Farmacologa de la Motilidad Uterina Farmacologa de la Motilidad Uterina: Oxitcicos y Tocolticos Introduccin Anatoma del tero El tero es un rgano muscular

(msculo liso miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se contina en el canal cervical. Se sita en la cavidad plvica, entre la vejiga y el recto, con su porcin inferior (el cuello) proyectndose en la vagina. Es una estructura piriforme, que se torna globulosa ante el cambio de contenido que ocurre durante el embarazo. En su extremo superior, conocido como fondo uterino, se insertan, en forma simtrica, las trompas uterinas, que proporcionan el camino final a recorrer por los espermatozoides para el logro de la fecundacin y por el vulo, de manera reversa, para la implantacin, en caso de haber sido fecundado o su eliminacin, en caso de no haberlo sido ( menstruacin). En un corte, puede observarse que en el cuerpo uterino existe un espacio virtual, ligeramente tringular, continundose con el canal cervical. Fisiologa del tero Al haber mencionado anteriormente que el tero es un rgano muscular, se hace evidente que su fisiologa tendr que ver principalmente con su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier momento, sin embargo, su capacidad es muy variable con respecto al estado fisiolgico de la mujer. El tero, de una manera anloga si se quiere a la del corazn, es capaz de mostrar una actividad elctrica (y, por ende, contrctil) espontnea significativa, al parecer proveniente de zonas marcapaso, que se ubicaran cerca de la insercin de las trompas uterinas, favoreciendo una contraccin de arriba abajo, que facilita la eliminacin del contenido. Esta transmisin elctrica puede facilitarse por la existencia de uniones estrechas entre las clulas. En la figura anexa, puede observarse, esquemticamente, la manera en que se produce la contraccin uterina. Puede observarse que, como era de esperarse, la misma depende de manera vital de la presencia de Calcio, tanto extra como intracelular (almacenado en el retculo sarcoplsmico - RSP-) y, adems, de la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina, gracias a una cinasa dependiente de calmodulina (MLCK). El AMPc puede inducir inactivacin (por fosforilacin) de la cinasa de la cadena ligera de miosina. La contraccin uterina tiene una rica regulacin, fundamentada en:

1. Regulacin autonmica: tanto simptica como parasimptica, con predominio de la primera. La regulacin simptica incluye accin en receptores a1 y receptores b2, mediando contraccin y relajacin, respectivamente. La activacin parasimptica media constriccin y es de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruacin. 2. Regulacin por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediar efectos de estimulacin de la contraccin uterina. 3. Regulacin endocrina: implicando efectos opuestos de los progestgenos y los estrgenos, como se muestra a continuacin: - Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encargada del mantenimiento del embarazo. Media: Hiperpolarizacin refractariedad a los estmulos constrictores Mayor fijacin de Ca++ al RSP, hacindolo menos disponible para el proceso contrctil Menor liberacin de Araquidonato y, por ende, menor sntesis de prostaglandinas Menos receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos, que median contraccin - Estrgenos: son promotores de la contraccin uterina, incluyendo estos mecanismos: Ms uniones estrechas entre clulas miometriales, lo que conlleva a una transmisin rpida del estmulo Mayor Unin a protenas plasmticas de la Progesterona Mayor sntesis de Prostaglandinas Ms receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos. 4. Otros: se han implicado tambin otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante plaquetario, las citoquinas etc. En el embarazo, se tiende a mantener una alta relacin progesterona/estrgenos, que va cambiando lentamente al principio y, cerca del momento del parto (semanas 34-36), se invierte bruscamente, lo que aumenta la excitabilidad y favorece el inicio del trabajo de parto (alrededor de las 40 semanas,). As pues, la contractilidad uterina vara ampliamente segn el momento del embarazo. Aunque se acepta que este cambio de relacin, el aumento del volumen del contenido (feto + placenta), el aumento de la actividad fetal y cambios en la protena G tienen mucha importancia en el inicio del trabajo de parto, an no se ha establecido un factor especfico que se pueda considerar como el desencadenante del mismo.

