIL® Cp, gtte, amp (IM)
Tiapride HCl TIAPRIDAL®, Traitement de courte durée
des états d’agitation et d’agressivité au cours
d’alcoolisme chronique ou chez le sujet âgé Ph Eur
VI. Les benzamides
VI1 STRUCTURES
Possèdent un enchaînement alkylamino tertiaire.
Chaîne incluse dans un cycle, un C asymétrique.
Utilisés sous forme racémique
R3
O
NH
R1
R2
N
C
2
H
5
NH
2
SO
2
O
NH
OMe
N
C
2
H
5
EtSO
2
O
NH
OMe
NH
2
N
C
2
H
5
EtSO
2
O
NH
OMe
N
C
2
H
5
MeSO
2
O
NH
OMe
N
*
VIZ DÉCOUVERTE DE CETTE FAMILLE
A l’origine de cette famille la procaïnamide.
1962 - Recherche : activité anti-arythmique. Découverte : pouvoir antiémétique, sans activité
sédative du dérivé o-Cl.
Substitution du Cl par OMe : anesthésique local et antiémétique.
1964 - Dissociation de ces deux activités . Cl en position 5 (métoclopramide) activité
antiémétique, sans action anesthésique.
NH
2
O N
H
N(C
2
H
5
)
2
NH
2
O N
H
N(C
2
H
5
)
2
Cl
NH
2
O N
H
N(C
2
H
5
)
2
OMe
NH
2
O N
H
N(C
2
H
5
)
2
Cl
OMe
Benzamides neuroleptiques
Procaïnamide
Métoclopramide PRIMPERAN
Antiémétique
non sédatif
AL et antiémétique
seulement antiémétique
VI3 VOIES D'ACCÉS AU SULPIRIDE
NH
2
SO
2
O
NH
N
H
C
2
H
5
OMe
O
OH
OH
NH
2
N
H
C
2
H
5
(CH
3
)
2
SO
4
NaOH
O
OH
OMe
O
OH
ClSO
2
OMe
O
OH
NH
2
SO
2
OMe
+
ClSO
3
H
NH
4
OH
Sulpiride
VI3 PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
Poudres cristallines ou amorphes blanches ou sensiblement blanches. Pratiquement
insolubles dans l’eau, ± solubles dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
VI4 CONTROLES
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAIS :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
DOSAGE :
¨ -- HClO
4
dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par
virage d’un indicateur coloré
NH
2
SO
2
O
NH
N
H
C
2
H
5
OMe
NH
2
N
H
C
2
H
5
O
NH
2
SO
2
O
OMe
OH
NH
2
SO
2
O
NH
N
H
C
2
H
5
OH
et l'énantiomère
et l'énantiomère
Exemples d’impuretés pour le sulpiride
VIb DONNEES PHARMACOCINETIQUES
Absorbtion par le TGI rapide. Les taux plasmatiques maximum sont atteints entre 1 h et 3 h
après administration par VO.
Biodisponibilités variables (25 % pour sulpiride, 48 % pour l’amisulpride, 80 % pour le
sultopride et 75 % pour le tiapride).
Peu ou pas fixées aux protéines plasmatiques (40% pour sulpiride 16% pour amisulpride
0% pour tiapride)
Très faiblement voir pas métabolisés.
Ils sont éliminés inchangés par voie rénale.
VII. Les benzisoxazoles
VII1 STRUCTURE
Un seul représentant : la rispéridone
N
N
N
O
N
O
F
Rispéridone RISPERDAL®
Cp Ph Eur
Analogie avec le pimozide
Atypique
Cette molécule contient également le motif alkylamino-pipéridine déjà vu plus haut.
C’est également une amine tertiaire.
