Monografía Laboratorio Daño Hepático Por Consumo de Alcohol

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Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Facultad de Estudios Superiores Iztacala
[DAO HEPTICO POR CONSUMO DE ALCOHOL]

Franco Saynes Rosa Mara, Gutirrez Jimnez Carmen Lizbeth, Lara Rubio Edgar Eduardo, Martnez Pimentel Mara del Carmen
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Contenido
INTRODUCCIN .................................................................................................................................. 3
ALCOHOLISMO ................................................................................................................................... 4 METABOLISMO DEL ALCOHOL ............................................................................................ 7
ESTEATOSIS HEPTICA ...................................................................................................................... 8 SNTESIS DE CIDOS GRASOS .............................................................................................. 8 FISIOPATOLOGA .................................................................................................................... 13 CARACTERSTICAS CLNICAS ............................................................................................. 42 DIAGNSTICO .......................................................................................................................... 42 TRATAMIENTO ........................................................................................................................ 45
HEPATITIS ALCOHLICA ................................................................................................................. 49 FISIOPATOLOGIA .................................................................................................................... 50 CARACTERSTICAS CLNICAS ............................................................................................. 55
FIBROSIS ........................................................................................................................................... 60
CIRROSIS HEPTICA ........................................................................................................................ 64 HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS ............................................................................. 65 PREVENCIN DE COMPLICACIONES ............................................................................... 66 CARACTERSTICAS CLNICAS ............................................................................................. 70 DIAGNSTICO .......................................................................................................................... 71 TRATAMIENTO ........................................................................................................................ 73
REFERENCIAS .................................................................................................................................. 75
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO CARRERA MDICO CIRUJANO|
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INTRODUCCIN
El abuso del alcohol es una entidad clnica crnica, de origen multifactorial y pronstico grave. Es la forma de drogodependencia ms frecuente en el mundo, con unos gastos personales, sociales y econmicos enormes. Al decir que su origen es multifactorial, nos referimos a los aspectos genticos, psicosociales y del entorno. 24 El alcohol es una de las hepatotoxinas socialmente aceptadas en la mayor parte del mundo. El dao heptico por etanol es una de sus consecuencias ms temidas. El estudio de los mecanismos de dao resulta indispensable para poder concebir las diferentes estrategias teraputicas que han venido planteando en la comunidad mdica hasta la fecha. El abordaje de diferentes aspectos que abarcan el metabolismo del etanol, el hgado graso, el estrs oxidativo, el catabolismo proteico, la produccin de energa celular y el rol del sistema inmune son diferentes aspectos que se han desarrollado en estas ltimas cuatro dcadas y que se encuentran en constante revisin. 5 La metabolizacin del alcohol etlico, incrementa la cantidad de NADH, que ocasiona trastornos metablicos como acidosis lctica e hiperuricemia; por otro lado bloquea la gluconeognesis y la oxidacin de cidos grasos, causando esteatosis heptica e hiperlipidemia. 6 El abuso mantenido de alcohol produce mala utilizacin del oxgeno mitocondrial y reduce los mecanismos que bloquean la gnesis de radicales libres, con la consiguiente muerte celular. A nivel mitocondrial tambin inducen el metabolismo del citocromo P4502E1, que metaboliza gran cantidad de frmacos y sustancias diversas a compuestos txicos, como la cocana, disolventes industriales o antiinflamatorios. 6 Las principales lesiones radican en hgado y sistema nervioso. El rgano diana por excelencia es el hgado. El alcohol es un txico heptico directo, aunque no haya dficit nutricionales asociados. La primera manifestacin de lesin heptica es el hgado graso. La fibrosis heptica puede ser muy precoz, y puede desarrollarse tras una ingesta
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alcohlica masiva, con una hepatitis alcohlica. La fibrosis es el resultado de la necrosis del hepatocito y el proceso inflamatorio subsiguiente. Sin embargo la cirrosis puede desarrollarse sin hepatitis previa. 6 Muchos pacientes con etilismo crnico presentan un cuadro clnico de malnutricin, ya sea porque reducen la ingestin habitual de nutrientes esenciales o porque el alcohol impide la adecuada digestin y absorcin de los distintos principios inmediatos, vitaminas y minerales. Un ejemplo comn es el dficit de vitamina A en estos enfermos. Adems, los propios procesos metablicos del etanol (va de la ADH y sistema MEOS) generan productos intermediarios txicos (acetaldehdo, radicales libres) que interfieren con el metabolismo normal de los principios inmediatos, principalmente lpidos, originando dao celular a travs de fenmenos de preoxidacin lipdica y alteraciones de la fluidez de membranas, depsitos grasos (esteatosis hepatocelular), inflamacin secundaria a estrs oxidativo y sntesis de citoquinas proinflamatorias, activacin de clulas estrelladas y fibrognesis, etc. Los soportes nutricionales pueden ser eficaces para mejorar la enfermedad heptica alcohlica. Se aconseja el aporte de una dieta equilibrada, suplementos vitamnicos y tratamiento farmacolgico con antioxidantes para reponer los depsitos de glutatin reducido exhaustos. 24 Es imprescindible que estos pacientes tengan una aproximacin clnica multidisciplinaria para solucionar su problema de dependencia del alcohol. 24
ALCOHOLISMO
La palabra alcohol proviene rabe al-kuhl (esencia o espritu), un producto de la fermentacin de las sustancias vegetales. Es una droga, entendiendo como tal toda sustancia de origen natural o artificial, con efectos psicoactivos, cuyo consumo frecuente conduce a la tolerancia y dependencia con la determinacin de efectos nocivos sobre el sujeto, la sociedad o sobre ambos. 22
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La ingestin de sustancias nocivas se remonta a los albores de la humanidad. En el caso del alcoholismo surge como fenmeno social tras la aparicin de la alfarera 10 000 aos atrs, ya que la misma posibilit que el hombre pudiera contar con depsitos adecuados para almacenar el txico. 22 El alcoholismo crnico representa un grave peligro para el hombre. El consumo frecuente de alcohol puede ocasionar dao heptico, alteraciones en los sistemas nervioso e inmunolgico as como un comportamiento social inapropiado en el individuo. 10 En las ltimas dcadas se ha producido un incremento en el consumo de alcohol por parte de menores de edad, sobre todo adolescentes; y lo que es ms preocupante, el nmero de grandes bebedores ha alcanzado cifras elevadas en esta poblacin. 10 Durante la adolescencia se producen cambios en los sistemas endocrino y nervioso que llevan a transiciones significativas en el desarrollo biolgico, cognitivo, psicolgico y social del individuo. Todo esto hace que la adolescencia posea caractersticas que la hacen diferente de otras etapas de la vida. 10 Para diagnosticar a un paciente como alcohlico se tiene en cuenta dos criterios importantes: El txico, expresado por cualquier tipo de dao biolgico, psicolgico o social, y el criterio determinista relacionado con la prdida de libertad ante el alcohol, que en la prctica se manifiesta por la incapacidad para abstenerse, incapacidad para controlarse cuando se comienza a beber, y en la necesidad de esta droga para satisfacer las exigencias de la vida. 22 Ambos criterios son aplicables al alcoholismo primario. Existen otras formas de alcoholismo, como es el caso del alcoholismo secundario a otras enfermedades subyacentes que lo preceden tales como la esquizofrenia, demencia, personalidad antisocial u otras manifestaciones psicolgicas. 22 La cantidad y duracin de la ingesta de alcohol son los factores ms importantes en el desarrollo de la enfermedad alcohlica. El tipo de bebida y los patrones de consumo son factores que estn menos claros. Las mujeres son ms susceptibles; es decir, desarrollan enfermedad
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heptica avanzada con la ingesta de menores cantidades de alcohol, en comparacin con los hombres. Las diferencias dependientes del gnero resultan de los efectos pobremente comprendidos de los estrgenos y el metabolismo del alcohol. Se ha reportado en la literatura que la mayor susceptibilidad del gnero femenino pudiera deberse a una menor actividad de alcohol deshidrogenasa gstrica (ADH), resultando en una mayor concentracin plasmtica de etanol. La raza tambin es factor importante, siendo los hispanos quienes parecen ser ms susceptibles. El dao por alcohol puede tambin verse agravado por factores metablicos como la obesidad y el hgado graso. 11 Resulta de inters el reporte de un estudio reciente realizado por investigadores de la Universidad Nacional de Taiwn en esa regin, en el cual se hace referencia al gen GAD1 que codifica para la enzima decarboxilasa glutamato (GAD) que participa en la sntesis del cido gamma-aminobutrico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, y ya implicado en el desarrollo de alcoholismo. Este es el primer estudio que informa de una asociacin significativa del gen GAD1 con el desarrollo del alcoholismo y manifiesta que las personas con un nivel de GABA reducido (que se atribuye a una forma menos activa de GAD), podran tener mayores posibilidades de beber alcohol para ayudar a mantener los efectos inhibitorios que ejerce GABA. 22 La participacin gentica se expone con anterioridad en estudios relacionados con el receptor GABA A y otros trabajos que se enmarcan en el rol de este receptor y su interaccin con el etanol. 22 Otras investigaciones analizan el aspecto gentico ya involucrado con el dao heptico por alcohol. Aqu tambin se expone la susceptibilidad del individuo, vinculada al polimorfismo gentico existente para las enzimas que participan en el metabolismo del alcohol y del acetaldehdo, las que exhiben gran heterogeneidad determinada genticamente. 22 En este sentido, se analiza la influencia que tiene sobre el alcoholismo el aumento o la disminucin de la actividad de las enzimas alcohol deshidrogenasa y acetaldehdo deshidrogenasa. 22 Los polimorfismos genticos de ADH asociados a la enfermedad heptica alcohlica traen como resultado un aumento de la actividad de
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la enzima, y los asociados a la enzima citocromo P4502E1 (CPY2E1) aumentan su tasa de transcripcin haciendo que se incremente la produccin de acetaldehdo en los individuos que presentan estos polimorfismos con el respectivo aumento del dao tisular propiciado por esta molcula reactiva. 22 El polimorfismo gentico observado para la enzima aldehdo deshidrogenasa trae como consecuencia una enzima inactiva que inhibe la eliminacin de acetaldehdo. 22 METABOLISMO DEL ALCOHOL Varios rganos son capaces de metabolizar el etanol; sin embargo, el hgado es el que posee los sistemas enzimticos con mayor especificidad. 2 La primera fase en el metabolismo del etanol ocurre a nivel gstrico por accin de la enzima ADH gstrica. 2 En el hgado, el etanol es metabolizado a travs de tres sistemas enzimticos: El sistema de la ADH, localizado en el citosol; el sistema microsomal oxidante del etanol (MEOS), ubicado en el retculo endoplasmtico, y el sistema de la catalasa, ubicado en los peroxisomas. 2 La ADH metaboliza el 80% de la cantidad total de etanol, formando acetaldehdo. Simultneamente hay reduccin del cofactor nicotinaadenina-dinucletido (NAD) a nicotina-adenina-dinucletido reducido (NADH). El acetaldehdo es convertido en acetato a nivel mitocondrial por la enzima acetaldehdo-deshidrogenasa (ALDH). El acetaldehdo es un metabolito altamente txico. Durante el consumo crnico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, alterndose el equilibrio REDOX. Este cambio en el potencial electroqumico origina hiperlactacidemia, cetosis, aumento en la concentracin de ceglicerofosfato, y deterioro del ciclo del cido ctrico. Asimismo, el exceso de NADH favorece la accin de la xantin oxidasa, que durante la degradacin de las purinas libera radicales libres de oxgeno; este hecho es la base del dao inducido por el etanol. 2
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Durante el consumo crnico de alcohol hay gran actividad del sistema MEOS, el cual metaboliza hasta el 10% del etanol ingerido. Esto se debe a la induccin del citocromo P450, que libera electrones incrementando an ms la formacin de radicales libres de oxgeno. 2 En condiciones normales o fisiolgicas, la catalasa metaboliza menos del 1% del etanol. Sin embargo, en casos de alcoholismo crnico, Handler report incremento en su actividad debido al aumento de perxido de hidrgeno (H2O2) a partir de la oxidacin de los cidos grasos. 2
ESTEATOSIS HEPTICA
Es bien sabido que las lesiones hepticas producidas por el abuso de bebidas alcohlicas pueden incluirse en alguna de las 3 categoras siguientes: a) hgado graso, b) hepatitis alcohlica y c) cirrosis alcohlica. En el hgado graso los hepatocitos estn deformados por la presencia de una gran vacuola grasa (esteatosis macrovacuolar), que rechaza hacia la periferia celular al ncleo y las restantes organelas, o mltiples microvesculas que permiten al ncleo conservar su localizacin habitual en el centro de la clula (esteatosis micro vacuolar). 14
SNTESIS DE CIDOS GRASOS
Los cidos grasos pueden sintetizarse dentro o fuera de la mitocondria. A diferencia de la extramitocondrial, en la va mitocondrial no interviene la malonil CoA y una de las reducciones utiliza NADH en lugar de NADPH. 30
Fig. 1. Sntesis de cidos grasos. 30
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En la biosntesis de cidos grasos, el catabolismo y anabolismo de stos en el hgado involucra efectos intracelulares (metabolitos) as como efectos extracelulares (hormonas y dieta). Estas influencias dependen obviamente de las relaciones metablicas con otras sustancias (carbohidratos y protenas), del suministro de energa de las clulas heptica y del movimiento de lpidos entre el hgado y otros tejidos. En su relacin con otros tejidos, el hgado juega un papel anlogo a su participacin en la homeostasis de glucosa, ya que contribuye significativamente con protenas, fosfolpidos, colesterol y algunos lpidos de las lipoprotenas plasmticas, y es el principal consumidor de triacilgliceroles de los quilomicrones y de los cidos grasos libres plasmticos. 30 El principal factor involucrado en el control de la beta oxidacin, es la disponibilidad de sustrato. Los cidos grasos hepticos pueden originarse de 3 fuentes: 1) La captacin de cidos grasos no esterificados (AGL) provenientes del tejido adiposo; 2) La captacin de cidos grasos liberados por medio de la actividad de la lipoproteinlipasa sobre los quilomicrones (esta fuente depende principalmente del nivel de la grasa diettica; y 3) Los cidos grasos liberados por la actividad de la lipasa intracelular sobre los triacilgliceroles hepticos. Como en el caso de la lipasa del tejido adiposo, la actividad de la lipasa heptica es incrementada por aquellas hormonas que promueven el aumento del nivel de AMPc a travs de la estimulacin del sistema adenilciclasa. De esta manera, en el hgado el glucagn es el principal promotor de la produccin intracelular de cidos grasos. 30
Fig. 2. Biosntesis de cidos grasos. http://soydondenopienso.files.wordpress.com/2009/04/image138.gif?w=424&h=284
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Un segundo factor es el contenido energtico de las clulas. La boxidacin depende del flujo de electrones a travs de la cadena respiratoria y el acoplamiento con la fosforilacin oxidativa; de este modo, la velocidad de utilizacin de cidos grasos con fines oxidativos depende de las concentraciones relativas de ADP y ATP. Cuando los niveles de ADP son altos (reservas energticas disminuidas), la tendencia es hacia la sntesis de ATP con flujo de electrones desde las deshidrogenasas de la b-oxidacin. 30 Cuando, por otro lado, los niveles de ATP estn elevados, la tendencia anterior se hace lenta por control respiratorio, los cidos grasos acumulados se dirigen hacia la biosntesis de triacilgliceroles o Fosfolpidos y se favorece la sntesis de palmitato y otros cidos grasos de cadena larga. 30
Fig. 3. Sntesis y almacenamiento de cidos grasos cuando la demanda energtica disminuye. http://www.biologia.arizona.edu/biochemistry/problem_sets/carbomet/graphics/01t.gif
La liberacin de cidos de los triacilgliceroles, cuando el suministro de energa de la dieta se limita, el organismo responde a esta deficiencia con una seal hormonal que se transmite al tejido adiposo por medio de la liberacin de adrenalina, glucagn y otras hormonas. La hormona se une a la membrana plasmtica del adipocito y estimula la sntesis de AMPc, como fue descrito en el caso de la movilizacin de glucgeno. 30
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Fig. 4. Sntesis y metabolismo de cidos grasos en hepatocitos. http://t0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcT3NuqEgaj2zQu_S-r4-_wQDGBRKTOOvBzQR2KO1Ihde805K0MsA
Cuando se presenta un estado de estrs u otra forma de dficit de energa, se liberan cidos grasos libres que unidos a la albmina plasmtica llegan al hgado u otros tejidos donde son oxidados. As, los triacilgliceroles del tejido adiposo se encuentran en equilibrio dinmico presentando liplisis y reesterificacin constantemente. Los triacilgliceroles son sintetizados en hgado, intestino y tejido adiposo el hgado es el principal receptor de los productos de la liplisis, el glicerol y los cidos grasos libres. El glicerol es inmediatamente transformado en glicerol-3-fosfato, mediante la glicerocinasa presente en el hgado. El glicerol- 3-fosfato puede ser esterificado en el hgado con las acil-CoA provenientes de la sangre o sintetizados en el propio rgano. Se forman triacilgliceroles que, junto con los procedentes de las lipoprotenas circulantes, son temporalmente acumulados para su posterior utilizacin, sin embargo, el hgado no es un reservorio de grasa. Normalmente contiene 5 % de lpidos, y cuando se supera esta cantidad se presenta el llamado hgado graso. En este caso, el contenido lipdico llega a ser hasta de 25-30% y las gotas de grasa llegan a reemplazar el citoplasma de la clula heptica. 30
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Fig. 5. Hgado graso. http://www.vidanutrida.com/wp-content/uploads/2009/05/higado_graso.jpg
El ayuno, la estimulacin del sistema nervioso simptico o la liberacin hormonal (adrenalina, ACTH, hormona del crecimiento o glucagon) estimulan la liberacin de AGL por parte del tejido adiposo. Estas hormonas activan la triacilglicerol lipasa sensible a hormonas de los adipocitos, accin mediada por AMPc. 30
Fig. 6. Fuentes de cidos grasos para las clulas hepticas. 30
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FISIOPATOLOGA La mayor parte del alcohol absorbido es metabolizado en el hgado, donde sufre dos procesos oxidativos, mediante los cuales pasa a acetaldehdo y posteriormente a acetato. El primer paso oxidativo se produce principalmente en el citoplasma del hepatocito y est catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa. En una menor proporcin el alcohol se oxida en los microsomas a travs de una va metablica especfica denominada sistema oxidativo microsomal para la oxidacin del etanol en la que interviene el citocromo P450 2E1. Las catalasas localizadas en los peroxisomas constituyen una tercera va metablica cuya importancia es escasa o nula. Las consecuencias de la oxidacin del alcohol son la produccin de acetaldehdo y un desequilibrio redox, ya que se produce nicotinamida adenina dinucletido reducida (NADH) a partir de la nicotinamida adenina dinucletido (NAD) que acta como coenzima aceptando hidrogeniones. 24
Fig. 7. Vas metablicas del etanol. http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/perinatal/alcoholed.ht ml
El segundo paso oxidativo consiste en la formacin de acetato a partir del acetaldehdo, accin catalizada por una acetaldehdo deshidrogenasa con la intervencin tambin de NAD que se reduce a NADH. 24
