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FARMACOVIGILANCIA EN ENSAYOS CLINICOS GESTION DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS EN ENSAYOS CLINICOS

Dr. Ernesto Vera Snchez Jefe de Servicio rea de Inspeccin de Normas de BPC y BPFV Subdireccin General de Inspeccin y Control de Medicamentos Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS
Ernesto Vera Snchez Curso internacional de Farmacovigilancia. Lima, 23 de agosto de 2011

AGENDA

1. 2. 3. 4. 5.

Marco Legal Glosario de trminos Definiciones Protocolo/Plan de notificacin Notificacin de AA

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MARCO LEGAL
Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y de uso racional de los medicamentos y productos sanitarios RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos ORDEN SCO/256/2007, de 5 de febrero, por las que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena prctica clnica Aclaraciones de la AEMPS sobre la aplicacin de la normativa de ensayos clnicos con medicamentos de uso humano. Versin n 6, mayo de 2008.
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MARCO LEGAL
Directiva 2001/20/CE de aplicacin de buena prctica clnica en la realizacin de ensayos clnicos Directiva 2005/28/CE DE LA COMISIN, de 8 de abril de 2005, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prcticas clnicas respecto a los medicamentos en investigacin de uso humano Directiva 75/318/EEC: Guidelines Good Clinical Practice: versin julio 1996. Volumen 10. Gua detallada de recogida, verificacin y presentacin de notificaciones de reacciones adversas provenientes de un ensayo clnico

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GLOSARIO DE TRMINOS
AA: Acontecimiento adverso AE: Evento adverso AAG: Acontecimiento adverso grave SAE: Serious Adverse event EECC: Ensayos clnicos MI: Manual del investigador ICSR: Individual Case Safety Report (notificacin individual de sospecha de reaccin adversa) RAGI: Reaccin adversa grave e inesperada SUSAR: Suspected unexpected Serious Adverse Reaction Promotor Investigador

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Acontecimiento Adverso cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo clnico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relacin causal con dicho tratamiento.
Fuente: RD 223/2004
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Reaccin Adversa
Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauracin, correccin o modificacin de funciones fisiolgicas. Este trmino incluye tambin todas las consecuencias clnicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicacin.
Fuente: RD 1344/2007
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Acontecimientos adversos vs Reacciones Adversas


Acontecimientos adversos Reacciones adversas

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Acontecimiento adverso o Reaccin adversa grave


ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, hospitalizacin del paciente o la prolongacin de la hospitalizacin ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente constituya una anomala congnita o defecto de nacimiento. consideren importantes desde el punto de vista mdico, transmisin de un agente infeccioso a travs de un medicamento.
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Amenaza la vida El AAG (SAE) que a juicio del investigador, sita al sujeto en riesgo inmediato de muerte
(no es aquel que si hubiese sido ms intenso hubiese situado al paciente en riesgo inmediato de muerte)

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Incapacidad persistente o significativa


..no necesariamente permanente

El AAG (SAE) que interrumpe sustancialmente la capacidad del sujeto para realizar correctamente sus funciones vitales
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Clnicamente relevante
Los episodios adversos importantes que: - no ponen en peligro inmediato la vida - no ocasionan la muerte ni la hospitalizacin del paciente Pero que se juzgan clnicamente relevantes El criterio de gravedad clnicamente relevante requiere juicio mdico
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Que produce la muerte

Que produce la muerte se trata de una clasificacin de la reaccin. El acontecimiento adverso no es la muerte, sino la causa que provoca la muerte. Debe especificarse la causa de la muerte

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Que resulte en una anomala congnita o defecto de nacimiento


