BAB I PENDAHULUAN

Cytomegalovirus (CMV) merupakan virus dengan double-stranded DNA dan merupakan anggota dari famili Herpesviridae. Pada manusia, umumnya dikenal dengan sebutan HCMV (human cytomegalovirus) atau HHV-5 (human herpes virus-5). Infeksi CMV biasanya dikelompokkan dalam infeksi TORCH (toxoplasmosis, other infection including syphilis, rubella, cytomegalovirus, dan herpes simplex virus).1,3,4 Pada infeksi CMV, infeksi maternal atau ibu hamil kebanyakan bersifat silent , asimtomatik tanpa disertai keluhan klinik atau gejala, atau hanya menimbulkan gejala yang minim bagi ibu, namun dapat memberi akibat yang berat bagi fetus yang dikandung, dapat pula menyebabkan infeksi kongenital, perinatal bagi bayi yang dilahirkan. Infeksi ini dapat mengakibatkan keguguran spontan dan infeksi pada janin dapat menimbulkan kelainan bawaan. Infeksi CMV tidak selalu bergabung dalam infeksi TORCH, melainkan dapat berdiri sendiri, karena selain pada ibu hamil dan fetus, dapat menyerang setiap individu, yakni individu dengan imunokompeten maupun individu dengan imunokompromi (misalnya, pasien dengan HIV/AIDS dan pasien transplantasi organ). Prevalensi infeksi sangat tinggi, dan walaupun umumnya bersifat silent, infeksi CMV ternyata dapat memicu banyak macam penyakit lain, antara lain penyakit keganasan, penyakit autoimun, bermacam inflamasi seperti radang ginjal-saluran kemih, hati, saluran cerna, paru, mata, dan infertilitas. Penyakit CMV dengan gejala simtomatik didefinisikan sebagai gejala yang timbul, baik spesifik terhadap organ tertentu maupun sistemik, sebagai akibat adanya CMV, dan tidak ada penyebab lain yang diketahui.2 Untuk menentukan resiko penyakit CMV, perlu diperhatikan serostatus dari pasien. Seropositif menunjukkan adanya infeksi virus yang laten. Transmisi CMV dari satu individu ke individu lain dapat terjadi melalui berbagai cara. Transmisi intrauterus terjadi karena virus yang beredar dalam sirkulasi ibu

menular ke janin melalui plasenta. Transmisi perinatal terjadi karena sekresi melalui saluran genital atau air susu ibu. Transmisi postnatal dapat terjadi melalui saliva, vomitus. Transmisi juga dapat terjadi melalui kontak seksual, transfusi darah, dan transplantasi organ.1,3,4 Secara umum, infeksi CMV tersebar luas di seluruh dunia dan terjadi endemik tanpa tergantung musim.2,5 Pada populasi dengan keadaan sosial ekonomi yang baik, kurang lebih 60 - 70% orang dewasa, menunjukkan hasil pemeriksaan laboratorium positif terhadap infeksi CMV. Pada keadaan sosial ekonomi yang jelek, atau di negara berkembang, lebih dari atau sama dengan 80 - 90% masyarakat terinfeksi oleh CMV.2,5,7 Untuk itu, perlu manajemen yang tepat untuk mengurangi infeksi CMV.

BAB II PEMBAHASAN
Beberapa dekade terakhir, agen antiviral telah tersedia dalam jumlah yang banyak untuk manajemen penyakit CMV. Penggunaan agen antiviral tersebut dapat dikelompokkan menjadi 3, yakni :
1. 2.

Prophylactic use; terapi diberikan sedini mungkin. Pre-emptive use; terapi antiviral diberikan sebelum munculnya gejala klinis dari infeksi, terutama diberikan kepada mereka yang tergolong kelompok beresiko tinggi terinfeksi CMV setelah dilakukan pemeriksaan laboratorium.

3.

Therapeutic use; pengobatan diberikan berdasarkan pada infeksi yang berkembang, inisiasi dari terapi mengikuti onset dari gejala yang muncul.

