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L'hépatite C aujourd'hui 2

L'hépatite C aujourd'hui 2

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L¶hépatite C aujourd¶hui

Programme
‡ Fonctions hépatiques ‡ Grands syndromes hépatiques + explorations du foie ‡ virologie ‡ Epidémiologie ‡ Diagnostic ‡ Traitement : ± INF, ribavirine, pégylation ± Historique ± Etudes pivots, concurrentielles ‡ Co-infection VIH / VHC ‡ Conférence de consensus

Fonctions du foie
Production de bile
Secrétée par les hépatocytes Sels biliaires : absorption et digestion graisses (dont cholestérol) Bilirubine Cholestérol

Métabolisme lipidique
Élabore lipoprotéines (transport des TG et du C.
dans le sang

Fonctions du foie
‡ Métabolisme glucidique (maintien de la glycémie)
± Glucose ± Glycogène

‡ Métabolisme protidique
± Facteurs de coagulation ± Albumine

‡ Détoxification :
± Protides ammoniaque urée ± Alcool

Le FOIE

Les voies biliaires 
Foie production de la bile
Canal hépatique Canal cholédoque Vésicule biliaire Duodénum

Les vaisseaux hépatiques 
Entrants
Artère hépatique Veine porte 

Sortants
Canaux biliaires Veines sushépatiques

Le tissu hépatique
‡ Le foie est composé d¶une multitude de lobules (gros comme des grains de riz) ‡ Chaque lobule contient des hépatocytes, avec :
± Au centre : une veine centro-lobulaire ± En périphérie : des espaces portes ‡ Veinule porte ‡ Artériole hépatique ‡ Canal biliaire

Les grands syndromes hépatiques

cholestase
‡ Diminution ou arrêt de sécrétion biliaire dans le TD ‡ Extrahépatique ‡ Intrahépatique (hépatites ou cirrhose) ‡ Ictère

Cytolyse hépatique
‡ Nécrose hépatocytaire ‡ Plusieurs causes
± Virale ± Médicamenteuse ± Champignons

‡ Libération des enzymes hépatocytaires
± ALAT, ASAT

Fibrose hépatique
‡ Accompagne la cytolyse chronique ‡ Production anormale de tissu fibreux
± Autour de l¶espace porte et des lobules ± Plus ou moins étendue ± Phénomène encore réversible

Cirrhose hépatique
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Précédée par la fibrose Phénomène diffus Fibrose + nodules de régénération = régénération du foie non structurée Non fonctionnelle

± Car absence de connexions biliaires et vasculaires ‡ Phénomène irréversible (oui mais«)

Cirrhose hépatique
‡ Causes :
± Alcoolisme ± Hépatites virales chroniques (>6 mois d¶évol.)

‡ Conséquences :
± Hypertension portale (ascite, varices oesophagiennes)

‡ Complication :
± Insuffisance hépatocellulaire ± Cancer hépatocellulaire

En pratique pour le patient :
‡ Hépatite aiguë :
± Fatigue +++ ± Ictère (prurit) ± Urines , selles blanches
Non systématique

‡ Hépatite chronique
± >6 mois d¶évolution ± Évolution silencieuse ++ ± Terrain dépistage

‡ Explorations nécessaires

Explorations du foie

Explorations morphologiques
‡ Echographie ‡ Scannographie = tomodensitométrie
± Métastases ± CHC

Explorations biologiques
‡ Cytolyse
± Transaminases : ALAT et ASAT (> 30 UI/l)

‡ Cholestase :
± o bilirubine : ictère = > 50 Qmol/l ± Phosphatases alcalines x 2 ± Gamma gt : x 10 à 20

Explorations biologiques
‡ Insuffisance hépatocellulaire :
± q albumine et facteurs de coagulation (TP) ± q fonctions d¶épuration ‡ o ammoniémie ± hyperbilirubinémie

‡ Cancer hépatocellulaire :
± Efoetoprotéine (quasi spécifique)

Le virus de l¶ HVC
‡ Découvert en 1989 ‡ ARN monocaténaire ‡ Trois régions dont la connaissance a permis de concevoir des tests de diagnostic :
± Région non codante, la plus stable, rôle ?? ± Région codant pour les protéines de structures (capside, enveloppe) ± Région codant pour les protéines non structurales (enzymes)

ARN

Capside

Polymérase Récepteur spécifique

Réplication virale
‡ Plusieurs étapes
1. Adsorption 2. Endocytose 3. Décapsidation 4. Entrée du génome viral dans le noyau 5. Réplication du génome viral 6. Synthèse des protéines virales 7. Assemblage des virions 8. Libération des virions (lyse cellulaire ou bourgeonnement)

Bourgeonnement viral en Microscopie électronique

Virus de l¶HVC
‡ Le VHC est caractérisé par la variabilité de son génome ‡ 6 principaux génotypes ‡ En France, les plus fréquents :
± 1a : toxicomanie IV ± 1b : transfusion sanguine ± 2 (pas de population très représentative) ± 3a : toxicomanie IV

Epidémiologie
‡ Prévalence en France : 1,1 à 1,2 % ‡ Soit 600 000 VHC+ ‡ 4 à 500 000 ont une infection chronique ‡ 200 000 ignorent leur statut sérologique ‡ 25 à 30 000 personnes sont co-infectés VHC / VIH

Incidence
‡ La majeure partie des malades diagnostiqués est contaminée depuis longue date ‡ Incidence en France :
5000 contaminations annuelles dont 70 % d¶UDI

Modes de transmission
‡ Transmission parentérale
± Transfusions (sang ou dérivés du sang :
‡ Rôle +++ jusqu¶en 1990 ‡ Risque actuel : 1 / 200 000 dons

± Toxicomanie IV
‡ Seringues, coton, pailles (13 cas / jour)

± Contamination nosocomiale
‡ Matériel médical souillé, hémodyalyse

± Tatouage, piercing, soins dentaires

Modes de transmission (2)
‡ Transmission sexuelle et professionnelle, rare ‡ Transmission mère-enfant : 3 %
± Liée à l¶importance de la CV ± 20 % chez la mère co-infectée VIH ± Allaitement non CI

‡ Source inconnue : 20% des cas

INFECTION VHC

Guérison spontanée 15 % (B = 90%)

Passage à la chronicité 85 %

Hépatites minimes 25 % (3%)

Hépatites chroniques 60 % (B = 7%) Cirrhose 12 %
(B=1,5 à 4%)

CHC 1 à 5 %

(1%)

Qui dépister ??
‡ Usager de drogues : actuels ou anciens
± Dr Melin : bouche à oreilles chez les UDI (masse critique = 15 %), ds le cadre d¶une prise en charge globale des toxicomanes

‡ ATCD de transfusion avant 1991 ‡ Hémodialysés
± Prévalence ds cette population : 20 % ± Nosocomiale

‡ Enfants nés de mère ARN-VHC + ‡ Donneurs d¶organes

Diagnostic de l¶hépatite C
‡ Clinique :
± Inaperçue dans la plupart des cas ± Sinon : Asthénie, ictère, selles décolorées«

‡ Biologie :
± Tableau évocateur ( ex : fatigue + facteurs de risque) ± Don de sang ± Dépistage systématique dans une population à risque (tox..)

