NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA DIABETES INSPIDA

PRESENTADO POR: JUAN GABRIEL GARCA TRUJILLO CD. 100250182005 OMAR FABIN SUREZ RAMREZ CD. 100250352005

PRESENTADO A: DOCTOR JUAN CARLOS ORTIZ CARRILLO MDICO FARMACLOGO

UNIVERSIDAD DEL TOLIMA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD PROGRAMA DE MEDICINA FARMACOLOGA BSICA IBAGU TOLIMA 2008

INTRODUCCIN

La regulacin precisa de la osmolalidad de los lquidos corporales es esencial, y est controlada mediante un mecanismo homeosttico intrincado, finamemente regulado, que opera al ajustar, tanto la tasa de ingestin de agua como de excrecin libre de solutos por los riones, es decir, controla el equilibrio del agua corporal. Muchas de las enfermedades de la homeostasia del agua y muchas estrategias farmacolgicas para corregir estos trastornos tienen relacin con la vasopresina (AVP) u Hormona Antidiurtica (ADH), por lo tanto, con la elaboracin de este trabajo, se pretende hacer una revisin bibliogrfica til tanto para el estudiante como para el profesional en ciencias de la salud, a cerca de la fisiologa de esta importante hormona, as como de la etiologa, las bases fisiopatolgicas y algunas de las estrategias especficas para el tratamiento adecuado de la Diabetes Inspida y sus variantes, haciendo nfasis en los frmacos disponibles actualmente y en el futuro de las investigaciones que tienen como principal objetivo, hallar nuevas molculas tiles para el manejo de este trastorno, siendo ste uno de los ms representativos en cuanto a las anormalidades de los mecanismos fisiolgicos que regulan la osmolalidad plasmtica y la homeostasia de los lquidos corporales.

NDICE DE CONTENIDO

1. Resumen.

2. Mecanismos generales de regulacin y homeostasia de los lquidos corporales.

3. Fisiologa de la arginina vasopresina (AVP) u Hormona Antidiurtica (ADH): a. b. c. d. e. Sntesis. Transporte y almacenamiento. Regulacin de la secrecin de AVP. Mecanismos de accin. Metabolismo y degradacin.

4. Diabetes Inspida: a. a. b. c. Caractersticas clnicas. Etiologa. Fisiopatologa. Diagnstico y tratamiento.

5. Perspectiva de los futuros tratamientos para la Diabetes Inspida. 6. Conclusiones

1. Resumen: La arginina vasopresina (AVP) u hormona Antidiurtica (ADH) es una hormona sintetizada junto con la oxitocina principalmente en los pericariones de neuronas magnocelulares y en menor medida en las parvicelulares de los ncleos supraptico (SON) y paraventricular (PVN) del hipotlamo, que a travs de transporte axonal dentro de grnulos o vesculas neurosecretoras es liberada en la neurohipfisis donde se almacena hasta que ciertos estmulos relacionados con la osmolalidad plasmtica, la volemia y la presin cardiovascular, principalmente, y tambin la accin de ciertas sustancias qumicas como otras hormonas, neurotransmisores y ciertos frmacos, contribuyen a su liberacin hacia el torrente sanguneo. Uno de los efectos celulares ms importantes de esta hormona, ya que no es el nico observado en el ser humano y otros seres vivos, y que se encuentra alterado en una de las variantes de la Diabetes Inspida, es el de reducir la excrecin de agua al promover la concentracin de la orina. Este efecto es mediado por la unin de AVP a receptores especficos acoplados a protenas Gs, que se encuentran en las clulas que revisten los tbulos distales y los conductos colectores medulares del rin, incrementando la permeabilidad hidroosmtica de dichas clulas. En este contexto, la Diabetes Inspida es un sndrome poco frecuente que se presenta por la disminucin de la secrecin o de la accin de la AVP. Este sndrome, se caracteriza por la produccin de volmenes anormalmente grandes de orina diluida (poliuria), y tambin se acompaa de sed y del correspondiente aumento de la ingestin de lquidos (polidipsia). Ya que existen variantes de esta enfermedad en cuanto a su etiologa y manifestaciones clnicas, es imperativo para el mdico general o de atencin primaria, saber identificarlas y determinar el tratamiento ms adecuado para un paciente con este padecimiento, adems de conocer nuevos resultados en investigaciones recientes sobre la farmacologa y otros tratamientos para la Diabetes Inspida.

