Hicieron un trasplante, lo hicieron y analizaron y a estas molculas encontradas las llamaron antgenos de histocompatibilidad, pero el tema del trasplante

es algo relativamente nuevo, la funcin real del complejo mayor de histocompatibilidad no es el rechazo de un trasplante, como inicialmente se describieron, y con los aos se describi cual era su verdadera funcin , y su real funcin es en la respuesta inmune. En la respuesta inmune su funcin es presentar los pptidos a un linfocito T citotxico, ah en amarillo esta la MHC o presentar a un linfocito T helper, o sea la funcin del MHC no es el rechazo, si son molculas fundamentales en el trasplante pero su rol bsico es la presentacin de Ag a linfocitos (citotxicos o helper) en la respuesta inmune. Y eso es lgico pensarlo porque el trasplante es algo de hace pocos aos y la respuesta inmune es algo de millones de aos. Ahora que es el MHC o el complejo principal de histocompatibilidad (son lo mismo) el complejo, no las molculas, recin estaba hablando yo de las molculas del MHC y que haba sealado su funcin en la presentacin de Ag, y tenemos otras 3 fundamentalmente en la respuesta inmune, son molculas ubicadas dentro de un complejo, de un conjunto, y este complejo es una regin gentica que codifica fundamentalmente a las molculas que intervienen en la presentacin de Ag, por eso es q llamamos las molculas MHC, porque es un conjunto de genes, un complejo que esta codificando todas estas molculas. El complejo es un locus gentico en (dice no se q xuxa) y de ah viene la definicin. Otro punto importante a saber es que el complejo de histocompatibilidad es que es polimrfico, muy polimrfico, estas son formas alternativas o variantes con frecuencias fijas entre diferentes individuos de la poblacin, qu quiere decir eso? Que por ejemplo hay un locus de alguna persona, va a tener una secuencia que es distinta de otras personas y es nica de esta persona, entonces el que sea polimrfico poblacionalmente indica que todos ustedes tienen MHC diferentes, y por eso se hace tan difcil conseguir donantes o la capacidad que puedan donar un rgano a otro, por qu? Porque es tan polimrfico que todos nosotros tenemos molculas diferentes. La variante de un gen polimrfico, de ese locus gentico, se llama alelo. Tenemos diferentes alelos, y para un gen polimrfico, un individuo puede ser homocigoto, es cuando tiene el mismo alelo en el wea gentico de ambos cromosomas, o puede ser heterocigoto, cuando tiene los dos alelos diferentes, normalmente nosotros somos heterocigotos, ya que nuestros padres son diferentes. Como es entonces los modelos descritos y por qu el nombre entonces de antgeno de histocompatibilidad, porque se dio ese locus gentico y eso era lo que determinaba que un tejido se rechazara o no. El experimento de George Snell consista en tener 2 cepas de ratones que eran idnticas pero la diferencia entre ellas era el complejo de histocompatibilidad, que en ratones de llama H2 (en la diapo salen los ratones indicados con MHCa y MHCb), y se ven las diferencias en los alelos (a y b), entonces la nica diferencia entre estos ratones esta en el alelo, el segmento es distinto el que codifica a cada molcula, y estos ratones son congnito (???). Entonces el ratn con el alelo a le hacen un trasplante de tejido a un recipiente que tiene tambin el alelo a, uno idntico. Al ratn con el alelo b tiene una secuencia distinta, le hacen un trasplante al ratn del alelo a ( toman un trozo dl raton b al a ), y ese ratn a rechaza el tejido que viene del raton b. Entonces en el primer caso hay un rechazo del tejido y en el segundo hay una aceptacin (segn las diapos), entonces muchos animales son iguales pero su nica diferencia esta en estos alelos, a eso entonces fue lo que se le llam antgeno de histocompatibilidad (a los alelos). Son un rasgo

