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Capítulo 6. 3.

Coagulación
intravascular
diseminada
5. FISIOPATOLOGÍA

En la actualidad se disponen de datos suficientes de necropsias


pacientes que cursaron con CID de diversa etiología ( 40, 41).
Los hallazgos más comunes son: sangrado multiorgánico
difuso, necrosis hemorrágica, microtrombos en pequeños vasos
y trombos en vasos de mediano y gran calibre. No todos los
enfermos que tienen signos clínicos y de laboratorio
inequívocos de DIC, presentan estos hallazgos postmorten. Y al
contrario, enfermos con signos clínicos y analíticos no
consistentes con CID, tienen hallazgos típicos en autopsia. Esta
falta de correlación entre clínica, laboratorio y anatomía
patológica, continúa sin explicación, pero presumiblemente
refleja diferencias en la activación de los mecanismos
compensadores anticoagulantes y fibrinolíticos, y el tiempo
transcurrido entre el comienzo del síndrome y la muerte.

Los órganos más frecuentemente afectados por microtrombos


difusos son riñón y pulmón, seguidos por cerebro, corazón,
hígado bazo, páncreas e intestino. La necrosis tubular aguda es
más frecuente que la necrosis cortical. Una buena proporción de
enfermos con CID crónica, tienen endocarditis trombótica no
bacteriana, que implica a las válvulas mitral y aórtica. En estos
casos, la lesión cardíaca es fuente de embolias e infartos
isquémicos, de cerebro, riñón y miocardio. Así, en un estudio de
reciente publicación en que se realizó necropsia a 87 pacientes
cuya enfermedad se complicó con CID, 51 casos tenían signos
de tromboembolismo (58%), infarto pulmonar en 6 casos (7%),
hemorragias de diversa localización en 14 pacientes (16%),
trombos microscópicos de fibrina en 43 casos (48%) y
microembolismos en 45 casos (52%). Por el contrario en un
grupo control de 64 necropsias en enfermos sin signos previos
de CID, solamente se identificaron 20 casos de
tromboembolismo (31%), un caso de infarto pulmonar y otro de
hemorragia (40).

Como hemos visto en párrafos anteriores, la coagulación-


fibrinolisis son el resultado de un equilibrio estable entre las
enzimas proteolíticas, los cofactores de las enzimas, y los
inhibidores de la coagulación. La CID ocurre cuando se rompe
el sistema de la hemostasia en cualquiera de sus mecanismos
reguladores. El hecho central y común para casi todas las
formas de CID, es la generación de TB y PLM -proteasas
responsables de la formación de fibrina y de la fibrinolisis
respectivamente- en grandes cantidades y de forma
generalizada y no local.

Esto puede ocurrir como resultado de una activación masiva de


la coagulación, la fibrinolisis o ambas, que llega a superar los
mecanismos normales de control. Una formación sostenida y
menos intensa de proteasas, también puede depleccionar los
inhibidores de las mismas (antiproteasas), desencadenando
proteolisis incontrolada. Un disbalance entre proteasas y sus
inhibidores, puede evocar interacciones patológicas enzima-
sustrato o enzima-inhibidor. La secuencia fisiológica de las
reacciones enzima-sustrato puede entonces no solamente estar
aumentadas, sino también ampliamente distorsionada. Por
ejemplo, las enzimas de la cascada de la coagulación pueden
activar proteasas o neutralizar los inhibidores normalmente
asociados con el sistema fibrinolítico, el complemento o las
quininas. La degradación de las proteínas de membrana también
pueden interferir con el normal funcionamiento de plaquetas,
leucocitos o células endoteliales (42).

5. 1. FACTORES INICIADORES

La generación intravascular de cantidades sustanciales de TB


por activación de las vías extrínseca e intrínseca ( aunque a esta
vía se atribuye más protagonismo en el shock y demás
alteraciones cardiovasculares de la coagulopatía, y menos en la
CID), combinada con el fallo de los mecanismos inhibitorios
naturales de la coagulación que neutralizan la TB, inician la
CID en la mayoría de los casos. La deposición generalizada de
fibrina, provoca isquemia tisular y consumo de componentes
hemostáticos esenciales como plaquetas, FIB, PTB y factores V
y VIII, todo lo cual, puede conducir a fenómenos hemorrágicos.
El trombo intravascular induce la formación de t-PA de las
células endoteliales, que pone en marcha los mecanismos
trombolíticos compensadores, que tratarán de reabrir el vaso
ocluido. Los bioproductos de degradación de la trombolisis -
PDFs- pueden posteriormente aumentar el sangrado por
interferencia con la agregación plaquetaria, polimerización de
fibrina y actividad de la TB. Las células rojas que pasan por
vasos parcialmente obstruidos, son dañadas por los depósitos de
fibrina- esquistocitosis-, y este fenómeno puede conducir a
anemia hemolítica microangiopática, que contribuyen a
perpetuar las condiciones iniciales desencadenantes de la
coagulación/fibrinolisis (43).