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Gran parte de los efectos txicos del alcohol son debidos a la desproporcin NAD/NADH y a la accin txica del acetaldehdo. El desequilibrio redox produce alteraciones del metabolismo de los lpidos, hidratos de carbono y protenas. Uno de los principales mecanismos involucrados en el desarrollo y en la progresin de la hepatopata alcohlica es el estrs oxidativo originado por una produccin excesiva de especies reactivas de oxigeno, lo que ocasiona una deplecin de los sistemas antioxidantes del hepatocito como la vitamina A, la vitamina E y el glutation, cuya consecuencia es un aumento de la peroxidacin lipdica. 24 El estrs oxidativo tambin estimula la liberacin por parte de las clulas de Kupffer y de los hepatocitos de una serie de citocinas como: interleucinas 6 y 8, TNF alfa y factor transformante de crecimiento beta; con actividad proinflamatoria y fibrognica que favorecen el dao heptico. El aumento de la permeabilidad intestinal y la mayor concentracin de endotoxina en la sangre portal tambin favorece la activacin de las clulas de Kupffer. 24 Recientemente se ha observado un aumento significativo de la apoptosis en la hepatitis alcohlica que podra estar relacionada con la patogenia de la enfermedad. En este sentido, la apoptosis favorecera la respuesta inflamatoria, la necrosis y la fibrosis. Entre los mecanismos responsables de la apoptosis estaran el aumento de factor de necrosis tumoral alfa y el estrs oxidativo. El consumo crnico de alcohol se asocia con la aparicin de diversas lesiones en el hgado que pueden observarse de forma individualizada, pero que en muchas ocasiones pueden coexistir. 13 El depsito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es la lesin ms frecuente y se observa, en mayor o menor grado, en la mayora de alcohlicos como lesin nica o acompaando a otras alteraciones ms graves. La esteatosis es la consecuencia de los cambios en el metabolismo de los lpidos ocasionados por el alcohol y se caracteriza por el depsito de grasa en vacuolas de distinto tamao en el citoplasma de los hepatocitos. Estas vacuolas se van uniendo hasta formar una gran vacuola nica que ocupa todo el citoplasma y desplaza al ncleo hacia la periferia de la clula. En ocasiones se asocia a dao celular y se produce una respuesta inflamatoria con participacin de
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linfocitos y macrfagos, constituyendo los lipogranulomas. La esteatosis se localiza preferentemente en las reas centrolobulillares.13 El hgado tiene un repertorio limitado de reacciones a la lesin. El hgado graso es la respuesta histolgica inicial ms frecuente al incremento del consumo de alcohol. La acumulacin de grasa en los hepatocitos perivenulares coincide con la localizacin de la deshidrogenasa de alcohol, la principal enzima responsable del metabolismo de dicha sustancia. El consumo continuo de alcohol da lugar a la acumulacin de grasa en todo el lobulillo heptico. A pesar de los extensos cambios grasos y de la distorsin de los hepatocitos con grasa macrovesicular, la interrupcin del consumo de alcohol normaliza la estructura heptica y el contenido de grasa del hgado. El hgado graso alcohlico se ha considerado de manera tradicional como enteramente benigno; pero al igual que el espectro de la esteatohepatitis no alcohlica, ciertas caractersticas anatomopatolgicas, como las mitocondrias gigantes, la fibrosis perivenular y la grasa macrovesicular pueden asociarse con lesin heptica progresiva. 28 En la esteatosis heptica puede haber acumulacin de gotas de grasa diminutas que no desplazan al ncleo y se les denomina esteatosis microvesicular, propia de cuadros tales como hepatopata alcohlica aguda y esteatosis aguda del embarazo. Por el contrario, en el hgado de los alcohlicos crnicos o en las personas obesas o diabticas suele encontrarse una nica vacuola grande que desplaza al ncleo y se le denomina esteatosis macrovesicular. 29
Fig. 8. Esteatosis microvesicular http://forensic-histopathology-garfiaa.blogspot.com/2009/04/intoxicacion-suicida-por.html
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Fig. 9. Esteatosis macrovesicular http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/images/62/62v10n10/grande/62v10n1013120728fig03.jpg
El hgado es uno de los rganos que ms se afecta como consecuencia de la ingestin irresponsable de alcohol, se plantea que la enfermedad heptica alcohlica se desarrolla en 3 etapas o estadios: esteatosis heptica, hepatitis txica o alcohlica, y cirrosis heptica. Cada etapa se caracteriza por lesiones anatomopatolgicas diferentes. En la etapa de esteatosis se observa infiltracin grasa de los hepatocitos. 10 Se han utilizado marcadores bioqumicos efectivos para valorar la funcin heptica; entre los ms utilizados est la enzima transaminasa glutmico pirvica TGP. Los estudios de los triacilglicridos en suero TG y las lipoprotenas de muy baja densidad VLDL han sido utilizados como excelentes predictores de dao heptico en el hombre. 10 Segn plantea la literatura, la esteatosis es un signo precoz de dao heptico y puede aparecer sola o presentarse con otras alteraciones anatomopatlogicas ms severas. Las ratas alcohlicas muestran concentraciones de triacilglicridos y VLDL en suero inferiores que las controles, con una diferencia estadsticamente significativa. Otros autores han encontrado que las cifras de los lpidos y lipoprotenas aumentan en las ratas alcohlicas en la medida en que se prolonga el tratamiento y refieren que el etanol provoca un incremento en la sntesis de stos. 10
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Fig. 10. Transporte reverso del colesterol y metabolismo de HDL. http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-espa%C3%B1ola-cardiologia-25/importanciacolesterol-hdl-aterotrombosis-de-donde-venimos-13151480-problemas-relevantes-cardiologia2009-2010
Los hepatocitos exportan lpidos en forma de lipoprotenas ricas en TG (las VLDL) y se plantea que el etanol estimula la sntesis de TG, por lo cual resulta atractiva la hiptesis de que la esteatosis se debe a un aumento en la sntesis de TG y VLDL con una exportacin deficiente de estos compuestos. Esta hiptesis explicara la presencia de esteatosis, as como las bajas concentraciones de TG y VLDL encontradas en las ratas alcohlicas adolescentes. 10 El alcohol se metaboliza casi exclusivamente en el hgado mediante dos vas enzimticas: 1) Alcohol deshidrogenasa (ADH), y 2) Sistema microsomal oxidativo del alcohol (MEOS). Se ha demostrado que ambas vas enzimticas tienen mltiples e importantes consecuencias nutricionales y metablicas en los pacientes que ingieren cantidades abusivas de alcohol. 24 Va ADH: Convierte el alcohol en acetaldehdo, una sustancia potencialmente txica. La rapidez de este paso metablico depende en parte de los factores nutricionales; por ejemplo, la dieta baja en protenas reduce los niveles hepticos de ADH y consecuentemente, disminuye la metabolizacin del alcohol. Este efecto tambin se ha observado en animales de experimentacin sometidos a ayuno
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prolongado. Por tanto, se asume que en un paciente alcohlico con malnutricin se ralentiza la degradacin del alcohol y, secundariamente, sus niveles en sangre se mantiene elevados durante ms tiempo; esta alcoholemia proporciona un mayor oportunidad de lesiones crnicas en el hgado y otros rganos como pncreas, cerebro, riones. 24 El metabolismo de alcohol por la va de la ADH genera acetaldehdo y tomos de hidrgeno. Estos tomos reaccionan con la nicotinamida adenina dinucletico (NAD) y la convierten en un producto reducido (NADH). Si la degradacin enzimtica del alcohol generara mucha NADH, el desequilibrio NAD/NADH puede causar graves errores metablicos12 como una sntesis anormal de cido lctico y la consecuente reduccin de la capacidad excretora de cido rico por el rin por tanto, la ingestin excesiva de alcohol puede causar gota. 24
Fig. 11. Efecto del exceso de NADH. Trastornos bioqumicos originados por el consumo excesivo de etanol http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/gastro/vol_18n2/hepatitis_alcoholica.htm
Por otra parte, el aumento de NADH promueve la sntesis de cidos grasos y reduce su degradacin metablica en el hgado, por lo que contribuye causalmente a lo formacin de un hgado graso, o sea, esteatosis. Otros factores cooperativos son: excrecin disminuida por el hgado de grasas con contenido proteico, liberacin de grasa en otros rganos y transporte al hgado, y la captacin aumentada por el hgado de las grasas circulantes en la sangre. El resultado de todos estos procesos es el hgado graso, que constituye la primera forma de lesin heptica causada por el alcohol. 24
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Fig. 12. Sntesis de cidos grasos a partir de etanol. http://www.alcoholinformate.org.mx/investigaciones.cfm?investigacion=207
Se plantea que en la oxidacin del etanol mediada por ADH se transfiere un hidrogenin desde el etanol hasta el cofactor, el que se reduce NADH. En el caso de la esteatosis se seala que el incremento de grasa intracelular es secundario al aumento de la relacin NADH/NAD originada por el metabolismo del etanol, el cual estimula la lipognesis y disminuye la oxidacin de cidos grasos, lo que conlleva a que la grasa se acumule de forma reversible en el hgado, sobre todo en forma de triacilglicridos. Se plantea que la esteatosis puede ser un trastorno inicial como respuesta al efecto agresivo del etanol. 22 Es conveniente aclarar que ante estmulos dados existe una respuesta individual, que se manifiesta en el hecho de que no todos los individuos desarrollan el dao heptico aun con ingestiones excesivas y prolongadas, por lo que la enfermedad heptica es considerada como compleja y multifactorial. 22 Por otro lado hace algn tiempo se viene vinculando el papel del estrs oxidativo en el dao tisular inducido por alcohol y se considera que el mismo juega un papel protagnico. Como se conoce el estrs oxidativo se produce por un desbalance entre las sustancias prooxidantes y los sistemas antioxidantes presentes en el organismo. 22
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En el alcoholismo se seala que la enzima citocromo P4502E1 o CYP2E1 es inductora de especies reactivas de oxgeno. Lo que propicia el desequilibrio entre estas especies y el sistema antoxidante. 22
Fig. 13. Balance de sustancias oxidantes y antioxidantes en el alcoholismo. http://www.bioscience.org/1999/v4/d/bautista/fig4.jpg
Ejemplo del sistema antioxidante lo constituyen las enzimas Manganeso superxido dismutasa (MnSOD), en las que se reporta una actividad baja en correspondencia con el polimorfismo existente en el gen que codifica para esta enzima. El aumento de las especies reactivas que se observa como resultado del consumo de alcohol propicia la peroxidacin lipdica, proceso que trae como consecuencia la formacin de aldehdos reactivos, como el malonildialdehdo (MDA) y al 4 hidroxinonenal (4-HNE). Estos aldehdos reactivos y el acetaldehdo, producto del metabolismo del etanol, reaccionan con las protenas en el tejido, formando los mencionados complejos o aductos que son considerados como neoantgenos capaces de provocar una respuesta inmune y conducir a los hepatocitos a la muerte celular. 22 Dichos aductos se forman a travs de enlaces covalentes entre las cadenas laterales de las protenas y la sustancia reactiva. Entre las protenas que lo forman se encuentra la tubulina, la lipoprotena de baja densidad, el citocromo C, as como otras protenas de la membrana del hepatocito. 22
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El alcohol contenido en las diversas bebidas alcohlicas no es slo la sustancia que interacciona con las lipoprotenas. El vino tinto contiene sustancias fenlicas que pueden actuar como antioxidantes. Estudios in vitro demuestran que estas sustancias fenlicas inhiben la oxidacin de LDL normales, inducida por el cobre. 19
Fig. 14. Oxidacin de las LDL http://www.antioxidantes.com.ar/art233.htm
Cuando las LDL sufren oxidacin se convierten en partculas susceptibles de ser fagocitadas por los macrfagos, lo que contribuye a la formacin de la clula espumosa, una de las primeras etapas en la formacin de la placa de ateroma. Por sus propiedades antioxidantes, el vino podra disminuir la aterogenicidad de las LDL. 19 Existen factores de riesgo que se relacionan el alcoholismo crnico, la alimentacin y la nutricin que pueden influir en la aparicin del sndrome metablico; entre stos se mencionan el sobrepeso y la obesidad. A lo anterior se suman otros factores como el tabaquismo y el sedentarismo, entre otros. 2 El sndrome metablico se caracteriza por la presencia de alteraciones como la resistencia a la insulina, que se manifiestan por hiperinsulinismo y por su asociacin con obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipertensin arterial y dislipidemia. La presencia de este sndrome se relaciona con incremento en el riesgo de aparicin de enfermedades cardiocerebrovasculares y consecuente aumento de la mortalidad. 2
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Se identificaron potenciales factores de riesgo asociados al sndrome metablico tales como sobrepeso, obesidad, alto consumo de alcohol, tabaquismo y sedentarismo, que al ser modificados, pueden ayudar en la prevencin y el tratamiento de esta enfermedad. 2 El eje de la fisiopatologa est en la resistencia a la insulina como estado proinflamatorio, con disminucin de la capacidad de la insulina para ejercer las acciones en los rganos blanco, en especial en hgado, posteriormente en msculo esqueltico y tejido adiposo. 2 Cabe recalcar que la resistencia a la insulina que desarrolla un paciente con alcoholismo es exclusivamente heptica al principio. 32 Mientras que la resistencia a la insulina es decisiva en el origen de la esteatosis heptica, el estrs oxidativo y la disfuncin de las mitocondrias son determinantes en que el hgado graso se complique. La insulina es la principal hormona anabolizante del organismo. Bajo su efecto se produce un aumento de la sntesis de protenas, glucgeno y lpidos, se facilita la entrada de glucosa en las clulas y disminuye la gluconeognesis y la liplisis. 14
Fig. 15. Resistencia a la Insulina y actividad de la LPL http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-espa%C3%B1ola-cardiologia-25/funcionantioxidante-las-lipoproteinas-alta-densidad-un-13062921-articulo-revision-2004
La liplisis y la inflamacin son particularmente graves debido a la expansin de los depsitos adiposos viscerales y porque estos depsitos son parcialmente drenados por la vena porta y no resulta sorprendente
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que el hgado sea el objetivo principal de los problemas causados por un tejido adiposo visceral disfuncional. La acumulacin de lpidos heptica o esteatosis a menudo se acompaa de ganancia de peso y obesidad visceral. Esteatosis genera resistencia a la insulina heptica y la expresin de citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, TNF- TNF-6, IL-1; dentro de las clulas del hgado, lo que sugiere que la acumulacin de lpidos en los hepatocitos induce una respuesta inflamatoria similar a lo visto con acumulacin de lpidos en el adipocito. El hgado ya contiene una gran cantidad de clulas inmunes, como las clulas de Kuppfer (macrfagos), que podrn ampliar esta respuesta inflamatoria dentro de los hepatocitos. Las citoquinas proinflamatorias originadas de la grasa visceral al hgado a travs de la circulacin portal tambin pueden provocar inflamacin del hgado. 32 La acumulacin de lpidos en el hgado no es una condicin benigna y puede evolucionar en esteatohepatitis o incluso cirrosis en individuos susceptibles. Adems, el hgado inflamado segrega citoquinas proinflamatorias; TNF- TNF--6, la protena c reactiva; que se cree que ayuda a mantener el entorno pro inflamatorio asociado con la obesidad visceral. 32
Fig. 16. Mecanismo de la Resistencia a la insulina inducida por cidos grasos.
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La RI heptica es inducida por la acumulacin excesiva de cidos grasos libres; dentro de los metabolitos de los hepatocitos el proceso de reesterificacin de AGL, son incluidos el acilo de cadena larga-CoA y diacilglicerol (DAG). 31
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El exceso de cidos grasos libres tambin participan en el traslado de varias isoformas de proten quinasa C (PKC), desde el citosol a la membrana del compartimiento. Estas isoformas de PKC incluyen PKC-2, PKC-, PKC-. El DAG es un potente activador de las isoformas de PKC y la asociada a la membrana de PKC, fosforilan la parte intracelular del receptor de la insulina en residuos de serina, que se traduce en el deterioro de la interaccin del receptor de insulina con protenas de sealizacin como receptor de insulina sustrato 1 (IRS1) y IRS2. La prdida de la interaccin IRS1 y IRS2 con el receptor impide la interaccin fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la activacin posterior. 31
Fig. 17. Resistencia a la insulina. 33
La alta cantidad de cidos grasos interferieren en la transduccin de insulina. El DAG provoca la activacin de varias isoformas PKC que pueden inducir la fosforilacin serina de sustrato de receptor de insulina IRS -1. Los cidos grasos liberados a partir de los TAG pueden utilizarse para la sntesis de Ceramida de novo. La ceramida activa la protena fosfatasa 2A (PP2A) que a su vez desfosforila a (T308, S472) y Akt se desactiva. Mediante la activacin de la protena quinasa C, la ceramida induce la fosforilacin de Akt (T43) que impide su translocacin. La ceramida tambin activa JNK y al inhibidor del factor nuclear kappa beta, que inhibe la transduccin de la seal de insulina por la fosforilacin de serina de IRS-1. Estos eventos en ltima
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instancia conducen a una translocacin reducida del transportador de glucosa Glut-4 a la membrana plasmtica y por lo tanto menos transporte de glucosa. 33
Fig. 18. Mecanismo de Resistencia a la insulina inducida por cidos grasos libres. 33
La resistencia a la insulina heptica es inducida por la acumulacin excesiva de cidos grasos dentro de los hepatocitos y la acumulacin de metabolitos del proceso re-esterification, incluida la acil-CoAs y DAG. La cantidad excesiva de cidos grasos tambin participan en el traslado de varias isoformas de PKC, desde el citoplasma al compartimiento de membrana. Estas isoformas PKC incluyen PKC-2, PKC y PKC-theta (PKC-). DAG es un potente activador de estas isoformas PKC y las membrana asociada PKCs fosforilan la porcin intracelular del receptor de insulina en residuos de serina que da como resultado el deterioro de la interaccin del receptor de insulina con protenas de sealizacin descendentes como IRS1 e IRS2. Prdida de la interaccin de IRS1 e IRS2 con el receptor evita la interaccin con el PI3K y su activacin posterior. Adems de la fosforilacin serina del receptor de insulina, diversas PKCs han demostrado fosforilar IRS1 e IRS2 y disminuir an ms la capacidad de estos sustratos del receptor de insulina para
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asociarse con el receptor de insulina y la cascada de protenas como PI3K. 34
Fig. 19. Transporte y metabolismo de los cidos grasos. http://ajpgi.physiology.org/content/290/2/G194/F1.medium.gif
La pobre regulacin de las vas de sealizacin de la insulina inducida por los cidos grasos, resulta en la activacin de varias cinasas relacionadas con las respuestas de estrs. Estas cinasas incluyen Jun Nterminal kinase (JNK), inhibidor del factor nuclear kappa beta (IKK), y supresores de la sealizacin de la citocina -3 (SOCS-3). Como la actividad de la PKC y la JNK es tambin regulada por los cidos grasos libres y es un importante regulador de la resistencia a la insulina. El objetivo de la accin de JNK es el Ser307 de IRS-1 y esta fosforilacin juega un papel importante en la progresin de la resistencia a la insulina heptica. 34
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En cuanto a las clulas adiposas y en el msculo esqueltico la unin de la insulina a su receptor especfico determina la activacin de la tirosincinasa de este receptor. Consecuencia de ello es la fosforilacin en tirosina/activacin del IRS-1 y ste de la PI3K. Esta cinasa activa un transportador de glucosa que normalmente se encuentra en el citoplasma, el Glut-4, y determina que se desplace a la membrana plasmtica y facilite la entrada de glucosa en las clulas. En stas, la glucosa es utilizada como fuente de energa o, si no es necesaria, se almacena en forma de glucgeno. Cuando hay resistencia a la insulina, la fosforilacin en tirosina del IRS-1 no tiene lugar; se detiene la entrada de glucosa en las clulas; la glucosa se retiene en el espacio extracelular y se produce hiperglucemia, la cual estimula la secrecin de insulina por la clulas beta del pncreas. Una vez que se agota la capacidad de estas clulas para compensar la hiperglucemia, surge la diabetes mellitus del tipo 2. Los factores que determinan la resistencia a la insulina probablemente son mltiples, pero sin duda los cidos grasos libres y el factor de necrosis tumoral alfa son decisivos. No se sabe con exactitud cules son los mecanismos por los que stos determinan tal resistencia, pero probablemente interviene que ambos factores determinan la fosforilacin en serina, no en tirosina del IRS-1. La fosforilacin en serina es incompatible con la simultnea fosforilacin en tirosina. 14 Es posible que tanto el factor de necrosis tumoral alfa como los AGL produzcan esa fosforilacin tras activar la JNK. La cascada de fenmenos que siguen a la unin de la insulina a su receptor es ms amplia que la mencionada. 14 La activacin de la PI3K que sigue a la fosforilacin del IRS-1 induce la activacin de la fosfodiesterasa y, en consecuencia, la degradacin del AMPc y su agotamiento. La ausencia de AMPc determina que la PKA no se active y en consecuencia, que tampoco lo haga la lipoprotein lipasa. Es decir, no se produce la hidrlisis de los triglicridos ni la liberacin de AGL por el tejido adiposo. 14 Una de las consecuencias de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo es que el AMPc permanece aumentado, lo cual activa la PKA y sta, a su vez, la LPL. Consecuencia de ello es la liplisis y la liberacin a la sangre de AGL. 14
