Tubulopatas

D. Gonzlez-Lamuo, M. Garca Fuentes

Unidad de Nefrologa-Metabolismo Infantil. Servicio de Pediatra. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander

Resumen

Palabras clave

Las tubulopatas agrupan un nmero importante de entidades que tienen en comn la disfuncin tubular renal, y que se traducen generalmente en la alteracin de la reabsorcin de uno o varios elementos, determinantes de las manifestaciones clnicas. Las anomalas en el transporte tubular pueden ser primarias o aparecer como consecuencia de otras alteraciones. Estas tubulopatas secundarias son las ms habituales, presentndose en pacientes de cualquier grupo de edad en el curso de enfermedades generales o de malformaciones congnitas de las vas urinarias, o son los sntomas de enfermedades renales adquiridas. Las tubulopatas primarias tienen, sin embargo, un carcter hereditario o congnito, lo cual explica que los primeros sntomas sean generalmente precoces y que, por tanto, su diagnstico concierna esencialmente al pediatra. A lo largo de los ltimos aos, ha podido identificarse la base molecular de un nmero cada vez mayor de tubulopatas primarias debidas a mutaciones en uno o varios transportadores o canales, que han permitido conocer los mecanismos fisiopatolgicos de las tubulopatas. En este captulo, describimos los aspectos clnicos ms relevantes de las tubulopatas primarias desde un punto de vista de localizacin topogrfica de los transportadores tubulares afectados. En un ltimo apartado, se resumen las claves y la pruebas diagnsticas de enfermedad tubular. Tbulo renal; Tubulopatas hereditarias.

Abstract

Key words

TUBULOPATHIES Tubulopathies comprise an important group of diseases with renal tubular dysfunctions that alters the reabsorption of one or more substances and lead to different clinical presentations. Anomalies in tubular transport can be primary, or more often secondary to other general diseases, congenital urinary tract malformations, as symptoms of acquired renal disorders. Most often inherited tubular transport disorders have precocious presentation being paediatricians responsible of the diagnosis. In the past decade remarkable progress have been made in our understanding of the molecular pathogenesis of hereditary tubulopathies and the fundamental molecular physiology of renal tubular transport processes. In this chapter we describe the most relevant primary tubulopathies under a topographic view of the tubular channels or transporters affected. Finally we resume some clinical and biochemical diagnosis clues. Kidney tubules; Inherited tubulopathies. Pediatr Integral 2005;IX(5):363-378.

INTRODUCCIN Las tubulopatas se definen como las alteraciones de la funcin tubular renal sin afectacin del filtrado. La complejidad y multiplicidad de las funciones tubulares renales que afectan a los electrolitos, minerales y solutos orgnicos explican la variabilidad clnica de las tubulopatas. Bajo la denominacin general de tubulopatas puede agruparse un cierto n-

mero de entidades clnicas muy diversas en cuanto a sus manifestaciones, cuyo comn denominador es el de presentar una alteracin de la funcin tubular renal, sin apenas alteracin de la filtracin glomerular, y que se traduce en la alteracin en la reabsorcin urinaria de uno o varios elementos. La complejidad y multiplicidad de las funciones tubulares de reabsorcin y de excrecin explica el gran nmero de enfermedades o alteraciones que pueden incluirse dentro de este mar-

co. En los ltimos aos, se han registrado progresos muy importantes en el conocimiento de estas afecciones, gracias a la identificacin de los genes cuyas mutaciones se encuentran implicadas en las tubulopatas primarias. Las clulas del tbulo renal realizan mltiples y complejas funciones mediante procesos de reabsorcin y secrecin estrechamente regulados, transformando el ultrafiltrado glomerular en la orina, y contribuyendo al mantenimiento de la home-

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FIGURA 1. Defectos tubulares ms significativos

T b u l o p r o x i m a l

Glucosa Sndrome de Fanconi PO4 Glucosa Aminocidos HCO3Na cido rico PO4 Cistina Ornitina Lisina Arginina HCO3Na Depsito de cistina

Glucosuria renal Diabetes fosftica

Cistinuria

Enfermedad de Hartnup

Glutamina Asparragina Histidina Serina Treonina Triptfano Fenilalanina Tirosina

Acidosis tubular renal tipo 2 ATR Cistinosis

ClNa N e f r o Sndrome de Liddle n (Pseudohiperaldosteronismo) a d i s t a l

Sndrome de Bartter

H+ Na+

Acidosis tubular renal tipo 1 (sndrome de Albright)

K Na+ H Pseudohipoaldosteronismo

Diabetes inspida nefrognica

H2O

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ostasis del medio interno. Las alteraciones tubulares pueden tener manifestaciones tan variadas desde un punto de vista clnico-analtico como son: alteraciones por desequilibrio en el balance osmtico (p. ej.: diabetes inspida nefrognica); defectos en la regulacin cido-bsica (p. ej.; acidosis tubular distal); alteraciones en la homeostasis del volumen del lquido extracelular (p. ej.: nefropatas con prdida de sal); y defectos en el metabolismo mineral (p. ej.: fosfaturia primaria).

Desde un punto de vista fisiopatolgico, las tubulopatas podran englobarse en diferentes categoras de acuerdo a que predominen trastornos en los mecanismos de reabsorcin tubular, en la secrecin o en los mecanismos de transporte hormonodependientes (falta de respuesta celular a una hormona determinada). Cuando las disfunciones tubulares afectan a anomalas puntuales del sistema de transporte tubular, se consideran simples; mientras que, se agrupan bajo

el trmino de tubulopatas complejas cuando est afectado el transporte tubular de varias sustancias (p. ej.: sndrome de Fanconi). En cada caso, la funcin del segmento de la nefrona ms afectado determina las manifestaciones clnicas del sndrome (Fig. 1). Aunque las anomalas primarias del transporte tubular tienen en general un carcter congnito y se les reconoce un carcter hereditario, la mayora de las alteraciones tubulares renales son secunda-

rias a mecanismos txicos o surgen en el curso de diferentes enfermedades generales (p. ej.: malnutricin o deficiencia de vitamina D); malformaciones congnitas de las vas urinarias (p. ej.: uropatas obstructivas o enfermedades qusticas renales); o en el contexto enfermedades renales adquiridas (p. ej.: nefritis intersticial crnica o lupus eritematoso diseminado), manifestndose en pacientes de cualquier grupo de edad. En el caso de las tubulopatas primarias o congnitas, los primeros sntomas son generalmente precoces y su diagnstico concierne esencialmente al pediatra (Tabla I). La identificacin de defectos moleculares especficos en el grupo de tubulopatas primarias ha permitido profundizar en la fisiologa tubular y en la patognesis de las diferentes tubulopatas, y previsiblemente permitir el diseo de futuras estrategias teraputicas especficas. En este captulo, revisamos las tubulopatas ms significativas en cada uno de los diferentes segmentos tubulares, con especial referencia a los defectos moleculares especficos identificados hasta la fecha. FISIOLOGA TUBULAR El filtrado glomerular sufre importantes transformaciones mediadas por las clulas tubulares, que lo reducen en cantidad hasta alcanzar la diuresis habitual. El transporte renal de una substancia podra resumirse en un proceso de filtracin glomerular seguido de una reabsorcin y/o secrecin tubular. Bsicamente, el filtrado glomerular se diferencia del plasma en que carece de protenas de muy alto peso molecular, o de las sustancias de bajo peso molecular ligadas a las protenas. Este filtrado sufre importantes transformaciones mediadas por las clulas tubulares, que lo reducen en cantidad hasta alcanzar la diuresis habitual. A medida que el filtrado pasa por los tbulos, diversas sustancias se reabsorben y se secretan de forma selectiva hasta constituir la orina definitiva. A nivel del tbulo proximal, se absorben un 60-80% del agua y sodio filtrados, as como prcticamente la totalidad de glucosa, aminocidos, protenas de bajo peso molecular, potasio, citratos y bicarbonato. Alrededor del 90% del bicarbonato,

principal amortiguador del pH sanguneo, se reabsorbe indirectamente en el tbulo proximal en el intercambio de sodio e hidrgeno. Tambin, se reabsorben en esta porcin del tbulo los cidos orgnicos y elevados porcentajes del fsforo filtrado. A nivel del asa de Henle, se reabsorbe aproximadamente un 25% del ClNa filtrado y tambin tiene lugar la absorcin de bicarbonato, cantidades importantes de calcio y magnesio, as como la secrecin de potasio. En la rama descendente de Henle, se produce un proceso de concentracin urinaria por reabsorcin del 15% del agua filtrada, mientras que el asa ascendente es impermeable al agua. El tbulo distal regula el equilibrio final de agua y cido bsico, reabsorbindose el 7% del agua filtrada, adems de sodio y cloro. En este segmento, se secreta caractersticamente el potasio y los hidrogeniones. Aunque la capacidad de reabsorcin de los segmentos distales es limitada, funcionalmente es a este nivel donde tienen lugar las modificaciones ltimas en la calidad y cantidad de la orina emitida. Las modificaciones de la orina que acontecen en la nefrona distal y tbulo colector dependen del estado de hidratacin del individuo, excretndose orina diluida en situaciones de hiperhidratacin, y orina escasa y concentrada en situaciones de deshidratacin por estmulo de la reabsorcin de agua mediada por la hormona antidiurtica. DEFECTOS EN EL TBULO PROXIMAL En el tbulo proximal se absorben el 60-80% del agua y sodio filtrados, y prcticamente la totalidad de: glucosa, aminocidos, protenas de bajo peso molecular, potasio, citratos, los cidos orgnicos y elevados porcentajes del fsforo filtrado. El 90% del bicarbonato se reabsorbe indirectamente en el intercambio de sodio e hidrgeno.

