ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDALES La idea de esta clase es revisar los conceptos de: sntesis, ritmo circadiano, dosis fisiolgica/farmacolgica, efectos,

la diferencia de potencia entre los esteroides naturales y los sintticos, usos clnicos y Reacciones Adversas Medicamentosas. SINTESIS Ustedes recordarn que a nivel de la glndula suprarrenal existen tres zonas a parte de la zona medular. Estas 3 zonas secretan distintos corticoesteroides: Fascicular--- cortisol, corticosterona. Glomerulosa- aldosterona y otros mineralocorticoides. Reticular ---- testosterona.

Las que a nosotros nos van a interesar son las zonas glomerular y la zona fascicular. La sntesis de las hormonas corticoesteriodales proviene del colesterol y en general en un 70% del colesterol exgeno( ya sea el libre o el que viene unido a la LDL) y mediante la accin de la ACTH las clulas de la glndula suprarrenal incorporan este colesterol e inician la cascada de la sntesis de los distintos corticosteroides dependiendo de la zona que se trate. RITMO CIRCADIANO Respecto al ritmo circadiano se ha visto que la secrecin por parte de la glndula suprarrenal de los glucocorticoides mantiene un ritmo que vara durante el da, siendo el peack mximo alrededor de las 8 de la maana y la concentracin mnima alrededor de las 8 de la tarde. Este concepto es importante mantenerlo en mente cuando uno utiliza la terapia en patologas crnicas que tiende a perpetuar este ciclo para evitar la supresin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. En general la cantidad diaria de cortisol que se secreta la glndula flucta entre 20-25mg. siendo en la maana 16mg y en la tarde 4mg. En situaciones de stress la secrecin de cortisol puede aumentar 10 veces ( entre 250-300mg) e incluso puede llegarse a ms. Esta cifra es importante cuando uno tiene que suplementar al paciente en perodos de stress, cuando tiene suprimido el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales. Dentro de los corticoesteroides, la principal clasificacin depende de su efecto en el metabolismo de los hidratos de carbono o el balance hidrosalino.De ah la clasificacin en mineralocorticoides y glucocorticoides. Historia de los Corticosteroides 1855: hace 150 aos se evidenci la importancia biolgica de las suprarrenales y se describi el sindrome de Addison (falta de accin de las hormonas de la corteza suprarrenal). 1930: Se determin la importancia de la corteza para la mantencin de la vida, no as la mdula. Y se describi el concepto de 2 tipos de hormonas: una con accin a nivel del sodio y otra con accin a nivel del metabolismo de los hidratos de carbono. Se vi que el uso de extractos de suprarrenales poda mejorar a los pacientes con el sindrome de Addison. 1932: se describe el Sd. De Cushing.( exceso de glucocorticoides). 1933: Se vio que extractos de la hipfisis anterior estimulaba las suprarrenales.

1942: se logra aislar 28 tipos de esteroides de la corteza suprarrenal de los cuales slo 5 demostraron tener actividad biolgica. 1949: se comienza a utilizar la ACTH y un derivado esteroidal como la cortisona en trastornos inflamatorios como la artritis reumatoidea. 1950:aislamiento de la molcula de cortisol y poder ser utilizada en laboratorio. MECANISMO DE ACCION Como todas las hormonas esteroidales, el mecanismo de accin en los distintos rganos efectores es mediante la incorporacin del esteroide al interior de la clula. El receptor es intracelular. Actualmente se han descrito 2 tipos de receptores: uno ms especfico para glucocorticoides (que es el receptor n2) y el n1 que es ms especfico para los mineralocorticoides. Una vez que se introduce a la clula el corticosteroide se une al receptor, se activa el complejo, penetra a nivel del ncleo donde va a ejercer su accin , la cual consiste en estimular la sntesis, la transcripcin del DNA con la produccin de diversas enzimas. Y la enzima que se estimula va a depender de la clula donde acta el cortocosteroide, dando cuenta del fenmeno fisiolgico y farmacolgico. EFECTOS Los corticosteroides tienen 4 acciones farmacolgicas: Metabolismo intermediario. Catabolismo. Respuesta inflamatoria. Respuesta inmune. Protenas: producen un balance nitrogenado negativo y esto es porque por un lado disminuyen la sntesis proteica y por otro lado estimulan la degradacin. Estos efectos ocurren en los distintos tejidos, excepto a nivel del hgado. Lpidos: a nivel del metabolismo de los lpidos una de las acciones finales es tener un efecto en la redistribucin de la grasa corporal. Los corticosteroides estimulan el efecto lipoltico de las catecolaminas, en forma indirecta aumentan la lipolisis y por otro lado inhiben la lipognesis. A nivel plasmtico esto se traduce no modificacin del perfil lipdico, salvo en algunos pacientes en que se puede ver un aumento de los triglicridos. Carbohidratos: a nivel de los distintos tejidos, disminuye la utilizacin perifrica de la glucosa. Y a nivel heptico aumenta la neoglucognesis y tambin aumenta la sntesis de glicgeno heptico. Este aumento de la neoglucognesis lo hace a expensas del catabolismo proteico de donde se obtienen los aminocidos precursores. Balance hidroelectroltico: si uno mira la orina de los pacientes ve que hay una mayor excrecin de potasio y de calcio con una disminucin en la excrecin de sodio. Obviamente este efecto va a ser mayor en los corticosteroides que tienen mayor efecto mineralocorticoideo ( siendo el extremo la aldosterona). Otros sistemas que se ven afectados normalmente por la accin de los glucocorticoides y mineralocorticoides son el cardiovascular, el hematopoytico, SNC y musculo esqueltico. Sus funciones normales dependen de la accin fisiolgica de estas hormonas.