heredado estos genes de histocompatibilidad y determinan la compatibilidad tisular del individuo, esto fue lo que dio origen a las molculas de histocompatibilidad pero ustedes no confundan esto, esta no e su funcin, su funcin es justamente la presentacin de Ag o intervenir en la respuesta inmune, pero si tiene una aplicacin en los trasplantes. Que son cepas congnicas? Diversos tipos de ratones (ajustndose al ejemplo de la diapo) que tienen un background idntico y solo se diferencian en MHC, en un alelo de MHC, o en caso de los ratones de H2. Se forma cruzando muchas generaciones de ratones. Aqu tenemos 2 ratones (padres) con background genticos diferentes (rojo y gris) (Ricardo pregunta una wea q no se q es y la profe le contesta que tienen tooodo su background gentico idntico excepto el MHC), entonces se tienen a los ratones y se cruzan quedando Dd (las D y d son los MHC) como cruza.y se va cruzando con el ratn padre rojo, ya que interesa tener el background rojo, por lo que se sigue y sigue cruzandohasta tener el ratn con los genes que se desean ( la profe explico ms que la mierda esta wea y se enredo caleta.as q puse lo importante) ms o menos en la cruza 12 se deja de cruzar con el ratn padre, y se empieza a cruzar entre los mismos ratones donde se va teniendo ratones con el mismo background y MHC diferentes ( la idea final era llegar al ratn rojo con MHC h2 del ratn blanco (ratn rojo DD), solo el locus es distinto, en la diapo se supone que las cepas congnicas seria hasta el N12F1, y se siguen cruzando las rojas DD xq el objetivo era tener hartas de esas). Entonces que es congnico? Que 2 cepas tienen background gnico pero se diferencian en el haplotipo (locus) de MHC. Algo relacionado a lo que se hablaba es otro experimento de Benacerraf y McDevitt, se tienen 2 cepas de ratones de haplotipos diferentes (MHC2a y MHC2b) pero con mismo background gentico (cepas congnicas), a un ratn se inmuniza con una protena y va a generar anticuerpos, mientras que al otro ratn se inmuniza con la misma protena pero no genera anticuerpos, o sea la respuesta inmune es dependiente o controlada por los genes del complejo principal de histocompatibilidad, entonces todos estos experimentos demuestran que el MHC tiene que ver con la respuesta inmune (alguien pregunta por el ratn b si monta o no respuesta, la profe le dice que el ratn con MHCb que no gener anticuerpos no genera respuesta inmune porque esa protena que se inocul no presenta un eptopo T, y al no tener un eptopo T, al procesarse la protena esta no se uni al MHC y al no unirse al MHC no activa linf T y este no va a activar a los linf B por ende no se activa la respuesta inmune, si puede ser una ()), y esto demuestra que para generar la respuesta inmune es importante el MHC ya que activa a los linfocitos T despus veremos cmo se une al linfocito T. Que pasa en este tipo de eventos de donantes y receptor (en ratones), si tenemos donantes con los haplotipos H2a/H2a, H2a/H2b y H2b/H2b, y receptores H2a/H2a, H2a/H2b y H2b/H2b se va a producir que:

