Hiperplasia suprarrenal congénita

L. Soriano Guillén, M. Velázquez de Cuéllar Paracchi

Unidad de Endocrinología Infantil. Servicio de Pediatría. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

Resumen La hiperplasia suprarrenal congénita engloba un grupo de trastornos enzimáticos de la glándula

suprarrenal que conlleva una alteración en la síntesis de cortisol y aldosterona, con acúmulo de
precursores androgénicos. Así, podemos encontrar, desde un trastorno de la diferenciación
sexual en el momento del nacimiento asociado o no asociado a un síndrome adrenogenital en el
período neonatal, hasta amenorrea primaria e hipertensión arterial en la adolescencia. Cada
déficit enzimático se caracteriza por un fenotipo característico y, dependiendo del bloqueo,
encontraremos acúmulo de sustancias que serán las responsables de esa clínica y nos
ayudarán a orientar el diagnóstico. Este trastorno se caracteriza por existir una buena
correlación genotipo-fenotipo, siendo la biología molecular una herramienta diagnóstica
fundamental. Finalmente, el tratamiento de esta entidad va a depender del grado de afectación
enzimática y, fundamentalmente, si existe síndrome adrenogenital asociado.
Palabras clave Hiperplasia suprarrenal congénita; Síndrome adrenogenital.

CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA

Abstract Congenital adrenal hyperplasia englobes some enzymatic defects that interferes with normal
cortisol and aldosterone synthesis, and with, androgens elevation. In this sense, we could find
different disorders, from a sexual development disorder with/or adrenogenital syndrome to
primary amenorhea and hypertension in adolescence. Each enzymatic disorder have a special
phenotype and depending on enzymatic arrest, we will find cumulative substances that cause
the symptoms and are of interest for diagnosis. In this disorder exist good genotype-phenotype
correlation, and molecular biology is also an important tool. Finally, treatment is related to
severity and, mainly, with the association of adrenogenital syndrome.
Key words Congenital adrenal hyperplasia; Adrenogenital syndrome.

Pediatr Integral 2007;XI(7):601-610.

INTRODUCCIÓN tosómicas recesivas que resultan de la la la esteroidogénesis en la glándula su-

La hiperplasia suprarrenal congéni-
ta engloba cinco diferentes déficit enzi-
máticos que alteran la síntesis de corti-
sol y aldosterona, junto con acúmulo de
andrógenos, produciendo un amplio es-
pectro clínico.
La glándula suprarrenal sintetiza a par-
tir del colesterol tres tipos de hormonas:
glucocorticoides (zona fascicular), mine-
ralocorticoides (zona glomerular) y andró-
genos (zona reticular). En esta síntesis par-
ticipan una serie de enzimas, alguna de
las cuales son comunes y otras específi-
cas de cada una de ellas (véase fig. 1).
La hiperplasia suprarrenal congénita
engloba un grupo de enfermedades au-
deficiencia de una de las cinco enzimas
que están involucradas en la síntesis de
cortisol en la corteza de la glándula; por
orden de frecuencia:
• 21-α-hidroxilasa.
• 11-β-hidroxilasa.
• 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
• 17-α-hidroxilasa/17-20 liasa.
• STAR (steroidogenic acute regulatory
protein): esencial para el transporte
de colesterol al interior de la mito-
condria y su posterior transformación
en pregnenolona.
El hipotálamo secreta el factor de li-
beración de corticotropina (CRF), que ac-
túa sobre la adenohipófisis liberando cor-
ticotropina (ACTH). Esta hormona contro-
prarrenal; ya que, estimula las diferentes
enzimas implicadas en la síntesis de cor-
tisol y aldosterona. Por otra parte, el cor-
tisol regula la secreción de CRF y ACTH
a través de un mecanismo de retroali-
mentación, actuando tanto en hipotálamo
como en hipófisis.
El bloqueo en la acción de alguna de
las enzimas implicadas produce una dis-
minución de la síntesis del cortisol y, se-
cundariamente, un aumento de la secre-
ción de ACTH. Este aumento intenta com-
pensar la deficiente producción de cortisol
y, paralelamente, activa al resto de enzi-
mas funcionantes, estimulando la síntesis
de otros esteroides que darán lugar a di-
versas manifestaciones clínicas (Tabla I). 601
 FIGURA 1. Colesterol
Diferentes pasos
enzimáticos Colesterol desmolasa
de la (CYP 11 A)
esteroidogénesis
Pregnenolona 17-OH-Pregnenolona Dehidroepiandrosterona
17-α-hidroxilasa 17,20 liasa
3 β hidroxiesteroide 3 β hidroxiesteroide 3 β hidroxiesteroide
deshidrogenasa deshidrogenasa deshidrogenasa