Antecedentes perinatales de riesgo: prematuridad, polihidramnios, bajo peso natal Cuadro general: astenia, malestar, irritabilidad Avidez por el agua, deshidratacin Poliuria-polidipsia Sntomas digestivos: anorexia, vmitos, dificultad para la alimentacin Infeccin urinaria Tetania, raquitismo Anomalas oculares y/o hipoacusia Retraso ponderoestatural Alteraciones electrolticas Alteraciones en el equilibrio cido-base Litiasis renal y/o nefrocalcinosis

TABLA I. Manifestaciones clnicas de las tubulopatas primarias

Este cuadro clnico bien definido, se caracteriza por retraso de crecimiento, deformidades de las extremidades inferiores, crneo y cara, denticin retrasada y lesiones radiolgicas de raquitismo. Los pacientes presentan hipofosfatemia, debida a una reduccin de la reabsorcin tubular renal de fosfato, normocalcemia con hipocalciuria, niveles normales de PTH y valores inadecuadamente normales o reducidos de calcitriol. Esta enfermedad se transmite a travs de una herencia dominante ligada al cromosoma X, aunque pueden existir formas espordicas. Recientemente, se ha asociado esta enfermedad con una mutacin en el gen PHEX, localizado en la regin Xp22.1, que codifica para una endopeptidasa, resultando un defecto en la degradacin de la hormona polipeptdica fosfatonina, reguladora del metabolismo fosfoclcico. El tratamiento obliga a un aporte precoz de fosfatos neutros por va oral y calcitriol durante las etapas de crecimiento, vigilando la sobredosificacin, que se manifestar como: hipercalcemia, nefrocalcionosis e hiperparatiroidismo secundario. Glucosuria renal La glucosuria renal es una entidad no patolgica de excrecin urinaria persistente de glucosa en presencia de cifras normales de glucemia. La glucosuria renal o diabetes renal de la glucosa se define como una excre-

Diabetes fosftica o raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X La diabetes fosftica es una forma de raquitismo hipofosfatmico debido a una reduccin de la reabsorcin tubular renal de fosfato con normocalcemia y niveles normales de paratohormona.

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cin urinaria persistente de glucosa en presencia de cifras normales de glucemia y, por tanto, cantidades normales de glucosa filtrada. El nico signo que manifiesta es bioqumico, que a veces se observa nicamente despus de las comidas, sin ningn otro sntoma tubular. Es una enfermedad benigna, relativamente frecuente (incidencia 1/500 nacimientos), debida a un defecto especfico en el tbulo proximal, asociada a diferentes patrones hereditarios. Se describen dos tipos de glucosuria renal: el tipo A, que se caracteriza por una disminucin de la reabsorcin de glucosa, y el tipo B, en el que la reabsorcin de glucosa se altera poco. De hecho, parece existir una continuidad entre ambos tipos que, por otro lado, pueden observarse en una misma familia. Se ignora an cules son los genes y las protenas que intervienen en esta alteracin. Un gen candidato posible de esta alteracin es el cotransportador SGLT-2, localizado en 16p11.2-p12, que transporta una molcula de sodio y una molcula de glucosa en el lado epitelial de la clula tubular proximal. La glucosuria renal no se acompaa de un mayor riesgo de presentar diabetes mellitus y no requiere tratamiento, siendo, por tanto, una anomala cuya gravedad se limita a un diagnstico errneo de diabetes sacarina y, por ende, a tratamientos intempestivos. Antes de confirmar el diagnstico de glucosuria renal, debe tenerse en cuenta que la orina contiene 65 mg/L de glucosa como promedio y que esta cantidad es mucho mayor en los prematuros, en quienes se pueden observar concentraciones de hasta 1,50 g/L. Defectos en la reabsorcin de aminocidos. Aminoaciduria La excrecin anormal de aminocidos puede aparecer como un defecto aislado de la funcin de reabsorcin del tbulo proximal, siendo la cistinuria la entidad ms frecuente, causante de hasta un 8% de las litiasis renales. La excrecin anormal de aminocidos puede aparecer como un defecto aislado de la funcin de reabsorcin del tbulo proximal. Este mecanismo es similar al de la glucosa, es decir, que implica

un sistema de transporte especfico para cada uno de los grupos de aminocidos (bsicos, neutros o cidos). En el nio normal, la aminoaciduria es muy baja, apareciendo ocasionalmente mnimas cantidades de glicina y de histidina. Adems de los defectos de reabsorcin tubular, la hiperaminoaciduria puede tener un origen prerrenal, en caso de enfermedad del metabolismo de aminocidos especficos. De los numerosos trastornos tubulares manifestados como una aminoaciduria, el ms significativo es la cistinuria, que se debe a un fallo de la reabsorcin de los aminocidos dibsicos. Cistinuria Constituye el tipo ms frecuente de anomala del transporte especfico de los aminocidos, con una incidencia estimada de 1/7.000 a 1/15.000 nacimientos. Este trastorno hereditario tiene en general un carcter autosmico recesivo, y afecta al transporte tubular renal e intestinal de los aminocidos dibsicos. La cistinuria se caracteriza por una excrecin urinaria excesiva de cistina, lisina, arginina y ornitina. El mecanismo patognico de esta entidad es un defecto en el transporte transepitelial de los aminocidos, tanto en el tbulo proximal como en el intestino delgado, existiendo diferentes fenotipos de acuerdo al grado de aminoaciduria. El tipo I, que es la ms frecuente, deriva de mutaciones en el gen que codifica para un transportador de aminocidos bsicos de gran afinidad (rBAT) localizado en el cromosoma 2p, y se manifiesta nicamente en los homocigotos. En las cistinurias de tipo II y III, asociadas a mutaciones en un gen situado en 19q13.1 que parece codificar una subunidad especfica del transportador rBAT, los individuos heterocigotos muestran diferentes grados de hiperexcrecin de cistina y de aminocidos dibsicos en la orina. La cistina se distingue por su muy baja solubilidad en los lmites normales del pH urinario, de 4,5 a 7,0; lo cual, condiciona la formacin de clculos renales, cuya caracterstica fundamental es la de ser poco radiopacos, salvo que contengan sales clcicas. La litiasis suele manifestarse clnicamente en casi todos los ho-

mocigotos; mientras que, en los heterocigotos cistinricos, su severidad depende de la cantidad de cistina excretada. Se estima que, aproximadamente, entre el 1 y 8% de todas las urolitiasis resultan de una cistinuria, siendo esta frecuencia mayor en los nios. La base del diagnstico de esta tubulopata es la comprobacin de una cistinuria excesiva mediante la reaccin del nitroprusiato en orina (test de Brand) o mediante una cromatografa de los aminocidos urinarios, demostrndose la presencia excesiva de aminocidos bsicos. En el caso de litiasis, el anlisis de los clculos demuestra la presencia de cristales de cistina, cristales planos y hexagonales, conteniendo en muchos casos sales de calcio, sobre todo si existe sobreinfeccin bacteriana. En los individuos con cistinuria, debe prescribirse un tratamiento preventivo de la litiasis renal, que consiste en mantener un volumen urinario elevado y una orina alcalina. El pH urinario debe mantenerse por encima de 7,5 mediante la administracin de bicarbonato de sodio y citrato de sodio ms acetazolamida a la hora de acostarse, con objeto de asegurar una orina alcalina durante la noche. En casos refractarios, puede ser necesario emplear una dieta baja en metionina (precursor de la cistina) y, si fuera preciso, se administrara D-penicilamina, que forma un complejo soluble con la cistina. A largo plazo, este frmaco puede condicionar complicaciones diversas (manifestaciones alrgicas, glomerulonefritis extramembranosa, etc.), por lo que su administracin se limita a las formas ms graves. Tambin, se han empleado contra esta enfermedad dos derivados azufrados que parecen causar menos efectos secundarios que la D-penicilamina: la N-acetil D-penicilamina y la alfa mercaptopropionil glicina. Aminoaciduria dibsica con intolerancia a la lisina y a las protenas Esta rara afeccin, que resultara de una deficiencia del transportador de los aminocidos dibsicos: arginina, ornitina y lisina, se caracteriza por una excrecin urinaria excesiva de estos aminocidos, fundamentalmente lisina, sin aumento de la cistinuria y pobre absorcin intestinal

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de aminocidos dibsicos. Desde el punto de vista clnico, se diferencian: el tipo I, que muchas veces se describe asociado con un retraso mental aislado, y el tipo II, en el que existe una intolerancia a las protenas alimentarias, cuya ingesta excesiva causa hiperamoniemia con episodios de coma. Otros sntomas que se observan en el tipo II son: diarrea, retraso del desarrollo ponderoestatural y hepatomegalia. Enfermedad de Hartnup Se trata de una enfermedad infrecuente, su incidencia es de 1/20.000, transmitida segn el modo autosmico recesivo, que resulta de un defecto de transporte de los aminocidos neutros en el tubo digestivo y en el tbulo renal. Los sntomas clnicos dependen nicamente de la alteracin intestinal y se trata de signos de pelagra y de alteraciones neurolgicas intermitentes (movimientos anormales y crisis de ataxia). Estos sntomas resultan de la disminucin de la absorcin intestinal de triptfano, el cual es transformado por las bacterias en derivados indlicos que son txicos para el sistema nervioso; al mismo tiempo, sobreviene una carencia de nicotinamida, que en situaciones normales se elabora parcialmente a partir del triptfano alimentario. La deteccin de la alteracin tubular ayuda a confirmar el diagnstico, ya que en estos enfermos es sencilla la identificacin de la aminoaciduria excesiva (glutamina, asparragina, histidina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina y triptfano). La nica manifestacin renal que se observa es la aminoaciduria, que es permanente y definitiva, siendo la funcin renal normal. El pronstico es bueno, con el tratamiento basado en la administracin de nicotinamida. Otras aminoacidurias elementales Se han descrito: cistinurias aislada, lisinurias, acidurias dicarboxlicas (aspartato y glutamato), histidinurias e iminoglicinurias (prolina, hidroxiprolina y glicina). En la mayora de los casos, se trata de anomalas asintomticas, excepto la cistinuria que causa litiasis, y algunas formas de histidinuria asociada a alteraciones cerebrales. Habitualmente, la aminoaciduria es nicamente un signo para el diag-