Otras enzimas proteolíticas, tales como la elastasa (ELA)


leucocitaria y la tripsina pancreática, pueden en algunas
circunstancias contribuir a CID por degradación de factores de
coagulación y FIB, o neutralizando inhibidores de la
coagulación y de la fibrinolisis. Algunas células malignas,
producen una cistein-proteasa que activa el FX (procoagulante
del cáncer), que puede disparar la vía común de la coagulación.
Igualmente, los venenos de serpientes contienen diversas
proteasas, fosfolipasas y toxinas, que atentan directamente
contra el endotelio causando alteraciones semejantes a CID
(44).

Las condiciones clínicas mas frecuentes de CID y su presunta


vía inicial se ilustran en la Fig 6.

El factor iniciador mas complicado y extensamente estudiado es


la endotoxina. El sistema intrínseco de la coagulación es
activado, bien por acción directa de la endotoxina sobre el
factor XII, bien por activación de dicho factor por el endotelio
agredido. El resultado es la generación de Kalicreina que
aumenta a su vez los efectos deletéreos de los PMN sobre la
célula endotelial y produce bradikinina a partir del HMWK,
causando vasodilatación, hipotensión, aumento de la
permeabilidad capilar y activación del sistema fibrinolítico (45).
Igualmente la endotoxina inicia la vía extrínseca de la
coagulación, induciendo generación de FT por los monocitos -
estimulados por los linfocitos T- y en menor grado por la célula
endotelial (46, 47).

5. 2. PAPEL DEL ENDOTELIO VASCULAR

El estado funcional del endotelio vascular juega un importante


rol en la determinación de la gravedad y curso clínico de la
CID. El endotelio normal regula la formación y la lisis del
coágulo de varias formas, ya que posee funciones no-
trombogénicas y trombogénicas paralelas, con predominio de la
primera en condiciones normales y de la segunda en
condiciones de estimulación. La prostaciclina (PGI2), los
inhibidores de la trombina - Heparán sulfato, TRM, PC y su
cofactor PS, junto al t-PA, constituyen los principales
mecanismos no trombogénicos endoteliales (7, 43, 48).

Cuando el endotelio es agredido en casos de sepsis, trauma, etc.,


predomina la actividad procoagulativa. En este caso, la
producción de TB a partir de la liberación de FT y activación de
FX en la superficie endotelial, es un hecho claramente
demostrado. Los diferentes mecanismos moduladores antes
descritos, pueden limitar la extensión de la activación de la TB
y el efecto neto depende de la intensidad del estímulo y del
grado de perturbación de las células endoteliales (CE). La
interacción endotelio-plaquetas también participa en la
respuesta procoagulante. Las células endoteliales producen PAF,
un potente iniciador de la agregación. El FvW sintetizado en el
endotelio, es un factor importante en la promoción de la
adhesión plaquetaria. El 13-HODE es un metabolito del ácido
linoléico, vía Lipooxigenasa, que puede regular la adhesión de
plaquetas al endotelio. Igualmente en el caso concreto de la
sepsis, la endotoxina estimula la producción de PAF (7, 49) .

La interacción leucocitos-endotelio también es reconocida como


mecanismo participante en la respuesta procoagulante. Las
células endoteliales activadas, expresan moléculas de adhesión
(50). La adhesión del leucocito a la CE se realiza: 1) por medio
de las moléculas de adhesión endotelio-leucocitos (ELAM-1 y
Selectina-E) activadas por endotoxina o citokinas, 2) por
activación de las beta2-integrinas de leucocitos ( CD11a/CD18,
que reconocen la molécula de adhesión intercelular ICAM-1,
CD11b/CD18 que reconoce el FIB, y CD11c/CD18 asociada a
otros ligandos de la superficie celular) y 3) por interacción de
Selectina-P con otros sulfátidos celulares. La activación-
adhesión de leucocitos, libera una gran variedad de mediadores
inflamatorios y sustancias procoagulantes que como veremos
después, tienen gran importancia en la patogenia de la lesión
endotelial y de la CID (51, 52, 53, 54).

El PAI-1 es el regulador o inhibidor dominante de la actividad


fibrinolítica. El PAI-1 es un producto de síntesis de las CE,
aunque también es producido en otras células como el
hepatocito, músculo liso e incluso en plaquetas, donde se
encuentra un pool importante. Los altos niveles de PAI-1
encontrados en situaciones compatibles con CID indican la
importancia de esta molécula en los mecanismos
antifibrinolíticos, y por tanto, procoagulantes o perpetuadores
de la microtrombosis vascular (55, 56, 57, 58).
El endotelio vascular tiene además otras actividades
metabólicas relacionadas con el balance proteolítico y con el
tono vasomotor. Ectoenzimas de la superficie endotelial
degradan el ATP y AMP a Adenosina, de acción vasodilatadora
sobre el músculo liso. La KK y Angiotensina son metabolizadas
por la enzima conversora de angiotensina (ECA) y la serotonina
por la mono-amino-oxidasa (ambas enzimas de la CE). También
las CE producen otras sustancias vasoactivas como el
"Endotelio relaxing factor" (identificado como oxido nítrico) de
efecto vasodilatador, y las Endotelinas de acción
vasoconstrictora.

