LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS CTEDRA DE FARMACOLOGA INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA NOCIONES

GENERALES INTRODUCCIN La Farmacologa representa el estudio del efecto de las sustancias exgenas, bien sea de origen vegetal o animal sobre el organismo humano. En el caso de las ciencias mdicas en un sentido amplio, abarca dentro de su esfera de estudio, la toxicologa, la que ha logrado desarrollarse extensamente para convertirse en una rama de estudio aparte, y la teraputica que es la aplicacin al paciente con el objeto de lograr el alivio de enfermedades. La presente gua se realiza con el objeto de introducir al alumno en los procesos bsicos que rigen a los frmacos, para as poder entender el estudio de cada uno de ellos por separado. OBJETIVOS: Al terminar esta unidad, el alumno podr: a. Predecir mediante el conocimiento de la difusin pasiva de las drogas, y los otros mecanismos de transporte de las drogas la absorcin de un cido o base dbil. b. Enumerar y describir las diferentes formas de liberacin de las drogas en el organismo. c. Deducir la importancia de las diferentes formas de administracin de los frmacos en el organismo. d. Describir el proceso de desarrollo de los medicamentos desde la sntesis del principio activo, hasta los estudios de fase IV en farmacologa clnica. e. Calcular la vida media de un frmaco basndose en su depuracin y volumen de distribucin. f. Calcular los regmenes de dosificacin de drogas que se administran en forma de dosis de carga y dosis de mantenimiento. g. Enumerar las principales reacciones metablicas en Fase I y Fase II. h. Describir el mecanismo de induccin de enzimas hepticas en el sistema microsomal y dar ejemplos de ellas. i. Nombrar por lo menos cinco frmacos que inhiben el metabolismo de otros medicamentos. j. Definir los diferentes subtipos de agonistas. k. Dibujar una curva dosis respuesta gradual, siendo capaz de identificar el Emax y DE50 en esta. l. Diferenciar la curva dosis respuesta gradual de la curva dosis respuesta cuntica. m. Enumerar los diferentes receptores fisiolgicos. n. Definir los mecanismos por los cuales actan los diferentes tipos de receptores. o. Comparar los conceptos de eficacia y potencia. p. Predecir el efecto de un agonista parcial en un sistema, en presencia y ausencia de un agonista completo.

q. Diferenciar los antagonistas competitivos y no competitivos. r. Determinar el concepto de reversibilidad y no reversibilidad de un antagonista en lcurva dosis respuesta gradual.

ii

FARMACOCINTICA entro del campo de la Farmacologa el estudio de la Farmacocintica resulta de gran importancia en la comprensin de los principios bsicos que afectan el uso de los medicamentos en la prctica clnica. De ella se deduce el principal parmetro que el mdico debe conocer para el correcto uso de los medicamentos, como lo es la concentracin teraputica de la droga en sangre; y con este valor el clnico puede saber si se va a alcanzar el efecto deseado sin producir toxicidad. Se puede definir la Farmacocintica como el estudio de los aspectos cuantitativos de la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas. De su estudio se puede conocer todos los factores que influyen sobre la concentracin plasmtica efectiva de la droga en sangre, lo cual se considera de importancia primordial para el conocimiento del clnico. Se puede decir que la concentracin plasmtica es una frontera entre el estudio de la farmacocintica y la farmacodinamia. Podemos resumir esto de la siguiente manera: FARMACOCINTICA (Estudio cuantitativo de las modificaciones de la droga en el cuerpo) CONCENTRACION PLASMTICA ADECUADA FARMACODINAMIA (Acciones bioqumicas y fisiolgicas de las drogas en el cuerpo)
Fig. 1 Importancia de la concentracin plasmtica de la droga.

El estudio sistemtico de la Farmacocintica se resume en el acrnimo LADME, palabra clave en Farmacocintica, que representa la iniciales de los siguientes procesos farmacocinticos. LIBERACION ABSORCION DISTRIBUCION METABOLISMO ELIMINACION Cada una de estas etapas ser analizada para as poder comprender como estos procesos afectan la accin de los frmacos en el organismo. Cuando un principio activo es descubierto ste tiene que pasar a travs de varios pasos de investigacin para que pueda llenar las condiciones mnimas de confiabilidad al momento de administrarlo al paciente. Para esto el proceso que comienza con la sntesis del medicamento, pasa a estudios de investigacin preclnica en animales de laboratorio donde se estudian los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos bsicos, se hacen los estudios de toxicidad aguda, subaguda, crnica y de ser satisfactorios comienzan los estudios en farmacologa clnica en seres humanos a travs de varias fases, como son: FASE I: Representa la primera administracin a seres humanos, administrndose a individuos voluntarios sanos, en dosis nicas con incrementos graduales y luego en dosis mltiples hasta cubrir el rango de posibles dosis teraputicas. Se realizan para obtener datos sobre seguridad y farmacocintica, no se estudia eficacia de la droga debido a que son voluntarios sanos. La dosis inicial es difcil de estimar, una regla comnmente utilizada es

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utilizar una dosis que corresponda entre 1/10 y 1/5 de la dosis mxima tolerada por la especie animal estudiada ms sensible (en mg/Kg.) asumiendo 70 Kg. como peso promedio del adulto. FASE II: Constituyen la primera administracin del medicamento a pacientes. Se evala la eliminacin del medicamento por el organismo debido a que cada paciente puede metabolizar este de manera distinta a los sujetos sanos debido a trastornos de los rganos excretores como rin e hgado. Esta fase se divide en una temprana y tarda: los ensayos de fase II tempranos corresponden a la administracin del medicamento a pacientes con el objeto de estudiar el potencial teraputico, efectos colaterales y se trata de determinar el rango de dosis adecuadas para emplearlos en ensayos clnicos definitivos. La fase II tarda est dirigida a determinar la eficacia del medicamento para reducir las manifestaciones de la enfermedad en forma especfica y comparar su eficacia y efectos colaterales con aquellos medicamentos de propsito similar. FASE III: Esta fase corresponde a los ensayos doble-ciego, controlados con distribucin al azar, ejecutados en un nmero suficiente de pacientes con el objeto de proveer informacin que permita el anlisis estadstico de la eficacia y la seguridad del medicamento. Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente teraputico eficaz y seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador para obtener una licencia para comercializar el nuevo medicamento. FASE IV: Estos estudios se hacen luego que el medicamento ha recibido una licencia para su comercializacin. Luego del inicio de la venta se evala el medicamento, ya que durante el uso extenso de este resulte en descubrimiento de nuevos efectos colaterales relativamente raros, interacciones con otros medicamentos antes desconocidas (Ver figura 2.). 1.- LIBERACION FORMAS MEDICAMENTOSAS Se da el nombre de forma farmacutica de dosificacin al estado final bajo el cual se presenta un medicamento para su uso en la prctica. El mdico debe familiarizarse con todas estas formas para que al momento de prescribir pueda escoger la presentacin que produzca en el paciente el mximo beneficio teraputico, con mnimos efectos secundarios indeseables. Estas pueden ser divididas desde el punto de vista de sus caractersticas fisicoqumicas en: lquidas, semislidas y slidas, administrndose por diferentes vas (oral, rectal, parenteral etc.).

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Formas lquidas: Aerosol: Forma lquida con medicamentos activos en solucin diseada para ser convertida en nube por aire a presin, introducida al organismo con el aire de la respiracin y absorbida a travs de los alvolos pulmonares. Colirio: Solucin estril, isotnica y amortiguada, para aplicar a los ojos. Este preparado siempre se administra en gotas. Colutorio: Solucin para uso local en encas y pared interna de la cavidad bucal. Suele contener una solucin de picrato de sodio, alumbre y clorato de potasio, con un vehculo que puede ser miel, jarabe o glicerina. Elixir: Son soluciones hidroalcohlicas, claras, endulzadas para uso por va oral que contienen cantidades variables de alcohol. Debido a su carcter hidroalcohlico los elixires son mejores que los jarabes para mantener solutos tanto hidrosolubles como liposolubles en solucin. Debido a sus caractersticas de estabilidad y la facilidad de preparacin son preferidos sobre los jarabes. Aquellos elixires que poseen ms de 12 % de alcohol preservan los solutos, sin necesidad de excipientes o agentes preservantes como antibiticos. Emulsin: Es un lquido de aspecto lechoso en el cual se mantiene en suspensin una sustancia insoluble en agua, como aceite, grasa o serina; finalmente dividida para ser suspendida en el vehculo conteniendo correctivos conservadores y un estabilizador que puede ser gelatina, goma arbiga, agar, etc. Enema: Forma lquida para ser administrada por va rectal, se utiliza para favorecer la evacuacin del intestino Ejemplo: antes del parto; o para la administracin de medicamentos de accin local o sistmica, Ejemplo: administracin de esteroides en enema en la Colitis ulcerosa. Gargarismos: Solucin de astringentes y desinfectantes locales para el lavado de la boca y la parte superior de la faringe. Gotas: Preparacin lquida concentrada diseada para ser dosificada con goteros calibrados. Generalmente no incluye correctivos. Jarabe: Preparacin acuosa concentrada de azcar (sucrosa) o sustitutos del azcar con o sin agentes que le dan sabor. Esta diseada para dosificacin en nios con medidas caseras; cucharadas, cucharaditas. Suspensin: Preparaciones que contienen la droga finamente dividida en partculas distribuidas uniformemente en todo el vehculo exhibiendo un grado mnimo de solubilidad. Pueden ser presentadas en forma lquida o como polvo para ser reconstituida en vehculos lquidos. Solucin tpica o locin: La mayora de las sustancias para aplicar sobre la piel, pueden usarse en forma de soluciones simples. Estas suelen ser soluciones acuosas que incorporan, adems un solvente en grasa, como alcohol, acetona para hacer ms eficiente el humedecimiento de la piel. Solucin estril: Forma lquida para la administracin parenteral de sustancias solubles, requiere esterilidad y en ocasiones isotonicidad, adems de atencin al pH de la solucin. Se dosifica en ampollas o blisters. Tintura: Preparacin lquida que resulta de la extraccin de productos naturales con soluciones que contienen alcohol o de la disolucin de sustancias qumicas en medio hidroalcohlico. Por convencin arbitraria, las tinturas de productos naturales corresponden a un 10% de la droga original. Formas slidas y semislidas:

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Cpsula: Forma slida de medicacin compuesta por un polvo o lquido que incluye la sustancia activa dentro de una cpsula doble de gelatina. Suele usarse para dosificar polvos que necesiten ser protegidos de la humedad o del oxigeno del aire, puede tambin dosificar granulados formados por pequeas partculas con cubiertas de solubilidad variable que garanticen la absorcin gradual de las sustancias activas. Gragea: Este trmino se usa para calificar tabletas con cubiertas especialmente diseadas para hacer ms agradable la ingestin, o para evitar la disgregacin en el estmago de una sustancia capaz de producir irritacin gstrica o que puede ser destruida por el jugo gstrico. Granulado: Preparado seco en que las sustancias activas se mezclan en hmedo con diluyentes para formar una pasta que despus se pasa por una malla. El producto final se seca y se ofrece para ser dosificado con medidas caseras. Ofrece sobre los polvos la ventaja de uniformidad estable de la mezcla. Inhalante: Sustancia aromtica destinada a producir vapores, encontrndose en recipientes especiales adaptables a las fosas nasales. Polvo: Mezcla de sustancias activas con azcar y otro diluyente seco para que el medicamento sea dosificado con medidas caseras. Es un sistema pobre de dosificacin y no permite mezclas uniformes. Polvo estril para solucin: Preparacin constituida por sustancias solubles que son estables en seco. Esta se ofrece en ampollas estriles o en frasco-ampollas donde se agrega el lquido. El polvo est en forma de partculas mezclado con agentes humedecedores para acelerar la solucin. Tabletas: Puede recibir tambin el nombre de COMPRIMIDO, es una forma slida de forma variable, obtenida por compresin mediante equipos especiales y constituidos por polvos medicamentosos y un excipiente que facilita la preparacin. vulo: Forma slida que incorpora sustancias para aplicacin en la mucosa vaginal en una base de gelatina solidificada, que se derrite al ser introducida al organismo. Perla: Forma de gelatina, esfrica que contiene en su interior un lquido o una suspensin. Se utiliza para dosificar mezclas de sustancias heterogneas, especialmente de vitaminas o lquidos de sabor desagradable que pueden administrarse en un volumen pequeo, como las vitaminas A y D. Supositorio: Forma farmacutica que incorpora medicamentos en una base de grasa, slida a la temperatura ambiente, pero lquida a la temperatura corporal. Es de utilizacin en la mucosa rectal. Todas estas formas medicamentosas entran al organismo por diferentes rutas o vas de administracin, a saber: Podemos dividir las vas de administracin en ENTERALES: oral, sublingual y rectal, o sea, aquellas que utilizan el tracto digestivo como va de entrada al organismo y las PARENTERALES, literalmente paralelas al tracto digestivo, o que no utilizan este sistema como lo son: va intravenosa, intramuscular y subcutnea. Existen algunas que no se pueden clasificar en los grupos anteriores como lo son: la va inhalatoria (a travs del rbol traqueobronquial), intratecal (mediante puncin lumbar directamente al SNC) y tpica (piel). A continuacin se presentan las principales ventajas y desventajas de las vas de administracin ms comunes:
Va Enterales: Patrn de absorcin Variable, depende de Ventajas Cmoda y econmica, no Desventajas Automedicacin, existen

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Oral Sublingual Rectal Parenterales: Intravenosa

factores de la Ley de Fick. Bueno cuando la droga es muy liposoluble y potente. dem a oral. Disponibilidad inmediata

se necesita entrenamiento previo. Accin rpida (minutos). Evita en un 1/3 la destruccin heptica. Accin rpida, til en urgencias, permite ajuste de dosis. til para suspensiones y sustancias oleosas. Adecuadas para soluciones de depsito y oleosas. Accin rpida con pocos efectos adversos. til en forma local.

muchos factores que limitan la absorcin. Efectos adversos rpidos. Absorcin errtica e impredecible de frmacos. Necesita personal entrena- do, efectos adversos ms frecuentes, no suspen- siones, flebitis. Dolor, puede producir falsos positivos en pruebas de laboratorio. Dolor y necrosis, no til para grandes volmenes Absorcin variable. Absorcin variable.

Intramuscular Subcutnea Otras: Inhalatoria Tpica

Rpida para soluciones, lenta en soluciones de depsito. dem a intramuscular A travs del rbol traqueo-bronquial. Depende de la liposolubilidad del frmaco

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2.- ABSORCION: La absorcin describe el paso de un frmaco desde el tracto gastrointestinal, msculo, piel, mucosa bucal, pulmn etc. hacia la sangre. Cuando un medicamento se administra por va enteral, el valor de las concentraciones plasmticas y consecuentemente la respuesta al frmaco, dependern de la velocidad con que ocurre la absorcin y de la cantidad absorbida. Por lo tanto el concepto de absorcin implica dos caractersticas importantes: 1. La velocidad a la que ocurre la absorcin del medicamento. 2. La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulacin sistmica. El paso del medicamento a la circulacin sistmica y su consiguiente interaccin en el organismo con los diferentes rganos implica el paso a travs de membranas celulares, por lo que es importante conocer los mecanismos por los cuales las drogas atraviesan stas estructuras y los factores que influyen en el paso de las drogas. Las membranas celulares estn constituidas por una doble capa de lpidos anfipticos con sus extremos hidrocarbonados orientados hacia dentro para formar una fase hidrofbica continua y sus extremos hidroflicos orientados hacia afuera. Protenas globulares se encuentran incrustadas a cada lado de la membrana mientras que otras atraviesan la membrana en toda su longitud a travs de la capa de lpidos. Este modelo conocido mosaico-lquido le da a las membranas caractersticas como: fluidez, flexibilidad, alta resistencia elctrica e impermeabilidad selectiva a molculas altamente polares.

A B Cg Fig. 2 mecanismos D de E F G Membrana celular y transporte.

Las drogas atraviesan las membranas celulares por diferentes mecanismos: a.- Difusin pasiva: En este caso los frmacos atraviesan las membranas celulares mediante la ayuda de un gradiente de concentracin que se produce en ambos lados de la membrana. Las propiedades fsicas de los frmacos determinan su capacidad de absorcin. Como modalidades de este tipo de absorcin tenemos la difusin acuosa que es el simple movimiento de los frmacos a travs de los poros de los vasos sanguneos para pasar de diferentes compartimentos (sangre a intersticio, extracelular a intracelular etc.). Las drogas que tienen propiedades liposolubles pueden atravesar las membranas celulares disolvindose en estas debido a no tener carga inica y no ser rechazados por los lpidos de la membrana proceso conocido como difusin lipdica (c). Tanto la difusin acuosa como la difusin lipidica siguen la Ley de Fick , la cual predice la proporcin del movimiento de molculas a travs de una barrera, el gradiente de concentracin, el coeficiente de permeabilidad de la droga, el rea y grosor para determinar la magnitud de la absorcin del frmaco:
Tasa de absorcin = (C1 C 2 ) * Coeficient e de permeablid ad * rea Grosor

Esta ley predice varias consideraciones acerca de la absorcin de las drogas: 1.- Mientras mayor es el rea de absorcin de un rgano mayor ser la cantidad de droga que se absorba: El intestino delgado, pulmones y piel representan los rganos que ocupan

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una mayor proporcin de rea o superficie corporal, por lo tanto mayor cantidad de medicamento puede entrar en contacto con estos para su absorcin. 2.- A mayor gradiente de concentracin (C1 C2) que alcance la droga en el sitio de absorcin, mayor ser la magnitud del paso de la droga a la sangre. Tambin influye la forma de presentacin de la droga en los sitios de absorcin Ej: Las formas de presentaciones lquidas se absorben ms rpidos que las formas de presentaciones slidas o semislidas. 3.- El flujo sanguneo al rgano u rganos donde la droga es absorbida es de importancia capital: Aquellos rganos que tienen un mayor porcentaje del flujo sanguneo pueden absorber la droga ms rpido que otros rganos. 4.- Una de las caractersticas de las drogas de suma importancia en la absorcin de los frmacos vienen dadas por las caractersticas fisicoqumicas del medio donde se encuentra el frmaco y del frmaco por s mismos: pH del medio donde se encuentra la droga y el pK del frmaco que se absorbe. Estos dos elementos estn relacionados por la Ley de Accin de Masas: Esta establece que en una reaccin donde acten cidos o bases dbiles el producto de las sustancias producidas dividido entre las sustancias reaccionantes es igual a una constante llamada Constante de la velocidad de reaccin de las sustancias, o:
K= H A H + + A

[H ] * [ A ]
+

De donde se puede deducir la ecuacin de Henderson-Hasselbach para un cido dbil:

pH = pK + log

[ HA ]

Para una base dbil sera de la siguiente forma:

pH = pk + log

[ HA ]

[A ]

Esta ecuacin nos permite deducir el porcentaje de la forma no ionizada de la droga; HA para un cido dbil y B para una base dbil que es capaz de atravesar la membrana celular ya que tienen propiedades liposolubles semejantes a la membrana celular y pueden disolverse con facilidad en los lpidos de sta y penetrar al interior celular.