nstico, y generalmente la alteracin se localiza en la mucosa intestinal. Hipouricemia renal congnita La hipouricemia aislada de origen renal puede pasar clnicamente desapercibida o asociada a otras entidades clnicas. Esta anomala de carcter hereditario puede ser absolutamente latente o acompaarse de litiasis, con sus sntomas clnicos habituales. Fuera de la hipouricemia y del aumento importante de la depuracin de cido rico, no se observan alteraciones renales, excepto algunos casos que cursan con hipercalciuria y osteoporosis. Existen muchas otras alteraciones que pueden acompaarse de hipouricemia de origen renal, principalmente el sndrome de Fanconi, cualquiera sea su causa, y la secrecin inapropiada de hormona antidiurtica (ADH). La hipouricemia tambin puede ser prerrenal, como en los casos de xantinuria, de deficiencia de adenina fosforribosil transferasa o, en ciertos casos, tras la administracin de alopurinol. Raquitismo vitamina D dependiente tipo I El raquitismo vitamina D dependiente tipo I es una rara forma de raquitismo debida a un defecto de produccin de calcitriol. En este raro cuadro, existe un dficit en la produccin de calcitriol debido a un defecto en la actividad de la 25-hidroxivitamina D 1-alfa-hidroxilasa a nivel tubular proximal renal. sta es una enzima mitocondrial ligada al citocromo P450, de la que se han descrito mutaciones en el gen que se expresa selectivamente en el tbulo contorneado proximal renal. Acidosis tubular renal proximal (tipo II o tipo III) La acidosis tubular renal proximal se manifiesta como una acidosis metablica hiperclormica con incapacidad de acidificar la orina por debajo de un pH de 5,5 y excrecin de bicarbonato en orina elevada. La acidosis tubular renal (ATR) es un sndrome clnico de acidosis metablica

hiperclormica debido a una incapacidad de acidificar normalmente la orina. Existen diferentes mecanismos causales de acidosis metablica de origen tubular, as como varias clasificaciones fisiopatolgicas. La alteracin funcional caracterstica de las acidosis proximales es un defecto de la reabsorcin de bicarbonatos que provoca una excrecin fraccionada superior al 15% cuando existen niveles plasmticos de 22 mmol/L en el lactante y 26 mmol/L en el adulto, originando un descenso mantenido del bicarbonato plasmtico. El gap urinario es negativo (Cl > Na+ + K+) y la excrecin de bicarbonato en orina elevada. Tras la correccin de la bicarbonatemia, puede comprobarse que los mecanismos de acidificacin del tbulo distal funcionan normalmente, con capacidad de disminuir el pH urinario a menos de 5,5 (la excrecin de iones H+, y en particular la de los iones NH4+ se encuentra conservada). Existen diferentes afecciones que pueden causar una acidosis proximal, tratndose en la mayora de los casos de un sndrome de insuficiencia tubular compleja (sndrome de Fanconi), siendo la cistinosis la causa principal de este sndrome. En la mayora de los casos, se manifiesta como una acidosis severa raramente acompaada de nefrocalcinosis, ya que la citraturia se conserva; en cambio, el raquitismo es frecuente y resulta, al menos en parte, de la prdida de fsforo. Asimismo, se han sealado casos de prdida aislada de bicarbonato en lactantes que presentan retraso de la curva de crecimiento. Esta alteracin puede resultar de una falta de maduracin tubular y no suele persistir ms all de los primeros aos de vida. Un tipo de acidosis proximal grave y letal resulta de una deficiencia de la anhidrasa carbnica de tipo II, asocindose a osteoporosis y calcificaciones cerebrales. El dficit enzimtico puede detectarse en los glbulos rojos y el trasplante de mdula sea puede hacer posible la supervivencia del enfermo. Desde el punto de vista teraputico, por lo general, la prdida proximal de bicarbonato es tan importante que se requiere la administracin de altas dosis de bicarbonato (de 5 a 20 mmol/kg/da) con el fin de mantener una bicarbonatemia de por lo menos 20 mmol/L, lo cual es a ve-

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ces difcil de lograr. La importancia de la carga sdica puede causar otros problemas, principalmente poliuria, en cuyo caso las cifras de 18 a 20 mmol/L se deben considerar como satisfactorias. La administracin de indometacina o de un diurtico tiacdico puede ayudar a equilibrar la prdida de bicarbonato. Disfuncin tubular mltiple o sndrome de Fanconi (De Toni-Debr-Fanconi) En la disfuncin tubular proximal compleja se produce una prdida renal de fsforo, bicarbonato, sodio, potasio, aminocidos y glucosa, manifestndose con poliuria, acidosis hiperclormica, deshidratacin, hipopotasemia, debilidad muscular, raquitismo y falta de medro. Engloba cualquier disfuncin tubular proximal compleja, completa o parcial, debida a la alteracin de alguno de los procesos metablicos tubulares. En este sndrome, se produce una prdida renal de fsforo, bicarbonato, sodio, potasio, aminocidos y glucosa; por lo que, el cuadro clnico bsico incluye: poliuria, acidosis hiperclormica, deshidratacin, hipopotasemia, debilidad muscular, glucosuria, hipofosfatemia, raquitismo resistente a la vitamina D u osteomalacia y falta de medro. Puede ser idioptico, pero con frecuencia es secundario a enfermedades genticas que debutan en la primera infancia, siendo la evolucin variable dependiendo de la etiologa subyacente. Adems del tratamiento especfico de cada entidad, las medidas incluyen: las sales de fosfato y metabolitos activos de la vitamina D, bicarbonato (o citrato) sdico o potsico, suplementos de potasio y diurticos tiacdicos. Enfermedades metablicas Ciertas enfermedades del metabolismo pueden cursar con una tubulopata compleja que, en la mayora de los casos, se acompaa de otros sntomas clnicos, lo cual hace posible evocar su diagnstico. Raramente, se trata de una insuficiencia tubular tan severa como la que se observa en la cistinosis y, habitualmente, las alteraciones tubulares son reversibles (p. ej.: tras la supresin de la galactosa o de

la fructosa alimentaria en la galactosemia e intolerancia a la fructosa respectivamente). La enfermedad de Wilson causa secundariamente una tubulopata compleja, pero predominan los signos neurolgicos y/o hepticos. Estos sntomas pueden incluir aminoaciduria neutra, glucosuria, hipofosforemia e hipercalciuria, atenuados mediante la administracin de agentes alquilantes del cobre. La glucogenosis hepato-renal de tipo Bickel Fanconi y la tirosina tambin pueden causar un sndrome de De Toni-Debr-Fanconi. Ms recientemente, se ha sealado que las citopatas mitocondriales con deficiencia de una enzima de la cadena respiratoria pueden causar tubulopata proximal. En estos casos, los signos extrarrenales orientan el diagnstico (afeccin neurolgica o muscular, afeccin pancretica, hemtica o cardiaca), pero en ciertos casos el sndrome tubular predomina o bien inaugura la enfermedad. El diagnstico se orienta al descubrir un aumento de la relacin lactato/piruvato, pero este signo puede faltar y el nico examen que confirma el diagnstico es la deteccin del defecto en la cadena respiratoria mitocondrial tras biopsia muscular o renal. Las formas ms comunes se deben a alteraciones de los genes reguladores del complejo III y del complejo IV (citocromo-C-oxidasa). Nefritis con anticuerpos antimembrana basal tubular Se han descrito algunos casos de glomerulonefritis con sndrome de insuficiencia tubular proximal y anticuerpos antitubulares circulantes. En estos casos, el estudio por inmunofluorescencia es til para comprobar la existencia de una fijacin lineal de anticuerpos a lo largo de las membranas basales tubulares. Esta nefropata se acompaa frecuentemente de una glomerulonefritis extramembranosa. Intoxicaciones Ciertos agentes txicos pueden causar lesiones tubulares proximales y provocar un sndrome de De Toni-Debr-Fanconi. Tal es el caso de las tetraciclinas caducadas, del cido valproico, de ciertos antibiticos (gentamicina, cefalotina, etc.), de ciertos metales (cadmio, uranio, etc.) u otras sustancias (lisol, cido maleico, salicilatos, xido de tributileno, etc.).

Carencias vitamnicas Se trata esencialmente del raquitismo carencial. La avitaminosis D causa una tubulopata poco severa que cursa con hiperaminoaciduria generalizada y acidosis por disminucin del umbral de reabsorcin de bicarbonatos. Se ha evocado el hiperparatiroidismo como parte de la sintomatologa. Los sntomas de raquitismo carencial pueden provocar confusin para el diagnstico diferencial de otras enfermedades tubulares que tambin cursan con raquitismo u osteomalacia. Causas diversas Pueden citarse ciertos sndromes nefrticos graves corticorresistentes y el mieloma mltiple. Tambin, se han descrito casos de sndrome de De Toni-Debr-Fanconi en pacientes que eliminan grandes cantidades de cadenas ligeras en la orina y que no presentan otros sntomas de mieloma, como si estas protenas intoxicaran el tbulo proximal; de hecho, se trata de una patologa que se ha descrito nicamente en los adultos. Sndrome de De Toni-Debr-Fanconi idioptico La deteccin de signos de insuficiencia tubular como glucosuria, aminoaciduria, hipofosfatemia, debe motivar la bsqueda minuciosa de diferentes etiologas. Una vez eliminado el diagnstico de cistinosis y de las otras causas, que se han mencionado, el caso puede definirse como idioptico. Es probable que anteriormente un cierto nmero de estos casos idiopticos fueran de hecho citopatas mitocondriales; ya que, stas se conocen desde hace poco como causa de tubulopata. La edad de inicio de la enfermedad es variable, muchas veces desde la primera infancia, pero tambin mucho ms tarde, hacia los 30 aos de edad. Los sntomas clnicos son esencialmente de tipo seo; en los nios, se observa raquitismo y retraso del crecimiento, y en los adultos, osteomalacia con dolores seos, dificultades para la marcha y, a nivel radiolgico, disminucin generalizada de la densidad sea, aplastamiento vertebral, y pseudo fracturas. Desde el punto de vista paraclnico, se han observado signos de insuficiencia tubular proximal, que en muchos casos es total. Histolgicamente,