F
F
N
Cl
O
O
F
F
N
O
O
F
F
N H
O
F
F
N H
N
OH
O
F
N H
N
N
N
O
Cl
O
F
N
N
N
N
O
AlCl
3
Cl H
NH
2
OH
KOH
KI
K
2
CO
3
+
VIIZ VOIES D'ACCÉS A LA RISPERIDONE
VII3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
Poudre blanche ou sensiblement blanche. Pratiquement insoluble dans l’eau, ± solubles
dans les SO.
Base (amine tertiaire) , formation de sels solubles dans l’eau
VII4 CONTROLES
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAIS :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
DOSAGE :
¨ -- HClO
4
dans l’acide acétique : point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par
virage d’un indicateur coloré
F
N
N
N
N
O
O H
F
F
N
O
N
N
O
F
N
N
O
O
F
N
N
O
O
Exemples d’impuretés pour la rispéridone
- Complètement absorbée après administration orale,
- Se distribue rapidement dans tout l’organisme, se lie à 88% aux protéines plasmatiques.
- Métabolisée en composé hydroxylé dont l’activité pharmacologique est similaire à
celle de la rispéridone.
- Elimination à 70% dans les urines et à 14% par voie fécale.
VIIb DONNEES PHARMACOCINETIQUES
N
H
O O
N
N
Cl
Cl
Aripiprazole, ABILIFY®, Cp.
AMM en 2006
Atypique
A RAPPROCHER DES BENZISOXAZOLES :
VIII. Les neuroleptiques à action prolongée (NAP)
Certaines molécules possèdent une fonction OH réactive permet de fixer des restes
alkoxy à plus ou moins longues chaînes introduction de propriétés d’action prolongée.
Grand principe de la chimie thérapeutique.
Remplacement des traitements quotidiens par VO très contraignants par des traitements
hebdomadaires ou plus.
Ces NAP sont des prodrogues hydrolysées lentement par des estérases plasmatiques et
tissulaires pour libérer le principe actif.
Formes galéniques : solutions injectables IM huileuses.
Posologies : strictement individuelles.
R O
H
R O
O
CH
3
n
S
N
N
N
CF
3
O
n

O
CH
3
n = 8
Fluphénazine décanoate MODECATE®
n = 5
Fluphénazine énanthate MODITEN RETARD®
Autres PT : Pipotiazine palmitate PIPORTIL L4® et Perphénazine énanthate TRILIFAN RETARD®
Série thio×unthène
Flupenthixol décanoate FLUANXOL LP® et zuclopenthixol décanoate CLOPIXOL action
prolongée® (conc sérique max : 1 semaine contre 4h pour Zuclopenthixol) (zuclopenthixol acétate
CLOPIXOL action semi-prolongée®; conc sérique max : 36h)
Série butyrophénone
Halopéridol décanoate HALDOL DECANOAS ® et penfluridol SEMAP ®
Série phénothiuzine :
Exemple de la fluphénazine
IX. Propriétés thérapeutiques
Les neuroleptiques sont actifs sur la schizophrénie, grâce à leurs propriétés anti-
dopaminergiques.
La plupart sont sédatifs avec niveaux différents : la chlorpromazine, la lévopromazine et le
zuclopenthixol sont des sédatifs forts.
Corriger les principaux symptômes observés durant les épisodes aigus : agitation, angoisse,
hallucinations, délires, troubles de la pensée, retrait autistique et affaiblissement affectif.
Deux groupes de médicaments en fonction de impact clinique et de intensité des effets
indésirables.
- Les neuroleptiques typiques
- Les neuroleptiques atypiques
IX1 Les neuroIeptiques typiques
Leurs actions sur les manifestations négatives restent réduites.
Effets secondaires indésirables : effets extrapyramidaux =
dystonies aiguës (protrusion linguale, crises oculogyres, contraction spastique des
muscles de la nuque et du dos prédominant sur les muscles extenseurs),
akathisie (difficulté à rester assis, et nécessité compulsive de se déplacer),
parkinsonisme,
dyskinésies tardives (perturbation des mouvements ou de la motilité d’un organe)
Les formes injectables utilisées dans le traitement des formes aiguës appartiennent à ce groupe,
ainsi que les formes à libération prolongée.
