Terapia sistmica de antimicrobianos en la osteomielitis

Henry S. Fraimow, M.D.1

ABSTRACT

Diseados adecuadamente los regmenes de antibiticos son fundamentales para el manejo de todas las etapas de la osteomielitis, aunque las metas de la terapia puede variar en diferentes etapas de la infeccin. La consideracin ms importante para la seleccin de los antibiticos es el espectrode accin. La va de administracin por va intravenosa u oral es menos importante que los niveles de frmaco que se pueden conseguir en el sitio de la infeccin. La terapia ambulatoriaparenteral y el uso de agentes orales ha simplificado suministro de los regmenes de tratamiento a largo plazo. Hay pocosestudios de alta calidad que comparan los regmenes detratamiento especfico o duracin del tratamiento y las recomendaciones de las drogas y la duracin de la terapia con antibiticos se basan en opiniones de expertos, series de casos, y las extrapolaciones de modelos animales. Por va intravenosa b-lactmicos son el tratamiento de eleccin para el Staphylococcus aureus meticilino-susceptibles, pero tambin hay opciones orales disponibles. La vancomicina ha sido el tratamiento de eleccin para Staphylococcus aureus resistente ameticilina osteomielitis, pero hay varios nuevos agentesparenteral y oral para el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a meticilina incluyendo linezolid y la daptomicina. La rifampicina en combinacin con otros agentes por estafilococospueden aumentar las tasas de curacin, especialmente para lasasociadas a dispositivos de infecciones. Las fluoroquinolonasorales y parenterales agentes b-lactmicos se puede utilizarpara el tratamiento de la osteomielitis gramnegativos, pero la resistencia cada vez mayor ha complicado la gestin de estas infecciones.
KEYWORDS: Osteomielitis, Staphylococcus aureus osteomielitis,Staphylococcus

aureus resistente a meticilina, antibitico ambulatorio terapia parenteral, las fluoroquinolonas

La terapia antimicrobiana efectiva es un componente esencial de la mayora de los regmenes de tratamiento curativo para la osteomielitis. En el estadio 1 osteomielitis, tales como la osteomielitis aguda medular de los huesos largos o vrtebras, orientado de forma adecuada la terapia antimicrobiana a solas con la realizacin de otros medidas teraputicas pueden ser adecuadas para lograr la erradicacin de organismos infecciosos y la cura de la infeccin. Sin embargo, el control exitoso de la mayor fase aguda y la osteomielitis crnica generalmente requiere una combinacin de terapia antimicrobiana dirigida a erradicar los microorganismos infectantes e intervenciones quirrgicas para el desbridamiento de tejido necrtico y desvitalizado, drenaje de abscesos, y la eliminacin de hardware infectados y otros material protsico.
1

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA DE INTERS PARA LOS ANTIMICROBIANOS INFECCIN DE LOS HUESOS. Definicin de los objetivos de la terapia antimicrobiana ptima eleccin de los agentes antimicrobianos depende de los objetivos generales del rgimen de tratamiento. Cuando el objetivo es curar la infeccin o el logro de una remisin a largo plazo, la terapia con antibiticos debe ser optimizado con respecto a la eleccin
Osteomyelitis; Guest Editors, Christopher J. Salgado, M.D., and Lawrence B. Colen, M.D. Semin Plast Surg 2009;23:9099. Copyright # 2009 by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, USA. Tel: +1(212) 584-4662. DOI 10.1055/s-0029-1214161. ISSN 1535-2188.

University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, Division of Infectious Diseases, Cooper University Hospital, Camden, New Jersey. Address for correspondence and reprint requests: Henry S. Fraimow, M.D., Division of Infectious Diseases, Cooper University Hospital, 401 Haddon Avenue, Room 274, Camden, NJ 08103 (e-mail: fraimow-henry@cooperhealth.edu).

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del agente especfico (s), va de administracin, frecuencia de dosificacin y duracin del tratamiento. Las opciones de tratamiento puede ser diferente cuando el objetivo es la supresin de una infeccin no erradicable. La infeccin puede ser no erradicable a causa de sitio y la extensin de la infeccin por factores del husped, que limitan las opciones de tratamiento, o la presencia de un patgeno altamente resistente a los antibiticos. Esta discusin se centrar principalmente en regmenes antimicrobianos curativos.

Espectro de actividad del agente antimicrobiano

El nico parmetro ms importante en la seleccin de un agente antimicrobiano para el tratamiento de la infeccin sea es su espectro de actividad: es la droga activa contra el patgeno especfico? Pruebas de susceptibilidad estndar proporcionan datos in vitro para evaluar una combinacin particular "drogas-erro", y generalmente falta de susceptibilidad in vitro se correlaciona con fracaso clnico. Sin embargo, la susceptibilidad segn lo determinado por la concentracin inhibitoria mnima (CIM) o pruebas de difusin de disco no necesariamente predice xito clnico. Interpretaciones de susceptibilidad se basan en niveles de suero alcanzable, y estos pueden diferir significativamente de niveles alcanzables en el hueso que rodea el tejido. En las muestras de hueso sano eliminados en ciruga, niveles de cefazolina y otras cefalosporinas pueden variar de 10 a 20% de los niveles de suero, y pueden ser incluso inferiores en tejidos enfermos con mala perfusin vascular. Las drogas tambin difieren en la capacidad de penetracin de biopelicula o funcin en el pH especfico y oxidativo microambiente donde se produce la infeccin. Los organismos, especialmente las
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infecciones crnicas ms, tambin puede ser lenta replicacin o en fase de crecimiento de cerca de papelera y as menos sensible a muchas clases de agentes antimicrobianos. Toda la informacin relacionada con la actividad de los diferentes agentes ha sido extrapolarse a partir de modelos animales bien establecidos, pero sigue habiendo escasez de experiencia clnica publicada en seres humanos con muchos de los nuevos agentes antimicrobianos e incluso algunos de los frmacos ms antiguos. 3 , 4 , 5 El mecanismo de la actividad de un agente antimicrobiano y si es bactericida (letal) o bacteriostticos (inhibitoria) in vitro no es tan importante para un tratamiento exitoso de osteomielitis como para otras infecciones difciles de erradicar, como la endocarditis bacteriana. Sin embargo, las propiedades farmacodinmicas (es decir, la relacin entre la concentracin de drogas y la actividad contra el organismo de destino con el tiempo) de un antibitico y la relativa facilidad de seleccin de mutantes resistentes a los antimicrobianos para diferentes agentes son parmetros tericos que pueden ser importantes en la seleccin de antibitico.