Sejauh ini, pilihan terbaik untuk pengobatan dan pencegahan penyakit CMV ialah ganciclovir dan valganciclovir. Pilihan agen antiviral lain yang bisa diambil ialah foscarnet atau cidofovir. Ganciclovir yang diberikan secara intravena sampai saat ini merupakan drug of choice untuk pengobatan penyakit CMV.2 2.1 Manajemen Infeksi CMV Kongenital (TORCH) Sampai saat ini, belum tersedia terapi efektif untuk menangani infeksi CMV kongenital. Setelah diagnosa infeksi CMV dapat ditegakkan, salah satu pilihan adalah menghentikan kehamilan. Pilihan kedua yang bisa diambil adalah menggunakan agen antiviral seperti ganciclovir, foscarnet, dan cidofovir. Obatobatan ini cukup efektif untuk infeksi CMV pada orang dewasa, khususnya pasien imunokompromi. Namun, obat-obatan ini belum terbukti kuat efektif untuk infeksi CMV kongenital. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa ganciclovir tidak diberikan lagi karena memiliki efek samping yang berbahaya bagi janin.1,3 Jenis terapi yang paling menjanjikan untuk saat ini ialah hiperimunoglobulin. Salah satu penelitian menunjukkan hiperimunoglobulin diberikan saat umur gestasi 22 minggu dengan dosis 200IU/kg/hari secara intravena selama 3 hari.

Secara terpisah, diberikan juga hiperimunoglobulin 400IU yang disuntikkan intraamniotik kepada bayi yang tengah dikandung.3 Setelah berumur 9 bulan, fetus menunjukkan negatif terhadap CMV. Namun, sayangnya terapi hiperimunoglobulin juga memiliki beberapa kelemahan yakni mengakibatkan berkurangnya ketebalan plasenta secara signifikan, yang dapat menyebabkan kematian fetus. Wanita hamil yang sering berkontak langsung dengan anak-anak (misalnya, pengasuh anak) memiliki resiko lebih besar terinfeksi CMV.1,4 Mereka harus segera dites CMV IgG sebelum melahirkan. Jika seronegatif, mereka harus dikonseling untuk mengurangi resiko dengan selalu menggunakan sarung tangan atau mencuci tangan setelah mengganti popok bayi dan menghindari kontak denggan saliva bayi tersebut. Setelah itu, mereka harus dites ulang setiap bulan selama trimester awal kehamilan. Wanita hamil yang melakukan transfusi darah juga harus menerima darah yang CMV seronegatif dan tipe darah yang sama juga diberikan apabila diperlukan transfusi intrauterin. Perlu diperhatikan juga karena CMV dapat menular secara seksual, wanita hamil sebaiknya melakukan hubungan seksual yang aman. Program vaksinasi kini juga tengah dikembangkan. Vaksin ini sangat dibutuhkan segera dan kemungkinan besar berperan penting untuk mencegah infeksi CMV.1 2.1 Manajemen Infeksi CMV Didapat (Pasien Imunokompeten) Cytomegalovirus (CMV) dapat menyebabkan infeksi yang berspektrum luas pada pasien yang imunokompeten.5,6 Bagian tubuh yang sering terlibat meliputi paru, hati, limpa, saluran pencernaan, sistem saraf pusat, darah, serta keterlibatan multisistem (demam). Pada kebanyakan kasus, infeksi CMV primer bersifat asimtomatik dan hanya menunjukkan gejala seperti flu. Gejala mungkin muncul sekitar 9-60 hari setelah infeksi primer. Biasanya tidak ada penanganan khusus untuk pasien imunokompeten. Terapi yang diberikan biasanya berupa terapi suportif, simtomatik, dan tidak spesifik.6