Farmacologa del tero Se dirige a la regulacin de su contractilidad, aumentndola, gracias al uso de Uteroestimulantes u Oxitcicos, o disminuyndola, por utilizacin de relajantes uterino o Tocolticos.

Oxitocina Es un pptido sintetizado en los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo, siendo almacenado y luego liberado de la neurohipfisis. Su composicin aminoaclica es la siguiente: Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Leu-Gli, teniendo un puente disulfuro entre los residuos de cistena. Tiene sus propios receptores, a travs de los cuales media aumento del influjo de calcio extracelular y de la liberacin del mismo desde el RSP. Aunque por mucho tiempo se crey lo contrario, este pptido no est involucrado en el inicio del trabajo de parto, aunque su administracin puede desencadenarlo, la liberacin fisiolgica de la oxitocina, comienza, al parecer, tras ciertos estmulos particulares, como la estimulacin del cuello uterino y/o de los pezones. Durante el embarazo, el tero tiene muy poca sensibilidad a la oxitocina, empezando a aumentar desde la semana 20 de gestacin. Produce una contraccin que mimifica a la del trabajo de parto espontneo: con un aumento del tono y la frecuencia de las contracciones, pero sin modificaciones importantes de la intensidad. FARMACOCINTICA: Debido a su carcter peptdico, la administracin por va oral resulta ser intil, por la rpida destruccin gstrica que sobreviene. As pues, se deben utilizar las vas parenterales: Intravenosa, intramuscular e intranasal. Tiene una vida media bastante corta, que vara entre unos 5 y 12 minutos (como pptido libre), por lo que la infusin intravenosa continua es una de las maneras ms prcticas y comunes de administracin. Sufre inactivacin heptica y renal. USOS: Induccin del trabajo de parto trmino: De eleccin, puesto que, como ya se dijo, puede mimificas el trabajo espontneo. Por su falta de accin en los inicios del embarazo, no se recomienda para inducir el aborto en los primeros trimestres. Aceleracin del trabajo de parto Disminucin de atona postparto: luego del parto, el tero, con una desproporcin

continente/contenido intensa tiende a la lasitud, lo que favorece la hemorragia desde la superficie de implantacin previa de la placenta; la oxitocina es capaz de inducir una contraccin uterina que colapsa esos pequeos vasos sangrantes (generalmente arteriolas, vnulas y capilares). Promocin de la Eyeccin Lctea: dado que puede inducir contraccin de los msculos en el sistema de conduccin/eyeccin (mioepiteli) de la mama. Para este uso, se prefiere la administracin intranasal, generalmente en sprays. Efectos adversos: No presenta ninguno de importancia a dosis correctamente empleadas A dosis altas: - Intoxicacin Acuosa: por su parecido estructural con la Hormona antidiurtica. Esto puede ocasionar Convulsiones-Coma y hasta la muerte. - Hiperestimulacin Uterina (puede llevar a posible ruptura) - Efectos Cardiovasculares (Hipotensin - taquicardia refleja) - Complicaciones fetales (alteracin del riego sanguneo) Precauciones: Preferible la administracin por medio del uso de bombas de infusin Se debe realizar un dosaje cuidadosamente controlado hasta el logro del efecto ptimo Se deben reducir las dosis ante el progreso del parto, para impedir la sobrestimulacin por efectos aditivos de la oxitocina administrada y la endgena.