Va de administracin
El objetivo de la administracin de la terapia antimicrobiana es optimizar la actividad antimicrobiana en el sitio de la infeccin. En general, tambin esto correlaciona con niveles sricos alcanzables de drogas, aunque hay algunas excepciones donde volumen de distribucin de un frmaco es grande y las concentraciones de drogas en los tejidos podrn exceder los niveles alcanzables en suero. La va de administracin es mucho menos importante que si se pueden lograr niveles de tejidos y sangre deseada, as

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medicamentos con buena a excelente biodisponibilidad oral como fluoroquinolonas y linezolid pueden darse por va oral o enteral en pacientes con tractos gastrointestinales funcionales. 7 , 8 , Que varios estudios han demostrado que la equivalencia de elegido adecuadamente agentes orales en 8,9 comparacin con terapia parenteral. Para el paciente, la terapia oral tiene ventajas de sencillez y comodidad, especialmente para los regmenes de tratamiento prolongado y evita los riesgos de los catteres intravenosos y genera mayores costos asociados con la terapia parenteral a largo plazo. Para algunos agentes con formulaciones orales y parenterales, especialmente las penicilinas y cefalosporinas, terapia parenteral brinda mucho mayores niveles de suero, o puede ser mejor tolerada que las altas dosis orales necesarias para alcanzar los niveles de suero de destino. Muchos antimicrobianos importantes, incluyendo el amplio espectro cefalosporinas, vancomicina, aminoglucsidos y carbapenems, slo se pueden entregar por va intravenosa. Los agentes con bioequivalencia parenteral y oral se enumeran en la tabla 1. Una evolucin muy importante en el cuidado de la salud ha mejorado en la entrega de la terapia antimicrobiana parenteral a largo plazo. 10 La disponibilidad de opciones de acceso por va intravenosa a largo plazo tales como catteres centrales insertados perifricamente ha simplificado el proceso de entrega de antibitico. La proliferacin de servicios de infusin ambulatoria ahora permite pacientes reciban tratamiento supervisado adecuadamente en casa o en los centros de infusin en lugar de en los hospitales de cuidados agudos o intermedio. Cuestiones sociales y de seguros
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podrn barreras para organizar la terapia intravenosa para pacientes ambulatorios. Tratamiento de la infeccin sea y conjunta es la segunda ms comn indicacin de terapia antimicrobiana intravenosa para pacientes ambulatorios. Adems de las principales consideraciones del espectro de accin y toxicidad para la eleccin de agentes antimicrobianos, otros factores como los costos de las drogas y la conveniencia del rgimen tratamiento debe considerarse (por ejemplo, frecuencia de dosificacin, necesidad de monitoreo de laboratorio).

Lecciones de modelos animales de terapia antimicrobiana en osteomielitis

Gran parte del actual enfoque osteomielitis se basa en modelos de infeccin animal. Los ms empleados son variaciones del conejo Staphylococcus aureus modelo desarrollado por Norden y colegas en la dcada de 1960. 11 Ms recientemente desarrollado oveja, cabra y perro animal grande modelos permiso de manipulacin de parmetros quirrgicos, as como evaluacin de terapia antimicrobiana. Los modelos animales han contribuido al entendimiento de revascularizacin y la remodelacin de hueso que se producen despus de la infeccin y desbridamiento y han demostrado la eficacia de agentes tales como clindamicina y rifampicina con combinaciones en infecciones por S. aureus . 11 , 12 Sin embargo, algunos medicamentos son txicos en modelos animales, y para otros existe una pobre correlacin entre los datos de animales y experiencia clnica. Por ejemplo, la vancomicina le fue mal en los modelos de conejo pero ha sido utilizada con xito en muchas de las infecciones humanas.12

