Vous êtes sur la page 1sur 23

Assessing And Treating Insulin Resistance In Women With Polycystic Ovarian Syndrome

ABSTRAK Polycystic ovarian syndrome (PCOS) adalah gangguan hormonal yang lazim ditemukan pada wanita usia reproduksi di dunia. Wanita dengan PCOS memiliki gambaran fenotif yang beragam dan mencari perawatan medis dengan alasan yang berbeda-beda. Selain gangguan fungsi siklus menstruasi, ovulasi, hirsutisme dan jerawat, banyak wanita dengan PCOS memiliki metabolism glukosa abnormal. Jika diabetes mellitus dan toleransi glukosa terganggu mudah didiagnosis, diagnosis resitensi insulin sebagai prekusor kurang dihargai. Resitensi insulin merupakan marker penting pertama dari penyakit metabolic pada wanita dengan PCOS.

Kata kunci: sindrom ovarium polikistik, Resistensi insulin; Gangguan toleransi glukosa, Diabetes mellitus; Infertilitas

PENDAHULUAN Diagnosis sindrom ovarium polikistik (PCOS) relative langsung. Kriteria yang ditetapkan oleh Konferensi Rotterdam pada tahun 2003 mencakup setidaknya dua dari tiga karakteristik (oligomenore, klinis dan /atau biokimia hiperandrogenisme dan kriteria USG) serta tidak adanya penyakit lain. PCOS merupakan gangguan hormonal yang umum dijumpai pada wanita di seluruh

dunia

dengan perkiraan prevalensi 4%

-8% tetapi setinggi

25%

di

beberapa populasi [1]. Di sini ada sebuah paradigma penting dalam pengobatan PCOS. Klinis berbicara, hiperandrogenisme yang terlihat di PCOS dikaitkan dengan hirsutisme lebih dari jerawat atau alopecia dan karenanya hirsutisme merupakan dorongan bagi perempuan muda untuk mencari perawatan [2]. Banyak wanita PCOS memiliki kelebihan berat badan (BMI> 25kg/m2) atau obesitas (BMI> 30kg/m2) menentukan PCOS. Obesitas meskipun adipositas bukanlah kriteria sangat lazim di populasi umum yang dan

pada wanita PCOS dan merupakan faktor risiko independen untuk CAD [3]. Obesitas pada remaja berkorelasi dengan resistensi insulin (IR) dan dislipidemia [4]. PCOS terkait disfungsi ovulasi pada remaja yang sering berhubungan untuk remaja obesitas [5]. Predisposisi genetik untuk PCOS telah diduga selama bertahun-tahun [6] dan data menghubungkan obesitas dan gangguan metabolik pada PCOS dengan polimorfisme genetik [7,8]. Bahkan lakilaki kerabat tingkat pertama dari wanita dengan PCOS memiliki insidens sindrom metabolik (MS) yang lebih tinggi. Setelah diagnosis PCOS dikonfirmasi, adalah suatu keharusan untuk menilai perempuan untuk factor resiko CAD. Meskipun

banyak alasan perempuan mencari perawatan medis untuk PCOS, yang menjadi risiko terbesar jangka panjang bagi para perempuan adalah CAD. C-

reaktif protein (CRP) lebih tinggi pada usia wanita dengan PCOS dan terkait dengan BMI [10] dengan beberapa variasi etnis dalam risiko ini [11]. Prevalensi

MS pada wanita PCOS setinggi 40% dengan peningkatan prevalensi hipertensi,

dislipidemia dan metabolisme glukosa yang abnormal, semua sebelum usia 30 tahun (12). Wanita PCOS berusia 20-40 tahun menunjukkan fungsi vascular yang buruk yang diukur dengan aliran pembuluh darah arteri brakialis [13]. Tidak ada tes dapat meramalkan atau menghitung risiko CAD. standar untuk penilaian pemeriksaan tekanan faktor risiko CAD, darah, lipid

darah tunggal yang Meskipun tidak

ada rekomendasi

pengukuran metabolisme glukosa,

penyaringan dan karotid intimal pengukuran ketebalan media telah disarankan. Penggunaan rutin tes tolerasi glukosa oral (TTGO) disarankan pada wanita PCOS. Pada remaja, kelainan pada metabolism glukosa yang tampak sebelum dyslipidemia, menunjukkan penilaian terhadap metabolisme glukosa lebih penting pada wanita muda (16). DM didiagnosis dengan glukosa darah

puasa 126 mg / dL nilai, glukosa

2 jam 200 mg/ dL setelah tes toleransi

glukosa oral (TTGO) atau glukosa darah sewaltu 200 mg/dL dengan gejala DM dikonfirmasi oleh baik glukosa darah atau TTGO. Hemoglobin

AIC> 6,5% juga mungkin digunakan untuk mendiagnosa DM [17]. Toleransi glukosa terganggu (TGT) adalah hasil TTGO 140-200 mg / dL [18].