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Fig. 20. Lipoprotein Lipasa http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Lipoprote%C3%ADnas+Hdl&lang=2
Adems, la PI3K es un activador del SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein), un factor de transcripcin esencial en la activacin de diversos genes implicados en la lipognesis, tanto de triglicridos como de colesterol. Por ello, en ausencia de actividad insulnica, todos estos genes estn reprimidos y con ello tambin la lipognesis. 14
Fig. 21. Sustrato IRS-2. 32
Los efectos de la insulina en el hgado difieren ligeramente de los que ejerce en el tejido adiposo y el msculo esqueltico, ya que el receptor de insulina fosforila en tirosina a otro sustrato, al IRS-2 que, a travs de la PI3K y de la Akt-2/PKB, fosforila la cinasa glucgeno sintetasa
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(GSK) y sta deja de inhibir a la glucgeno sintetasa. Consecuencia de ello es que la insulina en el hgado aumenta la sntesis de glucgeno. 14
Fig. 22. Efectos de los cidos grasos en el metabolismo de la Glucosa. http://www.medscape.org/viewarticle/412860
La resistencia a la insulina da lugar en el hgado a los efectos contrarios. Disminuye la sntesis de glucgeno y aumenta su gluclisis, la gluconeognesis y la liberacin de glucosa a la sangre. Como ya hemos mencionado, el resultado del aumento de la liplisis que acompaa a la resistencia a la insulina es la liberacin a la sangre de grandes cantidades de AGL. 14
Fig. 23. Gluconeognesis por aumento de la lipolisis. http://rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/fatcatab.htm
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Si ello ocurre en la grasa abdominal, el hgado, que ocupa un lugar estratgico en el curso de la sangre portal, recibe los AGL liberados durante ese proceso. En los hepatocitos de los pacientes y los animales con esteatosis se puede comprobar que las concentraciones de estos cidos estn muy aumentadas. 14 Estos cidos poseen numerosos efectos biolgicos y pueden seguir diversas rutas metablicas. Por ejemplo, pueden ser utilizados para la sntesis de triglicridos (esteatosis) y fosfolpidos o en la gluconeognesis (hiperglucemia) o pueden ser oxidados en las mitocondrias, en los peroxisomas o en los microsomas. Estas ltimas oxidaciones tienen gran trascendencia, ya que pueden ser origen del estrs oxidativo celular. La betaoxidacin en las mitocondrias puede conducir a la formacin de especies reactivas de oxgeno (ROS), principalmente anin superxido (O2), durante la fosforilacin oxidativa. La betaoxidacin en los peroxisomas conduce a la formacin de perxido de hidrgeno, mientras que la oxidacin en los microsomas, con la participacin de los citocromos P450, determina la formacin de O2 y cidos dicarboxlicos. 14
Fig. 24. Distintas alteraciones bioqumicas asociadas al alcoholismo se derivan de un desequilibrio en el cociente NADH/NAD generado de forma aconcomitante al metabolismo del etanol. http://wzar.unizar.es/stc/toxicologianet/graphics/t03fig21.gif
Adems, los AGL participan en la induccin de la muerte celular, tanto por necrosis como por apoptosis. Si la resistencia a la insulina es fundamental en la patogenia del hgado graso, el estrs oxidativo probablemente sea definitivo en su evolucin y lesiones ms avanzadas. Se han postulado dos tipos de agresiones: La primera sera el hgado graso; la segunda, el estrs oxidativo. El estrs oxidativo puede determinar la peroxidacin lipdica, la degeneracin y la necrosis de las
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clulas, la muerte de stas por apoptosis, la formacin de aldehdos reactivos, tales como el malonildialdehdo (MDA) y el 4-hidroxinonenal (4-HNE), la expresin de citocinas proinflamatorias, la activacin de las clulas estrelladas del hgado y la fibrognesis. 14 Se ha atribuido este aumento de la betaoxidacin a la resistencia a la insulina y, en consecuencia, al aumento de la liplisis y la mayor llegada de AGL al hgado.14 El alcohol eleva los niveles de HDLc, sin embargo cul fraccin se modifica, ha sido motivo de controversias. La HDL3 sintetizada por el hgado, tiene forma de disco y se transforma en HDL2 esfrica, por accin de la lecitn colesterol acil transferasa (LCAT), enzima responsable de esterificar el colesterol que se encuentra en la superficie de la lipoprotena, pasndolo al ncleo de la misma, rico en steres del colesterol. Se ha dicho que el aumento de cada fraccin depende de la cantidad de alcohol ingerido: la ingestin importante de bebidas alcohlicas aumenta las dos fracciones mientras que el consumo moderado aumenta sobre todo la fraccin HDL3, sin embargo, otros estudios demuestran que las dos subfracciones estn aumentadas por el consumo de alcohol, cualquiera que sea su cantidad. 19
Fig. 25. Clasificacin de las lipoprotenas http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Lipoprote%C3%ADnas+Hdl&lang=2
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Los anlisis ms detallados de subfracciones de HDL han mostrado que en las mujeres el aumento es ms importante en las fracciones HDL2a y HDL2b, mientras en los hombres, la fraccin HDL3a est tambin aumentada. 19 En lo que se refiere a las apolipoprotenas ligadas a las HDLc, el consumo de alcohol est asociado a un aumento de la apo A1 y de la apo A2. Estudios recientes muestran que, a corto plazo, el consumo de alcohol aumenta las lipopartculas LpA1 y LpA1A2 mientras que el consumo crnico aumenta sobre todo la fraccin LpA1A2 con cierta tendencia a disminuir la fraccin LpA1. 19 El alcoholismo puede producir enfermedad heptica con alteracin de su funcin, lo que conduce a una disminucin del nivel plasmtico de la HDLc, primero porque la actividad de la LCAT disminuye en el curso de las enfermedades hepticas y segundo, porque la produccin de apo A se reduce. Por otra parte, se ha demostrado que la relacin HDL2/HDL3 aumenta cuando la funcin del hgado se deteriora. 19
Fig. 26. Apolipoprotenas http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Lipoprote%C3%ADnas+Hdl&lang=2
El alcohol induce la actividad de las enzimas microsomales y as estimula la sntesis y secrecin de la lipoprotena por el hgado. In
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vitro, el etanol estimula la secrecin de apo A1 por los hepatocitos humanos. En 2 lneas de clulas hepatocitarias tumorales (HepG2 y Hep3B), el alcohol aumenta, de manera dosis-dependiente, la apo A1 y la apo B. Como la acumulacin de apo C2, de apo C3, de apo E y de albmina no se modifica por el etanol, el aumento de apo A1 y de apo B es un efecto especfico del alcohol sobre el metabolismo de las lipoprotenas. Adems, la inhibicin del etanol por los inhibidores especficos de la oxidacin. 19
Fig. 27. Factores que aumentan o disminuyen la concentracin plasmtica de la lipoprotenas. http://laboratoriotmedika.blogspot.com/2011/02/perfil-lipidico.html
La cholesterol ester transfer protein (CETP) es una enzima que permite la transferencia de los steres del colesterol de las HDLc, a las VLDLc, IDL y LDLc. La reduccin de la actividad de sta en los alcohlicos puede modificar la transferencia de steres del colesterol de las HDLc y por tanto, contribuir al aumento de esta lipoprotena por su acumulacin. 19
Fig. 28. CETP: Protena trasportadora de esteres de colesterol http://clinical.diabetesjournals.org/content/26/1/8/F1.expansion
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Su actividad puede disminuir tambin por un consumo discreto de alcohol. La razn por la cual el alcohol induce una disminucin de la actividad plasmtica de la protena transportadora de los steres del alcohol no est totalmente claro. En ratas y puercos, la actividad de la CETP es baja por la presencia de inhibidores circulantes. Sin embargo, como en el hombre se produce una disminucin tanto de la enzima como de su actividad por efecto del alcohol, el argumento de la presencia de un inhibidor de la CETP no se acepta como probable. La adicin de plasma de un alcohlico no modifica la actividad de la CETP. En fin, ciertos aportes recientes sugieren que la distribucin de la CETP entre las lipoprotenas plasmticas podra ser modificada por el etanol. En efecto, un porcentaje moderadamente bajo de la CETP plasmtica ha sido encontrado en las fracciones de HDL en pacientes alcohlicos activos en relacin con alcohlicos que estn en abstinencia. Esta modificacin de la reparticin de la CETP ha sido observada in vitro al utilizar hgado de conejo perfundido. Ahora bien, una actividad importante de la CETP est asociada con las lesiones aterosclerticas y la expresin de la CETP humana en ratones transgnicos puede ser responsable del desarrollo de lesiones aterosclerticas en este animal. Es posible, por tanto, sugerir que una actividad baja de la CETP plasmtica en los consumidores de alcohol podra constituir un efecto protector. No est claro, por el contrario, si los beneficios potenciales de su baja actividad son debidos a un aumento del transporte reverso del colesterol o a una disminucin de la actividad de transferencia de los steres del colesteros de las lipoprotenas aterognicas. 19
Fig. 29. Sntesis de lipoprotenas, receptores y marcadores de membrana. http://www.elsevierimages.com/images/vpv/000/000/034/34714-0550x0475.jpg
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Existe una relacin inversa entre el consumo moderado de alcohol y la LDLc. Los consumidores importantes de alcohol, alrededor de 500 g por semana, tienen un nivel de LDL ms bajo que los no bebedores o los bebedores moderados. Por otra parte, en los alcohlicos crnicos, la LDLc es baja. 19
Fig. 29. Efectos positivos y negativos del alcohol por sistemas. http://es.wikipedia.org/wiki/Efectos_del_alcohol_en_el_cuerpo
En alcohlicos crnicos, parece existir una disminucin de la LDLc pero tambin de la concentracin protica de la partcula de baja densidad, lo que ira a favor de un efecto del alcoholismo crnico sobre la disminucin de la secrecin de LDL sin que haya modificacin de la composicin qumica de estas partculas. 19 El consumo de etanol aumenta moderadamente el aclaramiento fraccional de partculas de LDL que podra ser producido por el alcohol o sus metabolitos, entre los que se encuentran el acetaldehdo. 19
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Experiencias in vitro demuestran que los residuos lisina de la apo B de las LDL pueden ser modificados especficamente por el acetaldehdo. Esta modificacin reduce la unin de la LDL a su receptor especfico. Las LDL modificadas por el acetaldehdo son rpidamente eliminadas de la circulacin, estos aportes sugieren que la depuracin de las LDL modificadas no pasan por la va clsica del receptor LDL. En vivo, las modificaciones de la apoB pueden sobrevenir entre consumidores crnicos de alcohol. En un estudio reciente han sido puestos en evidencia anticuerpos contra las LDL modificadas por el acetaldehdo en los alcohlicos. En fin, es probable que el alcohol, al actuar sobre el metabolismo de los precursores de las LDL, que son las VLDL y las IDL, disminuya su nivel plasmtico. 19
Fig. 30. Representacin del trasporte reverso del colesterol y metabolismo del HDL. http://www.mancia.org/foro/bioquimica/70172-sintesis-hdl.html
Estas lipoprotenas derivan de las VLDL y son la etapa intermedia antes de la conversin en LDL. El nivel plasmtico de las IDL, de las apoprotenas de las IDL, de los steres del colesterol y de los fosfolpidos, es ms bajo en los pacientes alcohlicos crnicos. La disminucin de la fraccin de colesterol esterificado de las IDL sera un reflejo de la disminucin del colesterol de las VLDL, y podra estar en
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relacin con la modificacin de la actividad de la CETP como ha sido sealado ms arriba. Estas modificaciones en la concentracin plasmtica y en la composicin de las IDL podran ser una explicacin suplementaria de la disminucin de las lesiones aterosclerticas en los alcohlicos. 19
Fig. 31. Lipoprotenas aterognicas y no aterognicas. http://www.e-medicum.com/newsletters/lipidosAteroesclerosis/verNoticia.php?noticia=86632
En los alcohlicos crnicos, se han reportado concentraciones normales a subnormales de los triglicridos y de las VLDL mientras que la concentracin del colesterol de las VLDL, est disminuido. En general, parece que el etanol produce una disminucin de la concentracin de esteres del colesterol en las VLDL mientras que el efecto sobre la concentracin proteica y la concentracin de los triglicridos de las VLDL es variable y depende de la cronicidad y de la dosis de alcohol con una tendencia al incremento. En relacin con la apoprotena E, contenida fundamentalmente en las VLDL, se ha encontrado disminuida (33 %) en alcohlicos del sexo masculino. Se ha sealado que el alcohol puede tener un efecto inductor sobre la actividad de la lipasa extraheptica (LPL), lo que pudiera incrementar la liplisis de los triglicridos. Esto ltimo pudiera constituir un probable mecanismo de accin. 19
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Fig. 32. Los lpidos se absorben en el intestino bajo la forma de macromolculas o quilomicrones y son transformados en molculas ms pequeas llamadas remanentes por accin de la lipoprotena lipasa y son captados por el hgado por receptores especficos remanentes ApoE. El hgado metaboliza estos remanentes y a travs de la va de la HMG-coenzima A reductasa genera mevalonato que dar origen a las lipoprotenas. El hgado produce lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) que sufren un catabolismo parcial por accin de la lipoprotena lipasa (LPL) de los endotelios para formar lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) y de baja densidad (LDL) que son captadas por el hgado y por los tejidos mediante receptores especficos. La LPL es inducida por mecanismos hormonales (insulina) y por la Apo CII. http://www.antioxidantes.com.ar/Imagenes/Art233_G1.gif
Durante el etilismo crnico se producen grandes cantidades de radicales libres de oxgeno, o mejor dicho, especies reactivas de oxgeno que alteran el equilibrio redox y se sobrepasa la capacidad defensiva de los antioxidantes naturales. Todos estos factores originan "stress oxidativo", que distorsiona completamente la funcin hepatocelular. Asimismo, el incremento en la concentracin intracelular de acetaldehdo, modifica diversas protenas celulares, lo que deteriora an ms la actividad heptica. Est an por definirse la importancia de los neoantgenos, entre componentes celulares y el acetaldehdo, as como su rol en la formacin de los Cuerpos de Mallory. 3 Por otro lado, la complicada red de comunicaciones inter e intracelulares que comprende a las citoquinas, a las molculas de adherencia y a los receptores de membrana son elementos indispensables a considerar en la gnesis de la hepatopata alcohlica.
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La endotoxina, el TNF-a, la IL-8, as como la produccin de ROIs son al parecer los factores ms importantes. 3 Durante el consumo crnico del alcohol, la actividad de la ADH origina exceso de NADH, alterndose el equilibrio redox. Este cambio en el potencial electroqumico origina hiperlactacidemia, cetosis, aumento en la concentracin de ce-glicerofosfato y deterioro del ciclo del cido ctrico. Asimismo, el exceso de NADH, favorece la accin de la xantino oxidasa, que durante la degradacin de las purinas, libera ROls. Hay evidencia que indica que ste exceso de ROIs es la base bioqumica del dao inducido por el etanol. 3 Durante el consumo crnico de alcohol hay gran actividad del sistema MEOS, el cual metaboliza hasta el 10% del alcohol ingerido. Esto se debe a la induccin del citocromo P450 2El, que libera electrones, incrementando an ms la formacin de ROIs. 3 Si bien en condiciones fisiolgicas la catalasa metaboliza menos del 1% del etanol, se reporta que en el alcoholismo crnico, se incrementa su actividad debido al aumento de H202 a partir de la oxidacin de los cidos grasos. Se postula que el factor bioqumico ms importante en el dao heptico es un incremento en la generacin celular de ROIs. 3
Fig. 33. Estrs oxidativo y dao heptico http://www.elsevier.es/es/redirect/deprecated?_f=7214&articuloid=13145292
Los efectos nocivos de la ingestin abundante de alcohol se reflejan principalmente sobre el metabolismo proteico y de diferentes
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vitaminas. Los aminocidos y protenas son indispensables para el mantenimiento de la estructura celular, participan en el transporte de distintas sustancias y actan como enzimas mediadoras en casi todas las reacciones bioqumicas celulares. Los aminocidos esenciales se adquieran a travs de la dieta. Se sabe que el alcohol interfiere con la captacin de estos aminocidos esenciales, de forma que se ha demostrado en animales de experimentacin que se reduce significativamente la absorcin intestinal de aminocidos tras recibir una dosis de alcohol. 24 Cuando se produce una insuficiencia hepatocelular secundaria de alcoholismo crnico, son evidentes las alteraciones de la sntesis heptica de protenas (sobre todo albmina y factores de la coagulacin) y de urea, as como un metabolismo defectuoso de los aminocidos aromticos. Las consecuencias clnicas, potencialmente graves, son las siguientes: 1) Hipoalbuminemia, con alteraciones del transporte de ciertos minerales, cidos grasos, por lo tanto acumulacin de stos en el parnquima heptico y posible acumulacin de lquido (retencin hidrosalina); 2) Hipoprotrombinemia y dficit de sntesis de otros factores de la coagulacin, con riesgo de hemorragias digestivas o de otros rganos; 3) Reduccin de la sntesis de urea, con aumento de la concentracin sangunea de amoniaco y riesgo de desarrollar encefalopata heptica, y 4) Alteracin del balance de aminocidos, con incremento de los niveles de los aromticos y riesgo de encefalopata heptica. La ingestin proteica de estos pacientes no ha de ser inferior a 30-50 g por da. 24
Fig. 34. Trasporte de cidos grasos por albumina srica. 28
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Es habitual que los pacientes alcohlicos, con o sin hepatopata secundaria, presenten alteraciones clnicas o bioqumicas asociadas al dficit de ciertas vitaminas, principalmente B1 o tiamina, B2 o riboflavina y B6 o piridoxina, adems de cido ascrbico (vitamina C), cido flico y retinol (vitamina A). Las carencias son ms importantes en los enfermos con cirrosis y se deben tanto a una ingestin reducida con la dieta como al dficit de absorcin de estas vitaminas por el intestino. 24
Fig. 35. Piruvato se produce a partir del metabolismo de la glucosa y aminocidos. (2) Piruvato se metaboliza a lactato, impulsado por el ratio de NADH a NAD +. Esta reaccin es catalizada por la lactato deshidrogenasa. (3) Etanol se metaboliza a acetona a travs de acetaldehdo, con la produccin de dos molculas de NADH, impulsando con ello la produccin de lactato. (4) Lactato slo puede ser metabolizado a piruvato, que luego se metaboliza a acetil-CoA por la piruvato deshidrogenasa de enzima. Este mecanismo depende de la disponibilidad del pirofosfato de tiamina cofactor. En caso de deficiencia de tiamina, por lo tanto, la actividad de piruvato deshidrogenasa ha deteriorado su valor, que desva preferentemente piruvato a lactato y evita que el metabolismo de lactato. Abreviatura: PDH, piruvato deshidrogenasa. http://www.nature.com/nrneph/journal/v6/n9/images/nrneph.2010.99-f3.jpg
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CARACTERSTICAS CLNICAS Las manifestaciones clnicas del hgado graso alcohlico son sutiles y generalmente se detectan como consecuencia de la visita al mdico por un problema no relacionado. Con frecuencia el nico dato fsico es una hepatomegalia previamente no sospechada, aunque en ocasiones los pacientes con hgado graso presentan molestias en el cuadrante superior derecho, hepatomegalia tensa, nuseas e ictericia. La distincin entre el hgado graso alcohlico y no alcohlico es difcil a menos que pueda verificarse el consumo de alcohol. 28 DIAGNSTICO La oxidacin del etanol da origen a la produccin de acetaldehdo, compuesto muy activo que puede ser responsable de los efectos txicos del alcohol a nivel heptico, cerebral, cardaco y de otros rganos y sistemas. Es as que el enfermo alcohlico puede presentar entre otras, alteraciones del metabolismo de los lpidos, y aumento en la sntesis de triglicridos, lo que lleva a hiperlipemia y esteatosis. 16 Los pacientes con hgado graso alcohlico con frecuencia se identifican a travs de las pruebas de cribado habituales. Las alteraciones tpicas de laboratorio son inespecficas y consisten en elevaciones ligeras de las aminotransferasas de aspartato (aspartate aminotransferasa, AST) y de alanina (alanine aminotransferase, ALT) y la gammaglutamiltranspeptidasa (gamma-glutamyl transpeptidase, GGTP), acompaadas de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y, ocasionalmente, hiperbilirrubinemia. 28
Tabla 1. Valores normales de prueba de perfil heptico http://www.scielo.org.ar/img/revistas/medba/v68n4/a01tab2.gif