IX.1.1. La chlorpromazine LARGACTYL®
Trois formes : Cp 25 mg et 100 mg ; sol buvable à 4% ; sol inj 25 mg/ 5ml
VO : 25-300 mg/j, états psychotiques aigus et chroniques
VI : 25-50 mg par inj, sans dépasser 150 mg/j, traitement de courte durée des états d’agitation et
d’agressivité au cours des psychoses aiguës et chroniques.
Précautions d’emploi : syndrome malin (comme tous les neuroleptiques). En cas d’hyperthermie
inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement.
Les contre-indications sont nombreuses : déconseillé pendant les trois premiers mois de la
grossesse et en cas d’allaitement.
Effets indésirables :
Dès faibles doses : troubles neurovégétatifs (hypotension orthostatique, sécheresse de la
bouche, troubles de l’accommodation, risque de rétention urinaire, constipation).
troubles neuropsychiques (sédation, somnolence, indifférence, réactions
anxieuses, variation de l’état thymique).
A doses élevées: dyskinésies, syndrome extrapyramidal, dyskinésies tardives (cures
prolongées), troubles endocriniens et métaboliques (hyperprolactinémie, dysrégulation thermique,
prise de poids, hyperglycémie).
IX.1.2. Halopéridol – HALDOL®
Cp 1mg/j. durée du traitement limité à 4 semaines.
Traitement symptomatique de courte durée de l’anxiété de l’adulte en cas d’échec des
thérapies habituelles.
Contre-indications absolues :
- Hypersensibilité connue à l’halopéridol,
- Etat comateux, dépression du SNC due à l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs,
lésions connues des noyaux gris centraux,
- Antiparkinsoniens dopaminergiques.
Précautions d’emploi :
Syndrome malin, Allongement de l’intervalle QT (ECG) dose-dépendante (potentialisation de
risque de survenue de troubles ventriculaires graves).
Effets indésirables :
Cf la chlorpromazine, plus cardiovasculaires.
IX.1.3. Halopéridol d’AP
HALDOL décanoas®
Sol injectable (huile de sésame), 50 mg/ml. IM profonde (fessier), 1 inj /4sem.
Traitement au long cours des états psychotiques chroniques.
Posologies individuelles calculées à partir de la dose journalière administrée par VO qui a
permis d’équilibrer le malade.
IX.1.4. Fluphénazine MODITEN®
Fluphénazine énanthate d’action prolongée.
Sol injectable (huile de sésame). Réservé à l’adulte. IM profonde (muscle fessier). Une inj
toutes les 2-3 semaines.
Posologie : individuelle, en fonction de la dose par VO
CI et précautions d’emploi : cf chlorpromazine.
IX.2. Les antipsychotiques atypiques
= molécules de seconde génération.
cinq molécules : amisulpride, clozapine, olanzapine, rispéridone, aripiprazole.
Contrairement aux neuroleptiques typiques, ils agissent à la fois sur les symptômes
positifs et sur les symptômes déficitaires, sur les troubles de l’humeur fréquents lors des
schizophrénies, là où la plupart des neuroleptiques ont une action dépressogène. Ils
améliorent les troubles cognitifs.
De plus ils ne provoquent que peu d’effets extrapyramidaux aux posologies
recommandées.
IX.2.1. La clozapine LEPONEX®
action antipsychotique puissante sur les symptômes productifs et sur les symptômes déficitaires.
Indications :
- Schizophrénies chroniques sévères (évoluant depuis au moins deux ans), en cas de résistance ou
d’intolérance majeure aux neuroleptiques classiques,
- Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie
thérapeutique habituelle.
Posologies
Progressive, de ½comp à 25 mg le 1
er
jour pour atteindre par pallier environ 300 mg/j (en 14-21 j).