RESISTENSI INSULIN DAN PCOS Sebanyak 70% dari wanita dengan dan 10% menderita DM [20-22]. memiliki metabolisme glukosa PCOS resisten PCOS yang konversi insulin awalnya

Pada wanita dengan normal, kecepatan

metabolisme

glukosa yang

abnormal

dapat mencapai 25% hanya dalam tiga tahun.

Lebih mengkhawatirkan, kelainan insulin sangat lazim pada remaja dengan PCOS (24). Hampir 20% dari wanita Thailand muda dengan PCOS benar-benar menderita DM [25]. Secara keseluruhan, IR kadar dan IR, glukosa normal meskipun

pada TTGO tidak memprediksi

kadar glukosa normal, berkorelasi dengan CRP, dislipidemia dan faktor risiko CAD lainnya (26). Oleh karena itu, kadar pasien

glukosa saja kurang sensitif untuk memprediksi PCOS. IR bisa sama parah pada penderita

risiko metabolik pada

diabetes dan non-diabetes [27], metabolik ini sebagai menunjukkan

menekankan keseriusan prekursor dan tidak terpisah

gangguan dari

penyakit. Model binatang

bahwa IR saja merusak sel miokard, memberikan bukti langsung pada penyakit organ akhir. Wanita dengan PCOS dengan fenotip yang berbeda ditemukan memiliki resistensi insulin yang mirip dalam menanggapi TTGO 75 gram 3 jam

[31]. Wanita PCOS dengan obesitas cenderung memilki IR yang lebih tinggi. Hubungan antara hiperandrogenisme dan IR signifikan pada banyak penelitian tapi tidak sesignifikan hubungan antara kelainan insulin dan obesitas [32]. Wanita dengan PCOS menunjukkan parameter insulin yang lebih bervariasi dibanding control, tidak tergantung terhadap berat badan. Penelitian terhadap binatang dengan paparan testoteron prenatal menunjukkan penurunan IR pada awal kehidupan post natal [34]. Beberapa data penelitian terhadap manusia

menunjukkan adanya korelasi yang tinggi antara hiperandrogenisme dan IR

[35,36] dan hubungan antara hiperandrogenisme dan IR tampaknya berbeda antara wanita dengan PCOS dan wanita non-PCOS (35). Disfungsi reproduksi pada wanita dengan PCOS mungkin merupakan manifestasi dari IR. Kerusakan molekular pada aksi insulin mungkin bertanggung jawab terhadap gangguan reproduksi pada wanita dengan PCOS. Meskipun jaringan endometrium secara morfologis serupa pada wanita dengan PCOS dan kontrol dan mungkin memiliki prevalensi reseptor insulin yang sama, aksi reseptor insulin pada tingkat endometrial terganggu dan tercermin pada tingkat kehamilan yang rendah (39). Mekanisme yang diduga bertanggung jawab untuk kelainan reproduksi akibat insulin termasuk kelainan steroidogenesis ovarium, sekresi LH yang berlebihan dan kelainan sekresi dalam uptake glukosa (41). Wanita dengan PCOS telah ditemukan memiliki kelaian pasca-reseptor insulin serta penurunan ikatan reseptor insulin perifer (42).

PENILAIAN RESITENSI INSULIN Definisi umum dari IR tidak ada dan tidak ada teknik klinis standar untuk mengukur IR. Resistensi insulin merupakan keadaan metabolic dimana mekanisme homeostasis glukosa normal terganggu. American Association Diabetes mendefinisikan resistensi insulin sebagai kegagalan respon metabolik terhadap insulin. IR adalah ketidakmampuan jumlah insulin normal untuk mendapatkan respon yang normal. Supaya euglikemia, pancreas melepaskan insulin berlebihan (44). Peneliti mendefinisikan resitensi insulin berdasarkan teknik klem hiperinsulinemia-euglikemia sebagai suatu keadaan gangguan

pelepasan glukosa dalam respon terhadap insulin (22). Meskipun tidak ada konsensus, teknik klem telah menjadi referensi bagi pemahaman IR. Teknik klem hiperinsulinemia-euglikemia mengandalkan infus insulin