La profe explic el cuadro, tomando en cuenta que el + es cuando hay aceptacin por parte del receptor y un rechazo del receptor, recordar que si el receptor es heterocigoto va a aceptar a todos, los homocigotos a y b y el heterocigoto. Los parntesis indican el resultado en forma reciproca (o sea que como seria si el receptor fuera donante y el donante receptor). GVH (Graft versus Host) es la respuesta inmune que genera el implante al receptor, se da comnmente cuando hay trasplante de mdula sea y cuando e receptor es homocigoto y el donante heterocigoto, no hay GVH ya que gana el husped. S es que hay una relacin singnica y A que es una relacin alognica. Detalle: este cuadro se hizo en base a solamente 2 ratones por eso solamente se muestra con 2 alelos, en una poblacin hay muchos ms alelos, asi que la probabilidad de ser heterocigotos con los mismos alelos en una poblacin es baja, as que no es tan simple esto. Bueno ahora vamos un poquito a lo que es la molcula. Primero hablamos de la molcula, su estructura qumica y luego vamos a ver un poco de (no se). Vamos a hablar de la estructura qumica de la MHC. Tenemos los complejos de MHC de clase I, II, III, las molculas que se ven en la presentacin de antgenos, o sea el reconocimiento del linfocito T son clase I y clase II. Ahora vamos a hablar de molculas del complejo principal de histocompatibilidad. Molculas MHC clase I: formados por 2 cadenas, una cadena y una cadena -2-microglobulina. La cadena (en azul en la diapo) esta codificada en el complejo mayor de histocompatibilidad, mientras que la no, por lo tanto esa cadena () es polimrfica mientras que la otra () no es polimrfica, entonces si ven al estructura de loop en la diapo, esa e s la misma estructura que la de la inmunoglobulina, el mismo dominio de la inmunoglobulina, que son ms o menos 110 aminocidos, es un enlace disulfuro y (no se q wea dice), pero estos otros 2 dominios que son [1, 2], y 3; 1 y 2 no son dominios de inmunoglobulina, son una estructura tal que forma un canastito ( ), ese canastito es lo que tenemos dibujado en la diapo, esta cadena y una lamina que forman la base del canasto, ven y ac tenemos una imagen donde los bordes del canasto estn hechos los cadena y la base con laminas . Es una estructura rgida, a diferencia de los Ac, que son flexibles, y ah (debe ser el canasto) es adonde se ancla el pptido, que va a ser

reconocido x el linfocito T. Entonces en esa hendidura es donde est ubicado el pptido, entre los dominios 1 y 2 y ah es donde est el polimorfismo fundamentalmente, en ese pocillo t?(xD). Entonces tenemos dominios 1 2 y 3 y -2-microglobulina (empez a ver los dibujos de las diapos, admrenlos, el canastola estructuravisto desde arriba.y we). El MHC no est en el aire ni nada, tiene un dominio transmembrana el 3 y una cola citoplasmtica, y la -2microglobulina no tiene dominio transmembrana, no est anclada. Ac tenemos la clula presentadora de antgeno, con el MHC clase I, el cual tiene una regin transmembranal y una cola citoplasmtica, se ve que la -2-microglobulina no est anclada y en este caso se une a un linfocito T citotxico(preguntan cmo se procesa el MHC y con el pptidopero eso es algo de otras clases). El MHC clase I, por formar el canasto de una sola cadena protenica (la cadena ), no es tan amplia y acepta pptidos de entre 8 a 10 aminocidos, y habamos hablado de algunos puntos polimrficos de estas molculas, fundamentalmente estn en la cadena que es donde se une el el TCR y el pptido, todo el conjunto molecular (1, 2, 3 ms el pptido) se une con el TCR (revisen las diapos ah se ve), junto a esa estructura, se une el CD8 que pertenece al TCR en el dominio 3. Propiedades del MHC clase I: -Reconocido por linfocitos T CD8 citotxicos -Se expresa en todas las clulas nucleadas excepto las gnadas (lgicamente tampoco en glbulos rojos) -Formados por una cadena con un dominio intracelular y una cadena no polimrfica -Presenta pptidos provenientes principalmente de protenas producidas endgenamente, protenas que estn normalmente en el citoplasma, esto es lgico porque pueden ser protenas tumorales y esas son reconocidas por los linfocitos T citotxicos y por eso son importantes que sean protenas endgenas. Molculas MHC clase II: Formadas por 2 cadenas, y , ambas codificadas en el complejo mayor de histocompatibilidad y el bolsillo est formado por el dominio 1 y 1(mantiene la misma estructura de bordes hlice, base laminas ), es una estructura parecida, pero es ms abierta que la MHC clase I, por estar formada por 2 cadenas, y se repite lo mismo, presencia de dominio de inmunoglobulinas en las cadenas y tenemos el canastillo formado por otra estructura, que no son dominios de inmunoglobulinas. Ambas son molculas transmembranales. Como la canasta est formada por las 2 cadenas, permite que una pueda bajar y entregar mayor espacio y es ms abierto, lo que nos permite tener pptidos ms largos, de 12 a 16 aminocidos. Estos MHC clase II se unen a linfocitos T helper entonces su funcin es activar al linfocito helper para que cumpla su funcin. La regin polimrfica est ms fundamentalmente en la cadena . Propiedades del MHC clase II: -Reconocido por linfocitos T CD4 helper -Se expresa solamente en las clulas presentadoras de antgeno profesionales (clulas dendrticas, macrfagos y linfocitos B) (Otras clulas por una gran estimulacin de citoquinas podran llegar a expresarlo, pero muy excepcionalmente)