Posologie d’entretien 150-300 mg/j.
Arrêt de la prise sur une période d’une à deux semaines.
Précautions d’emploi
La clozapine peut provoquer une neutropénie qui évolue vers une agranulocytose (fréquence = 0,46%).
Effets indésirables
La clozapine peut diminuer le seuil epileptogène de façon dose-dépendante.
Les signes extra-pyramidaux sont rares et d’intensité modérée.
IX.2.2. L`amisulpride SOLIAN®
Les symptômes extrapyramidaux sont modérés aux posologies d’entretien.
Indications
Psychoses, en particulier troubles schizophréniques aigus ou chroniques caractérisés par des
symptômes positifs (délire, hallucinations, troubles de la pensée), et / ou des symptômes
négatifs (émoussement affectif, retrait émotionnel et social), y compris lorsque les symptômes
négatifs sont prédominants.
Posologies
Comp, sol. buv. ou sol. inj.
Par IM la dose maximale est de 400mg / j.
Episodes négatifs prédominants : 50-300 mg /j
Episodes mixtes : posologie est celle permettant de contrôler les symptômes positifs, 400-800
mg / j.
IX.2.3. L`olanzapine ZYPREXA®
Indications
Traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement,
l’olanzapine a démontré son efficacité au long cours.
posologies
Comp. Dose initiale recommandée, 10 mg / j en une seule prise. La posologie est ensuite
adaptée entre 5 et 20 mg / j.
Effets indésirables
¨ Très fréquents (> 10%) : somnolence, prise de poids,
¨ Fréquents (1-10%) : vertige, augmentation de l’appétit, oedèmes, hypotension orthostatique.
IX.2.4. La rispéridone RISPERDAL®
Indications
Psychoses schizophréniques aigues et chroniques.
Posologies
Comp. Adaptation sur une période de quatre jours, pour parvenir à la dose de 4-8 mg / j. Au-
dessus les posologies ne sont pas plus efficaces avec apparition des symptômes
extrapyramidaux.
Précautions d’emploi
¨ Hypotension orthostatique, surtout pendant la période d’installation de la posologie,
¨ Tachycardie
¨ Allongement de l’intervalle QT.
IX.2.5. Aripiprazole ABILIFY®
Indication
Schizophrénie
Posologies
Posologie initiale 10 à 15 mg / j et posologie d’entretien 15 mg / j
Effets indésirables
Psychiques et SN (tremblement, sédation, céphalée)
Tachycardie et hypotention orthostatique peu fréquents
X. Conclusion
Les neuroleptiques ont la propriété de réduire certains troubles psychotiques sans
compromettre l’ensemble des fonctions psychiques.
Leur emploi a modifié l’évolution des psychoses.
L’introduction des neuroleptiques à action prolongée a permis une action thérapeutique
plus régulière.
Les formes à libération prolongée d’antipsychotiques atypiques sont attendues.
Les médicuments du SNC
Ies untidépresseurs
I. introduction
I1 Définition
La dépression : maladie mentale caractérisée par une modification de l’humeur,
accompagnée d’une souffrance morale et d’un ralentissement psychomoteur.
Relativement caractéristique chez l’adulte. Chez l’adolescent peut se confondre avec la
« crise de l’adolescence ».
Concerne tous les ans 4,7 % de la population.
IZ Principuu× siqnes cIiniques de Iu dépression
Forme typique :
¨ tristesse pathologique,
¨ ralentissement
¨ anxiété avec la peur d’un danger vital,
¨ troubles du sommeil,
¨ divers troubles organiques
¨ propension au suicide.
I3 Le truitement médicumenteu×
Premiers traitements empiriques : effet calmant et euphorisant de l’opium, (Laudanum
de Sydenham) ; effet stimulant de l’amphétamine.