Tabla 1. Antimicrobianos comnmente utilizados para el tratamiento de osteomielitis, va de administracin y dosis Para que una dosificacin Oral es bioequivalentes dosificacin Parenteral de antimicrobianos Drogas Clase Dosis intravenosa usual Dosis Oral usual Ciprofloxacina Fluoroquinolona 400 mg q 12 h 750 mg q 12 h Levofloxacino Fluoroquinolona 500750 mg q 24 h 500750 mg q 24 h Moxifloxacin Fluoroquinolona 400 mg q 24 h 400 mg q 24 h Clindamicina Lincomicina largo mg q 8 h 300450 mg q 6 h LINEZOLID No 600 mg q 12 h 600 mg q 12 h Trimetoprima-sulfametoxazol Sulfamidas 5-10 mg/kg q 24 h trimetoprima divide q 8 h; 1 Tableta de DS = 160 mg Minociclina Tetraciclina 100 mg q 12 h 100 mg q 12 h Metronidazol Nitroimidazol 500 mg q 8 h 500 mg q 8 h Rifampicina Rifamicina 600 mg q 24 h o 300 mg q 12 h 600 mg q 24 h o 300 mg q 12 h Fluconazol Antimictico Azol 400 mg q 24 h 400 mg q 24 h Antibiticos para que la terapia Oral es No Por lo general equivalente a dosificacin Parenteral Agente parenteral Clase Dosis intravenosa usual Alternativas orales Penicilina G Penicilina 3-4 millones unidades q 4-6 h Penicilina, amoxicilina* Nafcillin Penicilina 1 a 2 g q 4-6 h Dicloxacilina, Cloxacilina* Ampicilina Penicilina 2 g q 4-6 h Ampicilina, amoxicilina Ampicilina-sulbactam Inhibidor de -lactamasas 1.53 g q 6 h cido Amoxicillinclavulanic Cefazolina Cefalosporina de primera 2gq8h Cephalexin, cefadroxilo* generacin Antibiticos slo est disponibles en forma Parenteral para terapia sistmica Clase Agente Dosis habitual Clase Agente Dosis habitual Cefalosporina de amplio Ceftriaxona 1 a 2 g q 24 h Glucopptido Vancomicina 1 g q 12 h espectro Cefepima 1a2gq8h Teicoplanin 400 mg q 24 h Ceftazidima 2gq8h Lipopeptide Eritromicina 6 mg/kg q 24 h Monobactam Aztreonam 2gq8h Glycylcycline Tigeciclina 50 mg q 12 h * Carbapenem Imipenem 500 mg q 6 h Aminoglucsidos Gentamicina 5 mg/kg q 24 h Meropenem 1a2gq8h Tobramicina 5 mg/kg q 24 h Ertapenem 1 g q 24 h Amikacina 15 mg/kg q 24 h Inhibidores de -lactamasas Ampicilina-sulbactam 1.53 g q 6 h Estreptogramina Quinupristina7,5 mg/kg q 8 h dalfopristina Piperacilina-tazobactam 4,5 g q 6 h Asimismo Polimixina 2.5-5 mg kg1da1
*

Otros agentes tambin utilizados. No est disponible en los Estados Unidos. Depende de la formulacin: asimismo o sulfona de metano asimismo; divide q 8 h.

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Revisin de ensayos humanos de antibiticos en el tratamiento de osteomielitis

A pesar de la frecuencia con la cual los mdicos ver a pacientes con este diagnstico, existen relativamente pocos estudios bien cocidos abordar la terapia antimicrobiana ptima de osteomielitis. 3 , 4 No hay directrices publicadas basadas en pruebas que abordar exhaustivamente la administracin antibitica de en osteomielitis. Existen recomendaciones limitadas para osteomielitis asociada con infecciones de pie diabtico y se estn desarrollando para osteomielitis asociada prtesis juntas. 14 La mayora haba publicado recomendaciones sobre drogas especficas y vas de administracin basadas en la opinin de los expertos.1,5 Los estudios iniciales para definir la duracin de la terapia de 4 a 6 semanas para la mayora de las formas de osteomielitis se realizaron en la dcada de 1970 y 1980. 1 ,3 , 4 El cursos de tratamiento fueron extrapoladas a partir de modelos animales al evaluar revascularizacin sea y curacin tras debridamiento y las prcticas clnicas han no cambiado significativamente desde entonces. Ha habido ms de 100 ensayos clnicos publicados de terapia antimicrobiana de osteomielitis aguda y crnica en los ltimos 40 aos, aunque la mayora han sido no comparativa de ensayos de agentes individuales y han incluido slo un pequeo nmero de pacientes. 3 , 4 Una revisin reciente por Lazzarini et al haba evaluado crticamente todos los ensayos adecuadamente documentados de seis o ms pacientes publicaron desde 1968 hasta el 2000, incluyendo 93 estudios de casi 2500
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pacientes. 3 Sus principales conclusiones de estos estudios eran limitadas: resultados en aguda eran mejores que los de osteomielitis crnica y terapia oral podra ser equivalente a la terapia parenteral. La mayora de los estudios haban empleado 6 semanas de terapia, y los pocos estudios de los cursos prolongados de hasta 6 meses no mostr claramente mejores resultados. Un metanlisis por Stengel et de ensayos aleatorios de tratamiento antibitico de osteomielitis encontraron limitaciones similares con los datos publicados. 4 Claramente se necesitan mejores estudios. Tambin puede obtenerse informacin comparando la eficacia y la toxicidad de los regmenes antibiticos para osteomielitis de revisiones retrospectivas. Varios grandes estudios han analizado la experiencia clnica de registros de pacientes que reciben terapia intravenosa para pacientes 10 , 15 ambulatorios. Sin embargo, definir el tratamiento ptimo de los ensayos clnicos y retrospectiva revisiones queda limitado por el hecho de que ellos describen grupos heterogneos de pacientes con diferentes estadios de infecciones agudas y crnicas y variado grado de intervencin quirrgica. Las recomendaciones de consenso para la duracin del tratamiento antimicrobiano curativa para la mayora de los pacientes con osteomielitis que ha recibido intervenciones quirrgicas "escenario adecuado" permanecen un mnimo de 4 a 6 semanas. 1 , 5 Pacientes con infecciones ms extensas y ciruga limitada puede requerir tratamiento ms prolongado; slo aquellos con enfermedad de tipo 2 de Cierney y ciruga adecuada pueden requerir 2 semanas de tratamiento. En la prctica, los mdicos suelen adoptan un enfoque "dirigida por el gol" a la duracin del