Progesterona 17-OH-Progesterona Androstendiona

17-α-hidroxilasa

21 hidroxilasa 21 hidroxilasa 17 β hidroxiesteroide

deshidrogenasa

Desoxicorticosterona 11-desoxicortisol Testosterona

11 β hidroxilasa 11 β hidroxilasa 5-α-reductasa

Corticosterona Cortisol Dehidrotestosterona

18 hidroxilasa

18-OH-corticosterona

18 oxidasa

Aldosterona

En resumen, el defecto en un deter-
minado paso se manifestará clínicamen-
te, no sólo por la falta de producción de
cortisol y aldosterona, sino también por-
que se producirá un exceso de precur-
sores. Estos precursores se acumulan y
buscan vías metabólicas alternativas que,
fundamentalmente, conducirán a la sínte-
sis de andrógenos.
EPIDEMIOLOGÍA
La hiperplasia suprarrenal congéni-
ta es una enfermedad autosómica rece-
siva relativamente frecuente, con una in-
cidencia anual de 1/15.000 recién na-
cidos vivos.
La realización del screening metabó-
lico neonatal en 13 países ha permitido
reunir datos de 6,5 millones de recién na-
cidos (EE.UU., España, Francia, Italia, Nue-
va Zelanda, Japón, Inglaterra, Brasil, Sui-
za, Suecia, Alemania, Portugal y Canadá),
mostrando una incidencia para hiperpla-
602 sia suprarrenal congénita (HSC) de forma
clásica de 1/15.000 nacidos vivos. Asi-
mismo, se estima una incidencia de por-
tadores de la mutación de 1 de cada 60
individuos (heterocigotos).
Parece existir variación de la inciden-
cia en diferentes áreas geográficas, así
como en determinados grupos étnicos.
Así, la forma de HSC clásica ocurre más
frecuentemente en la población Yupic Es-
kimos de Alaska (uno de cada 280) y en
la Isla de la Reunión, en el Océano Índico
(uno de cada 2.100). Otras poblaciones
con alta incidencia son Brasil (uno de ca-
da 7.500) y Filipinas (uno de cada 7.000).
En Estados Unidos, la incidencia es ma-
yor en población blanca que en la afroa-
mericana (uno de cada 15.500 frente a
uno de cada 42.000).
DÉFICIT DE 21-OH
El déficit de 21-α-hidroxilasa es la
forma más frecuente de hiperplasia su-
prarrenal congénita. En función de la mu-
tación y del grado de actividad enzimá-
tica, nos encontraremos con la forma clá-
sica, en su vertiente pierde sal o virili-
zante simple, y la forma de presentación
tardía o no clásica.
El déficit enzimático más frecuente es
el de 21-α-hidroxilasa, que causa el 90-
95% de los casos de HSC. La 21-α-hi-
droxilasa (o CYP21) es un citocromo mi-
crosomal p450 que regula la hidroxilación
de progesterona a desoxicorticosterona,
precursor de aldosterona, en la zona glo-
merulosa, y 17-hidroxiprogesterona en 11-
desoxicortisol, precursor de cortisol, en la
zona fasciculada (Fig. 1).
Esta enzima es producto de un gen
(CYP21) que se localiza junto al comple-
jo mayor de histocompatibilidad del antí-
geno leucocitario humano (HLA), en el bra-
zo corto del cromosoma 6. Este gen pre-
senta la peculiaridad de tener dos formas:
el gen activo CYP21A2 y el pseudogén
inactivo CYP21A1P. Las alteraciones de
este gen son debidas a recombinaciones
de las dos presentaciones anteriormente
 Defecto enzimático Clínica en niños Clínica en niñas Genética Mutaciones
TABLA I.
21-hidroxilasa, forma – Genitales normales – Genitales ambiguos Cromosoma 6, p21.3 656 A/C-G (intrón 2) Diferentes
clásica pierde sal – Síndrome pierde sal en – Síndrome pierde sal en G110 ∆ 8nt (exón 3) formas clínicas
de hiperplasia
período neonatal período neonatal Cluster (exón 6)
suprarrenal
– Adrenarquia prematura Q318X (exón 8) congénita
– Posible infertilidad R356W (exón 8)

21-hidroxilasa forma – Genitales normales
clásica virilizante – Pene alargado
simple – Aceleración del
crecimiento y edad ósea
– Adrenarquia prematura
– Posible infertilidad
– Genitales ambiguos Cromosoma 6, p21.3 656 A/C-G (intrón 2)
– Aceleración del I172N (exón 4)
crecimiento y edad ósea R356W (exón 8)
– Posible infertilidad

21-hidroxilasa forma – Genitales normales – Genitales normales Cromosoma 6, p21.3 P30L (exón 1)
no clásica o de – Adrenarquia prematura – Clitoromegalia 656 A/C-G (intrón 2)
presentación tardía – Posible infertilidad – Adrenarquia prematura V281L (exón 7)
– Posible infertilidad

3-β hidroxiesteroide – Genitales ambiguos – Genitales ambiguos Cromosoma 1, p13.1 A82T (exón 3)
deshidrogenasa* – Síndrome pierde sal – Síndrome pierde sal V248N (exón 4)
Y253 (exón 4)

11-β hidroxilasa* – Hipertensión – Genitales ambiguos Cromosoma 8, q21-22 W116X (exón2)

– Pene elongado – Hipertensión T318M (exón 5)
– Aceleración del – Adrenarquia prematura R448H (exón 8)
crecimiento y edad ósea – Posible infertilidad
– Adrenarquia prematura

17α hidroxilasa- – Genitales ambiguos o de
17-20 liasa aspecto completamente
femenino
– Hipertensión
– Hipopotasemia
– Retraso puberal
– Pubertad retrasada Cromosoma 10, q24-25 W17X (exón 1)
– Amenorrea primaria S106P (exón 2)
– Hipertensión E194 (exón 3)
– Hipopotasemia