Entonces, el endotelio vascular tiene multitud de funciones


importantes relacionadas con el intercambio sangre/tejidos, con
la activación e inhibición de sistemas proteolíticos, y con el
tono vascular. Las CE pueden ser agredidas por varios agentes
tanto morfológica como funcionalmente, y estas CE dañadas
pueden perder su actividad anticoagulante normal e inclinar su
situación en el sentido anormal de la procoagulación (Fig 5).

5. 3. PAPEL DE LOS LEUCOCITOS Y SUS PRODUCTOS


DE SECRECION

Los monocitos y granulocitos activados tienen una importancia


manifiesta en la fisiopatología de la CID, ilustrada por
experimentos animales en los que la leucopenia inducida por
vía farmacológica o por medios físicos, protegía a dichos
animales de la CID inducida por endotoxina (59, 60). Los
MON/MF promueven la coagulación aportando una superficie
para el concurso del complejo protrombinasa. Además los
MON/MF son fuentes de mediadores inflamatorios como el
Factor de Necrosis Tumoral (TNF), IL-1, IL-8 y PAF, en
respuesta a estímulos tales como complemento activado o
endotoxina bacteriana. El TNF y la IL-1 promueven la
expresión de moléculas de superficie que facilitan la adhesión
de PMN activados, además de incrementar la producción de t-
PA, PAI-1 y FT por varios tipos de células, y reducir la
activación de la PC por disminución de TRM en la CE. Por otra
parte, el PAF activa las plaquetas e incrementa la permeabilidad
vascular. El efecto neto de estas moléculas es por tanto, activar
la coagulación e inhibir la fibrinolisis, favoreciendo la
formación y evitando la disolución de los microtrombos
formados (61, 62, 63).

Estos fenómenos inducidos por TNF, IL-1, IL-8 y PAF, junto


con la activación del complemento con producción de fracción
C5a y de leucotrieno B4 (LTB4) por la vía de la lipooxigenasa,
facilitan la activación y expresión de moléculas de superficie y
la migración de PMN a la zona lesionada, donde se adhieren
liberando enzimas proteolíticas del tipo de la ELA y colagenasa,
además de radicales libres de oxígeno y su producto final, de la
reacción del peróxido de hidrógeno con Cl-, dando lugar a ácido
hipocloroso y Cloraminas.(64, 65) Tanto enzimas proteolíticas,
como radicales libres de oxígeno y sus derivados, tienen una
doble acción: 1) Incremento de la lesión del endotelio por
acción directa, 2) inactivación de las antiproteasas C1-INH,
alfa1-AT, beta2-M y AT-III, de marcado poder anticoagulante y
por tanto inducción de coagulación y fibrinolisis. (66, 67, 68)

5. 4. PAPEL DE LA ENDOTOXINA

La infección es la causa más común de CID. Cerca de 10-20%


de los pacientes con bacteriemia por Gram (-) tienen evidencias
de CID, aunque los microorganismos Gram (+) pueden ser
también responsables de esta situación, sobre todo en enfermos
con hipoesplenismo. La endotoxemia es el mecanismo iniciador
de la CID más complicado y extensamente estudiado. La
agresión endotelial por esta vía es doble: 1) acción directa
relacionada con la producción de radicales tóxicos de O2 con
cambios morfológicos y funcionales de la CE, (69, 70, 71, 72)
2) acción indirecta mediada por multitud de efectores como
PMN y sus enzimas proteolíticas, Citokinas, PAF, LTB4,
sistemas de complemento. etc., citados en párrafos anteriores.
La endotoxina, activa la vía intrínseca de la coagulación, bien
por acción directa sobre el FXII, bien por activación del FXII
por la pared del vaso agredido. El resultado es la generación de
KK, la cual aumenta los efectos deletéreos del los PMN sobre
las CE y libera Kininas a partir del HMWK, responsables de la
hipotensión, vasodilatación, y extravasación de líquido al
espacio extravascular. A pesar de ello, aún se debate la
importancia de la vía intrínseca de la coagulación en la
producción de CID, y se le atribuye más protagonismo en las
alteraciones hemodinámicas de la sepsis. No obstante,
numerosos estudios en animales tanto como en clínica humana,
prueban la activación directa de esta vía de la coagulación por
la endotoxina y su importancia como mecanismo
desencadenante de CID (73, 74, 75).