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tratamiento, mediante evaluacin clnica y normalizacin de los marcadores inflamatorios (protena c reactiva y las tasas de sedimentacin) para definir la duracin de la terapia. Marcadores inflamatorios han resultado tiles en la gestin de osteomielitis peditrica dermatitis aguda y en un estudio reciente relacionado con el xito de la terapia en pigena osteomielitis vertebral, pero su papel en la determinacin de la duracin del tratamiento en adultos no ha sido minuciosamente evaluado
RECOMENDACIONES DE ANTIBITICO PARA MICROBIANOS ESPECFICOS TRATAMIENTO PATGENOS

S. aureus y resistente a la meticilina S. aureus

Staphylococcus
el patgeno predominante aislado en todas formas y etapas de osteomielitis. Las cepas son cada vez ms meticilina-resistentes en el hospital debido al aumento constante asociado resistentes a la meticilina Staphylococcus aureus (MRSA) y la reciente aparicin de MRSA asociado a la Comunidad, que se han convertido en una de las principales causas de infecciones a hueso agresivo conjuntas en nios y adultos. 18 , 19 Opciones para el tratamiento de infecciones por S. aureus se enumeran en la tabla 2 Los antimicrobianos betalactmicos siguen siendo los frmacos de eleccin para los pacientes irritativa con infecciones sensibles a meticilina Staphylococcus aureus 1 (MSSA). Menos del 5% de S. aureus es todava susceptible a la penicilina; esas cepas, intravenosa penicilina g se utiliza a dosis de 3 a 4 millones de unidades cada 4 a
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aureus es

6 horas. Para otros MSSA, las drogas de penicilina resistente a penicilinasa (oxacilina, nafcillin, flucloxacin) dadas por va intravenosa tradicionalmente han sido consideradas los frmacos de eleccin. 1 La cefalosporina de primera generacin cefazolina permite ms conveniente la dosificacin cada 8 horas y puede tener un mejor perfil de seguridad con tasas ms bajas de neutropenia e hipersensibilidad y se ha encontrado el equivalente a nafcillin o oxacilina en un estudio retrospectivo. 10 Dosificaciones para infeccin sea es 2g cada 8 horas en adultos con funcin renal normal. Las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin de amplio espectro tambin han sido utilizadas para las infecciones MSSA debido a sus esquemas de dosificacin ms convenientes, aunque esto debe compararse con el impacto de su ms amplio espectro de accin y la supresin de la flora bacteriana normal del anfitrion y el impacto sobre la resistencia. La ceftriaxona es particularmente atractiva debido a su esquema de dosis de una vez al da, aunque los CMI de ceftriaxona contra MSSA son generalmente superiores a las de cefazolina, elevar la preocupacin por el posible fracaso del tratamiento. Dos estudios retrospectivos no mostrados diferencias en las tasas de recada para el tratamiento con ceftriaxona o cefazolina en pacientes con osteomielitis S. aureus . 10 , 20 Niveles sricos de lactmicos parenteral superan el CMI de MSSA susceptibles en todo el intervalo de dosificacin. Niveles tan confiable no pueden lograrse con regmenes orales, debido a su biodisponibilidad oral ms limitado. Los Liveles en hueso, normalmente del 10 al 20% de los niveles de suero, son an menos probables que permanecen por encima del CMI. As, la terapia parenteral casi siempre es preferida para tratamientos curativos con -lactmicos. 1 Una

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excepcin a esto es la osteomielitis aguda semanas de terapia parenteral. 21 , 22 Hay menos peditrica, donde "transformador" terapia oral datos apoyan el uso de la terapia de con agentes betalactmicos se ha utilizado betalactmico oral en adultos. con xito despus de un curso inicial de 1 a 2
Tabla 2 Opciones de tratamiento para S. aureus y MRSA osteomielitis
Agente antimicrobiano Ruta IV IV IV IV IV Oral, IV Oral, IV Activid ad MRSA? No No No S S S Algunos Estudios con animales X X X X X X X Pruebas de efectividad Series Reporte de Ensayo de caso casos clnico* X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

Nafcillin Cefazolina Ceftriaxona Vancomicina Teicoplanin LINEZOLID Fluoroquinolona

RCT X X X X X

Eritromicina Clindamicina Trimetoprimsulfametoxazol Minociclina

IV Oral, IV Oral, IV

S Algunos Mayora de las cepas Mayora de las cepas S Mayora de las cepas Mayora de las cepas S

X X X

X X X

X X X

X X

X X

Oral

Comentarios Drogas MRSA de eleccin Drogas MRSA de eleccin Probablemente comparable con nafcillin Drogas MRSA de eleccin Similar a la vancomicina ? Comparable con vancomicina ? Necesidad de combinacin Rx especialmente para MRSA Datos limitados ? Comparable con nafcillin Datos principalmente para infecciones de dispositivo Datos limitados

Tigeciclina Quinupristinadalfopristina cido fusdico

IV IV

X X

X X

Datos insuficientes Datos limitados

Oral

Utilizar en la terapia de combinacin slo X Utilizar en la terapia de combinacin slo

Rifampicina
*

Oral, IV

Series teraputicas de casos prueba o posibles. Ensayo clnico aleatorio. No est disponible en los Estados Unidos. Incluye ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, moxifloxacin, gemifloxacin, aunque puede variar la potencia frente a S. aureus . Normalmente slo asociado a la comunidad MRSA cepas susceptibles todava.

IV, por va intravenosa.

