Introduccin

El colesterol es una molcula biolgica extremadamente importante que tiene papeles en la estructura de la membrana celular as como tambin en ser un precursor para la sntesis de las hormonas esteroides y de cidos biliares. Tanto el colesterol de la dieta como el que se sintetiza de nuevo se transportan en la circulacin en partculas de lipoprotenas. Lo mismo es verdad para los steres del colesterol. El hombre puede absorber el colesterol contenido en su dieta. Cuando la ingesta diaria es relativamente pequea la absor cin es muy eficiente. La mayor parte del colesterol presente en la dieta lo est en forma de esterol libre, ste es hidrolizado en el lumen intestinal por la colesterol -esterasa, secretada en el jugo pancretico. El colesterol dietario se incorpora a la s micelas que contienen cidos biliares y fosfolpidos; luego es necesario que se emulsione ya que es poco soluble en el quimo y medio acuoso existente en la luz intestinal. La absorcin del colesterol se produce sobre todo por las clulas de la mucosa del leon. Los esteres de colesterol sintetizados en las clulas de la mucosa son incorporados a los quilomicrones (partculas lipoproticas liberadas en la linfa), que transportan colesterol al plasma a travs del conducto torcico. Eventualmente el colesterol puede ser depositado en el hgado y otros tejidos. Previo a su excrecin parte del colesterol del intestino es atacado por enzimas de las bacterias saprofitas y convertido en otros esteroles neutros (cropostanol y colestanol ), ambos excretados en las heces o se almacena en clulas.

Metabolismo del Colesterol Sntesis

La sntesis del colesterol ocurre en el citosol y retculo endoplasmatico de los hepatocitos, en la mucosa interna, glndula suprarrenal, ovario y testculo. Los derivados de colesterol se vierten hacia la luz interna siendo eliminados a heces como esteroles neutros. La sntesis y la utilizacin del colesterol se deben regular finamente para prevenir la sobre-acumulacin y el depsito anormal de colesterol en el organismo. Es de particular importancia clnica el depsito anormal de colesterol y de las lipoprotenas ricas colesterol en las arterias coronarias. Este depsito que eventualmente lleva a la ateroesclerosis, es el factor principal para el desarrollo de las enfermedades de las arterias coronarias . Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosntesis de novo. Cada da, aproximadamente el 10% de la biosntesis del colesterol se hace en el hgado, y aproximadamente 15%, en el intestino. La sntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil-CoA. La acetil-CoA que se utiliza para la biosntesis del colesterol se deriva de una reaccin de oxidacin (e.g., los cidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descr ito para la sntesis del cido grasos (vase la figura abajo). La acetil -CoA se puede tambin derivar de la oxidacin citoplsmica del etanol catalizada por la acetil CoA sintetasa. Todas las reacciones de la reduccin de la biosntesis del colesterol utilizan NADPH como co factor. Los intermediarios isoprenoides de la biosntesis del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de sntesis, tal como para el dolicol (usado en la sntesis de glicoprotenas N-ligadas, coenzima Q (de la fosforilacin oxidativa) o la cadena lateral del heme -a. Adems, estos intermedios se utilizan en la modificacin con lpidos de algunas protenas.

Va de transporte de las unidades del acetil -CoA desde la mitocondria al citoplasma para la biosntesis de lpidos y del colesterol. Observe que la reaccin catalizada por la enzima mlica citoplsmica genera NADPH que se utiliza para las reacciones biosintticas reductoras tales como las de la sntesis del cido grasos y del colesterol. El proceso tiene cinco pasos importantes:
1. Las acetil-CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) 2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato 3. El mevalonato se convierte en la molcula basada isopreno, el isopentenil

pirofosfato (IPP), con la prdida concomitante de CO2

4. El IPP se convierte en escualeno 5. El escualeno se convierte en colesterol.

Va de la biosntesis del colesterol.

La sntesis comienza con el transporte de la cetil.CoA desde la mitocondria al citoplasma. El paso limitante ocurre en la reaccin catalizada por la 3 hidroxi -3metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reducatasa, (HMGR). Las reacciones de la fosforilacin son necesarias para solubilizar los intermedios isoprenoides de la va. Los intermedios de la va son usados para la sntesis de protenas preniladas, del dolicol, de la coenzima Q y de la cadena lateral del heme a. Colocar el cursor sobre los nombres de los metabolitos in termedios para ver la estructura. PP = pirofosfato; rxn = reacciones. Las unidades de acetil-CoA son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones que comienzan con la formacin de HMG-CoA. A diferencia de la HMG-CoA que se forma durante la sntesi s de cuerpos cetnicos en las mitocondrias, esta forma se sintetiza en el citoplasma. Sin embargo, la va y las enzimas necesarias son las mismas que las de la mitocondria. Dos moles de acetil-CoA se condensan en una reaccin reversa a la catalizada por la tiolasa, formando el acetoacetil-CoA. La acetoacetil-CoA y una tercera mol de acetilCoA son convertidos a HMG-CoA por accin de la sintasa de HMG -CoA.