Hiperplasia lipoidea – Genitales ambiguos o de – Hiperpigmentación Cromosoma 8, p11.2 238 ∆ A (exón 3)

congénita aspecto completamente – Síndrome pierde sal R193X (exón 5)
femenino – Retraso puberal y Q258X (exón 7)
– Hiperpigmentación amenorrea primaria
– Síndrome pierde sal
– Retraso puberal

*Tanto en el déficit de 3-β hidroxiesteroide deshidrogenasa como en el de 11-ß hidroxilasa, se han descrito recientemente formas de
presentación tardía que se manifiestan clínicamente como adrenarquia prematura, aceleración del crecimiento y la edad ósea,
aparición de acné y por amenorrea o irregularidades menstruales en las niñas cuando alcanzan la adolescencia.

citadas. Así, la gravedad de la enferme-
dad se correlaciona con el tipo de muta-
ción que porta el individuo afecto, pre-
sentando un espectro fenotípico variado
(Tabla I).
La deficiencia de esta enzima presenta
tres consecuencias importantes: déficit de
cortisol, déficit de aldosterona e hiperpro-
ducción de andrógenos adrenales por la
hiperestimulación de ACTH (progestero-
na, dehidroepiandrosterona, androsten-
diona, testosterona y dihidrotestosterona).
La forma de presentación clínica va-
riará dependiendo del grado de déficit en-
zimático. La podemos dividir en dos gran-
des tipos:
Forma clásica
Esta forma presenta una incidencia
de 1 de cada 16.000 nacidos vivos. A su
vez, existen dos formas, dependiendo del
grado de actividad enzimática, que per-
mitan cierto grado de secreción de corti-
sol y aldosterona.
Síndrome pierde sal
El 75% de los pacientes, afectos de
la forma clásica. En esta situación, la mu-
tación de la 21-α-hidroxilasa produce un
grado máximo de inactividad enzimática
que conlleva un déficit total de cortisol y
aldosterona. La ausencia de aldosterona
producirá una excreción excesiva de so-
dio por la orina, así como disminución de
la eliminación urinaria de potasio, produ-
ciendo hiponatremia e hiperpotasemia. La
eliminación de sodio arrastra agua y bi- 603