2. Mecanismos generales de regulacin y homeostasia de los lquidos corporales: El organismo humano cuenta con un sistema integrador de regulacin precisa de la osmolalidad de los fluidos corporales que tiene como objetivo final, ajustar la tasa tanto de ingestin de agua como de excrecin de la misma, libre de solutos por los riones para mantener un adecuado equilibrio de los lquidos corporales. La arginina vasopresina (AVP) u Hormona Antidiurtica (ADH) es el producto hormonal ms importante para el control de este sistema y sus efectos finales son el resultado de una serie de estmulos en la que intervienen estructuras anatmicas como el sistema nervioso central, cardiovascular, genitourinario, endocrino, gastrointestinal, y otros. Varias estructuras del Sistema Nervioso Central participan en la estimulacin osmtica de la liberacin de AVP; esas estructuras se denominan en conjunto complejo osmorreceptivo1. Adems de las neuronas magnocelulares y parvicelulares de los ncleos supraptico (SON) y paraventricular (PVN) del hipotlamo que son

sensibles a la osmolalidad del lquido extracelular, tambin intervienen estructuras como el rgano subfornical, el rgano vasculoso de la lmina terminal y el ncleo preptico mediano que albergan neuronas osmorreceptoras u osmorrespondedoras que a su vez se encuentran interconectadas con neuronas de otros sitios formando una intrincada red que contribuye con la secrecin de AVP inducida por factores osmticos. Tambin se ha determinado que existe una reaccin entre clulas gliales y ependimales con otras neuronas, mediada por AQP4 presente en las primeras, que puede comunicar el estado osmtico del medio1. Aferencias noradrenrgicas adicionales desde el locus coeruleus (A6) y el tracto solitario se proyectan a las neuronas parvicelulares liberadoras de AVP y CRH (Hormona Liberadora de Corticotropina) del PVN medial. La inervacin colinrgica del SON est provista por neuronas colinrgicas situadas adyacentes a este ncleo. Los receptores nicotnicos y muscarnicos estn presentes en el SON y el PVN, respectivamente, y la estimulacin de estos receptores incrementa la secrecin de AVP. La anatoma y la fisiologa de las vas aferentes al PVN y al SON todava no estn bien definidas2. La secrecin de AVP tambin est regulada por varios estmulos hemodinmicos. Las vas neuronales que median este efecto son totalmente diferentes a las descritas para el SNC. Los barorreceptores en la aurcula y el ventrculo izquierdos, as como en las venas pulmonares detectan el volumen sanguneo, y los barorreceptores en el seno carotdeo y la aorta vigilan la presin arterial. Los impulsos nerviosos alcanzan los ncleos del tallo enceflico de modo predominante por medio de los nervios vago y glosofarngeo, y esas seales se retransmiten hacia el ncleo del fascculo solitario, despus hacia el grupo de clulas noradrenrgicas A1 en la regin ventrolateral caudal del bulbo raqudeo, y por ltimo hacia los ncleos SON y PVN1 del hipotlamo. Este vasto sistema homeosttico de los lquidos corporales parece estar constituido por componentes tanto inhibidores como estimuladores que funcionan en armona para formar un sistema de control umbral, o punto de ajuste para la liberacin de AVP. Los niveles absolutos de osmolalidad y sodio plasmticos en los que se presentan las concentraciones plasmticas mximas y mnimas de AVP efectivas varan de persona a persona, al parecer por influencias genticas sobre el ajuste y la sensibilidad del sistema. Sin embargo, el umbral promedio, o punto de ajuste, de la secrecin de AVP corresponde a una osmolalidad plasmtica de cerca de 280 mosmol/L, o a una concentracin de sodio de alrededor de 135 meq/L.3

3. Fisiologa de la arginina vasopresina (AVP) u Hormona Antidiurtica (ADH): Aunque existen otras funciones secundarias de la AVP, la accin fisiolgica ms importante de esta hormona es la de reducir la excrecin de agua al incrementar su reabsorcin libre de solutos filtrados en los tbulos distal y colector del rin.