Diagnostic biologique
Sérodiagnostic :
± Test Elisa 3ème génération ± Sensibilité 95 % (chez les sujets ID+) ± Délai moyen de positivation 10 semaines ± Pb = fenêtre sérologique ± Au minimum 2 tests concernant des AC différents

Diagnostic biologique
‡ Détection ARN-VHC
± Mise en évidence des particules virales dans le sang ± PCR : technique d¶amplification des acides nucléiques ± PCR positive Infection active

± Délai de positivation : 8 jours après contamination

Diagnostic biologique
‡ Quantification ARN viral
± Associé au degré de réponse au traitement (CV) ± Test Superquant : sensibilité : 100 copies / ml ± Quantiplex ± Amplicor (roche) : limite = 1000 copies / ml

Diagnostic biologique du VHC
‡ Deux techniques :
± ± ‡ ‡ Technique de biologie moléculaire : le génotypage Technique sérologique Détecter par méthode ELISA les AC dirigés contre des Ag spécifiques des { génotypes MAIS :
‡ ‡ ‡ Méthode moins sensible Réactions croisées possibles Intérêt : facile, faible coût

1. Le sérotypage :

Génotypage
2. Génotypage ‡ Intérêt épidémiologique et thérapeutique 


Epidémiologique : répartition {selon les génotypes Thérapeutiques 2 et 3 : bon pronostic

‡

Technique : amplification de l¶ARN par PCR

Diagnostic histologique
‡ Ponction biopsie hépatique
Evaluation précise de l¶atteinte hépatique :
± Nécrose ± Inflammation ± Fibrose

PBH
‡ Invasif et non sans risque :
± Mortalité : 3 / 10 000 ± Morbidité : 3 / 1 000 ± Douleurs : 30 / 100

‡ 50 % des patients refusent la biopsie ‡ Coût : 1500 ¼

Score METAVIR
2 items : ‡ Activité nécrotico-inflammatoire ‡ Evaluation de la présence et du degré de fibrose

Evaluation de la fibrose

‡ 4 stades :
F0 : absence de fibrose F4 : présence d¶une cirrhose

METAVIR
1. Activité nécrotico-inflammatoire
± ± ± ± ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Sans activité : A0 Activité minime : A1 Activité modérée : A2 Activité sévère : A3 Sans fibrose portale : F0 Fibrose portale sans septa : F1 Fibrose portale + qq septa : F2 Fibrose portale sans cirrhose : F3 Avec cirrhose : F4

2. Fibrose

Fibrotest (1)
‡ Poynard, sept. 2002 ‡ Alternative à la PBH :
± Valeur diagnostique similaire à la PBH ± Test d¶activité et de fibrose ± Validation scientifique : 2404 cas ± Coût : 90 ¼ (50 ¼ non remboursables) ± Partie biochimique
‡ E2 macroglobuline,bili T, Kgt (o) ‡ Apolipoprotéine A1, haptoglobuline (q)

Fibrotest (2)
‡ AN : F0 (Metavir) considéré comme porteur sain » à la PBH Fibrotest : sujet sain très { de F0 De même pour Actitest

Traitement de l¶HVC

Les traitements

‡ Interferon E2b ‡ Ribavirine

Interferon E2b (1)
‡ Famille des cytokines, protéines ‡ Actions :
‡ Antiproliférative ‡ Antivirale ‡ Immunomodulatrice

‡ ‡ ‡ ‡

Production : génie génétique Spécifiques d¶espèce Fixation sur récepteurs de cellules infectées Induction d¶enzymes bloquant la réplication virale

Interferon E2b (2)
‡ INTRONA : commercialisé pour la 1ère fois en 1992 ‡ VIRAFERON : 1996

Interferon E2b (3)
‡ Effets indésirables :
‡ Syndrome grippal : (témoin d¶activité ??)
± Indépendant de la dose mais intensitéo avec fortes posologies ± Disparition 1ère se de traitement

‡ Troubles psychiatriques :
± Syndrome dépressif : 2 à 3ème se de traitement Incidence o au crs du TTT ( 14 p 35 %) serait corrélé à la dose d¶ INF et gravité de maladie hépatique q en gal suffit, pfs arrêt TTT, si grave

‡ Manifestations dermato
± Alopécie (réversible) ± Aggravation psoriasis

Interferon E2b (4)

‡ Aggravation de maladies auto-immunes
± Pso, LED, PR, dysthyroïdies

‡ Manifestations cardio
± Dose-dépendants (+ terrain) ± Troubles du rythme

‡ Troubles hématologiques
± Leucopénie ± thrombopénie ‡ 1ères se de ttt ‡ Dose dépendante ‡ transitore

Ribavirine
‡ Analogue nucléosidique de § (guanosine) ‡ Métabolite actif = ribavirine triphosphate ‡ Per os : biodisponibilité = 45 à 65 % ‡ Pendant les repas ‡ Elimination rénale
± Arrêt du ttt : ½ vie d¶élimination = 298h

‡ Pas d¶ajustement de poso en cas d¶insuffisance hépatique ‡ CI chez les insuffisants rénaux

Ribavirine
‡ Effets secondaires :
± Anémie hémolytique :
‡ Apparaît vers la 4ème se ‡ Arrêt du ttt si Hb < 8,5g /dl ‡ q si Hb < 10g /dl

± Toxicité sur les cellules germinales et toxicité f tale
‡ Contraception efficace pour les 2 partenaires ‡ Femme : toute la durée du ttt + 4 mois ‡ Homme : toute la durée du ttt + 7 mois

Historique du traitement
‡ 1996 : Méta-analyse de Poynard
± IFN 3 MUI 3 fois / semaine pendant 1 an ± Critère : normalisation des ALAT en fin de traitement et 3 mois après ± Taux de réponse : 35 % avec un traitement de 12 mois

‡ 1998 : bithérapie classique
± IFN + Ribavirine ± Etude multicentrique T.Poynard ± 832 patients naïfs

Historique du traitement
‡ 1998 : Etude multicentrique de Poynard
± 832 patients naïfs ± Critère : négativation ARN-VHC 6 mois après arrêt du traitement (déf. RVP) ± Bithérapie 48 se = RVP chez 43 % des patients ± Facteurs de bon pronostic :
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Âge < 40 ans Absence de fibrose portale portale ou septale Génotype 2 ou 3 CV basse Sexe féminin

4 facteurs réunis RVP = 63 %

Historique du traitement
‡ Etude Hutchison, 1998 ‡ But : efficacité et tolérance de la bithérapie par /t à la monothérapie ‡ Durée : 24 ou 48 se ‡ Critère d¶évaluation
± Indétectabilité ARN-VHC ± Normalisation des transa ± Amélioration histologique

‡ Résultats : RVP 38 % (13 % IFN seul)

Historique du traitement
‡ Etude Davis (rechuteurs après IFN) ‡ Bithérapie vs monothérapie : 24 se ‡ Critère : indétectabilité de l¶ARN ‡ Résultats : un patient sur 2 guérit de son hépatite C après bithérapie) ‡ Si génotype non 1 et CV basse alors taux de guérison = 100 %

Pegylation

Pegylation
‡ Principes

‡ Intérêt

Principes de la pegylation
‡ Fixer une ou plusieurs chaînes de PEG sur IFN pour o sa taille et son PM ‡ Non toxiques, non immunogènes ‡ < 20 Kda : élimination rénale ‡ > 20 Kda : métabolisme hépatique + élimination rénale ‡ PEG linéaires et branchés

Conséquences de la pégylation
‡ o taille et PM de l¶IFN ‡ q clairance de l¶IFN ‡ Activité biologique :
‡ + PEG est gros, - IFN est actif ‡ In vivo, oactivité avec le volume du PEG (recirculation) (com. Roche)

o ½ vie

‡ q de l¶immunogénicité de l¶IFN (com. Roche) ‡ Intérêt clinique :
‡ 1 seule inj / se o qualité de vie et compliance

PegIFNE2a et 2b
‡ PegIFN E2a : PM : 40 + 20 = 60 Kda
‡ Métabolisme hépatique + rein ‡ ½ vie d¶élimination terminale : 80 à 130h ‡ Activité : 168h = 1 se

‡ PegIFN E2b : PM : 12 + 20 = 32 Kda
‡ Métabolisme rénal ‡ ½ vie d¶élimination terminale : 40h ‡ Activité : 168h (après 4 se)

Bithérapie pégylée

Etude TREPO ( J Hepatology 2001)
‡ Tolérance et efficacité Virapeg vs IFN ‡ 1219 patients naïfs à IFN ‡ 4 bras (0.5; 1; 1.5 (Peg) et 3 MUI 3 fois par se viraferon) ‡ Résultats : (RVP = 25 % peg 1,0 vs 12% IFN)
± Viraféronpeg 2 fois plus efficace quelque soit la CV et le génotype ± posologie retenue par AMM en monothérapie : 1mcg (RVP 1Qg = RVP 1,5 Qg)