intravena untuk menjaga kestabilan serum glukosa pada keadaan puasa untuk mengukur penyerapan glukosa. Ambilan glukosa lebih rendah menandakan resistensi terhadap aksi insulin. Oleh karena teknik ini membutuhkan infus intravena, pengambilan darah yang sering,waktu yang lama dan sumber keuangan yang signifikan, teknik ini berguna untuk penelitian tetapi tidak praktis dalam penggunaan klinik (45). Beberapa penelitian bertentangan, ada yang menunjukkan IR hanya pada wanita PCOS yang gemuk (46) dan ada pula yang menunjukkan IR hanya pada wanita PCOS yang ramping (47). Tes klem digunakan sebagai pembanding untuk memvalidasi teknik lain dalam mendiagnosa IR. Metode puasa untuk mengukur IR telah dianjurkan selama bertahun-bertahun untuk skrining DM. Peningkatan kadar insulin puasa lebih dari 20 mU/mL mungkin saja menunjukkan IR. Rasio glukosa puasa/insulin (G / I) juga memperoleh traksi klinis. Ratio <4,5 secara umum tampak >90% sensitif dalam beberapa populasi (45) tapi belum pernah divalidasi dengan teknik klem. Variasi etnis terhadap rasio G/I mungkin ada (49). Nilai G/I <7 pada usia muda mungkin memprediksi IR (50,51). Penilaian model homeostatik (HOMA), perhitungan puasa yang lebih

rumit, telah dibandingkan dengan teknik klem dengan hasil yang baik. HOMA adalah produk glukosa puasa (mg/dL) dan insulin (mU/mL) dibagi oleh konstanta (45). Salah satu keterbatasan HOMA adalah HOMA bergantung pada gambaran

sebelumnya bahwa banyak perempuan muda dengan PCOS menunjukkan gangguan metabolisme yang distimulasi, bukan puasa. Dalam kenyataannya, HOMA pada wanita muda dengan PCOS kehilangan 50% dari IR dibandingkan TTGO dengan perhitungan insulin-AUC. Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) dikembangkan untuk meningkatkan sensitivitas metode pengukuran puasa. QUICKI dihitung sebagai 1/[log(insulin puasa) + log(glucose puasa)] dan berkorelasi baik dengan metode pengukuran klem pada pasien obesitas maupu non-obesitas. QUICKI juga berkorelasi dengan HOMA-IR (53). Perhitungan pada penelitian QUICKI pada wanita dengan PCOS sesuai dengan umur pada wanita DM (54). TTGO dengan glukosa 75 g dan glukosa per jam dan pengukuran insulin telah dibandingkan dengan teknik klem. Sensitivitas insulin yang dihitung dengan pengukuran transformasi matematis menunjukkan korelasi yang baik dengan pembuangan glukosa yang menggunakan teknik klem (48). Walaupun TTGO mudah dilakukan, perhitungannya lebih rumit sehingga sulit dipakai dalam penggunaan klinis. Namun data ini menunjukkan bahwa tingkat 1 dan 2 jam dibutuhkan untuk mendiagnosis IR dan menekan potensi hasil negatif palsu pada pengukuran dengan puasa saja. Pada pasien yang menjalani teknik klem dan TTGO, tidak ada hubungan antara rasio glukosa puasa/insulin dengan IR (48). Beberapa orang mencoba memanfaatkan USG untuk mendeteksi IR. Dari catatan, perempuan normoglycemic sering memiliki kriteria fenotif pada USG (54), konsisten dengan data lain pada remaja muda menunjukkan bahwa PCOS yang tampak pada USG sering tidak berhubungan dengan siklus haid anovulasi

atau kelainan metabolik [55]. Oleh karena itu USG terlalu tidak spesifik untuk digunakan dalam mengukur IR. Keterbatasan pengujian insulin langsung dan perhitungan yang sulit

menyebabkan dilakukan penelitian untuk pengukuran serum secara tidak langsung untuk membuktikan IR. Korelasi SHBG dengan IR tidak konsisten. Adiponektin adalah protein yang ditemukan dalam jaringan adiposa yang berhubungan

baik dengan inflamasi maupun aksi insulin. Beberapa penelitian menghubungkan kadar adiponectin plasma dengan IR (bukan hiperandrogenisme) yang diukur dengan HOMA (56-58). Kadar serum glikoprotein-130 berhubungan terbalik dengan IR. Kadar plasma resitin berhubungan dengan glukosa puasa dan HOMAIR pada wanita PCOS. Kadar inhibin A tidak berhubungan dengan IR pada wanita PCOS. Keterbatasan penanda serum memiliki keterbatasan dan jarang diteliti. Walaupun jauh dari penggunaan klinik, analisis metaarray gen pada otot, jaringan lemak, dan hati menunjukkan adanya perubahan pada IR (62). Serum penanda genetik mungkin membawa ke teknik genetika masa depan untuk mendeteksi IR.