-Est formada por una cadena y una cadena ambas con un dominio intracelular y ambas polimrficas, la mucho ms. -Presenta pptidos provenientes principalmente de protenas exgenas (patgenos extracelulares como bacterias o algo que ande afuera de la clula que es endocitado) Ahora genticamente cmo se organiza, tenemos el complejo principal de histocompatibilidad en el cual tenemos diferente organizacin en humanos y ratn. En humanos primero tenemos codificado todo lo que es MHC clase II, en donde estn codificadas las cadenas y la cadena , luego clase III, que son fundamentalmente molculas del complemento, algunas que intervienen en la presentacin de antgeno y algunas citoquinas y finalmente MHC clase I donde esta codificada solamente la cadena . Entonces los MHC (las 3 clases) se les conoce en humanos como HLA (antgenos de leucocitos humanos). El HLA 1 (del MHC clase I) va a ser A, B o C; mientras que en el HLA 2 (del HMC clase II) van a ser DP, DQ, y DR; DO LMP/TAP y otras tienen funciones diferentes, la que es importante es la DN, que se ve despus. En el ratn hay una diferencia, miren que los de clase I estn al inicio, luego clase II, clase III y termina con clase I. Ac se llaman H-2 los de ratn, en otras especies, la H se reemplaza por el nombre de la especie. Las cadenas y de DQ son diferentes a las de DR y estas son diferentes a las DP, por ende no se van a mezclar. Los genes se expresan codominantemente, entonces en una clula vamos a tener expresado por ejemplo de clase I, dijimos que tenamos A, B y C, vamos a tener A materno y paterno, B materno y paterno y C materno y paterno, por lo tanto de base vamos a tener 6 distintos en cada clula, la diferencia est en los linfocitos y su TCR que era un (wea) por clula, aqu no, aqu vamos a tener todas las posibilidades, todas las secuencias, entonces vamos a tener por ejemplo en un caso 6 para cada adems ah est la codominante y es pero es una de estas clulas vamos a tener en el HLA I 6 posibilidades y eso es lo que da la heterogeneidad, da que .de trasplante de que estbamos hablando. De clase II tenemos 1 y 1 de un origen, 1 y 1 de otro origen (ser materno-paterno), supongamos que es el DP, tengo las posibilidades que se cruce el 1 materno con 1 paterno o materno o que el 1 paterno se junte con 1 paterno o materno, dando un total de 4 posibilidades, solo para DP, tengo otras 4 para DQ y tengo otras ms para DR ya que en este caso se repiten unas cadenas , dando aproximadamente 20 posibilidades para MHC clase II, entonces una clula puede tener 6 MHC clase I y/o 20 MHC clase II, en la mayora esta solo la clase I pero en las presentadoras de antgeno profesionales estn las 2. Entonces se expresan codominantemente y evidentemente son heredadas de los padres. Cuntas variabilidades, haplotipos distintos podemos tener? Eso tiene que ver con le polimorfismo, y aqu hablamos que hay unos 400 en la cadena DR, unos 3 en la , ah tenemos de la B 500100 etc. Esos son las distintas posibilidades que hay, pero ellas se combinan, en estos casos tenemos 6 (MHC clase I), eso hace que haya una variabilidad enorme, por eso se habla de que nunca hubo ni habr 2 seres iguales, por este tipo de variabilidad. Aqu hay unos ejemplos, (dice algo q no se entiende pero es algo corto) con distintos alelos de polimorfismo los cuales incluso se van a asociar a distintas enfermedades, tambin existe una conversin gnica, en la cual se pueden convertir trocitos de ese DNA, lo que aumenta ms el polimorfismo de la poblacin, es