[ BH ]
+

[ B]

Estomago pH=1,5
Aspirina pk= 3,5

Plasma pH=7,4 HA

HA
Fig. 3 Mecanismo de absorcin de un cido dbil.

En el caso de la aspirina cuyo pK es cido de 3,5 en un medio acdico como el estmago H+ H+ predomina la forma no ionizada o estable de la droga; HA la cual es liposoluble y por lo tanto + + puede atravesar la membrana celular y llegar a torrente circulatorio. Esto -puede ser demostrado A A por medio de la ecuacin de Henderson Hasselbach, segn el siguiente razonamiento:

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1,5 = 3,5 + log

[ A ] A A A 1,5 3,5 = log 2 = log = 0,01 [ HA] [ HA] [ HA] [ HA]

[ ]

[ ]

[ ]

Lo que quiere decir que la porcin ionizada A- es cien veces menor que la porcin no ionizada HA del lado gstrico, por lo que la reaccin tiende hacia la formacin de HA que es la forma del cido capaz de atravesar la membrana plasmtica, y llegar al torrente sanguneo, pero una vez all cambia el valor del pH a 7,4 ocurriendo lo inverso predominando la forma no ionizada; A- no estable la cual es rechazada por los lpidos de la membrana plasmtica, no pudiendo regresarse de nuevo al lado gstrico. Esto es debido a que la aspirina con un pK cido en un medio bsico como la sangre se disocia por lo que no se regresa y es transportada por el torrente circulatorio a los diferentes rganos de la economa. En caso de drogas que poseen pK > 7 (alcalino) como la Clorofeniramina; se absorbe con facilidad en el duodeno debido al pH alcalino de este. Esto puede ser demostrado por la ecuacin de Henderson Hasselbach como en el ejemplo anterior, lo que se deja como ejercicio para el estudiante. Intestino pH=1,5 Clorofeniramina pk= 8 BH+
Fig. 4 Mecanismo de absorcin de una base dbil.

Plasma pH=7,4 BH+

5.- Otro factor importante Ben la absorcin de los medicamentos es el llamado B coeficiente de particin lpido-agua,+ es la propiedad de ciertas drogas de tener la capacidad que + de ser liposolubles por lo que pueden atravesar la membrana celular fcilmente y a la vez de + H+ H tener la capacidad de ser hidrosolubles en cierta proporcin para poder disolverse en los lquidos orgnicos que constituyen el organismo. Del conocimiento de la absorcin de las drogas se deriva un parmetro muy importante en farmacologa y la industria farmacutica como es la BIODISPONIBILIDAD de las drogas, la cual se refiere como la proporcin de frmaco absorbido que llega a ser disponible para producir su efecto. 3.- DISTRIBUCIN 3.1.- Volumen de Distribucin: Los dos principales parmetros farmacocinticas son el volumen de distribucin (Vd) y la depuracin (Cl), los cuales representan parmetros primarios ya que, son determinados y pueden ser descritos procesos fisiolgicos fundamentales. El tercer parmetro farmacocintico de importancia es la vida media (t), que es un parmetro derivado de los dos primeros ya nombrados. El Vd no es un volumen real, sino mas bien un parmetro que relaciona la concentracin de un frmaco o droga en plasma con la cantidad total de droga corporal. Por ejemplo, si una droga tiene una concentracin plasmtica (Cp) de 10 mg/Lt cuando existen 1000 mg de droga en el cuerpo, el volumen de distribucin sera de 100 Lt.

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cantidad total de droga en el cuerpo concentracin plasmtica de la droga Si el Vd es un volumen imaginario, entonces quin lo determina? El principal determinante es la fuerza de unin relativa de la droga a los componentes titulares comparada a la fuerza de unin de esta misma a las protenas plasmticas. Si una droga est unida fuertemente a los tejidos y no por la sangre, la mayor parte de la droga en el cuerpo se mantendr en los tejidos, de tal manera que la droga parecer estar disuelta en un gran volumen por lo que el Vd ser grande. Ejemplos de estas drogas son las bases liposolubles como imipramina y cloropromazina. Al contrario, si la droga est fuertemente unida a las protenas plasmticas y no a los tejidos, el Vd puede estar muy cercano al volumen sanguneo como en el caso de la warfarina. Podemos resumir los factores anteriores acerca del Vd en la siguiente relacin matemtica: Vd = Vd = volumen plasmtico + fraccin no unida en el plasma * volumen tisular (Vt ) fraccin no unida en los tejidos 420 L 2100 L

Ejemplos de Vd de drogas seleccionadas son: Warfarina 8L Digoxina Teofilina 35 L Imipramina Qunidina 150 L 3.2. - Como se mide el Vd

A partir del grfico de la concentracin de la droga en sangre vs el tiempo de cualquier droga se puede determinar la concentracin inicial del frmaco administrado. Volumen de Distribucin
C o n c e n t ra c i n d e la d ro g a ( m g /L ) Se extrapola para hallar Co=10 mg/L

10

Fig.5 Grfico de la concentracin plasmtica de una droga vs tiempo

Una dosis de 200 mg fue dada a un paciente y la primera muestra de sangre fue tomada 1 ms tarde. En la grfica se puede observar que el eje de las x es logartmico. Aplicando la 1 ecuacin del Vd. 1 2 dosis3 200 4 5 6 Vd = = po(hr)20 L = C 0 Tiem 10 En este caso, una dosis de 200 mg fue dada en el momento cero, y muestras de sangre son tomadas y se miden las concentraciones plasmticas en los diferentes tiempos. Al diagramar los logaritmos de la concentracin del frmaco con relacin al tiempo se obtiene una

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lnea recta. Cuando se extrapola al tiempo cero, se consigue la concentracin plasmtica antes que comience a eliminarse la droga. 3.3.- Para que se utiliza el Volumen de distribucin Una dosis mayor de la normalmente administrada llamada Dosis de carga, es utilizada en muchas situaciones con el fin de conseguir concentraciones plasmticas rpidamente y conseguir un efecto inmediato. Por ejemplo, en muchas situaciones de emergencia como infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, estatus epilptico etc. El Volumen de distribucin es el principal determinante de esta dosis y se determina por medio de la formula siguiente: Dosis de carga = Volumen de distribucin * concentracin plasmtica objetivo Para el caso anterior, donde se determina el volumen de distribucin, tenemos que: 200 mg = 20 L *10mg / L Ejemplo de clculo de la dosis de carga: El Vd de la teofilina es de 0,5 L/Kg. (35 L en una persona de 70 Kg.). Cal ser la dosis de carga necesaria para obtener una concentracin plasmtica de 10 mg/L. Dosis de carga = 35 L * 10 mg/L dosis de carga = 350 mg

