ANTIINFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS

Fisiopatologia do processo inflamatrio

Estmulo lesivo (fsico,qumico ou biolgico) Liberao: Histamina Cininas Prostaglandinas Leucotrienos Leso celular e liberao de enzimas intracelulares

Ativao do Sistema Complemento

Reao Inflamatria Aguda (alteraes vasculares e exsudativas)

Fisiopatologia do processo inflamatrio

Reao Inflamatria Aguda (alteraes vasculares e exsudativas)

Eritema Calor Edema Dor Perda da funo

cido Araquidnico
COX-1 Constitutiva COX-2 Indutvel por estmulo inflamatrio Prostaglandinas Inflamao Dor febre

Prostaglandinas Citoproteo GI Agregao plaquetria Funo renal

cido araquidonico

Membrana celular Arginina 120

AINES Clssico Arginina 120

Isoleucina 523

Valina 523

COX-1

COX-2

Citoplasma

Comparao entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2

Propriedades
Regulao Expresso Expresso tecidual

COX-1
Constitutiva Pode aumentar 2 a 4 vezes

COX-2
Induzida Pode aumentar 10 a 80 vezes Maioria dos tecidos, mas necessita de estimulao de fatores de crescimento citocinas e hormnios Inibe a expresso Gene resposta gnica inflamatoria

Plaquetas, clulas endoteliais, estmago, rim, msculo liso Pouco ou nenhum Gene constitutivo

Efeitos dos glicocorticoides Expresso

Local da Inflamao Citocinas Fatores de crescimento/endotoxinas

COX-2 induzvel Patolgia Prostaglandina Inflamao articular

Glucocorticides Inibidores de COX-2

Efeito analgsico dos AINES Ativao Primria Leso tecidual

K+ PGs BK Adelta / C

DOR

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
REAO INFAMATRIA

MACRFAGOS IL -1

ELEVAO DA TEMPERATURA

HIPOTLAMO

PGE2

Funces fisiopatolgicas das PGs e efeitos dos AINES

PGs

Funo

Efeitos dos AINES

Analgsico (dor leve a moderada) Antipirtico Anti-inflamatrio Anti-agregante plaquetrio

PGE2 Sensibilizao das terminaes PGI2 nervosas das fibras nociceptoras (A e C) PGE2 Centro termo-regulador febre

PGs Mediad. do processo inflamatorio TXA2 potente agregante plaquetrio

Funces fisiopatolgicas das PGs e efeitos dos AINES

PGs

Funo

Efeitos dos AINES

Epigastralgia, nuseas gastrite, Sangram. GI lcera ppticas Reteno de Na/fludos (edema) Prolongamento da gestao

PGE2 Mucosa gtrica citoprotetor PGI2 Secre. HCl e Secr. Muco PGE2 Renal: Vasodilatao FSR FG PGE2 tero gravdeo: contraes PGF2 tero no - grvido: Dismenorria

infuso plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 1838: Pria isolou c. saliclico da salicina 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por sntese 1899: Dreser introduziu o uso clnico do aas 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 1919: marca pasaa domnio pblico 1994: consumo de 50 mil toneladas

Antiinflamatorios no hormonais Aspirina Salicilatos no-acetilados: Salicilato de sdio Derivados de Pirazolona Fenibutazona Oxifenbutazona Salicilatos

Antiinflamatorios no esteroidal cidos arilpropinicos Naproxeno Ibuprofeno Cetoprofeno cidos antranlicos cido mefenmico cido meclofenmico

Antiinflamatorios no esteroidal cidos indolacticos Indometacina cidos heteroarilacticos Diclofenaco Aceclofenaco

Antiinflamatorios no esteroidal cidos enlicos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Outros Nimesulida

Inibidores seletivos da COX-2

Nimesulide Meloxicam Flosulide Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib

Inibidores seletivos da COX-2

Celecoxcibe (Celebra) Valdecoxibe(Bextra)

Vantagens: PGs envolvida no processo inflamatrio Sem interferir com as funes fisiolgicas das menor incidncia de efeitos colaterais

DROGA SALICILATOS ASPIRINA DIFLUNISAL

Analgsico

Anti-trmico

Antiinflamat.

+ + + + + + + +

+ + ++ + + + + -

+ ++

. PROPINICO NAPROXENO + IBUPROFENO FLURBIPROFENO + FENOPROFENO CETOPROFENO FENMICO MEFENMICO

+ + + +/-

DROGA FENAZONA DIPIRONA . ACTICO DICLOFENACO INDOMETACINA KETORALAC ENLINICO PIROXICAM TENOXICAM FENIBUTAZONA ALCANOMAS NABUMETONA

Analgsico + + + + + +/+

Anti-trmico + + + + + +

Antiinflamat. + ++ +++ + ++ +/+

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES

EFEITOS ANTIINFLAMATRIOS INDOMETACINA PIROXICAM NAPROXENO IBUPROFENO NABUMETONA

FORTE MODERADO

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES CICLOXIGENASE

COX-1
INDOMETACINA SULINDACO ASPIRINA PIROXICAM IBUPROFENO FLURBIPROFENO . MEFENMICO

SELETIVOS MENOS SELECTIVOS

SELETIVIDADE PARA A COX - 2

CLICA RENAL Presso Intrapilica Sntese de Prostaglandina E2 Vasodilatao capilar glomerular Fluxo sanguneo renal Presso Intrapilica - Inibio H. Antidiurtica

AA COX1 PGE2

Secreo de Muco Secreo de cido gstrico Secreo de bicarbonato Vasodilatao da mucosa

Aspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezes (ao ciclooxigensase da mucosa gstrica e efeito antiagregante plaquetrio)

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES

RISCO DO SANGRAMENTO GSTRICO MAIOR PIROXICAM NAPROXENO IBUPROFENO DICLOFENACO

MENOR

Broncodilatao

Broncoconstrio

AINES Asma

PGE1 PGE2

COX2

PGF1 PGF2 LT

Leucotrienes

Rim: Prostaglandinas e AINES Fluxo sangneo renal

PGE2 PGI2 (COX1)

Complicaes agudas e crnicas* do Uso AINE

- Insuficincia renal aguda - Reteno de sdio, potssio e gua livre - Nefrite intersticial - Glomerulonefrite por leses mnimas -Necrose papilar* - Insuficincia renal crnica* Inibidores seletivos COX2: efeitos colaterais de menor intesidade

Taxa de filtrao glomerular: PGE2 PGI2 (COX1)

(COX1 e COX2 ?)

Natrurtico: PGE2 PGI2 PGD2

Reabsoro de gua: (diurtico PGE2 ) (COX1 e COX2?) Renina: (COX2?) PGE2 PGI2 PGD2 COX2:Podcitos glomerulares, vasculatura renal e mcula densa

Derivados do cido saliclico cido Saliclico Acetil -Saliclico (aspirina) Inibio irreversvel da COX Usos teraputicos Antiplaquetario: Tratamento e profilaxia de doenas tromboemblicas Dose: 40- 325 mg/dia Antipirtico: Adulto: 325-650mg oral 4x4 h Crianas: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (no > 3,6g) Analgsico: dor leve / moderada Anti-inflamatorio: Doenas reumticas (4g/d)

Aspirina cido orgnico fraco Inibidor irreversvel da ciclooxigenase

(COX1-COX2) Efeitos: antiinflamatrios, analgsicos, antipirticos e antiagregante plaquetrio Outros Usos: Profilaxia do Cncer de clon

Vasolilatao PGI2 NO PGI2 NO

Vasoconstrio TXA2 Angiotensina II

TXA2 Angiotensina II PA

Preeclampsia

Aspirina: farmacocintica
Aspirina (oral) absoro : estmago e duodeno

c saliclico

80-90% T1/2~4h

c saliclico (10%) Salicirico (75%) Glicurondeos saliclato (15%) cido gentsico (<1%) Influncia do pH da urina

Conjugao com Glicina (c. Salicirico) ou c Glucurnico. Ou oxidado (ac gentsico)

Efeitos dose-dependentes da aspirina

Concentrao plasmtica de salicilato (mg/dl)

Insuficincia renal e respiratoria

Letal Severa Moderada

Colapso vasomotor,coma, convulso Febre, desidratao acidose metablica Tinito, hiperventilao central

Antiinflamatrio

Analgessico , antipirtico, antiagrgante

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
EFEITOS COLATERAIS A) INIBIO DA AGREGAO PLAQUETRIA B) IRRITAO E ULCERAO DO TRATO GASTROINTESTINAL C) ALTERAO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL INCLUINDO : VERTIGENS, CEFALIA, TINIDO, SURDEZ, HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NUSEAS, CONVULSES E COMA

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
EFEITOS COLATERAIS D) SNDROMES ALRGICAS COM BRONCOESPASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTICRIA E) PIORA DE ASMA BRNQUICA F) DIMINUIO DA FILTRAO GLOMERULAR G) EDEMA

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
EFEITOS COLATERAIS H) TRABALHO DE PARTO PROLONGADO J) FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO ARTERIOSO K) HEPATOTOXICIDADE REVERSVEL I) HIPOGLICEMIA M) PERDA DA VISO A CORES

Localizao das duas isoformas de ciclooxigenase (COX) Estmulo Estmulo fisiolgico inflamatrio COX-1
(constitucional) TXA2 PGI2 PGE2

Macrfagos e outras clulas COX-2 (induzida)

Proteases PGS Outros
mediadores

(Plaquetas) (endotelio (rim etc) mucosas etc)

Inflamao

Inibidores seletivos da COX-2

Nimesulide Meloxicam Flosulide Celecoxib Rofecoxib

inibio

COX2 COX1
Dose

seletividade
inibio

COX2

375 vezes >800 Vezes

No inibe COX1 nas doses teraputicas

Paracetamol
Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado paraaminofenol, principal metablito ativo da fenacetina Tem aes analgsicas e antipirticas, porem com fracos efeitos antiinflamatrios
Absoro: Rpida e completa trato gastrointestinal nveis plasmticos mximos dentro 30-60 minutos Media vida de cerca de 2 horas Metabolismo e excreo: 80-90% so conjugados com cido glicornico ou sulfrico no fgado e excretado pela urina, 3% so excretados de modo inalterado. Alta dose: Um metablito forma N-acetil-p-benzoquinona (hepatotoxicidade)

Paracetamol: efeitos adversos

Dose teraputicas: - Erupo cutnea e febre medicamentosa (alergia) - Discrasias sangneas (raros casos) - Necrose tubular renal e insuficincia renal - Coma Hipoglicmico Superdosagem

15 g no adulto e cerca de 4 g na criana Hepatotoxicidade grave: Decorrncia da saturao das enzimas de conjugao normais, fazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de funo mista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta ltima , se for inativada por conjugao com glutation, reage com protenas celulares e mata a clula. Agentes que aumentam o glutation (acetilcistena IV ou metionina por via oral) podem impedir a leso se foram administrados precocemente

Obrigado...