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Con gran frecuencia hay aumento del volumen corpuscular medio. En 30 a 40% de los enfermos alcohlicos se encuentra macrocitosis, cuya patogenia es compleja y no siempre puede considerarse secundaria al efecto negativo que el alcohol ejerce sobre el metabolismo del cido flico. ltimamente ha sido determinado el rol de la ferritina de los hemates en pacientes con HA, concluyndose que los pacientes con cirrosis muestran valores ms altos que los pacientes con HA. 16 Las alteraciones enzimticas ms comunes, son la inversin del cociente AST/ALT y el incremento de las cifras plasmticas de GGT. Se han invocado diversas hiptesis para explicar la inversin del cociente AST/ALT, desde la que hace referencia a una mayor concentracin de AST en los hepatocitos vecinos a la zona centrolobulillar, hasta la que supone un dficit en la sntesis de ALT por efecto del alcohol. En un estudio en el que se hizo determinaciones paralelas de la actividad de ambas enzimas en suero y tejido heptico, se comprob que en enfermos alcohlicos existe una marcada disminucin de la actividad de ALT en el tejido heptico, lo que explicara la baja de esta enzima en el suero. Este hecho podra justificarse por la existencia de un dficit de fosfato de piridoxal, coenzima fundamental para que se produzca la accin enzimtica de ALT. El dficit de fosfato de piridoxal, se explicara por el aumento que sobre el metabolismo heptico de esta sustancia ejerce el acetaldehdo. Debemos destacar que la inversin del cociente AST/ALT no es exclusivo de HA; una reciente investigacin clnica y en animales de experimentacin, demostr incremento de esa relacin en pacientes con cirrosis. La razn no fue conocida, pero los investigadores asumieron que podra reflejar un dao heptico ms severo. 16 El incremento srico de GGT puede explicarse por un mecanismo de induccin enzimtica, siendo el alcohol responsable de la sntesis aumentada de esta enzima por parte de los microsomas de la clula heptica. Se asume que esto puede suceder en ausencia de lesin heptica alcohlica, hecho de gran importancia que puede servir para controlar la evolucin de pacientes alcohlicos, sobre todo en el enfermo que niega el consumo de alcohol. Las determinaciones de GGT y AST tambin han sido utilizadas para reconocer el riesgo de hepatoxicidad entre hombres alcohlicos. Aumentos significativos de GGT fueron encontrados en pacientes que consuman un promedio de 7 botellas de cerveza al da por 5 aos, e incrementos de AST se
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encontr en pacientes que consuman un promedio de 12 botellas de cerveza al da por 10 aos. Estos hallazgos sugieren que cirrosis alcohlica, es el resultado de una exposicin al alcohol en una situacin propicia o una predisposicin gentica. Existen pruebas que no estn al alcance del laboratorio corriente, y otras que an estn en proceso de investigacin. Trataremos sucesivamente de unas y otras: 16 Los Anticuerpos anti-acetaldehido: se ha tratado de buscar alguna relacin entre ellos y la severidad de la enfermedad heptica. Los ttulos ms altos se encuentran en pacientes con HA (116), pero carecen de especificidad. 16 Los Anticuerpos antimembrana del hepatocito: algunos no lo encuentran en ningn paciente o slo en algunos. Otros en todos los casos de hepattis crnica inducida por alcohol, pero en ninguno de los casos de hepatitis crnica producida por otras causas, an en fuertes bebedores. 16 La Catalasa srica: la actividad de esta enzima est discretamente aumentada en hgado graso, HA aguda e insuficiencia cardiaca. Se ha demostrado un aumento significativo en atrofia amarilla aguda y en hepatitis txica, en tanto que ningn cambio se observa en cirrosis heptica o hepatitis viral. 16 La Prolidasa y prolinasa plasmtica: la actividad srica de prolidasa aumenta significativamente en pacientes cirrticos con hepatitis alcohlica en comparacin con los que no tienen hepatitis alcohlica. Tambin existe correlacin positiva significante con la actividad de ASAT. La actividad de prolidasa plasmtica no permite diferenciar pacientes con fibrosis reversible de aquellos sin cirrosis, y la actividad de prolinasa no correlaciona con las caractersticas histolgicas de la biopsia heptica. 16 Acido ascrbico, cido dehidroascrbico y glutation: la cantidad de cido ascrbico plasmtico y leucocitario, est disminuida con marcada reduccin de la excrecin urinaria en pacientes con diversas enfermedades hepticas, entre las cuales est HA. Tambin est disminudo el nivel de glutation, pero est elevado el de cido dehidroascrbico, lo que demuestra que en estas condiciones el metabolismo est muy comprometido. 16
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Vitamina A: la determinacin srica de vitamina A tiene una correlacin inversa significante con la cantidad de antgeno de citoqueratina en hepatocitos sin cuerpos de Mallory, en los que tienen cuerpos de Mallory y en conductos biliares. La cantidad aumentada de antgeno de citoqueratina en estas zonas, correlaciona directamente con la severidad histolgica de la enfermedad heptica. La severidad histolgica fibrosis, degeneracin parenquimal, necrosis, regeneracin hepatoctica e inflamacin, fue significativamente ms intensa en pacientes que contenan cuerpos de Mallory o antgeno de citoqueratina en los hepatocitos. La demostracin de antgenos de citoqueratina en hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory, correlaciona positivamente, p=0.003, con la severidad clnica de la enfermedad heptica, como demuestra el alto nivel de bilirrubina srica y tiempo de protrombina prolongado funcin discriminante de Maddrey. 16 Laparoscopia: el nmero de arteriolas y capilares capsulares est significativamente aumentado en pacientes con HA, igualmente, se aprecia sustitucin del dibujo lobulillar por una maculacin rojiza dispersa en la superficie heptica. Estos cambios se encuentran tambin en hepatopatas activas de otra etiologa. 16 Biopsia hepatica: el antecedente de alcoholismo no presupone necesariamente la etiologa alcohlica de una hepatopata. Existen pacientes con alcoholismo sin alteraciones clnicas o bioqumicas que pueden presentar a la biopsia hgado graso, HA y cirrosis. Por ello debe realizarse biopsia heptica en estos pacientes de preferencia dirigida con visin laparoscpica. 16 En la EHA los objetivos en la interpretacin de la muestra de biopsia heptica son tres: a) Diferenciar entre enfermedad heptica alcohlica y no alcohlica, b) Determinar la etapa de la EHA (Hgado graso, HA, cirrosis), c) Evaluar la posible evolucin de la injuria heptica por medio de biopsias seriadas. 16 TRATAMIENTO A pesar de los recientes avances en la comprensin de los mecanismos patognicos de la enfermedad, los fundamentos del tratamiento siguen
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siendo la abstinencia del alcohol y soporte nutricional. Las drogas ensayadas an estn en etapa experimental. 16 Abstinencia: al parecer, la abstinencia tiene efecto beneficioso en la supervivencia si se hace en una etapa precoz de la enfermedad. Hay un punto en que la enfermedad se torna irreversible; es cuando la supervivencia es determinada por complicaciones importantes, como hipertensin portal con vrices esofgicas sangrantes y ascitis, ms que por la injuria hepatocelular. En estos pacientes la abstinencia representa muy poco porque es demasiado tarde. 16 Durante el perodo de detoxificacin, comnmente se usa sedantes o tranquilizantes. Hace algunos aos se recomend diazepan o clordiasepxido, siendo preferible usar la va oral o endovenosa en casos agudos ya que la intramuscular puede generar pobre absorcin. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la dosis de cualquier sedante debera ser reducida entre 25 a 50% de la dosis usual, y no debern ser administrados a pacientes con encefalopata. Una vez que el paciente se ha recuperado de la enfermedad aguda, la abstinencia del alcohol es el factor ms importante que determina el tiempo de supervivencia. 16 Nutricin: los trabajos de investigacin clnica y experimental, sobre el empleo de un rgimen calrico adecuado en el tratamiento de HA, dieron resultados controversiales. ltimamente sta ha sido un rea de considerable actividad. Se han estudiado los efectos metablicos de una frmula de alimentacin enteral en pacientes con HA moderada y severa, reportndose sus beneficios, destacando que la infusin entrica no tiene efecto negativo sobre el balance hdrico o grado de encefalopata. Para determinar si hay mejora en la supervivencia y la funcin heptica, se ha practicado una prueba controlada de alimentacin parenteral, en HA moderada y severa. 16 Las conclusiones fueron: la nutricin parenteral no brinda beneficios en HA moderada; mejora rpidamente la morbilidad (pruebas hepticas) y probablemente la funcin heptica en HA severa; no mejora la mortalidad precozmente y no tiene efecto deletreo sobre encefalopata o ascitis. 16
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Un estudio prospectivo multicntrico, ha ensayado la infusin de insulina y glucagn en pacientes con HA aguda siendo los resultados promisorios. Si bien estas modalidades teraputicas no estn a nuestro alcance, debemos recordar que los alcohlicos desarrollan cuadros carenciales de diversas vitaminas, sobre todo de Tiamina y cido flico. Por tanto, parece prudente administrar a estos pacientes una dieta equilibrada, hipercalrica, rica en vitaminas, fundamentalmente tiamina, B6 y cido flico, no obstante sepamos que la dieta por si misma, no evita el progreso de la enfermedad. 16 Drogas: el tratamiento farmacolgico de HA es mayormente sintomtico y en todo caso emprico. Diversas pruebas iniciales, sugirieron que los corticoesteroides podran ser de utilidad debido a su conocido efecto para disminuir la bilirrubina srica e incrementar la albmina. Adems, la evidencia patognica de que una respuesta inmunolgica anormal se procesaba para generar y mantener la enfermedad, dio fundamento a su empleo. Sin embargo, el beneficio fue slo para un pequeo grupo de pacientes que tenan una forma severa de HA. Se admiti que este resultado era debido a una mejora significativa en la ingestin calrica, efecto indirecto de la prednisona en su capacidad para mejorar el apetito y la sensacin de bienestar. 16 Recientemente, se ha ensayado la terapia con metilprednisolona en un grupo de pacientes con caractersticas clnicas similares, es decir HA severa, con encefalopata heptica espontnea. Los resultados pueden calificarse como buenos, porque hubo marcada disminucin de la mortalidad inmediata. Como puede advertirse, la terapia con esteroides estara indicada slo en las formas graves de la enfermedad. 16 Manejo nutricional de la hepatopata alcohlica. La instauracin precoz de un tratamiento mejora notablemente el pronstico de la enfermedad hepatocelular, incluso en aquellos pacientes en los que ya se ha instaurado una cirrosis. 24 Tratamiento de las deficiencias nutricionales. Los alcohlicos crnicos ingieren habitualmente aportes insuficientes de carbohidratos, protenas, grasas, vitaminas A, C y B, especialmente tiamina y minerales como calcio y hierro. A su vez, las deficiencias de estos nutrientes exacerban los efectos nocivos del alcohol. 24
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Por tanto, es decisivo que a estos pacientes se les aporte una dieta completa y equilibrada, suprimiendo como es obvio la ingestin de etanol, y se aadan suplementos dietticos; por ejemplo, vitamina B1 o Tiamina a la dosis diaria de 50 mg orales o por va parenteral en pacientes hospitalizados, as como vitamina B2 (riboflabina) y B6 (piridoxina) a las dosis habituales. Tanto el cido flico como la vitamina A deben suplementarse en el caso de que se demuestren deficiencias. Tambin se ha propuesto que los pacientes con malnutricin reciban un tratamiento con esteroides anabolizantes, administrados durante periodos cortos para promover los procesos anablicos responsables de la mejora del estado nutricional. 24 Prevencin de la esteatosis. La interferencia del alcohol con el normal metabolismo de los cidos grasos propicia el no depsito de grasa en el hepatocito. As, la reduccin de la grasa de la dieta puede mejorar la gravedad del hgado graso. Tambin es beneficioso cambiar el tipo de grasas ingeridas; se sabe que el consumo de triglicridos de cadena larga favorece la esteatosis, mientras los triglicridos de cadena media (MCT) reducen significativamente el depsito graso. Por tanto, es aconsejable administrar a los pacientes con alcoholismo crnico una dieta rica en MCT. 24 Tratamiento antioxidante. La ingestin de alcohol induce estrs oxidativo en los hepatocitos, participando en el desarrollo de enfermedad crnica. La produccin y acmulo intraheptico de radicales libres depende de: 1) Alteracin del equilibrio NAD/NADH; 2) Generacin de ROS durante el metabolismo del etanol por el sistema MEOS, y 3) Reduccin hepatocelular de los niveles de GSH al ser atrapado, junto a la cistena, por el acetaldehdo. El incremento de ROS y el dficit de GPH alteran el metabolismo lipdico y causan peroxidacin lipdica; adems se puede disparar la sntesis de citocinas implicadas en procesos de inflamacin y fibrognesis. La alternativa teraputica de estos pacientes se centra en conseguir altas concentraciones de GSH en el hgado, pero ni el propio GSH ni su precursor el aminocido cistena se pueden utilizar como suplementos porque no entran en la clula heptica. Por estas razones se estn ensayando dietas ricas en precursores de cistena, con la Nacetilcistena o la S-adenosil metamina (SAMe). Otra importante substancia con efecto antioxidante es la vitamina E, cuyos niveles
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intrahepticos estn reducidos en los pacientes con cirrosis de etiologa alcohlica. 24
HEPATITIS ALCOHLICA
La HA (hepatitis alcohlica) se origina por la ingesta abundante de etanol, aunado a un consumo del mismo por tiempo prolongado. 11 La hepatitis aguda alcohlica es una complicacin derivada del abuso de alcohol que afecta aproximadamente al 20% de los pacientes con un hbito enlico importante, muchos de los cuales ya tienen una hepatopata crnica establecida. 6 Es un sndrome clnico con ictericia e insuficiencia heptica que suele ocurrir luego de dcadas del consumo exagerado de alcohol, ingesta promedio, 100 g/da. No es infrecuente que los pacientes hayan dejado de beber varias semanas previas al comienzo de los sntomas. La edad tpica de presentacin es 40-60 aos. Aunque el sexo femenino es un factor de riesgo independiente de HA los que ms beben en exceso son los hombres. La HA predominan en los hombres. El tipo de alcohol consumido no afecta el riesgo de HA. La incidencia se desconoce pero se calcul una prevalencia de aproximadamente 20% en una cohorte de 1.604 pacientes bebedores sometidos a biopsia heptica. 23 El trmino hepatitis alcohlica, utilizado inicialmente para describir un sndrome clnico-patolgico, define unas alteraciones morfolgicas que se asocian con manifestaciones clnicas muy variables, que van desde cuadros asintomticos a otros con signos de insuficiencia hepatocelular grave. El patrn histolgico de la hepatitis alcohlica se caracteriza por reas de necrosis celular con un infiltrado inflamatorio constituido por leucocitos polimorfonucleares de localizacin preferentemente centrolobulillar. En estas reas de necrosis los hepatocitos son abalonados, con un citoplasma claro en cuyo interior se observan acmulos de una material homogneo, de contornos irregulares e intensamente eosinfilo, que reciben el nombre de hialina alcohlica o cuerpos de Mallory. La hepatitis alcohlica se acompaa de un grado variable de esteatosis y de fibrosis y puede asociarse a una cirrosis. 13