En cuanto al metabolismo intermediario veremos el efecto en protenas, lpidos y carbohidratos:

Cardiovascular: mayor retencin de sodio, mayor sustrato de renina, y tiene un rol fundamental en la estabilidad vasomotora de capilares y arteriolas( mantiene una permeabilidad adecuada).

Hematopoytico: despus de la administracin endovenosa de un glucocorticoide vemos que a las 6 horas ocurre una cada de los linfocitos, monocitos, eosinfilos, basfilos y un aumento de los neutrofilos( no por aumento de sntesis sino que se debe a una redistribucin, mayor salida al torrente sanguneo). Finalmente los valores se recuperan a la normalidad. SNC: se pueden ver bastantes efectos tanto en la conducta como en el estado de nimo. Con el uso de glucocorticoides ms alla de las dosis fisiolgicas se pueden observar cambios de nimo, euforia, excitacin, que en la noche lleva a mayor insomnio, pero tambin podemos tener cuadros de depresin. Incluso se han descrito casos de psicosis y esquizofrenia secundarios a su uso. Musculatura esqueltica: el dficit de glucocorticoides produce fatigabilidad fcil, una menor capacidad de realizar ejercicio y con su exceso se ven 2 cosas. Uno es el cuadro caracterstico que es una miopata proximal por corticosteroides y tambin hay una perdida de la masa muscular por el catabolismo a nivel de este tejido ( hay una emaciacin). Para tener una idea que ocurrira con el exceso de corticoides , vamos a ver que ocurre en general con la ausencia total de glucocorticoides. Ausencia total de corticoides: Hgado depletado de glicgeno y tambien a nivel muscular , por lo tanto vamos a tener cuadros de hipoglicemia , disminuir el nitrgeno proteico a nivel de la orina, un aumento de la excrecin de sodio con la consiguiente disminucin del volumen plasmtico, va a disminuir la contractibilidad miocrdica , disminucin del gasto cardaco( tendremos un paciente hipotenso con hipernatremia e hiperkalemia). Obviamente lo contrario ocurrir con el exceso de glucocorticoides y que va a dar cuenta de las distintas reacciones adversas de estos frmacos. Mecanismo de accin antiinflamatoria e inmunosupresor de los glucocorticoides Los glucocorticoides actuan a un nivel superior donde actan los AINES, estimulan una proteina, la lipocortina , la cual inhibe a la fosfolipasa A2 .por lo tanto se frenar la sntesis de cido araquidnico y de todos los derivados de este, tanto prostaglandinas, prostaciclinas como leucotrienos. Son inhibidores ms inespecficos en sta cascada. Si se mira un diagrama de una respuesta celular frente a la presencia de un antgeno, vemos que los glucocorticoides actan a distintos niveles: desde la accin del macrfago hasta la amplificacin de la respuesta humoral, celular y esto da cuenta de su accin antiinflamatoria e inmunosupresora. A nivel del macrfago inhibe la liberacin del factor de necrosis tumoral, impide la accin de cininas , tambin impide la accin de los interferones, inhibe la secrecin de interleuquina 1, a nivel de las clulas T activadas tambin interferir en la secrecin de interleuquina 2. Si lo vemos ms detalladamente: Los glucocortidoides a nivel de macrfagos y monocitos al estimular la lipocortina se va a producir una disminucin de la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos, tambien se inhibir la sntesis de distintas citoquinas y dentro de los efectos que pueden tener estas diversas citocinas tenemos. La accin a nivel de clulas T y en la proliferacin de fibroblastos necesarios para la etapa de reparacin de la inflamacin( por lo tanto estas 2 acciones se vern afectadas). A nivel de endotelio adems de inhibir la produccin de prostaglandinas y leucotrienos, tambin altera el factor de adherencia de leucocitos, por lo tanto va a evitar la adherencia y migracin de los leucocitos en el foco de la inflamacin.