La HMG-CoA es convertida a mevalonato por la HMG-CoA reductasa, HMGR (esta enzima est limitada al retculo endoplsmico, ER). La HMGR requiere NADPH como cofactor, se consumen dos moles de NADPH durante la conversin de HMG-CoA a mevalonato. La reaccin catalizada por la HMGR es el paso limitante de la biosntesis del colesterol, y esta enzima est sujet a a controles de regulacin muy complejos. El mevalonato es entonces activado por tres sucesivas fosforilaciones, generando el 5 pirofosfomevalonato. Adems de activar al mevalonato, las fosforilaciones mantienen su solubilidad, puesto que de otra manera este es insoluble en agua. Despus de la fosforilacin, una descarboxilacin dependiente de ATP produce el isopentenil pirofosfato, IPP, una molcula isoprenoide activada. El IPP est en el equilibrio con su ismero, dimetilalil pirofosfato, DMPP. Una molcula de IPP se condensa con una molcula de DMPP para formar el geranil pirofosfato, GPP. El GPP se condensa con otra molcula de IPP para formar farnesil pirofosfato, FPP. Finalmente, la enzima que requiere NADPH, sintasa del escualeno, cataliza l a condensacin cabeza- -cola de dos molculas de FPP, generando el escualeno (la sintasa de escualeno tambin est asociada firmemente al retculo endoplsmico). El escualeno experimenta una ciclizacin de dos etapas para generar el lanosterol. La primera reaccin es catalizada por monooxigenasa de escualeno. Esta enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxgeno molecular como epxido en la posicin 2,3 del escualeno. Con una serie de 19 reacciones adicionales, el lanosterol se conviert e al colesterol.

Degradacin de Colesterol

El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA. La nica forma eficaz de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo que stos sern los productos que podemos considerar como degradacin de colesterol. Todos los das perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta medida del exceso de colesterol.

Los cidos biliares se forman en el hgado a partir de colesterol: 1. El colesterol gracias a la 7 convierte en 7 -hidroxicolesterol. 2. Conversin en cidos biliares primarios (existe poca modificacin, y las reacciones son simples). Los cidos biliares primarios tienen 24C, tambin 2 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo. Los ms importantes en el organismo son el clico y el quenodesoxiclico. Una vez formados se activan y se unen a aminocidos: glicocola o taurina. La taurina es un aminocido muy importante como neurotransmisor y en la formacin de cidos biliares.
Colil CoA + Taurina Taurocolato

-hidroxilasa (requiere O2, citocromos) se

El

glicocolato y el

taurocolato se encuentran fisiolgicamente ionizados y

neutralizados por sales sdicas o potsicas. De ah que se les denomine cidos biliares conjugados o sales biliares. Las sales biliares emulsionan los lpidos de la dieta , por lo que una vez que disponemos de ellas, stas pasan a la vescula biliar donde se concentran y pasan al intestino. En el intestino ejercen su funcin emulsionando los lpidos y a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que pierdan la conjugacin (glicocola o taurina) y una vez finalizan su funcin, en su mayor parte se reciclan volviendo al hgado en lo que se conoce como recirculacin enteroheptica. Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presen cia creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados biliares secundarios: Clico Desoxiclico Litoclico cidos

Quenodesoxiclico

La mayor parte de cidos biliares secundarios vuelven otra vez al hgado efectuando la recirculacin enteroheptica, pero sin embargo una pequea porcin (sobre todo los cidos biliares secundarios, pero tambin alguno primario) se pierde en las heces, siendo sta una de las mejores formas del organismo de deshacerse del colesterol. Por tanto las sales biliares tendrn las siguientes funciones: 1. Emulsionan los lpidos de la dieta 2. Eliminan colesterol del organismo 3. Evitan la cristalizacin del colesterol en la vescula

Transporte de lpidos

Los lpidos no pueden movilizarse en los fluidos corporales debido a su naturaleza hidrofbica. Por ello, para permitir su transporte en el organismo, son combinados con protenas llamadas betaglobulinas para formar lipoprotenas. Una vez que los lpidos han sido absorbidos a travs del intestino, se combinan en el plasma sanguneo con cadenas de polipptidos para producir una familia de lipoprotenas distinta, las que son clasificadas en funcin de su densidad, determinada mediante centrifugacin. Como los lpidos son mucho menos densos que las protenas, se observa una relacin inversa entre el contenido de lpidos y su densidad; por ejemplo, un alto contenido de lpidos significa partculas de baja densidad. El transporte de lpidos permite la disponibilidad de estos sustratos a diferentes tejidos bajo diferentes condiciones fisiolgicas donde algunas veces ser movilizado para proveer de energa, otras veces para ser almacenado o eliminado (sales biliares). Para que los lpidos sean transportados se requiere de la formacin de lipoprotenas, ya que estos son insolubles en agua por lo que se dificultad su transporte en medios acuosos sin ayuda de las lipoprotenas.

Son usadas 4 tipos de lipoprotenas para transportar lpidos en la sangre: -Los Quilomicrones: Son grandes partculas esfricas que transportan los lpidos en la sangre hacia los tejidos tienen un ncleo lipdico (TAG y esteres de colesterol) rodeado por una capa de fosfolipidos anfipticos, colesterol y apoproteinas. Las protenas que contienen (llamadas apolipoprotenas) sirven para aglutinar y estabilizar las partculas de grasa en un entorno acuoso como el de la sangre. Los receptores de lipoprotenas de las clulas pueden as identificar a los diferentes tipos de lipoprotena y dirigir y controlar su metabolismo.
- VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad): Se producen en el hgado a

partir de los hidratos de carbono cuando estos son la principal fuente de caloras de la dieta. Tienen una mayor proporcin de fosf olpidos, colesterol y protenas que los Quilomicrones. Su mecanismo de degradacin es similar al de los Quilomicrones.
-LDL (lipoprotenas de alta densidad): Son las principales portadoras de

colesterol en la sangre. Se producen cuando se descomponen ot ras lipoprotenas (VLDL principalmente) en la sangre o por sntesis en el hgado. Una de sus tareas es la de asegurar el paso de colesterol a los tejidos, para formar parte de las membranas celulares y producir hormonas.
-HDL (lipoprotenas de alta densidad): La funcin de las HDL es bastante

diferente a la del resto de las lipoprotenas. Eliminan el colesterol sobrante de las membranas celulares y lo transportan hasta el hgado donde es reutilizado. Existen tres tipos de transporte de lpidos el ex geno, endgeno e inverso:

Transporte exgeno

En este proceso la grasa ingerida se absorbe en el intestino delgado y llega a la sangre en forma de quilomicrones. Despus de la ingestin de grasa en la dieta, los triglicridos y el colesterol son absorbid os por las clulas intestinales

como

ci os

sos

col st ol li E AP

los

se uilomicrn

en

fosfol i os ue contiene las

oprotenas formando

na partcula de

apoprotenas A , A , A , AP uilomicrones).

B 8 esencial para la formacin de los

os quil mi

despus interact an con las lipoprotena lipasa compartida con V una ez el uilomicrn sin A

triacil liceridos del uilomicrn en te jidos extrahepaticos por medio de un a se forma el quil mi

. remanente: Lipoproteina que solo

Quilomicron colesterol.

contiene

ransporte exgeno de lpidos. TRANSPORTE ENDGENO

En el transporte endgeno participan las lipoprotenas de muy aja densidad VLDL) y las lipoprotenas de aja densidad LDL). En este tipo de transporte la V excretada por el hgado nuevamente es lipolisada mediante la accin . ediante ol.) ), los steres de colesterol Est.) de la P hasta uedar atrapados sus remanentes en la apo B la accin de la lipasa heptica

entran al plasma por medio del conducto torcico; P ), la cual idroli a los

transportados por la apolipoprotena B -100 reingresan al hgado por medio de los receptores de remanentes y de LDL especficos. Dichos steres pueden llegar en forma alternativa a los tejidos a travs de los receptores de remocin y de LDL Las lipoprotenas de muy baja densidad transportan triacilglicridos desde el hgado hacia los tejidos perifricos. Estas se sintetizan en el hgado:
Apo B100 + TAG + Fosfolpidos = VLDL

(Dietarios o endgenos)

La Apo B se sintetiza en el retculo endoplsmatico rugoso, se incorpora a los TAG del Retculo E. Liso y forman la lipoprotena, luego esta pasa al aparato de Golgi, donde se le unen residuos de carbohidratos. Luego la lipoprotena forma vescula secretora, esta se fusiona con la membrana celular y se libera la lipoprotena.

Apo B100

R.E.R

TAG

R.E.L

A. Golgi

Lipoprotena

Vesc l a secretora.

Cuando la lipoprotena llega a los tejidos perifricos: Su apoprotena se une al receptor de la membrana, formando el complejo apoprotena -receptor. Luego se da la endocitosis de la lipoprotena. Esta se fusiona con los lisosomas.

Las enzimas lisosomales hidrolizan a la lipoprotena, Se forman gotitas lipdicas La apoprotena regresa a las clulas hepticas.

La lipoprotena de baja densidad ( LDL) transporta colesterol desde el hgado hacia los tejidos perifricos. Esta es remanente de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), esta remanente surge cuando la lipoprotena lipasa (LPL) acta sobre la VLDL hidrolizando sus triacilglicridos. Para que las LDL entren a los tejido s se necesita de: - Apoprotenas en suficientes cantidades. - Receptores en suficientes cantidades.
TRANSP RTE INVERS DEL C LESTER L

El colesterol no esterificado se transfiere a lipoprotenas apo I y apo II y que tiene dos fracciones de HDL3 y HDL2.

de alta densidad

(HDL) que se fabrican en el hgado e intestino que contiene principalmente la

El colesterol se esterifica por la accin de Lecitin colesterol acil transferasa (LCAT) Colesterol + fosfatidilcolina esteres de colesterol LCAT lisolecitina +

Al sintetizarse esteres de colesterol forman el ncleo en la lipoprotena, adoptan configuracin esfrica (HDL3) hasta HDL2.
Posibles destinos del HDL: y

Son captados intactos por el hgado mediante la intervencin de un receptor de apo A. Los esteres de colesterol de HDL se transfieren a VLDL hasta el hgado por endocitosis a de la captacin heptica de los productos del catabolismo de la VLDL.

Las sales biliares no reabsorbidas o sus derivados se exc retan en las heces, el coprostano l es el esterol principal de las heces, se forma del colesterol en la parte inferior del intestino por accin de la flora bacteriana. Una gran proporcin de la excrecin de sales biliares es absorbida la circulacin portal, captado por el hgado excretado de nuevo a la bilis. Ciclo conocido como circulaci n enteroheptica.
Esquema de transporte inverso del colesterol

Colesterol no

esterificado

Tejidos perifericos

Enzimas que interactan en el proceso de transporte de lpidos

Lecitina colesterol acil transferasa ( LCAT) que transfiere el acilo de la lecitina al colesterol generando un ester de colesterol y una lisolecitina. Su funcin consiste en ensamblar las lipoprotenas. Lipoprotena lipasa (LPL) que hidroliza los triacilgliceridos de VLDL o quilomicrones; generando cidos grasos y glicerol, Su funcin es la liberacin de cidos grasos y glicerol a nivel tisular. Acil colesterol acil transferasa (ACAT) permite la reesterificacin del colesterol para poder almacenarlo.