Etude MANNS 1
‡ Etude pivot AMM

( Lancet 2001)

‡ 1530 patients naïfs (48 se puis 24 pour RVP) ‡ But : comparaison efficacité et tolérance bithérapie pégylée vs bi T std ‡ 3 bras : ‡ Virapeg 1,5Qg / kg /se + riba 800 mg ‡ Virapeg 1,5Qg / kg /se pdt 4 se et 0,5Qg / kg /se pdt 44 se + riba 1000 - 1200 mg ‡ INF 3 MUI 3*/se + Riba 1000 ± 1200 mg

Etude MANNS (2)
‡ Ribavirine :
‡ < ou = 75 kg : 1000 mg ‡ > 75 kg : 1200 mg

Etude MANNS (3)
‡ Groupe 1 retenu (efficacité)
‡ RVP globale : 54 % corrigé riba 61%

‡ Génotype 1 : RVP = 42 % (48%) ‡ Génotype 2 et 3 : RVP = 82% (88%) ‡ Selon la CV : ± > 2 MU / ml : RVP = 42 % ± < 2 MU : RVP = 78%

Etude MANNS suite
‡ Analyse de régression logistique de la poso de ribavirine :
± RVP sup qd riba > 10,6 mg /kg

‡ Sexe et poids ne sont pas restés des facteurs de bonne réponse ‡ En revanche demeurent prédictifs :
± Génotype ± Charge virale ± Age ± Existence fibrose en pont / cirrhose

Tolérance
‡ Syndrome pseudo grippal : discrètement plus élevé avec le peg ‡ Dépression 34 % vs 31 % ( INF + Riba) ‡ Anémie : cas d¶arrêts du traitement rares ‡ Neutropénies :
± Groupe 1 : 18% modif. Poso vs 8 % INF + riba ± Thrombopénies : pas d¶arrêts

Impact du Peg INF et de la riba sur la fibrose hépatique (Gastroenterology 2002)
‡ Objectif : comparer efficacité { régimes ttt sur progression de la fibrose ‡ Données poolées des 4 études ppales ‡ 3010 patients naïfs (PBH avant et après ttt, 20mois entre les 2) ‡ Etude intéressante : durée du ttt (stopping rule«)

Résultats sur la fibrose
groupes RVP rechuteurs Non répondeurs Peg 1,5 + riba > 10,6 Peg 1,0 48 se INF 48 se amélioration 25 % 16% 17% 24% 21% 16% stabilisation 68% 67% 62% 68% 62% 66%

Résultats sur l¶activité
groupes RVP rechuteurs Non répondeurs Peg 1,5 +riba 10,6 48se Peg 1,0 48s INF 48se > amélioration 86% 43% 36% 73% 51% 49% 41% stabilisation 12% 36% 43% 21% 34% 36% 40%

INF + riba 24 se

Résultats sur la cirrhose
‡ Sur 153 patients ayant une cirrhose :
± Réversibilité chez 75 (49%) ± Durée du ttt tjs = 48se ± 33% étaient RVP ± Degré d¶amélioration :
‡ ‡ ‡ ‡ F3 : 23 F2 : 26 F1 : 23 F0 : 3 = 75

Facteurs asso avec absence de fibrose significative = < F2
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Degré de fibrose de base : F0 / F1 « RVP Age < 40 ans Body mass index < 27 Degré d¶activité A0 A1 CV < 3,5 MU

Etudes Roche

ZEUZEM (N England J of M, 2000)
‡ Evaluer et comparer efficacité et tolérance Peg E2a vs INF E2a ‡ 531 patients naïfs en 2 groupes
± Peg E2a : 180Qg / se 48se (n=267) ± INF E2a : 6 MU 3*/ se 12 SE puis 3 MU 3*/se pdt 36 se

‡ Critères : RVP à 72 se ‡ RVP : Peg E2a : 39 % INF E2a : 19 %

Zeuzem / Trepo (caractéristiques patients)
PegE2a 180
(n = 267)

PegE2b 1,0
(n = 297)

Poids CV moyenne Génotype 1 Génotypes 2 /3 Génotypes 4 5 6 Fibrose en pont / cirrhose

75 7,4 63% 24% 6% 11%

80 3,2 67% 28% 5% 17%

ZEUZEM (N England J of M, 2000)
‡ Points faibles de l¶étude :
± Etude ouverte (Trepo : db pour les peg) ± Petit nombre de patients par /t à Trepo (531 /1219) ± 60 % génotypes 1 / 70 % chez Trepo ± Pas de détails sur les résultats (CV)

‡ L¶indice de masse corporelle bas et une petite surface corporelle sont des facteurs de bonne réponse au traitement

ZEUZEM (N England J of M, 2000)
‡ Facteurs augmentant le tx de RVP :
± Age jeune ± Faible surface corporelle ± Tx faible d¶ HVC RNA ± TX d¶ALAT élevé ± Absence de cirrhose ou de fibrose en pont ± Génotype non-1

Etude FRIED (N England J Med 2002)
‡ 1121 patients (durée 48se + 24se) ‡ 3 bras :
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Peg E2a 180Qg / se + riba Peg E2a 180Qg / se + placebo INF E2b 3 MU 3* / se + riba Ribavirine : < ou = 75 kg : 1000mg > 75 kg : 1200 mg

‡ RVP à 24 se

Caractéristiques patients
Fried Age moyen H/F Poids UDI Génotype 1 G. 2 ou 3 Cirrhose / fibrose en ponts 42,8 324/129 82 kg 42% 65 % 31% 12% 43 321/190 79,8 kg 62% 68 % 29 % 29 % Manns

Résultats
Fried Ribavirine RVP globale RVP G. 1 RVP G 2 / 3 Fibrose en ponts / cirrhose 1000 et 1200 56 % 46 % 76 % 43 % Manns +dose adaptée de riba >10,6 mg / kg 61 % 48 % 88 % 55%

Co-infection VIH / VHC

Prise en charge des patients coinfectés VIH / VHC Recommandations du panel des spécialistes VIH / VHC (AIDS 2002)

Les questions posées :
1. Traiter les co±infectés : pourquoi ? 2. Comment traiter l¶HVC chez les coinfectés ? 3. Quels sont les patients devant être traités ? 4. Quand doit-on traiter les co-infectés ? 5. Contraintes du traitement

Traiter l¶HVC chez les co-infectés
‡ Morbidité et mortalité liée au VIH en décroissance (ttt ATRV et prophylaxie des mal. Opportunistes) ‡ o espérance de vie des patients VIH ‡ Pourtant : morbidité et mortalité liées à HVC a considérablement augmenté chez les co-inf.