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existen pocas caractersticas propias del sndrome de De Toni-Debr-Fanconi idioptico, salvo una atrofia de la parte inicial del tbulo proximal, denominada en cuello de cisne. Habitualmente, la evolucin es benigna, sin que exista evolucin hacia la insuficiencia renal terminal, aunque se han descrito varias excepciones. Sndrome oculocerebrorrenal de Lowe El sndrome de Lowe se caracteriza por la existencia de una encefalopata severa asociada a retraso del desarrollo mental, hipotona, arreflexia, afeccin ocular, con catarata congnita y glaucoma, y afeccin tubular proximal compleja (sndrome Fanconi). El diagnstico de esta enfermedad se facilita por la facies particular que la caracteriza. Se trata de una enfermedad gentica recesiva ligada al sexo, que afecta principalmente a los varones, que altera un gen que codifica para una protena semejante al inositol fosfato-5 fosfatasa. Al parecer, las madres transmisoras sufren de alteraciones oculares infraclnicas. La tubulopata ocupa un segundo plano, ya que, por regla general, no causa complicaciones graves, excepto acidosis inconstante y/o raquitismo sensible a la vitamina D. Existe aminoaciduria global ms o menos acentuada y, en la mayora de los casos, prdida de fosfatos. La glucosuria es ms rara, pero la proteinuria tubular es constante. Frecuentemente, existe alteracin de la acidificacin de la orina, por lo general de tipo proximal. La evolucin es grave, principalmente a causa de la encefalopata. La funcin glomerular se modifica poco, pero se han descrito casos de insuficiencia renal. El estudio anatmico de los riones muestra atrofia tubular y, a veces, fibrosis intersticial. En un caso, el estudio infraestructural mostr la existencia de lesiones mitocondriales y un engrosamiento de las membranas basales. Cistinosis La cistinosis es un error congnito del metabolismo caracterizado por una elevacin del contenido intracelular de cistina libre que se acumula especficamente en el interior de los lisosomas, que en los nios es causa de insuficiencia tubular proximal grave y completa.

La cistinosis se trata de un error congnito del metabolismo, heredado de modo autosmico recesivo, caracterizado por una elevacin del contenido intracelular de cistina libre, que se acumula especficamente en el interior de los lisosomas. El resultado es una acumulacin de cistina en forma de cristales en la mayora de los tejidos del organismo. En los nios, esta patologa causa insuficiencia tubular proximal grave y completa; mientras que, en el adulto es una forma benigna. Aunque todava no se conoce con certeza el mecanismo ntimo que causa la acumulacin de cistina, se sabe que dicha acumulacin tiene lugar en el lisosoma y que, en todo caso, no resulta de una incorporacin celular excesiva de cistina, sino de una expulsin insuficiente a nivel del lisosoma. Estudios de clonacin posicional han permitido localizar el gen causal en el brazo corto del cromosoma 17. El gen implicado codifica la sntesis de una protena que se denomina cistinosina y tiene caractersticas de una protena de membrana lisosomal. Desde el punto de vista clnico, los signos iniciales se observan alrededor del sexto mes de vida y, habitualmente, son poco especficos: vmitos, anorexia, sed constante, inestabilidad trmica y sobre todo, retraso del crecimiento, que provoca enanismo e hipotrofia grave. Frecuentemente, sobreviene raquitismo severo a pesar de un tratamiento preventivo adecuado. El pelo es por lo general rubio cenizo y los tegumentos muy plidos. A veces, sobreviene deplecin de carnitina de origen renal, lo cual puede agravar el mal estado general de estos pacientes. Inicialmente, los sntomas renales son muy variables, pudiendo observarse alteracin importante de todas las funciones de reabsorcin tubular desde el primer examen. En muchos casos, los primeros signos son proteinuria y glucosuria. El cuadro completo asocia: glucosuria normoglucmica, aminoaciduria generalizada, diabetes fosfatada con hipofosfatemia, hipouricemia, prdida de sodio y de potasio, acidosis hiperclormica con prdida de bicarbonatos, alteracin importante de la concentracin de la orina y proteinuria de tipo tubular. La filtracin glomerular es normal al principio; cuando se detecta una eleva-

cin de la nitrogenemia, resulta de una insuficiencia renal funcional por deshidratacin, de una acidosis severa o de prdida de sodio. Las lesiones tubulares renales son precoces e importantes, observndose imgenes tubulares atrficas o dilatadas. A veces, se pueden visualizar los cristales de cistina a nivel del tejido intersticial, extra o intracelular. En las fases ms avanzadas, se observan riones atrficos y esclerosados. El examen histolgico muestra una nefropata tubulointersticial severa con hialinizacin glomerular y lesiones vasculares importantes. Cuando se sospecha clnicamente la enfermedad, el diagnstico se concreta si se descubren depsitos crneos y una retinopata particular en el examen de fondo de ojo con una lmpara de triple haz de luz. El diagnstico se confirma por medio de la cuantificacin de cistina en los leucocitos, observndose cifras de hasta 50 100 veces mayores de lo normal. Esta anomala existe en el feto, lo cual hace posible efectuar el diagnstico in utero, por medio de un estudio bioqumico del trofoblasto o, en su defecto, ms tardamente, por medio de cultivos de clulas amniticas que se toman por amniocentesis. Esta enfermedad puede afectar otros rganos adems del rin, como son: ojo, tiroides, pncreas, hgado, bazo, msculos y cerebro. El tratamiento de la cistinosis se basa en la cisteamina, una sustancia que se combina con la cistina intracelular, impidiendo as su acumulacin, siendo eficaz si se inicia precozmente. La cisteamina no tiene efecto sobre el sndrome tubular, por lo que debe instaurarse un tratamiento sintomtico de las alteraciones hidroelectrolticas, que comprende fundamentalmente: la compensacin de la acidosis mediante bicarbonato de sodio y el control de la hipotasemia mediante suplementos de potasio. La compensacin de las prdidas de fsforo es igualmente til, pero la administracin de fsforo a menudo causa vmitos, por lo cual debe considerarse satisfactoria una cuantificacin relativamente baja de fosforemia. Los metabolitos activos de la vitamina D3 deben prescribirse en dosis de 0,1 a 0,5 g/da y adaptarse segn los datos clnicos y paraclnicos.

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La prescripcin de indometacina en dosis de 3 mg/kg/da en dos tomas limita, en la mayora de los casos, la poliuria y las prdidas urinarias de sodio y potasio. Esta prescripcin facilita el control del equilibrio hidroelectroltico y puede tener un efecto beneficioso sobre el crecimiento. En algunos casos, se ha empleado hormona de crecimiento recombinante para tratar el retraso del crecimiento con buenos resultados. En los casos que evolucionan hacia la insuficiencia renal terminal, la dilisis y el trasplante renal representan una posibilidad bastante exitosa de supervivencia. El rin trasplantado no enferma, porque se trata de una alteracin del metabolismo intracelular y la viabilidad del injerto habitualmente es mejor que en otras enfermedades renales. Otros tipos de cistinosis La cistinosis juvenil, cuyos primeros sntomas aparecen ms tardamente (entre los 10 y 20 aos de edad), se manifiesta a travs de signos tubulares menos severos y proteinuria que puede ser importante, lo cual puede hacer evocar errneamente una nefropata glomerular. Ms tarde, la enfermedad evoluciona hacia la insuficiencia renal. En cambio, la cistinosis del adulto es totalmente latente desde el punto de vista clnico y se descubre fortuitamente al hacer un examen de la crnea, en la que se observan cristales de cistina. En cada uno de los tres tipos de cistinosis, se observan cifras diferentes de cistina intraleucoctica. Al parecer, se trata de enfermedades diferentes, pero esta hiptesis no ha sido confirmada por los estudios in vitro; en efecto, el defecto metablico de la cistinosis infantil no se corrige al fusionar clulas infantiles con clulas juveniles o del adulto. Nefrolitiasis hipercalcirica ligada al cromosoma X Esta entidad clnica debida a defectos en canales de cloro condiciona una disfuncin tubular proximal manifestada como proteinuria de bajo peso molecular, sin acidosis metablica, hipercalciuria y litiasis o nefrocalcinosis. Este cuadro incluye cuatro entidades clnicas que tienen en comn la presen-

cia de mutaciones en una regin localizada en el cromosoma X en la que se localiza el gen ClC-5, un miembro de la familia ClC de canales de cloro dependientes de voltaje. La herencia es recesiva ligada al cromosoma X, por lo que se observa nicamente en varones. Defectos de este canal podran limitar la capacidad de acidificacin endosomal, originando una reabsorcin anormal de protenas. Adems, podran causar una reabsorcin anormal de otros solutos si se alterase el reciclaje de las protenas de la membrana. Los pacientes presentan anomalas de la funcin tubular proximal (especialmente, proteinuria de bajo peso molecular, pero sin acidosis metablica), hipercalciuria y litiasis o nefrocalcinosis. Las cuatro entidades clnicas que tienen en comn mutaciones en el gen ClCN5 son: la nefrolitiasis con insuficiencia renal de herencia recesiva ligada al X (EE.UU.); la enfermedad de Dent (Inglaterra); el raquitismo hipofosfatmico de herencia recesiva ligada al X (Italia); y la proteinuria de bajo peso molecular con hipercalciuria y nefrocalcinosis (Japn). TUBULOPATAS LOCALIZADAS EN EL ASA DE HENLE En el asa de Henle, se reabsorbe un 25% del ClNa filtrado, cantidades importantes de bicarbonato, calcio y magnesio, as como la secrecin de potasio. En la rama descendente de Henle, se produce un proceso de concentracin urinaria por reabsorcin del 15% del agua filtrada, mientras que el asa ascendente es impermeable al agua.