1957 : deux découvertes décisives à l’origine de tous les antidépresseurs
¨ Observation du pouvoir antidépresseur de l’iproniazide (Kline, USA), dérivé de
l’isoniazide.
N
N
H
O
NH
2
N
N
H
O
N
H
Isoniazide
(Antituberculeux)
Iproniazide (antidepresseur)
¨ Découverte de l’effet antidépresseur puissant de l’imipramine (Kuhn, Suisse), chef de
file des tricycliques.
N
N
Imipramine HCl, TOFRANIL®,
Nouvelles classes d’antidépresseurs ont été découvertes : inhibiteurs réversibles de la
MAO ; inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline, dont
le plus célèbre est la fluoxétine (PROZAC®).
I4 PhysioputhoIoqie de Iu dépression
Hypothèses.
Les mécanismes d’actions complets des antidépresseurs restent ignorés.
Toutes les dépressions ont en commun des perturbations biochimiques des
neuromédiateurs : sérotonine et noradrénaline, et dans une mesure moindre de la
dopamine.
O H
O H
OH
NH
2
Noradrénaline
O H
N
H
NH
2
Sétotonine
Dépression liée à un déficit des centres nerveux en sérotonine et / ou en
noradrénaline.
Les antidépresseurs : corriger ces déficits en augmentant la concentration de ces
monoamines dans la fente synaptique.
Ib CIussificution des untidépresseurs
Dans le Vidal, sont classés en tenant compte à la fois de leur structure et de leur
mécanisme d’action :
¨ les tricycliques,
¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS,
¨ les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
ISRSNa,
¨ les inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO,
¨ et les antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs NaSS.
II. Les tricycliques
II1 LES STRUCTURES
Chef de file est l’imipramine, TOFRANIL® (1957).
Ce qui a été modifié :
¨ la structure tricyclique,
¨ la chaîne latérale,
¨ le centre basique.
N
N
Dibenz[az]épine
Chaine carbonée
Amine secondaire ou tertiaire
Imipramine TOFRANIL®, Cp Clomipramine, HCl ANAFRANIL®, Cp, sol
inj IM et IV p) perf
Trimipramine SURMONTIL®, Cp 25-100
mg, sol buv
Amitriptyline ELAVIL® LAROXYL®, Cp 25-
50 mg, sol buv, sol inj IM, IV
N
N
N
N
N
N
N
Cl
Doxépine QUITAXON®, Cp, sol buv, sol inj
IM, IV p perf Dosulépine PROTHIADEN®, Cp, gél
Bien que généralement classées dans cette famille, les deux molécules suivantes ont une structure plus
complexe.
Amoxapine DEFANYL®, Cp, sol buv Maprotiline LUDIOMIL®, Cp, sol inj p perf IV
O
N
S
N
N
O
N
N
H
Cl
N
H
N
N
Miansérine ATHYMIL®, Cp
N
S
O
O
HN
COOH
CH
3
Tianeptine, STABLON®, Cp
IIZ Synthèses en série tricycIique
Synthèse du noyau tricyclique des dibenzazépines.
CH
3
NO
2
NO
2
CH
2
Cl
NO
2
O
2
N
NH
2
N H
2
N
H
Cl
2
KOH
Alcool
réduction
2 2
N
H
réduction
O
O
O
O
O
Ph
HOOC
O
O
COOH
O
PhCH
2
COOH
-CO
2
SOCl
2
AlCl
3
P, HI
Base
O
Cl
Synthèse du noyau tricyclique des dibenzocycloheptanes.
II3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
Amines : formation de sels chlorhydrates sauf la trimipramine sous forme de maléate
Chlorhydrates : Poudres blanches ou légèrement jaunâtres assez solubles dans l’eau et
l’alcool, ± solubles dans les SO. Le maléate de trimipramine est peu soluble dans l’eau et
l’alcool et insoluble dans l’éther.
II4 CONTROLES
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM.