Décès par sida par année de décès pour les trois principaux modes de contamination et pour les cas dont le mode de contamination est indéterminé
(France, données au 31 décembre 2001, redressées pour les délais de notification)
2 000 1 800 1 600

Homosexuels

Nb de décès par sida

1 400 1 200 1 000 800 600 400 200 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

UDI

Hétérosexuels

Indéterminés

Année de décès
22 InVS, décembre 2001

Mortalité due à une pathologie hépatique chez des patients VIH
Avant HAART Puoti (Italie) Soriano (Espagne) Bica (USA) Cacoub (France) Après HAART

13 % (35 / 305)
1987

35 % (16 /46)
1996

4,8 % (15 / 312)
91 - 95

45 % (9 / 20)
2000

11,5 (3 / 26)
1991

50 % (11 / 22)
98 - 99

1,6 % (21 / 1327)
1995

7,8 % (36 / 543)
1998

Co-infection VIH / VHC une co-morbidité fqte et grave
Prévalence des AC anti-VHC dans la population VIH : (25 à 30 000 co-inf)
40 à 90 % chez les UDI (} 200 000 UDI) 60 % chez les hémophiles 4 à 8 % homosexuels ou bisexuels

Fréquence de la co-inf.
Liée à la similitude des voies de transmissions

Le VHC est 10 fois plus contagieux que le VIH

HVC et progression de l¶infection VIH
‡ Le VHC accélère la progression de l¶infection à VIH
± VHC = responsable ± non en rapport avec moins bonne tolérance ou doses plus faibles de ttt ATRV

‡ L¶HVC doit être considérée comme un co-facteur de la progression de la maladie VIH (cohorte suisse)

HVC et réponse à HAART
‡ La cohorte suisse a également montré que le VHC pouvait altérer la reconstitution immunitaire Après 1 an de HAART, les patients VHC+ étaient moins nombreux à avoir une o d¶au moins 50 / mm3 de leur taux de CD4

VIH et aggravation de l¶HVC
‡ Le VIH précipite l¶apparition de la pathologie hépatique liée au VHC :
Evolution naturelle de HVC } 30 ans Chez le co-infecté : moins de 15 ans

Retentissement de HIV sur la progression de la fibrose
‡ Facteurs favorisant une évolution rapide vers la fibrose :
± Consommation d¶alcool > 50g ± Age < 25 ans au moment de la contamination ± CD4 < 200

‡ Chez les co-infectés, des CD4 < 200, une intoxication alcoolique et un âge < 25 ans sont associés à une forte probabilité de fibrose

CHC chez les patients co-infectés
‡ Sujets plus jeunes ‡ Evolution plus courte de l¶HVC
± Etude Garcia-Samaniego :
‡ Moyenne d¶âge : ± 42 ans (co-inf) ± 69 ans (groupe contrôle) ‡ Durée estimée d¶évolution de l¶HVC au moment du diagnostic de l¶HVC : ± 18 ans chez co-inf ± 28 ans (groupe contrôle)

Mortalité d¶origine hépatique chez les co-infectés
‡ Nombreuses études ont montré association VIH / VHC avec une o du risque de la mortalité liée à une pathologie hépatique décompensée ‡ En France : Cacoub a montré que la mortalité par pathologie hépatique était x par 10 entre 95 et 2001

Objectif de l¶étude : analyser l¶impact de l¶inf. VHC
sur la mortalité des co-inf., 6 ans après apparition des multithérapies

95

2001

File active VIH : DC totaux :n DC par Sida DC cirrhose / CHC
Rapporté au nombre total de DC

17 487 1426 1307 21 / 1426 (1,4 %)

25 178 253 122 36 / 253 (14,2%)

Hépatotoxicité de HAART chez les coinfectés
‡ Deux mécanismes :
± Réaction d¶hypersensibilité générale, affecte tous l¶organisme, de qq jours à qq se après le début du ttt. ± Toxicité directe du médicament sur le foie (seul concerné), typiquement, plusieurs mois après le début

Drogues hépatotoxiques
‡ Nevirapine (Viramune) : les deux mécanismes ‡ Abacavir (Ziagen) : hypersensibilité ‡ Stavudine (Zerit): effet cumulatif

Comment traiter les co-infectés VIH / VHC ?

Objectifs
‡ 1er objectif de ttt de l¶HVC : RVP ± Régression de la fibrose ± Disparition des manifestations extrahépatiques ± Réduction des risques de transmission ± En l¶absence de RVP, on a quand même une stabilisation de la fibrose

Traitement de référence pour l¶HVC : Peg IFN + ribavirine
‡ Facteurs de bon pronostic de réponse au traitement
± Génotypes 2 ou 3 ± CV < 3,5 M copies ± Absence de fibrose ou seulement portale ± Age < 40

Facteurs additifs de bon pronostic en ce qui concerne HIV +

‡ CD4 > 500 / mm3 ‡ ARN (VIH) < 10 000 copies /ml ‡ Consommation alcool nulle

Taux de CD4
‡ Les co-infectés avec des CD4 > 500 doivent être traités ‡ < 500 le traitement est moins efficace
± Mais doit être considéré pour réduire le risque de décompensation hépatique chez les patients avec des CD4 < 200

Utilisation de la ribavirine chez les patients co-infectés
‡ 1er souci : anémie induite par la ribavirine
± Dose dépendante ± Pourrait être plus sévère chez les co-inf

‡ MAIS : très bonne réponse à
± Erythropoïétine ± Et réduction des doses de ribavirine

Interaction entre ribavirine et HAART
‡ Ribavirine = analogue nucléosidique ‡ Risque majoré de toxicité mitochondriale
± pancréatite et acidose lactique

‡ La toxicité mitochondriale attribuée à la ribavirine concerne son association avec des analogues de bases puriques 
Adénine et guanine  Donc didanosine et abacavir

Ribavirine
‡ Intérêt thérapeutique de la ribavirine ?
± Dans la mesure où partage le même mode d¶action que les analogues nucléosidiques ± Sauf qu¶on ne sait pas exactement par quel mécanisme elle agit en synergie avec peg INF E2a ± Etudes encore nécessaires

‡ La riba seule n¶entraîne pas de toxicité mitochondriale

IFN E2a
‡ Entraîne une leuconeutropénie ‡ La réponse à l¶IFN est significativement moins bonne chez les co-infectés à bas CD4 ‡ Chez les non répondeurs, la rechute est précoce ‡ Et les facteurs de mauvais pronostic + fqts chez les HIV+

IFN + Ribavirine chez co-infectés
essai Sauleda Nasti Bochet Landau Total (depuis 99) année 2001 2001 2001 2001 Fin ttt 11 / 20 5 / 17 9 / 30 15 / 51 35,5 % RVP 8 / 20 3 / 17 6 / 30 11 / 51 25,2 %

Peg IFN
‡ 1er essai chez les co-infectés : Soriano
± 65 % = réponse de fin de ttt ± En attente (fin 2002) : RVP

‡ En France : Etude RIBAVIC en cours
± Quelques résultats (239 patients) ± Arrêt définitif du ttt chez 29 sujets ± Effets 2 : trauma, dépression, ascite

Les bons candidats au traitement

‡ CD4 : prédictifs d¶une bonne réponse ‡ IFN peut une chute des CD4
± Surveillance++

‡ Mais, il faut donner ses chances au patient ‡ Il faut tenter d¶o les CD4 par HAART et retarder le ttt anti VHC

Quand traiter ??
‡ De préférence traiter l¶HVC avant l¶HIV ‡ Pour toutes les raisons vues :
± Morbi-mortalité ± Risque hépatotoxicité sup chez les co-inf ± Le VHC altère la restauration immunologique ± La compliance est meilleure quand on sépare les ttt

CI relatives au traitement
‡ Poursuite intoxication alcoolique ou addiction ‡ Résultats et information médicale encore lacunaires (indication ttt, effets secondaires) ‡ Difficultés importantes liées au ttt
± Perte de poids (10kg) ± Dépression ± Fatigue

découragement

‡ Absence d¶implication et de motivation du patient

Conférence de consensus Traitement de l¶hépatite C Février 2002

Rappel épidémiologique
‡ 500 000 patients virémiques
± 60% UDI ± 25% pop. carcérale ± 25% chez VIH ( 25 à 30 000 co-inf)

‡ Incidence annuelle : 5000 / an
± 70% tox

‡ Profil patients modifié :
± Paradoxe

‡ Prise en compte des paramèters économiques, études coût-efficacité

Facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement

‡ Jeune âge ‡ Sexe féminin ‡ Génotypes 2 et 3

Fibrose : facteurs associés à progression + rapide
‡ Sexe masculin ‡ Âge élevé (au moment de la contamination) ‡ Consommation d¶alcool ‡ Co-inf VIH / VHC

Questions posées au jury
1. Quels malades doit-on traiter ? 2. Quels sont les examens les plus appropriés avant le début du traitement ? 3. Quel est le traitement optimal ? 4. Comment surveiller les malades traités ? 5. Comment suivre les malades non traités?

