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o JI 1984
Teorías dopaminérgicas de la
esquizofrenia
C. G. GOETZ y H. L. KLAWANS *
En este país la Neuropsiquiatría (como suma de la Neurología y la Psiquiatría) y con mayor preci
sión, los neuropsiquiatras de los Ambulatorios de la S. S. constituyen un vestigio del pasado, obsole
to y casi decimonónico. A partir del primer cuarto de este siglo la Neurología, sobre todo la anglosajo
na, se separó de la Psiquiatría y de los nosocomios, y se integró en los hospitales generales junto a la
medicina interna. Desgraciadamente, creo, en España la Psiquiatría quedó en gran parte relegada al
manicomio (en otros lugares como en Inglaterra ha continuado en los hospitales generales).
Sería tarea extensa analizar si las causas de esta separación son científicas, socio-culturales o po
líticas. Pero es un hecho incontestable que esta separación se ha establecido en la casi totalidad de
los países. Sin embargo, la conducta humana es indivisible, y la dicotomía ((alteración orgánica» ver
sus ((alteración funcional» que subyace en esta separación tiene cada dfa una frontera menos delimi
tada. Sobre todo desde que en las dos últimas décadas existen fármacos claramente psicoactivos
que manipulan la conducta. Paralelamente el concepto de neurotransmisión ha cambiado. La infor
mación en el SNC no se concibe ya como una resultante de un circuito eléctrico complejo sino más
bien como un intercambio de moléculas (transmisores) que son analizados por otras moléculas (re
ceptores) y que son ambos manipulables farmacológicamente. Si el pensamiento es un trasiego de
moléculas, el pensamiento enfermo: ¿es un trasiego de moléculas alteradas?, ¿qué tipo de alteración
es esa?, ¿funcional o estructural?, ¿es la esquizofrenia una enfermedad funcional o existen moléculas
orgánicamente anómalas? Es posible que lo que no supo contestar el microscopio lo responda la bio
qufmica molecular o la farmacología.
En suma, los nuevos conocimientos en el campo de las neurociencias han ensanchado la zona in
termedia entre la Neurologfa y la Psiquiatría, entre los trastornos orgánicos y los funcionales, entre lo
que es biologfa y lo que es ambiente (socio-cultural). El término Neuropsiquiatrfa renovado de conte
nido persiste 1, y se ha acuñado otro más novedoso, (meurologfa de la conducta» 2 para estudiar los
trastornos de conducta de epilépticos, esquizofrénicos o pacientes que sufren movimientos anóma
los; y un largo bagaje de funciones neuropsicológicas complejas: lenguaje, sueños y hasta el ges
to 3. Lo cierto es que hoy la formación del psiquiatra tiene un mayor contingente de conocimientos
biológicos, y la del neurólogo interesa de forma más importante a los problemas de la conducta.
Esta Revista no puede ser ajena a esta situación y pretende incorporar de fórma sistemática la re
visión de las bases biológicas del comportamiento ylo temas estrictamente neuropsiquiátricos. GOETZ
y KLAWANS nos explican en este número la controvertida hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia.
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trales (7,15,30). Este concepto, que pue que las respuestas pueden ser alteradas
de considerarse un hito de la farmacolo farmacológicamente tanto por modifica
gía resulta hoy, obviamente, simplista da ciones en las moléculas pequeñas como
do que estudios recientes indican que los en las grandes.
diversos aspectos conductuales de la es
quizofrenia pueden ser farmacológica
mente diferentes. Así, los síntomas positi
vos de la esquizofrenia, alucinaciones, ilu
siones e hipercinesias se pueden, verosí TEORIAS SOBRE LAS MOLECULAS
milmente, relacionar con un incremento PEQUEÑAS EN LA HIPOTESIS
de la actividad de los sistemas dopaminér DOPAMINERGICA
gicos centrales, mientras que los sínto
mas negativos que incluyen la pobreza Las teorías sobre las moléculas peque
emocional, embotamiento afectivo y an ñas en la hipótesis dopaminérgica de la
hedonia pueden corresponder a otra far esquizofrenia se centran en el intento de
macología (17). Es más, distintos subgru identificar un exceso de dopamina o un
pos clínicos de esquizofrénicos pueden análogo dopaminérgico endógeno poten
ser, también, farmacológicamente dife te en la esquizofrenia. La tesis de los estu
rentes. En este trabajo se presenta, en pri dios de este género es que la esquizofre
mer lugar, los aspectos farmacológicos nia es una reacción conductual normal a
más relevantes de la hipótesis dopaminér una intoxicación, y que con la exposición
gica, discutiéndose después los nuevos a un tóxico apropiado cualquiera tiene la
datos y conceptos que necesitan, aún, posibilidad de convertirse en un esquizo
ser inte~rados para lograr una mayor frénico. El mecanismo de acción de una
comprensión de la farmacología de este molécula pequeña estructuralmente anor
trastorno. mal puede actuar sobre uno o varios de
los siguientes puntos:
a) La molécula anormal pudiera ser
un agonista más efectivo sobre un recep
EL MODELO FARMACOLOGICO tor específico que la misma dopamina.