FIGURA 2.
Diferentes
grados de
virilización
descritos por
Prader
carbonato, de tal manera que este cua-
dro clínico suele asociar hipovolemia, hi-
potensión y acidosis metabólica. Por otro
lado, el déficit de cortisol producirá dis-
minución del tono vascular, descenso del
inotropismo cardíaco e hipoglucemia. Ade-
más, el cortisol tiene cierta actividad mi-
neralcorticoide, por lo que su ausencia
contribuirá a la hiponatremia, deshidrata-
ción e hipotensión. Estos déficit hormo-
nales producen el llamado síndrome pier-
de sal, que se manifiesta entre el 5º-15º
días de vida por vómitos, pérdida de ape-
tito, diarrea, hipotensión y en el que nos
encontraremos las siguientes alteraciones
bioquímicas: hipoglucemia, hiponatremia,
hiperpotasemia y acidosis metabólica.
Por otro lado, la elevación de los an-
drógenos (por encima del bloqueo enzi-
mático) desde la semana 7ª de gestación
produce en el sexo femenino un trastorno
de la diferenciación sexual: aumento del
tamaño del clítoris, fusión parcial o com-
pleta de los labios mayores, vagina en
apertura común con la uretra (seno uro-
genital) (véase fig. 2). El útero, ovarios y
trompas de Falopio tendrán un desarrollo
normal. Contrariamente a lo que ocurre en
las niñas, el exceso de andrógenos en los
niños puede producir hiperpigmentación
escrotal, aumento leve del pene o pasar
desapercibido. Por tanto, la ausencia de
síntomas claros en un recién nacido 46,
XY complica el diagnóstico, con el consi-
guiente riesgo de la aparición de un sín-
drome pierde sal que puede poner en pe-
ligro la vida del neonato afecto. Para evi-
tar esta circunstancia, disponemos del
screening metabólico.
Forma virilizante simple
Se da en el 25% de los casos. La mu-
tación de la 21-α-hidroxilasa permite pro-
ducir la cantidad de cortisol y aldostero-
na suficiente como para no desarrollar un
síndrome pierde sal. Por tanto, el diag-
604 nóstico clínico depende del exceso de an-
drógenos por encima del bloqueo enzi-
mático. Así, las niñas afectas presentan
trastorno de la diferenciación sexual en el
momento del nacimiento, mientras que los
niños pueden presentar signos de virili-
zación (hiperpigmentación, pene elonga-
do) o pasar desapercibidos inicialmente
y presentar manifestaciones clínicas con
posterioridad: aparición precoz de vello
púbico, vello axilar, pene alargado, así co-
mo aceleración de la velocidad de cre-
cimiento.
Forma no clásica o tardía
En esta forma de presentación, exis-
te el suficiente grado de actividad enzi-
mática como para producir adecuada-
mente cortisol y aldosterona y para que la
producción de andrógenos no sea exce-
siva. Presenta una incidencia de 1 cada
500 recién nacidos vivos, siendo más fre-
cuente en grupos étnicos judíos del este
europeo. Habitualmente, los recién naci-
dos son asintomáticos, apareciendo los
síntomas con posterioridad. Así, las niñas,
durante la infancia, pueden presentar adre-
narquia prematura (vello púbico y/o axi-
lar), acné, aceleración del crecimiento y
de la edad ósea. En la adolescencia, pre-
dominan los siguientes síntomas: acné,
hirsutismo, irregularidades menstruales,
amenorrea. En los niños suele manifes-
tarse por adrenarquia prematura, acné y
aceleración del crecimiento, con edad
ósea avanzada. A veces, el diagnóstico
se realiza en la etapa adulta por proble-
mas de infertilidad.
No obstante, existe un grupo de pa-
cientes, cuya incidencia desconocemos,
que permanecen asintomáticos.
Diagnóstico biológico
La forma clásica pierde sal se carac-
teriza por las siguientes alteraciones bio-
químicas: hiponatremia, hiperpotasemia,
acidosis metabólica e hipoglucemia. Jun-
to a estos datos, encontraremos cifras de
renina (actividad de renina plasmática)
muy elevadas. Los niveles de aldostero-
na presentan escasa sensibilidad en el
diagnóstico de este trastorno. Finalmen-
te, la elevación de los niveles de 17-hi-
droxiprogesterona ayudarán a establecer
el diagnóstico. En neonatos sanos los ni-
veles de 17-hidroxiprogesterona basal son
inferiores a 20 ng/mL, mientras que en las
formas clásicas encontraremos valores
basales muy superiores, superando en
ocasiones los 1.000 ng/mL.
La forma clásica virilizante simple no
presenta síndrome pierde sal, aunque pue-
de existir un cierto grado de déficit en la
síntesis de aldosterona y, secundaria-
mente, una elevación de los niveles plas-
máticos de renina. Al igual que en la for-
ma clásica pierde sal, existen unos nive-
les anormalmente elevados de 17-hidro-
xiprogesterona (por encima de 100 ng/mL).
Finalmente, para el diagnóstico de
la forma tardía es necesaria la realización
de un test de estimulación con ACTH, ya
que, en la mayoría de ocasiones, los ni-
veles basales de 17-hidroxiprogestero-
na están en el límite alto de la normalidad
para la edad y sexo. Salvo que nos en-
contremos valores basales superiores a 5
ng/mL, se recomienda la realización de
un test de ACTH, consistente en la deter-
minación basal de 17-hidroxiprogestero-
na, administración de 250 µg/m2 de ACTH,
y posterior determinación de 17-hidroxi-
progesterona a los 60 minutos. Se consi-
dera prueba positiva cuando los valores
superan los 15 ng/mL tras estímulo. Valo-