La endotoxina, inicia también la vía extrínseca de la


coagulación por generación y expresión superficial de FT por
los MON/MF. En la actualidad, se da mayor importancia a esta
vía de coagulación, y se considera como el principal mecanismo
desencadenante de la CID en el enfermo séptico (76). Las CE
pueden responder de esta misma forma a la endotoxina pero en
menor intensidad (7, 77). Los efectos más importantes de la
endotoxina sobre la CE consisten en la disminución de la
producción de t-PA y TRM, y el aumento de producción de PAI-
1; o lo que es lo mismo, inhibición de la vía anticoagulante de la
PC y de la fibrinolisis. Las plaquetas y el complemento son
también activados por la endotoxina, pero estos mecanismos
probablemente juegan un papel menor en el inicio de la CID
(58, 78)

5. 5. CID Y EMBARAZO

Durante el embarazo existe una estado típico de


hipercoagulabilidad, con elevación de todos los factores
procoagulantes excepto el FXIII y posiblemente el XI. En el
último trimestre del embarazo el cambio es más pronunciado,
con incrementos de los FXII, FX, FIX, FVIII, FVII; FV, PTB y
FIB, de hasta el 200%. Igualmente hay descenso de PC y PS y
aumento de PK y HMWK. El incremento en la actividad de TB,
se evidencia por niveles elevados de Fibrinopéptido A, que llega
a su máximo nivel tras la retirada de la placenta. Los
inhibidores circulantes de la coagulación y en particular la AT-
III, no se ha visto alterada durante el embarazo normal. Por el
contrario, Epstein y col (37), han demostrado que los niveles de
PC y PS, suelen ser del 88% y del 38% respectivamente, en
mujeres embarazadas con respecto a las no embarazadas (35,
36).

El sistema fibrinolítico, también evidencia una reducida


actividad lítica circulante durante el embarazo. Parece existir un
aumento del PAI-1 con disminución del t-PA, aunque esto no
esta totalmente establecido. Sin embargo, sí se ha comprobado
un incremento del PAI-2 o inhibidor del Activador del
Plasminogeno tipo Urokinasa (u-PA) (35, 36). En conjunto, el
embarazo normal cursa con un estado hipercoagulable y
antifibrinolítico, que predispone de algún modo a los trastornos
de la hemostasia (37).

Así en el caso de "Abruptio Placentae", se suelen presentar


manifestaciones de fallo hemostático grave, inicialmente
atribuido a consumo de FIB en el coágulo retroplacentario, a la
pérdida del mismo, y a la disminución de la síntesis hepática.
No obstante, la elevada concentración de FT en la placenta,
hacen al mecanismo activador de la vía extrínseca como el más
probable iniciador de la CID en este caso. El gran espectro de
defectos de coagulación de este síndrome, depende del tiempo y
de la extensión de la separación placentaria, siendo más grave
en el caso de asociación con feto muerto retenido.. La Embolia
de Líquido Amniótico es una eventualidad catastrófica y
afortunadamente rara (1/8000-80.000 partos), y con mortalidad
de hasta el 86%. Las pacientes más expuestas a esta grave
complicación son mujeres multíparas con fetos grandes,
postmaduros y con labor de parto prolongada tras inducción
farmacológica o quirúrgica. Aparentemente, el líquido
amniótico se introduce en la circulación materna, a través de
pequeñas hendiduras en la membrana corio-amniótica, o por
pequeñas rupturas de las venas uterinas. La CID se inicia por
acción de FT y de un activador del FX, ambos presentes en el
líquido amniótico. También se ha descrito un PAF en el líquido
amniótico. La obstrucción mecánica de los vasos pulmonares
por detritus fetales, meconio y otras partículas, también
aumentan la formación de trombos de fibrina y plaquetas en
dichos vasos, e inicia fibrinogenolisis primaria por mecanismo
aún desconocido. La insuficiencia respiratoria provocada por el
embolismo a nivel pulmonar, se puede acompañar de
hipoxemia, acidosis, cor pulmonale agudo y shock, que
agravarán aun más la situación.

El síndrome de "Feto muerto retenido" ocurre aproximadamente


en 0.8-0.9% de los embarazos. Los trastornos de coagulación
son raros antes de 4-5 semanas de retención. Pasado este
tiempo, comienza un lento desarrollo de CID, que puede llegar
a presentarse en su forma de coagulopatía franca, con consumo
de factores de coagulación, fibrinolisis secundaria, hemorragias
y microtrombosis graves. Aparentemente, el FT del feto muerto
o de la placenta, entra lentamente en la circulación materna e
inicia la CID. El consumo de FIB ocurre tanto en el interior de
la placenta como en la circulación materna. La CID también se
asocia a las práctica de abortos con técnicas de dilatación y
evacuación, o por instilación de suero salino hipertónico. El
mecanismo presumido es la entrada en la circulación de FT y/o
líquido amniótico. No obstante, la presentación de CID en
aborto provocado obliga a descartar otras causas subyacentes,
como retención de material placentario, sepsis, perforación
uterina, hematomas ocultos etc. (7).