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FISIOPATOLOGIA En la HA la caracterstica histopatolgica fundamental es la degeneracin en baln de los hepatocitos, necrosis en placas, infiltracin por polimorfonucleares y fibrosis en los espacios perivenular y perisinusoidal de Disse. 11 En los casos ms floridos se presentan los Cuerpos de Mallory, pero estos no son especficos, ni una condicin indispensable para establecer el diagnostico. Al igual que la esteatosis heptica, los cambios histopatolgicos en la HA son reversibles al suspender la ingesta de alcohol. Ocurre progresin a cirrosis hasta en el 50% de los pacientes con HA demostrada por biopsia. 11 Degeneracin balonante: es el aumento de volumen de los hepatocitos y ocurre slo despus de algunos aos de excesiva ingestin de alcohol. De acuerdo con la hiptesis de French, resulta del acmulo intracelular de lpidos y protenas normalmente excretados al plasma, lo cual se acompaa de retencin de agua. Todo ello sera consecuencia de disfuncin microtubular. Esta hiptesis encuentra soporte en varias observaciones: reduccin de la protena tubulina por el etanol, los filamentos de hialina alcohlica (cuerpo de Mallory) son filamentos intermedios; cuadro funcional y morfolgico semejante al observado en intoxicacin por inhibidores de la microtubulina con colchicina y griseofulvina. Todos estos factores explicaran la retencin de protenas y lpidos, as como el aumento de volumen de las clulas hepticas y hepatomegalia observada en los alcohlicos crnicos. Se ha propuesto que el aumento de volumen hepatoctico perivenular, puede producir fibroplasia y resistencia al flujo sanguneo, contribuyendo as a la gnesis de hipertensin portal, aunque sta ltima sugerencia ha sido cuestionada. 11 Necrosis hepatocelular: de extensin variable, puede ser unicelular o focal. Como en otras formas de necrosis, su mecanismo no es bien comprendido. Se ha atribuido al aumento progresivo del volumen hepatoctico, a dao del citoesqueleto, a alteraciones de la membrana plasmtica, al efecto citotxico de neutrfilos o posiblemente de linfocitos. 11
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Cuerpos de Mallory o hialino alcohlico: son inclusiones citoplasmticas perinucleares eosinoflicas homogneas que pueden formar un gran conglomerado y varios conglomerados dispersos dentro del hepatocito balonado. Durante aos se pens que resultaban de alteraciones degenerativas del hepatocito, estando en cierto modo asociado a los fenmenos de necrosis y muerte celular. Pero cuando se demostr que los cuerpos de Mallory tenan una estructura fibrilar y no amorfa como se crea antiguamente, las ideas acerca de su patognesis cambiaron. Los filamentos son similares a los filamentos intermedios lo que sugiere que se acumulan como resultado de la accin antimicrotubulina del etanol. 11 El hecho de que agentes antitubulina como colchicina y griseofulvina, provoquen la formacin de cuerpos de Mallory, es otro argumento en favor de esta hiptesis. Se ha demostrado en los cuerpos de Mallory la presencia de polipptidos similares a queratina, aunque tambin en hepatocitos normales de pacientes con EHA, lo que sugiere la existencia de cambios fenotpicos o de diferenciacin dentro de estas clulas. 11 En el complejo mecanismo patognico de HA es interesante sealar la capacidad de los cuerpos de Mallory para unirse a los hidratos de carbono y as explicar porque activan los linfocitos para segregar linfocinas in vitro. El cuerpo de Mallory aislado, purificado, no tiene propiedades quimiotxicas o de fibrognesis. Estas propiedades surgen cuando el cuerpo de Mallory sale de las clulas muertas y se une a las inmunoglobulinas y complemento. Del mismo modo, tambin los cuerpos de Mallory de hepatitis alcohlica aguda generan anticuerpos e inmunocomplejos. 11 Los cuerpos de Mallory no son una alteracin exclusiva de HA. Tienen significado cuando se encuentran en hepatocitos perivenulares, pero pueden encontrarse en otras enfermedades como cirrosis biliar primaria, otros sndromes colestsicos, enfermedad de Wilson, hiperplasia nodular focal y carcinoma hepatocelular. 11 Cuando Peters observ que pareca ms frecuente el carcinoma hepatocelular en cirrosis alcohlica con cuerpos de Mallory que en cirrosis de otra etiologa, se pens que estos podran ser la expresin morfolgica de un fenmeno de regresin gentica. En efecto,
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filamentos intermedios idnticos a los que se piensa constituyen los cuerpos de Mallory, aparecen en los hepatocitos de fetos de rata entre los meses 9 y 10 de gestacin. Si es as, su aparicin en hepatopata alcohlica aguda podra ser debido a la expresin de un gen reprimido en la fase adulta de la vida. Habra cierta analoga con la fetoprotena que, como se sabe, surge frecuentemente durante la HA aguda y en cirrosis infantil de la India, precisamente en forma simultnea con los cuerpos de Mallory. 11 Infiltrado inflamatorio: se caracteriza por predominio de neutrfilos que estn presentes dentro de los sinusoides y alrededor de los hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory y focos de necrosis heptica. Cuando la HA es severa, al parecer no hay dificultad en reconocerlo. Esta surge en los casos medianos. Hace algunos aos, Galambos estableci el criterio para el diagnstico histolgico de HA y hasta ahora no lo ha modificado. Este autor considera que el patrn inflamatorio cambia con el tiempo. 16 Al inicio, en el paciente que ha bebido en exceso, la infiltracin con polimorfonucleares es escasa, pero aumenta a las cuatro semanas. Adems de esta respuesta inflamatoria, admite la existencia de otra que denomina macromolecular, la que est constituida por una sustancia fundamental rica en glicosaminoglicanos (proteoglicanos), varias glucoprotenas, fibronectina y colgeno. Esta respuesta macromolecular a la injuria se puede ver en HA an cuando la infiltracin celular tpica sea mnima o est ausente. Despus veremos que la inflamacin macromolecular forma parte del proceso llamado fibrosis, un componente constante de HA. Hace tiempo se reconoci que en pacientes con EHA exista un defecto en la regulacin de la quimiotaxis de los neutrfilos, hecho que pareca explicar la tendencia a las infecciones en alcohlicos. ltimamente, se ha observado en estos pacientes el incremento en el suero de un factor inactivador de la quimiotaxis. 16 Este fenmeno puede estar relacionado con la reciente demostracin, en la cual, las clulas de Kupffer pueden estimular o inhibir la quimiotaxis de clulas polimorfonucleares. Algunas de estas acciones podran ser influenciadas por productos del metabolismo del etanol, lo cual sugiere que las clulas de Kupffer jugaran un rol importante en la regulacin de la respuesta inflamatoria observada en HA. 16
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Si bien la fisiopatologa de esta devastadora enfermedad se ha conocido cada vez mejor en estos ltimos aos, el metabolismo del alcohol a productos txicos, el estrs oxidativo, la accin de endotoxinas sobre las clulas de Kupffer, los avances teraputicos han sido ms discretos, siendo el tratamiento esteroideo iniciado hace dos dcadas la nica opcin moderadamente eficaz de que disponemos. 6 En el diagnstico de los pacientes con una HA hay que tener en cuenta las manifestaciones clnicas, las alteraciones analticas y las pruebas complementarias. 13 Evaluacin de los pacientes con hepatitis alcohlica. 13
Tabla 2. Diagnstico de HA.
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La sintomatologa es muy variable, y pueden producirse astenia, anorexia, afectacin del estado general, nuseas, vmitos, molestias abdominales, fiebre y signos de descompensacin de la enfermedad heptica, como ictericia, ascitis o encefalopata. 13 Es importante valorar los antecedentes alcohlicos del paciente mediante su interrogatorio y a sus familiares, e incidir en la cantidad, la duracin en la ingesta y el aumento posible de la ingesta en los das o semanas previos al ingreso, as como una afectacin heptica previa. 13 Aunque el diagnstico de certeza slo se tiene al observar unas caractersticas histolgicas determinadas, slo se recurre a la biopsia
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heptica, percutnea o transyugular, cuando el diagnstico clnico no est claro o las manifestaciones clnicas son atpicas. 6 Clasificacin histolgica de la hepatitis alcohlica: Hepatitis alcohlica minima: se caracteriza por la presencia de degeneracin en baln con necrosis de algunos hepatocitos. Hay escasos cuerpos de Mallory e infiltracin leucocitaria leve 6. Hepatitis alcohlica florida: en estos casos hay marcada degeneracin en baln con necrosis parenquimal confluente y compromiso de la mayora de las zonas centrolobulilares. La reaccin inflamatoria es intensa, con infiltracin importante de polimorfonucleares y hay hiperplasia de las clulas de Kupffer. Generalmente hay presencia de cuerpos de Mallory y fibrosis alrededor de los hepatocitos en baln y degenerados. 6 Hepatitis alcohlica severa: se caracteriza por afeccin intensa de la zona perivenular, con formacin de puentes necrticos centro-centrales y centro-portales. En casos severos, la necrosis celular origina reas de colapso, con formacin hialina esclerosante se observa en casos extremos como resultado de prdida masiva de hepatocitos. En fases avanzadas hay desorganizacin de la arquitectura heptica, quedando el parnquima rodeado de puentes necrticos. 11
Fig. 36. HA. Hepatocito degenerado conteniendo un cuerpo de Mallory rodeado de neutrfilos (flechas). Los cuerpos de Mallory no son especficos de HA, pero su presencia asociada a infiltrado de neutrfilos en el rea.
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Fig. 37. HA severa: vista a bajo aumentado del rea centrolobillar mostrando una cicatriz plida central. Los hepatocitos adyacentes contienen cuerpos de Mallory, as como vacuolas grasas. Se observan adems numerosos neutrfilos. 3
Factores inmunolgicos: en los ltimos aos ha llamado la atencin la presencia de infiltrados linfocitarios abundantes en la enfermedad heptica alcohlica. A veces stos parecen los de hepatitis crnica activa, y la ingestin crnica de alcohol puede ser una de las causas de esta enfermedad. 16 CARACTERSTICAS CLNICAS El signos cardinal de la HA es el comienzo rpido de la ictericia. Otros signos y sntomas comunes son la fiebre, la ascitis y la prdida de masa muscular proximal. Los pacientes con HA grave puede presentar encefalopata. En general, el hgado est agrandado y es sensible a la palpacin. 23 La hepatitis aguda alcohlica acontece tras un periodo de consumo de alcohol superior al habitual y su espectro clnico comprende desde manifestaciones leves tales como fiebre, hepatalgia e ictericia, frecuentemente acompaadas de astenia, anorexia, nuseas y vmitos, hasta cuadros de insuficiencia heptica grave con encefalopata heptica asociada y unas alteraciones analticas consistentes en un aumento moderado de transaminasas, rara vez mayor de 500, caractersticamente con AST mayor que ALT y un cociente AST/ALT mayor que 2, hiperbilirrubinemia, leucocitosis y coagulopata. 6
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La forma clnica comn de hepatitis alcohlica aparece generalmente despus de una temporada de ingestin de alcohol superior a la habitual, y se caracteriza por astenia, anorexia, prdida de peso, ictericia, fiebre y hepatomegalia dolorosa. En las formas graves existen signos de malnutricin, ascitis y encefalopata. En los exmenes de laboratorio destaca una hiperbilirrubinemia conjugada, una elevacin moderada de las transaminasas, que no se corresponde con la extensin de la necrosis y con un predominio de la AST sobre la ALT, una elevacin de gammaglutamiltranspeptidasa y de fosfatasa alcalina, siendo frecuente la anemia, trombopenia y leucocitosis con neutrofilia. En las formas graves el aumento de bilirrubina es mayor y tambin existe hipoalbuminemia y descenso de la tasa de protrombina. Junto a esta forma clnica existen formas asintomticas, formas colestticas y formas en las que predominan las manifestaciones secundarias a una hipertensin portal. Aunque la clnica del paciente puede ser sugestiva, el diagnstico de hepatitis alcohlica debe establecerse mediante biopsia heptica, ya sea por va percutnea o por va transyugular. 13 La HA se asocia con un amplio espectro de manifestaciones clnicas. La presencia de anorexia, fatiga, letargia, dolor epigstrico o en el hipocondrio derecho se ha descrito como sntomas frecuentes. La ictericia se presenta en un 10-15% de casos. Alrededor del 60% de pacientes con HA leve o moderada no presentan sintomatologa. La HA severa se caracteriza por la presencia de leucocitosis marcada, fiebre hepatomegalia e ictericia e incluso puede manifestarse como un cuadro de falla heptica aguda. La presencia de encefalopata es difcil de evaluar, pues deben considerarse en el diagnostico diferencial deficiencias nutricionales y dao enceflico producido por el alcohol. La presencia de insuficiencia renal, que empeora el pronstico se puede deber a sepsis, uso de drogas nefrotoxicas, hipovolemia o a la presencia de sndrome hepatorrenal. 11 Inclua ictericia, dolor abdominal, fiebre, leucocitosis y manifestaciones de hipertensin portal. Sin duda esto corresponde a la forma clnica severa, en la cual puede encontrarse hepatomegalia dolorosa, edema de miembros inferiores y coma heptico. La intensidad del dolor en hipocondrio derecho, con fiebre y eventualmente leucocitosis, puede simular colecistitis aguda u obstruccin de la va biliar principal. El antecedente de ingestin reciente de alcohol, y el incremento de
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aminotransferasas en el suero, suele evitar el error diagnstico. Al lado de estas formas clnicas graves, existen casos, con discreta sintomatologa, con hepatomegalia inexplicable o inesperadas alteraciones bioqumicas. Varios reportes, han demostrado alteraciones histolgicas del hgado en alcohlicos crnicos asintomticos. 16 Alteraciones en las pruebas bioqumicas. En ausencia de un diagnstico histolgico definitivo, el diagnstico clnico de la hepatitis alcohlica aguda se basa en los siguientes parmetros: 16 Historia de ingesta crnica de alcohol (80 g/da en varones o de 60 g/da en las mujeres), hepatomegalia, bilirrubina srica mayor de 80 umol/l, prolongacin del tiempo de protrombina, aumento en el nivel srico de transaminasa glutmico oxalactica; aunque no guarda relacin con la severidad del dao). 16 Otros hallazgos que contribuyen al diagnstico son: fiebre, leucocitosis en ausencia de infeccin, elevacin de garrimaglutamiltranspeptidasa, relacin TGO/TGP por encima de 2, presencia de ascitis, presencia de encefalopata, esteatosis o cambios compatibles con hepatopata difusa, diagnosticados por ultrasonografa. 16 La alteracin de las pruebas de funcin heptica no tienen relacin con la severidad del dao heptico. Sin embargo, se ha descrito que los niveles de garrimaglutamil transpeptidasa disminuyen rpidamente en la primera semana de abstinencia. Es importante mencionar que un 60% de pacientes con hepatopata alcohlica crnica tienen aumento de la inmunoglobulina A, 3 veces por encima del valor normal. 16 Los niveles sricos de creatinina y urea, as como el nivel de sodio urinario van a ser de utilidad para determinar si hay insuficiencia renal asociada. 3 Elevacin de las transaminasas 2 a 7 veces sobre el valor normal de referencia, pero que rara vez superan las 400 U/L. La relacin AST/ALT por lo comn es mayor a 1, generalmente mayor a 2. 3 Una elevacin de transaminasas inferior al doble del lmite alto del rango normal debe ser confirmada con otra determinacin antes del inicio de cualquier otro estudio complementario, al existir factores que
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pueden modificar la actividad enzimtica sin que exista lesin heptica. Una vez comprobada la hipertransaminemia real, ser la anamnesis y una detallada exploracin fsica la que nos ponga en la pista de signos/sntomas de afectacin heptica, aunque esta elevacin enzimtica puede ser la nica manifestacin de la lesin heptica. 8