a. Sntesis: El gen AVP-NPII localizado en la porcin distal del brazo corto del cromosoma 20, da origen a la AVP que se sintetiza principalmente en las neuronas magnocelulares y en menor medida en las parvicelulares, de los ncleos SON y PVN del hipotlamo como pre-prohormona AVP (preproAVP). Esta primera forma est constituida por un pptido seal (PS), el nonapptido AVP, una protena llamada neurofisina II (NPII) y un glicopptido denominado copeptina o vasopresina-glucopptida. La preproAVP es transportada dentro del retculo endoplsmico donde es convertida en pro-hormona AVP (proAVP) al eliminar el PS, lo que permite el correcto plegamiento y formacin de dmeros con las molculas restantes; posteriormente, en el aparato de Golgi es empaquetada en grnulos secretores y en ellos la molcula de proAVP se escinde en AVP, NPII y copeptina, los cuales viajan por los axones y se almacenan en las terminaciones nerviosas de la neurohipfisis hasta su liberacin. b. Transporte y almacenamiento: El proceso de transporte axonal de los grnulos neurosecretores (que tambin contienen la hormona oxitocina) es rpido, y estos llegan a sus destinos en la neurohipfisis en 30 minutos aproximadamente para liberarse por exocitosis gracias al estmulo de las neuronas hipotalmicas1. La exocitosis es gatillada por despolarizacin inducida por neurotransmisores de las neuronas magnocelulares hipotalmicas2. La despolarizacin parcial por estos neurotransmisores, resulta en la generacin y propagacin de un potencial de accin sensible a la tetrodotoxina y dependiente de sodio. Los canales de calcio sensibles al voltaje, los cuales se abren por la despolarizacin de la membrana, permiten el flujo de calcio dentro de las terminaciones nerviosas activando la exocitosis de los grnulos y la liberacin de AVP y NPII a la circulacin2. c. Regulacin de la secrecin de AVP: El incremento de la osmolalidad plasmtica basado en un valor de referencia de 280 mosm/kg o mosm/L, es el estmulo ms importante para la liberacin de AVP. Igualmente, la hipovolemia e hipotensin graves, adems de dolor, nuseas e hipoxia constituyen factores liberadores de AVP. De la misma manera, varias hormonas endgenas y frmacos pueden modificar su liberacin1, (Ver anexo 1). Un estmulo colinrgico, como el producido por la nicotina, estimula directamente la liberacin de AVP. La aplicacin microiontofortica de acetilcolina en presencia de bloqueadores de receptores selectivos muscarnicos y nicotnicos, indica que los receptores nicotnicos excitatorios y los receptores muscarnicos inhibitorios, modulan la actividad en el SON2. Un aumento de 2% de la osmolalidad plasmtica, incrementa dos o tres veces la concentracin plasmtica de AVP, que oscila normalmente entre 0,9 2,4 ng/L4, originando un aumento en la resorcin de agua libre de solutos con aumento de la osmolalidad urinaria y llevando al paciente a sentir deseos intensos de

consumir agua. Por otra parte, mientras que decrementos pequeos de volumen sanguneo y/o de presin arterial generan poco efecto sobre la AVP, los grandes decrementos pueden llegar a aumentar la concentracin plasmtica de AVP hasta 20 a 30 veces las cifras normales y la respuesta a estos estmulos hemodinmicos puede estar mediada por un efecto vasoconstrictor como mecanismo para evitar colapso cardiovascular en hemorragias o hipotensin graves1. d. Mecanismos de accin: La AVP se distribuye en un volumen aproximadamente igual al espacio extracelular y casi toda la hormona en el plasma se encuentra en forma libre, la cual, por su bajo peso molecular, penetra en los capilares glomerulares y perifricos rpidamente2. Los efectos celulares de la AVP estn mediados por sus interacciones con los tres tipos principales de receptores, V1a, V1b, (tambin conocido como V3)1 y V2, que pertenecen a la familia de los receptores heptahelicoidales transmembrana acoplados a protenas G, de los cuales el V1a es el tipo ms difundido. A travs de su unin con estos receptores, la AVP puede originar diferentes efectos en varios sistemas orgnicos, muchos de los cuales son complejos y an no estn muy bien caracterizados, y entre los que se incluyen los siguientes: mediacin de vasoconstriccin a altas concentraciones (de all su nombre) y vasodilatacin de los vasos de resistencia en toda la circulacin. En el corazn contribuye a la disminucin de la relajacin ventricular y a la vasoconstriccin coronaria y otros efectos hemodinmicos importantes; en el sistema nervioso central puede actuar como neurotransmisor, neurorregulador o ambos1, interviene en procesos de temperatura y contraccin de msculo liso visceral, induce glucogenlisis en el hgado y refuerza la secrecin de ACTH inducida por el factor liberador de corticotropina3, libera factores de coagulacin e incrementa la agregabilidad plaquetaria, en la mdula suprarrenal estimula la secrecin de catecolaminas, produciendo aumento de aldosterona, entre muchos otros efectos. En el contexto de la Diabetes Inspida, el principal efecto de la AVP est mediado por los receptores V2 presentes en la membrana basolateral de las clulas principales en los conductos colectores renales. Estos receptores estn acoplados a protenas Gs, estimulando la actividad de la adenilciclasa e incrementando la produccin de AMPc y cinasa de protena A (PKA), que finalmente elevan el ndice de insercin de vesculas que contienen el canal de agua AQP2 en la membrana apical de estas clulas principales, aumentando de esta manera la permeabilidad al agua, que posteriormente difunde fuera de la clula a travs de AQP3 y AQP4 en la superficie basolateral de la membrana celular. Adems de incrementar la permeabilidad celular al agua y la urea, la activacin del receptor V2 tambin incrementa el transporte de sodio en la rama ascendente gruesa y el conducto colector1. (Ver Anexo 2).

e. Metabolismo y degradacin: La degradacin metablica de la AVP se da despus de la unin a sus receptores en su forma metablicamente activa. Al menos cuatro sitios de degradacin proteoltica han sido identificados. La AVP sufre degradacin dentro del hgado, cerebro, rin y otros tejidos por procesos de hidrlisis y protelisis. La excrecin renal se calcula en cerca de un cuarto de la depuracin metablica2.