La preeclampsia/eclampsia suele cursar con hallazgos


consistentes con un bajo grado de CID crónica. Los niveles de
FIB suelen estar inalterados, a pesar de que a menudo se hallan
depósitos de material fibrinoide en glomérulos, capilares
hepáticos y placentarios. Una CID franca se ve raramente en
estas situaciones, y los pocos casos descritos parecen obedecer a
trombocitopenia de mecanismo no claro - posiblemente ligado a
daño endotelial y no a activación de la coagulación-. No
obstante en algunos casos se ha observado activación de la
coagulación por ambas vías, intrínseca (FXII-PK) y extrínseca
(FT) de la coagulación (79, 80) con consumo de plaquetas,
aumento de los PDFs, y formación de complejos Trombina-
Antitrombina-III (TAT) y Fibrinopéptido B beta1-42 (2).

La "Esteatosis hepática aguda del embarazo" es una entidad


rara, que se presenta de forma típica en el 3º trimestre del
embarazo con dolor abdominal, náuseas, vómitos e ictericia.
Algunos casos desarrollan CID de forma concomitante y el
factor patogénico más probable es un déficit en la síntesis de
AT-III. El síndrome HELLP también se presenta de forma más
frecuente en el 3º trimestre del embarazo. Los depósitos de
fibrina hallados en los vasos intrahepáticos y los test de
coagulación compatibles con CID, en una proporción
significativa de pacientes, implican a ésta como la principal
causa de síndrome HELLP. El factor iniciador de la CID en
estos casos es desconocido, aunque se observan fenómenos
microangiopáticos, posibles desencadenantes del proceso. El
"Síndrome hemolítico-urémico", enfermedad casi exclusiva de
la infancia, también se ha descrito en mujeres en edad
reproductiva, bien secundaria a ingesta de anticonceptivos
orales, bien secundaria a embarazo. Este síndrome se presenta
con fallo renal agudo, fallo hepático, microangiopatía,
trombocitopenia y CID (2, 7, 35).

5. 6. CID Y CANCER

Las anomalías de la hemostasia son frecuentes en pacientes


oncológicos, siendo detectables en cerca del 50% de pacientes
con tumores localizados, y en mas del 90% de los casos de
tumores con metástasis. El mayor riesgo lo presentan los
enfermos con leucemia aguda, mayormente en Leucemia
Promielocítica, y en tumores sólidos de localización
gastrointestinal, hepático, pancreático, ováricos, cáncer de
mama, pulmón y próstata. Estas anomalías de la coagulación
pueden estar relacionadas con: 1) FT presente en carcinomas y
en células leucémicas, 2) proteasas especificas de tejidos
malignos o secretadas en la mucina de adenocarcinomas que
activan el FX, 3) FT producido y expresado por monocitos
circulantes en respuesta a la interacción con complejos
antigénicos de tumores con anticuerpos del huésped, 4)
adhesión y agregación plaquetaria y 5) depósitos de fibrina
extravascular por las células malignas. Dependiendo de la
cantidad y velocidad de producción de estas sustancias
procoagulantes, se desarrollará un estado hemostático
descompensado, compensado o sobrecompensado. Por ejemplo,
un paciente puede estar asintomático, si las células tumorales
liberan lentamente sustancias procoagulantes, y el consumo de
FIB y plaquetas es compensado por un incremento en la
producción de los mismo. También pueden contribuir a su
aparición, la disminución de la síntesis hepática de proteínas
anticoagulantes, fundamentalmente AT-III y PC/PS. Otro
motivo de sangrado de difícil diagnóstico diferencial en estos
enfermos, es la fibrinolisis primaria que ocurre mayormente en
el caso de carcinoma prostático y en la Leucemia Promielocítica
aguda, aunque la mayoría de las veces, suelen concurrir ambos
fenómenos de hipercoagulabilidad y fibrinolisis.(79, 80)

Hasta un 15% de pacientes con cáncer desarrollan CID franca a


lo largo de su enfermedad, en algunos casos con hemorragia
activa y alteraciones graves de los test de coagulación. En los
casos crónicos, predominan los fenómenos coagulativos con
aparición de trombosis venosas superficiales y profundas
(Síndrome de Trousseau), depósitos de fibrina en válvulas
cardíacas (endocarditis no bacteriana ) con embolismos en
arterias sistémicas, y anemia hemolítica microangiopática
asociada. En el caso de la leucemia aguda, son los blastos
leucémicos los productores de enzimas procoagulantes y/o
Citokinas, los inductores de la CID. También tienen dichos
blastos capacidad de producción de sustancias profibrinolíticas
como UK o t-PA, y otras enzimas proteolíticas como ELA, que
degradan el FIB y los inhibidores de la fibrinolisis. La
combinación de CID con actividad fibrinolítica predominante y
la asociación de plaquetopenia, por déficit de producción en la
médula ósea, crea un alto riesgo de sangrado en estos pacientes.
El tratamiento de la leucemia puede agravar aun más el
problema de la coagulación, por destrucción de gran cantidad de
células que liberan las sustancias procoagulantes y
profibrinolíticas antes citadas.