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Una droga es administrada directamente en la sangre, absorbida del intestino o desde otro sitio en la sangre, de tal manera que el Vd inicial y Cp es alto. La droga luego se distribuye desde la sangre a varios tejidos a una velocidad y rango, que depende de la perfusin del tejido y la velocidad con la cual la droga pueda pasar a travs de las membranas lipdicas de las clulas. Algunos tejidos como el cerebro son muy perfundidos y drogas como diacepam y tiopental se distribuyen rpidamente desde el torrente sanguneo. Otros tejidos como el msculo, grasa son menos perfundidos y la droga se distribuyen lentamente. Consideremos dos tipos de frmacos para reconocer mejor la importancia del Vd. Diacepam administrado por va intravenosa en el estado epilptico: el sitio de accin es el cerebro, que es muy perfundido, de tal manera que la concentracin cerebral y el efecto anticonvulsivante provienen de las concentraciones de diacepam conseguidas velozmente en el cerebro. La concentracin y el efecto caen rpidamente inicialmente debido a redistribucin a otros tejidos y las crisis pueden recurrir en 2 a 4 horas si no se administra dosis adicionales, aun siendo la vida media de estas drogas muy larga. Si el sitio de accin para los efectos txicos es un compartimiento fcilmente accesible, la concentracin inicial elevada luego de un bolo intravenoso puede producir efectos txicos serios. En este caso, la velocidad de administracin intravenosa debe ser enlentecida, para permitir que la distribucin ocurra, mientras que la droga este siendo administrada. Este es el caso de la lidocaina y teofilina. Digoxina por va endovenosa: esta droga se distribuye lentamente a su sitio de accin en el msculo cardiaco. El efecto se incrementa a medida que disminuye la concentracin plasmtica, debido a redistribucin de la digoxina en tejidos menos accesibles. Esto tiene dos consecuencias: An si la digoxina es administrada por va intravenosa, le tomar alrededor de 6 horas para ejercer su efecto completo, sin ventaja de la va intravenosa sobre la oral en este contexto. Por lo que, una dosis de carga para la digoxina es mejor llevada a cabo con dosis orales divididas con intervalos de 6 horas, para que el efecto completo de cada dosis pueda ser evaluado antes de dar ms dosis. En las primeras 6 a 8 horas luego de la administracin, las concentraciones de digoxina plasmtica, no tienen relacin con el efecto. Las muestras para monitoreo plasmtico deben ser tomadas por lo menos 6 horas luego de una dosis y preferiblemente al final del intervalo, justo antes de la prxima dosis. En resumen, podemos decir que el Vd, es una constante que relaciona la cantidad de droga en el organismo a la concentracin plasmtica de la droga. Su principal determinante fisiolgico es la proporcin entre la fuerza de unin de la droga a las protenas plasmticas versus la fuerza de unin de la droga a los componentes tisulares. Representa el parmetro farmacocintico usado para calcular la dosis de carga de una droga. La tasa de distribucin desde o hacia el sitio de accin puede ser determinante del comienzo o desaparicin del efecto farmacolgico. Modelos compartamentales: Un modelo es usado para describir e interpretar un grupo de datos obtenidos por experimentacin. Un MODELO en Farmacocintica es una estructura hipottica que puede ser usada para caracterizar con carcter de reproducibilidad el comportamiento y el destino de una droga en sistemas biolgicos al ser dada por cualquier ruta de administracin y en una forma de dosificacin particular.

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Un COMPARTIMIENTO es una entidad que puede ser descrita por un volumen definido y una concentracin (Una droga contenida en el volumen). Usualmente el comportamiento de una droga en un sistema biolgico puede ser descrito en un modelo de un solo compartimiento o dos compartimentos, aunque algunas veces es necesario emplear modelos con varios compartimentos. Se debe comenzar por determinar si los datos experimentales se adecuan a un modelo mono compartamental, antes de tratar de usar modelos ms sofisticados. En realidad, el cuerpo humano es un modelo formado por millones de compartimentos, si consideramos la concentracin de la droga en los diferentes organelos, clulas o tejidos. Sin embargo, en el cuerpo humano solo tenemos acceso a dos tipos de tejidos: sangre y orina. Hablamos de un modelo de un solo compartimiento si la droga que entra al cuerpo, se equilibra en forma instantnea entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos; la droga no est necesariamente confinada al sistema circulatorio. Esta puede ocupar el lquido extracelular, los tejidos blandos o el cuerpo entero, pero la distribucin ocurre en forma instantnea y no es agrupada en un rea especfica; Ej: con drogas muy liposolubles. Hablamos de un modelo de dos compartimentos, si la droga que entra al cuerpo no se distribuye instantneamente entre la sangre y los otros lquidos corporales o tejidos a los cuales llega finalmente. Finalmente un estado de equilibrio se alcanzar donde termina la fase de distribucin. Los lquidos corporales o tejidos los cuales estn en equilibrio con el sistema circulatorio comprenden el compartimiento central el cual es accesible por muestras sanguneas. Aquellos lquidos corporales o tejidos en los cuales la droga se distribuye lentamente comprenden el compartimiento perifrico, que no es accesible por toma de muestras sanguneas. 4.- ELIMINACIN 4.1.- Biotransformacin de las Drogas: Las propiedades lipoflicas que promueven el pasaje de las drogas a travs de las membranas biolgicas y su subsiguiente accin en su sitio de accin trastornan la eliminacin de estas del cuerpo. La droga para poder excretarse a travs del rin o la bilis tiene que ser modificada del tal manera que se haga menos liposoluble y se convierta en una droga polar o con carga que pueda ser rechazada por las membranas celulares, ya que la droga que es ingerida y se excreta sin cambios es reabsorbida de nuevo debido a su propiedad liposoluble la cual le capacita para atravesar las membranas celulares. O sea, con la EXCRECION, se pretende conseguir la caracterstica contraria a la ABSORCION de la droga. Por lo que la BIOTRANSFORMACION de las drogas y otros xenobiticos en metabolitos hidroflicos es esencial para la culminacin de la actividad biolgica de estas y su eliminacin del cuerpo. Sin embargo, en un pequeo porcentaje de los casos, la biotransformacin de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerndose entonces al medicamento original como una PRODROGA.

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4.1.1.- Fases I y II del Metabolismo: El proceso de Metabolismo de las drogas puede considerarse comprendido en dos Tipos de reacciones o Fases: - Fase I o reacciones de funcionalizacin. - Fase II o reacciones biosintticas Reacciones de Fase I: Este tipo de reacciones introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original, su producto generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica, aunque existen excepciones en algunas drogas. Las prodrogas farmacologicamente inactivas son convertidas rpidamente a metabolitos rpidamente activos, generalmente por hidrlisis de un enlace ster o amida. Si no son excretados rpidamente los metabolitos resultantes de las reacciones de Fase I, reaccionan con compuestos endgenos para formar conjugados muy hidrosoluble. La conversin metablica de la droga es enzimtica en naturaleza. Las enzimas implicadas en el metabolismo de las drogas se encuentran en el hgado, aunque todos los tejidos tienen cierta actividad metablica como el rin, intestino, piel y pulmn ayudan en el metabolismo de las drogas. Por estudios bioqumicos de clulas hepticas mediante homogeneizacin y ultracentrifugacin diferencial del tejido se logra romper y fragmentar el retculo endoplsmico liso con formacin de microvesiculas, las cuales se conocen como fraccin microsomal donde se encuentran las principales enzimas encargadas del metabolismo de las drogas en la fase I de este proceso. Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son: - Oxidacin y Reduccin - Hidrlisis Estas reacciones se producen en la fraccin microsomal del hepatocito por un grupo de enzimas conocidas como citocromos, los cuales forman una gran familia de enzimas que metabolizan las drogas y otros agentes ambientales externos, que reaccionan con otra enzima de membrana conocida como NADPH citocromo P - 450 reductasa, en una proporcin de 10 molculas de citocromo P-450 por una reductasa. La reductasa de flavoprotena contiene cantidades equimolares de mononucleotido de flavina y dinucletido de adenina flavina, que es la fuente de uno o ambos electrones requeridos para las reacciones de oxidacin. La interaccin entre citocromo P - 450 y las protenas reductasas es facilitada por la bicapa lipdica en el cual las enzimas se encuentran embebidas. Las reacciones de oxidacin catalizadas por el sistema monooxigenasa microsomal requieren la hemoprotena citocromo P- 450, NADPH citocromo P - 450 reductasa, NADPH y oxigeno molecular. Reacciones de Fase II: Tambin llamadas reacciones de conjugacin, conducen a la formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con cido glucurnico, sulfato, glutatin, aminocidos o acetato. Estos compuestos polares son generalmente inactivos y se excretan rpidamente en la orina y heces. 4.1.2 - Factores que afectan el metabolismo de las drogas:

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Induccin enzimtica: Ciertas drogas son capaces de aumentar la sntesis de las enzimas microsomales adems de agentes ambientales. Esta induccin enzimtica conduce a un aumento de la tasa de biotransformacin y disminucin subsiguiente en la disponibilidad de la droga madre y su efecto. En algunos casos ciertas drogas pueden inducir el metabolismo de otros compuestos y su propio metabolismo; un ejemplo clsico es la Carbamazepina. Inhibicin enzimtica: La inhibicin del metabolismo de las drogas puede resultar en niveles elevados de la droga madre y aumento de sus efectos con posible desarrollo de toxicidad. Ejemplos de drogas que pueden inhibir el sistema microsomal son: cimetidina, ketoconazol, eritromicina, Esteroides. Polimorfismo gentico: Las diferencias genticas en la habilidad de los individuos en metabolizar una droga por una va dada es reconocida como un factor importante que origina diferencias individuales en el metabolismo en una poblacin. Debido a estas diferencias muchos individuos pueden metabolizar una droga ms rpidamente (Metabolizadores rpidos) en relacin a otros individuos (Metabolizadores lentos) en una poblacin. El ejemplo ms caracterstico fue descrito 30 aos atrs para la N-acetilacin de la Isoniacida en el tratamiento de la tuberculosis; otras drogas que muestran diferencias en el metabolismo son: procainamida, hidralazina, Dapsona y cafena. 4.1.3 - Cintica del Metabolismo: Las drogas pueden comportarse de manera diferente de acuerdo al comportamiento del metabolismo de estas: Se habla de cintica de primer orden cuando un porcentaje de la droga se metaboliza por unidad de tiempo, as la concentracin plasmtica permanece constante y no existe saturacin de las enzimas metabolizadoras. La cintica de cero orden se refiere al metabolismo constante de una cantidad de droga por unidad de tiempo, porque se produce la saturacin de las enzimas metabolizadoras de la droga y la concentracin plasmtica puede aumentar rpidamente produciendo efectos txicos. La mayora de lasa drogas siguen una cintica de primer orden, pero algunas drogas tienen las caracterstica de conseguir rpidamente una cintica de cero orden; entre ellas tenemos: fenitona, aspirina y etanol.
Cero orden

Velocidad del metabolismo

Primer orden

Concentracin plasmtica Fig. 6. Cintica del Metabolismo.