Q1 : Quels malades traiter ? (1)
‡ Objectifs :
± Eradication du virus ± Prévenir, stabiliser, faire régresser les lésions hépatiques

‡ Sévérité de l¶hépatite définie par le degré de fibrose ‡ F2, F3 : indications reconnues ‡ F4 : oui, si non décompensée, en l¶absence de RVP, envisager traitement d¶entretien par IFN

Quels malades traiter ? (2)
‡ METAVIR F0, F1 : simple surveillance sans traitement, sauf en cas de :
± Manifestations extra-hépatiques ± Forte demande du malade ± Association facteurs de risque (évolution vers la fibrose) Hors AMM

Facteurs de risque associés à une progression plus rapide vers la fibrose
‡ Sexe masculin ‡ Age élevé au moment de la contamination ‡ Consommation élevée d¶alcool ‡ Co-infection VIH / VHC ‡ Obésité

Quels malades traiter ? (3)
1. Patients rechuteurs :
‡ ‡ Après mono4 IFN : proposer bithérapie pégylée Après bithérapie classique : pas de données suffisantes, proposer IFN en entretien dans les F3, F4 Après IFN mono4 : bihérapie pégylée (hors AMM, efficacité non prouvée) Après bi4 classique : pas de schéma

2. Patients non répondeurs :
‡ ‡

Quels malades traiter ? (4)
4. Stade de primo-infection 3. Transplantés hépatiques : protocoles en cours
‡ CV élevée, htite symptomatique, forte immunosuppression justifieraient le traitement

4. Diagnostic dans les 1ères semaines par 2 PCR quali, successives : si primo-infection avérées, le ttt permet d¶éviter le passage à la chronicité

Quels malades traiter ? (5)
Modulation en fonction des facteurs individuels
‡ Alcool :
± Tenter arrêt ou réduction de la consommation pendant 6 mois avant début du traitement

‡ UDI :
± Âge jeune, atteinte histologique svt minime et prévalence du génotype 3 est forte ± Mais : co-inf VIH / VHC, alcool ++, troubles psy, fragilité du lien social ± Prise en charge multidisciplinaire on traite

Quels malades ?
Modulation en fonction des facteurs individuels
‡ Troubles psychiatriques :
± Envisagé à titre exceptionnel ± Si hépatopathie sévère et si maladie psy stabilisée ± Information patient et famille ± Traitement antidépresseur si ATCD dépression

Quels malades ?
‡ Co-infection VIH / VHC : quelles priorités ?
± Patients non immunodéprimés sans indication de traitement antirétroviral : priorité = VHC ± Malades sous traitement antirétroviral : Mêmes indications que pour les mono-infectés (Précaution association ribavirine / analogues nucléosidiques) ± Malades immunodéprimés : le traitement anti-VHC n¶est pas la priorité

Modulation en fonction des facteurs individuels

Q2 : Examens appropriés avant le traitement
‡ Enquête clinique
± Recherche de signes extra-hépatiques ± Recherche de SC de cirrhose ± Enquête : ATCD, TTT en cours, addiction etc«

‡ Bilan biologique décisionnel et préthérapeutique
± Biologie hépatique dont transa ± Génotype viral : indispensable ± Charge virale (prédictive de la réponse au traitement

Examens appropriés avant le traitement (2)
‡ Bilan préthérapeutique (suite)
± Recherche de co-morbidités (VIH, VHB, dosage TSH, mdie auto-immune, ins. Rénale) ± Echographie abdominale ± PBH : indications à moduler, si oui : carotte d¶au moins 10 mm et au minimum 6 espaces porte

La PBH
‡ Bilan lésionnel ‡ Non lorsque le but est l¶éradication virale indépendamment de l¶atteinte histologique :
± Génotype 2 ou 3 (efficacité du ttt = 80 %) ± Femme avec un projet de grossesse(écarter transmission mère-enfant ± Cryoglobulinémie symptomatique ± Co-infection VIH / VHC si le traitement antiVIH peutêtre différé ± Diagnostic de cirrhose évident

‡ Si la décision est prise de ne pas traiter

Bilan préthérapeutique (suite)
‡ Marqueurs biologique de fibrose ‡ Recherche de CI :
± Grossesse ± Avis psychiatrique ± Consultation cardio ± Examen ophtalmologique (IFN : risque d¶hgie rétinienne)

Q3 :Traitement optimal ??
‡ Les traitements antiviraux ‡ La transplantation hépatique
± 20 % des indications de transplantation en France ± Indiquée si cirrhose décompensée » ou CHC (lésion unique < 5 cm ou 3 nodules < 3 cm ± Réinfection quasi constante du greffon, pas de protocole validé IFN seul = non (bi— en cours )

‡ Les mesures d¶accompagnement
± Alcool nul ou < 10g /j ; réduction pondérale ± Arrêt tabac ± Vaccination anti-VHB

Traitement optimal ?? (2)
‡ Interféron pegylé + ribavirine : la référence : ‡ Deux schémas possibles :
± IFN peg E2b (1,5Qg/kg/se) + ribavirine : 800 mg/j < 65kg; 1000mg entre 65 et 85 ; 1200mg/j au dessus de 85kg ± IFNpeg E2a (180 Qg/se) + ribavirine (idem)

Traitement optimal ?? (3)
‡ Durée : (IFNpeg + ribavirine)
± Génotype 1 : mesure de la CV à 12 se
‡ Disparition ou baisse > 2 log : poursuivre pendant 48

se
‡ Baisse < 2 log et si l¶objectif est l¶éradication virale alors arrêt du traitement ‡ Baisse 2 log et si l¶objection est la stabilisation des lésions hépatiques alors poursuite ssi réponse biochimique (hors AMM : ttt d¶entretien)

± Génotypes 2 ou 3 : 24 se ± Génotypes 4, 5, 6 : 48 se

Interféronpégylé + ribavirine
‡ Indications :
± Patients jamais traités sans CI au traitement ± Patients co-infectés VIH / VHC jamais traités pour le VHC ± Patients rechuteurs à l¶IFN en monothérapie ± Patients non répondeurs à l¶IFN en monothérapie

Autres schémas thérapeutiques
‡ IFNpeg en monothérapie : IFN peg E2b 1Qg/kg/se (IFNpeg E2a (180 Qg/se)
± Contre-indications à la ribavirine : thalassémie (si perspective d¶éradication virale durée = 48se) ± Traitement d¶entretien pour ralentir la progression de la fibrose

Autres schémas thérapeutiques
‡ IFN en monothérapie
± Primo-infection par le VHC : 2 schémas ‡ IFN 5 MUI /j pdt 4 se puis 5MUI 3 fois / se pdt
20se (total : 6mois) ‡ IFN 10 MUI /j jusqu¶à normalisation des transaminases

‡ Indications :
± Primo-infection asymptomatique (AES) : après 2 recherches positives d¶ARN viral ± Hépatite aiguë ictérique : 50 % de guérison, recherche d¶ARN viral 12se après le début des signes

IFN standard en monothérapie
(suite)

‡ Les dialysés :
± IFNpeg et ribavirine contre-indiqués chez les patients dialysés ± Schéma actuel : ‡ IFN 3 MUI 3 fois / se, après chaque dialyse

Q4 : surveillance des malades traités
‡ Accompagnement de proximité : le MG ‡ Suivi biochimique : dosage des transa
± Tous les mois pendant le ttt, puis pendant 6 mois

‡ Suivi virologique :
± PCR qual. à la fin du ttt et 6 mois après. Si négatif : RVP ± Mesure de la CV pendant le traitement ‡ Génotype 1 : mesure à 12se pr adapter le ttt ‡ Génotype 2, 3 pas d¶indication à 12 se, mesure en fin de traitement (24 se) ‡ Génotype 4, 5, 6 dosage à 24 se et 48

surveillance des malades traités
‡ Suivi histologique :
± Chez les patients en RVP : pas d¶indication ± Si échec, PBH indiquée si un changement de traitement est envisagé.

