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Clulas T colaboradoras 17 (Th17) y clulas T reguladoras (Treg) en la respuesta inmunolgica.

Algunos de los temas ms destacados en el 13th International Congress of Immunology desarrollado en la ciudad de Ro de Janeiro, fueron el avance en la compresin de la regulacin del sistema inmune a travs de las clulas T reguladoras y los mecanismos de tolerancia inmunolgica. En esta pequea revisin trataremos de entender algunos de estos novedosos mecanismos.
La especificidad inmunolgica del receptor anti-

gnico de las clulas B y T es el resultado de la expresin al azar de muchos genes que codifican el sitio de unin al antgeno de estos receptores. Tericamente este proceso puede generar 1x109 receptores celulares T diferentes, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos (clulas T autorreactivas). La tolerancia es el proceso que elimina o neutraliza tales clulas autorreactivas, tanto a las clulas B como a las clulas T. Estos mecanismos de tolerancia inmunolgica pueden ser centrales, cuando tienen lugar en los rganos linfticos primarios (mdula sea y timo), o perifricos, cuando tienen lugar en los rganos linfticos secundarios (ganglios linfticos, tejido linfoide asociado a mucosas y bazo). Hay que considerar que los mecanismos de tolerancia para las clulas T y B son independientes.

Mecanismos de Tolerancia
Tolerancia celular B:
Existen diferentes mecanismos disponibles para controlar la autorreactividad celular B: a) delecin clonal de clulas B inmaduras en la mdula sea, b) delecin clonal de clulas B autorreactivas en el bazo y los ndulos linfticos, c) anergia (inactivacin), d) edicin del receptor.

Tolerancia celular T:
El principal mecanismo de tolerancia celular T es la delecin de clulas T reactivas contra lo propio. Las clulas T inmaduras migran de la mdula sea al timo donde se encontrarn con pptidos derivados de protenas endgenas unidas a molculas del complejo mayor de

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histocompatibilidad (MHC). La gran mayora de las clulas T en el estadio doble positivo (CD4+ CD8+) mueren en el interior del timo. Los factores responsables de dicha muerte masiva son: 1. Reordenamiento aberrante de los receptores celulares T (TCR) 2. Seleccin negativa 3. El no ser objeto de la seleccin positiva. La seleccin positiva se produce cuando las

del timo. Esto fue demostrado en ratones transgnicos, en los cuales genes que codificaban un TCR con especificidad para un antgeno tmico conocido, haban sido introducidos en la lnea germinal. Como consecuencia de esto, clulas T con TCR transgnico estaban ausentes en periferia y por lo tanto haba tolerancia para dicho antgeno debido a un mecanismo de delecin clonal intratmica. Investigaciones posteriores demostraron que, bajo ciertas condiciones, linfocitos reactivos contra lo propio pueden ser identificados en el sistema inmune normal maduro, por lo que es necesaria la existencia de mecanismos de tolerancia perifrica de clulas T. Algunos de estos mecanismos son: ignorancia inmunolgica, delecin clonal perifrica y regulacin, ya sea a travs de mecanismos de anergia, inhibicin o supresin de la respuesta celular T. Las clulas T regulatorias (Treg) son una

clulas T con un cierto grado de avidez de unin hacia las regiones polimrficas de las molculas de MHC son seleccionadas para vivir. Las molculas del MHC se encuentran en las clulas epiteliales de la corteza tmica y se presume que la unin de los timocitos a dichas molculas las protege de la muerte celular programada (apoptosis). Las clulas que interaccionan con el MHC de clase I pierden el receptor CD4, y los que lo hacen con el MHC de clase II pierden el receptor CD8. Este proceso de seleccin positiva asegura que las clulas T maduras, reconozcan tan solo a los antgenos cuando stos estn asociados a las molculas de MHC propias, es decir cuando estn restringidas por el MHC. La seleccin negativa supone la eliminacin de

poblacin especializada que acta suprimiendo la activacin de otras clulas inmunes, manteniendo de este modo la homeostasis del sistema inmune, la tolerancia a lo propio y el control de la respuesta excesiva contra los antgenos externos. La maduracin de las clulas T inmaduras (clulas T naive) depende crticamente de su interaccin con el microambiente fisicoqumico y resulta en el desarrollo de clulas con funcin efectora (y de memoria) o regulatoria y la tolerizacin de clulas autorreactivas. Esto es crtico para la prevencin de las enfermedades autoinmunes, por lo que las clulas T naive reactivas contra lo propio no deben ser inducidas a madurar a clulas efectoras.

las clulas T autorreactivas, es decir, aquellos clones de clulas T que reaccionan con alta avidez y de una manera especfica con autoantgenos presentes en el interior del timo son eliminadas por activacin de los mecanismos apoptticos a travs del receptor celular T. Esta funcin es llevada a cabo por las clulas dendrticas tmicas o por los macrfagos ricos en molculas de MHC de clase I y clase II, situados predominantemente en la unin corticomedular