Higado

HDL 2 HDL 3

LCAT HDL

Lipasa heptica que hidroliza los triacilgliceridos y fosfolpidos HDL e IDL en sinusoides hepticos.
Aterognesis

Aterognesis es el proceso de formacin de las placas ateromatosas (llenas de lpidos) en la tnica ntima de las arterias. En la mayor parte de los casos conlleva a aterosclerosis, que consiste en la disminucin de la luz arterial por la formacin de placas ateromatosas. A como se puede ver, aterognesis es el proceso que conlleva a la enfermedad: la aterosclerosis. La aterognesis es un proceso que se extiende tpicamente a lo largo d e muchos aos en el ser humano. Sin embargo, el crecimiento de las placas aterosclerticas probablemente es discontinuo en lugar de lineal y se caracteriza por perodos de reposo relativo interrumpidos por episodios de rpida evolucin. Las lesiones ateros clerticas generalmente aparecen en los puntos de ramificacin arteriales que son las zonas en las que se altera el flujo sanguneo.
ETAPAS DE LA ATER GNESIS

1.

DEPSIT

Y MODIFICACIN DE LAS LIPOPROTENAS (LDL)

Las lipoprotenas que circulan en la sangre, principalmente las lipoprotenas de baja densidad (LDL) pueden acumularse en la tnica ntima de las arterias, sobre todo cuando su concentracin est aumentada como en el caso de hipercolesterolemia. Las LDL se unen a componentes de la matriz extracelula r, principalmente proteoglucanos, con lo cual aumentan el tiempo de su residencia en la ntima arterial. Cuando las lipoprotenas se acumulan en la ntima arterial por un perodo prolongado, pueden sufrir 2 tipos de modificaciones qumicas: oxidacin y glucosilacin no enzimtica. Debido a que estn fuera de la accin de los antioxidantes plasmticos, las lipoprotenas se muestran principalmente ms sensibles a la oxidacin por radicales libres de oxgeno.

Estos se encargan de la peroxidacin de la apoprotena de la LDL y de la peroxidacin lipdica de la LDL. Debido a que algunos productos de la oxidacin de las lipoprotenas son citotxicos para las clulas endoteliales, se induce a una respuesta inflamatoria local, que consiste bsicamente en la segunda etapa del proceso aterognico.
Por qu se acumulan las LDL en la ntima arterial?

Normalmente las lipoprotenas entran continuamente en la pared arterial empleando dos mecanismos: Por filtracin pasiva a travs de los poros intraendoteliales e

interendoteliales Mediante receptores de LDL que se expresan en la superficie de las clulas endoteliales, de las clulas musculares lisas y de los macrfagos presentes en la pared arterial. En condiciones fisiolgicas normales, existe un equilibrio entre la entrada de lipoprotenas en la pared arterial, su salida al plasma y el catabolismo de las mismas por parte de las clulas arteriales. Sin embargo este equilibrio se inclina hacia la acumulacin de lipoprotenas en la pared arterial cuando se presentan principalmente de forma simultnea los siguientes factores: Aumento de la permeabilidad e ndotelial Disminucin del catabolismo de las lipoprotenas por las clulas arteriales Aumento de los niveles plasmticos de lpidos (en el caso de las LDL ste parece ser el principal factor causante de su acumulacin en la ntima arterial). Adems las LDL y los residuos de lipoprotenas ricas en TAG pueden fijarse a los proteoglucanos de la matriz extracelular de la pared arterial, lo cual prolonga su estancia .

2. FORMACIN DE LA LESIN: adhesin de leucocitos y formacin de

clulas espumosas

Algunos productos de la oxidacin de las lipoprotenas atraen qumicamente a monocitos y linfocitos sanguneos. Adems en la superficie de las clulas endoteliales que son lesionadas por otros productos de dicha oxidacin empiezan a expresarse una serie de molculas de adhesin o receptores para leucocitos que provocan un reclutamiento de stos hacia la ntima arterial. Las lipoprotenas oxidadas inducen las liberacin de citosinas (mediadores de la inflamacin) por parte de las clulas de la pared vascular. Las citosinas a su vez, inducen la expresin de molculas de adhesin que i ntervienen en el reclutamiento de ms leucocitos. Las LDL oxidadas promueven tambin la produccin de citosinas quimiotcticas para los monocitos. De esta forma, vemos que se produce un mecanismo de retroalimentacin positiva:
lipoprotenas oxidadas liberacin de citosinas y factores quimiotcticos entrada de monocitos a ntima arterial

Una vez dentro de la ntima, los monocitos se transforman en macrfagos que engloban las lipoprotenas modificadas mediante receptores depuradores.
Receptores depuradores: se encargan de fijar molculas polianinicas

que se forman in vivo por modificacin qumica de las lipoprotena s y de otras protenas durante su metabolismo. Dentro de los macrfagos, las lipoprotenas son degradadas en los lisosomas y su colesterol es esterificado intracelularmente por la ACAT. Debido a que ni los receptores depuradores ni la ACAT se ven inhibido s por el aumento del colesterol intracelular, (a como ocurre con la transcripcin de los receptores para LDL y del gen de la HMG-CoA reductasa), la esterificacin del colesterol puede prolongarse mientras se sigan fagocitando LDL. Cuando el citoplasma de los macrfagos est lleno de gotitas de steres de colesterol, se forman clulas espumosas que a su vez conllevan a la aparicin de la estra grasa.