res entre 10-15 ng/mL requieren repetir la
prueba o realizar estudio genético.
En cualquier caso, el diagnóstico de-
finitivo se realiza mediante estudio gené-
tico de las posibles mutaciones del gen
responsable de la síntesis de la enzima 21-
α-hidroxilasa, existiendo habitualmente un
buen correlato genotipo-fenotipo (Tabla I).
Cribado neonatal
La deficiencia de 21-α-hidroxilasa es
una enfermedad relativamente frecuente,
potencialmente grave, con tratamiento cu-
rativo y en la que la determinación de 17-
hidroxiprogesterona presenta una bue-
na sensibilidad para el diagnóstico de la
enfermedad. Todo ello la convierte en una
patología ideal para el screening meta-
bólico.
 Se realiza determinación de 17-hi- Peso de RN (g) Días de vida 17-OHP (nmol/L*) 17-OHP (nmol/L*)
droxiprogesterona (17-OHP) en sangre Normal Elevado TABLA II.
seca, obtenida mediante punción del ta- Cifras de 17-
< 1.000 0-19 < 200 > 300 hidroxiprogeste-
lón y absorbida en tarjetas de papel. Se
20-29 < 100 > 200 rona en función
debe recoger a partir de las 48 horas de del peso del
30-59 < 60 > 150
vida para que tenga el máximo beneficio; recién nacido
≥ 60 < 30 > 90
ya que, antes se pueden producir muchos
falsos positivos y, después, el beneficio 1.000-1.500 0-3 < 150 > 200
del screening sería menor. En el labora- 4-13 < 120 > 200
torio, se determinan las muestras por in- 14-19 < 80 > 200
munofluorescencia en tiempo retardado 20-29 < 60 > 200
(DELFIA°). 30-59 < 40 > 125
Se sospecha en recién nacidos a tér- ≥ 60 < 30 > 90
mino si la 17-OHP es mayor de 30 nmol/L 1.500-2.000 0-3 < 80 > 150
(10 ng/mL) y se consideran patológicos va- 4-13 < 60 > 150
lores mayores de 60 nmol/L (20 ng/mL). 14-29 < 40 > 150
Cuando los valores se encuentran entre 10- ≥ 30 < 30 > 90
20 ng/mL, se debe repetir la muestra del
talón o valorar extracción venosa para con- 2.000-2.500 0-1 < 60 > 130
firmar. Cuando los valores del screening 2-3 < 50 > 125
sean superiores a 20 ng/mL, el paciente 4-13 < 40 > 125
deberá ser remitido a un centro hospita- ≥ 14 < 30 > 90
lario de manera urgente para confirmar el ≥ 2.500 0-1 < 60 > 90
resultado mediante extracción sanguínea 2-3 < 40 > 90
y determinación sérica de 17-OHP. Los ≥4 < 30 > 90
pretérmino tienen niveles aumentados de
*Para convertir nmol/L en ng/mL multiplicar por 0,33.
17-OHP, por lo que se debe relacionar
el valor de 17 OHP con la edad gestacio-
nal (Tabla II).
En España, entre 1996-1999 se inclu- prarrenal fetal, incluyendo la secreción de ción de desoxicorticosterona. Este pro-
yeron en el cribado 354.339 recién naci- andrógenos, por lo que disminuye la viri- ducto tiene actividad mineralcorticoide y,
dos, encontrándose 22 casos de enfer- lización de las niñas afectas. como tal, favorece la reabsorción renal de
medad, por lo que la incidencia fue sodio y la eliminación de potasio. Por tan-
1/16.106, similar a la mayoría de países OTROS DÉFICIT to, es característica la presencia de hi-
que tienen instaurado el screening me- pertensión arterial e hipopotasemia. Ade-
tabólico. Déficit de 11-β-hidroxilasa más, la elevación de precursores andro-
Responsable del 5-8% de los casos génicos produce una virilización excesi-
Diagnóstico prenatal de HSC, su incidencia se estima entre va en las niñas, presentando genitales am-
Se realiza en la última fase del primer 1/250.000 y 1/100.000, siendo más fre- biguos en el momento del parto. Por el
trimestre mediante el análisis del ADN ob- cuente en judíos israelíes de origen nor- contrario, en los niños, el exceso de an-
tenido por biopsia de vellosidades corió- teafricano. La 11-β-hidroxilasa actúa hi- drógenos puede producir hiperpigmen-
nicas o durante el segundo trimestre me- droxilando el 11-desoxicortisol a cortisol tación local y alargamiento del pene, pe-
diante amniocentesis. Se suele aconse- y, la desoxicorticosterona a cortisona (Fig. ro, asimismo, puede pasar desapercibi-
jar en los casos en los que los padres tie- 1). Cuando existe un déficit enzimático a do y manifestarse con posterioridad (ace-
nen un hijo previo afecto o si son porta- este nivel, hay una disminución de la sín- leración del crecimiento, exceso de vello,
dores de mutaciones (ya sea en hetero- tesis de aldosterona y cortisol, que pro- aceleración de la edad ósea).
cigosis, en homocigosis o en heteroci- duce un aumento de ACTH y, secunda- El diagnóstico diferencial de este tras-
gosis compuesta). Se analiza el gen riamente, aumento de los precursores al torno se realiza determinando niveles de
CYP21 y se buscan las mutaciones más bloqueo enzimático. 11-desoxicortisol, ya que los niveles de
habituales. El gen responsable se encuentra en 17-OHP se encuentran elevados. Asimis-
Sirve tanto para consejo genético co- la región Q21-22 del brazo largo del cro- mo, nos encontraremos con niveles de re-
mo para realizar tratamiento prenatal de mosoma 8 y se denomina CYP11B1. nina plasmática suprimidos, por la eleva-
las niñas afectas, administrando a la ma- A pesar de estar alterada la produc- ción de desoxicorticosterona, junto con
dre dexametasona hasta el final del em- ción de aldosterona, estos pacientes no hipertensión e hipopotasemia.