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Interleuquina 17 (IL-17)
Experimentos en ratones han demostrado que Esta interleuquina fue clonada por primera vez clulas T colaboradoras inmaduras pueden desarrollarse al menos en cuatro clases distintas de clulas T colaboradoras: a) Clulas T helper 1 (Th1) b) Clulas T helper 2 (Th2) c) Clulas T 17 (Th17) d) Clulas T regulatorias (Treg) Las clulas T naive pueden ser inducidas a en 1993, originariamente conocida con el nombre de CTLA-8. Fue descripta inicialmente como un producto de las clulas T activadas y de memoria, pero hoy se reconoce que es ms ubicua y ha sido demostrada en clulas T y, clulas T CD8+ de memoria, eosinfilos, neutrfilos y monocitos. La amplia distribucin en tejidos y clulas del receptor de IL-17, llamado IL-17R, en humanos y en ratones, explica su importancia en la respuesta inmune. Existen 5 receptores para IL-17 llamados IL17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD y IL-17RE. La deficiencia en ratones de IL-17 los hace susceptibles a la infeccin bacteriana levndolos a la muerte, ya que tienen inhibida la respuesta celular T. Las funciones ms importantes de la IL-17 son resumidas en la figura 1, es considerada una interleuquina proinflamatoria que acta a travs de diferentes mecanismos. Localmente la produccin de IL-17 estimula un linaje particular segn el modo de estimulacin, la concentracin antignica, coestimulacin y las citoquinas presentes. La va de diferenciacin a Th1 o Th2 ha sido aclarada debido a la actividad de la IL-4, la citoquina ms importante en la induccin de la diferenciacin Th2, mediante el transductor de seales activadores de la transcripcin 6 (STAT6), y la IL12, citoquina que induce la diferenciacin a Th1 a travs de STAT4. Una vez diferenciado, cada linaje es caracterizado por su propio perfil de citoquinas, siendo el Interfern gama (INFy) la citoquina marcadora de la respuesta Th1 y la IL4 de la respuesta Th2, TGF para las Treg y TFG y IL6 para las Th17, y sus factores de transcripcin Tbet para las Th1, GATA3 para las Th2, forkhead box P3 (FoxP3) para las Treg y RORt para las clulas Th17. Recientes evidencias sugieren que las clulas T naive (en ratones) pueden ser inducidas hacia Th17 o Treg de una manera mutuamente excluyente de la misma manera que lo hacen las Th1 y Th2. Consecuentemente se puede plantear una novedosa hiptesis, la enfermedad inflamatoria y la enfermedad autoimune llamativamente pueden estar inclinadas hacia una respuesta TH17/Th1, un bloqueo de citoquinas tpicas puede resultar en un cambio en la polarizacin del fenotipo Th17 / Th1 hacia Treg / Th2, por lo tanto la regulacin y la desregulacin es inducible y remediable. la produccin de IL-6, xido ntrico y prostanglandina E2, al mismo tiempo acta sinrgicamente con otras IL proinflamatorias como IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF)-, IFN- y CD40 ligando, guiando a una regulacin positiva de expresin gentica y amplificacin de la respuesta inflamatoria local. La IL-17 tiene un efecto de quimioatractante de neutrfilos y monocitos a los sitios de inflamacin a travs de mediadores como ser la IL-8, protena quimioatractante de monocitos (MCP)-1 y protena relacionada al crecimiento (Gro)-. Al mismo tiempo aumenta la produccin de factores de crecimiento hematopoytico como ser: factor estimulante de colonia granuloctica (G-CSF) y granulocito macrfago (GM)CSF lo que promueve el crecimiento y maduracin de las clulas mieloides reclutadas. Por otro lado la IL-17 es un puente entre la respuesta inmune innata y la adquirida por aumentar la induccin de molculas coestimuladoras tales como ICAM-1 por otras citoquinas, de este modo sostiene la activacin celular T. Pgina 3