PENGOBATAN Mengapa mengobati IR pada wanita PCOS? Selama bertahun-tahun hanya wanita PCOS dengan DM diobati. Sejak hubungan antara TGT dan PJK lebih jelas, banyak wanita PCOS dengan TGT diobati. Kita sekarang memahami bahwa IR merupakan langkah pertama menuju DM dan PJK. Jadi tujuan pengobatan IR adalah menurunkan kadar insulin dan androgen, mencegah TGT dan DM, meningkatkan ovulasi, memperbaiki gejala, dan mencegah MS. Pencegahan

sekunder pada penyakit ini jauh lebih mudah dibandingkan dengan pengobatan penyakit yang lebih serius. Metforin merupakan terapi utama untuk IR dan TGT pada wanita PCOS. Metformin merupakan biguanid yang bekerja di hati untuk mencegah glukoneogenesis hepatikum. Meformin juga mencegah aktivitas karboksilasi asetil KoA dan menekan produksi asam lemak. Metformin bekerja di otot skelet untuk mencegah produksi lipid dan bekerja perifer di jaringan adiposa untuk untuk menstimulasi transfer dan pengambilan glukosa. Metformin menurunkan kadar insulin dan merangsang aktivitas reseptor insulin. Metformin juga mempunyai efek langsung dan tidak langsung terhadap ovarium melalui aksi insulin dan aktivitas steroidogenik. Pada endotel, metformin dapat meningkatkan efek vasodilator nitrit oksida. Banyak mekanisme kerja diteliti baik pada hewan maupun manusia tetapi efek yang konsisten tidak selalu ditemukan pada dosis terapeutik. Dalam penelitian terhadap manusia mengenai efek metformin pada IR pada wanita PCOS menujukkan hasil yang bervariasi dengan bermacam-macam metode untuk menilai IR. Pengobatan jangka pendek (3 bulan) dengan metformin (1500 mg/hari) tidak mempengaruhi IR yang diukur dengan metode AUC-insulin setelah TTGO 75 gram. Metformin (1600 mg/hari) pada wanita PCOS yang obes yang diobati selama 6 bulan gagal untuk menurunkan IR yang diukur dengan metode QUICKI. Hal ini berlawanan dengan penelitian yang serupa pada wanita PCOS yang obes yang memperlihatkan penurunan IR yang diukur dengan metode HOMA-IR, QUICKI, dan ISI. Terapi metformin jangka panjang (2 tahun, 1600

mg/hari) pada wanita PCOS muda dan obes menurunkan insulin puasa, hiperandrogenisme, dan menghasilkan penurunan pada HOMA-IR (68). Metformin dibandingkan dengan naltrexone dan prenisolone pada kombinasi dengan kontrasepsi oral. IR tidak berubah kecuali menurunkan kadar androgen. Metfomin juga dibandingkan dengan orlistat dan proglitazone selama pengobatan 4 bulan dan walaupun setiap pengobatan menurunkan IR pada pengukuran dengan HOMA-IR, metformin (1500 mg/hari) menghasilkan penurunan yang paling sedikit (<20%) (70). Penelitian telah dilakukan selama bertahun-tahun untuk menunjukkan keuntungan metformin untuk menginduksi ovulasi dan sebagai terapi tambahan pada pengobatan kesuburan. Pada wanita PCOS yang ovulasi, metformin dihubungkan dengan peningkatan kadar AMH serum dan cairan folikuler sesuai dengan nilai insulin, perubahan ini tidak tampak pada wanita PCOS yang tidak ovulasi (71). Meskipun ada efek negatif IR terhadap reproduksi, sebagian besar bukti yang ada tidak menunjukkan adanya perbaikan tingkat kelahiran hidup saat metformin digunakan untuk pengobatan kesuburan (72), meskipun pengobatan tidak meningkatkan status ovulasi (72, 73). Metformin juga diteliti pada remaja PCOS. Terapi metformin selama 15 bulan menurunkan kadar insulin puasa pada remaja PCOS yang obese. Efek positif metformin pada remaja hilang dalam 3 bulan setelah pengobatan dihentikan. Metformin pada remaja PCOS yang obese menujukkan efek pengobatan terhadap IR dengan metode klem, pengukuran saat puasa dan TTGO hanya setelah 3 bulan terapi (76,77). Beberapa penelitian yang lain menunjukkan