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4.2.- EXCRECION DE LAS DROGAS: 4.2.1. - Que es la Depuracin La depuracin (Cl; por clearance del ingls) describe la eficiencia de la eliminacin irreversible de un frmaco del organismo. La eliminacin se refiere a la excrecin de la droga sin metabolizarse en la orina, contenido intestinal, aire expirado, sudor, lgrimas, leche materna etc. o a la conversin metablica del frmaco en un compuesto diferente principalmente en el hgado y en menor grado en otros sitios. Cuando la droga es metabolizada, la droga padre ha sido depurada, aclarada o eliminada, an cuando el metabolito puede an estar en el organismo. La captacin del frmaco por los tejidos, no es depuracin, si la droga intacta, al final sale de tejido, aunque esto ocurra lentamente. La depuracin puede ser definida como el volumen de sangre aclarado de la droga por unidad de tiempo, y sus unidades de medicin son volumen por tiempo, generalmente litros por hora (L/hr), o mililitros por minuto (ml/min). De acuerdo a esta definicin podemos referirnos al clearance o depuracin de un rgano en particular, como el hgado, rin, a una va metablica individual o al corporal total. El clearance corporal total es la suma de todos los procesos de aclaramiento que ocurren para una droga particular. Por ejemplo; Cal es el significado del clearance de una droga por el hgado de 60 L/hr y el flujo sanguneo heptico es de 90 L/hr? Significa que dos tercios (60/90) de la droga que entra al hgado son irreversiblemente removidos por el hgado en un solo paso. El valor de 2/3 para esta droga es el porcentaje de extraccin y es representado por la ecuacin:
porcentaje de extraccin =1 concentrac in que sale concentrac in que entra

Obviamente, la mayor cantidad de droga que un rgano puede remover en un paso por este es igual a toda la que entra a ese rgano. En el caso anterior el mayor clearance de la droga es de 90 L/hr con un porcentaje de extraccin de 1.

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4.2.2.- Depuracin y velocidad de eliminacin Otra definicin de clearance es la constante que relaciona la concentracin de la droga en el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin.
Velocidad de eliminaci n(mg/hr) = clearance( L/hr) * concentrac in plasmtica (mg/L)

Se puede deducir que para un clearance dado, el cual es una caracterstica constante para cada droga en particular y paciente en particular, la velocidad de eliminacin varia en proporcin directa con la concentracin plasmtica. 4.2.3.- Por qu es importante el Clearance? El clearance o la depuracin es el nico parmetro que determina la dosis de mantenimiento requerida para alcanzar una concentracin plasmtica blanco en el estado de equilibrio. El estado de equilibrio es una situacin al cual la velocidad o tasa de administracin de la droga es igual a la velocidad de eliminacin de esta, de tal manera que la cantidad de droga en el cuerpo y por lo tanto la concentracin plasmtica de la droga permanece constante.
velocidad o tasa de eliminaci n = dosis de mantenimie nto

Podemos observar en la siguiente grfica para una dosis intravenosa en infusin constante de dos drogas, para la cual el clearance para una es el doble de la otra. Se puede notar que con una infusin constante, la concentracin plasmtica se eleva suavemente hasta que alcanza una meseta o estado de equilibrio donde la velocidad de administracin de la droga iguala la velocidad de eliminacin.

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Concentracin de la droga (mg/L)

Droga A: Cl = 5 L/hr

Droga B: Cl = 10 L/hr

0 Tiempo (hr)

Fig. 7 Efecto de la depuracin

4.2.3.- Como se mide el Clearance? El mtodo clsico de medir el clearance renal de drogas, es medir la tasa de excrecin en orina y la concentracin en la sangre al mismo tiempo. Esto es conocido muy bien como:

CL = U *V

P , donde U es la concentracin urinaria, V es el volumen de orina y P es la

clearance = dosis adm inistra da concentrac in en estado de equilibrio

concentracin plasmtica de la droga. Para obtener el clearance corporal total, podemos usar la siguiente ecuacin:

Cl =

Dosis C ee

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En forma alternativa podemos tomar varias muestras de sangre, medir la concentracin de la droga en cada muestra y calcular el rea bajo la concentracin versus curva de tiempo. Entonces tenemos:
clearance =
L / hr =

dosis ABC

mg mg * hr / L

Vida Media: Es un parmetro derivado, el cual es determinado por el volumen de distribucin y el clearance. Esta puede ser determinada de una grfica del nivel sanguneo versus el tiempo o de la siguiente relacin:
t 1 / 2 = 0,693 * Vd Cl

Unidades: tiempo Se deben conocer ambas variables (Vd y Cl) para predecir los cambios en la vida media. Enfermedades, la edad y otras variables usualmente alteran la depuracin de una droga en forma ms notoria que el Volumen de Distribucin de sta. Esta, sien embargo, no se altera, si el Volumen de Distribucin disminuye al mismo tiempo. Ej: Cuando se administra Lidocaina a pacientes con Insuficiencia Cardiaca.

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FARMACODINAMIA La farmacodinamia estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las drogas y sus mecanismos de accin. Para lograr estos objetivos la farmacodinamia usa los conocimientos y las tcnicas experimentales de la fisiologa, bioqumica, biologa celular y molecular, microbiologa, inmunologa, gentica y patologa. Ejemplo, solo es posible comprender completamente las propiedades farmacolgicas y teraputicas de los digitlicos si se entiende la fisiologa cardiovascular y la patogenia de la insuficiencia cardiaca. RECEPTORES FARMACOLOGICOS Las drogas no crean nuevos procesos fisiolgicos o bioqumicos, simplemente modifican o modulan los ya existentes. Para ello, la gran mayora de los efectos de las drogas se producen como consecuencia de una reaccin qumica entre la droga y un RECEPTOR. P. Erhlich (1913) fue el primero que desarroll el concepto de " sustancia receptiva " o receptor a por sus investigaciones en el campo de la toxicologa, quimioterapia e inmunologa. El receptor puede ser una macromolcula tal como una enzima o una protena integral de la membrana celular o un cido nucleico. RECEPTORES FISIOLGICOS: Las drogas actan sobre receptores fisiolgicos para los cuales existen ligandos endgenos (sintetizados por el organismo) tales como hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento etc. Aunque existe un gigantesco nmero de receptores, ellos pueden ser agrupados en pocas familias: 1) Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides: Son protenas que estn localizadas en el citoplasma celular. La hormona o droga necesita entrar dentro de la clula para unirse a este tipo de receptor. Luego el complejo droga-receptor se dirige al ncleo y se une a receptores especficos del ADN para modular la transcripcin de genes especficos. Poseen tres dominios funcionales: 1) Dominio de fijacin de la hormona o droga cerca del terminal carboxlico (-COOH); 2) Regin central que se fija al ADN nuclear; 3) Regin del terminal amnico (-NH2) necesaria para la actividad del receptor. 2) Receptores de hormonas peptdicas que regulan crecimiento, diferenciacin y desarrollo: Son protenas integrales de la membrana plasmtica. Poseen tres dominios funcionales: 1) La porcin extracelular donde se fija la hormona o la droga; 2) La porcin intracelular, con actividad de tirosina cinasa, que fosforila protenas especficas en sus residuos de tirosina. 3) una porcin ultracorta intramembranosa compuestas por aminocidos hidrofbicos. Ejemplo de este receptor: receptor de insulina. 3) Receptores con actividad de guanililciclasa: Al igual que el grupo anterior son protenas integrales de la membrana plasmtica y poseen los mismos dominios funcionales excepto que la porcin intracelular acta como una guanililciclasa que genera como segundo mensajero GMP cclico (GMPc). Ejemplo: receptor para pptido natriurtico auricular. 4) Receptores que forman canales inicos en la membrana plasmtica: Estos receptores permiten la salida de iones como: calcio, potasio, sodio o cloro. Por lo tanto cuando son activados modifican el potencial de membrana y/o la composicin inica de las clulas.