Tabla 3. Factores modificadores de la actividad de transaminasas sin existir dao heptico.
El cociente AST/ALT nos podr orientar sobre una patologa determinada segn el siguiente esquema: AST/ALT 1: Hepatitis vrica; AST/ALT > 2: Cirrosis de cualquier etiologa; AST/ALT > 4: Sugiere fallo heptico agudo. 8 La bilirrubina muestra incremento extraordinario a pesar de incremento leve en la fosfatasa alcalina. Discreta elevacin de GGT. El incremento en el nmero de polimorfonucleares circulantes por arriba de las 5,500 clulas/microlitro se correlaciona con la infiltracin de neutrfilos en los lobulillos hepticos y anticipa la presencia de HA severa cuando el ndice discriminativo de Maddrey es superior a 32. 8 Las alteraciones en la funcin sinttica del hepatocito indican una enfermedad de mayor gravedad. La hipoalbuminemia y la coagulopata son frecuentes en asociacin a enfermedad heptica avanzada. 11 En la HA grave destaca hiperbilirrubinemia, elevacin de transaminasas AST > ALT y gammaglutamiltranspeptidasa, descenso de la tasa de protrombina, hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia. Tambin es frecuente una anemia
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macroctica, leucocitosis y alteracin de la funcin renal. Los parmetros nutricionales suelen estar alterados. 13 Para estimar la severidad de la HA se dispone del ndice discriminador de Maddrey que toma en cuenta la funcin del tiempo de protrombina y la bilirrubina total. 11
Tabla 4. ndice de Maddrey.
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El tiempo de protrombina al ingreso del paciente, as como la bilirrubina srica total, son variables independiente y significativamente asociadas con elevada mortalidad en pacientes con HA. Estas variables sirven para realizar el clculo del ndice discriminatorio de Maddrey modificado. Cuando el resultado es mayor a 32, se puede establecer mal pronstico que conlleva a una mortalidad mayor del 50%. Tambin para predecir el pronstico en HA se dispone de la escala de Glasgow que toma en cuenta: bilirrubina srica, tiempo de protrombina, urea srica, leucocitosis y edad. Un rango entre 5 y 7 predice mortalidad de 7% a 28 das y 12% a 56 das; un rango entre 8 y 9 predice mortalidad de 21 y 33% respectivamente; finalmente, un rango entre 10 y 12 se asocia con mortalidad de 67 a 80% respectivamente. 11
Tabla 5. Puntuacin de Glasgow.
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FIBROSIS
La fibrosis es el evento que antecede a la cirrosis heptica. Los detonantes ms frecuentes de este padecimiento son los virus de la hepatitis tipo B y C, abuso de alcohol, frmacos y la enfermedad biliar crnica, entre otros. La fibrosis heptica involucra mltiples eventos celulares y moleculares que inducen un excesivo depsito de protenas de matriz extracelular que distorsionan la arquitectura del parnquima heptico con una degradacin de las mismas muy escasa La fibrosis avanzada aumenta la presin portal y deteriora la comunicacin intercelular. 25 La degradacin de estas protenas de matriz ocurre predominantemente como una consecuencia de la accin de metaloproteinasas (MMPs) que degradan sustratos colgenos y no colgenos. La degradacin de la matriz en el hgado se lleva a cabo principalmente por la accin de cuatro de estas enzimas: MMP-1, MMP-2, MMP-3 y MMP-9. 20 El hgado normal tiene un componente epitelial, hepatocitos, un revestimiento endotelial, macrfagos tisulares clulas de Kupffer, clulas natural killer (NK) y clulas mesenquimatosas perivasculares, las CEH que constituyen las clulas fibrognicas fundamentales. 20 Los elementos celulares del hgado se organizan en el sinusoide, separando mediante el espacio subendotelial de Disse el epitelio del endotelio sinusoidal. En el hgado normal, este espacio contiene una matriz no electrodensa, parecida a la membrana basal, que es esencial para mantener la funcin diferenciada de todas las clulas hepticas. Cuando el hgado se vuelve fibrtico, el contenido total de colgenos y componentes no colagenosos aumenta, lo que se acompaa de un cambio en el tipo de MEC del espacio subendotelial, que pasa de ser una matriz poco densa, similar a la membrana basal, a ser una matriz de tipo intersticial que contiene colgenos formadores de fibras principalmente colgenos I y III. 27 Despus de un estmulo fibrognico, las CEH experimentan un complejo proceso de activacin en donde aumentan la expresin de actina de msculo liso (-sma) y de colgeno de tipo I, proliferan y
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migran al lugar de la lesin, donde se acumula MEC y se produce cicatrizacin. 18 La perpetuacin de la activacin de las CEH conlleva respuestas fenotpicas fundamentales mediadas por una mayor produccin de citokinas y remodelacin de la MEC. 25 Durante la etapa temprana de activacin de las clulas estelares hepticas (HCS), se da una proliferacin; el aumento de la cantidad de CEH en el hgado lesionado se produce, al menos en parte, en respuesta a factores de crecimiento locales, la mayora de los cuales sealizan a travs de receptores tirosina-quinasas. Entre estos factores, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el TGF son los ms potentes; la clula se encuentra en un estado pre-inflamatorio, aqu son predominantes los cambios en la expresin gnica y la clula se vuelve altamente sensible a citocinas. 18 Despus lo que se conoce como contractilidad, que justifica la mayor resistencia portal en la lesin heptica pues las HCS se tornan contrctiles con el fin de aumentar la resistencia portal, as se impidiendo el flujo sanguneo portal y el hgado en general se contrae, adems de que se liberan otras sustancias que contribuyen a este fenmeno como la endotelina-1 (ET-1). 25 La elevacin en la sntesis de colgeno de tipo I es una de las respuestas moleculares ms llamativas de las CEH frente a la lesin y est regulada a nivel transcripcional y traduccional. 18 Los cambios de la actividad proteoltica de la matriz conducen a la remodelacin de la MEC en la lesin heptica, acelerando la activacin de las CEH. Hay una familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP) que contribuye a la degradacin, bien patolgica o bien restauradora, de la matriz. Las MMP pueden activarse mediante escisin proteoltica o inhibirse por su unin a inhibidores especficos conocidos como inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). Las MMP-2, MMP-3, MMP-9 y MT-MMP1 intervienen en la degradacin de la MEC subendotelial normal, que es sustituida por colgenos formadores de fibras capaces de estimular el crecimiento de las CEH. Adems, la expresin de TIMP-1 en las CEH activadas inhibe la MMP-1, la principal metaloproteinasa responsable de la degradacin del colgeno
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de tipo I. La expresin mantenida de TIMP-1 hace que la respuesta fibrognica prolifere. Las MMP y las TIMP son sensibles a las ERO, las especies reactivas de nitrgeno, las citocinas y los factores de crecimiento. 18 La prdida intracelular de vitamina A es muy notable durante la activacin de las CEH. Los retinoides podran estar directamente relacionados con la fibrognesis, ya que estimulan la activacin del TGF1 latente, aumentando as su actividad fibrognica. 25 La mayor produccin y actividad de las citocinas es crtica para poder perpetuar la activacin de las CEH. La MEC constituye tambin un reservorio importante de factores de crecimiento, incluidos el TGF1, el PDGF, el VEGF, el factor de crecimiento fibroblstico (FGF), el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) y el factor activador de plaquetas (PAF). Finalmente, las CEH liberan tambin quimioatrayentes neutroflicos y monocitarios capaces de amplificar la inflamacin en caso de lesin heptica, como el factor estimulante de colonias (CSF), la protena quimiotctica monocitaria 1 (MCP-1), la interleukina 6 y el quimioatrayente neutroflico inducido por citokinas/IL-8 (CINC). Tambin se han detectado citokinas antifibrognicas producidas por las CEH, en concreto la IL-10 y el TNF. 25 El metabolismo del alcohol por la va del CYP2E1 conduce a la produccin de ERO y de productos finales de la peroxidacin lipdica. El acetaldehdo, las ERO y los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga pueden activar las CEH de manera parcrina. El acetaldehdo induce COL1A1 y COL1A2 a travs de un mecanismo dependiente del TGF. El TGF se considera la ms potente de las citokinas profibrognicas. Suprime la proliferacin hepatocitaria, estimula la activacin de las CEH, promueve la produccin de MEC y media la apoptosis de los hepatocitos. El metabolismo del alcohol por la va del CYP2E1 conduce a la produccin de ERO y de productos finales de la peroxidacin lipdica. El acetaldehdo, las ERO y los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga pueden activar las CEH de manera parcrina. El acetaldehdo induce COL1A1 y COL1A2 a travs de un mecanismo dependiente del TGF. Las ERO y los productos de la peroxidacin lipdica MDA y 4-HNE pueden incrementar la produccin de colgeno de tipo I en las CEH. Las ERO modulan tambin la unin
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de los factores de transcripcin, que modulan la transactivacin de COL1A1 y COL1A2 en las CEH. 7 El etanol deteriora la permeabilidad del tubo digestivo, lo que conduce al sobrecrecimiento de bacterias gram negativas. La endotoxina o lipopolisacrido (LPS), uno de los componentes de la pared de las bacterias gram negativas, se transloca de la luz intestinal a la circulacin portal, desencadenando la activacin de las clulas de Kupffer. El influjo de las clulas de Kupffer coincide con la aparicin de marcadores de la activacin de las CEH. Las clulas de Kupffer pueden estimular la sntesis de matriz, la proliferacin celular y la liberacin de retinoides por las CEH a travs de las acciones de citokinas y especies reactivas. Tambin pueden influir en las CEH mediante la secrecin de MMP-9, ya que esta puede activar el TGF1 latente, estimulando as la sntesis de colgeno de tipo I por las CEH. Por ltimo, las clulas de Kupffer generan ERO por la va de la NADPH-oxidasa, de la xantinaoxidasa, de la mitocondria o posiblemente del CYP2E1, lo que a su vez puede potenciar la activacin de las CEH y la sntesis de colgeno I. 25 La lesin de las clulas endoteliales de los sinusoides por las ERO y el acetaldehdo estimula la produccin de ciertas isoformas de la fibronectina, como la leptina, capaces de activar las CEH. Es ms, las clulas endoteliales daadas convierten el TGF1 latente en su forma activa. Adems, las clulas endoteliales de los sinusoides aumentan la expresin del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en respuesta a la lesin. El VEGF se une a sus receptores en las CEH y promueve su activacin, potenciando la expresin de procolgeno de tipo I. 18 Las CEH activadas secretan quimiocinas inflamatorias que regulan el colgeno de tipo I a nivel de la transcripcin y la traduccin. Las CEH activadas secretan tambin angiotensina II, que ejerce efectos fibrognicos por la va de la NADPH-oxidasa. Las CEH son las grandes reguladoras de la remodelacin de la MEC. La familia de MMP contribuye a la degradacin patolgica o restauradora de dicha matriz. Las metaloproteinasas pueden activarse por escisin proteoltica o inhibirse por la unin a inhibidores especficos conocidos con el nombre de inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP). 18
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El trmino degradacin patolgica de la matriz heptica hace referencia a la ruptura precoz de la matriz subendotelial normal, que tiene lugar por la accin de cuatro enzimas: la MMP-2 y la MMP-9, que degradan el colgeno de tipo IV; la MT1-MMP, que activa la MMP-2 latente, y la MMP-3, que degrada los proteoglicanos y las glucoprotenas, y activa tambin las colagenasas latentes. La falta de degradacin de la matriz extracelular es una de las razones principales de que la fibrosis progrese hacia la cirrosis. 25 El consumo de alcohol media en la supresin de la inmunidad innata, ya que disminuye la actividad de las clulas NK y su nmero 99,100. El sistema inmunitario del hgado est compuesto de clulas de Kupffer, clulas NK, clulas NK-T el IFN e IFN. Las clulas NK pueden matar a las CEH activadas, mientras que el IFN y el IFN bloquean la sealizacin del TGF-1 y la activacin de las CEH. 18
CIRROSIS HEPTICA
Alteracin difusa e irreversible de la arquitectura del hgado por fibrosis y ndulos de regeneracin, lo que condiciona una reduccin de la masa funcional heptica y una alteracin de la vascularizacin intraheptica. Sus consecuencias son la insuficiencia heptica y la hipertensin portal y sus complicaciones. 1 La sospecha de cirrosis se fundamenta en datos clnico-analticos, pero su diagnstico definitivo es histolgico. Sus causas fundamentales en nuestro medio son el alcohol y los virus hepatitis B y C, siendo otras etiologas menos frecuentes las autoinmunes principalmente la tipo I, la enfermedad biliar crnica (CBP) principalmente, las enfermedades metablicas (hemocromatosis, enfermedad de Wilson, dficit de 1antitripsina, porfirias, las txicomedicamentosas, la obstruccin venosa crnica y la criptogentica. 1 Los motivos ms frecuentes por los que los pacientes cirrticos acuden a Urgencias son debidos a descompensacin de la cirrosis e incluyen: empeoramiento de la insuficiencia hepatocelular: ictericia, ditesis hemorrgica, encefalopata, complicaciones de la hipertensin portal: hemorragia digestiva alta, ascitis, encefalopata, infecciones: peritonitis bacteriana espontnea (PBE), urinaria, respiratoria. 1
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HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS Cirrosis heptica (CH) es el estadio avanzado de muchas enfermedades hepticas crnicas. Su evolucin puede tener un perodo asintomtico, desconocido, silente y slo se puede reconocer luego de una laparoscopia, alteraciones bioqumicas srica o por ecografa. Este estadio se denomina: compensada. Luego es continuado por un perodo generalmente breve que se denomina descompensada y se caracteriza por la aparicin y desarrollo de ascitis, hemorragia por vrices esofagogstricas, encefalopata heptica y/o ictericia. Se estima que la mediana de supervivencia de pacientes con cirrosis compensada comparada con cirrosis descompensada es aproximadamente 12 aos y 2 aos respectivamente. 26 Por tanto, el desarrollo de algunas de estas complicaciones mayores conlleva un mal pronstico. 26 Esta supervivencia importantemente acortada de los cirrticos descompensados est en ntima relacin con el progresivo aumento de la presin portal y de las consecuentes alteraciones circulatorias y por una mayor insuficiencia heptica. En consecuencia, los pacientes descompensados estn expuestos al riesgo creciente de sndrome hepatorenal (SHR), infecciones como peritonitis bacteriana espontnea (PBE) y carcinoma hepatocelular (CHC). 26 Es de gran importancia en la prctica clnica y tambin en investigacin clnica, disponer de mtodos que pronostiquen el desarrollo de complicaciones y/o la supervivencia de los pacientes cirrticos. Recientemente, DAmico y cols. han propuesto y basado en una revisin sistemtica extensa, una nueva categorizacin de los pacientes cirrticos que permitira pronosticar la supervivencia. 26 Estadio I: Ausencia de vrices y de ascitis. Estadio II: Presencia de vrices pero ausencia de ascitis. Estadio III: Presencia de vrices y de ascitis. Estadio IV: Presencia de hemorragia por vrices y presencia o no de ascitis. 26 La probabilidad anual de progresar de un estadio a otro es de aproximadamente 7% y de desarrollar ascitis y de un episodio de hemorragia por vrices es aproximadamente 4% al ao respectivamente. Recientemente, Arvantini y cols., comunicaron que la
