INFLAMAO AGUDA uma reao complexa em resposta a agentes nocivos, que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos

s e reaes sistmicas. Esse processo responsvel por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, alm de desencadear uma serie de eventos que tentam curar e reconstruir o tecido danificado. A resposta inflamatria consiste em dois componentes principais: reao vascular e reao celular (neutrfilo, moncito, eosinfilo, basfilos e plaquetas). E pode ser classificada em aguda ou crnica: Aguda: incio rpido, durao curta, e caracterizada por exsudao de fluido e protenas plasmticas (edema) e migrao de leuccito (neutrfilos). Crnica: maior durao, associada a presena de linfcitos e macrfagos, proliferao de vasos sanguneos, fibrose e necrose tissular. NOES GERAIS. A resposta inflamatria aguda inespecfica, sendo a mesma para qualquer agente, variando apenas de intensidade. Essa resposta dividida em 3 fases principais: 1 ) Alterao do calibre vascular: intuito de aumentar o fluxo sanguneo para o local, elevando a demanda de clulas inflamatrias. Fase guiada pela liberao de histamina e serotonina. 2 ) Aumento da permeabilidade vascular: a dilatao gera um aumento da permeabilidade vascular, alem da ao da histamina e da serotonina esta fase caracterizada pela ao do complemento (C3a) e (C5a). 3 ) Exsudao Leucocitria: processo pela qual os leuccitos realizam a marginao, rolamento, adeso e diapedese (migrao) para o local do tecido lesado guiados pela ao de selectinas, integrinas e fatores quimiotticos. Obs.: Exsudato: fluido inflamatrio extra vascular, que possui alta concentrao de protena e fragmentos celulares. Transudato: um fluido com pequeno teor protico, e de baia densidade. (ultra filtrado do plasma). Edema um excesso de fluido no interstcio, sendo de origem exsudato ou transudato. ESTIMULOS PARA A INFLAMCAO AGUDA. Infeco e toxinas microbianas. Trauma Agentes qumicos e fsicos Necrose tissular. Corpos estranhos. Reaes imunolgicas. ALTERAES VASCULARES. A inflamao uma resposta de um tecido vivo, vascularizada a uma agresso. Os dois principais mecanismos de defesa contra microorganismos, (anticorpos e leuccitos) encontram-se na circulao, sendo assim, as alteraes vasculares desempenham um importante papel na inflamao aguda.

Essas alteraes ocorrem pelos seguintes fenmenos: Alterao no fluxo e calibre vascular (alterao hemodinmica): Ocorre vasodilatao, aumentando o fluxo sanguneo gerando calor e rubor. (induzido por histamina, serotonina, leucotrieno e neuropeptdios substncia P) Haver aumento da viscosidade sangunea devido a maior presena de hemcias, e acumulo de leuccitos na regio. (neutrfilos) Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): A vasodilatao aumenta o espao entre as clulas endoteliais, reduzindo a presso osmtica no fluido intravascular e aumentando no fluido intersticial, acarretando na sada acentuada de fluido dos vasos, caracterizando edema. E tambm extravasamento de fluido rico em protena (exsudato) para o tecido extravascular. Exsudao Leucocitria: So os eventos celulares que compem a inflamao aguda e sero discutidos a seguir. Linfcitos e moncitos (no interstcio so os macrfagos) e os polimorfonucleares (neutrfilos, basfilos e acidfilos). EVENTOS CELULARES FAGOCITOSE): (EXTRAVASAMENTO DE NEUTROFILOS E

O mecanismo pelo qual os polimorfonucleares deixam o vaso ocorrem nas seguintes etapas: 1 ) na luz vascular, atravs de molculas sinalizadoras das clulas endoteliais, os polimorfonucleares, passam pelas seguintes etapas: marginao e rolamento promovido pelas selectinas, e adeso ao endotlio mediado pelas integrinas. Obs.: Na inflamao o endotlio vascular ativado para permitir que ele se ligue aos leuccitos, sendo este o passo inicial para que os leuccitos saiam do vaso.

2 ) Transmigrao (diapedese). Atravs do endotlio. 3 ) Migrao nos tecidos intersticiais em direo ao estimulo quimiottico. MARGINAO, LEUCOCITRIA. ROLAMENTO, ADESO E TRANSMIGRAO

Com o inicio da inflamao, ocorre uma mudana no fluxo sanguneo, diminuio da velocidade (estase) alterando as condies hemodinmicas, levando a um aumento do numero de leuccitos na periferia do fluxo. Esse processo de acumulo de leuccitos na superfcie vascular e chamada de marginao. Esses leuccitos virtualmente vo rolando aos saltos pelo endotlio aderindo transitoriamente a ele, processo esse que chamamos de rolamento. Finalmente esses leuccitos aderem firmemente em um determinado ponto e param denominando o processo de adeso. A adeso e transmigrao leucocitria, so reguladas principalmente pela ligao de molculas de adeso parede dos vasos e dos leuccitos e pelos mediadores qumicos (quimiotoxinas e alguma citocinas.). Esses receptores de adeso pertencem a 4 famlias: as selectinas (P e E selectinas), as superfamlias das imunoglobulinas (ICAM 1, VCAM1), as integrinas (MAC 1, VLA4) e as glicoproteinas semelhantes mucina.