Teóricamente aquélla también podría ac
En un padecimiento en el que, verosí tuar como un agonista parcial o antago
milmente, diversos factores patogenéti nista del neurotransmisor normal. Dado
cos desempeñan un rol, resulta útil redu que el tratamiento más efectivo de la es
cir, en principio, todos los datos en un quizofrenia lo constituyen fármacos que
modelo farmacológico básico. Así, por actúan como antagonistas a nivel del re
ejemplo, una molécula pequeña (neuro ceptor dopaminérgico, la molécula anor
transmisor, toxina o fármaco) actúa sobre mal debe considerarse como un agonista.
una molécula grande (receptor) para pro b) La molécula normal no puede ser
ducir una respuesta determinada: La res detoxificada rápidamente por el proceso
puesta de cualquier célula es un potencial enzimático normal y, por lo tanto, ejerce
post-sináptico excitatorio o inhibitorio y la su acción en el lugar del receptor específi
suma de todos los influjos excitatorios o co por períodos muy prolongados.
inhibitorios individuales sobre una neuro c) Pudieran fallar los mecanismos de
na dada determinará que lé;l neurona des captación neuronal, de forma que la mo
cargue o no. El complejo entramado de lécula pequeña (neurotransmisor falso)
influencias semejantes sobre amplias po ejerciera su actuación por períodos más
blaciones neuronales ocasionará la res prolongados que la dopamina.
puesta final del organismo. Con este es d) Podría no producirse un control de
quema de modelo se puede comprender retroalimentación en la síntesis de la mo
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lécula pequeña anormal; de esta forma no psicótica (25, 10). La dopamina beta hi
disminuiría la concentración de la toxina droxilasa en un enzima dependiente de la
en los lugares de estimulación del re vitamina C y los enfermos con esquizofre
ceptor. nia pueden tener niveles reducidos de es
ta vitamina. Se ha descrito un nivel dismi
Numerosas observaciones sugieren nuido de dopamina beta hidroxilasa en es
que la dopamina o una toxina que estimu tudios postmortem en cerebros de esqui
le de manera anormal el sistema dopa mi zofrénicos, aunque los niveles en L. C. R.
nérgico desempeñarían un papel en la fi de este enzima no difieren entre un grupo
siopatología de la esquizofrenia. Así, en de esquizofrénicos vivos y ambulatorios,
primer lugar, SIRD ha encontrado post y controles (33). Sólo el subgrupo de es
mortem niveles aumentados de dopamina quizofrénicos con atrofia cortical y
en el núcleo accumbens, una proyección aumento del tamaño ventricular diagnos
primaria del tracto dopaminérgico meso ticados mediante la TAC cerebral mostró
Iímbico, en los pacientes esquizofrénicos una actividad disminuida de esta enzima
comparados con controles. Esto resultó estadísticamente significativa. Los inves
cierto no sólo para aquellos con historia tigadores indican que la disminución de
de terapia con neurolépticos sino también actividad de la dopamina beta hidroxilasa
para los esquizofrénicos no tratados (5). puede indicar un incremento de vulnera
bilidad a la descompensación psicótica,
En segundo lugar, los agonistas y pre aunque no cause esquizofrenia de forma
cursores dopaminérgicos se asocian con
específica. En el subgrupo con alteracio
la inducción de conductas psicóticas, es
nes patentes en la TAC cerebral, el papel
pecialmente si el tratamiento es crónico
de esta deficiencia enzimática puede ser
(ver más adelante). La levodopa, el ami
más directo. Finalmente, el mecanismo
noácido precursor de la dopamina, la bro
de acción de los fármacos neurolépticos
mocriptina, un derivado ergotamínico que
utilizados para tratar a los esquizofrénicos
tiene propiedades agonistas, y la anfeta
mina y el metil'fenidato, ambos agonistas se ha empleado para cimentar el concep
dopaminérgicos indirectos, pueden todos to de que un exceso o hiperactividad de
ellos originar alucinaciones y dar lugar a principios con actividad dopaminérgica
una conducta psicótica (19, 27). En tercer está relacionado con la fisiopatología de
lugar, el enzima metabolizador de la do la esquizofrenia. Aunque estos agentes
pamina, la monoamino-oxidasa, se ha varían ampliamente en su estructura quí
descrito que está disminuido en las pla mica todos tienen el rasgo común que
quetas de los esquizofrénicos y de otros disminuyen la actividad de la dopamina a