Clulas Treg
Estudios de las Treg han identificado al menos dos La supresin de la proliferacin de las clulas T subpoblaciones de clulas T con capacidades inmunosupresoras pero con diferentes marcadores de superficie, sitios y modos de generacin: las clulas Treg naturales y las Treg inducibles. Las clulas Treg naturales se originan en el timo y constituyen un 5% a 10% de la poblacin madura de clulas T CD4+. Expresan constitutivamente la cadena del receptor de IL-2 (CD25) como as tambin otras molculas de superficie asociadas con fenotipos de activacin y memoria (CD62L, CTLA-4, GITR). Una caracterstica de estas clulas es su alta expresin del factor de transcripcin Foxp3, el cual juega un rol crtico en las funciones regulatorias y, a diferencia de los otros marcadores, su expresin es altamente restrictiva de clulas Treg CD4+ CD25+. efectoras por parte de las Treg requiere del contacto directo clula a clula. La clula T efectora al ser estimulada por el antgeno produce inicialmente IL-2, la cual acta como seal sobre la Treg estimulando la produccin de Foxp3, ltimo responsable de la accin supresora de las mismas. Poco se conoce de cmo la actividad inmunosupresora de las Treg es silenciada una vez cumplida su funcin. Dado que las Treg son intrnsecamente hipoproliferativas e hiporrespondedoras una vez cumplida su funcin y en ausencia de estmulo antignico vuelven a su estado de anergia natural con disminucin de su actividad inmunosupresora. Las Clulas Treg inducibles se originan de las clulas T naive perifricas por estimulacin de bajas dosis de antgeno o por estimulacin de citoquinas inmunosupresoras.

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Existen al menos dos poblaciones de Treg indu-

Esto se puede traducir in vivo a un gran nmero de funciones como son: el mantenimiento de la tolerancia a componentes propios (con la consiguiente prevencin de enfermedades autoinmunes), la regulacin de la respuesta la patgenos microbianos, la capacidad de prevenir el rechazo del transplante, mantenimiento de la tolerancia gastrointestinal y la tolerancia materna a antgenos fetales semialogeneicos. Se desconocen los mecanismos por los cuales la clulas Treg son generados en la perifria. Sin embargo hay evidencias que del mismo modo que la respuesta Th1/Th2 est polarizada segn el estmulo antignico ligado a la concentracin antignica y a la fuerza de interaccin, bajas dosis de un antgeno que forme uniones dbiles generar ms clulas Treg.

cibles definidas en base a su perfil de citoquinas: Tr1 las cuales secretan grandes cantidades de IL-10 y las Th3 caracterizadas por la secrecin de TGF-. Su mecanismo de accin, a diferencia de las Treg naturales, es llevado a cabo a travs de las citoquinas IL-10 o TGF-. Tambin se han descrito en la literatura otras tipos celulares con capacidad inmunorreguladora como clulas CD8+ Qa-1 restringidas, Clulas T CD8+ CD28-, Clulas T CD8+ CD122+, clulas NK, clulas dendrticas, etc, pero debido a que tanto ratones knock-outs para CD4+ CD25+, como humanos deficientes en este tipo celular, desarrollan enfermedad autoinmune severa los investigadores han puesto especial atencin y son consideradas como las principales clulas T regulatorias (referidas como Treg). In vitro las Treg tienen la capacidad de inhibir la proliferacin y produccin de citoquinas como respuesta al estmulo policlonal, como as tambin a la modulacin negativa de la respuesta de clulas CD8+ especficas del antgeno.

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Conclusiones:
Clulas T helper precursoras (Thp) pueden derivar La IL-17 es una citoquina pleitrpica con mltiples en distintas poblaciones de clulas regulatorias mutuamente excluyentes, Th1, Th2, Th17 y clulas Treg segn las citoquinas predominantes. La presencia de IL-12 promueve el desarrollo hacia la poblacin Th1 a travs de la produccin de transductores de seales de activacin denominado STAT-4, las clulas Th1 son caracterizadas por la expresin de T-bet y producen IFNy y TNF. La IL-4 favorece la evolucin a clulas Th2 va STAT-6. Esta poblacin est caracterizada por la expresin de GATA-3. Por ltimo el desarrollo de clulas Th17 o Treg requieren de la presencia de factor de transformacin celular (TGF-), pero la presencia de IL-6 favorece el desarrollo del fenotipo Th17. Las clulas Treg estn caracterizadas (en ratones) por la expresin de Foxp3. Ver Figura 2 funciones proinflamatorias que est involucrada tanto en la causa como en la progresin de la enfermedad inflamatoria y en la reaccin de rechazo de rganos en el transplante. Las clulas T regulatorias son clulas con funcin antiinflamatoria derivadas naturalmente del timo y generadas en la periferia segn sea el predominio de distintas citoquinas en el medio. Es posible que la actividad en la enfermedad autoinmune y los episodios de rechazo de rganos puedan ser explicados por cambios en la relativa dominacin de una de estas vas en la periferia o a travs de la diferenciacin preferencial de algn linaje o aumentando la sobreviva de estos fenotipos. Un cambio en las condiciones locales puede ser importante para inclinar la respuesta en uno u otro sentido. Una mejor compresin de las funciones de las Treg in vivo, ayudar a los investigadores a plantear nuevos tratamientos, tanto para las enfermedades autoinmunes como as tambin para las enfermedades alrgicas y la prevencin del rechazo del transplante.

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Referencias
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