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
DOSAGE :
¨ -- dosage des sels d’ammonium. Exple des chlorhydrates : dosage par la soude.
point de fin de titrage déterminé par potentiométrie ou par virage d’un indicateur coloré
Exemples d’impuretés pour la clomipramine
N
Cl
N
N
H
Cl
IIb MÉCANISMES D'ACTION
Inhibition de la recapture des amines biogènes au niveau de la fente synaptique.
Les médiateurs concernés:
¨ -la sérotonine : tricycliques possédant une amine tertiaire
¨ -la noradrénaline : tricycliques possédant une amine secondaire.
Pas spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline.
Effets anticholinergiques : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de
l’accomodation, tachycardie, sueurs, trouble de la miction, et éventuellement rétention urinaire
Effets adrénolytiques : hypotention orthostatique, impuissance
également un effet antalgique à des doses inférieures aux doses anti-dépressives.
Citalopram SEROPRAM®, Cp, sol buv, sol
p perf IV
Enantiomère (S) : escitalopram
SEROPLEX®, Cp
Fluvoxamine FLOXYFRAL®, Cp
III. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine
1
ère
classe d’antidépresseurs nouveaux depuis les premiers agents de la fin des années cinquante.
Leurs effets anticholinergiques et cardiaques sont virtuellement négligeables.
III1 LES STRUCTURES
Faible analogie de structure des molécules de cette famille.
CF
3
O N
H H
N
F
O
NC
Fluoxétine HCl PROZAC®, Cp, sol buv,
gél
Ph Eur
CF
3
N
O
OMe
NH
2
Sertraline ZOLOFT®, gél Paroxétine DEROXAT®, Cp, susp buv.
Cl
Cl
N H
H
H
O
F
N
H
O
O
- Amines I (fluvoxamine), II (fluoxétine, sertraline, paroxétine), III (citalopram)
- L’amine est reliée au reste de la structure par une séquence d’au moins 2 carbones.
- Possèdent tous un ou plusieurs atomes d’halogène
IIIZ MODE D'ACCÉS À LA FLUOXÉTINE
O
N
OH
NH
2
OH
NHBoc
O
N
H
CF
3
O
O
O
N
H
CF
3
CF
3
Cl
1) base
2)
Réduction Protection
Réduction
Fluoxétine
Benzoylacétonitrile
Aminoalcool
Boc
III3 PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
Chlorhydrate de Fluoxétine à la Ph Eur
Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche, assez soluble dans l’eau, facilement
soluble dans l’alcool, assez soluble dans le DCM.
Possède un C asymétrique mais seul le racémique est utilisé.
III4 CONTROLES
IDENTIFICATION : F°, UV, IR, CCM. Réaction des chlorures.
ESSAI :
Pureté : limpidité de la solution aqueuse des sels, perte à la dessiccation, cendres
sulfuriques, recherche de métaux lourds, recherche de substances apparentées
(intermédiaires et produits de dégradation) par CCM.
DOSAGE :
¨ -- Chromatographie liquide haute performance
Exemples d’impuretés pour la fluoxétine
O
N
H
CF
3
OH
N
H
2 énantiomères 2 énantiomères
IIIb MÉCANISME D'ACTION DES ISRS
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine par les terminaisons nerveuses sans
altérer la recapture de la noradrénaline.
IV. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline (ISRSNa)
3 composés = « anti-dépresseur idéal »
Pas d’analogie de structure.
Mécunisme d'uction
Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline au niveau de
la fente synaptique des terminaisons nerveuses.
Profil d’activité globalement comparable aux tricycliques mais sans les effets anti-
cholinergiques majeurs associés.
N H
2
O
N
N
OH
MeO
Milnacipran IXEL®
gél 25-50 mg
Venlafaxine EFFEXOR®
Cp, gél LP
O
H
N
S
Duloxétine, CYMBALTA ®
gél 30-60mg
commercialisé fin 2007 en France
V. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)
V1 LES STRUCTURES
N
H
O
N
Cl
O
N
N
H
O
N
H
Iproniazide MARSILID®, Cp Moclobémide MOCLAMINE ®, Cp
VZ MÉCANISME D'ACTION
Rappel : MAO = enzyme la plus importante du catabolisme des amines biogènes.