Aunque considerada inferior a la terapia de betalactmico parenteral, hay varias opciones parenterales y orales para el
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tratamiento de osteomielitis MSSA en pacientes alrgicos a las penicilinas y cefalosporinas. A pesar de los malos resultados en modelos

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animales,23 La vancomicina intravenosa ha sido utilizado con xito para tratar las infecciones MSSA Y MRSA. Se han logrado resultados similares con teicoplanin, otro glucopptidos no disponible en Estados Unidos. El uso de vancomicina para el tratamiento de osteomielitis ha incrementado dramticamente con la aparicin de MRSA, que ahora comprende la mayora de las infecciones de S. aureus en hospitales a lo largo de todas las regiones de los Estados Unidos. 24 Los glucopptidos deben se empleados habitualmente para pacientes irritativa con MSSA. Estudios retrospectivos han demostrado mayores tasas de recada despus de la vancomicina en comparacin con aquellos despus de un betalactmico para infecciones de hueso no MRSA,10 y vancomicina es inferior a un betalactmico para otras infecciones graves, incluida la endocarditis. 25 Una consecuencia del aumento de uso de vancomicina es la aparicin de cepas con susceptibilidad disminuida a vancomicina incluyendo cepas resistentes (CMI > 8 g/mL) y resistente a la intermedia (CMI 4 a 8 g/mL) a la vancomicina. 24 , 26 las infecciones causadas por estas cepas producir un tratamiento vancomicina; Afortunadamente, estos siguen siendo bastante raros. 24 , 26 Mucho ms comn son cepas de S. aureus vancomicina "heteroresistente" y contienen una subpoblacin de clulas ms resistentes, as como cepas de S. aureus con CMI de 2 g/mL de vancomicina. Ambos de estos fenotipos estn asociados con mayores tasas de fracaso de la vancomicina. 24 , 26 La vancomicina ptima dosificacin y objetivos aceptables para los niveles de depresin de suero tambin son controvertidos. Los
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niveles de depresin de suero superiores a los objetivos tradicionales de 5 a 10 g/mL (por ejemplo, 15 g/mL o incluso superior) puede ser necesario para alcanzar los niveles en hueso consistentemente por encima del CMI para cepas con CMI de 2 g/mL de vancomicina. 27 Sin embargo, dichos valles superiores tambin pueden estar asociados con mayor nefrotoxicidad sin evidencia clara de mayor eficacia.27 La clindamicina tiene hueso excelente penetracin y biodisponibilidad oral e interpretada como monoterapia con lactmicos en el modelo de osteomielitis de conejo y ha sido utilizada con xito para S. aureus en osteomielitis de nios y 9 ,28 , 29 adultos. La dosificacin inicial es de 600 mg por va intravenosa cada 6 a 8 horas por 1 a 2 semanas, seguidos de dosis orales de 300 a 450 mg cada 6 horas. S. aureus aslado que son susceptibles de clindamicina pero resistentes a la eritromicina deben probarse para resistencia inducible la clindamicina usando el "D-test". Cepas con resistencia a clindamicina inducibles (D-prueba positiva) pueden desarrollar resistencia a clindamicina en el tratamiento, lo que resulta en fracaso clnico. 30El trimetoprim-sulfametoxazol es otro agente con excelente biodisponibilidad oral que se ha utilizado para tratar las infecciones seas MSSA y MRSA, aunque la mayor parte de la experiencia publicada es con cursos de ms de 6 semanas y en infecciones asociadas de dispositivo. 31 El trimetoprim-sulfametoxazol es bactericida contra la mayora de cepas de S. aureus . No existen ensayos que comparan la trimetoprim-sulfametoxazol con vancomicina u otros agentes de infeccin sea MRSA, aunque estudios anteriores sugieren que trimetoprim-

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sulfametoxazol es equivalente a la vancomicina para piel no bacteriemia e infecciones de tejidos blandos. 32 Dosis ptima deben ser peso base: 5 a 10 mg/kg de trimetoprima/da dividido en 2 o 3 dosis en individuos con funcin renal normal. Otro agente oral no est disponible en los Estados Unidos es el cido fusdico, que comnmente se combina con rifampicina oral para prevenir la aparicin de resistencia.33 Las fluoroquinolonas son otra clase de drogas utilizada para las infecciones MSSA y MRSA. Los datos ms publicados son de ciprofloxacina y ofloxacina, aunque existe experiencia clnica con nuevos agentes as. 3 , 4 , 34 las fluoroquinolonas tienen excelente biodisponibilidad oral y demuestran buen penetracin en hueso in vitro y efectividad en modelos 34 animales. Las fluoroquinolonas han inhibido la curacin en un modelo experimental de fractura, pero esta observacin no ha sido verificada en los seres humanos. 1 Las fuoroquinolonas tambin han sido asociadas comnmente en humanos problemas de tendn. 35 Una gran preocupacin con las fluoroquinolonas es la aparicin de resistencia en la terapia. El estafilococos tienen una barrera gentica relativamente baja para la seleccin de mutantes resistentes, especialmente en infecciones de inculo alta. 36 Agentes de tercera y cuarta generacin, incluyendo levofloxacino, moxifloxacin y gemifloxacin son ms activos contra patgenos Gram-positivos, que son los agentes de segunda generacin, la ciprofloxacina y ofloxacina y tiene una mayor barrera a la aparicin de resistencia. 36 Una
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estrategia para mejorar los regmenes de fluoroquinolona para estafilococos y para prevenir la resistencia ha sido combinarlos con rifampicina. 37 Lamentablemente, la mayora de aislamientos MRSA intrahospitalaria son resistentes a la fluoroquinolona y aislamientos MRSA asociado a la comunidad son cada vez ms resistentes, as. Cepas de S. aureus muchos y MRSA siguen siendo susceptibles a las tetraciclinas.38 De los agentes disponibles oralmente, minociclina tiene la mayor actividad de estafilococo y la menor tasa de resistencia y tambin tiene excelente biodisponibilidad. La minociclina se utiliza ampliamente como una opcin oral para infecciones de tejidos blandos de MRSA adquirida en la comunidad. Un reciente examen de la experiencia clnica con tetraciclinas para infecciones de MRSA encontrado pocos informes publicados de osteomielitis tratados con minociclina. 38Recientemente se han introducido varios agentes ms recientes con buena actividad in vitro e in vivo contra MRSA. Estos incluyen eritromicina y linezolid y Tigeciclina. Todava se estn evaluando el uso ptimo de estos agentes y su papel en el tratamiento de osteomielitis aguda y crnica y actividad comparada a la vancomicina intravenosa. El mejor estudiado de estos es linezolid, un bacteriosttico, inhibidor de la sntesis de protenas de la clase novela. LINEZOLID es activo contra S. aureus incluyendo casi todas las cepas MRSA, aunque muy infrecuentemente puede desarrollar resistencia en terapia. El LINEZOLID tiene casi 100% de biodisponibilidad oral y penetracin sea buena, con niveles de hueso en adultos sanos, sometidos a ciruga de reemplazo de cadera del