4. Diabetes Inspida: a. Caractersticas clnicas: La Diabetes inspida es un trastorno asociado con la cintica de la conservacin de lquidos a nivel renal caracterizada por poliuria (de ms de 30 ml/Kg/da), polidipsia, nicturia, enuresis, con orina descrita con poca osmolalidad (menos de 200mosm/Kg), incolora y acuosa en apariencia. Puede darse como una liberacin deficiente de la AVP denominndose Diabetes Inspida Central o Neurognica, o bien como consecuencia de la ausencia de receptores renales para la hormona o mutaciones inactivadoras en la AQP21, variante que se conoce como Diabetes Inspida Perifrica o Nefrgena. Tambin se han descrito otras variantes, como la Diabetes Inspida Gestacional originada por destruccin de la AVP circulante por vasopresinasas placentarias y la Diabetes Inspida Dipsgena, que se debe posiblemente a un aumento inapropiado de la sed, debido a una reduccin del valor prefijado del mecanismo osmorregulador y se asocia con enfermedades multifocales del encfalo, pero frecuentemente es idioptica. Estas variantes son muy infrecuentes. b. Etiologa: La Diabetes Inspida Central o neurognica es causada por la liberacin deficiente de la AVP por la neurohipfisis, originada por traumatismos craneoenceflicos, neoplasias hipotalmicas o hipofisarias, aneurismas cerebrales, isquemia del sistema nervioso central, malformaciones cerebrales en la regin de la hipfisis, del hipotlamo o ambas1, por intervenciones quirrgicas (tambin llamada DI posoperatoria), y alteraciones genticas como mutaciones puntuales de las que se han descrito ms de 50 que inactivan el gen AVP-NPII como en el caso de la Diabetes Inspida Neurohipofisaria Familiar autosmica dominante (DINFad)5. Ninguna de las mutaciones estudiadas hasta la fecha involucra la regin que codifica para la AVP, pero s afectan la regin del PS o ms frecuentemente, la regin de la NPII2. Se ha descrito otra forma autosmica recesiva ligada al cromosoma X. Igualmente la DI est asociada con el sndrome de Wolfram o DIDMOAD (Diabetes Inspida, Diabetes Mellitus, Atrofia ptica y Sordera o Deafness en ingls), de herencia autosmica recesiva y se presenta en pacientes con displasia septoptica congnita2. Para que se produzca una diabetes inspida central, tambin denominada craneal, neurognica,

hipotalmica o sensible a la ADH, se requiere la prdida de ms del 80% de las neuronas que la sintetizan4. Dado que los axones de las neuronas magnocelulares y parvocelulares de los ncleos SON y PVN tambin liberan sus productos hormonales a la eminencia media, las lesiones ventrales de esta zona tambin pueden ocasionar DI. Igualmente, diversas estructuras en el SNC, sus productos de neurosecrecin y a su vez sus interconexiones complejas con otros ncleos, podran estar involucradas en los procesos de ingesta y excrecin de agua y sales minerales y asimismo podran verse afectadas, generando de esta manera, un gran campo de investigacin en cuanto a la etiologa y neuroendocrinopatologa de este transtorno6. Por otra parte, la Diabetes Inspida Perifrica o Nefrognica cursa con insensibilidad a niveles circulantes adecuados de AVP, originada por mutaciones en sentido errneo, sin sentido y de cambio de marco de lectura, que afectan al receptor V2 de las clulas parietales del tbulo colector renal, lo que causa acoplamiento defectuoso del receptor a la protena G o disminucin de la afinidad del receptor por la AVP, lo cual provoca las manifestaciones clnicas antes descritas e insensibilidad a los frmacos anlogos de la AVP. Tambin se puede presentar por mutaciones inactivadoras de la AQP21. Las causas de la DI abarcan una amplia gama de entidades que pueden ser congnitas o adquiridas. (Ver anexo 3). c. Fisiopatologa: El comportamiento ingestivo (y la excrecin de orina) en los pacientes con DI sigue un patrn reflejado en tres fases: transitoria (con duracin aproximada de 24 horas con respuesta polidpsica y poliuria), interfase oligrica (descenso de la ingesta y en la excrecin de fluido que se prolonga durante 2 3 das), y fase estable (donde de forma crnica la ingesta y excrecin de fluido vuelven a aumentar)2, 5. Cuando la secrecin o la accin de AVP se reduce a menos de 80 a 85% de lo normal, cesa la concentracin de orina y la diuresis aumenta hasta volverse sintomtica. Si el dficit de AVP es primario (por ejemplo, se trata de una DI central o neurgena), la poliuria provoca una reduccin pequea (1 a 2%) del agua corporal y un aumento equivalente de la osmolalidad plasmtica y de la concentracin de sodio plasmtico que estimulan sed y provocan un aumento compensador de la ingestin de agua. Como resultado de ello, no aparecen signos fsicos ni datos de laboratorio evidentes a menos que el paciente tenga un defecto en el mecanismo de la sed o no beba por algn otro motivo3. La magnitud del dficit de la funcin antidiurtica es muy variable. En algunos es tan marcada, que la diuresis basal es de casi 10 a 15 ml/min. Sin embargo, en otros pacientes el dficit de la secrecin es menos pronunciado y un estmulo moderado como unas pocas horas de privacin del consumo de lquidos aumentan la