Deux types : chez l’homme la MAOa oxyde préférentiellement la sérotonine et la
noradrénaline, et la MAOb oxyde préférentiellement la dopamine.
iproniazide inhibe les deux types de MAO, de manière irréversible. Donc sa durée
d’action est très longue, car la resynthèse de la MAO est lente (t ½= 10 j).
moclobémide inhibe sélectivement la MAOa de manière réversible. En conséquence,
son action ne dure que quelques heures.
Inhibition des MAO → inhibition du catabolisme des amines biogènes → augmentation de
leur concentration en particulier au niveau des terminaisons nerveuses.
VI. Les antidépresseurs noradrénergiques et
sérotoninergiques sélectifs (NaSS)
La mirtazapine, dernière venue des anti-dépresseurs sur le marché. Mise sur le marché : 1999.
Mécanisme d’action de la mirtazapine original.
Non inhibitrice de la recapture de la sérotonine ni de la noradrénaline.
Effet antagoniste sur les récepteurs α αα α2 présynaptiques.
La stimulation de ces récepteurs est responsable d’une inhibition de la libération des amines
biogènes dans la fente synaptique, l’activité antagoniste de la mirtazapine lève cette inhibition.
N
N
N
Mirtazapine NORSET®, Cp, sol buv
N
N
Miansérine
Analogie avec la miansérine
VII. Eléments de pharmacocinétique
Biodisponibilité satisfaisante, sauf pour la venlafaxine, la miansérine et la doxépine.
Mais variabilité interindividuelle souvent due à un effet de premier passage hépatique.
Généralement fortement liées aux protéines plasmatiques.
Leur demi-vie est généralement inférieure à 48 h, sauf pour la fluoxétine qui est de 2 à 7 j.
VII. Indications
Les antidépresseurs sont tous indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs.
Certains anti-dépresseurs efficaces dans la prévention des attaques de panique, le
traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Chez l’enfant, efficacité de dérivés imipraminiques dans certains cas d’énurésie grave.
Quel antidépresseur choisir ?
Ø les imipraminiques : régularité de leur efficacité (70 % des cas environ), dans les
épisodes majeurs.
Ø les ISRS et autres non-IMAO non-tricycliques : meilleure tolérance. Mais efficacité
moins régulière.
Ø Les IMAO réversibles : bien meilleure tolérance que les irréversibles, mais efficacité
moins régulière.
Délai d’action de tous les antidépresseurs est de l’ordre de 4 à 6 semaines, sauf pour la
mirtazapine (NaSSA) et le moclobémide qui serait d’environ 1 semaine.
L’arrêt du traitement doit être progressif.
VIII. Effets indésirables
Communs à tous les antidépresseurs :
Nausées et vomissements. Plus fréquents avec les ISRS et les ISRSNa dus aux effets sur les
récepteurs 5-HT3.
Dus aux effets anticholinergiques :
Plus particuliers aux imipraminiques et IMAO non sélectifs.
Ces effets expliquent les CI en cas d’adénome prostatique et de risque de glaucome.
Effets neuropsychiques
Fatigue en début de traitement.
Anxiété. Troubles de la vigilance et du sommeil. Levée de l’inhibition psychomotrice.
IX. Conclusions
40 ans après l’avènement de l’imipramine, aucun des antidépresseurs proposés depuis ne s’est
révélé plus puissant.
Les progrès réalisés portent sur les effets indésirables.
Remarque : bupropion ZYBAN® initialement utilisé aux USA comme antidépresseur sous le
nom de Wellbutrin* et maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique (Structure chimique
de type amphétaminique)

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