10

hasil yang tidak signifikan terhadap peningkatan IR pada remaja PCOS melalui metode HOMA dan TTGO-AUC (78). Metformin juga efektif menurunkan BMI pada remaja PCOS (79). Metfromin juga digunakan sebagai kombinasi dengan obat-obatan yang munurunkan kolesterol. Pengobatan pasien PCOS dengn atorvastatin (20 mg/hari selama 3 bulan) diikuti dengan 3 bulan metformin (1500 mg/hari) lebih efektif dalam menurunkan IR (80). Data lain yang serupa menunjukkan bahwa pengobatan kombinasi dengan metformin dan atorvastatin dibanding metformin sendirian menunjukkan adanya perbaikan terhadap IR (81). Tujuan utama adalah untuk mencegah penyakit metabolik. Metformin (1500 mg/hari) dibandingkan dengan plasebo dalam penelitian controlled trial selama 12 minggu mengurangi randomized kekakuan

arteri (dengan tekanan perifer bentuk gelombang di arteri brakhialis) dan fungsi endotel (diukur dengan indeks augmentasi). Metformin tidak mengurangi HOMA-IR (82). Populasi penelitian adalah obesitas tapi muda (usia rata-rata 30 tahun), menunjukkan kemampuan untuk mengurangi risiko PJK bahkan pada wanita sangat muda. Metformin mengurangi ketebalan kedua karotis intimal media dan kadar endotelin pada wanita PCOS yang obes (83). Dalam banyak studi metformin telah mengurangi baik kolesterol total dan kadar kolesterol LDL (84-86), kadar trigliserida (84) dan meningkatkan kadar HDL (87,88). Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa akarbose yang diberikan pada tikus yang resisten insulin mengurangi hiperplasi karotis intima dan kecepatan aliran darah (89).

11

Agen yang meningkatkan sensitivitas insulin adalah thiazolinedione. Thiazolinedione mengstimulasi transkripsi gen yang berpengaruh terhadap metabolisme glukosa dan lemak, menurunkan lipolisis dan deposisi lemak (90). Thiazolinedione menurukan pelepasan asam lemak, menekan glukoneogenesis dan menunrukan disrupsi tumor necrosis factor oleh aktivitas insulin (64). Pioglitazone dan rosiglitazone menurunkan IR (diukur denga metode klem) pada wanita PCOS (90-93). Glitazone juga menunrukan IR pada TTGO AUC-insulin pada wanita PCOS (91,93,94). Pada pasien dengan DM, thiazolinediones menurunkan adipositas sentral (95). Pioglitazone juga memperbaiki siklus menstruasi pada pasien PCOS (96,97). Efek samping ditemukan pada hewan hamil tapi tidak ada data terhadap manusia. Thiazolinediones tidak disarankan sebagai terapi lini pertama pada wanita PCOS yang ingin hamil. Rosiglitazone dapat menurunkan penanda pro inflamasi pada sel granulosa manusia yang dikultur pada fertilisasi in vitro (98). Hanya saja efek ini belum diteliti adekuat dan tidak beraplikasi praktis. Pengobatan farmakologis lainnya telah berusaha digunakan untuk

menurunkan IR. Vitamin D telah ditunjukkan untuk mengurangi HOMA-IR meskipun sedikit perubahan pada hiperandrogenisme pada wanita PCOS muda yang obese (99). Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa pengobatan dengan asam glycyrrhizic mempengaruhi aktivitas serum lipase lipoprotein serum sehingga menurunkan insulin (100). Meskipun pil kontrasepsi oral mempengaruhi hiperandrogenisme, mereka memiliki efek sedikit atau tidak ada pada metabolisme glukosa pada OGTT (101). Penggunaan pil kontrasepsi oral jangka

12

panjang

mungkin

memiliki

beberapa

manfaat

yang

terbatas

terhadap IR tetapi data masih terbatas [102]. Pengobatan pil kontrasepsi oal selama 6 bulan pada remaja PCOS yang obese telah menunjukkan beberapa perbaikan IR (103). Intervensi gaya hidup yang biasanya diperlukan untuk hasil yang

berkelanjutan. Wanita PCOS yang merokok memiliki kadar androgen bebas dan IR yang lebih tinggi yang diukur dengan HOMA-IR, QUICKI dan indeks sensitivitas insulin dengan TTGO 75 gram (104). Wanita PCOS yang menggunakan metformin dan intervensi gaya hidup (dibandingkan plasebo) menunjukka adanya perbaikan dalam HOMA-IR dalam waktu 4 bulan (106). Meodifikasi gaya hidup pada remaja berhasil menurunkan hiperandrogenisme (103). Kehilangan 5% berat badan juga dapat menurunkan hiperandrogenisme (108).