concentracin plasmtica de la hormona lo suficiente como para provocar antidiuresis profunda3. Tanto en la DI neurognica como en la nefrognica el sistema renal es incapaz de retener lquidos, as como para concentrar la orina, observando una menor osmolalidad urinaria, as, las alteraciones renales pueden ser responsables del incremento en la ingesta de agua en la osmolalidad plasmtica5. d. Diagnstico y tratamiento: El diagnstico de DI se basa en la presencia de 4 elementos: 1. Poliuria > 30 cc/Kg/Hora o una diuresis mayor de 200 cc/hora por dos horas consecutivas. 2. Densidad urinaria <1.005 3. Sodio srico de 45 m Eq/L 4. Osmolalidad srica sobre 300 mosm/Kg. El diagnstico no siempre es evidente y debe realizarse en los casos de duda la prueba de deprivacin de agua: sta consiste en privar al paciente de la ingesta de agua durante 6 a 8 horas con el propsito de que concentre la orina, la respuesta normal a la deprivacin de agua consiste en disminuir el volumen urinario y concentrar la orina; si el paciente falla en concentrar la orina (valor normal entre 600-800 mosm/kg) o en disminuir el volumen, se confirma el diagnstico. El paciente debe pesarse antes y durante la prueba, no puede permitirse una prdida de ms de 3 a 4% del peso. Es importante resaltar que no debe hacerse en pacientes que no puedan soportar la deshidratacin y la hipovolemia que resulta de una prueba positiva. La diabetes inspida central puede diferenciarse de la nefrgena, proporcionando desmopresina, que incrementar la osmolalidad urinaria en pacientes con DI central, pero tendr poca o ningn efecto en sujetos con DI nefrgena1. Tambin es necesaria la medicin de los niveles de AVP en sangre y una evaluacin de la glndula hipfisis y resonancia magntica (IRM)4. Entre los diagnsticos diferenciales hay que descartar poliuria, polidipsia primaria, diuresis osmtica y pacientes politraumatizados o sobrehidratados.

Tratamiento farmacolgico de la Diabetes Inspida Central: DESMOPRESINA1, 7, 8 (1 Deamino 8 D arginina vasopresina DDAVP): Liberacin: Intranasal, oral, subcutnea, intravenosa. Absorcin: biodisponibilidad por va nasal es de 3 - 4 %.