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50% de los niveles de suero de muestra. 39 El linezolid ha demostrado tasas de xito comparables con o superiores a los de vancomicina en los ensayos clnicos de las infecciones de tejidos blandos y piel y comparables con los de ampicilinasulbactam para infecciones de pie diabtico. Publicado experiencia con linezolid para osteomielitis fue revisado recientemente por Falagas y colegas, incluyendo informes de casos, anlisis de datos del programa de uso compasivo de linezolid y varias pequeas series de casos posibles7,40,,del4142 exitoso 55 al 100% de los casos publicados se registraron resultados o cura. 41 La toxicidad del linezolid despus de ms de 2 semanas incluyen anemia y trombocitopenia, por lo tanto parmetros hematolgicas deben controlarse, aunque en un estudio clnico pequeo, las tasas fueron similares para el tratamiento con 42 vancomicina y linezolid. Otras toxicidades graves informados con linezolid prolongada terapia incluyen sndromes de acidosis lctica, neuritis ptica y neuropata perifrica7,41 en un estudio, el 80% de 66 pacientes con S. aureus osteomielitis crnica se curaron despus de prolongados cursos de linezolid (media 13 semanas), pero limitar tratamiento toxicidades ocurrieron en un tercio de los pacientes. 7 As, linezolid no es un agente ideal para cursos de tratamiento muy prolongado o tratamiento inmunosupresor crnico. Eritromicina es una novedad, parenteral lipopeptide cclico con un nico mecanismo bactericido de accin contra patgenos Gram-positivos. 43 Eritromicina fue no inferior a la vancomicina para el tratamiento de las
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infecciones de tejidos blandos y piel y S. aureus y bacteremia MRSA. La dosis aprobada para S. aureus bacteremia es de 6 mg/kg cada 24 horas. Hay pocos datos sobre los niveles en hueso humano de eritromicina. La experiencia clnica con 67 pacientes de osteomielitis desde un registro de los pacientes que recibieron eritromicina fue publicada recientemente. 44 63% fueron curado y 19% mejor en este grupo heterogneo de pacientes, la mayora de los cuales tenan infecciones de MRSA. La toxicidad predominante es msculo esqueltico, y debe vigilarse phosphokinase y creatina. Tigeciclina, un agente glycylcycline parenteral novela que es un derivado sinttico de Minociclina, tiene excelente actividad in vitro e in vivo contra patgenos Gram-positivos, incluyendo S. aureus y MRSA y fue efectivo en modelos animales de osteomielitis crnica de MRSA, pero experiencia humana publicada en osteomielitis es limitada. 45 Como se indic anteriormente, la rifampicina ha sido ampliamente utilizado para estafilococo osteomielitis en combinacin con una variedad de otros agentes, incluyendo fluoroquinolonas, vancomicina, minociclina, trimetoprimsulfametoxazol y cido fusdico. La rifampicina tiene excelente penetracin de tejidos y biodisponibilidad oral y actividad en biopelculas. La rifampicina tiene actividad anti stafilococcal intrnseca potente y no se utiliza solo debido a la rpida aparicin de resistencia. Terapia combinada protege contra el desarrollo de resistencia a rifampicina y en algunos casos puede impedir el desarrollo de resistencia al agente compaero. Resistencia a rifampicina todava puede surgir cuando la rifampicina se utiliza para infecciones con un alto inculo de bacterias y deficiente drenaje

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quirrgico. Modelos de osteomielitis animales han mostrado actividad potente combinaciones de rifampicina y 23 vancomicina. Estudios clnicos han sugerido beneficios de adicin de rifampicina a regmenes de fluoroquinolona para el tratamiento de S. aureus y MRSA hueso e infecciones conjuntas, infecciones especialmente asociada al dispositivo y osteomielitis crnica.1,3,4,23,46