Sndrome de Bartter El sndrome de Bartter es una tubulopata heredada con carcter autosmico recesivo, caracterizada por una alcalosis metablica, hipoclormica e hipokalimica, debida a una prdida salina que condiciona una reduccin de volumen, que secundariamente estimula el eje renina-angiotensina-aldosterona. Puede manifestarse en diferentes etapas de la edad peditrica. Es una tubulopata heredada con carcter autosmico recesivo, caracterizada por una alcalosis metablica, hipoka-

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liemia, hiperaldosteronismo, presin arterial normal o ligeramente disminuida, hiperprostaglandinismo e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. La patogenia de este sndrome se conoce a partir de la identificacin de tres defectos genticos que afectan la reabsorcin de ClNa y la excrecin de potasio a nivel de la porcin gruesa del asa ascendente de Henle. Como consecuencia, se produce una prdida salina distal con reduccin de volumen e hipercalciuria que, secundariamente, estimulan el eje renina-angiotensina-aldosterona, cuya hiperactividad es responsable del resto de las caractersticas del sndrome. En el sndrome de Bartter neonatal se han identificado mutaciones en el gen BSC, situado en el cromosoma 15, que codifica para el cotransportador luminal Na-K2Cl sensible a bumetanida (Bartter neonatal tipo I) y en la regin 11q24-25, que codifica la sntesis del canal renal de potasio ROMK (recicla el potasio desde el interior de la clula hacia la luz tubular) que es necesario para mantener el funcionamiento del cotransportador antes mencionado (Bartter neonatal tipo II). Existe otro tipo de sndrome de Bartter neonatal que se asocia a sordera nerviosa y que depende de mutaciones de un gen, an desconocido, situado en 1p31. En el sndrome de Bartter clsico (tipo III) se han identificado mutaciones en el gen ClC-kb situado en 1p36 codificador de un canal renal de cloro. Desde el punto de vista clnico y de acuerdo a la edad de inicio de la enfermedad, se pueden distinguir por lo menos dos grupos de enfermos. En el primero, sta aparece durante la infancia, y en el segundo, durante la edad adulta. En los nios, los primeros sntomas sobrevienen precozmente, por lo general en el transcurso del primer ao de vida, y consisten en alteraciones digestivas, anorexia, poliuria, polidipsia y, sobre, todo retraso del crecimiento. Pueden existir accesos de parlisis hipopotasmica, as como crisis de tetania. A veces, existe una facies particular, con frente abombada y cara triangular. Con frecuencia se observa necesidad de ingerir sal en exceso. Cabe sealar que, en algunos casos, la afeccin es latente y que la hipopotasemia se descubre con motivo de un examen sis-

temtico. Las formas prenatales debutan a partir de la semana 22-24 de gestacin, y terminan en un nacimiento prematuro, observndose poliuria importante con prdida de sodio y potasio, alcalosis metablica, hipercalciuria y alteraciones graves del crecimiento. En el adulto, la enfermedad se manifiesta a travs de astenia o signos musculares de origen hipopotasmico; no obstante se puede tratar de una enfermedad latente, que se descubre al hacer exmenes fortuitos. El diagnstico se evoca al detectarse hipopotasemia (por lo general entre 1 y 2 mEq/L), mientras que la excrecin urinaria de potasio puede llegar a 2 3 mEq/kg/da o an ms. En todos los casos, existe alcalosis metablica. Por lo general, existe disminucin del sodio sanguneo (alrededor de 130 mEq/L). Frecuentemente, se observa hiperuricemia e hipomagnesemia con prdida urinaria de magnesio en muchos casos. Asimismo, se han sealado casos que cursan con hipercalciuria, pudiendo provocar nefrocalcinosis, y casos en los que existe hipocalciuria. Se pueden observar otros sntomas tubulares: alteracin de la concentracin, proteinuria tubular, limitacin de la excrecin o reabsorcin tubular mxima del cido paraaminohiprico y limitacin de las cifras de reabsorcin de fosfatos. Estos sntomas dependen en parte de la hipopotasemia crnica, pero el tratamiento de la hipomagnesemia puede ayudar a corregir la disminucin de potasio. De forma caracterstica, en este sndrome existe una excrecin urinaria elevada de prostaglandinas E2 y F1, que se normalizan tras la administracin de un inhibidor de sintetasas. Tambin, se sabe que existe un aumento de la calicrena y de la bradiquinina, probablemente como respuesta antagnica a los efectos vasopresores de la angiotensina II. En la biopsia renal, se observa hipertrofia e hiperplasia de las estructuras yuxtaglomerulares, que son anormalmente visibles en la mayora de los glomrulos. Tambin, se observa con frecuencia la existencia de numerosos glomrulos pequeos, muy densos y de aspecto inmaduro, principalmente a nivel de la cpsula. La evolucin a largo plazo depende probablemente de la calidad del tratamiento. Ciertos casos, que presentan to-

dos los sntomas de la enfermedad desde el principio, evolucionan progresivamente hacia la insuficiencia renal terminal; en estos casos, aparece una hiperpotasemia que debe vigilarse rigurosamente, ya que estos pacientes reciben un suplemento de potasio. La enfermedad no recidiva despus de un trasplante renal. El tratamiento consiste en la administracin permanente de un suplemento de potasio en forma de ClK, que puede llegar a ser de 10 20 mEq/kg/da para normalizar la potasemia y corregir la deplecin de potasio. Esto es difcil de realizar en la mayora de los casos o slo se logra de manera transitoria. A veces, el equilibrio puede mejorar aadiendo espironolactona o amiloride. Desde el punto de vista teraputico, el adelanto mayor ha sido la prescripcin de inhibidores de las PG-sintetasas. En la mayora de los nios que sufren de un retraso del desarrollo pondo estatural, la administracin de indometacina en dosis de 2 a 3 mg/kg/da tiene un efecto positivo espectacular sobre el crecimiento, observndose adems mejora de los signos paraclnicos, pero la potasemia no se normaliza por completo en todos los casos. Se ha propuesto la administracin de inhibidores de la enzima de conversin asociados con un diurtico que no provoque prdida de potasio. Sndrome de Gitelman El sndrome de Gitelman es una variante del sndrome de Bartter con hipomagnesemia e hipocalciuria que se manifiesta ms tardamente como retraso de crecimiento y crisis de tetania. El sndrome de Gitelman o de hipokaliemia-hipomagnesemia familiar es una variante del sndrome de Bartter, que comprende adems de una alcalosis hipopotasmica de aparicin, en general, ms tarda, crisis de tetania; el retraso de la curva estatural se manifiesta despus de los 5 6 aos de edad. Desde el punto de vista paraclnico, los elementos diferenciales son la hipocalciuria (relacin molar calcio/creatinina < 0,20) y la hipomagnesemia (< 0,75 mmol/L). Se trata de una tubulopata autosmica recesiva, con prdida salina distal que

es producida por mutaciones del gen que codifica la sntesis del cotransportador NaCl del tbulo contorneado distal, sensible a tiacidas. Cursa con datos clnicos similares pero de menor intensidad a los del sndrome de Bartter; caracterizndose por la mayor frecuencia de hipomagnesemia, incluso sintomtica, e hipocalciuria. Los mecanismos de concentracin y dilucin se alteran poco. El tratamiento consiste en la administracin de suplementos orales de magnesio y de potasio, reservando la indometacina o los diurticos ahorradores de potasio a los casos ms refractarios. Hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis La hipomagnesemia familiar persistente por prdida renal de magnesio, no se corrige con la administracin de este in y condiciona una nefrocalcinosis progresiva con deterioro de la funcin renal. Es una enfermedad autosmica recesiva en la que los pacientes afectos muestran una hipomagnesemia persistente por prdida renal de magnesio, que no se corrige con la administracin de este in. Junto a ello, existe una hipercalciuria que no responde a la administracin de diurticos tiazdicos. Se observa una nefrocalcinosis progresiva y, en paralelo, un deterioro de la funcin renal, que lleva a la mayora de los pacientes a una situacin de insuficiencia renal terminal. El cuadro clnico se acompaa de anomalas oculares (nistagmus, miopa grave, corioretinitis) y electroencefalogrficas. Estudios recientes de biologa molecular han establecido que esta enfermedad est causada por mutaciones en un segmento del cromosoma 3 que codifica una protena de acusada similitud con la familia de las claudinas, la paracelulina-1 (PCLN). Esta protena regula la reabsorcin paracelular de calcio y magnesio, probablemente formando un poro o canal paracelular que permite el paso de estos cationes movidos por gradientes electroqumicos. Las mutaciones en el gen PCLN conduciran a una imposibilidad para la reabsorcin tubular adecuada de magnesio.

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ALTERACIONES EN LA NEFRONA DISTAL El tbulo distal regula el equilibrio final de agua y cido bsico. Las modificaciones de la orina que acontecen en la nefrona distal y tbulo colector dependen del estado de hidratacin del individuo y de la accin de la hormona antidiurtica.

Acidosis tubular distal primitiva o de tipo I (acidosis tubular distal de Butler y Albright) La forma de acidosis tubular ms comnmente observada en los nios, que son incapaces de disminuir el pH urinario por debajo de 5,5, a pesar de la situacin de acidosis metablica sistmica, siendo la precocidad y severidad clnicas variables. Es la forma ms comnmente observada en los nios y fue descrita por Butler y Albright. En el nio, este cuadro es debido a un defecto aislado primario de los mecanismos de acidificacin tubular, por lo que el paciente es incapaz de disminuir el pH urinario por debajo de 5,5, a pesar de la situacin de acidosis metablica sistmica, siendo la precocidad y severidad clnicas variables. En las formas ms graves, los sntomas se manifiestan desde las primeras semanas o meses de vida en forma de vmitos y de interrupcin del desarrollo pondoestatural. En el nio, la acidosis tubular renal distal (ATR distal) adopta casi siempre un carcter primario. La forma aislada es frecuentemente espordica, aunque en algunos casos parece responder a una herencia autosmica dominante. Esta forma dominante depende de mutaciones de un gen codificador del recambiador de aniones en clulas del tbulo colector cortical, el denominado AE1. El bicarbonato, formado intracelularmente por la accin de la anhidrasa carbnica intracitoplsmica, abandona la clula mediante un mecanismo de transporte elctricamente neutro facilitado por dicho recambiador. La forma asociada a sordera nerviosa presenta un carcter familiar y se transmite por herencia autosmica recesiva. Estudios recientes han demostrado que esta tubulopata depende de mutaciones de un gen que codifica una H+-ATPasa vacuolar, presente en la membrana luminal de las clulas intercaladas de la nefrona distal. Este gen tambin se expresa en cclea y saco endolinftico, por lo que puede deducirse que la homeostasis del pH del lquido endolinftico es muy importante para alcanzar una audicin normal. Se describe tambin una asociacin con la osteopetrosis autosmica recesiva debida a un defecto gentico situado en

Sndrome de Liddle (pseudo hiperaldosteronismo) El sndrome de Liddle es una alteracin tubular distal con reabsorcin excesiva de sodio independiente de la accin de los mineralocorticoides, manifestada como hipertensin arterial, hipopotasemia y alcalosis metablica, con niveles plasmticos de aldosterona y renina muy reducidos (pseudohiperaldosteronismo). Esta enfermedad ha sido descrita en varias familias y parece resultar de una anomala transmitida genticamente segn el modo autosmico recesivo. Est causada por alteraciones genticas del canal epitelial del sodio de la membrana luminal del tbulo colector, que originan hiperfuncin de este canal con el consiguiente aumento de la absorcin de Na y de la secrecin de K. La sintomatologa incluye hipertensin arterial volumen dependiente, hipopotasemia importante y alcalosis metablica. Los niveles plasmticos de aldosterona y renina se encuentran muy reducidos (pseudohiperaldosteronismo) y la excrecin urinaria de aldosterona pobre o nula. Se trata de una alteracin tubular distal caracterizada por una reabsorcin excesiva de sodio que no depende de la accin de los mineralocorticoides y que no se modifica con los medicamentos antagonistas de la aldosterona (espironolactona). El tratamiento se basa en la administracin de un inhibidor distal del sodio, como el triamtireno, y de un suplemento de potasio que a largo plazo es eficaz contra esta enfermedad. El diagnstico diferencial de este sndrome es la deficiencia en -Ol deshidrogenasa suprarrenal, que provoca un cuadro clnico similar.