barazo. Este tratamiento suprime la se- presentan signos ni síntomas de insufi- Habitualmente, el diagnóstico es ne-
creción de esteroides por la glándula su- ciencia suprarrenal, ya que existe eleva- onatal, pero cada vez son más los auto- 605
 res que han descrito formas de presenta-
ción tardía. Estas formas se presentan en
la infancia y adolescencia como cuadros
de hiperandrogenismo: adrenarquia pre-
matura, exceso de vello, acné. En estos
casos, es de gran utilidad el test de ACTH
para determinar los niveles de 11-desoxi-
cortisol basales y tras estímulo.
Déficit de 3-β-hidroxiesteroide-
deshidrogenasa
Se produce en menos del 2% de las
hiperplasias suprarrenales congénitas. Es-
ta enzima es necesaria para la conversión
de pregnenolona, 17-hidroxipregnenolo-
na y DHEA en progesterona, 17-hidroxi-
progesterona y androstendiona, respec-
tivamente (Fig. 1). El déficit produce una
disminución en la síntesis de cortisol, al-
dosterona y androstendiona, con aumen-
to en la secreción de DHEA.
El gen responsable se encuentra en
la región p13 del cromosoma 1. Tiene dos
isoformas (tipo I y tipo II), siendo más fre-
cuente la mutación del tipo II.
Es la única forma de hiperplasia su-
prarrenal congénita que produce trastor-
no de la diferenciación sexual en niños y
niñas; ya que, la deficiencia de andros-
tendiona conlleva una disminución en la
síntesis de testosterona y ausencia de vi-
rilización adecuada en el niño, XY. Por
otra parte, el aumento de DHEA y DHEA-
S (andrógenos con menor potencia) pro-
duce cierta virilización en las niñas, XX.
Asimismo, dependiendo del tipo de mu-
tación, existen formas que asocian sín-
drome pierde sal y, al igual que con los
trastornos anteriores, cada vez se diag-
nostican con mayor frecuencia formas de
presentación tardía en el contexto de adre-
narquia prematura, aceleración del cre-
cimiento, hirsutismo, irregularidades mens-
truales.
En este trastorno existe un aumento
de 17-hidroxipregnenolona y DHEA, así
como de 17-hidroxiprogesterona, debido
a la actividad extrasuprarrenal de la iso-
enzima tipo I. Con el test de estimulación
de ACTH encontraremos valores muy ele-
vados de 17-hidroxipregnenolona y del
cociente 17-OH-pregnenolona/17-OHP,
así como el cociente 17-OH-pregnenolo-
na/cortisol. El cociente DHEA/androsten-
diona presenta menor sensibilidad para
606 el diagnóstico.
Déficit de 17-hidroxilasa/17-20-liasa
Produce hiperplasia suprarrenal con-
génita en menos del 1% de los casos de
HSC. El gen afectado se encuentra situa-
do en el cromosoma 10 y se denomina
CYP17. Éste cataliza dos reacciones dis-
tintas: 17-hidroxilación de pregnenolona
y progesterona a 17-hidroxipregnenolona
y 17-hidroxiprogesterona, respectivamente;
así como, trasformación de 17-hidroxi-
pregnenolona en DHEA a través de la ac-
tividad 17-20 liasa (Fig. 1). Esta enzima se
expresa tanto en la corteza suprarrenal
como en las gónadas.
Los pacientes no pueden sintetizar
cortisol; sin embargo, se sintetiza desoxi-
corticosterona en exceso, causando hi-
pertensión arterial, hipopotasemia y su-
presión de la secreción de renina y al-
dosterona. Se presenta como fenotipo fe-
menino o ambigüedad sexual en los niños
(XY). Las niñas (XX) suelen diagnosticar-
se en la adolescencia, por retraso pube-
ral, amenorrea primaria e hipertensión ar-
terial.
Se encuentran niveles elevados de
progesterona y desoxicorticosterona. Asi-
mismo, es de gran utilidad para el diag-
nóstico el cociente progesterona/17-OHP
basal y tras estímulo con ACTH.
Hiperplasia lipoidea congénita
Es la forma más rara, descrita en me-
nos de 100 pacientes, en su mayoría ja-
poneses. Se produce una grave alteración
de la esteroidogénesis, con gran acúmu-
lo de colesterol, por un déficit en la pro-
teína StAR (proteína reguladora de las es-
teroidogénesis aguda). Esta proteína per-
mite el paso de colesterol desde la mem-
brana mitocondrial externa a la interna. El
gen codificante de dicha proteína se ha
descrito en el cromosoma 8.
La acumulación de colesterol en el ci-
toplasma es citotóxica y acaba por pro-
ducir la muerte de las células esteroido-
génicas, produciendo insuficiencia su-
prarrenal aguda en los primeros días de
vida (hipoglucemia, hipotensión, hipona-
tremia, shock) al no sintetizarse ni cortisol
ni aldosterona. Contrariamente a lo que
ocurría con las otras formas de hiperpla-
sia suprarrenal congénita, en este caso
todos los precursores suprarrenales es-
tán disminuidos y, por ello, existe una de-
ficiente síntesis de andrógenos.
Los recién nacidos varones tienen ge-
nitales ambiguos o de aspecto femenino,
debido a la falta de andrógenos testicu-
lares, mientras que las niñas presentan
genitales externos femeninos normales.
El diagnóstico se confirma por la pre-
sencia de valores bajos o indetectables
de cortisol, progesterona, DHEA, 17-hi-
droxiprogesterona, 17-hidroxipregneno-
lona y androstendiona, tanto basalmente
como tras estímulo con ACTH. Por otro la-
do, los niveles plasmáticos de ACTH y re-
nina se encontrarán muy elevados.
TRATAMIENTO
El tratamiento se sustenta en la te-
rapia susitutiva con corticoides y mine-
ralcorticoides. En los casos en que se