Por su potencia antidiurtica, duracin de su accin y menos efectos colaterales, es el medicamento de eleccin en la diabetes inspida neurognica y en el sndrome de exceso de vasopresina. La DDAVP parenteral puede utilizarse por va endovenosa, intramuscular o subcutnea y presenta entre 5 y 10 veces ms potencia que el preparado intranasal. Farmacocintica y farmacodinamia: Es una sustancia sinttica con accin antidiurtica, similar a la hormona natural. Su estructura molecular, con algunos cambios respecto a la natural, le confiere una actividad antidiurtica mayor. Se absorbe por la mucosa nasal y de all pasa a la circulacin sangunea para llegar a los sitios de accin y luego se excreta en la orina. Intensifica la resorcin de agua en los riones al aumentar la permeabilidad celular de los tbulos colectores; posiblemente causa constriccin del msculo liso vascular con la consiguiente vasoconstriccin; dependiendo de la dosis y administrada por va intravenosa, incrementa el factor VIII y el factor activador del plasmingeno en plasma. Se absorbe aproximadamente 3.5% a 4.1% de la dosis administrada mediante solucin nasal en pulverizacin. La accin de la AVP comienza en el transcurso de una hora y alcanza un efecto mximo en un lapso de 1.5 horas. Su accin persiste por 5 a 21 horas. La dosificacin diaria de desmopresina del orden de 10 a 40 g, en una sola dosis o en dosis fragmentadas, ejerce un efecto antidiurtico de 8 a 12 horas, lo cual depende de los pacientes. Esto significa una disminucin en la produccin de orina. Se desconoce el metabolismo de la desmopresina. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la desmopresina o alguno de los ingredientes de la frmula. Se evitar su uso en pacientes con enfermedad de Von Willebrand grave tipos I o IIB; hemofilia A con valores de factor VIII < 5% o hemofilia B. No se utilizar desmopresina en pacientes con polidipsia psicgena, enfermedad coronaria, hipertensin arterial, congestin nasal, infecciones respiratorias o rinitis alrgica. Se evitar el uso de desmopresina intranasal en pacientes con alteraciones de la mucosa nasal (cicatrizacin, edema, exudado, obstruccin o rinitis atpica grave). Precauciones generales: No debe administrarse a pacientes con nefritis crnica con retencin de sustancias nitrogenadas. Debe usarse con cuidado en pacientes con asma, epilepsia, migraa, insuficiencia cardiaca u otros estados que pueden intensificar la retencin de agua. Se utilizar con cautela en personas con predisposicin a formacin de trombos, padecimientos que se acompaan de desequilibrios hidroelectrolticos (por ejemplo,

fibrosis qustica) y en enfermos con coronariopata, cardiopata hipertensiva, o ambas a la vez. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha informado que la desmopresina atraviese la placenta, y a dosis teraputicas por va nasal la cantidad distribuida es tan pequea que si se llega a excretar en la leche materna no alcanza la concentracin a causar problemas en el lactante. Reacciones secundarias y efectos adversos: La aplicacin nasal en raras ocasiones se acompaa de algunas de las siguientes reacciones adversas: Sistema cardiovascular: Rubor facial, presin arterial elevada, dolor torcico, palpitaciones, taquicardia, trombosis coronaria (raras veces). Sistema nervioso central: Cefalea, somnolencia, mareo, insomnio, agitacin, trombosis cerebral (raras veces). Sistema respiratorio: Rinitis, infeccin de vas respiratorias superiores, epistaxis, irritacin y congestin nasal. Sistema gastrointestinal: Nuseas, clicos abdominales, dispepsia, vmitos. Sistema endocrino y metablico: Hiponatremia, intoxicacin hdrica. Sistema genitourinario: Dolor vulvar, balanitis. Otras: Prurito o sensibilidad a la luz. Interacciones medicamentosas y de otro gnero: No se debe administrar desmopresina junto con cimetidina ya que puede desencadenar bradicardia. La indometacina puede aumentar la magnitud de la actividad pero no la duracin antidiurtica. La carbamazepina, la clorpropamida, la fludrocortisona y el clofibrato pueden incrementar su efecto antidiurtico. Agentes teraputicos como litio, adrenrgicos, tetraciclinas, heparina y demeclociclina, adems del alcohol, disminuyen su efecto antidiurtico. Efectos de carcinognesis, mutagnesis, teratognesis y sobre la fertilidad: No se han comunicado efectos carcingenos, mutgenos, teratgenos o sobre la fertilidad. CLORPROPAMINA1, 6, 7: Liberacin: Tabletas. Metabolismo: Heptico, vida media de 32 horas. Excrecin: 20 a 30 % se excreta sin cambios en la orina.

Se plantea que es capaz de estimular o potenciar la reabsorcin de agua al nivel tbulo renal, en presencia de niveles disminuidos de AVP. CARBAMAZEPINA1, 6, 7: Se ha visto que ocasiona liberacin de AVP en los pacientes con dficit parcial. La dosis usual es de 200-600 mg/da. Es importante tener en cuenta que la fenitona tiene el efecto contrario, es decir, que antagoniza la accin de la AVP. Con el uso prolongado de carbamazepina deben hacerse un control peridico de cuadro hemtico y frotis de sangre perifrico adems evaluar las enzimas hepticas con el propsito de evitar toxicidad. Es una droga anticonvulsivante que bloquea los canales de sodio y que se puede administrar progresivamente hasta llegar a 1.200 mg/da. Parece actuar aumentando la liberacin de AVP en la Diabetes Inspida central parcial. Pudiera ser el medicamento de eleccin en pacientes con Diabetes Inspida y cuadro convulsivante posciruga craneal, aunque se deben tener presente sus pontenciales efectos colaterales (retencin hdrica, fenmenos alrgicos y trombocitopenia). Liberacin: Tabletas. Absorcin: Casi completa, cuando se administra con alimentos, la absorcin se lentifica. Distribucin: Lenta y el volumen de distribucin es de 1 L/Kg, Metabolismo: Completamente a derivados como la Carbamazepina 10, 11, -epxido. CLOFIBRATO1, 6: Es un miembro de la familia del cido fbrico que se ha empleado durante aos como hipolipemiante, ya que puede disminuir los niveles de colesterol y triglicridos reduciendo las VLDL y las LDL. Se ha sealado que puede aumentar la liberacin de AVP en pacientes con diabetes inspida central parcial, pero por sus efectos colaterales (puede incrementar la litogenicidad de la bilis y causar litiasis vesicular entre otros efectos) su uso en la actualidad es muy espordico. Puede reducir el volumen de orina en pacientes con DI central.