Se tratara de un AAG (SAE) que ocurriera en el caso de que una persona (varn o mujer), tras haber estado expuesta al medicamento tuviera un hijo o hija con una anomala o defecto de nacimiento En caso de exposicin accidental durante el embarazodebe seguirse el embarazo hasta el nacimiento del hijo o hija y as recoger los datos
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HOSPITALIZACIN-1
Cuando se trata de un AAG (SAE) : Un acontecimiento motiva la hospitalizacin del sujeto El empeoramiento de una condicin preexistente (sea o no la condicin del estudio) motiva una hospitalizacin. Debe distinguirse entre tratamiento del AAG y el AAG (paciente que ingresa para prostatectoma; por empeoramiento de cncer de prstata; o si es un procedimiento planificado previamente)

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HOSPITALIZACIN-2
Cuando no se trata de un AAG (SAE): Cuando estaba planeado antes de entrar en el estudio, debe quedar reflejado en la historia (ej. Apendicectoma programada) Cuando forma parte del tratamiento habitual de la enfermedad en estudio, en ausencia de empeoramiento (ej. Dilisis) Cuando se produce de forma electiva. Los procedimientos incluidos en protocolo no se consideran AAGs. Puede considerarse el empeoramiento de la enfermedad como variable de eficacia y por lo tanto no anotarse como AAG especificado en protocolo (ej. Exacerbacin EPOC, evolucin de enfermedad maligna)
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HOSPITALIZACIN-3
Cuando no se trata de un AAG (SAE): cont

Cuando se produce un tratamiento en urgencias, sin admisin, y si no hay otro motivo de gravedad (Ej. tos por constipado) Preferiblemente definido en protocolo!!! Anotar en Historia clnica y CRD, aunque no deber notificarlo en el formulario de recogida de AAGs
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Intensidad de acontecimiento adversos


Leve: el paciente es consciente del signo o sntoma, pero fcilmente tolerable. No requiere terapia o intervencin mdica Moderado: molestia que produce interferencia con las actividades habituales. Requiere intervencin mdica o terapia mnima Severo: incapacita e inhabilita para trabajar o efectuar actividades habituales. Requiere intervencin o terapia mdica
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Grave vs Severo
Grave/Serious: esta en relacin con el pronstico del cuadro, determina conductas a seguir. Requiere notificacin rpida por parte del investigador. Puede requerir notificacin expeditiva a las Autoridades Sanitarias. Severo: es una clasificacin de la intensidad o grado de afectacin del efecto adverso. ej. cefalea intensa

.. As pues una reaccin puede ser grave y no severa..


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Otros acontecimientos adversos


Conocer muy bien la farmacologa del producto y de otros frmacos de su misma clase teraputica (de clase de frmacos) Relacionados con la enfermedad en estudio

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Acontecimiento adverso inesperado


Aquella experiencia cuya naturaleza, gravedad o frecuencia no se corresponde con la informacin aplicable referente al producto Manual del investigador Ficha tcnica autorizada, medicamentos autorizados

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Acontecimiento adverso inesperado


Hasta cuando se considera inesperado Continan siendo Inesperados hasta que no se actualiza la informacin de referencia (Manual del investigador o ficha tcnica)

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Protocolo/Acontecimiento adverso
Puntos de seguridad a tener en cuenta al redactar un protocolo Definiciones Interesante definir AA especficos del protocolo Procedimiento a seguir ( Plan de notificacin de acontecimientos adversos) Notificacin expeditiva Seguimientos
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Protocolo/Acontecimiento adverso
Procedimientos a seguir (cont)
Fin del estudio/Finalizacin prematura EC por motivos de seguridad Embarazo Apertura del ciego

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Protocolo/Acontecimiento adverso
Aspectos de seguridad a incluir en el protocolo Acontecimientos adversos (AAs)
1.- Definiciones 1.1.- Acontecimiento adverso (AA) (AE) 1.2.- Acontecimiento adverso grave (AAG) (SAE) 1.3.- Evaluacin de la esperabilidad (segn Manual de investigador) 1.4.- Valoracin de la intensidad (Leve/moderado/severo) 1.5.- Valoracin de la causalidad (Relacionado/No relacionado) 1.6.- Acontecimientos adversos especficos del protocolo