La enfermedad neoplásica por otra parte, predispone al paciente


a mecanismos iniciadores adicionales que pueden agravar los
fenómenos de hemorragia y trombosis. Entre ellos se incluyen,
sepsis, inmovilización, déficit de producción de plaquetas por
quimioterapia, e implicación del hígado con metástasis, que
impiden su papel en el control de la CID. La CID, induce de
forma frecuente anemia hemolítica microangiopática en
enfermos cancerosos, siendo particularmente grave en casos de
metástasis vasculares diseminadas y en adenocarcinomas
secretores de mucina (2, 7).

5. 7. OTROS MECANISMOS INICIADORES

En la Tabla I hemos visto la etiología multifactorial de la CID.


Aunque con grandes similitudes, la mayoría de estos cuadros
tienen mecanismos patogénicos diferenciales y particulares, que
en alguna forma merece la pena citar.

En el caso de pacientes politraumatizados, la CID se puede


atribuir a varios mecanismos: 1) exposición de la sangre
circulante a grandes cantidades de FT como mecanismo más
importante, 2) la hemorragia y el shock hemorrágico produce
deplección de factores hemostáticos y compromete los
mecanismos de control, 3) las transfusiones múltiples de sangre
almacenada que no contienen plaquetas, FV y FVIII, y la
hemodilución por aporte de fluidoterapia convencional, 4)
traumatismo hepático directo, o shock hemorrágico que
comporta disfunción hepática y por tanto, déficit de factores de
coagulación y anticoagulantes naturales, 5) el SDRA con daño
alveolar y capilar pulmonar, que puede iniciar posteriormente la
activación de la coagulación, 6) septicemias superimpuestas que
pueden por si mismo iniciar la CID, 7) daño tisular adicional,
inducido por los complejos mecanismos de reperfusión post-
isquémica y 8) embolismo graso con daño endotelial pulmonar
y liberación de FT del pulmón agredido. De particular interés,
es el traumatismo craneoencefálico, que en los casos graves se
suele asociar a hemorragias masivas por CID. El curso de la
DIC en estos pacientes suele ser autolimitado, probablemente
debido a la exposición transitoria de la sangre al tejido cerebral
rico en FT (19, 34, 81, 82).

En pacientes con quemaduras extensas, la exposición de la


sangre al FT de las áreas quemadas, la infección y el shock, son
los mecanismos iniciadores mas importantes de la CID.
Estudios de cinética con FIB o plaquetas marcadas, indican que
el consumo de factores se produce tanto en la circulación
sistémica, como localmente en los tejidos quemados. El "Golpe
de calor" es otra entidad que cursa de forma frecuente con CID
y/o fibrinolisis primaria, con depósitos difusos de fibrina e
infartos hemorrágicos en los casos fatales. Los posibles
mecanismos inductores de tales alteraciones incluyen daño de
células endoteliales, y liberación de FT por los tejidos expuestos
al calor.

Las alteraciones de la hemostasia que concurren en enfermos


con hepatopatías graves son sumamente complicados. Dichos
trastornos están ligados a la síntesis reducida de factores de la
coagulación y de anticoagulantes naturales (PC/PS, AT-III.), y
de los componentes mayores del sistema fibrinolítico. Los
defectos hemostáticos también están asociados a la disminución
de la capacidad del hígado para aclarar los factores activados
circulantes, así como el t-PA; y a la trombocitopenia debida al
hiperesplenismo. La similitud entres estos defectos
hemostáticos y los observados en enfermos con CID, es
manifiesta; y esto ha llevado a controversias sobre si la CID
está o no implicada en las enfermedades hepáticas (83). Varias
observaciones clínicas y de laboratorio, como la corta vida
media del FIB, la elevación del Dímero D, y la detección de
complejos TAT y de Fibrinopéptido A, soportan la hipótesis de
que la CID acompaña a la disfunción hepática grave (84, 85).
Otros hallazgos son contrarios a la hipótesis anterior: 1) baja
incidencia de microtrombosis en pacientes que fallecen de
hepatopatía grave, 2) la mayoría de los trastornos hemostáticos
de los pacientes hepatópatas, escapan a los criterios de CID o no
son consistentes con la misma. Ejemplos de explicaciones
alternativas incluyen: 1) un tiempo prolongado de Trombina
debido a disfibrinogenemia adquirida, 2) bajos niveles de
factores de coagulación e inhibidores de la misma, por déficit
en la síntesis, 3) incrementos de niveles de PDFs, por
fibrinolisis primaria inducida por síntesis reducida de alfa2-AP,
y disminución del aclaramiento de t-PA, 4) incremento de la
actividad del FVIII procoagulante. Una tercera hipótesis,
mantiene que los pacientes con enfermedad hepática,
usualmente no presentan CID, aunque son extremadamente
sensible a los mecanismos iniciadores de la misma, en vista de
su capacidad disminuida para sintetizar tanto factores de
coagulación como los distintos moduladores de la
anticoagulación y fibrinolisis. Aunque las anomalías estables o
la ligera disminución en los parámetros hemostáticos, serán
atribuidos a disfunción hepática "per se", en el caso de una
dramática reducción de dichos parámetros en breves períodos
de tiempo, habrá que pensar en la CID, o al menos descartarla.
Los test más sensibles que indican generación de TB (niveles de
Fragmentos 1-2 de PTB, complejos TAT, Dímero D, etc.. )
ayudarán a diferenciar ambas situaciones.