presenta insuficiencia suprarrenal agu-
da será necesario un manejo hidroelec-
trolítico muy fino junto con corticoterapia
intravenosa a dosis más elevadas.
Insuficiencia suprarrenal aguda
Fluidoterapia
• En caso de shock administrar suero sa-
lino fisiológico (SSF) a 20 mL/kg/hora.
• En general, administrar suero gluco-
sado 10% (120-140 mL/kg metabóli-
co/día) + ClNa 80-100mEq/L (10-14
mEq/kg metabólico/día). No hay que
añadir potasio a la perfusión.
• Si hay hiponatremia:
– < 120 mEq/L: ClNa 3% a 2-3 mL/kg
en 20-30 minutos.
– 120-125 mEq/L administramos mEq
de ClNa según la fórmula: (125 – Na
actual) x kg x 0,65 (neonatos 0,75) =
mEq de ClNa a pasar en 3-4 horas.
– > 125 mEq/L: administramos mEq de
ClNa según fórmula: (135 – Na actual)
x kg x 0,65 (neonatos 0,75) = mEq de
ClNa a pasar en 24 horas, añadien-
do las necesidades basales de sodio.
No subir natremia más de 10 mEq/24
horas.
• Si hay hipoglucemia sintomática: sue-
ro glucosado al 25%: 2-4 mL/kg (0,5
a 1 g/kg) a pasar en 1-3 minutos.
• Si hiperpotasemia > 7 mEq/L y/o sig-
nos electrocardiográficos:
– Gluconato cálcico 10%: 0,5 mL/kg iv
en 15-20 minutos.
– Bicarbonato sódico 1M: 1 mEq/kg a
pasar en 30 minutos.
– Perfusión de insulina: 0,05 UI/kg/hora.
– Resinas de intercambio catiónico.
– Diálisis peritoneal.
Glucocorticoides
• Fase aguda: hemisuccinato de hidro-
cortisona 150 mg/m2/día, inicialmen-
te en bolo intravenoso 50 mg/m2 y pos-
teriormente 100 mg/m2/día cada 6 ho-
ras intravenoso.
• Fase crónica: tras la estabilización del
paciente se debe administrar hidro-
cortisona oral a 20 mg/m2/día.
Mineralocorticoides
Cuando exista buena tolerancia oral,
se administrará 9α-fluorhidrocortisona 50-
100 µg/día.
Tratamiento de mantenimiento de las
formas de hiperplasia suprarrenal
congénita que asocian síndrome
pierde sal
El déficit de cortisol se trata con glu-
cocorticoides de manera indefinida, para
inhibir la secreción de CRH. La finalidad
es administrar la mínima dosis de corti-
coides necesaria que suprima la produc-
ción de andrógenos sin alterar la veloci-
dad de crecimiento ni la ganancia de pe-
so. Así, en niños se usa hidrocortisona a
dosis de 15-20 mg/m2/día repartido en
2-3 dosis, vía oral, dada la escasa vida
media de la hidrocortisona.
La monitorización del tratamiento se
debe hacer con niveles de 17-hidroxipro-
gesterona, androstendiona y testosterona
cada 6 meses. El objetivo es mantener los
valores de estas hormonas en el límite ba-
jo de la normalidad, sin suprimirlos. Ade-
más, es importante vigilar la velocidad de
crecimiento cada 6 meses y, la realización
de una edad ósea anual que nos permiti-
rá apreciar clínicamente el exceso o de-
fecto en la terapia con corticoides.
Por otro lado, una vez finalizado el cre-
cimiento, estos pacientes pueden ser tra-
tados con dexametasona (0,25-0,5 mg/día)
en una sola dosis.
Finalmente, en situaciones intercu-
rrentes (procesos febriles, infecciones) se
deberá triplicar la dosis de mantenimien-
to, siempre que exista adecuada toleran-
cia oral. Si no la hay, se administrará hi-
drocortisona intramuscular o intravenosa,
monitorizando la glucemia y los iones. En
caso de cirugía, se deberá administrar una
dosis de hidrocortisona iv de 50 mg/m2
antes del quirófano y, posteriormente, 100
mg/m2/día, repartidos en 4 dosis intrave-
nosas.
Las formas pierde sal necesitan apor-
tes suplementarios de mineralocorticoides:
fludrocortisona 0,05-0,3 mg/día. La dosis
de fludrocortisona suele ser muy estable,
e incluso, en la adolescencia, pueden dis-
minuir sus requerimientos. Dicha terapéu-
tica se monitoriza con los niveles sanguí-
neos de sodio, potasio y de renina, así co-
mo con las cifras de tensión arterial. Por
otro lado, la comunidad científica no se po-
ne de acuerdo a la hora de pautar suple-
mentos de cloruro sódico en este grupo
de pacientes. Así, la mayoría de autores
recomiendan la administración de cloruro
sódico de 4-8 mEq/kg/día (repartidos en-
tre los diferentes biberones) durante el pri-
mer año de vida. Hay que tener en cuen-
ta el nivel intelectual familiar, ya que pue-
de haber errores en su administración, pro-
duciendo hipernatremias graves.
Tratamiento de mantenimiento de las
formas de hiperplasia suprarrenal
congénita sin síndrome pierde sal
• Forma virilizante simple del déficit de
21-hidroxilasa: deben recibir trata-
miento sustitutivo con glucocorticoi-
des a dosis inferiores que el síndrome
pierde sal, 8-10 mg/m2/día, monitori-
zando estrechamente la velocidad de
crecimiento, el peso, los niveles de
17-hidroxiprogesterona, androsten-
diona y testosterona. En esta situación
parece existir cierto grado de déficit
de aldosterona, sin ser lo suficiente-
mente importante como para produ-
cir un síndrome pierde sal. Por tanto,
la mayoría de autores considera ina-
decuada la asociación de mineral-
corticoides.
• Forma no clásica del déficit de 21-
hidroxilasa: hay que individualizar a
cada paciente y, sólo aquellos que
presenten aceleración del crecimien-
to, con incremento de la edad ósea
y empeoramiento del pronóstico de
talla, se beneficiarán de tratamiento
sustitutivo con hidroaltesona a la do-
sis 8-10 mg/m2/día.