enfermos mentales (35). Este enzima es nivel de los receptores dopaminérgi
compartido por la norepinefrina, dopami cos (26). La reserpina el primer neurológi
na, serotonina y es importante en el cata co utilizado actúa presinápticamente de
bolismo de otros compuestos endógenos pleccionando de dopamina, norepinefrina
farmacológicamente activos como la oc y serotonina. Las fenotiacinas y butirofe
topamina, tiramina y feniletilamina. Esta nonas con actividad antipsicótica blo
última sustancia, relacionada estructural quean los rec~ptores dopaminérgicos y por
mente con la anfetamina, puede modifi consiguiente disminuyen la actividad do
car la función dopaminérgica neuronal. paminérgica. La eficacia de estos com
Otros estudios enzimáticos demuestran puestos indican una participación dopa
que agentes como el disulfiram y el ácido minérgica en la esquizofrenia sin que se
furásico que inhiben la dopamina beta hi pueda dilucidar cuál es el componente de
droxilasa y por lo tanto impiden la transfor este modelo que se afecta de forma prima'
mación de dopamina en norepinefrina ex ria una molécula grande o una molécula
hacerban de forma marcada la conducta pequeña.
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PROBLEMAS DE LA HIPOTESIS
DOPAMINERGICA OTROS SISTEMAS
FARMACOLOGICOS SECUNDARIOS
A pesar de la significativa contribución
hecha por la hipótesis dopaminérgica de Otros dos sistemas farmacológicos
la esquizofrenia, existen ciertas incon pueden modificar la función dopaminérgi
gruencias de la misma que son aparentes. ca aunque no actúen sobre la dopamina o
Hay una escasa correlación entre el tiem los receptores. Van en aumento los datos
po en que se produce un bloqueo dopa que indican que las prostaglandinas y las
minérgico máximo y el momento en que endorfinas pueden desempeñar roles de
aparecen los efectos terapéuticos sobre la modulación en las manifestaciones de la
psicosis. De los estudios en animales se esquizofrenia. En la actualidad, los fárma
desprende que los receptores dopaminér cos que actúan sobre estos sistemas no
gicos son bloqueados en cuestión de días tienen utilidad, pero en un futuro podrían
y la mejoría clínica en la esquizofrenia sólo tener importancia en la terapia de estos
se produce después de varias sema pacientes.
nas (2). De hecho, la eficacia terapéutica Las prostaglandinas son ácidos grasos
de los neurolépticos persiste a pesar de insaturados sintetizados a partir de los
que la sinapsis dopaminérgica se haya constituyentes de la dieta y de los Iípidos
adaptado a los efectos agudos de los de las membranas celulares. Su papel en
neurolépticos. También incongruente con diversas funciones somáticas tales como
!ma teoría hiperdopaminérgica simplis la fiebre y la sensibilidad al dolor han sido
ta de la esquizofrenia es el hecho de estudiadas in extenso. Las variedades
que muchos pacientes mejoren cuando se PGE y PGF de prostaglandinas se encuen
les administra levodopa. Esta observación tran en el cerebro, y ASDULLA y HAMADAH
indica que algunos aspectos de la con han indicado una deficiencia significativa
ducta esquizofrénica no están relaciona de PG, en esquizofrénicos (1) basados en
dos con una hiperfunción dopaminérgica. las siguientes observaciones: los niveles
Así, con dosis moderadas de I-dopa las plaquetarios de PGE en esquizofrénicos
alucinaciones pueden aumentar inicial son menores que en normales, la artritis
mente, pero la inhibición, la apatía y la reumatoide asociada con valores eleva
pobreza de lenguaje pueden mejorar. AL dos de PGE, prácticamente no se presen
PERT Y cols. (2) encuentran que, de he ta en los esquizofrénicos, y los fármacos
cho, la I-dopa no exarceba las alucina antipsicóticos que estimulan la secreción
ciones y los trastornos del pensamiento de prolactina también favorecen la sínte
de forma específica sino que induce una sis de prostaglandinas (12). La interrela
encefalopatía global asociada a una dis ción entre dopamina y prostaglandinas se
minución de las funciones clínicas (3). ha investigado en animales de experimen
Dado que los síntomas positivos y negati tación y ambos principios parecen actuar
vos de la esquizofrenia pueden tener una de forma antagonista en algunos sistemas
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