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presencia de infecciones bacterianas -peritonitis bacteriana espontnea y otras- aumentaba cuatro veces la mortalidad anual de los pacientes afectos de cirrosis descompensada. Treinta por ciento de los pacientes murieron al mes y otro 30% al ao de ocurrida la infeccin. Ellos proponen agregar un estadio V (presencia de infeccin bacteriana) a la categorizacin anterior. 26
Fig. 38. Historia natural de la Cirrosis. Estadios y complicaciones.
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Tabla 6. Estadios clnicos de la cirrosis. 26
PREVENCIN DE COMPLICACIONES En el ambiente hepatolgico existe una preocupacin permanente en el desarrollo de medidas preventivas de estas complicaciones con la finalidad de mejorar la supervivencia de los pacientes cirrticos. 26 Para los fines de esta presentacin se analizarn la evidencia que soportan las medidas preventivas en las siguientes condiciones: 1)
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Hemorragia digestiva por vrices esofgicas, 2) Infecciones bacterianas y 3) sndrome hepatorenal. 26 Hemorragia por ruptura de vrices esofgicas (VE): Es una complicacin grave que se asocia a alta mortalidad. La probabilidad de desarrollar VE y de ocurrir una hemorragia por VE es 7% y 12% al ao respectivamente. La tasa anual de recurrencia hemorrgica por VE es 60%. La mortalidad temprana (hasta 6 semanas) de un episodio hemorrgicos es 20%. 26 Prevencin pre-primaria para evitar el desarrollo de VE: La administracin precoz de propanolol en ratas con esquistosomiasis disminuy significativamente la presin portal y el cortocircuito portosistmico estos resultados permitieron postular que la administracin de -bloqueadores (-b) tempranamente en pacientes sin vrices esofgicas podran impedir o disminuir el desarrollo de vrices esofgicas. Grossmann y Cols en un ensayo extenso, aleatorizado y multicntrico, demostraron que el timolol, un potente b no selectivo- fue ineficaz en prevenir el desarrollo de vrices pacientes con cirrosis e hipertensin portal. Esta inefectividad de los b podra deberse a que en estado temprano de la cirrosis la circulacin hiperdinmica, no est suficientemente desarrollada. 26 Por tanto, en pacientes cirrticos sin vrices esofgicas no est recomendado el uso de -b no selectivos. Adicionalmente, debera hacerse vigilancia con endoscopia digestiva alta cada 2-3 aos. 26 Prevencin primaria para evitar la primera hemorragia; los -b no selectivos reducen el riesgo de una primera hemorragia por vrices esofgica y de la mortalidad de pacientes cirrticos. Adems, aproximadamente 25% de estos pacientes tienen contraindicaciones e intolerancia a -b. Por otro lado, ligadura elstica es efectiva en prevenir la primera hemorragia en vrices grandes. Dos meta-anlisis mostraron que la ligadura elstica era superior a -bloqueadores en prevenir una primera hemorragia por vrices, pero sin diferencias en la mortalidad. 26 Los meta-anlisis contienen estudios de un slo centro y por tanto, propensos a sesgos de seleccin y de resultados. Cuando fueron analizados solo ensayos con ms de 100 pacientes, bien diseados y con
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seguimientos adecuados esta ventaja marginal de ligadura elstica desaparece y ambos tratamientos tienen eficacias equivalentes. Por otro lado, ligadura elstica present complicaciones ms graves que los -b y mortalidad que no ocurri con -b. 26 Recientemente, se demostr que carvedilol un bloqueador con leve efecto anti 1-adrenrgico vasodilatador fue superior a ligadura elstica en prevencin primaria de hemorragia por vrices en 152 pacientes durante 20 meses. As, carvedilol se constituira como un nuevo y promisorio tratamiento en la prevencin primaria y eventualmente secundaria de hemorragia por vrices. Se necesitarn futuros estudios. 26 En consecuencia, la Conferencia de Consenso de Baveno V en 2010 recomend como primera opcin, -bloqueadores1 en pacientes con vrices esofgicas grandes -dimetro >5 mm-, por su bajo costo, fcil administracin, ausencia mortalidad asociada a su uso. Podra elegirse ligadura elstica si hay contraindicacin o efectos secundarios a -b o por decisin del paciente. 26 En pacientes con vrices esofgicas pequeas, pero con riesgo alto (puntos rojos y Child-Pugh clase B o C) est recomendado el uso de bloqueadores. 26 En pacientes con riesgo bajo (vrices pequeas -dimetro <5 mm, sin puntos rojos y cirrosis Child-Pugh clase A, la recomendacin es el uso de -bloqueadores para prevenir una primera hemorragia y retardar el crecimiento de las vrices esofgicas. Adems, debe efectuarse vigilancia endoscpica anual. 26 Prevencin secundaria para evitar la recurrencia hemorrgica; los pacientes cirrticos que han sobrevivido a una hemorragia por vrices tienen -sin tratamiento- una probabilidad de recurrencia al ao de aproximadamente 60%. Por tanto, estos pacientes deben recibir tratamiento preventivo de recurrencia hemorrgica, al egreso hospitalario. Los -b no selectivos, han demostrado disminuir las tasas de recurrencia de sangrado, mortalidad global y mortalidad relacionada con la hemorragia.26
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A la vez, ligadura elstica endoscpica, un tratamiento que erradica las vrices esofgicas sin modificar la presin portal, ha demostrado ser efectivo en prevenir la recurrencia de hemorragia por vrices. Un metaanlisis reciente demostr que el tratamiento endoscpico ms tratamiento farmacolgico en comparacin con slo tratamiento farmacolgico se asoci a una significativa menor tasa de recurrencia de hemorragia por vrices (~19%), pero no hubo diferencias en la supervivencia. 26 En pacientes que no sean candidatos de ligadura elstica, una estrategia para disminuir la presin portal seria asociar nitritos a bloqueadores. En los pacientes en los que recurre la hemorragia por vrices a pesar de recibir ligadura elstica y -bloqueadores estara recomendado derivacin intraheptica percutnea, TIPS en nominacin inglesa. Por lo tanto, la combinacin de ligadura elstica ms -bloqueadores est recomendada en la prevencin secundaria de hemorragia por vrices. 26 Las infecciones bacterianas (IB) son una complicacin grave y prevalente en cirrosis heptica, un tercio de los pacientes cirrticos presentan IB al ingreso hospitalario o las desarrollan durante su estancia hospitalaria. Esta situacin contrasta con tasas de 6% de IB en la poblacin general hospitalizada. 26 Esta particular susceptibilidad de adquirir es multifactorial dado que los cirrticos existen alteraciones del sistema retculo endotelial heptico, disminucin de capacidad antibacteriana, siendo el mecanismo ms importante, traslocacin bacteriana -paso de microorganismos entrico a los ganglios linfticos entricos y luego va conducto torcico a la sangre. Adems, estn sometidos a numerosos procedimientos diagnsticos y/o teraputicos invasivos. 26 Peritonitis bacteriana espontnea (PBE): Definida como la infeccin del lquido asctico (LA) en ausencia de algn foco infeccioso intraabdominal. Se establece PBE cuando recuento de polimorfonucleares en LA 250/mm3. PBE puede ser cultivo positivo o negativo segn se desarrolle MO o no al cultivar -en frascos de hemocultivos-LA. Es la IB ms caracterstica de los pacientes con cirrosis y ascitis. En aproximadamente 25% de estos pacientes desarrollaron PBE durante la hospitalizacin. 26
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El sndrome hepatorrenal es la insuficiencia renal funcional y potencialmente reversible sin trasplante heptico, que ocurre en un paciente con ascitis e insuficiencia heptica as tambin en insuficiencia heptica aguda grave o hepatitis fulminante. Ocurre en ausencia de una causa identificable de falla renal. 26 Se ha definido SHR tipo 1 como una insuficiencia renal aguda rpidamente progresiva y que tiene relacin temporal con un factor precipitante que deteriora el funcionalismo heptico y de otros rganos. Habitualmente puede ocurrir en relacin con alguna infeccin grave. 26 La cirrosis compensada puede ser clnicamente latente, asintomtica y ser descubierta fortuitamente en un examen clnico efectuado por otro motivo. Otros pacientes se diagnostican cuando son explorados por sntomas inespecficos, o en el seguimiento de una hepatitis crnica viral, en algunos otros casos los datos son muy floridos aunados a los antecedentes de relevancia la ingesta intensa de alcohol. 9 Los signos y sntomas que pueden acompaar a la cirrosis son mltiples y muy variados, si bien no todos se presentan en todos los casos ni tiene un carcter patognomnico se pueden observar en la gran mayora de estos enfermos; los podemos clasificar por aparatos y sistemas: 9 CARACTERSTICAS CLNICAS Sntomas generales: Astenia, adinamia. Signos cutneos-ungueales, telangiectasias, eritema palmar, hipertrofia parotdea, contractura de Dupuytren, acropaquia, uas en vidrio de reloj, desaparicin de la lnula (leuconiquia). Exploracin abdominal: Hepatomegalia, esplenomegalia. Alteraciones endocrinas: Atrofia testicular, disminucin de la libido, impotencia coeundi, ginecomastia, trastorno del ciclo menstrual, amenorrea, anormalidad de la distribucin del vello en axilas y pubis, manifestaciones hemorrgicas, equimosis, gingivorragias, epistaxis, hemorragia de tubo digestivo alto y/o bajo. 9 La exploracin fsica de un cirrtico debe incluir: inspeccin donde debe valorarse el estado nutricional, atrofia muscular y la existencia de palidez (anemia multifactorial), ictericia, hematomas y/o epistaxis,
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telangiectasias y/o araas vasculares en territorio de vena cava superior, hipertrofia parotdea, contractura palmar de Dupuytren, opacidad ungueal y prdida de lnula, ginecomastia, circulacin colateral en pared abdominal, hernia umbilical. 9 En la exploracin abdominal: hepatoesplenomegalia, matidez en flancos, distensin abdominal, oleada asctica, hernias. Deteccin de complicaciones: edemas, atrofia testicular, heces melnicas, asterixis. Toma de constantes habituales (T, FC, TA, % saturacin O2). 1 Las exploraciones complementarias a realizar en Urgencias incluyen: Anlisis sangre: hemograma, coagulacin, perfil bioqumico con pruebas de funcin heptica y renal y electrolitos. Determinar amonio (si sospecha de encefalopata). Anlisis de orina: sedimento, cultivo (si sospecha de infeccin) y electrolitos. Paracentesis diagnstica: hemates, leucocitos (neutrfilos), protenas totales, albmina, Gram, cultivo y citologa. Gasometra: si disnea o infeccin respiratoria. Rx trax: valorar disminucin del volumen pulmonar, redistribucin vascular, derrame pleural (toracoascitis), neumona. Rx abdomen: valorar descenso de colon tranverso por hepatomegalia, patrn en vidrio esmerilado (ascitis), presencia de heces en marco clico (encefalopata). Ecografa que nos da informacin sobre: Hgado: tamao, morfologa, hepatocarcinoma. Bazo: tamao. Eje esplenoportal (doppler): dimetro, flujo hepatopetal/hepatofugal, trombosis. Circulacin colateral: varices, repermeabilizacin de vena umbilical. Ascitis. 1 DIAGNSTICO El diagnstico de certeza se efecta mediante el examen histolgico del hgado. La ecografa abdominal puede revelar cambios de valor diagnstico que ahorren la prctica de una biopsia heptica, estos cambios son una estructura heterognea del hgado, asociada a veces con un contorno nodular, junto con signos de hipertensin portal, como aumento del calibre de la vena porta (>12 mm de dimetro), presencia de circulacin colateral y esplenomegalia. 9 La realizacin de una puncin biopsia heptica deber ser planteada solo en aquellos casos en los cuales las pruebas indirectas (como son las pruebas convencionales de funcin heptica y la ecografa
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abdominal) no permitan asegurar razonablemente la existencia de una cirrosis establecida. 9 En el diagnstico diferencial de la cirrosis deben tenerse en cuenta enfermedades como la pericarditis, constrictiva, la insuficiencia cardiaca, la infiltracin neoplsica masiva del hgado y el sndrome de Budd-Chiari, entre otras. Para la valoracin integral del enfermo y sobre todo para evaluar las complicaciones se sugiere que en forma individual se solicite tambin: tele de trax, USG doppler de hgado, esplenoportografa, paracentesis diagnostica, paneneoscopia, etc. 9 Para un mejor diagnostico existen una clasificacin pronostica de la hepatopata como es la siguiente: 17 La clasificacin modificada Child-Pugh de severidad de enfermedad heptica se realiza de acuerdo al grado de ascitis, las concentraciones plasmticas de bilirrubina y albmina, el tiempo de protrombina, y el grado de encefalopata. 17
Tabla 7. Una puntuacin total de 5-6 es considerada grado A (enfermedad bien compensada); 7-9 es grado B (compromiso funcional significativo); y 10-15 es grado C (enfermedad descompensada). Estos grados se correlacionan con una sobrevida del paciente al ao y a los 2 aos. 17
Tabla 8. Se trata de un modelo iniciado en el ao 1964 por Child y Turcotte (1) con el objetivo de estratificar el riesgo quirrgico en pacientes con descompensacin portal.
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Posteriormente fue modificada por Pugh (2) en el ao 1972 al cambiar el parmetro de estatus nutricional por el tiempo de protrombina,
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siendo esta escala la vigente en la actualidad. Es un score, por tanto, derivado empricamente al nacer para estratificar riesgo quirrgico, sin embargo es el sistema ms usado para clasificar el grado de disfuncin heptica en hepatopatias (3), siendo validado como buen predictor pronostico para las complicaciones de la hipertensin portal. 17 Como ventaja presenta un fcil manejo clnico, de ah su elevado uso. Sin embargo presenta algunas desventajas entre las que destacan el empleo de parmetros subjetivos (ascitis y EH) que adems son modificables con tratamiento mdico, el efecto ceilingfloor (siendo un ejemplo el hecho de corresponder para una misma puntuacin un valor de bilirrubina de 4 mg/dl y uno de 30 mg/dl), el disponer de solo 3 categoras, por tanto demasiado amplias, as como tambin las variaciones de los niveles de TP y albmina en funcin del laboratorio que los determina. 17 Como conclusin, se trata de un buen predictor pronostico de severidad de hepatopata en fase de cirrosis, muy usado por su fcil manejo, pero con la carencia de variables objetivas, que no ha sido validado en distintos subtipos de pacientes con enfermedad heptica crnica, y que no distingue como un continuum la severidad de la enfermedad, manteniendo 3 categoras inamovibles. 17 TRATAMIENTO Estar encaminado a evitar el facto etiolgico, si es posible y posteriormente al manejo integral. Evitar bebidas alcohlicas, reposo, dieta para hepatopata con 0.5 grs. de protenas de origen animal por Kg. de peso y restriccin de sodio de acuerdo a los electrolitos urinarios, restriccin de lquidos a 1200 ml en 24 hrs. Diurtico en caso de ascitis con doble esquema espironolactona y furosemida 100 mgs-40 mgs en dosis nica por las maanas ajustando de acuerdo a respuesta. Betabloquadores propanolol, nadolol ajustando la dosis de acuerdo a la disminucin basal de la frecuencia cardiaca (menor a 25%), evitando bradicardia sintomtica (<55x`) o la hipotensin diastlica menor a 60 torr. Polivitaminicos y suplementos alimenticios. Tratamiento endoscpico de varices esofgicas y gstricas escleroterapia o ligadura. 17
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Fig. 39. Cirrosis Heptica.
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ALCOHOLISMO ................................................................................................................................... 4 METABOLISMO DEL ALCOHOL ............................................................................................ 7