Clula espumosa: clula cargada con gotitas de steres de colesterol, que se

forma principalmente por fagocitar LDL modificadas qumicamente.

Estra grasa: grupo de clulas espumosas localizadas en un rea concreta de

la pared arterial. Consiste en un rea identificable a simple vista, blanda y elevada que representa la forma ms temprana del ateroma. Algunas clulas espumosas abandonan la pared arterial y cumplen de esta manera con su funcin limpiadora (eliminar lpidos). Sin embargo cuando entran ms lpidos a la ntima de los que salen por medio de los macrfagos convertidos en clulas espumosas, se da la acumulacin de stas y por ende aumenta la tendencia a formar el ateroma. La progresiva formacin de clulas espumosas puede conducir a una masa celular frgil e inestable cubierta por clulas endoteliales adelgazadas. Cuando este endotelio adelgazado se rompe, se produce una lesin endotelial que provoca la extravasacin de lipoprotenas, factores de coagulacin y diversos factores de crecimiento en la pared arterial.
Lesin endotelial: cualquier dao del endotelio de la pared arterial. Puede

ser de dos tipos: Por alteriacin de la permeabilidad del entotelio Por descamacin de las clulas endoteliales

3. REPUESTAS A LA LESIN: proliferacin de clulas de msculo liso y

agregacin plaquetaria

Para que la estra grasa evolucione a un ateroma debe darse la acumulacin de tejido fibroso. Para esto, las clulas de msculo liso de la tnica media deben emigar hacia la estra grasa, proliferar dentro de la lesin y luego elaborar matriz extracelular. En la activacin de estas clulas de msculo liso intervienen diversas citosinas y factores de crecimiento elab orados tanto por macrgafos como por clulas de la pared vascular, quienes a su vez son estimulados (activados) a producir dichos factores de lipoprotenas oxidadas. crecimiento por las

Las clulas de msculo liso tambin se pueden activar de forma autoc rina, es decir mediante factores de crecimiento que se originan de la propia clula que responde a los otros factores. Asimismo, cuando el endotelio se rompe, las plaquetas migran y se adhieren al subendotelio expuesto, donde liberan el factor de crecimi ento derivado de las plaquetas (PDFG) que es un potente estimulador de la proliferacin de las clulas musculares lisas. El colgeno y otras protenas de la matriz extracelular elaborada por las clulas de msculo liso forman un casquete fibroso que va recubriendo al ncleo lipdico lleno de clulas espumosas. De esta manera se va produciendo fibrosis y rigidez vascular, con lo cual se forma la placa fibrosa. Parte de los mismos factores de crecimiento que activan a las clulas de msculo liso puede tambin inducir una apoptosis de dichas clulas y de las clulas espumosas. Esto conlleva a una liberacin del contenido lipdico de las clulas espumosas al espacio extracelular. Cuando esto ocurre se forma la placa ateromatosa.
Placa fibrosa: lesin ms avanzada que la estra grasa, caracterizada por el

depsito de colgeno y otras protenas de la matriz extracelular por parte de las clulas de msculo liso que proliferan en el sitio de la lesin. Est formada por un casquete fibroso que envuelve a un ncleo lipdico lleno de clulas espumosas.
Placa ateromatosa: producto final del proceso aterognico. Aparece cuando

se da la apoptosis de las clulas espumosas as como de las clulas de msculo liso que proliferaron en el sitio de la lesin. Est compuesta por los siguientes elementos: Lpidos extracelulares (principalmente colesterol) Colgeno Elastina Clulas de msculo liso Plaquetas Monocitos Macrfagos Restos de clulas muertas

Tercera etapa el proceso aterognico:

lipoprotenas oxidadas ruptura del endotelio

exposicin del subendotelio activacin de macrfagos y clulas endoteliales

migracin y adhesin de plaquetas a subendotelio liberacin del factor de crecimiento derivado de las plaqueteas (PDFG)

liberacin de factores de crecimiento

activacin de clulas de msculo liso proliferacin, migracin y protrusin de clulas de msculo liso a travs de la ntima arterial elaboracin de matriz extracelular en el sitio de la lesin

formacin de la placa fibrosa

apoptosis de clulas de msculo liso y clulas espumosas

formacin de placa ateromatosa

FACTORES QUE PROPICIAN ATEROGNESIS:

La aterosclerosis es un padecimiento cuya causa puede ser unifactorial o multifactorial; esto depender de la forma de vida de la persona. Las arterias ms propensas a sufrir un procesos aterosclertico son: aorta, femoral, tibial, coronarias, cartidas internas y externas y las cerebrales. Entre los principales factores que propician la aparicin de aterosclerosis se encuentran:

1. Hipercolesterolemia
Cuando las concentraciones plasmticas de colesterol son mayores de 220mg/dl (valor normal = 120-220 mg/dl), se presenta un notorio aumento en la incidencia de un episodio aterosclertico de alta complejidad, debido a que aumentan las concentraciones de l ipoprotenas de baja densidad (LDL). De esta forma, el transporte desde hgado a los tejidos perifricos por las LDL de una mayor cantidad de colesterol provoca un aumento en la concentracin del colesterol intracelular. ste a su vez inhibe la transcripc in del gen que codifica al receptor de LDL, razn por la cual disminuye la sntesis de dicho receptor. Al disminuir la sntesis del receptor de las LDL, estas lipoprotenas se acumulan en la sangre. Dentro de la fisiologa normal, las lipoprotenas ent ran continuamente en la pared arterial. De tal manera que cuando se da un aumento en los niveles plasmticos de LDL incrementa la propensin a la acumulacin de LDL en las arterias. Al acumularse en la pared arterial pueden iniciciar el aterosclertico a como anteriormente se explic. proceso