KESIMPULAN Terlepas alasan apapun wanita mencari diagnosis

dan pengobatan PCOS, sangat penting bagi praktisi untuk menilai risiko seorang wanita untuk PJK. Penilaian mungkin harus dibuat dalam semua pasien PCOS terlepas dari BMI. Terutama pada wanita muda atau remaja, IR mungkin

merupakan faktor risiko pertama yang diidentifikasi. Praktisi harus menyadari bahwa tidak ada tes universal untuk IR dan

harus menggunakan penilaian klinis yang baik untuk menilai status metabolic pada wanita. Pengujian dengan TTGO mungkin lebih sensitif dari pengukuran

13

saat puasa. Wanita yang menunjukkkan IR harus diberi konseling mengenai modifikasi gaya hidup. Dokter harus mendiskusikan dengan pasien mereka agar target BMI yang diperoleh realistis. Dalam banyak individu, pertimbangan harus diberikan untuk pengobatan farmakologis. Meskipun obat yang paling

umum digunakan adalah metformin, obat lainnya dapat digunakan sebagai terapi lini pertama khususnya pada wanita yang tidak ingin hamil.

14

Effect of Metformin on Hormonal and Biochemical Profile in PCOS Before and After Therapy
ABSTRAK Resistensi insulin dan resultan hiperinsulinemia

memperburuk kelainan reproduksi sindrom ovarium poliskistik (PCOS) dengan meningkatkan produksi androgen ovarium dan menurunkan hormon seks serum yang mengikat globulin. Penelitian ini dilakukan untuk memperkirakan

serum insulin dan kadar testosteron dalam 44 kasus PCOS dan 32 kontrol pasien. Bersamaan peran metformin (agen insulin sensitisasi) pada modulasi resistensi

insulin dan serum androgen juga dianalisis. Adanya peningkatan signifikan insulin serum dan testosteron (P \ 0,001) diamati dalam kasus dibandingkan dengan control. Rasio glukosa plasma puasa terhadap insulin, penanda resistensi insulin menunjukkan penurunan yang signifikan pada kelompok PCOS. Tindak lanjut pada pengobotan dengan metformin selama 3 bulan menunjukkan penurunan serum insulin yang signifikan (P \ 0,05) dengan perbaikan pada resistensi insulin bersama dengan penurunan tidak bermakna pada positif kadar testosterone. signifikan

Serum insulin memiliki hubungan yang

(P \ 0,05) dengan testosteron serum sehingga mengungkapkan hubungan etiologis. Jadi pemberian obat yang memperbaiki kadar insulin diharapkan

dapat memberikan modalitas terapi baru untuk PCOS.

PENDAHULUAN

15

Sindrom ovarium polikistik adalah gangguan endokrin yang paling umum dijumpai pada wanita usia reproduksi, mempengaruhi 5-10% dari populasi di seluruh dunia (1). Ini adalah endokrinopati multisistem yang memiliki beragam etiopatogenesis pada wanita, menyebabkan ketidakteraturan menstruasi,

hirsutisme dan infertilitas. Pada populasi India, insidensi diperkirakan antara 4% dan 11% diantara wanita kelompok usia reproduksi (2). PCOS dikaitkan dengan resistensi insulin, obesitas, dislipidemia dan infertilitas

(3). Baru-baru ini digambarkan beberapa teori genetik dan intraovarian berhubungan dengan faktor lingkungan seperti diet dan

gaya hidup yang berubah (4, 5). Beberapa data mendukung hipotesis bahwa patogen resistensi peran insulin dan hyperinsulinemia terkait memainkan

dalam PCOS [6]. Hyperinsulinemia

dapat menimbulkan

sekresi androgen ovarium abnormal dan beserta pertumbuhan folikular abnormal menyebabkan disfungsi ovarium dan aktivitas menstruasi (7). Pengamatan ini mendukung peran agen yang mensensitiassi insulin seperti metformin dalam memperbaiki mekanisme ini (8). Beberapa penelitian menunjukkan perbaikan kelainan reproduksi (9), sementara yang lain gagal untuk mengamati adanya perubahan klinis atau biokimia setelah pemberian metformin (10).