Evaluation de la tolérance au traitement ‡ Effets secondaires de l¶IFN ‡ Effets secondaires de la ribavirine ‡ Malades co-infectés : risque de cytopathie mitochondriale ‡ Qualité de vie des patients
± Information malade et entourage sur qualité de vie (surveillance des tr psy ++) ± Réseaux de soins, asso de patients ++ ± Formation pour autonomie des patients

Q5 : suivi des malades non traités
‡ Information régulière sur la maladie, traitements et conseils d¶hygiène de vie ‡ Stade histologique
± Pas de lésion ou lésions minimes à la PBH :
‡ Surveillance biologique ‡ PBH dans 5 ans sauf co-facteurs associée ou élévation des ALAT ‡ ALAT normales et pas de PBH : surveillance biologique ; en cas d¶augmentation des transa, discuter une nouvelle PBH ‡ Cirrhose prouvée : surveillance renforcée, pas de schéma

Diaporama SH / VIH Concurrence 3 et 4 avril

Programme
‡ Interferons et Interferons pegylés ‡ Aspects pharmacologiques
± Couverture antivirale ± Taille du Peg et activité antivirale ± Volume de distribution

‡ Efficacité thérapeutique
± Du recul pour viraferon et viraferonpeg ± Réponse prédictive précoce ± Et« le taux de rechute

‡ Les études princeps / études comparatives ‡ Roche et les problèmes de poids ‡ Le poids et la tolérance«

Les interferons
‡ Protéines d¶information du système immunitaire ‡ Activités :
±Antivirale ±Antiproliférative ±Immunomodulatrice

‡ ½ vie courte : 3 à 9h ‡ Nécessité d¶administration toutes les 24 à 48h pour maintenir des [C] efficaces ‡ Lorsque IFN prescrit 3 MUI 3x / se : réplication virale possible

Why Pegylate Inter eron imitations de l¶Interferon non pegylé imitation o Standard Inter eron
14 on. Tues. Wed. Thurs. Fri. Sat. Sun. ‡ T1/2 3±8 hrs1 ‡ Periods o time when IF is not in circulation1 ‡ iral re-emerge ce2

E-2a o ce tratio (IU/ mL) I

12 10 8 6 4 2 0 0 24 48 72 96 120

144

168

192

ime ( o rs)
1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A. 2. am NP, et al. Hepatology. 1997;26:226.

Taux d¶ARN VHC et pourcentage de réduction des taux de la CV à 24 et 48h sivant une dose unique d¶IFN E
dose 3 MUI 5 MUI 10 MUI CV Base 8,9 9,0 12,9 CV à 24h 4,4 2,2 1,0 % réduction 41% 63,7% 85,5% CV à 48h 6,1 2,8 1,9 % réduction 22,9% 61,9% 74,3%

Introduction aux interferons pegylés
‡ Fixation d¶une ou plusieurs molécules de PEG sur une molécule active ‡ Augmentation du PM ‡ Conséquences :
± Diminution de la clairance
‡ ‡ Amélioration de la biodisponibilité Stabilité des taux plasmatiques

± Toxicité de la molécule native réduite ± Augmentation de l¶efficacité

Ce que dit Roche :
‡ Grâce au PM de 40kd, la concentration est stable et maintenue sur 7j
La pression antivirale est constante sur 7j, contrairement à Viraferonpeg.

Profils de concentration sanguine en fonction du temps

Concentration-Time Profiles
20,000

Mean Concentration (pg/mL)

Week 4PEG IFN E-2a 180 Qg SC once
weekly

10,000 2000 1000 100 10 0 0 10 20 40 60 80 120 140 160 Standard IFN E-2b 3 MI TIW PEG IFN E-2b 1.5 Qg/kg SC once weekly

Hours
Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlo ski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.

Conséquences pratiques
‡ Couverture antivirale stable sur une semaine : ‡ [C] de PEG situées entre 100 et 1000 pg / ml sur 7j à la poso de 1,5 Qg / kg ‡ D¶où :
± Possibilité d¶une seule injection par semaine ± Avec maximisation de l¶efficacité ± Amélioration de la qualité de vie et de la compliance

Ce dont Roche ne parle pas ««

Taille du PEG et activité antivirale
‡ L¶activité antivirale de l¶IFN diminue avec l¶augmentation de la taille du PEG
± Nécessite des doses supérieures pour obtenir le même effet thérapeutique

‡ Les récepteurs d¶un Peg de gros PM sont moins accessibles aux récepteurs des cellules cibles ‡ Viraferonpeg garde 28% d¶activité de l¶IFN E2b, tandis que Pegasys ne conserve que 7% de l¶activité de IFN E2a (Bailon P et al bioconjugate chemistry.
2001)

Taille du Peg et activité antivirale
Pegylation: E ects on hal -li e and antiviral activity
More alf-life

A tiviral Activity Less PEG Molec lar eig t (PEG size)

c eri g or oratio , ata o file A a te from yss et al., rre t Pharmace tical esig , 2002

Pour en finir avec le V/D «.

Roche nous dit :
‡ La pegylation branchée et le haut PM de Pegasys sont responsables :
d¶un volume de distribution limité au secteur extracellulaire

‡ Et permettent :

une posologie indépendante du poids

Pour en finir avec le V/D «.

Pour en finir avec le V/D«.. Retour sur le V/D !!
‡ Organisme = modèle bi-compartimental 
Compartiment sanguin  Compartiment tissulaire
prélèvement dose sang Compartiment tissulaire élimination

Pour en finir avec le V/D«.. Retour sur le V/D !!
‡ Diffusion tissulaire des médicaments :
± Simple stockage sans effet pharmacologique (la masse de graisse chez l¶obèse a surtout un rôle de stockage«) ± Fixation sur un site pharmacologiquement actif

‡ Partie pharmacologiquement active = partie fixée dans les tissus (non graisseux)
± Non mesurable ± D¶où : concept du V/D

Pour en finir avec le V/D«.. Retour sur le V/D !!
‡ Sa définition : volume théorique dans lequel semble se répartir la totalité de la dose du médicament Dose administrée V/D = Concentration sanguine ‡ Fonction de :
± Caractéristiques physico-chimiques ± Vascularisation des organes ± Affinité particulière des tissus

‡ Plus le médicament est fixé par les tissus, plus le V/D est élevé

Roche prétend que Pegasys aurait un V/D sélectif activité préférentielle au niveau du foie :

FAUX !!

En vrai : quel devenir ont les molécules pegylées «.? (Yamaoka, J of Pharmaceutical sciences, 1994)
‡ Trois sites de distribution :
± Le rein, os, foie

‡ Pour l¶os :
± petit PM: échanges faciles pas d¶accumulation ± Gros PM : piégeage du PEG accumulation

‡ Pour le foie :
± Gros PEG : > 50 000 : phagocytés par les

macrophages du foie (rôle majeur) ± PEG de petit PM : passage facile de la circulation au parenchyme +++

Autrement dit : plus le PEG est gros plus il est détruit au niveau du foie«. Et sa prétendue activité dans l¶hépatite C, au fait ?????

En résumé
‡ L¶objectif principal de l¶Interferon est de se lier à son récepteur spécifique ‡ La pegylation de l¶Interferon permet de retarder l¶élimination de l¶interferon de l¶organisme ‡ Le choix d¶un PEG de 12 kd répond en tous points à ces 2 objectifs

Les études cliniques ne démentent pas la pharmacologie !!! Elles donnent raison à Viraferonpeg car, nous sommes bien d¶accord, le plus important : c¶est l¶Efficacité thérapeutique !!!

L¶efficacité thérapeutique
‡ La réponse virale prolongée : Mc Hutchinson
Hepatology 2001

± 395 patient avec RVP
‡ 322 traités par IFN + Riba ‡ 73 traités par monothérapie IFN

± Suivi annuel de l¶ARN VHC pendant 4 ans ± Rechutes : 2,5% des patients, survenant dans les 2 ans suivant l¶arrêt du traitement

‡ Mais aussi la réponse histologique

L¶efficacité thérapeutique
Mc Hutchinson hepatology 2001

‡ Une réponse virologique 6 mois après l¶arrêt du traitement serait prédictive à 97,5% d¶une réponse virologique définitive
‡ Patients naïfs IFN-Riba 48 se : 99 s 1% ‡ Patients naïfs IFN-Riba 24 se : 97 s 1,6% ‡ Rechuteurs IFN-Riba 24 se : 96 s 2,9%

‡ VRAI pour l¶interferon E2b !!!! ‡ Quid de l¶interferon E2a ???? Où sont les études ??