2. Factores hemodinmicos
En la circulacin arterial existen 2 tipos de flujos: Flujo laminar: se da cuando la sangre fluye en corrientes continuas, es decir, cuando los vectores de fuerza que impulsan la sangre se uniformemente. dirigen

Flujo turbulento: se da cuando los vectores de fuerza pierden su uniformidad y se dirigen hacia todos lados, ocasionando turbulencia dentro del flujo sanguneo. Se presenta principalmente en las bifurcaciones de las arterias. En este contexto el flujo turbulento posee una crucial importancia, dado que es el que tiene mayor probabilidad de infligir dao a la membrana endotelial.

3. Hipertensin arterial
Su presencia ocasiona la exposicin de la membrana endotelial a fuerzas ligeramente mayores a los lmites tensiles del endotelio; si unimos ste hecho a episodios crnicos de hipertensin, tendremos una probabilidad alta de dao endotelial; ste a su vez puede propiciar la aparicin del proceso aterosclertico. Expresando dicha probabili dad en nmeros, cuando la presin sistlica excede los 160mmHg o la presin diastlica excede los 95mmHg en varones de edad media, el riesgo de padecer de aterosclerosis es 5 veces mayor que en varones normotensos con presin sistlica de 140mmHg y presin diastlica de 90mmHg.

4. Tabaquismo
Se desconoce el mecanismo exacto por el cual el tabaco aumenta el riesgo a padecer de aterosclerosis. Sin embargo se sabe de ciertos efectos que podran contribuir al desarrollo de un proceso aterosclertico. Se cree que el consumir cigarrillo significa un aumento de frecuencia cardaca y presin arterial; sta ltima conllevara a episodios de hipertensin prolongada, lo cual aumenta la probabilidad de dao endotelial. Se sostiene que durante la combustin del tabaco se generan radicales libres. stos viajan a travs del humo y al llegar al alvolo pueden iniciar procesos oxidativos, especficamente en este contexto, lipoperoxidacin. El alquitrn contenido en los cigarrillos juega un papel importante, ya que siendo un a gente quelante, es capaz de modificar varias macromolculas y estructuras, entre ellas est el ADN, la membrana celular y las protenas, sin dejar exentas a las lipoprotenas.

5. Sedentarismo
Estudios han sealado una mayor susceptibilidad por parte de indiv iduos sedentarios a aterosclerosis y muerte sbita que los que llevan una vida activa. Se sostiene que llevar una vida activa puede incrementar la concentracin de HDL, disminuyendo as el proceso aterosclertico.

6. Sexo
Las mujeres tienen por lo general co ncentraciones elevadas de HDL antes de la menopausia, debido a que, por un mecanismo an desconocido, los estrgenos estimulan la sntesis de dichas lipoprotenas. Por tal razn, los estrgenos median el hecho de que la mujer tenga menores probabilidades q ue un hombre a presentar un episodio aterosclertico.

7. Diabetes
Adems de favorecer una baja concentracin de HDL, la diabetes aumenta las concentraciones plasmticas de TAG y la resistencia a la insulina (efecto anti insulnico). Dada la condicin de hiperglucemia que se presenta en la diabetes, se hace ms probable la glucosilacin no enzimtica de las LDL acumuladas en la pared arterial, que es la otra modificacin qumica (adems de la lipoperoxidacin) que pueden sufrir dic has lipoprotenas cuando aumentan su estancia en la ntima arterial.

8. Edad
La edad tiene una influencia dominante. Las tasas de fallecimiento por enfermedades isqumicas cardacas (por ejemplo, infarto de miocardio) aumentan a lo largo de la vida, incluso a edad avanzada. La ateroesclerosis no es evidente normalmente hasta la mitad de la vida o despus, cuando las lesiones arteriales provocan daos en los rganos. Entre los 40 y los 60 aos la incidencia de infarto de miocardio se multiplica por cinco.

Hormonas sexuales. Las hormonas masculinas son aterognicas,

mientras que los estrgenos protegen de la ateroesclerosis, por eso en las mujeres la tasa de enfermedades relacionadas con ateroesclerosis aumenta despus de la menopausia. Antecedentes familiares y alteraciones genticas. La predisposicin

familiar a ateroesclerosis y enfermedades isqumicas cardiacas est bien definida y es probablemente polignica (es decir, intervienen varios genes). Normalmente, la propensin gentica est asociada a otros factores de riesgo, como la hipertensin o la diabetes, y con menos frecuencia a alteraciones en el metabolismo de las lipoprotenas, que producen altos niveles lipdicos en sangre, como ocurre en la hipercolesterolemia familiar.

Modificables

Hiperlipidemia o aumento del nivel de lpidos en la sangre. Es el mayor factor de riesgo para la ateroesclerosis. La mayora de las evidencias se refieren a la hipercolesterolemia, es decir, los niveles de colesterol en sangre. El principal componente del colesterol del suero asociado con un aumento del riesgo son las lipoprotenas de baja densidad o LDL, que tienen un papel fisiolgico fundamental en el transporte de colesterol hacia los tejidos perifricos. Sin embargo, las lipoprotenas de alta densidad o HDL protegen de la ateroesclerosis, pues retiran el colesterol de los tejidos y los ateromas para llevarlo al hgado, donde se excreta con la bilis. Por eso se denomina al HDL como "buen colesterol": cuanto ms alto el nivel de HDL, menor es el riesgo, y viceversa para las LDL. El ejercicio y un consumo moderado de alcohol aumentan el nivel de HDL, mientras que la obesidad y el tabaquismo lo disminuyen. Una dieta rica en colesterol y cidos grasos saturados (presentes en la yema de huevo, grasas animales y mantequilla) aumenta los niveles de LDL.