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Ejemplos: Los receptores para acetilcolina (nicotnicos), GABA (tipo A) glutamato, aspartato y glicina. 5) Receptores que activan protenas G: Son protenas hidrofbicas que cruzan en zigzag siete veces la membrana plasmtica. La droga se une a su porcin extracelular fija. Luego el complejo droga-receptor por su porcin intracelular estimula las protenas G las cuales activan una serie de enzimas, canales y transportadores. Entre estos tenemos: a) La adenilciclasa que produce AMP cclico (AMPc) activando la protena kinasa A. b) La fosfolipasa C que induce la formacin de inositol trifosfato (IP 3) y diacilglicerol (DAG) que directamente o a travs del incremento del calcio intracelular activa la protena kinasa C y calmodulina. c) La fosfolipasa A2 que libera de la membrana cido araquidnico, un precursor de los leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos d) Canales de calcio, potasio y sodio, as como transportadores de glucosa (GLUT). Ejemplo de este tipo de receptor: Receptores para aminas biognicas (norepinefrina, dopamina, epinefrina, serotonina), pptidos, eicosanoides, etc.
Receptor de crecimiento, desarrollo y diferenciacin Receptor de protena G

Canal inico

Receptor de guanililciclasa

Na+, Ca++ etc. Receptor citoplasmtico

Tirosina cinasa GTP

GMPc - Adenilciclasa: AMPc activando la protena kinasa A

- Fosfolipasa C: inositol trifosfato (IP3) y diacilglicero

Traduccin de la informacin gentica

aumenta calcio intracelular, activando la protena kin calmodulina.

- Fosfolipasa A2: libera cido araquidnico: leucotrie prostranglandinas y tromboxanos - Canales de calcio, potasio y sodio, GLUT.

Fig. 8 Diferentes tipos de receptores

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD Las drogas cuyas acciones son mediadas por receptores poseen dos caractersticas fundamentales: 1) Pequeos cambios en la estructura qumica de estas producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo. Esto se conoce como Relaciones Estructura-Actividad. 2) Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen selectividad. La selectividad de una droga depende de dos factores fundamentales: 1) Su estructura qumica 2) Del rango de dosis o concentracin. Existe una ventana de

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selectividad en la cual cuando la droga es administrada en dosis muy altas, sta pierde su selectividad para su receptor y comienza a estimular otros receptores. Mientras ms selectiva sea una droga existir menos probabilidad que produzca efectos txicos importantes a dosis teraputicas.

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No selectivo Isoproterenol

Selectivo Isoproterenol

Efectos Taquicardia Broncodilatacin Taquicardia Broncodilatacin

Fig. 9 Selectividad del receptor.

ACCIONES DE LAS DROGAS NO MEDIADAS POR RECEPTORES En algunos casos, los efectos de los frmacos no estn mediados por receptores. Estas drogas carecen de relaciones estructura-actividad. Ejemplos son: 1. Agentes Quelantes (EDTA, deferoxamina). 2. Anticidos. 3. Diurticos Osmticos (Manitol). 4. Gases Anestsicos (potencia correlacionada con coeficientes de particin agua: aceite). RELACIONES DOSIS-RESPUESTA La magnitud del efecto de una droga es funcin de la dosis administrada y el tiempo que necesita la droga en llegar a su sitio de accin. Como es muy complejo analizar simultneamente las relaciones dosis-tiempo-efecto, se han creado las curvas dosis-efecto (o dosis-respuesta) eliminando el factor tiempo. Para ello, la medicin de la respuesta farmacolgica se hace durante el tiempo en el cual la droga produce un efecto mximo (curvas dosis-respuesta en "equilibrio"). Las drogas pueden producir dos tipos de respuestas: Graduales y Cunticas. CURVAS DOSIS-RESPUESTAS GRADUALES Las respuestas a muchas drogas aumentan gradualmente al ir incrementndose la dosis de la droga administrada a un individuo o a un tejido aislado. De esta manera se genera una curva dosis - respuesta gradual, la cual tiene una forma hiperblica y se construyen colocando la dosis en la abscisa (eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y), estando ambos ejes en escala aritmtica. Sin embargo, las curvas dosis-respuestas son

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preferentemente representadas con escalas logartmicas colocando de la dosis en la abscisa (eje de las X) y el efecto de la droga en la ordenada (eje de las Y) generndose una curva sigmoidal
Efecto Emax Efecto Emax

Dos escalas aritmticas: hiprbole DE50

Una escala aritmtica y una logartmica: forma sigmoidal

DE50

Cp

Cp

Fig. 10 Curva dosis respuesta de forma hiperblica y sigmoidal

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Segn las curvas anteriores, podemos deducir que: A cierta dosis, el efecto de una droga alcanzar su magnitud mxima (EFECTO MAXIMO).Emax que una medida de la EFICACIA RELATIVA del frmaco. 1.- La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de la curva dosisrespuesta. 2.- Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia 3.- La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones teraputicas. 4.- La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas dosis. De esta manera, en un sistema in vitro la eficacia se refiere a la respuesta mxima que las drogas pueden lograr. En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.
Isoproterenol Pirbuterol Pirbuterol

Isoproterenol

Prenalterol

Prenalterol

Fig. 11 Agonistas -adrenrgicos: Eficacia relativa: Isoproterenol> Pirbuterol > Prenalterol

La POTENCIA, es una medida comparativa que se refiere a la dosis que se administra de una droga para producir un efecto. En relacin a la potencia es importante mencionar: 1.- Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosisrespuesta de pendientes y eficacia similares. 2.- Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas. 3.- La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son medidas de la potencia de las drogas. Ambas medidas se expresan en unidades de concentracin o dosis: nM, mg/kg., mg/ml, mg etc. La Kd es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores estn ocupados. La DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo. Mientras ms potente sea una droga menor es su Kd y DE50 y mayor la afinidad por su receptor. La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd; por ejemplo entre menor es la Kd mayor es la afinidad. La eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. En otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al receptor mientras que la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.

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4.- En teraputica, la potencia de una droga administrada a un paciente tambin depende de su capacidad para alcanzar receptores apropiados, y por lo tanto, tambin depender de la va de administracin, absorcin, distribucin y eliminacin, as como de su sitio de accin .

Angiotensina

Norepinefrina

Serotonina

Fig. 12 Potencia: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

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CURVAS DOSIS-RESPUESTAS CUNTICAS 1.- Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin (Por ejemplo: la dosis a la cual un barbitrico produce la muerte en ratones o la dosis a la cual un antihipertensivo normaliza la presin arterial en pacientes hipertensos). 2.- La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta cuntica no es la misma para todos los individuos de una poblacin. Si la frecuencia de la respuesta es trazada en funcin de una dosis mnima necesaria para producir una respuesta, el resultado es una curva de distribucin de frecuencias parecida a una distribucin Gaussiana. 3.- La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de una curva de distribucin de frecuencias. 4.- En las curvas dosis-respuesta cunticas la DE50, es la dosis o la concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.

80 100 Efecto 60 50 20 15 5 0 0 30 40 10 12 10 5 5 40

2 80 Dosis

20 DE50

Fig. 13 Curva de Distribucin de frecuencias

Curva dosis-respuesta cuntica

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AGONISTAS Y ANTAGONISTAS Agonista: Es una droga que produce un efecto combinndose y estimulando al receptor, estos pueden ser clasificados como Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta posible. Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas completos. Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales. Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacolgico bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados como: 1. Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor. Hay dos tipos bsicos: 1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista. 1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista. 2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden se a su vez: 2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido aislado. 2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

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Agonista completo

Agonista parcial

Fig. 14 Agonistas completos y parciales

RECEPTORES DE RESERVA Los antagonistas competitivos y no competitivos irreversibles han permitido detectar la presencia de RECEPTORES DE RESERVA en los tejidos. Muchos agonistas completos no necesitan unirse a todos los receptores de la clula para alcanzar el Emax. Los antagonistas irreversibles reducen el nmero de receptores disponibles para los agonistas, sin embargo dosis bajas de estos antagonistas irreversibles no disminuyen el Emax (efecto mximo) de las curvas dosis-respuestas de estos agonistas completos. El Emax del agonista es slo reducido cuando dosis altas del antagonista irreversible han sido capaces de bloquear la mayora de los receptores celulares para dichos agonistas.

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Presin Arterial 140 Norepinefrina Norepinefrina + Fenoxibenzamina (5 nM) 70 Norepinefrina + Fenoxibenzamina (50 nM)

Concentracin de NE

Fig. 15 Antagonismo no competitivo de la norepinefrina por dos diferentes dosis de Fenoxibenzamina.

Isoproterenol

Norepinefrina

Isoproterenol + Propranolol

Norepinefrina + Fentolamina

Fig. 16 Antagonismo de Isoproterenol por Propranolol y Norepinefrina por Fentolamina

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TIPOS DE ANTAGONISMO 1.- FARMACOLOGICO: El antagonista farmacolgico acta a nivel del MISMO receptor activado por el agonista. Por ejemplo: la depresin respiratoria de la morfina es antagonizada por naloxona por bloqueo de los receptores opioidrgicos (miu). 2.- FISIOLOGICO: El antagonista fisiolgico acta a un nivel DISTINTO al receptor estimulado por el agonista. Por ejemplo, los efectos hipertensivos de los agonistas alfaadrenrgicos (vasocontrictores) bloqueados por agonistas beta-adrenrgicos (vasodilatadores). 3.- QUIMICO: El antagonista se combina con el agonista para producir un compuesto qumico inactivo. Ejemplo: Heparina (con carga positiva) y protamina (con carga negativa),. REGULACIN DE LOS RECEPTORES EL nmero y la afinidad del receptor por su ligando (droga, hormona, etc.) no es esttico y vara. Si el receptor es estimulado constantemente por una droga agonista puede producirse una regulacin hacia abajo (down regulation) del nmero de receptores. Por ejemplo, el tratamiento prolongado del asma con drogas broncodilatadoras (Ej. salbutamol) que estimulan los receptores - adrenrgicos, reducen el nmero de estos receptores reducindose la eficacia de la droga. No siempre la regulacin hacia abajo es un efecto negativo ya que muchas drogas no logran su efecto teraputico hasta que no producen regulacin hacia abajo del nmero de receptores. Ejemplo: Se piensa que los antidepresivos tricclicos no mejoran la depresin hasta que se reducen el nmero de receptores - adrenrgicos y serotoninrgicos. El bloqueo prolongado de los receptores con antagonistas produce una regulacin hacia arriba (up regulation) del nmero de receptores. Por Ej. el tratamiento prolongado de la esquizofrenia con drogas antipsicticas produce un aumento del nmero de receptores dopaminrgicos en cerebro.