Facteurs associés à la RVP
‡ A l¶inclusion :
± Viraux :
‡ Génotypes non-1 ‡ CV basse

‡ Sous traitement
± Réponse virale précoce ± Compliance :
‡ Plus de 80% du traitement

± liés à la maladie :
‡ Absence de fibrose en pont / cirrhose ‡ Ratio ALAT

‡ Plus de 80% de la durée du traitement

± Liés au malade :
‡ Poids corporel ‡ Surface corporelle ‡ Âge < 40 ans

La réponse prédictive précoce à 12 se facteur prédictif de RVP à 72 se

(1)

(2)

Semaines après le début du traitement
‡ Réponse virologique précoce au traitement combiné PEG IFN et ribavirine : 2 types de réponses possibles ‡ Chute du taux d¶ARN VHC d¶au moins 2 Log 10 (1) ‡ ARN VHC indétectable (2) ‡ L¶absence de réponse virologique précoce est prédictive de l¶absence de RVP

SP

Viraferonpeg : réponse virale précoce :
O I 76 % RVP : 80%
S 12 : RPP

pas de RVP: 20%

RVP global e 61%

NON

16%

0%

ROCHE

Pegasys : réponse virale précoce : Pas de
O I 86% RVP
35%

RVP : 65%
S 12 : RPP

3% 14%
NON

56 %

Pas de RVP 97 %

Roche et la réponse prédictive précoce«
‡ Selon la commission de Transparence, la population éligible au traitement est de 12 000 patients :
± 12 000 x 14% x 3% = 50 patients

50 patients qui ne guériront pas ! Merci Roche !

Et le taux de rechute dans tout ça ??

Peg-IFN alfa-2a : Rechute virologique chez tous les patients
0 -10 % virologic relapse -20 -30 -40 -50 -60 -70
PEG-IFN alpha-2a (n=227) PEG-IFN alpha-2a + ribavirin 1000 + 1200 mg (n=465) IFN alpha-2b + ribavirin 1000 + 1200 mg (n=457)

22 30

55

Fried (FDA Analysis p. 15)

PegIntron + Rebetol : Rec ute Virologique c ez tous les patients
0

irologic relapse

-10 12 14 -20 18 22 -30
IF + riba irin 1,000-1,200 g PE 1.5 + riba irin 800 g PE 1.5 + riba irin <10.6 g/kg PE 1.5 + riba irin >10.6 g/kg

Les études princeps

Monothérapies pegylées (Trepo 2001 / Zeuzem 2000)
‡ TREPO ‡ Tolérance et efficacité Viraferonpeg vs IFN E2b
± 1219 patients naïfs ± 4 bras (0,5; 1; 1,5 et 3MUx3)

‡ ZEUZEM ‡ Tolérance et efficacité de Peg IFN E2a vs IFN E2a
± 531 patients naïfs en 2 bras ± peg IFN E2a : 180Qg / se ± IFN E2a : 6 MUI 3x / se 12 se , puis 3 MUI 3x / se 36 se

Pour comparer 2 études différentes, il est indispensable de comparer les caractéristiques des populations à l¶inclusion

Comparaison Trepo / Zeuzem
1- Comparaison des caractéristiques des populations des bras pegylés :
± Viraferonpeg 1Qg / kg par se 48 se (AMM) ± Pegasys 180 Qg / se 48 se

2- comparaison des résultats de ces mêmes bras

Caractéristiques des populations TREPO
âge F/H Poids G1 G 2/3 Autres ARN VHC (Moy) : > 2. 106 UDI
Fibrose en ponts /cirrhose

ZEUZEM
40,6 89/178 (67%) 74,7 (+/- 15) 63% 34% } 2% 7,4
inconnu

43,7 109/188 (63%) 79,2 (44-147) 67% 28% 5% 3,276 M copies/ml 76% 42% 17%

38% 11%

Caractéristiques des populations (en résumé)

‡ Des patients plus lourds et plus âgés dans l¶étude de Trépo ‡ Et pour lesquels la pathologie hépatique est plus sévère

Résultats
TREPO
Réponse virologique Fin ttt : 48 se Fin suivi : 72 se Relapse Réponse viro + bioch 48 se 72 se Réponse histologique 121 (41%) 73 (25%) 16% 91 (31%) 70 (24%)

Zeuzem
185 (69%) 103 (39%) 30% 109 (41%) 101 (38%)

Non comparables

Pas d¶étude croisée génotypes / RVP chez Zeuzem

Tolérance (en pourcentage)
Trepo 1Qg (1,5 Qg) Arrêt Réduction dose Céphalées Fatigue Fièvre Myalgies Musculo-squelet. Irritabilité Insomnies Dépression Alopécie 11 (9) 14 (19) 64 (64) 51 (45) 45 (44) 54 (61) 28 (20) 18 (17) 23 (20)
Non signalée

Zeuzem (180 Qg) 7 51 60 60 37 42 27 ? 18 16 27

!

22 (34)

Les conférences de consensus française et nord - américaine

Les conférences de consensus française et nord - américaine
‡ Recommandations comparables sauf pour :
± Posologies de la Ribavirine chez les G 2/3 : ± En France :
‡ Poids < 65 kg : 800 mg ‡ Poids entre 65 et 85 kg : 1000 mg ‡ Poids > 85 kg : 12000 mg

± EU :
‡ 800 mg / j

± Contrôle à S24 (si baisse u 2 Log 10 à s12) pour les G1

Les études de bithérapie pegylée Etudes de phase III Manns Fried Hadzyiannis

Viraferonpeg + Ribavirine vs Pegasys + Copegus
Manns
± Peg IFN E2b 1,5 Qg / kg / se + RBV : 800 mg ± Peg IFN E2b 1,5 Qg / kg / se 4 se puis 0,5 mg /kg / se + RBV 1000 ± 1200 ± IFN E2b 3MUI 3x / se + RBV 10001200 / j ± Durée : 48 se ± RBV :
e 75 kg 1000 e> 75 kg 1200

Fried
± Peg IFN E2a 180 Qg / se + RBV 1000 1200mg / j ± Peg IFN E2a 180 Qg / se + placebo ± IFN E2b3 MUI 3x / se + RBV 1000 ± 1200mg ± Durée : 48 se ± RBV :
e 75 kg 1000 e> 75 kg 1200

Caractéristiques populations
(bras comparables)

âge

sex ratio % 62,8

Poids moy

DI

ALAT

ARN VHC

Fibrose en pont / cirrhose

G1 %

G 2/3 %

Manns

43

82

62

2,3

69% >2.106

29%

68

29

Fried

42,8

72

79,8

42

36% > 3xN

53% >2.106

12%

65

31

Roche ne communique pas sur l¶efficacité« Pourquoi ??