Varios tipos de serpientes producen venenos, que tienen un


amplio rango de actividades que afectan a la hemostasia. Estos
venenos contienen mayormente enzimas y péptidos que ejercen
las siguientes funciones: 1) actividad semejante a la Trombina,
2) activación de PTB, 3) activación de los FV y FX, 4)
fibrinogenolisis, 5) agregación o inhibición de la agregación
plaquetaria, 6) activación de la PC, 7) lesión endotelial directa.
Cualquiera de estos mecanismos, pueden desencadenar
hemorragias y trombosis que en los casos graves conducen a la
CID (7).

La asociación entre Aneurisma Aórtico y CID ha sido bien


documentada El principal factor predisponente en estos casos,
es una gran superficie de disección, y la expansión del
aneurisma. El inicio de la coagulación intravascular tanto local
como generalizada, se atribuye a la activación de la vía
intrínseca de la coagulación por el endotelio dañado y a la
activación de la vía extrínseca por el alto contenido de FT en la
placa de ateroma. Mecanismos semejantes se pueden atribuir a
los casos de CID en enfermos con hemangiomas gigantes y
tumores vasculares (Síndrome de Kassabach-Merrit, de Klippel-
Trénaunay, hemangiomas de hígado bazo, e incluso Síndrome
de Osler.) (86).

Desde hace mucho se conoce el potente efecto procoagulante


del estroma eritrocitario, y por otra parte, la deposición de
fibrina en el arbol vascular, inducida por la inyección de TB o
Tromboplastina provoca hemólisis intravascular. Esto sugiere la
posibilidad de un círculo vicioso en el cual CID y hemólisis se
retroalimentan de forma positiva. Aún no ha sido probado que
este hecho sea operativo en la clínica humana. El mecanismo
iniciador de la CID en la hemólisis no puede ser adscrito
simplemente a la liberación de estroma eritrocitario, ya que
pacientes con hemólisis masiva, como la observada por
ejemplo en el favismo, no desarrollan CID, ni la inyección de
glóbulos rojos de sangre fresca autóloga descongelada, produce
ninguna anomalía en la hemostasis. Entonces se ha sugerido,
que la CID postranfusión de sangre incompatible, se debe a una
reacción antígeno-anticuerpo y a disminución de la actividad
fagocítica mononuclear.
En el caso de la anemia hemolítica microangiopática, se
responsabilizó a los vasos dañados de la fragmentación de
eritrocitos y hemólisis, pero en los casos que cursan con CID
los depósitos de fibrina pueden potenciar la hemólisis. Es
notorio que en el síndrome hemolítico urémico del niño, se
observan trombos de fibrina en el glomérulo renal con
trombocitopenia y PDFs elevados, mientras que las cifras de
FIB, FV y FVIII se mantienen dentro de la normalidad,
posiblemente por síntesis compensadora de dichos factores.
Probablemente, los eritrocitos fragmentados no promueven
coagulación intravascular, como demuestra un estudio con FIB
marcado, en enfermos con hemólisis inducida por disfunción de
válvulas protésicas cardiacas (1, 2, 7). Consecuentemente,
anemia hemolítica microangiopática y coagulación
intravascular localizada o diseminada, pueden ser evocadas por
una misma enfermedad (cáncer metastásico, hemangioma..) e
incluso la anemia hemolítica puede ser agravada por la CID,
pero es poco sugestivo que la hemólisis " per se", pueda iniciar
o perpetuar una coagulación intravascular (4, 38) .

5. 8. MECANISMOS DE CONTROL

Varios mecanismos de control, neutralizan los diversos


artefactos iniciadores de la CID o al menos tratan de corregir
sus efectos deletéreos. Así la TB generada en la CID puede ser
efectivamente retirada por la enorme superficie del endotelio de
la microcirculación, formando complejos con AT-III, la cual se
liga al Heparán sulfato endotelial; o por combinación de la TB
con la TRM de la superficie endotelial. Esta última interacción,
inhibe el efecto procoagulante de la TB sobre el FIB, FXIII y
plaquetas; mientras que aumenta la activación de la PC
anticoagulante. La PC activada, inhibe a su vez los FV y FVIII
y estimula la fibrinolisis al inhibir el PAI-1. La TB ligada al
endotelio también estimula la producción de t-PA aumentando
por tanto la fibrinolisis, y libera PGI2, con la consiguiente
inhibición de las plaquetas. Así, mientras se mantiene el flujo
sanguíneo a través de la microcirculación, hay neutralización
efectiva del material procoagulante, a menos que sea superada
por la entrada en la circulación en cantidades suficientes para
superar la capacidad de los mecanismos anticoagulantes (87,
88).