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PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA La TOXICOLOGIA estudia el efecto adverso de los qumicos (incluyendo las drogas de uso teraputico) sobre los organismos vivos. El mdico debe evaluar la posibilidad de que los sntomas y signos de un paciente por txicos ambientales o por los agentes teraputicos que se le administra. Muchos efectos adversos de las drogas simulan los sntomas de enfermedades conocidas. Por esto es importante apreciar los principios de toxicologa para reconocer y resolver este tipo de problemas. La evaluacin de las relaciones dosis-respuestas de los txicos es de crucial importancia para el toxiclogo. Las curvas dosis-respuesta cunticas son las ms usadas en toxicologa y permiten determinar experimentalmente el grado de seguridad en el uso de una droga. Una droga es ms segura mientras mayor sea el grado de separacin entre las dosis que producen un efecto deseable y las dosis que produce un efecto indeseable o txico.
% de individuos que responden

% de individuos que responden

Hipnosis

Muerte

Frecuencias acumuladas Curva de Distribucin de frecuencias

Dosis

Dosis

Fig. 17 Curvas dosis-respuestas cunticas

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La DOSIS EFICAZ MEDIA50 (DE50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto teraputico especfico. La DOSIS TOXICA MEDIA50 (DT50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto txico especfico. La DOSIS LETAL MEDIA50 (DL50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de los animales estudiados. El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 DT50 y DE50: DL 50 Indice Teraputic o = DE 50 Una droga con un ndice teraputico de 3 significa que se necesitan una dosis 3 veces mayor que la dosis teraputica para producir efectos txicos o letales. Si deseamos obtener un efecto teraputico sin el riesgo de producir efectos txicos o letales, es mejor usar el cociente de la dosis que produce efecto txicos o letales en el 1 % de los individuos ( DL1 ) y la dosis que produce efecto teraputicos en el 99 % de los individuos ( DE50 ). A esto se le llama Factor de Seguridad Certero: DL1 Factor de Seguridad Certero = DE 99 EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS Los efectos colaterales o indeseables de las drogas pueden agruparse en tres tipos de reacciones: Txicas, Alrgicas e idiosincrticas. I. REACCIONES TOXICAS La toxicidad puede ser sistmica (requiere absorcin y distribucin de la droga) o local (simple contacto con piel o mucosas). Es necesario que el txico se acumule en el rgano blanco. El SISTEMA NERVIOSO CENTRAL es el ms involucrado en toxicidad sistmica seguido del SISTEMA CIRCULATORIO, SANGRE Y SISTEMA HEMATOPOYETICO, y vsceras como el HIGADO, RIONES Y PULMONES y la PIEL. Los msculos y huesos son menos frecuentemente afectados. Los efectos txicos pueden ser reversibles si el rgano afectado tiene gran capacidad regenerativa como el hgado; y son irreversibles en el SNC sin capacidad regenerativa. Toxicidad Retardada es observada en drogas que producen efectos txicos semanas e incluso aos despus de haber sido discontinuada. Ejemplo: El efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos despus de la exposicin. La mayora de los cancergenos son inactivos (procancerigenos) y son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones malignas. Tipos de reacciones txicas: a. Toxicidad Farmacolgica: Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC. b. Efectos Genotxicos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada. c. Efectos Patolgicos: Dao heptico del acetaminofen.

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Reacciones Fototxicas y Fotoalrgicas: Algunos drogas no son txicos pero son convertidas en la piel por las radiaciones de luz visible y ultravioleta en productos txicos y alrgicos. Las drogas pueden ser aplicadas tpicamente sobre la piel o alcanzan la piel por la circulacin sistmica. R. Fotoalrgicas: La luz solar convierte a la droga en un potente alrgeno en la piel Ejemplo: sulfonamida. Se produce una reaccin urticarial aguda pocos minutos despus de la exposicin al sol y seguidas de lesiones papulares y eczematosos despus de 24 horas o ms. R. Fototxicas: No existe un componente alrgico como en el caso anterior. Las tetraciclinas, sulfonamidas, clorpromazina, y cido nalidixico pueden producir estas reacciones.

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II. REACCIONES ALERGICAS La mayora de las drogas son compuestos qumicos de bajo peso molecular. Por lo tanto para que una droga y/o su(s) producto(s) o metabolito(s) produzcan una reaccin alrgica, ellos deben unirse como haptenos a una protena endgena para formar un complejo antignico capaz de desencadenar una respuesta inmune. Estos complejos desencadenan inicialmente la produccin de anticuerpos usualmente despus de un perodo de latencia de 2 o 3 semanas. La exposicin subsecuente a la droga, an a dosis subteraputicas, resulta en una interaccin antgeno-anticuerpo inmediata que provoca las manifestaciones tpicas de la alergia. La aparicin de reacciones alrgicas parece no estar relacionada en una forma evidente con la dosis de la droga. Cuatro tipos de reacciones alrgicas a las drogas han sido descritas: 1. Tipo I o Anafilcticas: Ocurren inmediatamente despus de la exposicin al frmaco (reacciones de hipersensibilidad inmediata). * Mecanismos: Son mediadas por anticuerpos IgE los cuales se fijan a la superficie de los mastocitos y basfilos a travs de su porcin Fc. Cuando el complejo antignico (droga-protena) se une a la porcin Fab de la IgE, se libera una serie de mediadores tales como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas, bradikinina las cuales producen una respuesta inflamatoria con vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema, etc. * rganos blancos: Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigstricas con diarrea) Piel (urticaria y dermatitis atpica) Aparato Respiratorio (rinitis y asma) Sistema Vascular (shock anafilctico)

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2. Tipo II o Citolticas: * Algunas drogas al fijarse ntimamente con clulas del organismos (eritrocitos, leucocitos, plaquetas etc.) proceso llamado conjugacin haptnica forman componentes antignicos que inducen la generacin de anticuerpos IgG e IgM que son capaces de activar el complemento y producir dao celular a la clula a la que se une el frmaco. Estas reacciones desaparecen despus de suspender la administracin de la droga. * rganos blancos: Clulas Sanguneas Anemia Hemoltica (penicilina, metildopa) Prpura Trombocitopnica (quinidina) Granulocitopenia (sulfonamida) Lupus Sistmico Eritematoso (procanamida, hidralazina) 3. Tipo III o de Arthur: * Son mediados por los anticuerpos IgG los cuales forman complejos droga-IgGcomplemento que se depositan sobre el endotelio vascular para una reaccin destructiva inflamatoria llamada Enfermedad del Suero (urticaria, artralgias o artritis, linfadenopatas y fiebre). Dura por 6 a 12 das. * Las sulfonamidas, penicilinas, ciertos anticonvulsivantes y yoduros. * El sndrome de Stevens-Johnson es una forma ms severa de vasculitis inmune e incluye eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades del SNC y miocarditis. 4. Tipo IV o de Hipersensibilidad Tarda: Algunos frmacos y toxinas sensibilizan a linfocitos T y macrfagos, de tal manera una re-exposicin de estas clulas inmunes a la droga o toxina desencadena la produccin de linfocinas e subsecuente una reaccin inflamatoria con el influjo de neutrfilos y macrfagos. Ejemplos tpicos son las Dermatitis por Contacto. Tratamiento a las reacciones alrgicas inducidas por drogas: que, El tratamiento especfico depende del cuadro clnico provocado por la droga, pero en general consiste en suspender la administracin del medicamento, acelerar su eliminacin, y en muchas reacciones graves esta indicada la terapia intensiva con esteroides. III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS Son reacciones anormales a los frmacos determinadas genticamente. Pueden manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemia hemoltica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina). TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION AGUDA CON DROGAS La terapia de soporte, como en otras emergencias mdicas, es el aspecto ms importante del tratamiento de la intoxicacin aguda con drogas. El viejo adagio " Trate el