A la inversa, una dieta baja en colesterol y baja en la relacin entre cidos grasos saturados e insaturados, provoca una reduccin de los niveles de LDL. Es ms, los cidos grasos de tipo omega-3, abundantes en los aceites de pescado, son probablemente beneficiosos, mientras que grasas transaturadas producidas por hidrogenacin artificial de aceites vegetales (utilizadas en productos horneados y margarinas) pueden afectar negativamente los niveles de colesterol. Las drogas denominadas estatinas disminuyen los niveles de colesterol circulante, al inhibir una enzima clave de la biosntesis de colesterol en el hgado, la HMG-CoA reductasa. Hipertensin arterial (HTA), uno de los principales factores de riesgo a

cualquier edad, responsable por s solo de un incremento del 60% de riesgo de enfermedad cardiovascular. La HTA es la causa principar de hipertrofia ventricular, relacionada con el fallo cardaco. Hombres entre 45 y 62 aos cuya presin arterial (Pa) est por encima de 169/95 mmHg tienen cinco veces ms riesgo de accidente cardiovascular que aquellos con una Pa de 140/90 mmHg o menor. Tanto un aumento de la presin sistlica como de la diastlica son importantes en el incremento de riesgo. Un incremen to de la Pa provoca fuerzas de cizallamiento que rompen el frgil endotelio que recubre la superficie interior de las arterias. Los tratamientos antihipertensivos reducen la incidencia d e enfermedades relacionadas con la ateroesclerosis, como los derrames cerebrales y los accidentes cardiovasculares. Tabaquismo. Las sustancias txicas que contiene el tabaco como la

nicotina tienen un efecto txico directo sobre la pared de las arterias, provocando una respuesta inflamatoria. Fumar un paquete de cigarrillos o ms al da dobla la tasa de fallecimiento por enfermedad cardiovascular. Dejar de fumar disminuye el riesgo de forma significativa.

Diabetes mellitus. La diabetes induce hipercolesterolemia, y un aumento

de la predisposicin a la ateroesclerosis. La incidencia de infarto de miocardio es el doble en los diabticos, y se observa un aumento de 100 veces en la frecuencia de gangrena de las extremidades inferiores inducida por la ateroesclerosis.

Los factores antes citados son responsables del

0% de las enfermedades

cardiovasculares. El resto se atribuye a otros factores menores: Inflamacin. La presencia de inflamacin est ntimamente ligada al

desarrollo de la ateroesclerosis, siendo uno de los principales agentes causales de la patogenia. Por ello, la determincacin de la presencia de inflamacin sistmica se ha convertido en un elemento importante de la estratificacin del riesgo. Uno de los mtodos ms simples y sensibles es la determinacin de los niveles de protena C reactiva (PCR). Esta es una protena de la fase aguda sintetizada primariamente en el hgado, producida al final de las cascadas de diferentes procesos inflamatorios. En el caso de la ateroesclerosis, se sintetiza por las clulas endoteliales daadas, y los niveles de PCR en sangre predicen con exactitud el riesgo de infarto de miocardio, evento vascular cerebral, enfermedad arterial perifrica o fallecimiento cardaco repenti no, incluso en individuos en buena salud aparente. Aunque todava no hay evidencia directa de que la reduccin de los niveles de PCR reduce el riesgo cardiovascular, dejar de fumar, la prdida de peso y el ejercicio reducen los niveles de PCR; aismismo, el tratamiento con estatinas tambin reducen PCR. Homocisteinemia. Muchos estudios clnicos muestran una fuerte sricos de homocistena y enfermedad

asociacin entre los niveles

cardiovascular, derrame cerebral y trombosis venosa. Una disminucin en la ingestin de folato y vitamina B12 puede producir niveles elevados de homocistena en sangre, aunque no est claro si el aumento de la ingestin de folato y vitamina B12 disminuye el riesgo cardiova scular.

La homocisteinuria es una enfermedad gentica rara que causa elevados niveles sricos de homocistena en recin n acidos y enfermedad vascular prematura. Sndrome metablico, caracterizado por un conjunto de anormalidades

asociadas con la resistencia a la insulina. Adems de intolerancia a la glucosa, los pacientes presentan hipertensin y obesidad. En conjunto, se induce hiperlipidemia, que genera dao endotelial. Lipoprotena (a), una forma alterada de LDL que contiene un fragmento

de la apolipoprotena B-100 de la LDL unida a la apolipoprotena A. Los niveles de lipoprotena (a) estn asociados con riesgo coronario y cerebrovascular, independientemente de los niveles totales de colesterol o LDL.

Factores que afectan la hemostasis. Algunos marcadores de la funcin

hemosttica o fibrinoltica (como un nivel elevado de inhibidor del activa dor del plasmingeno) son predictivos de sucesos ateroesclerticos mayores, como infarto de miocardo o derrame cerebral. La trombina, tanto como procoagulante como proinflamatorio, y los factores derivados de plaquetas, son contribuyentes fundamentales de la patologa vascular.