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el gen codificador de la anhidrasa carbnica tipo II. Estos nios presentan tambin calcificaciones cerebrales y ocasionalmente retraso mental. El diagnstico se evoca ante la existencia de una acidosis metablica asociada a orina insuficientemente cida, cuyo pH habitualmente es superior a 6,5 7. Por otro lado, existe hipercalciuria, hipocitraturia y, en muchos casos, hipopotasemia y alteraciones de la concentracin de la orina. Dado que la acidosis constituye un freno para el proceso de crecimiento por exceso de catabolismo, frecuentemente se observa un retraso de la curva de peso y estatura, que puede llegar a ser muy severo si no se administra un tratamiento. En estos casos puede asociarse un raquitismo con osteomalacia grave que puede curarse con dosis fisiolgicas de vitamina D, siempre y cuando se controle la acidosis. La nefrocalcinosis medular, fcilmente visible en la ecografa, es un sntoma frecuente, aun en las formas tratadas precozmente. Se debe tener cuidado de no administrar dosis excesivas de bicarbonato, ya que puede provocar nefrocalcinosis y litiasis. La enfermedad puede revelarse ms tardamente, durante la adolescencia o la edad adulta, a travs de una litiasis o nefrocalcinosis o de dolores seos y/o articulares que resultan de la osteomalacia. Tambin, puede manifestarse a travs de una parlisis hipopotasmica. La acidosis no siempre es importante en estos casos. La asociacin a una sordera congnita es relativamente frecuente aunque puede manifestarse tardamente. La aplicacin de un tratamiento regular y bien controlado permite un crecimiento prcticamente normal, siendo la estatura definitiva prcticamente normal, excepto en ciertos casos en los que el diagnstico se establece despus de los 3 5 aos de edad y que se acompaan de lesiones seas severas. Generalmente, la nefrocalcinosis persiste sin cambios a pesar de un tratamiento adecuado. Si no se administra un tratamiento, esta complicacin puede agravarse, habindose sealado casos de insuficiencia renal despus de 15 20 aos de evolucin. El objetivo del tratamiento es normalizar la bicarbonatemia (21 mmol/L en los lactantes y 23 mmol/L en los nios ma-

yores). Tambin, se debe disminuir la calciuria a menos de 4 5 mg/kg/da y eventualmente mantener la potasemia en, por lo menos, 3,5 mmol/L. Estos tres objetivos pueden lograrse ajustando convenientemente la administracin de bicarbonato de sodio y de potasio. Al principio, pueden necesitarse dosis de 5 a 10 mEq/kg/da en los lactantes, que podrn posteriormente disminuirse a 2 3 mEq/kg/da. Estas dosis deben repartirse regularmente durante 24 horas. Otras acidosis tubulares distales con hipopotasemia Existen numerosas afecciones cuyo mecanismo es similar al de la acidosis de Butler y Albright, que pueden acompaarse de acidosis tubular distal. Algunas de las alteraciones distales pueden asociarse a alteraciones proximales dando lugar a cuadros complejos. En este grupo se puede mencionar la osteoporosis, las citopatas mitocondriales, las nefropatas txicas a la anfotericina B y diversas nefropatas intersticiales autoinmunes con o sin hiperglobulinemia. Acidosis tubulares distales con hiperpotasemia (tipo 4) En esta forma de acidosis tubular distal con hiperpotasemia, se pierde la capacidad de acidificacin urinaria por hipoaldosteronismo, por resistencia tubular a la accin de la aldosterona, o por anomalas complejas de las funciones distales. Este tipo de acidosis tubular distal acompaado de hiperpotasemia habitualmente se observa en pacientes adultos. En estas afecciones se pierde la capacidad de acidificacin urinaria, bien por estados de hipoaldosteronismo o de resistencia tubular a la accin de la aldosterona que cursan con un dficit en la produccin de amonio, o bien se producen anomalas complejas del conjunto de las funciones distales con insuficiencia de reabsorcin de sodio y alteracin del voltaje entre la luz tubular y el lado basal de las clulas. En los casos en que la amoniuria es insuficiente durante la acidosis, el pH de la orina puede eventualmente disminuir hasta los lmites normales. La hiperpota-

semia, cuyo mecanismo es variable, tiene una funcin de inhibidor de la amoniognesis. En estos casos, se pueden encontrar todo tipo de deficiencias de mineralocorticoides y mucho ms raramente, en los nios, un sndrome de hiporreninismo con hipoaldosteronismo, que se ha descrito principalmente en casos de nefropatas tubulointersticiales. En esta categora, tambin se incluyen las alteraciones que causan ciertos tratamientos, como la ciclosporina o los antiinflamatorios no esteroideos. El defecto del voltaje se observa en las nefropatas obstructivas, en caso de tratamiento con amiloride, as como en una alteracin particular llamada cortocircuito del cloro, en la que la acidosis resulta de un aumento primario de la reabsorcin del cloro. Pseudohipoaldosteronismo tipo 1 La presencia de vmitos y sntomas clnicos y electrolticos de deshidratacin, retraso de crecimiento, prdida salina renal, hiponatremia, hipercaliemia y acidosis metablica evocan una insuficiencia de mineralocorticoides. El pseudohipoaldosteronismo es un sndrome muy raro que habitualmente se manifiesta desde los primeros das o semanas de vida y que, en principio, afecta nicamente a los varones, caracterizado por deshidratacin, retraso de crecimiento, prdida salina renal, hiponatremia, hipercaliemia y acidosis metablica. Los sntomas clnicos y electrolticos evocan una insuficiencia de mineralocorticoides acompaada de vmitos. La disminucin sdica y/o la hiperpotasemia pueden ser letales si no se administra un tratamiento apropiado. El diagnstico de seudohipoaldosteronismo se basa en el hallazgo de una prdida urinaria de sodio asociada a cifras elevadas de renina y aldosterona o de sus derivados metablicos en la orina de nios cuyos riones son morfolgicamente normales y que no presentan otros sntomas renales. Existe una forma clnica dominante de expresin renal, causada por alteraciones del receptor de mineralocorticoides a nivel tubular y otra forma recesiva, ms grave, con aparente resistencia a la accin

de los mineralocorticoides en rin, colon, glndulas sudorparas y salivales, que se debe a distintas alteraciones del canal epitelial de sodio. El tratamiento comprende la administracin de dosis elevadas de sodio (dosis de 10 a 20 mEq/kg/da y a veces ms) y, en caso de hiperpotasemia, de una resina de intercambio inico. La vigilancia de los niveles de aldosterona plasmtica puede ayudar a guiar este tratamiento. Esta alteracin es severa al principio de la vida pero se atena con el tiempo; no obstante, se trata de una afeccin persistente. Defectos en la absorcin de agua. Diabetes inspida nefrognica familiar La falta de capacidad para resorber agua condiciona una poliuria y polidipsia, con volmenes urinarios diarios prximos a los 12 litros y osmolaridad y densidad urinarias bajas. Esta entidad, transmitida en la mayora de las familias por herencia recesiva ligada al sexo, se caracteriza por una incapacidad de concentrar la orina, a pesar de la existencia de niveles circulantes elevados de hormona antidiurtica (o vasopresina) o de la administracin de dosis elevadas de esta hormona. La falta de respuesta a la hormona antidiurtica es la clave para diferenciarla de la diabetes inspida hipofisiaria. Adems del estado refractario congnito hacia la hormona antidiurtica, la uropata obstructiva, el litio, el metoxiflurano y la demeclociclina pueden tambin volver refractario al tbulo. Puede estar presente la alteracin de la resorcin del agua con los enfermos de anemia drepanoctica, enfermedad qustica medular, hipopotasemia e hipercalcemia. Desde el punto de vista patognico, est bien establecido que el defecto primario se sita a nivel de los receptores renales V2, que son los que median la accin de la hormona antidiurtica. El gen codificador de esta protena se sita en Xq28 y en l se han podido identificar ms de 60 defectos moleculares distintos. Las diferentes alteraciones moleculares parecen originar al menos tres fenotipos distintos, que afectan la capacidad de ligamiento, el transporte intracelular y la bio-

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TABLA II. Excreccin urinaria de diferentes sustancias

Calciuria: mg/kg/24 horas = UCa mg/dl x dl orina en 24 horas/kg peso. Valores normales: 2,15 +/- 1,31 mg/kg/da (se considera hipercalciuria cuando supera 4 mg/kg/da) Magnesiuria: mg/kg/24 horas = UMg mg/dl x dl orina en 24 horas/kg peso. Valores normales: 1,6 +/- 0,8 mg/kg/da Glucosuria: habitualmente no se detecta en orina excepto si la glucemia es > 180 mg/dl Proteinuria: mg/m2/hora = Uprotenas mg/dl x dl orina hora/m2 SC (superficie corporal). Valores normales < 4 mg/m2/hora