Estafilococos coagulasa-negativo
Aunque menos virulento que el S. aureus y rara vez un problema de osteomielitis dermatitis aguda, los estafilococos coagulasa-negativo (CNS) han convertido en importantes patgenos en asociadas a dispositivos postraumtico y prtesis e infecciones asociadas de implante. Tratamiento de CNS meticilinasensibles es similar al tratamiento de MSSA, pero la mayora de las cepas de CNS son resistentes a la meticilina. Susceptibilidad a tetraciclinas, fluoroquinolonas, clindamicina y trimetoprima-sulfametoxazol es ms variables, y resistencia de bajo nivel vancomicina es ocasionalmente. Resistente a la meticilina osteomielitis CNS generalmente es tratada con vancomicina intravenosa. La eritromicina y linezolid tambin han sido utilizados, pero la experiencia publicada es limitada.

penicilinas y cefalosporinas y penicilina intravenosa a dosis de 12 a 24 millones de unidades/da sigue siendo la droga de eleccin, aunque otras penicilinas intravenosa, cefalosporinas y carbapenems tambin son eficaces. 1 ,Las cefazolina intravenosa 2 y ceftriaxona intravenosa son probablemente equivalentes a la penicilina y permiten una dosificacin ms conveniente. Para los pacientes alrgicos a la penicilina, puede utilizarse clindamicina, aunque est aumentando la resistencia a este agente. La vancomicina sigue siendo una opcin para aquellos resistentes a o intolerante de otras opciones. 1 Streptococcus pneumoniae y los estreptococos del grupo viridans son causas ocasionales de osteomielitis dermatitis y patrones de susceptibilidad son ms variables que los estreptococos -hemoltico. Para cepas resistentes a la penicilina y cefalosporinas, las decisiones de tratamiento deben basarse en datos de susceptibilidad in vitro. Casi todos siguen siendo susceptibles a la vancomicina y linezolid.

Enterococos y enterococos resistentes a la vancomicina

Las osteomielitis Enterococcus antiguamente era una complicacin de Enterococcus bacteriemia y endocarditis,47 pero enterococos y enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) son cada vez ms importantes en osteomielitis crnica subyacente de las lceras diabticas e isqumicas y en infecciones asociadas de dispositivo. Los enterococos son intrnsecamente resistentes a muchos antibiticos, incluyendo cefalosporinas y clindamicina. Los enterococcus ms infecciones son causadas por Enterococcus faecalis. Estos son generalmente sensibles a la ampicilina,

Osteomielitis estreptoccica
La mayora osteomielitis estreptoccica es debido los estreptococos -hemolticos, especialmente el Streptococcus agalactiae (Grupo B) y el Streptococcus pyogenes (grupo A). Estos organismos siguen siendo muy sensibles a las
.

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aunque esta droga slo es bacteriosttica y ampicilina intravenosa es la droga de eleccin. Los Enterococcus faecium ahora provocan una creciente proporcin de infecciones por Enterococcus. Enterococcus faecium son generalmente ampicilina y carbapenem resistente y son cada vez ms resistentes a la vancomicina. 48 Para cepas resistentes a la ampicilina pero vancomicina sensibles, puede utilizarse vancomicina. Ha sido reportadas ms experiencia para el tratamiento de osteomielitis VRE resistentes a la ampicilina con linezolid. 41 Otros agentes utilizados incluyen cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina y quinupristinadalfopristina. Tigeciclina tambin es activa contra VRE. La resistencia a linezolid se desarrolla con ms frecuencia en enterococos que en estafilococos. La terapia de combinacin con aminoglucsidos y agentes de la pared celular para Enterococcus osteomielitis se asocia con importante nefrotoxicidad.49

incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Lamentablemente, la resistencia a fluoroquinolonas ha aumentado considerablemente entre los microorganismos Gram-negativos comunes incluyendo Escherichia coli, Klebsiellay Pseudomonas, limitando las opciones de tratamiento para estas infecciones. sensibles,
3 , 4 ,34

Osteomielitis Gram negativos

Tratamiento de osteomielitis Gram depende el organismo hallado y datos de susceptibilidad in vitro. Las opciones parenterales incluyen penicilinas de amplio espectro y cefalosporinas, el aztreonam, carbapenem y aminoglucsidos. Las opciones orales para el tratamiento de infecciones por Gram-negativas son ms limitadas que para las infecciones Grampositivas e incluyen fluoroquinolonas y trimetoprim-sulfametoxazol. Las Fluoroquinolonas orales han demostrado ser equivalente a agentes parenterales para el tratamiento de osteomielitis aguda y crnica debido a que organismos Gram-negativos
.

Osteomielitis debido a Enterobacteriaceae fluoroquinolona susceptible incluyendo Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter y otros, fluoroquinolonas siguen siendo la droga de eleccin. 1 El agente activo ms Gram es ciprofloxacina. La levofloxacino tiene actividad equivalente contra la mayora de los organismos distintos de Pseudomonas, pero ninguno de los medicamentos ms recientes disponibles son activo contra cepas resistentes a la ciprofloxacina. Dosificacin oral es conveniente en la mayora de las situaciones. Las fluoroquinolonas no estn aprobadas actualmente en los Estados Unidos para su uso en nios, aunque ha aumentado uso peditrico para el tratamiento de las infecciones resistentes. 50 Las opciones parenterales para Enterobacteriaceae se basan en resultados de susceptibilidad e incluyen cefalosporinas, carbapenem (imipenem, meropenem y ertapenem) y -lactamasas agentes inhibidor (ampicilina-sulbactam, cido ticarcillinclavulanic y piperacilinatazobactam). El aztreonam es una opcin para pacientes muy alrgicos a las penicilinas y cefalosporinas. Aminoglucsidos permanecen activas contra Gram-negativos ms patgenos, pero uso debe restringirse a las infecciones que no pueden ser tratadas con alternativas menos txicas y los niveles de drogas, as como la funcin renal debe vigilarse