QUIMIOTAXIA: a locomoo ao longo de um gradiente qumico, gerado por mediadores produzidos no local da inflamao. Esses quimiotticos podem ser: Exgenos: produtos bacterianos. Endgenos: componentes do sistema complemento, produtos da via lipoxigenase e as citocinas. Todos os agentes quimiotticos citados se ligam protenas G que atravessa a membrana do leuccito. O recrutamento da protena G resulta na ativao de varias molculas efetoras que atuam na membrana gerando mensageiros lipdicos secundrios que possui em uma das suas funes, a polimerizao da actina do citoesqueleto celular. Assim os leuccitos so capazes de mover estendendo pseudpodes at o oco inflamatrio. ATIVACAO LEUCOCITARIA: Microorganismos, produtos de clulas necrticas, complexos antgeno anticorpos e citocinas, incluindo os fatores quimiotticos, induzem a ativao linfocitria. FAGOCITOSE:

A fagocitose responsvel pela eliminao de agentes nocivos. E envolve 3 etapas distintas: Reconhecimento e ligao: neutrfilos e macrfagos so capazes de capturar bactrias e materiais estranhos sem a ligao de receptores especficos, mas a fagocitose de microorganismos e clulas mortas dependente de receptores de membrana que reconhecem partculas em sua superfcie. Captura: a ligao de uma partcula a um receptor de leuccito inicia o processo de fagocitose. Extenses do citoplasma com a membrana plasmtica englobam a partcula criando um fagossomo intra celular. Morte e degradao: depois de mortos por intermedirios reativos de oxignio, os microorganismos so degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas nos lisossomos. TERMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA: Em parte a inflamao diminui por que seus mediadores possui um perodo de meia vida curto, so degradados aps serem liberados e so produzidos apenas em surtos rpidos somente enquanto o estimulo persiste. E ainda existem vrios sinais que atuam ativamente para terminar a reao inflamatria. (derivados de acido araquidnico e lipoxinas antiinflamatrias). MEDIADORES QUIMICOS DA INFLAMAO: Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas envolvidas no processo inflamatrio. Os mediadores derivados do plasma precisam ser ativados geralmente por clivagens (sistema complemento, cininas) e os mediadores derivados de clulas, geralmente esto armazenados em grnulos e precisam ser secretados (histamina nos grnulos dos mastcitos) ou sintetizados de novo (prostaglandinas e citocinas). Aminas vasoativas: Histamina. Est presente nos grnulos dos mastcitos e liberada pela desgranulao em resposta a vrios estmulos. Serotonina. um mediador vaso ativo presente nas plaquetas e nas clulas enterocromafins. A agregao plaquetria promove a sua liberao. Protenas plasmticas. Sistema complemento: atua na resposta imune inata e adquirida, essas protenas esto presentes no plasma na forma inativa numeradas de C1 a C9. Ao serem ativadas algumas clivam protenas do prprio complemento, criando uma cascata, A etapa critica a ativao do C3 que pode ser feito por trs vias: Via clssica desencadeada por fixao de C1 a um complexo antgeno anticorpo (IgM e IgG), pela via Alternativa: desencadeado por molculas exgenas na ausncia de anticorpos e pela via Lecitina: na qual a lecitina plasmtica que liga manose se une a um carboidrato nos microorganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via todas levam a formao de uma enzima ativa chamada de C convertase, que transforma o C3 em dois fragmentos distintos C3a e C3b. O C3a liberado e o C3b se liga clula onde o complemento est sendo ativado. Esse liga fragmentos anteriores para formar o C5 convertase, que ento forma o C5a e C5b. O fragmento C5b se liga a fragmentos posteriores formando (C6 a C9) formando o complexo de ataque membrana (MAC) composto por varias molculas de C9. O MAC promove a lise celular e outros efeitos listados a seguir:

1 Fenmenos vasculares: C3a,C5a e pouco do C4a estimulam a liberao de histamina pelos mastcitos causando vasodilatao. Por isso so chamados de anafilastoxinas. O C5a tambm ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do cido araquidnico nos neutrfilos e moncitos. 2 Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos: C5a e C3a so agentes quimiotticos. 3 Opsonizao e fagocitose: o C3b e seus sub produtos, fixam-se parede das bactrias facilitando a fagocitose por neutrfilos e macrfagos que apresentem receptores de superfcie para esses fragmentos de complemento. Sistema das Cininas: gera peptdeos vasoativos atravs de protenas plasmticas. Causa a liberao de bradicinina responsvel por aumento da permeabilidade vascular, contrao do msculo luso, dilatao dos vasos sanguneos e dor quando injetado na pele. Sistema de coagulao: dividido em duas vias: via intrnseca e via extrnseca que converge culminando na formao de fibrina. A trombina que cliva fibrinognio responsvel pela ligao dos dois sistemas. METABOLITOS DO ACIDO ARAQUIDNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS. Quando so ativados por diversos estmulos, ocorre remodelao na membrana para gerar mediadores lipdicos biologicamente ativos, funcionando como sinais intra e extracelulares. O cido araquidnico: encontra-se na forma esterificada de fosfolipdio de membrana, sendo liberado aps ao da fospolipase A2 que ativado por fatores qumicos, fsicos, mecnicos ou por outros mediadores. Os metabolitos do cido araquidnico, os eicosanides so sintetizados por duas classes de enzimas: Cicloxigenases (prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas). Estes se unem protena g de membrana e podem mediar virtualmente cada fase da inflamao. Via cicloxigenase: iniciada por enzimas diferentes COX1, COX2 E COX3 esta ultima presente no centro termo regulador do hipotlamo levam gerao das prostaglandinas. - Tromboxano, um potente agente de agregao plaquetria e vasoconstritor, instvel e rapidamente convertido na forma inativa. - A prostaciclina um vasodilatador, um potente inibidor de agregao plaquetria, aumenta a permeabilidade do vaso e o efeito quimiottico de alguns mediadores. - As prostaglandinas esto envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa hiperalgesia - PGD2, PGE2 e PGF2 causa vaso dilatao e aumenta a permeabilidade da vnula aumenta o edema. Via lipoxigenase: os leucotrienos alm de potentes agentes quimiotticos e ativador de respostas dos neutrfilos, so muito mais potentes do que a histamina em relao ao aumento da permeabilidade vascular, e bronco espasmo. FATOR DE ATIVAO DAS PLAQUETAS: (PAF)

 um mediador bioativo que exerce suas funes atravs de um receptor ligado a uma protena G. plaquetas, mastcitos, neutrfilos, basfilos,moncitos/macrfagos e clulas endoteliais so capazes de produzir PAF. A PAF alm de estimular plaquetas, ela causa vaso contrio, bronco dilatao, aumento da adeso leucocitria no endotlio, quimiotaxia, desgranulao e surto oxidativo. CITOCINAS E QUIMIOCINAS: So protenas produzidas por vrios tipos celulares que modulam a funo de outras clulas. Fator de necrose celular TNF e interleucina 1(IL-1): So produzidas principalmente pelos macrfagos ativados, sua secreo estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes , leso fsica e vrios tipos de estmulos inflamatrios. Eles estimulam no endotlio a sntese de molculas de adeso endotelial, e mediadores qumicos incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento eicosonoides e oxido ntrico. Quimiocinas: agem como quimiotticos para leuccitos. XIDO NTRICO: Causa a vasodilatao causando o relaxamento do msculo liso celular e reduz a agregao plaquetria. Sendo ento considerado um mecanismo endgeno que reduz a resposta inflamatria. RADICAIS LIVRES DIRIVADOS DO OXIGNIO: So liberados pelos leuccitos aps exposio a microorganismos, quimiocinas, complexos imunes. Podem ser nocivos ao hospedeiro causando: - Leso clula endotelial - Inativao de anti protease. - leso de outros tipos de clulas. NEUROPEPTIDEOS: Participam da deflagrao e propagao da resposta inflamatria, so responsveis pela transmisso de sinais dolorosos, regulao da presso sangunea, estimulao da secreo pelas clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular. EFEITOS SISTEMICOS DA INFLAO: Ocorre devido a reatividade dos fatores exgenos e por liberao das prprias citocinas endgenas e os produtos do seu metabolismo. Febre: Causada pela liberao da IL 1, 2 e 6, TNF que so considerados agentes pirognicos endgenos. Esses interagem no centro regulador do hipotlamo, induzindo a ao do COX3 (cicloxigenase 3) que quebra o acido araquidnico e prostaglandina E2, resultando na estimulao dos nervos autonmicos, vaso constrio dos vasos cutneos e reteno de calor na forma de febre.

Leucocitose: ocorre devido a liberao acelerada de clulas medulares induzida pela IL 1 e TNF, e pela proliferao dos precursores na medula ssea por fatores de estimulantes de colnia (FEC). RESULTADO DA INFLAMAO AGUDA: Resoluo completa: o processo capaz de reduzir o agente nocivo e o processo atenuado por substncias para esse fim (NO). Nesse caso a leso limitada, pouca durao, ou pouca destruio tissular e as clulas parenquimatosas podem ser regeneradas. Cicatrizao pela substituio por tecido conjuntivo: ocorre aps a destruio do tecido considervel. E os tecidos envolvidos so incapazes de se regenerar. Formao de abscesso: coleo localizada de secreo purulenta. Progresso tecidual e inflamao crnica: quando no h uma resoluo do processo pela inflamao aguda, devido a persistncia do agente nocivo.