Tratamiento farmacolgico de la Diabetes Inspida nefrognica: AMILORIDA1, 6, 7: Administracin: Oral. Metabolismo: no se metaboliza7. Amilorida es el medicamento de eleccin para tratar la diabetes inspida nefrognica inducida por litio1, aunque puede igualmente ser de utilidad en otros tipos de diabetes inspidas nefrognicas. Este diurtico induce un balance negativo en la excrecin de

sodio, pero adems disminuye la excrecin de potasio, por lo cual puede combinarse con las tiazidas para contrarrestar su efecto hipopotasmico6. DIURTICOS TIAZDICOS1, 6, 7: Administracin: va oral y parenteral (clorotiazida) Metabolismo: heptico. Excrecin: En el sistema secretor de cidos orgnicos en el tbulo proximal, donde compiten con la secrecin de acido rico, sistema biliar (clortalidona)1. Su principal representante es la hidroclorotiazida. Disminuyen la poliuria, suele indicarse en el tratamiento de diabetes nefrognica no inducida por litio. Inhiben el transporte de NaCl, en el tbulo contorneado distal y mantienen un fuerte efecto inhibitorio sobre la anhidrasa carbnica. Cuando las tiazidas se combinan con restriccin diettica de sodio se provoca una ligera hipovolemia que estimula la reabsorcin de sodio en el tbulo proximal y disminuye el transporte de este electrolito a los tbulos colectores y distales, por lo cual se provoca disminucin en la excrecin de agua con independencia de la accin de la AVP7. INDOMETACINA Y OTROS AINES1, 6, 7: Los AINES bloquean la sntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel renal y, como se conoce, estas ltimas, principalmente la prostaglandina E2, resultan inhibitorias sobre la adenilciclasa, por lo cual antagonizaran la accin de la AVP en los tbulos renales. Tambin las PGs aumentan la reabsorcin de solutos y el flujo de sangre al nivel de la mdula renal, efecto que puede disminuir ligeramente el gradiente osmtico para la reabsorcin de agua. Por la consecuencia de AINE, como la indometacina, sobre las PGs, se puede incrementar la reabsorcin de agua y la osmolalidad urinaria con reduccin del aclaramiento de agua libre de electrlitos en el volumen urinario. As la indometacina se ha usado combinada con la desmopresina o con las tiazidas en el tratamiento de la diabetes nefrognica, y tambin puede ser efectiva en el tratamiento de la diabetes inspida central parcial. No obstante, sus efectos colaterales gastrointestinales, entre otros, limitaran su utilizacin por perodos prolongados.

5. Perspectiva de los futuros tratamientos para la Diabetes Inspida: El objetivo de las investigaciones recientes para tratamientos de la DI, se basa en el hallazgo de molculas de naturaleza distinta a los pptidos sintticos que se utilizan actualmente, como es el caso del agonista selectivo V2 no peptdico OPC-518039, el cual ha arrojado resultados prometedores en experimentos con animales. De igual manera, tratamientos a travs de terapia gnica, son otra alternativa reciente para el tratamiento de esta enfermedad utilizando tcnicas de transferencia gnica no

viral. Como nos muestra Yoshida y col.10, los pequeos pptidos de hormonas como la vasopresina se pueden reproducir en las clulas no secretoras como fibroblastos o miocitos, ya sea por la tcnica de coexpresin de la protena, por medio de su tratamiento enzimtico, o la modificacin de los genes precursores de la hormona en una forma procesable. La estrategia de la electroporacin en este estudio funcion bien y evidenci, la mejora de la poliuria en ratas con DI Central durante 3 semanas. Se realiz la electroporacin con corrientes a baja tensin y largo pulso, que es una condicin altamente eficiente para la transferencia de genes en diferentes tipos celulares aunque la duracin del efecto de la vasopresina en vivo fue inesperadamente larga. Entre otras tcnicas, la microencapsulacin puede ser utilizada para este fin y tambin para prevenir la propagacin de las clulas trasplantadas de una forma incontrolable. El efecto potenciado de la AVP fue inhibido de manera eficaz por molculas antagonistas selectivas de los receptores V2 de la AVP, llamadas OPC-41061 y OPC-31260, que son unos de los nuevos agentes no peptdicos eficaces, administrados por va oral. Por lo tanto, la administracin de antagonistas V2 puede ser un enfoque til para evitar la intoxicacin de agua o regular el volumen de orina en pacientes tratados con terapia gnica. (Ver artculos anexos).