BAHAN DAN METODE Penelitian dilakukan di Departemen Biokimia,S.C.B. Medical College, Cuttad dari bulan Februari 2006 sampai dengan menghadiri Juli 2007. OPD

44 PCOS pasien dalam kelompok umur 15-35tahun

16

OPD & indoor O& G Departemen SCP Medical College, Cuttack & 32 kontrol wanita sehat dari staf rumah sakit dimasukkan dalam penelitian ini.

Diagnosis PCOS dibuat dari riwayatkronis oligomenorrhoea (siklus >panjang 35 h ari, atau kurangdari 9 siklus pertahun), amenorea (siklus >panjang12minggu), dengan USG ditemukan

inferitilitas

dengan hirsutisme atau jerawat, dan

polikistik (11). Wanita dengan riwayat intoleransi glukosa (termasuk diabetes kehamilan)

atau NIDDM, hiperprolaktinemia, disfungsi tiroid, hiperplasia adrenal kongenital onset lambat, sindrom Cushing atau pasien minum dikeluarkan dari obat penelitian.

untuk mengubah profil hormon atau biokimia

Semua pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini tidak hamil. Darah dikumpulkan kontrol dan kasus dan diikuti parameter biokimia rutin (glukosa plasma puasa, 2 jam PGPG, dan profil lipid) menggunakan menggunakan analyzer M.flexorXL otomatis. Khusus tes untuk serum Insulin dan serum testosteron juga dilakukan dengan menggunakan ELISA (12, 13). Dari jumlah 44 pasien PCOS, 22 perempuan diberikan dengan metformin dengan dosis 3x500 mg selama 3 bulan. Setelah selesai pengobatan, parameter biokimia, serum insulin dan nilai serum testosterone dianalisis lagi dan dibandingkan dengan nilai pra-intervensi masing-masing. Mann 15. Hasil U,

yang diperoleh dianalisis dengan t korelasi Pearson

tes, uji Wilcoxon dan SPSS

Whitney

menggunakan

Protokol

penilitian ini telah disetujui oleh lembaga komite etis S.C.B Medical College Cuttack.

17

HASIL Dalam penelitian ini sekitar 43,2% kasus PCOS berada di

kelompok usia 21-25 tahun. 38,6% dari pasien PCOS memiliki BMI 25 kg/m2 yang menunjukkan obesitas, sedangkan hanya 25% dari kontrol memiliki obesitas dengan BMI 25 kg/m2. Tabel 1 menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam GDP & GD 2 PP pada pasien PCOS dibandingkan dengan kontrol. Itu mungkin disebabkan karena pasien berusia relatif muda dalam kelompok penelitian ini, karena disfungsi sel bertambah parah bersamaan dengan usia (14).

Dislipidemia jelas pada pasien ini dibandingkan dengan kontrol, yang mungkin disebabkan oleh resistensi insulin (15).

Profil hormon mengungkapkan adanya kenaikan pada serum insulin puasa dalam kasus-kasus PCOS dibandingkan dengan kontrol

(P\0,001), yang menunjukkan peran hiperinsulinemia pada patogenesisnya PCOS (3, 16). Adanya ini kenaikan kenaikan testosteron ovarium dalam serum total

kasus-kasus memproduksi

(P\0,001) yang

mungkin merupakan

karena pusat

berlebihan mendiagnosis

androgen,

18

PCOS (17). Namun beberapa peneliti telah menunjukkan adanya konsentrasi testosteron normal pada PCOS, yang mungkin disebabkan hormon seks normal pengikat globulin yang rendah (18). Nilai rata-rata glukosa plasma puasa terhadap insulin

(G/I), ditemukan menjadi menjadi 4,34 dalam kasus-kasus PCOS. Rasio G/I puasa 4,5 dianggap abnormal (19), 50% kasus dan 9,4% dari

kontrol ditentukan sebagai resisten insulin, mempunyai rasio 4,5. Setelah pemberian metformin untuk 22 kasus PCOS dengan dosis 3x500 mg selama 3 bulan, hanya 10% dari pasien PCOS mengungkapkan perbaikan dalam toleransi glukosa, dimana tidak ada perubahan yang signifikan pada nilai GDP & GD2PP. Serum (P\0,05) dalam HDL kasus mencatat ini kenaikan setelah terapi yang signifikan

metformin. Semua

parameter lipid tidak memberikan perbedaan setelah terapi. Pada penelitian yang lain (20), metformin menurunkan resistensi insulin yang kemudian mengubah dislipidemia pada kasus PCOS (tabel 2).