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estrechamente. Altas dosis, a un intervalo ampliado de regmenes de aminoglucsidos son preferidos para los pacientes con funcin renal normal. de infecciones por p. aeruginosa son generalmente ms limitadas que para otros organismos Gram-negativas y tratamiento es agravada por la aparicin de resistencia. Aunque generalmente se recomienda una terapia combinada con un betalactmico o ciprofloxacina y un aminoglucsido por neumona y p. aeruginosa bacteremia, las ventajas relativas de la terapia de combinacin de osteomielitis sigue siendo incierto si lo comparamos con mayor toxicidad de estos tratamientos. 51 La necesidad de adicin de un aminoglucsido puede tambin dependen de la eleccin del agente teraputico primario y el alcance de la intervencin quirrgica. Entrega local de aminoglucsidos potencialmente podra eliminar la necesidad de aminoglucsidos sistmicos. Los agentes activos de Pseudomonas incluyen piperacilinatazobactam, ceftazidima, Cefepima, aztreonam, imipenem y meropenem y los aminoglucsidos. Las opciones orales incluyen slo las fluoroquinolonas. Las tasas de recada para Pseudomonas osteomielitis, independientemente de los regmenes utilizados, pueden ser hasta 3 veces ms altas que los de osteomielitis por estafilococo.10 Opciones Otros organismos Gram-resistentes a los frmacos que recientemente han surgido como patgenos nosocomiales y causas ocasionales de osteomielitis son multirresistentes de Acinetobacter y carbapenem-resistente Klebsiella. Algunas .

cepas son resistentes a todos utilizan rutinariamente antibiticos. Asimismo, un agente parenteral polimixina e edad, ha sido utilizado para el tratamiento de las infecciones de hueso de Pseudomonas , Klebsiella y resistente Acinetobacter. 52Tigeciclina tambin puede utilizarse para algunos Acinetobacter y Klebsiellainfecciones pero no es activa contra Pseudomonas.

Infecciones anaerobias
Agentes generalmente activos contra anaerobios la mayora incluyen clindamicina, el cefoxitin cefalosporinas de segunda generacin y cefotetan, frmacos inhibidores de lactamasas y los carbapenem. El metronidazol tambin es muy activo contra anaerobios Gramnegativas y especies clostridial aunque no contra algunos de los estreptococos anaerobios orales. La clindamicina y metronidazol tienen excelente biodisponibilidad oral. Entre las nuevas fluoroquinolonas de cuarta generacin, moxifloxacin tambin tiene buena actividad anaerbica.

Infecciones polimicrobianas
Las osteomielitis la mayora de las infecciones de pie diabtico y lceras isqumicas es polimicrobiana y mezclas de organismos aerobios y anaerobios. 1 , 14 Especmenes aflorando pueden identificar los patgenos ms abundantes pero pueden perder otros organismos importantes, y no todos los organismos aislados son igualmente virulentos. La necesidad de tratar a un organismo de una cultura mixta depende en parte de su virulencia relativa y el grado de la ciruga. Regmenes emprico inicial deba incluir varios frmacos con actividad contra diferentes clases de agentes patgenos. 14 El uso de

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agentes de amplio espectro tales como ampicilina-sulbactam, piperacilinatazobactam o un carbapenem proporcionar actividad emprica contra ms potenciales patgenos aerobios y anaerobios, pero incluso esos agentes de amplio espectro pueden ser insuficiente, especialmente si el MRSA es un motivo de preocupacin. Buenos datos aflorando son fundamentales para desarrollar un plan de tratamiento con antibiticos a largo plazo de osteomielitis.

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Osteomielitis debido a organismos inusuales y atpicos

El Hueso y la tuberculosis comn es una presentacin comn de tuberculosis extrapulmonar, que comprende 11% de los casos de enfermedad extrapulmonar en los Estados Unidos. Regmenes de tratamiento de osteomielitis tuberculosa son similares a los de la enfermedad pulmonar e incluyen iniciacin de isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, con revisin de terapia basada en la susceptibilidad. Los regmenes constan de dos o ms frmacos continuados durante al menos 6 a 9 meses. 53 Organismos micobacterias atpicos comnmente que causan infeccin sea incluyen Mycobacterium marinum, . Mycobacterium kansasii, Mycobacterium

complejo y las micobacterias de crecimiento rpido. Las opciones de tratamiento depender de los patgenos especficos identificados y estado inmune de host. 54 Otra enfermedad granulomatosa crnica que es raro en los Estados Unidos pero es una causa frecuente de enfermedad osteoarticular en todo el mundo es la brucelosis. La manifestacin ms comn de hueso crnica es anquilosante, que puede ser particularmente difcil de tratar. Los agentes activos para brucelosis incluyen doxiciclina, aminoglucsidos, fluoroquinolonas, rifampicina y trimetoprimsulfametoxazol, y ms comnmente se utilizan en combinaciones de dos o tres 55 drogas. Tratamiento de espondilitis es para un mnimo de 3 meses. Actinomicosis es una causa rara pero importante de osteomielitis, especialmente osteomielitis de la mandbula, pero tambin de extensin de la enfermedad torcica o abdominal. Actinomyces son anaerobios que son altamente susceptibles a las penicilinas, clindamicina, tetraciclinas y erithromicina. El tratamiento es prolongado, generalmente 6 a 12 meses. 56 Ms comnmente, las penicilina intravenosa se da durante las primeras semanas, seguido por el tratamiento oral prolongado con amoxicilina, tetraciclina o clindamicina.

Trad. Edison Lucio