DIAGNSTICO DE SOSPECHA DE LA ENFERMEDAD TUBULAR RENAL La disfuncin de los tbulos renales puede tener mltiples manifestaciones clnicas, que reflejan las muchas funciones reguladoras de los distintos segmentos de la nefrona. Una correcta interpretacin de la anamnesis, exploracin y analtica elemental debera ser suficiente para establecer una sospecha clnica de tubulopata. La disfuncin de los tbulos renales puede tener mltiples manifestaciones clnicas, que reflejan las muchas funciones reguladoras de los distintos segmentos de la nefrona. El diagnstico preciso de una tubulopata puede requerir exmenes complementarios de cierta complejidad (pruebas funcionales renales); sin embargo, una correcta interpretacin de la anamnesis, exploracin y analtica elemental debera ser suficiente para establecer una sospecha clnica. El volumen de orina (diuresis), el pH urinario en relacin al sanguneo y la composicin de las sustancias contenidas en solucin sufrir modificaciones en sus respectivas concentraciones. Orientacin diagnstica En la evaluacin de un paciente en quien se sospeche una tubulopata, el esquema diagnstico se basa en una adecuada anamnesis en la que se recojan posibles antecedentes familiares de enfermedad tubular y/o consanguinidad, y los antecedentes obsttricos y neonatales. Antes de sospechar una tubulopata, se descartarn anomalas estructurales de la va urinaria (hipoplasia-displasia renal, uropatas severas) o nefropatas con descenso del filtrado glomerular (insuficiencia renal crnica, nefronoptisis), en las que est reducida la capacidad de concentracin urinaria. Es determinante documentar el desarrollo ponderoestatural y una detallada historia diettica, con sntomas sugestivos de avidez por determinados alimentos, valorando la ingesta de lquidos y diuresis. En la exploracin fsica, debe recogerse una completa exploracin general y por aparatos (raquitismo y rganos de los sentidos), presin arterial, crecimiento, desarrollo y estado nutricional y esta-

TABLA III. ndices urinarios de utilidad en la prctica clnica

Ucido rico/UCr (mg/mg): normal 0,4-0,8 UCa/UCr (mg/mg) normal < 0,2 (en lactantes hasta 0,4 y en prematuros hasta 0,8) UMg/UCr (mg/mg) normal 0,08 +/- 0,04 UPO4/UCr (mg/mg) normal hasta 1 Uprotenas/UCr (mg/mg): normal hasta 0,3 (0,5 en lactantes). Un valor de 0,2 equivale a 4 mg/ m2/hora y un valor > 2, a 40 mg/m2/hora, rango nefrtico

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sntesis o degradacin del receptor V2. Existen otras formas de diabetes inspida nefrognica mucho menos frecuentes, que se heredan de forma autosmica recesiva o dominante y que dependen de mutaciones del gen codificador de la llamada acuoporina-2, localizado en la regin 12q13. Estudios funcionales han demostrado que las protenas codificadas por dicho gen defectuoso no pueden funcionar como canales acuosos, ya que son incapaces de incorporarse a la membrana celular. Los sntomas se relacionan con la falta de capacidad para reabsorber agua, lo que da como resultado poliuria y polidipsia. Los volmenes urinarios diarios se aproximan a los 12 litros y la osmolaridad y la densidad son bajas. Frecuentemente, ocurre retraso mental, vejiga atnica e hidronefrosis. El tratamiento consiste primariamente en una adecuada ingestin de agua. La clorotiacida puede paliar la diabetes; su mecanismo de accin se desconoce, pero el medicamento puede actuar por aumento de la resorcin isosmtica en el segmento proximal del tbulo, secundario a la contraccin volmica.

do de hidratacin. Asimismo, debe recogerse la administracin de frmacos capaces de alterar la funcin tubular y la de enfermedades concomitantes. La aparicin de edemas, macrohematuria, lesiones cutneas de vasculitis u oliguria (diuresis < 500 ml/24 horas/1,73 m2; en lactantes < 1 ml/kg/hora) orienta hacia anomalas de la funcin glomerular ms que a alteraciones tubulares. Debe procederse a una exploracin rutinaria de la orina, que incluye la inspeccin ocular, el anlisis mediante tiras reactivas y un estudio del sedimento urinario. La hematuria macroscpica, los cilindros, la proteinuria en rango nefrtico (> 40 mg/m2/hora, o ndice urinario protenas/creatinina (mg/mg) > 2) sugieren patologa glomerular. En todos los grupos de edad, las manifestaciones clnicas ms destacables son los sntomas de deshidratacin, astenia, anorexia y avidez por el agua, o cualquier alteracin hidroelectroltica o del equilibrio cido base no justificada. Asimismo, debe considerarse la presencia de una tubulopata ante cuadros de litiasis renal bilateral y/o recidivante. Una litiasis no radioopaca nos debe hacer pensar en la posibilidad de una cistinuria, una hematuria no filiada obligara a descartar una hipercalciuria. En estos ltimos supuestos, deberan realizarse unos exmenes complementarios concretos como el test de Brand o la cuantificacin de la calciuria. La presencia de glucosuria obligara a la determinacin de la glucemia, que si es normal orientara al diagnstico de una glucosuria renal. En otros casos, el diagnstico puede representar ms dificultades. Cuadros clnicos con graves problemas de desarrollo, poliuria, episodios repetidos de deshidratacin, etc., deben hacer sospechar la posibilidad de una tubulopata compleja. En estos casos, el defecto funcional del tbulo provoca alteraciones del medio interno que se refleja en alteraciones electrolticas y del equilibrio cido-base. Pueden existir tambin marcadas alteraciones del metabolismo calcio-fsforo como ocurre en el sndrome de Fanconi. Es frecuente que las tubulopatas complejas se manifiesten en los nios coincidiendo con cuadros intercurrentes de gastroenteritis, que descompensan el inesta-

ble equilibrio del medio interno que presentan estos enfermos. Esta coincidencia pude ser causa de confusin al atribuir las alteraciones electrolticas al proceso intercurrente. Sin embargo, si se piensa en la posibilidad de que exista de base una tubulopata, la circunstancia de que se presenta asociada a un proceso agudo puede facilitar el diagnstico, ya que ello representa una situacin de sobrecarga para el rin que facilita la identificacin de la deficiencia funcional de la tubulopata concomitante. En las tubulopatas complejas, la valoracin conjunta de los iones y osmolaridad en plasma y orina obtenidos simultneamente, as como la gasometra plasmtica y el pH urinario, puede ser de gran ayuda para el diagnstico. As, por ejemplo, si un lactante varn presenta una deshidratacin hipernatrmica con hiperosmolaridad plasmtica y mantiene una diuresis abundante con orinas hipotnicas, se puede afirmar que el rin no est funcionando adecuadamente, ya que debera estar ahorrando agua para corregir la deshidratacin, pudiendo tratarse de una diabetes inspida nefrognica. Tambin, a modo de ejemplo, ante una marcada hipopotasemia con hipercalciuria debemos pensar que el tbulo renal no es capaz de reabsorber el potasio necesario para mantener la caliemia, como ocurre en el sndrome de Fanconi y en el sndrome de Bartter. Excrecin de solutos urinarios, cocientes urinarios y excrecin fraccional La diuresis se considera uno de los datos clnicos ms importantes para valorar la funcin tubular renal. El volumen normal de orina oscila de 30 a 60 ml los primeros dos das de vida, aumentando progresivamente hasta los 500 ml al final de la lactancia. En el preescolar y escolar la diuresis vara de 500 a 1.200 ml/24 h, y en los adultos entre 1.000 y 1.600 ml/24 h. El volumen de diuresis puede variar dependiendo de distintos mecanismos adaptativos, de la ingesta y de las prdidas por sudor y pulmones. La poliuria (diuresis > 2.000 ml/24 horas/1,73 m2) por un dficit de la concentracin urinaria se asocia con episodios de deshidratacin y reduccin del volu-

men extracelular con/sin prdida salina (avidez por el agua, apetencia salada y/o hipotensin arterial). La determinacin de la excrecin de determinadas sustancias en orina de 24 horas resulta de utilidad para el diagnstico de las tubulopatas, siendo necesario antes de interpretar como patolgico la eliminacin urinaria de determinado soluto, conocer la situacin del balance corporal del mismo. Estas determinaciones, no obstante, presentan dificultades especialmente en los lactantes, ya que es necesario obtener orina minutada de 24 horas (Tabla II). Dado que la concentracin de una determinada sustancia en una muestra aislada de orina puede ser orientativa de su posible prdida renal, para obviar la dificultad que pude implicar la recogida minutada de orina, en los nios se suelen utilizar cocientes urinarios que relacionan la concentracin de la sustancia que se desea explorar con la concentracin de la creatinina (Tabla III). Conviene que los cocientes urinarios se determinen en la segunda orina de la maana, debiendo encontrarse el paciente en ayunas. En los lactantes los cocientes urinarios son mayores que en otros grupos de edad debido a que durante los primeros meses de vida la eliminacin de creatinina es menor. En el caso de que se constate la alteracin de un cociente urinario, conviene confirmar el hallazgo mediante cuantificacin de la eliminacin de la sustancia en orina de 24 horas. Otra posibilidad de estudio de la funcin tubular a partir de orina asilada, es calcular ndices de excrecin urinaria como la excrecin fraccional (EF) o porcentaje de excrecin fraccionaria, que expresa la depuracin de dicha sustancia referida a 100 mL de filtrado glomerular, cuya determinacin requiere realizar una extraccin de sangre, pero no precisa la obtencin de una orina minutada. La EF de una sustancia X sera igual a la concentracin de esta en orina (Xo) dividida por la concentracin en plasma (Xp) por el volumen por 100 de filtrado. Como quiera que el vol 100 FG = Crp x Cro x 100, EFx = Xo x Crp x 100 Xp x Cro