decir, que aqu tenemos los mltiples genes del MHC, puede haber una conversin entre los genes del padre y la madre y generan por ejemplo ese tipo de alelos los cuales despus uno hereda esa nueva modificacin, ese nuevo polimorfismo y pueden haber mltiples conversiones en la informacin de un cromosoma. Polimorfismo (ver la diapo con ese ttulo) est en los puntos rojos, entre cadenas 1 y 2 del MHC clase I y fundamentalmente en la cadena del MHC clase II, ven que en los residuos 3 no hay variabilidad, ni en los -2-microglobulina tampoco, o sea que este polimorfismo esta en el bolsillo donde se ancla el pptido. Otro tema es que el linfocito T solo reconoce y est ligado a su propio haplotipo, es decir los linfocitos T solo van a reconocer todo lo que sea presentado en el mismo contexto se su propio MHC, los linfocitos T de una persona no van a reconocer lo que sea presentado de las clulas en el contexto de MHC de otra persona. Solo existe una restriccin del haplotipo propia, eso es lo que esta esquematizado, en el primer dibujo normal, un linfocito T reconoce cierto pptido presentado en el contexto de MHC propio, en el segundo dibujo, el mismo pptido en otro MHC el linfocito no lo reconoce, es una restriccin allica porque reconoce solo el mismo MHC, en el tercer dibujo un pptido diferente asociado al MHC propio no se reconoce, indicando la especificidad a un determinado pptido. Se demostr en un experimento en donde a l larga se explica lo mismo, se reconoce cierto pptido en el MHC propio nomas. Como se ubica el pptido? porque fjense que tenemos pocos en el set, estamos hablando de 6 para clase I y aproximadamente 20 para el clase II, pero tenemos millones de . Tener la capacidad de reconocerlos los anticuerpos, haban miles de millones diferentes de Ac diferentes, entonces no haba ninguna restriccin, pero aqu tenemos muy poquitos MHC donde se comunican que son millones de microorganismos que tenemos dando vuelta, entonces como hace el MHC para mostrar los millones de antgenos eptopos que hay. Cmo ocurre esto? Ac tenemos el MHC y ac el TCR, y ac tenemos el pptido con sus aminocidos, solo 2 de todos estos aminocidos de unen al MHC, los otros aminocidos no estn inmersos en el MHC, despus tambin colaboran los ltimos aminocidos pero siempre son en el mismo tipo de enlace, ah no hay problema, pero lo que me importa son estos 2 aminocidos que se fijan al MHC, esos enlaces se llaman residuos de anclaje, que son los que estn anclados. Los otros aminocidos, que pueden ser cualquier aminocido, son los que permiten la variabilidad del reconocimiento del TCR, ya que TCR tenemos miles de millones esos reconocen todas estas diferencia, justo a travs de la asociacin al MHC, esto se mantiene activo, esto es el sello de cada persona, el TCR reconoce solo a un MHC propio, y esta dado por ese sello que est ah, pero tiene la posibilidad de reconocer mucha variedad de pptido por qu? Porque estos aminocidos que estn aqu, que son los que se unen al TCR, pueden ser diferentes, porque al MHC solo le interesan esos aminocidos de anclaje (revisa unos esquemas y explica la tablita de algunos HLA que necesitan ciertos aminocidos.no es la gran cosa es coa de ver las diapos nomas). Entonces aminocidos de anclaje permiten tener una gran variabilidad de antgenos presentados. Los pptidos que se unen a las molculas de MHC, lo hacen a travs de residuos de anclaje estructuralmente relacionados.