• Déficit de 11-β hidroxilasa: tratamien-
to con glucocorticoides, de manera
similar al déficit de 21 hidroxilasa for-
ma virilizante simple.
• Déficit de 17-hidroxilasa-17-20-liasa:
requieren tratamiento sustitutivo con
corticoides para suprimir la secreción
de desoxicorticosterona y mejorar la
hipertensión arterial existente. Habi-
tualmente, este trastorno se presenta
como fenotipo femenino tanto en ca-
riotipo 46, XY como 46, XX y, llegada
la adolescencia, precisan tratamien-
to sustitutivo con esteroides sexuales
para favorecer la aparición de carac-
teres sexuales secundarios.
BIBLIOGRAFÍA
Los asteriscos reflejan el interés del artículo a
juicio del autor.
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Revisión de la hiperplasia suprarrenal congé-
nita por déficit de 21-hidroxilasa, con espe-
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Gran estudio observacional que nos ha permi-
tido disponer de valores de 17-OHP depen-
diendo de la edad gestacional y del peso al na-
cimiento, ya que en numerosas ocasiones nos
encontrábamos con falsos positivos en recién
nacidos prematuros.
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Magnífica revisión sobre las diferentes formas
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Excelente repaso de la biología molecular y
diferente espectro clínico del déficit de 21-
α-hidroxilasa de presentación tardía, así co-
mo una puesta al día del tratamiento corticoi-
deo.
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nal Hyperplasia: Adjustment of 17-hy-
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age and birth weight markedly improves
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608
Estudio que muestra los valores medios de la
17-OHP según el peso al nacimiento y los días
de vida, permitiendo establecer valores de nor-
malidad en el screening neonatal en función
del peso al nacimiento.
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edición. Madrid: Ergon; 2007. p. 1232-6.
Capítulo de un excelente libro de urgencias pe-
diátricas que, de manera muy esquemática, se
aproxima al diagnóstico y tratamiento de la
insuficiencia suprarrenal aguda.
9.** Speiser PW, White PC. Congenital adre-
nal hyperplasia. N Eng J Med 2003; 349:
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Revisión general de hiperplasia suprarrenal
congénita enfocada fundamentalmente a la 21-
a-hidroxilasa: epidemiología, diagnóstico y tra-
tamiento.
10.*** Van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal scre-
ening for congenital adrenal hyperpla-
sia. Eur J Endocrinol 2004; 151: U71-
U75.
Excelente revisión sobre el cribado neonatal de
la hiperplasia suprarrenal congénita, estudian-
do la prevalencia y el coste-efectividad del mé-
todo.
Caso clínico
Anamnesis: adolescente de 12 años
procedente de Ecuador que consulta por
trastorno de la diferenciación sexual diag-
nosticado en el período neonatal. Inter-
venida quirúrgicamente a los 2 años de
vaginoplastia y, posteriormente, sin me-
dicación ni control clínico alguno hasta
el momento actual. La paciente no pre-
senta otras enfermedades de interés. No
existen datos de consanguinidad, ni hay
antecedentes familiares de interés. Ta-
lla diana: 159 cm (talla madre: 165 cm,
talla padre: 165 cm).
Examen físico: peso: 40 kg (p50);
talla: 146 cm (p50-75); tensión arterial:
110/60 mm de Hg.
No se palpa bocio, fenotipo normal,
acné en cara y espalda. Genitales ex-
ternos femeninos anormales: labios ma-
yores redundantes, clítoris de 2 por 1 cm,
vagina rudimentaria, con orificio uretral
independiente. Botón mamario bilateral
(S2), pubarquia grado 2, axilarquia gra-
do b.
Pruebas complementarias:
– Bioquímica: glucosa: 91 mg/dL (va-
lores normales: 80-100), creatinina: 0,8
mg/dL (VN: 0,2-1,3), sodio: 139 mEq/L (VN:
135-145), potasio: 3,8 mEq/L (VN: 3,5-5).
– Gasometría venosa: pH: 7,37 (VN:
7,35-7,45), bicarbonato: 21 mmol/L (VN:
19-25).
– Cariotipo: 46, XX.
– Estudio hormonal: 17-hidroxipro-
gesterona: 255 ng/mL (VN < 1,3), tes-
tosterona: 3,9 ng/mL (VN < 0,2), ACTH:
675 pg/mL (VN < 65), actividad renina:
2,34 ng/mL/hora (VN: 1,5-2,5), aldoste-
rona: 19,8 ng/dL (VN: 8-20).
– Radiografía de mano-muñeca iz-
quierda: edad ósea de 16 años.
– Ecografía pélvica: útero puberal
de 38 mm, ovarios de tamaño y carac-
terísticas normales para la edad (sin le-
siones tumorales).
609
 ALGORITMO:
TRASTORNO TRASTORNO DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL POR
DE LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
DIFERENCIACIÓN
SEXUAL POR
HIPERPLASIA
SUPRARRENAL Cariotipo
CONGÉNITA

46, XX 46, XY

17-hidroxiprogesterona 17-hidroxiprogesterona,
11-desoxicortisol progesterona, androstendiona,
17-hidroxipregnenolona

17-hidroxiprogesterona ↑ Normales 17-hidroxiprogesterona ↑ 17-hidroxipregnenolona ↑ Disminuidos o Progesterona ↑

11-desoxicortisol ↑ 11-desoxicortisol normal Resto normal indetectables Resto normal

Déficit de 17-hidroxipreg- Déficit de Déficit de 3-B-hidroxi- Hiperplasia Déficit

11-B-hidroxilasa nenolona ↑ 21-α-hidroxilasa esteroidedeshidrogenasa lipoidea 17-hidroxilasa/
congénita 17-20 liasa

Déficit de 3-B-hidroxiesteroidedeshidrogenasa

610