INDICE DE CASTELLI

Un factor importante a la hora de valorar el riesgo del colesterol son los niveles de Colesterol bueno o, ms concretamente, la proporcin que haya entre HDL-Colesterol bueno y el Colesterol total. Es decir, para valorar hasta qu punto hay un problema con el colesterol no habra que mirar simplemente los nmeros de colesterol malo sino la relacin entre malo y bueno. La relacin entre Colesterol total y HDL -Colesterol bueno se llama ndice de
Castelli o ndice aterognico y se calcula con esta sencilla frmula: ndice de Castelli: Colesterol Total / HDL

En funcin del resultado de este clculo se puede valorar el riesgo cardiovascular:

Relacin entre IC y riesgo cardiovascular

Valor IC para hombres Menor de 3,5 3,5 a 5 5,1 a 9,6 9,7 a 24 Valor IC para mujeres Menor de 3,4 3,4 a 4,5 4,5 a 7,1 7,2 a 11 Riesgo cardiovascular

Mitad de riesgo Riesgo normal Doble de riesgo Triple de riesgo

En el caso del HDL colesterol se puede ser ms especfico con respecto al riesgo coronario asociado a los diferentes niveles .
RIESGO DE ENFERMEDADES CORONARIA ASOCIADAS CON EL HDLCOLESTEROL

Concentracin-HDL (mg/dl) < 25 25-34 35-44 45-54 55-74 > 75

Riesgo coronario Nivel peligroso Riesgo elevado Riesgo moderado Riesgo promedio Riesgo bajo Longevidad

Tabla de valores de lpidos en sangre Lpidos Colesterol Trigliceridos LDL HDL Femenino mg./da Deseables mg./da Lmite mg./da Elevado

<200 <200 <130 >45

200-239

>240

130-159

>160 <35

HDL Masculino Colesterol/HDL Femenino Colesterol/HDL Masculino

>40 <4.5 <5.0 (ndice de Castelli)

HIPERLIPIDEMIAS Clasificacin de la Hiperlipidemia: y HIPERLIPIDEMIA TIPO I (Hipertrigliceridemia Primaria)

En este tipo de alteracin se produce una acumulacin de quilomicrones (Qm) con el consiguiente aumento de los triglicridos plasmticos la causa ms frecuente de tal incremento es un efecto de la enzima lipasa lipoproteica, que siendo normal participa en la depuracin plasmtica de las lipoprotenas de muy bajas densidad (VLDL) y de los QM. Entre las manifestaciones es posible mencionar los xantomas eruptivos y la lipaemia retinalis. El tratamiento diettico y farmacolgico est dirigido a la prevencin de los eventos de pancreatitis y del riesgo de trombosis vascular.
HIPERLIPIDEMIA TIPO II A (Hipercolesterolemia Familiar)

En esta afeccin se produce una importante acumulacin de lipoprotenas de baja densidad y en consecuencia de colesterol. La causa de este desorden es una alteracin gentica en el receptor de LDL*. Son frecuentes los depsitos atpicos de colesterol a nivel de crnea y prpados, y tendones extensores de manos y piernas. Siendo el objetivo primordial la reduccin del colesterol plasmtico, el tratamiento se basar en la prescripcin diettica y la medicacin hipolipemiante ade cuada para el caso.
HIPERLIPIDEMIAS TIPO III (Dislipoproteilemia Familiar)

La hiperlipidemia tipo III presenta una acumulacin atpica de una lipoprotena de densidad media (LDL), debido al metabolismo anormal de la VLDL de la cual deriva. De esta manera, se produce la acumulacin de triglicridos. colesterol y

Caracterizan a este desorden, los xantomas tuberosos y planos a nivel de codos y palmas, respectivamente. Esta patologa es sumamente aterognica por lo cual es importante instituir una rpida teraputica a partir de su diagnstico. La mayora de los casos responden a dietas estrictas.
HIPERLIPIDEMIA TIPO IV (Hipertrigliceridemia Familiar)

Est asignada por la acumulacin de VLDL y por lo tanto de triglicridos y colesterol. Existe una predisposicin gentica que se combina con factores dietticos, el colesterol srico aumenta levemente, pero los triglicridos lo hacen de forma moderada a marcada. La causa de la alteracin sera el aumento de la sntesis heptica de la VLDL y un dficit de la depuracin de la VLDL por parte de otros tejidos. La enfermedad se destaca por el depsito de lpidos a nivel de la unin esclero -corneal, y los xantomas eruptivos. Debido al potencial aterognico y por ende la necesidad de proteger al sistema cardiocirculatorio, es una patologa que re quiere un tratamiento enrgico.
FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERLIPIDEMIA

Consiste en un aumento de la concentracin plasmtica de lpidos, colesterol y TAG, existe un aumento variable en las concentraciones de VLDL, IDL y LDL en pacientes con SN, resultando en un aumento de la concentracin plasmtica de colesterol ya sea en forma aislada o en conjunto con un aumento en la concentracin plasmtica de triglicri dos. La fraccin HDL en general se mantiene normal pero sus subtipos se distribuyen en forma anormal, con disminucin del subtipo HDL2 y aumento del HDL3 (2,12).
El perfil lipdico resultante es un perfil altamente aterognico.

Existen tres mecanismos principales que explican la hiperlipidemia: 1. Aumento en la sntesis heptica de lipoprotenas. 2. Disminucin del catabolismo lipdico. 3. Disminucin del clearence de lipoprotenas mediado por receptores.