Cuando el FG es normal, los valores normales de EF Na (%) son de 0,6 +/- 0,35 y los de EF K (%) de 9,6 +/- 4,0 en nios. En los lactantes son normales valores un 25% ms elevados. El clculo de la EF Cl (%) es idntico y los valores superponibles a los de la EF Na aunque ligeramente ms elevados. La EF cido rico (%) oscila entre 11 y 17. A partir del clculo de la EF podemos obtener la tasa de reabsorcin (TR), que suele calcularse para ciertas sustancias como el fosfato (TRP = 100 EF P%). Los valores normales del TRP (%) son de 78,7 +/- 8,4 en lactantes y de 92 +/- 4,2 en mayores de 2 aos. [Po] x [Cr]p x 100 [P]p x [Cr]o

TRP = 1 EFP% = 1

Estas determinaciones analticas, que no comportan ninguna molestia para el paciente, ya que no precisan perfusiones intravenosas ni sondajes vesicales, han permitido diferenciar entidades muy semejantes, como es el caso del sndrome de Bartter y el sndrome de Gitelamn: ambos presentan hipopotasemia hipercalirica y alcalosis metablica, diferencindose en que esta ltima entidad presenta hipocalciuria e hipomagnesemia. Estimacin del hiato aninico En la acidosis tubular renal, se observa acidosis metablica con hipercloremia e hiato aninico ("anin-gap") plasmtico normal [Na- (Cl + bicarbonato)] igual a 12 +/- 2 mEq/L. El diagnstico diferencial entre ATR proximal y distal se establece fcilmente mediante el clculo del hiato aninico en orina (Na + K - Cl) (ver algoritmo diagnstico de la acidosis metablica). Otras pruebas complementarias Existen mltiples pruebas funcionales renales que, mediante sobrecargas especficas y tcnicas de aclaramiento, permiten analizar la funcin de las distintas partes de la nefrona y caracterizar con precisin los distintos tipos de tubulopatas. Asimismo, existe la posibilidad de realizar estudios genticos especficos para algunas de las entidades. Una descripcin de estas pruebas sobrepasa la extensin y objetivo de este trabajo.

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Por ltimo, debe tenerse en cuenta que las situaciones de insuficiencia glomerular y las malformaciones y displasias renales pueden presentar alteraciones electrolticas y del equilibrio cido base que remedan las que presentan las tubulopatas primarias. Es por ello conveniente que, ante sospecha diagnstica de una tubulopata, se determine la urea y creatinina plasmtica para comprobar su normalidad, debindose realizar asimismo tcnicas de imagen para demostrar que los riones y el tracto urinario son normales. En la ecografa renal podrn demostrarse litiasis y nefrocalcinosis, en las radiografas seas las diferentes formas de raquitismo, y otros estudios podrn identificar alteraciones sensoriales (audiometra y examen oftalmolgico). BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.*** Ariceta G. Tubulopatas en el nio. En: Delgado A. Protocolos diagnsticos y teraputicos nefro-urologa peditrica.

Espaa: Asociacin Espaola de Pediatra; 2001. p. 267-78. Gua prctica y bsica para el diagnstico de las tubulopatas primarias en el nio. Es un captulo de fcil lectura que recoge algunos de los datos clnicos que deben orientar a la sospecha clnica de las tubulopatas en la edad peditrica. Las tablas del captulo son una excelente herramienta de trabajo para el clnico que debe orientar una tubulopata en la prctica habitual. 2.** Rodrguez-Soriano J. New insight into the pathogenesis of renal tubular acidosis: from functional to molecular studies. Pediatr Nephrol 2000; 14: 1121-36. Renal tubular acidosis: the clinical entity. J AM Soc Nephrol 2002; 13: 2160-70. Interesantes artculos de revisin sobre las acidosis tubulares renales en el que se recoge la revolucin que ha supuesto el conocimiento de las bases moleculares de algunas formas de tubulopatas a la hora de explicar el papel de alguna de las pruebas funcionales renales. El profesor Rodrguez Soriano es una autoridad mundial en el estudio de las acidosis tubulares, habiendo participado en todas las fases del estudio de las enfermedades tubulares; desde la etapa de orientacin y sospecha clnica, hasta las fases moleculares pasando por el desarrollo de estadios funcionales renales.

3.***

Rodrguez-Soriano J. Tubulopatas. En: Cruz M. Tratado de Pediatra. Madrid: ediciones Espax; 2001. p. 1581-92. Captulo clsico de las tubulopatas hereditarias recogiendo aspectos fundamentales de la sospecha diagnstica y del tratamiento. La estructura del captulo sigue un esquema clsico, pero escrito por la mxima autoridad de nuestro pas en tubulopatas. Sayer JA, Pearce SH. Diagnosis and clinical biochemistry of inherited tubulopathies. Ann Clin Biochem 2001; 38: 45970. Artculo de revisin sobre el diagnstico clnico y bioqumico de las tubulopatas, desde la fisiologa de los canales y protenas transportadoras tubulares. Es uno de las mejores revisiones de las bases moleculares que permiten orientar el diagnstico diferencial de las tubulopatas congnitas. 5.*** Zelikovic I. Molecular pathophysiology of tubular transport disorders. Pediatr Nephrol 2001; 16: 919-35. Artculo bsico sobre la fisiologa y patologa tubular, desde la perspectiva molecular. Se recogen las diferentes mutaciones descritas que identifican las entidades clnicas diferenciales. Mantiene una estructura clsica basada en los defectos de acuerdo a la topografa del tbulo afectada, pero considerando los aspectos moleculares ms novedosos. 4.**

Caso clnico
Nia de tres aos derivada para estudio por posible raquitismo. Creci bien hasta los cuatro meses (percentil 5-25 para peso y talla), reside en medio rural, ha recibido vitamina D3 durante el primer ao de vida y est correctamente vacunada y alimentada. Tiene como antecedente una hermana muerta a los dos aos de vida, con vmitos y poliuria. Al examen fsico, talla y peso en ms de 2 desviaciones estndar por debajo

del percentil 3, ensanchamiento de ambas muecas, genu valgo y mltiples caries. La radiografa de huesos largos se informa con signos de raquitismo florido. En la anamnesis, se recoge el dato de fotofobia muy sintomtica, utilizando con frecuencia gafas de sol y tendencia a la poliuria (la familia cree que orina ms de 2 litros). En los estudios bioqumicos destaca una creatinina de 0,8 mg/dl, ionograma plasmtico Na+ 134 mEq/L, K+ 3 mEq/L, Cl 110 mEq/L, fsforo plasmtico de 1,7 mg/dl, calcemia de 6,4

mg/dl, con fosfatasa alcalina 197 U.I. Presenta una acidosis metablica con pH 7,30, bicarbonato de 16 mMol/L y pCO2 de 35. Orina 2.450 ml en 24 horas, destacando un pH urinario de 6,90 y densidad 1.005. GAP urinario positivo (Cl > Na+K). Citoqumica con hematuria +++, glucosuria++ intermitente (con glucemia normal), aminoaciduria generalizada con predominio de alanina y glicina, hipercalciuria (7-12 mg/kg/da). La reabsorcin tubular de fosfatos (RTP) es del 3070% (disminuida).

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DIAGNSTICO DE LA ACIDEMIA DE ORIGEN TUBULAR RENAL

ACIDEMIA pH < 7,35 PCO2

ALGORITMO: DIAGNSTICO DE LA ACIDEMIA DE ORIGEN TUBULAR RENAL

< 40 Acidosis metablica

> 40 Acidosis respiratoria

Calcular anion gap plasmtico Na+ (Cl + HCO3)

NORMAL (8-16 mEq/L)

ELEVADO (> 16 mEq/L)

Calcular gap urinario (Na+ + K+) Cl

SOSPECHAR INGESTA TXICA O ENFERMEDAD METABLICA Intoxicaciones (AAS) Cetoacidosis diabtica Acidosis lctica Aciduria orgnica Fracaso renal

Negativo (Cl > Na+ + K+) Prdida digestiva de bicarbonato Acidosis tubular proximal. Persiste capacidad de acidificar la orina (pH < 5,5)

Positivo (Cl < Na+ + K+)

ACIDOSIS TUBULAR DISTAL

Potasio en plasma

NORMAL O BAJO Acidosis tubular distal tipo I Orina alcalina pH >5,5

ELEVADO Hipoaldosteronismo Orina cida pH < 5,5

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ALGORITMO: DIAGNSTICO DE LA POLIURIA COMO MANIFESTACIN DE TUBULOPATA RENAL

DIAGNSTICO DE LA POLIURIA COMO MANIFESTACIN DE TUBULOPATA RENAL

Poliuria > 2.000 mL/24 horas/1,73 m2 H clnica y exploracin fsica (Polidipsia, polifagia, adelgazamiento orienta a diabetes mellitus) Origen elemental y sedimento urinario

Normal

Alterado

Orina concentrada (densidad > 1.015)

Orina hipotnica, diuresis acuosa (densidad < 1.015) (si hipernatremia = diabetes inspida)

Glucosuria

Leucocituria, nitritos

Diuresis por solutos Manitol, urea Sndrome natriurtico Enfermedad qustica medular, sndrome de Bartter, diurticos, recuperacin de una necrosis tubular aguda

Bioqumica OsmP y OsmU

Bioqumica sangunea Osmolaridad en sangre y orina (OsmP y OsmU)

Infeccin urinaria

OsmU >OsmP

OsmU < OsmP

Hiperglucemia Cetosis OsmP y OsmU elevadas

Normoglucemia OsmU elevada

1 orina de la maana tras privacin de agua 12 horas

Diabetes mellitus

Glucosuria renal Estrs Sndrome de Fanconi Tubulopatas

OsmU > OsmP (2:1)

OsmU = OsmP (1:1)

OsmU < OsmP o no tolera prueba de sed

Polidipsia primaria o potomana

Respuesta a vasopresina Niveles de ADH (unidad especializada)

Respuesta adecuada (OsmU > OsmP 2:1) Diabetes inspida central parcial

Respuesta adecuada (OsmU > OsmP 2:1) Diabetes inspida central completa

Ausencia de respuesta (OsmU < OsmP) Diabetes inspida nefrognica Primaria Enfermedad renal Enfermedad sistmica Frmacos

Tumores del sistema nervios central Infecciones Sarcoidosis, leucemia Ciruga o dao en el SNC, idioptica 378