Secara keseluruhan perubahan pada BMI secara statistik tidak signifikan setelah terapi. Namun persentase pasien yang memiliki BMI 25 kg/m2 berkurang dari 36,4% menjadi 27,3%. Obesitas diperparah dengan meningkatnya BMI hanya

19

di satu pasien, yang mungkin disebabkan oleh penurunan aktivitas fisik selama masa pengobatan. Setelah 3 bulan terapi metformin, terjadi penurunan serum insulin (P<0,001), serupa dengan hasil penelitian yang lain (20-22). Beberapa penlitian yang lain juga ada yang menunjukkan ridak ada perubahan signifikan terhadap serum insulin (10). Penelitian Barbieri et al (23) menunjukkan efek stimulasi langsung insulin terhadap produksi androgen pada ovarium wanita PCOS. Penelitian infus insulin menunjukkan hubungan yang jelas antara serum insulin dan kadar testosteron dan kasus PCOS, menunjukkan adanya hubungan sebab dan akibat. Penelitian kami juga mengungkapkan resistensi insulin diukur sebagai glukosa kasus puasa menjadi terhadap 40,1% insulin menjadi berkurang yang dari 77,27%

setelah

terapi

metformin,

menunjukkan

perbaikan sensitivitas insulin. Nilai rata-rata rasio ini naik dari 4,19 sebelum terapi menjadi 4,68 setelah 3 bulan terapi metformin yang secara statistik signifikan (P\0,05) (22, 24) (Tabel 3).

20

Terdapat antara sebelum studi dalam insulin terapi

asosiasi serum

positif puasa pada

yang dan kasus

signifikan testosteron PCOS di dari

(r=0,44, total masa

P\0,05) serum sekarang

metformin

(Gbr.

1),

menunjukkan

peran

etiologi androgen

hyperinsulinemia ovarium (25).

menstimulasi

produksi

Namun hasil tersebut positif tapi tidak signifikan.

DISKUSI PCOS enam telah menjadi subjek insulin penelitian disertai dan perdebatan selama

dekade. Resistensi adalah

dengan

kompensasi PCOS dan

hyperinsulinemia

gambaran

umum

21

baik wanita obesitas maupun non-obesitas dengan sindrom ini adalah lebih resisten insulin dan hyperinsulinemic dibandingkan wanita normal dengan usia dan berat badan yang sesuai (19). Resistensi insulin pada jaringan otot dan jaringan insulin, dalam pada lemak yang hati meningkatkan merangsang sehingga meningkatkan dalam FFA sintesis plasma dan dan sekresi

konsentrasi VLDL yang

terjadi akumulasi plasma

hipertrigliseridemia, pasca-prandial dengan dari

gilirannya (LDL,

lipoprotein HDL

VLDL) (20,

menurunnya patogen

kolesterol

21). Hiperinsulinemia

berperan

dalam kasus PCOS dengan meningkatkan produksi androgen ovarium dan menurunkan serum hormon seks pengikat globulin (23). Insulin dapat langsung merangsang P450c17a sitokrom ovarium, sehingga

meningkat 17- hidroksilase dan pada tingkat lebih rendah aktivitas 17,20-lyase. Hal ini akan mengakibatkan peningkatan produksi dari androstenedion,yang kemudian dikonversi menjadi testosteron oleh enzim 17 reduktase yang

mengakibatkan peningkatan kadar testosteron bebas dengan disfungsional ovarium dan aktivitas menstrusi. Insulin juga dapat merangsang produksi androgen ovarium dengan meningkatkan serum luteinizing hormon dan

meningkatkan sitokrom P450c17a sitokrom ovarium pada wanita PCOS yang dibuktikan dengan identifikasi reseptor insulin pada jaringan hipofisis manusia [26]. Penggunaan metformin suatu agen sensitisasi insulin memiliki peran menguntungkan dalam menurunkan kadar testosteron serum dan oleh

22

meningkatkan aksi insulin serta meningkatkan sensitivitas insulin jaringan pada PCOS (20, 22). Ada perbaikan klinis ringan terhadap siklus menstuasi. Namun perbaikan klinis yang ditandai dengan pengurangan hirsutisme, jerawat, dan meningkatkan diperpanjang. kesuburan dapat dinilai jika tindak lanjut penelitian ini

23