6. CONCLUSIONES: El gran sistema regulador de la osmolalidad plasmtica y el equilibrio de los lquidos corporales, involucra procesos complejos mediados por diversas estructuras anatmicas y sustancias tanto endgenas como exgenas, que pueden verse alteradas o modificadas de diversas maneras. La DI se origina bsicamente por una deficiencia en la produccin hipofisaria de la AVP o por resistencia a su accin en el Tbulo Colector Renal. Los sntomas ms caractersticos de esta enfermedad son poliuria con una osmolalidad urinaria disminuida, enuresis, nicturia y polidipsia. Su diagnstico se confirma fcilmente con la prueba de deprivacin de agua o con administracin de desmopresina para determinar el funcionamiento renal, diferenciando as, la DI Central de la DI Nefrognica. Entre los frmacos utilizados actualmente se encuentran la desmopresina, la amilorida, AINES y otros como carbamazepina, clorpropamina, y diurticos tiazdicos.

 Los nuevas investigaciones se enfocan en desarrollar nuevos medicamentos de naturaleza no peptdica como antagonistas y agonistas selectivos de los receptores V2, igualmente la terapia gnica ha tenido buenos resultados para su implementacin como nuevo tratamiento para la DI.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1

JACKSON E. Vasopresina y otros frmacos que afectan la conservacin renal de agua. En: GOODMAN Y GILMAN. Las bases farmacolgicas de la Teraputica. 10 Ed., Mxico D. F. McGraw-Hill Interamericana, 2007, p. 771 788.
2

REEVES, W. Brian y col. Posterior pituitary and water metabolism. En: WILSON, Jean D. y col., WILLIAMS TEXBOOK OF ENDOCRINOLOGY 9th Edition, Philadelphia, Pennsylvania, E.U.A. Editorial Saunders, 1998. Pag. 341 378. ISNB: 0 - 7216 - 6152 1.
3

KASPER y col., HARRISON ONLINE, Principios de Medicina Interna de Harrinson, Parte XIV. Endocrinologa y metabolismo. Seccin 1. Endocrinologa, captulo 319, Trastornos de la neurohipfisis.
4

FARRERAS, Pedro, Medicina Interna, Seccin 16: Endocrinologa, enfermedades del sistema hipotlamo-hipofisario: Enfermedades de la neurohipfisis. Decimotercera edicin en CD-ROM. Ediciones Doyma S.A. 1996.
5

PERALTA LEAL, Valeria y col., Mutaciones en el gen de arginina vasopresina neurofisina II en pacientes con diabetes inspida neurohipofisiaria familiar. En: Revista de Investigacin Clnica Imbiomed (www.imbiomed.com.mx), Vol. 60, Num. 3, Mayo - Junio 2008, pag. 255 262, Mxico D.F.
6

BERNAL BENITEZ, Antonio. Hipotlamo y homeostasis: Efectos de la administracin de oxitocina sobre la regulacin hidromineral de las ratas macho. Tesis Doctoral, Universidad de Granada, Departamento de Psicologa experimental y Fisiologa del Comportamiento, rea de Psicobiologa, Espaa, Abril de 2005.
7

HERNNDEZ-YERO, Arturo. Tratamiento Farmacolgico de la Diabetes Inspida del adulto. Revista Cubana de Endocrinologa, 1998; 9(2):164-8. Ciudad de la Habana, Cuba, 1998.
8

KATZUNG, Bertram G. Farmacologa bsica y clnica. Dcima Edicin en Espaol, Mxico D.F.: Editorial Manual Moderno, 2007, ISBN 978-970-729-278-9.
9

NAKAMURA, Shigeki y col. Characterization of a novel nonpeptide vasopressin V2-agonist, OPC-51803, in cells transfected human vasopressin receptor. British Journal of Pharmacology. Vol. 129, pag. 1700 1706, Tokyo, Japan, 2000. En lnea, www.nature.com/bjp.
10

YOSHIDA, Masanori y col. Gene Therapy for Central Diabetes Insipidus: Effective Antidiuresis by Muscle-Targeted Gene Transfer. Endocrinology, January 2004, 145(1):261268. The Endocrine Society. (En lnea).