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Fig. 1. Sntesis de cidos grasos. 30

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Fig. 2. Biosntesis de cidos grasos. http://soydondenopienso.files.wordpress.com/2009/04/image138.gif?w=424&h=284

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Fig. 4. Sntesis y metabolismo de cidos grasos en hepatocitos. http://t0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcT3NuqEgaj2zQu_S-r4-_wQDGBRKTOOvBzQR2KO1Ihde805K0MsA

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Fig. 5. Hgado graso. http://www.vidanutrida.com/wp-content/uploads/2009/05/higado_graso.jpg

Fig. 6. Fuentes de cidos grasos para las clulas hepticas. 30

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Fig. 7. Vas metablicas del etanol. http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/perinatal/alcoholed.ht ml

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Fig. 8. Esteatosis microvesicular http://forensic-histopathology-garfiaa.blogspot.com/2009/04/intoxicacion-suicida-por.html

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Fig. 9. Esteatosis macrovesicular http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/images/62/62v10n10/grande/62v10n1013120728fig03.jpg

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Fig. 10. Transporte reverso del colesterol y metabolismo de HDL. http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-espa%C3%B1ola-cardiologia-25/importanciacolesterol-hdl-aterotrombosis-de-donde-venimos-13151480-problemas-relevantes-cardiologia2009-2010

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Fig. 12. Sntesis de cidos grasos a partir de etanol. http://www.alcoholinformate.org.mx/investigaciones.cfm?investigacion=207

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Fig. 13. Balance de sustancias oxidantes y antioxidantes en el alcoholismo. http://www.bioscience.org/1999/v4/d/bautista/fig4.jpg

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Fig. 14. Oxidacin de las LDL http://www.antioxidantes.com.ar/art233.htm

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Fig. 15. Resistencia a la Insulina y actividad de la LPL http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-espa%C3%B1ola-cardiologia-25/funcionantioxidante-las-lipoproteinas-alta-densidad-un-13062921-articulo-revision-2004

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Fig. 16. Mecanismo de la Resistencia a la insulina inducida por cidos grasos.

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Fig. 17. Resistencia a la insulina. 33

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asociarse con el receptor de insulina y la cascada de protenas como PI3K. 34

Fig. 19. Transporte y metabolismo de los cidos grasos. http://ajpgi.physiology.org/content/290/2/G194/F1.medium.gif

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Fig. 20. Lipoprotein Lipasa http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Lipoprote%C3%ADnas+Hdl&lang=2

Fig. 21. Sustrato IRS-2. 32

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Fig. 22. Efectos de los cidos grasos en el metabolismo de la Glucosa. http://www.medscape.org/viewarticle/412860

Fig. 23. Gluconeognesis por aumento de la lipolisis. http://rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/fatcatab.htm

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