Prostaglandinas Son autacoides lipdicos, de 20 tomos de carbono, derivados del cido araquidnico, con un puente covalente entre los tomos 8 y12, formando un anillo ciclopentnico (en el esquema, la dinoprostona). Entre sus acciones, se encuentran la promocin de liberacin del calcio desde el RSP y la disminucin de AMPc. Poseen accin durante todo el embarazo, pero, como todos los procesos procontracturantes, la misma se incrementa con el progreso de la gestacin. Aparentemente, el aspecto ms importante de su intervencin en el proceso de inicio del trabajo de parto tiene que ver con su Accin maduradora cervical: este proceso implica una dilatacin del cuello, con disminucin del espesor del mismo, en el proceso que se conoce como borramiento (esquema). Este proceso puede desencadenar reflejamente la liberacin de la oxitocina y la contraccin inducida por la misma favorece a su vez que la maduracin se acelere, por lo que son

eventos que tienden a automantenerse. Se cree que este proceso tenga que ver con un favorecimiento de la colagenlisis FARMACOCINTICA: Dado su carcter lipdico, las prostaglandinas, luego de varios pasos especficos se insertan en las vas de la b y a- oxidacin, generando derivados que son capaces de ingresar a las vas metablicas generales del organismo (Acetil-CoA, por ejemplo). Presentan una rpida inactivacin gastrointestinal, por lo que se prefiere la administracin por la va parenteral y, muy especialmente la local, que es la de eleccin (intravaginal intracervical - extraovular - intraamnitica); ya existen preparados modificados que pueden ser administrados por va oral. Ante la administracin local, la vida media efectiva es de 30 a 60 minutos. Preparados: PGE2: (dinoprostona): tiene un efecto que depende del momento fisiolgico de la mujer efecto relajante en tero no grvido y efecto contracturante despus del segundo trimestre del embarazo PGF2I: tiene un efecto contracturante en la musculatura lisa uterina 15-metil PGF2I: (carboprost) derivado sinttico, vida media larga Misoprostol: derivado sinttico de la PGE1, utilizado por va oral para el tratamiento de la lcera pptica. Tiene una vida media de 30-60 minutos (concentracin plasmtica pico: 30 minutos). USOS: Induccin de aborto teraputico en el segundo trimestre o antes: de eleccin para este uso teraputico, porque, como ya se dijo, el tero es refractario a la oxitocina en este perodo Control de Hemorragia postparto (PGF2I), por las mismas razones explicada para la oxitocina Efectos adversos: No presenta ninguno de importancia a dosis correctamente empleadas Trastornos gastrointestinales: diarrea, reflujo biliar, nuseas, vmitos. Broncospasmo, por su efecto en la musculatura lisa Fiebre (por accin en los centros hipotalmico termorregulatorios) Alteraciones de la Presin Arterial

Alcaloides del Ergot Son compuestos derivados del Claviceps purpurea, hongo conocido tambin como cornezuelo del centeno. En general, se trata de agonistas parciales a1, qumicamente clasificables as: Amidas simples: ergonovina (efecto agonista predominante) Peptdicos: ergotamina (agonistas y antagonistas en la misma proporcin) Semisintticos: dihidroergotamina Producen contracciones uterinas irregulares, de gran intensidad, con aumento del tono, por eso, no son de eleccin para inducir el trabajo de parto. Dependiendo de la accin predominantes sobre los receptores alfa, sus acciones pueden ser: Vasoconstriccin Central: Emetizante Depresin simptica Cefalea, vrtigo, confusin USOS Son los frmacos de eleccin en la Prevencin de Atona Uterina y Control de Hemorragia Farmacocintica Pueden administrarse tanto por va oral como parenteral (va intramuscular y va intravenosa) para la prevencin de la atona postparto se prefiere el inicio de tratamiento intramuscular, con terapia de mantenimiento oral por breve lapso. El efecto dura de 4 a 6 horas. Efectos Adversos Vasospasmo, HTA, Nuseas-Vmitos, Cefalea

Mifepristona Es un compuesto esteroidal, agonista parcial dbil de la progesterona interfiere, pues, con la formacin del cuerpo lteo y la ulterior prosecucin del embarazo. Es activa por va oral, con buena biodisponibilidad; tiene una vida media larga, de 20 a 40h). Tiene metabolitos metilados de actividad baja. Dada la especificidad de su accin, sus usos principales son los siguientes: Induccin del aborto del I trimestre; anticonceptivo y como