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Protocolo/Acontecimiento adverso
Aspectos de seguridad a incluir en el protocolo
2.- Anotacin de acontecimientos adversos 3.- Seguimiento de los acontecimientos adversos 4.- Requisitos de notificacin 4.1.- Notificacin durante el ensayo 4.2.- Notificacin despus de la finalizacin o terminacin prematura del ensayo 4.3.- Embarazo 4.4.- Apertura del ciego

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Protocolo/Acontecimiento adverso
No debemos olvidar:
Valores de laboratorio: puede ser clnicamente significativo: AA o incluso AAG Examen fsico ECG, Holter AA o incluso AAG
.Especificar en el protocolo

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Protocolo/Acontecimiento adverso
Anotacin de Acontecimientos Adversos
Debemos recordar: AA: en la historia clnica y el CRD AAG (SAE): adems en el formulario de notificacin de AAG
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Protocolo/Acontecimiento adverso
Seguimiento de los Acontecimientos Adversos
Debe establecerse un nmero de contactos para el seguimiento del AAG: hasta su resolucin Contactos: documentados Documentar las prdidas de seguimiento
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Protocolo/Acontecimiento adverso
Notificacin de los Acontecimientos Adversos
Cumplir plazos establecidos Estudios con Investigador coordinador (Promotor) establecer plazos para notificacin al investigador 24 horas!!!

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Detalles del acontecimiento adverso


Informacin mnima para notificar ICH E2B: establece una informacin requerida, que permita: Identificar un paciente Identificar un frmaco sospechoso Identificar un acontecimiento adverso Identificar un notificador . Son elementos esenciales!!!!
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Detalles del acontecimiento adverso


Criterio de gravedad Descripcin de signos y sntomas Fecha de inicio del acontecimiento Fecha de fin o duracin del acontecimiento Informacin sobre reintroduccin del frmaco Desenlace Tratamiento para la AAGI/RAGI: procedimientos, tratamientos farmacolgico, pruebas relevantes
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Detalles del acontecimiento adverso

Relacin de causalidad
No existe un estndar. Se aceptan muchas frases que describan la causalidad:
No relacionado, poco probable, posible, probable, muy probable La relacin causal no puede descartarse Relacin plausible Sospecha de causalidad

Existen muchos mtodos para evaluar la causalidad: Karch Lasagna, Naranjo, Karch Lasagna modificado
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Detalles del acontecimiento adverso Relacin de causalidad


Relacionado/Sospecha: La relacin temporal del AA con la medicacin en estudio indica una relacin causal posible y no puede ser explicado factores tales como el estado clnico del paciente, intervenciones teraputicas o medicacin concomitante No relacionado/No sospecha: La relacin temporal del AA con la medicacin del estudio indica una relacin causal improbable, o bien otros factores (medicacin o condiciones concomitantes, otras intervenciones teraputicas proporcionan una explicacin satisfactoria para el AA

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Notificacin expeditiva
Que tipo de informacin debe notificarse de forma expeditiva?

Sospechas de Reacciones Adversas Graves e Inesperadas (RAGI/SUSARs). Casos individuales Cualquier informacin de seguridad que pueda variar la relacin beneficio/riesgo
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Notificacin expeditiva
QUIEN NOTIFICA? INVESTIGADORES, responsables de la realizacin del ensayo clnico en un centro.
Registro y comunicacin de acontecimientos adversos graves de los medicamentos en investigacin.

PROMOTORES, responsables del inicio, gestin y/o financiacin de un ensayo clnico.


Registro y comunicacin de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos en investigacin.