A nivel de los basfilos por su efecto sobre la histamina y leucotrienos C4 va inhibir la liberacin dependiente de IgE Los fibroblastos que son fundamentales en el proceso de inflamacin se ven afectados por inhibicin de la sntesis de cido araquidnico y del factor de crecimiento, por lo tanto se va a inhibir su proliferacin. En los linfocitos ocurre lo mismo en relacin a la produccin de citocinas. Los glucocorticoides son antiinflamatorios inespecficos, actan frente a cualquiera noxa de inflamacin sea fsica, qumica,biolgica e inmunolgica. Resumiendo por cual inmunosupresoras: mecanismo se obtienen las propiedades antiinflamatorias e

1. Inhibe la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos. 2. Inhibe la liberacin de interleiquina 1. 3. Interfiere con la funcin del macrfago que es la clula donde se inicia la respuesta inmunolgica. 4. Al interferir la secrecin de interleuquina 2 va a frenar la amplificacin de la respuesta inmune. 5. Inhibe otros factores que participan en el proceso in flamatorio e inmunitario(PAF, TNF..) 6. Estabiliza las membranas lisosomales. 7. Mantiene el tono vascular ( inhibe la NO sintetasa). Estructura de los glucocorticoides Veremos la relacin existente entre la estructura de los glucocorticoides y los diferentes preparados sintticos. Aqu tenemos la molcula de cortisol, glicoesteroidal y distintas modificaciones a su estructura qumica son las que darn cuenta de la distinta potencia y la distinta actividad de los preparados sintticos de glucocorticoides.El cortisol se llama tambin hidrocortisona. Si a la estructura del cortisol le introducimos un doble enlace en posicin 1 y 2 del anillo A tenemos la prednisolona, vemos que esta simple adicin de un doble enlace nos va a aumentar la potencia antiinflamatoria y a su vez va a prolongar la vida media del corticosteroide. Si a esta estructura le adicionamos adems un tomo de flor en posicin 9 del anillo B tenemos la triamanolona, aumentando todas las actividades biolgicas tanto glucocorticoideas como mineralocorticoideas. Si adems le introducimos en el anillo D un metilo tenemos la dexametasona o la beclometasona se elimina la capacidad de retener sodio. Con pequeas modificaciones aumentamos la potencia y vamos disminuyendo la accin mineralocorticoidea. Los efectos en el metabolismo de hidratos de carbono siempre se vern presentes. CLASIFICACIN SEGN POTENCIA Esta clasificacin en cuanto a potencia y equivalencia entre los distintos preparados de glucocorticoides es fundamental que la conozcan y la manejen, porque as sabrn cuando estamos con dosis fisiolgicas cuando con farmacolgicas y poder hacer intercambio de uno a otro.

Hablamos de vida media corta cuando el efecto biolgico dura alrededor de 8-12 hrs, de accin intermedia cuando dura de 12-36 hrs y de accin larga cuando el efecto dura ms all de 36hrs. En esta clasificacin tenemos en los de accin corta al cortisol y cortisona (glucocorticoides naturales). El cortisol es el glucocorticoide a partir del cual se comparan los distintos preparados sintticos. Si tomamos como referencia el cortisol, la cortisona tendra menor efecto mineralocorticoideo y menor efecto antiinflamatorio. La cortisona tendra menor efecto mineralocorticoideo y antiinflamatorio. Y estn las equivalencias de dosis, 20mg de cortisol equivalen a 25mg de cortisona. Nos interesa la potencia de los preparados de accin larga e intermedia. La prednisona que es el glucocorticoide ms utilizado vemos que la potencia de accin es bastante alta en comparacin con el cortisol 0.8, pero tiene 4 veces ms potencia antiinflamatoria y la equivalencia de dosis es 5-20. La prednisolona tendra los mismos parmetros respecto a la prednisona. La prednisona es inactiva, requiere metabolizacin heptica para activarse, por lo tanto ustedes nunca van a ver preparados drmicos de prednisona, si de prednisolona o metilprednisolona.. La metilprednisolona que es otro glucocorticoide sinttico que se utiliza ampliamente tiene menor potencia de retencin de sodio que el cortisol ( tiene la mitad), tambin tiene un poco ms de potencia antiinflamatoria con respecto a la prednisona, pero tiene la ventaja de menor efecto de retencin de sodio. 4mg de metilprednisolona equivalen a 20mg de cortisol Respecto a los de accin larga tenemos la dexametasona , la cual tiene 0 efecto retenedor de Na, pero si uno utiliza dosis altas puede ver algn efecto a nivel del sistema retendor de Na.. La potencia antiinflamatoria es mayor respecto al cortisol, 25 veces ms potente y la equivalencia en mg es 0.75 dexametasona-0.6 betametasona, por lo tanto si tenemos 60 mg de cortisol equivalen a 15 mg de prednisona y 1.8mg de betametasona. Cuando administramos dosis fisiolgicas 5-7.5 mg de prednisona equivalen a 20-25 mg de cortisol que es la dosis fisiolgica que tiene el organismo. No debera existir supresin del eje suprarrenal. La dosis farmacolgica va a depender de la situacin, en una situacin de stress una persona normalmente puede llegar a secretar 250-300mg de cortisol. Hay otros preparados que son glucocorticoides por uso inhalatorio como la beclometasona (es la ms antigua) y que 400ug equivalen a 7.5 de prednisona. Otros ms potentes son : fluticazona y budesonida. Veremos las propiedades glucocorticoides farmacocinticas de los distintos preparados sintticos de