Pldora de la maana siguiente (impide la prosecucin del embarazao una vez dada la fecundacin). Soluciones hipertnicas Usadas antiguamente para la induccin del aborto del segundo trimestre. Se podan usar soluciones salinas o de urea. Tocolticos Agonistas Adrenrgicos Beta2 Este grupo de frmacos est caracterizado por presentar una accin estimuladora de los receptores b2 adrenrgicos, con pequea accin sobre los b1. Algunos de sus representantes son el Fenoterol, la Ritodrina, el Salbutamol y la Terbutalina, de los cuales el primero (Segamol) es uno de los de ms amplio uso en el pas, aunque no muestran muchas diferencias en cuanto a sus acciones farmacolgicas (pero s algunas respecto a su selectividad b2). El mecanismo general de accin, comn a la activacin de los receptores b adrenrgicos, incluye la activacin la Adenilciclasa, con aumento del AMPc; acmulo de Ca++ en el RSP; subsecuente inhibicin de la MLCK. Acciones Las mismas estn relacionadas a la activacin de los receptores b adrenrgicos especficos: Activacin b2 - Relajacin msculo liso gastrointestinal - Vasodilatacin: taquicardia refleja - Broncodilatacin - Hiperglicemia

Activacin b1 - Estimulacin cardaca - Liberacin de renina FARMACOCINTICA: Se absorben rpida aunque incompletamente por va oral; sin embargo, la proporcin de absorcin generalmente permite alcanzar niveles teraputicos. Pueden excretarse por va renal como metabolitos conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es com para el comienzo de la terapia tocoltica, seguida de mantenimiento por va oral. Efectos adversos

Ms visibles ante la administracin parenteral: Materna - Hiperglicemia - Taquicardia - Angina - Hipokalemia - Hipotensin - Ansiedad - Edema Pulmonar Fetal - Hipoglicemia - Cardiovasculares (semejantes a los maternos) Sulfato de Magnesio Es una sal fuerte, que disocindose, libera el in Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio , induce un desacoplamiento del proceso excitacin-contraccin no-selectivo. Este proceso se ve antagonizado competitivamente por la administracin de sales clcicas, como el gluconato de calcio. Este tipo de antagonismo del magnesio se muestra en todos los fenmenos de excitacin que requieren calcio, incluyendo procesos de neurotransmisin. Farmacocintica Se administra por infusin intravenosa. Su excrecin es renal. Usos Tocoltico; en la prevencin de las convulsiones preclmpticas efectos adversos Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante dao renal, por ser su va de excrecin) Maternos: - Dosis Teraputicas (4-8 mEq/l): Hipotensin leve, calor, rubor - Dosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotona ==> Paro respiratorio; Hiporreflexia - Dosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibicin de la conduccin cardaca Paro Fetal: Hipotona, somnolencia Otros Etanol: es un inhibidor central de la liberacin de la hormona antidiurtica y de la oxitocina

Calcioantagonistas: como la Nifedipina, que actuaran a travs de la interferencia con la entrada de iones calcio a la clula muscular Inhibidores de la Prostaglandina sintetasa: los antiinflamatorios no esteroideos, como la Indometacina, que seran capaces de impedir la accin de estos autacoides en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto. Antagonistas de la Oxitocina: nuevos pptidos de sntesis, como el Atosiban, los cuales son capaces de bloquear, en mayor o menor grado, a los receptores de la oxitocina. Bibliografa Hardman JG y Limbird LE. 1996. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 Edicin. Editorial McGraw-Hill. Nueva York. Smith C y Reynard A. 1993. Farmacologa. 1 Edicin. Editorial Mdica-Panamericana. Buenos Aires.