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A QUIEN SE NOTIFICA?
INVESTIGADOR PROMOTOR

AA graves(SAE) o inesperadas (SUSAR) el investigador de un ensayo clnico deber notificar


inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos (AA) graves, salvo cuando se trate de procesos sealados en el protocolo como acontecimientos que no requiere comunicacin inmediata
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Notificacin expeditiva
COMO NOTIFICAR?
Eudravigilance CT Soporte digital
http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm

Notificacin en papel:
Formularios: Anexo D ( En Espaa) CIOMS I (Fuera de Espaa) espaol o ingls
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Notificacin expeditiva
Notificacin a la AEMPS
Para RAGI de Espaa (Formulario Anexo D)

- http://www.agemed.es/aplicaciones/home.htm
- Eudravigilance CT

A SGMUH (Subdireccin General Med Uso Humano)


Si medicamento no autorizado o uso en indicacin no autorizada Fax/Correo postal. Carta de acompaamiento A4 o A5

A Div. FV y FE (Farmacovigilancia y Farmacoepidemiologia)


Si medicamento utilizado en indicacin autorizada o autorizado en Espaa Fax/Correo postal. Carta de acompaamiento A4. Especificar nmero EudraCT
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Notificacin expeditiva
CUANDO NOTIFICAR?

Cumplir con RD 223/2004


Plazos: 15 das naturales 7 das naturales si es mortal/amenaza la vida + info completada en 8 das siguientes Los das empiezan a contar a partir de que el promotor/CRO disponga de la informacin mnima requerida Un sujeto Una sospecha de reaccin adversa Un frmaco sospechoso Un notificador-fuente primaria de informacin
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Notificacin expeditiva
Notificacin a los CEICs y CC.AA Solamente los RAGI/SUSAR ocurridas en sujetos de su rea de influencia Formulario Anexo D, A no ser que pidan expresamente, en el momento del dictamen favorable, la notificacin RAGI/SUSAR que ocurra fuera de su rea
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Notificacin expeditiva
Durante cuanto tiempo. A efectos de la notificacin expeditiva: Fecha oficial de comienzo del ensayo: Autorizacin de la AEMPS para su realizacin Fecha oficial final del ensayo: Cualquier acontecimiento grave e inesperado que ocurra a un paciente que ha intervenido en un ensayo clnico y que se sospeche que tiene relacin con el medicamento debe notificarse de forma expeditiva.
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Apertura del ciego


En los ensayos doble ciego y a efectos de notificacin expeditiva, si se produce una sospecha de acontecimiento adverso relacionado grave e inesperado (RAGI/ SUSAR), debe desvelarse el cdigo del tratamiento. Siempre que sea posible: mantener el ciego para el investigador y personas que analicen los resultados Si al desvelar el tratamiento, se interfiere con la validez del estudio (ej. Enfermedades con alta morbilidad o mortalidad), puede acordarse con AEMPS un sistema de notificacin especfico. Si no se abre el ciego, deber indicarse en el protocolo y mencionarse explcitamente en la carta de acompaamiento al solicitar la autorizacin.
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Apertura del ciego


Evaluar la gravedad, la causalidad y la esperabilidad para cada caso como si se tratara del producto en investigacin
Si se confirma que es una sospecha de reaccin adversa inesperada, entonces debera romperse el ciego:
Si se trata del producto en investigacin, iniciar proceso de notificacin expeditiva segn normativa vigente Si se trata de comparador autorizado, reevaluar la esperabilidad frente a la FT autorizada incluida en el protocolo, y si se confirma que es Inesperado, iniciar notificacin expeditiva segn normativa vigente Si se trata de placebo, no sometido a notificacin
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Notificacin de seguridad
INFORMES ANUALES DE SEGURIDAD (IAS)

PROMOTOR

AEMPS CEICS CCAA

Deber mantener un registro detallado de todos los acontecimientos adversos que le sean comunicados adicionalmente el promotor enviar Informes peridicos de seguridad
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Notificacin de seguridad
PROCEDIMIENTO DE IAS Documentos de evaluacin de seguridad con toda la informacin disponible AEMPS, CCAA y CEICs Formulario determinado por la AEMPS

Perodo de notificacin
Anual: hasta que finalice el ensayo Siempre: que las autoridades sanitarias o los CEIC lo soliciten
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