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paciente no el txico " permanece como el ms bsico e importante principio de la toxicologa clnica. A continuacin resumo las estrategias generales del tratamiento. A. Detener la absorcin de ms droga: 1. Emesis: El vmito puede ser producido mecnicamente estimulando la pared posterior de la faringe. Tambin puede usarse apomorfina o jarabe de Ipecacuana (no combinarlos con carbn activado). La emesis esta contraindicada en: 1) La ingestin de venenos corrosivos (destapadores de drenajes), 2) Pacientes en coma, 3) Intoxicados con estimulantes del SNC (anfetaminas) por el peligro de convulsiones, 4) Intoxicados con destilados del petrleo (Keroseno). 2. Lavado Gstrico: 3. Absorcin Qumica: Carbn activado, agua albuminosa. 4. Laxantes: Catrticos osmticos como sulfato de magnesio, sulfato de sodio y sorbitol. B. Acelerar la biodegradacin o la excrecin de la droga: 1. Acelerar o inhibir el metabolismo heptico dependiendo si los metabolitos de la droga son inactivos o a mas txicos. Ej. Etanol (inhibe el metabolismo) para la intoxicacin con metanol, N-acetilcisteina (facilita el metabolismo) para la intoxicacin con acetaminofen. 2. Acelerar la excrecin urinaria: Ej. Alcalinizacin de la orina mediante la ingestin de bicarbonato de sodio acelera dramticamente la excrecin del fenobarbital. 3. Dilisis: Su utilidad es limitada en drogas con volmenes de distribucin elevados (bajas concentraciones plasmticas) y altamente unidades a protenas plasmticas. C. Antagonismo farmacolgico, fisiolgico o qumico de la droga absorbida: Agentes quelantes (deferroxamina), anticuerpos (fragmentos Fab contra digoxina), antagonistas farmacolgicos (naloxona en la intoxicacin con opiceos), antagonistas fisiolgicos (atropina para la intoxicacin con rgano fosforados). VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS La respuesta a las drogas vara de un individuo a otro. Ms an, un solo individuo no responde siempre de igual manera a las drogas. Las variaciones individuales de la respuesta a una droga ms importantes son: Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas. Hay dos variantes: Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a las drogas. Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento prologando con antagonistas. Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamiento con la droga. Tiene dos variantes:

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Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga (semanas, meses). Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rpidamente (minutos, horas). Idiosincrtica: Son efectos inusuales de la droga, que no depende de la dosis, y ocurre en un pequeo nmero de individuos. INTERACCIONES ENTRE DROGAS: El uso de varias drogas es usualmente esencial para obtener el objetivo teraputico deseado o para tratar una enfermedad coexistente. Cuando se combinan drogas el efecto neto podra ser un aumento o una disminucin de los efectos de una droga o de todas o la aparicin de nuevos efectos. K. Steel y colaboradores (1981) reportaron que la mayora de los pacientes hospitalizados reciben por lo menos seis drogas, de all la importancia de estar consciente de la interaccin entre drogas. Los efectos netos de combinar dos o ms drogas pueden ser: Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga. Efectos sinergsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga. Efectos antagonistas: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.

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INTERACCIONES FARMACOCINTICAS: Absorcin: Las drogas podran interactuar a nivel de su absorcin. Ejemplo: El calcio contenido en muchos anticidos forma un complejo con la tetraciclina, reduciendo su absorcin y por lo tanto su efecto. Protenas plasmticas fijadoras de drogas: Se observa solo en drogas que se unen en una proporcin mayor al 90 % a protenas plasmticas y los efectos son transitorios. Por ejemplo, el valproato de sodio podra desplazar a la fenitona de las protenas plasmticas y sus niveles de droga libre (no unida a protenas) aumentndose as su efecto antiepilptico. Metabolismo: Hay drogas que pueden inhibir o aumentar el metabolismo de otras drogas actuando a nivel de las isoenzimas del citocromo P450 y otras enzimas metabolizadoras de drogas. Algunas drogas aceleran el metabolismo de otras drogas: barbitricos, rifampicina, fenitona, carbamazepina, tabaquismo crnico y algunos hidrocarburos clorinados. Estas drogas, por lo general, interaccionan antagonisticamente con otras drogas (reducen su efecto). Oras drogas inhiben el metabolismo de otras drogas: Cimetidina, fenilbutazona, amiodarona, isoniazida, valproato de sodio y eritromicina. Estas drogas, por lo general, potencian el efecto de otras drogas. Excrecin Renal: Hay muchas drogas que inhiben la excrecin renal aumentado o prolongando el efecto de las drogas que se eliminan por esta va. Por ejemplo, la eliminacin de metotrexato es reducida por los salicilatos y fenilbutazona. INTERACCIONES FARMACODINMICAS Hay muchas drogas que interactan a nivel del mismo receptor o que tienen acciones aditivas o antagonisticas a nivel de diferentes receptores. Ejemplo, muchos antihistamnicos (antagonistas de los receptores para histamina) y antidepresivos tricclicos (inhibidores de la recaptacin de catecolaminas) son tambin potentes antagonistas de los receptores colinrgicos muscarnicos. Por lo tanto, estas drogas actuaran aditiva o sinergsticamente con drogas anticolinrgicas.

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PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIN Todas las siguientes preguntas tienen una sola respuesta y son un modelo a seguir de los exmenes de cada unidad en Farmacologa. 1.- Todos los siguientes son mecanismos de penetracin de los frmacos EXCEPTO: a. Difusin lipdica b. Transporte activo c. Gradiente electroqumico d. Difusin facilitada e. Hidrlisis acuosa -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------2.- La aspirina es un cido dbil con pK de 3,5. Que porcentaje de una dosis dada estar en forma liposoluble en el contenido gstrico con pH de 2,5? (Utilizar ecuacin de HendersonHasselbach. a. 1% b. 10% c. 50% d. 90% e. 99% -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------3.- La Biodisponibilidad de una droga representa: a. El porcentaje de droga que se absorbe b. La cantidad de la droga que llega al sistema. c. La vida media de la droga d. Una fraccin de la droga metabolizada. e. El porcentaje de eliminacin de la droga. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------4.- Con respecto al fin de la accin de un frmaco: a. Estos deben ser excretados del cuerpo para terminar su efecto. b. El metabolismo de los frmacos generalmente incrementa su hidrosolubilidad. c. El metabolismo siempre anula su actividad biolgica. d. El metabolismo heptico y la excrecin renal son los dos mecanismos ms importantes. e. La distribucin de un frmaco fuera del organismo da por terminada la accin de este. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------5.- Si un frmaco sigue una cintica de primer orden, entonces: a. La concentracin del frmaco se mantiene constante. b. Su eliminacin es no lineal. c. Se producen efectos txicos fcilmente. d. Su vida media vara con la concentracin plasmtica.

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e. El frmaco no se metaboliza. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------6.- A que se llama Cintica de orden Cero ? -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------7.- Las curvas dosis respuestas cunticas se utilizan: a. Para determinar el ndice teraputico de la droga. b. Para determinar la eficacia del frmaco. c. Para determinar la potencia farmacolgica de una droga. d. No vlida para estudios toxicolgicos. e. Se usa en farmacologa para determinar variables farmacodinmicas. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------8.- Si la Morfina alivia el dolor mejor que la Aspirina, ENTONCES: a. Morfina es ms potente que aspirina b. Aspirina es menos eficaz que morfina. c. Aspirina es menos potente que morfina. d. Aspirina es ms potente y eficaz que morfina. e. Morfina es inferior a la aspirina. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------9.- Defina que son receptores de reserva ?

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------10.- El estudio de variables farmacocinticas en individuos sanos se realiza en: a. Fase I b. Fase IV c. Fase III d. Fase II e. Estudios toxicolgicos. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------11.- Los receptores que activan protenas G: a. Atraviesan la membrana celular siete veces. b. Activan la formacin de AMPc. c. Activan la entrada de iones en la clula. d. Aumentan la formacin de DAG y IP3. e. Todas las anteriores. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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12.- La va de administracin que es ms segura para el paciente es: a. Endovenosa. b. Oral c. Rectal. d. Subcutnea. e. Intramuscular. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------13.- Que son reacciones adversas de tipo idiosincrticas ?

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------14.- El volumen de distribucin es: a. El volumen total del organismo. b. El volumen del lquido extracelular. c. Igual al volumen que ocupa el agua corporal total. d. La constante que relaciona la cantidad de droga en el organismo a la concentracin plasmtica. e. El volumen corporal menos el volumen sanguneo. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------15.- La dosis de carga de una droga es determinada por: a. La depuracin. b. La velocidad de eliminacin. c. La concentracin plasmtica de la droga deseada. d. El volumen de distribucin. e. El peso molecular de la droga. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------16.- El volumen de distribucin puede ser medido usando: a. La concentracin plasmtica del frmaco extrapolada a cero luego de la administracin del este. b. La velocidad de eliminacin en un momento particular luego de una dosis. c. La depuracin. d. La velocidad de comienzo del efecto de la droga. e. La duracin del efecto del frmaco. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Si Ud. desea hacer algn comentario, recomendacin o sugerencia adicional, crtica constructiva acerca de la elaboracin de la gua, favor hgalo en el espacio siguiente y entregarla a la secretaria de la Ctedra.

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___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ _______________________________________________________ Gua elaborada por: Dr. Juan Carlos Ferrer-Crdova. Mdico Internista Farmaclogo Profesor Asociado. 10 de febrero de 2005.

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