El inhibidor del factor tisular (FTPI) es probablemente otra


línea esencial de defensa contra la CID, aunque posiblemente
ejerza efecto solamente cuando pequeñas cantidades de FT
ganen acceso a la circulación (89).

Los fagocitos mononucleares también juegan un papel


importante en la protección contra la CID, retirando FT soluble,
complejos solubles de monómeros de fibrina inhibidores del la
fibrinolisis, e incluso complejos TAT.
Las células del parénquima hepático también toman parte en el
control de la CID, aclarando factores IX, X, y XI activados, y t-
PA de la circulación; y reponiendo los factores de coagulación
consumidos, PLM, ?2-AT y los inhibidores PC, PS y AT-III
(90).

La médula ósea es otro tejido que juega un papel importante en


el control de la CID, incrementando la producción de plaquetas
por los megacariocitos, y aclarando por fagocitosis los factores
de coagulación activados.

Todos estos mecanismos compensadores, pueden estar


seriamente comprometidos por la enfermedad subyacente que
inicia la CID. Por ejemplo, en el caso de las leucemias, se
pueden deplecionar o suprimir el pool de megacariocitos; las
enfermedades hepáticas pueden suprimir las funciones de
síntesis y de aclaramiento del hígado, y el shock séptico, puede
disminuir la neutralización de la TB por el déficit
microcirculatorio que lo acompaña. Las manifestaciones de la
CID dependen de la magnitud y de la velocidad de exposición a
los mecanismos iniciadores de la misma. Por ejemplo, los casos
dramáticos de CID aguda caracterizados por sangrado profuso
debido a consumo excesivo de los componentes hemostáticos,
puede desarrollarse cuando la sangre es expuesta a grandes
cantidades de FT en un breve período de tiempo. Este factor
iniciador, sobrepasa los mecanismos de control antes de que
cualquier sistema compensador tenga suficiente tiempo para
responder. Por el contrario, la CID crónica se desarrolla cuando
la sangre es expuesta de forma continua o intermitente, a
pequeñas cantidades de FT. En tales casos, los mecanismos de
control tienen tiempo para controlar parcialmente a los factores
iniciadores, y reponer las proteínas implicadas en los sistemas
de coagulación, fibrinolisis e inhibición de la coagulación,
aumentando su producción. Bajo estas circunstancias, los signos
clínicos suelen ser mínimos e incluso ausentes, y la mayoría de
los test de coagulación estarán solo ligeramente alterados.
Métodos mas sensibles, tales como un turnover de plaquetas o
FIB incrementado, niveles elevados de Dímero D, aumento de
los niveles de PDFs etc., indicarán no obstante, que estamos
ante una CID crónica compensada (91, 92).

5. 9. COAGULACION VERSUS FIBRINOLISIS

Como hemos visto previamente la CID se acompaña casi


siempre de la activación de ambos sistemas: coagulación y
fibrinolisis. El grado en el cual cada uno de estos dos
fenómenos contribuye a la coagulopatía es variable. Ya que la
formación de TB estimula la liberación de t-PA por las células
endoteliales, la activación de la coagulación conduce a
fibrinolisis secundaria. No obstante, la intensidad de la
respuesta fibrinolítica, no es necesariamente proporcional al
grado aparente de formación de fibrina. El control de la
fibrinolisis está además limitado por las bajas concentraciones
plasmáticas de alfa2- AP, y cuando este inhibidor está
deplecionado, el efecto sistémico de la PLM se magnifica de
forma considerable (93).

El termino "Fibrinolisis primaria" ha sido aplicado a estados en


los cuales el laboratorio y los hallazgos clínicos, son dominados
por los efectos de la fibrinolisis y fibrinogenolisis. Este estado
es probablemente mejor considerado como una variante
extrema, dentro del amplio espectro de la CID, más que como
un síndrome diferente. La mayoría de los autores, dejan esta
denominación exclusivamente para describir las alteraciones de
la coagulación que se presentan en la terapéutica fibrinolítica,
de uso frecuente en la actualidad, donde se presenta una
fibrinolisis en su concepción más estricta ( rt-PA, STK, UK,
en tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio,
Tromboembolismo Pulmonar etc.). Otros autores por el
contrario, admiten este fenómenos en raros casos de tumores
productores de t-PA, en carcinomas prostáticos, leucemia
promielocítica aguda, tras circulación extracorpórea y en
trasplante ortotópico de hígado (94).