Existen ciertas citoquinas que inducen la expresin de MHC, como el IFN, IFN, IFN y el TNF, van a inducir la expresin de MHC clase I, MHC clase II, TAP y LMP-2/7; mientras que otras citoquinas, como el IL-10 va a inhibir la expresin de MHC clase II y varias protenas de la presentacin antignica clase I. Un resumen de lo que se vio Caracterstica Cadena polipeptdicas

MHC clase I (44-47kD) 2-microglobulina (12kD) Localizacin residuos polimorfos Dominios 1y 2 Punto de unin para el Regin 3 se une a CD8 correceptor de LT Tamao de la hendidura de Se acomoda a pptidos de unin a pptidos 8-11 residuos Nomenclatura humanos HLA (A, B o C) Nomenclatura ratones H-2(K, D o L) Los genes del MHC: -Son los genes ms polimrficos del genoma -Se expresan de forma codominante en cada individuo

MHC clase II (32-34kD) (29-32kD) Dominios 1y 1 Regin 2 se une a CD4 Se acomoda a pptidos de 10-30 residuos HLA-(DR, DQ o DP) I-(A o E)

El conjunto de alelos presentes en cada individuo se llama haplotipo del MHC. Existe un desequilibrio de ligamiento (bsquenlo, estoy sin internet y la profe no lo explic). Los genes del MHC (1/3000 parte del genoma) controlan no solo el rechazo de injertos, sino tambin las respuestas inmunolgicas a todos los Ag proteicos. Resumen EL complejo principal de histocompatibilidad, lo otro son las molculas de l, es una regin gentica extensa que codifica las molculas de clase I y II, as como otras protenas. Los genes del MHC son muy polimrficos, hay ms de 250 alelos para algunos de estos genes en la poblacin Las molculas de MHC son receptores inusuales -Solo un pequeo nmero de molculas MHC son producidas por cada individuo. -Las molculas MHC necesitan enlazar diversos pptidos antignicos para presentar el antgeno de algunos patgenos a las clulas T. -El enlace de pptidos ha de ser de alta afinidad para prevenir cambios de pptidos en la superficie celular.

+++Las molculas de MHC son sintetizadas tal que los pptidos antignicos se vuelvan parte integral de la estructura. El MHC es INESTABLE sin el pptido antignico. Cuando sale el MHC del retculo endoplasmtico sale completa con su antgeno. Los aminocidos del pptido se enlazan a las molculas MHC a travs de contactos conservados (los que se unen al MHC) y variables (los que unen al TCR). Hay ciertas enfermedades asociadas a HLA

Y para terminar vamos a ver el concepto de sper antgeno, Qu son? Son molculas que estn presentes en las bacterias, como los estreptococos por ejemplo, son bacterias que tienen un determinado molculas que no se unen a los MHC, no estn unidos a la molcula MHC pero que forman una estructura entre el MHC y el TCR que permite una activacin policlonal de esos linfocitos T y puede generar una respuesta muy complicada, por ejemplo, hay una activacin de un linfocito T citotxico que puede hacer una destruccin de un rgano o de un linfocito T helper puede generar una gran cantidad de citoquinas que pueden generar un tipo de reaccin. Esos son los sper antgenos y esos son antgenos de determinadas bacterias y tambin tenemos sper antgenos que tambin podran tener origen viral. Los sper antgenos no se unen al bolsillo del MHC, sino que se unen a la regin conservada de los MHC y hace una activacin policlonal.