La absorcin es buena para todas las vas de administracin, local, parenteral, intraregional.Si tiene buena absorcin por todas las vas podemos tener efectos sistmicos. Se unen en alta proporcin a las protenas plasmticas, una protena especfica para el transporte de corticosteroides(transcortina) y la albumina. Para la transcortina tiene ms afinidad pero menor n y con respecto a la albmina la afinidad es menor pero hay mayor cantidad de sitios de unin. Se metaboliza un 70% en el hgado y un menor porcentaje a nivel del rin. Se oxida y conjuga originndose metabolitos hidrosolubles que se eliminan por va renal. Dentro de los preparados para uso parenteral tenemos distintas formas: Fosfatos o fucsinatos.

Preparados de acetatos: va intramuscular e intralesional porque tienen una absorcin ms lenta y efecto ms prolongado.

Corticosteroides tpicos Existe mayor cantidad de preparados para uso tpico y es importante que manejen 1 2 de diferente potencia. Se clasifican igual que los preparados de va oral o sistmica en potencia. La potencia va a depender de 3 factores: concentracin, vehculo, tipo de derivado. Ej: de baja potencia : hidrocortisona 0.25-2.5mg. fosfato de dexametasona (0.1%) tambin tiene baja potencia. dipoclonato de betametasona tiene mayor potencia al igual que el propionato de clometazol. De potencia intermedia: valerato de hidrocortisona o betametasona. La toxicidad que pueden tener estos preparados es local y sistmica. Local: con uso crnico prolongado sobretodo con los de potencia ms alta: atrofia de piel, telangiectasias, estras, acn , hiperpigmentacin, mayor crecimiento y riesgo de infeccin de hongos y bacterias por lo tanto su uso no es inocuo para la piel. Dentro de usos locales estn los oculares que pueden causar glaucoma y complicaciones sistmicas o pomadas que se utilizan cerca de los ojos aumentan las posibilidades de cataratas y glaucoma. Sistmica: 1. derivados de la supresin del eje hipotlamo hipfisis suprarrenal. 2. Derivados del uso crnico. La supresin brusca de ellos va a producir una insuficiencia suprarrenal aguda y habra que tratar con hidrocortisona o cortisol por va endovenosa con dosis de por lo menos 300mg (100 cada 8 hrs). Se administra ampolla( de 100 200mg) e.v y se deja en mantencin con 300mg. Se da entre 300-600 mg. Con .el retiro de los glucocortoides se puede producir un cuadro de pseudotumor cerebral que se manifiesta con edema de papila, son menos frecuentes que los casos de insuficiencia suprarrenal aguda en casos de suspensin brusca. Con el uso crnico de glucocorticoides tenemos alteraciones en el metabolismo: Hiperglicemia o descompensacin diabtica. Alteraciones hidroelectrolticas : hipokalemia,hipernatremia. Infecciones: se ven ms expuestos a todo tipo de infecciones(viral, bacterianas, hongos) Los glucocorticoides al igual que los AINES son ulcerognicos ya que producen disminucin de la sntesis de prostaglandinas ( la capacidad de regenerar de las clulas, la produccin de mucus, secrecin de cido y pepsina). Miopata de tipo proximal que implica suspender los glucocorticoides. En el sistema seo producen mayor excrecin de calcio por la orina es un factor que va a producir osteoporosis , pero por otro lado tanbin hay una menor absorcin de calcio a nivel intestinal que determina PTH y finalmente una osteoporosis. Necrosis asptica: especialmente a nivel del fmur. Glaucoma y cataratas. Atrofia de piel. Trastornos conductuales.