Réponse virologique (Manns vs Fried)
bras comparables
Manns
RBV 800 mg > 10,6

Fried

Fin de ttt RVP fin de suivi G1 G 2/3 > 2 106 < 2 106
Fibrose en ponts / cirrhose

65 54 42 82 42 78 44 61 48 88 55

69 56 46 76 53 62 43

Avec une population plus difficile, les résultats dans l¶étude de Manns sont meilleurs RVP globale
80

80 60 % SVR 40 20 0 47

E2b
61 54
% SVR 60

E2a
44 40 20 0

56

IFN + PEG 1.5 + PEG 1.5 + ribavirin ribavirin ribavirin >10.6 1,000-1,200 800 mg mg/kg mg (n=505) (n=511) (n=188)

IFN + ribavirin PEG 180 + 1,000-1,200 mg ribavirin 1,000(n=444) 1,200 mg (n=453)

Manns / Fried

Manns vs Fried : génotype 1
PEG-IFN E2b
48

80 60

80 60 % SVR

PEG-IFN E2a
46 36

40 20 0

33

% SVR
1.5 + >10.6 mg/kg ( =122)

42

40 20 0
IFN + ribavirin 180 + 1,000-1,200 mg ribavirin 1,000(n=285) 1,200 mg (n=298)

IFN + ( =

1.5 + mg ) ( = )

Manns vs Fried : Génotypes 2/3
PEG-IFN E2b
100
100 79 80 % SV 82 88

PEG-IFN E2a
76 61

80 60 % SV 40 20 0

60 40 20 0
IF + ib i in , , g ) (n G . + ib i in g (n ) G . + ib i in . g/ g (n )

IF + ib i in , - , g (n )

G + ib i in , , g (n )

ViraferonPeg + Rebetol RVP en fonction du sexe
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Mc Hutchison Abstract 6 7 - AASLD 001

61 54 57 51

61 59

Après adaptation au poids de la RBV, le sexe n¶est plus un facteur prédictif de bonne réponse !

Tout patient Femmes Hommes

PEG 1,5 µg/kg Riba 800mg

PEG 1,5 µg/kg Riba>10,6 mg/Kg

On comprend que l¶AMM ait été accordée pour l¶adaptation de la Ribavirine en fonction du poids ! SYNERGIE D¶ACTION ENTRE VIRAFERONPEG ET REBETOL

Pegasys est moins bon !!! Et Roche laisse sous-entendre qu¶il est aussi efficace

Etude Manns vs Hadzyiannis
Manns
± Peg IFN E2b : 1,5 Qg / kg / se + RBV : 800 mg ± Peg IFN E2b : 1,5 Qg / kg / se 4 se puis 0,5 mg /kg / se + RBV 1000 ± 1200 ± IFN E2b 3MUI 3x / se + RBV 1000- 1200 / j ± Durée : 48 se ± RBV :
e 75 kg 1000 e> 75 kg 1200

Hadzyiannis
± Peg IFN E2a : 180Qg /se + RBV : 800 mg ± Peg IFN E2a : 180Qg /se + RBV 1000 -1200mg ± Peg IFN E2a : 180Qg /se + RBV : 800 mg ± Peg IFN E2a : 180Qg /se + RBV 1000 -1200mg ± RBV :
e 75 kg 1000 e> 75 kg 1200

24 se

48 se

Caractéristiques populations
(bras comparables)

âge

sex ratio H/F 62,8 %

Poids moy

DI

ALAT

ARN VHC

Fibrose en pont / cirrhose

G1 %

G 2/3 %

Manns

43

82

62

2,3

69% >2.106

29%

68

29

Hadzyian

41-42

66 %

77

37

-

64%

23%

62

35

Réponse virologique (Manns vs Hadzyiannis)
Manns
RBV 800 mg > 10,6

Hadzyiannis 48 se
RBV 800 mg 1000-1200

Fin de ttt RVP fin de suivi G1 G 2/3 > 2 106 < 2 106
Fibrose en ponts /cirrhose

65 54 42 82 42 78 44 61 48 88 55

59 50 39 78 45 63 37

68 59 50 74 68 55 52

Impact du Peg INF et de la riba sur la fibrose hépatique (Gastroenterology 2002)
‡ Objectif : comparer efficacité { régimes ttt sur progression de la fibrose ‡ Données poolées des 4 études principales ‡ 3010 patients naïfs (PBH avant et après ttt, 20mois
entre les 2)

‡ Etude intéressante : durée du ttt (stopping
rule«)

Résultats sur la fibrose
groupes RVP rechuteurs Non répondeurs Peg 1,5 + riba > 10,6 Peg 1,0 48 se INF 48 se amélioration 25 % 16% 17% 24% 21% 16% stabilisation 68% 67% 62% 68% 62% 66%

Résultats sur la cirrhose
‡ Sur 153 patients ayant une cirrhose :
‡ ‡ ‡ ‡ Réversibilté chez 75 patients (49%) Durée du ttt toujours = 48se 33% étaient RVP Degré d¶amélioration :
F3 : 23 F2 : 26 F1 : 23 F0 : 3 = 75 patients

Dans l¶état actuel des choses, mieux vaut pour un patient être traité par Viraferonpeg / Rebetol Pour des raisons évidentes d¶efficacité Mais, nous le verrons aussi pour des raisons de tolérance

Roche a des problèmes de poids«
‡ Toutes les études pivots de Roche démontrent que le poids est un facteur prédictif indépendant de RVP ‡ Zeuzem ‡ Fried :
± « « trois facteurs indépendants augentent de façon significative les chances d¶obtenir une RVP « un poids de 75 kg ou moins (odds ratio : 1,91 pour un intervalle de confiance de 95%) ‡ Ce qui signifie que les patients de 75kg ou moins, ont 1,91 fois plus de chances de répondre que les patients de plus de 75kg

‡ Hadzyiannis :
± La RVP passe de 73% chez les patients de moins de 64kg à 44% chez les patients dont le poids est > à 98kg « .

Les preuves, en graphiques«

PEG IF E- a + ri avirine réponse virologique en fonction des poids
<64 kg 100% 80% 60% S
40 66 62 48 33 27 25 19 49 36 51 42 49 44 32

<74 kg

75-85 kg

85-98 kg

>98 kg

40% 20% 0%

G IF alpha 2a

PEG IF alpha 2a + ibavi in 1000 + 1200 g

IF alpha 2b + ibavi in 1000 + 1200 g

FDA analysis of F i d study 2002

EJM

R V P -- PEG-IF alfa-2 a + ri avirin e
100% 80% 60% 40% 20% 0% <64 kg (n=59) < 74 kg (n=128) <85 kg (n=117) <98 kg (n=104) >98 kg (n=45)

66.1%

61.8% 47.9% 49.0% 35.6%

SVR %

Encore plus parlant«

S P an alysis of Fried study NEJM 2002

G-IF
64 g 100 80 60 % 40 20 0
G-IF

E- a + ri avirine, réponse virologique ( 48 se)
74 g 75-85 g 85-98 g 98 g

73 54 48 45 65 52 43 56 57 44

lp

g

ib

i in

G-IF

lp

-

ib g

i in

Analyse par la FDA d¶ Hadzyiannis

On comprend que la FDA ait demandé des études complémentaires en ce qui concerne l¶adaptation au poids«..

Mais, il y a un problème«..
‡ La tolérance, et pas n¶importe laquelle«

La toxicité hématologique est plus fréquente chez les patient de petite surface corporelle ‡ C¶est un problème insoluble«..

PEG-IFN E- a + Ri avirine ± Analyse des sous-groupes : fréquence des accidents hématologiques en fonction du BMI (BMI < ou > 25)
Hemoglobin <10 60 43 37 25 20 14 6 0 3 2 4 7 9 3 13 1 9 2 20 Grade 3/4 neutropenia 52
ce

Grade 4 neutropenia

49

40

% occurr

PEG- N alfa- PEG-IFN alfa- PEG-IFN alfa- PEG-IFN alfa- IFN alfa-2b + IFN alfa-2b + a BMI <25 2a BMI >25 2a + r a 1-1.2 2a + r a 1-1.2 r ba 1-1.2 g r ba 1-1.2 g n=102 n=122 g BMI <25 g BMI >25 BMI <25 BMI >25 (n=174) (n=279) (n=199) (n=245)

Fr ed (FDA Analysis T29)

En conclusion
‡ Une évidence d¶efficacité moindre comparée à Viraferonpeg ‡ Une adaptation au poids rendue nécessaire pour que chaque patient bénéficie de chances égales ‡ MAIS, si adaptation au poids, des problèmes sérieux de tolérance notamment hématologique vont se multiplier

= quadrature du cercle

Les meilleures raisons du monde pour que les médecins continuent à prescrire la bithérapie SP Viraferonpeg et Rebetol !!!

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