En general es raro ver el problema de ulcera o gastropata cuando se utilizan dosis 10mg de prednisona. Respecto a la miopata no se ha descrito cuando se usan dosis a 30mg de prednisona o cualquier equivalente. En general las dosis de glucocorticoides depender del tipo de patologa , de la gravedad pero en general cuando uno quiere utilizar una dosis inicial antiinflamatoria de prednisona.es 1mg/kg peso, puede llegar a ser mayor pero esa el la dosis promedio. Dentro de los efectos txicos: Tener presente su uso en los nios por los efectos en el metabolismo del calcio, produciendo un retardo en su creecimiento. Usos teraputicos: Tenemos 2 grandes usos: 1. De sustitucin: Insuficiencia suprarrenal aguda ( dosis altas de corticoides e.v) Insuficiencia suprarrenal crnica( tto. stndar ,cortisol a dosis 20-25mg) A estos pacientes se les da 20mg en la maana y 5-10 mg en la tarde para respetar el ritmo circadiano. Si no hay cortisol disponible se puede utilizar prednisona dar 5mg en la maana y 2.5mg en la tarde. Es importante usar compuestos que tengan efecto mineralocorticoideo porque sino vamos a tener trastornos a nivel hidroelectroltico, por lo tanto no nos sirve la dexametasona que no tiene efecto a nivel del sodio. Hiperplasia suprarrenal congnita. Alergias: deben administrarse por un perodo corto, si estamos frente a un shock ana filctico usamos: adrenalina (es lo 1 a utilizar y que le salvar la vida al paciente), posteriormente administracin parenteral de hidrocortisona. Asma( debido a que en la patogenia del asma , los leucotrienos tienen gran participacin en el proceso inflamatorio) no slo se utilizan en crisis cuando no hay respuesta a broncodilatadores, sino tambin en tratamiento crnico por va inhalatoria. Si el paciente a pesar de estar con corticoides inhalatorios entra en crisis estos pueden utilizarse por un perodo corto por va oral. Mesenquimopatas: LES, artritis reumatodea. Enfermedades hematolgicas: purpura trombocitopenico idioptico, anemia hemoltica. Edema cerebral: tiene buena respuesta aquel producido por una masa tumoral. Hepatitis crnica activa.

2. Enfermedades no endocrinas:

Cuando decidimos utilizar un glucocorticoide tenemos que hacernos varias preguntas, ver si es un beneficio y no un riesgo para el paciente, si se justifica,cual es la dosis mnima en agravacin de la patologa utilizaremos dosis altas que posteriormente se disminuirn progresivamente,cual es el ms aconsejable , considerar factores de riesgo (gastropata , lcera, osteoporosis), sis e puede dar en das alternos lo que es fundamental en pacientes peditricos dado que se impide la frenacin del eje, se mejorar el crecimiento se evitarn trastornos seos, cuanto tiempo lo dir la patologa. Se ha visto que si se administran dosis altas por pocos(10-14 das) no hay supresin del eje. Pacientes con ms de 2 semanas de administracin hay que asumir que tienen el eje hipotlamo suprarrenal suprimido, por lo tanto frenete e cualquier situacin de stress deber aumentar su dosis.

Si tenemos un paciente hospitalizado que est tomando corticoides por alguna patologa en forma crnica( prednisona) y cuesta que salga a la luz y si es sometido a ciruga puede tener un crisis de insuficiencia suprarrenal, debemos prevenirlo administrando perioperatoriamente hidrocortisona para evitar un dficit de glucocorticoides. Los das alternos por cuanto tiempo puede administrarse? De por vida. No importa la dosis? En general los das alternos se trata que sea la dosis mnima. Con respecto a pacientes que estn tomando corticoides por 2-3 meses hay que bajar la dosis lentamente en general bajando 2.5mg cada semana. Los glucocortocoides se utilizan en patologas con respuesta inmunolgica exacerbada, como inmunosupresor en el caso de transplantes y en enfermedades autoinmunes y tambin en las terapias de cncer( especialmente en los cnceres hematolgicos en los cuales tiene efecto linfoltico de ah su efecto en los cnceres que dependen de la serie linfoctica, tambin para el manejo de complicaciones como la hipercalcemia) preferentemente la prednidsona o la metilprednisolona.