2.1 Manajemen Infeksi CMV Didapat (Pasien Imunokompromi) Pada pasien imunokompromi, diagnosis infeksi CMV harus dilakukan sedini mungkin. Hal ini dikarenakan ketika sudah terjadi kerusakan ke jaringan target, tidak ada terapi antiviral yang efektif. Infeksi CMV merupakan penyebab tersering terjadinya kematian pada pasien transplantasi organ, sekitar 15% pasien transplantasi sum-sum tulang mengalami kematian setelah terinfeksi CMV.8 Beberapa ahli mempercayai bahwa profilaksis CMV pada pasien transplantasi organ solid dapt melindungi efek CMV secara tidak langsung, misalnya penolakan graft dan infeksi oportunistik.9 Pendekatan secara profilaksis juga sangat efektif untuk mengeliminasi penyakit CMV, tetapi bagaimanapun, pendekatan ini meningkatkan toksisitas karena pasien tanpa reaktivasi virus dapat terekspos kepada terapi antiviral. Kebanyakan terapi profilaksis diberikan kepada pasien yang beresiko tinggi (donor dengan CMV-positif/resipien dengan CMVseronegatif) terhadap reaktivasi penyakit. Ganciclovir merupakan analog dari acyclic guanosine yang membutuhkan trifosforilasi untuk aktivasi berkaitan dengan tugasnya untuk menghambat polimerase DNA pada virus sehingga menyebabkan terminasi dari proses elongasi pada DNA virus. Awal fosforilasi dikatalis oleh UL97, protein kinase fosfotransferase yang spesifik virus, pada sel yang terinfeksi CMV. Aktivitas ganciclovir melawan CMV, 100 kali lebih kuat dibandingkan acyclovir.2,8 Ganciclovir terbukti sangat efektif sebagai terapi profilaksis dan pre-emptive pada pasien transplantasi organ. Terapi profilaksis diberikan pada semua pasien yang memperoleh hasil positif setelah menjalankan tes serologi. Terapi pre-emptive diberikan pada pasien yang terbukti mengalami replikasi virus dalam tubuhnya. Terapi pre-emptive sangat menjanjikan karena penggunaan ganciclovir dapat dibatasi hanya untuk populasi yang beresiko tinggi terhadap penyakit CMV dan mengurangi biaya perawatan kesehatan.

Ganciclovir dapat diberikan secara intravena, oral, maupun via implan intraokuler. Dosis ganciclovir intravena adalah 5 mg/kg yang diberikan selama 1 jam. Untuk ganciclovir oral, dosis yang disarankan adalah 1 g.2,7 Waktu paruh obat ini adalah 2-4 jam dengan kondisi fungsi ginjal normal. Clearance obat sangat bergantung pada clearance kreatinin. Clearance ganciclovir biasanya dilakukan dengan hemodialisis. Ganciclovir memiliki bioavailabilitas yang buruk (6-9% apabila dikonsumsi bersama makanan). Pada pasien dengan implan intraokuler, ganciclovir diberikan ke dalam vitreous cavity dengan rate sekitar 1,4 g/jam.7 Ganciclovir intravena telah terbukti efektif memperlambat progresivitas CMV retinitis pada pasien AIDS. Ganciclovir intravena juga efektif untuk menangani CMV colitis dan esophagitis. Ganciclovir intravena, yang diikuti dengan ganciclovir oral maupun acyclovir oral dosis tinggi, dapat menurunkan resiko infeksi CMV pada pasien transplantasi organ.7 Penggunaan ganciclovir intravena untuk menangani CMV pneumonitis pada pasien imunokompromi juga efektif, apalagi jika dikombinasikan dengan CMV imunoglobulin yang diberikan secara intravena. Ganciclovir oral diberikan untuk pencegahan kematian organ akibat penyakit CMV pada pasien AIDS dan untuk terapi lanjutan untuk CMV retinitis. Meskipun kurang efektif dibandingkan ganciclovir intravena, resiko terjadinya myelosuppression dan komplikasi akibat kateter lebih kecil.7,8,9 Ganciclovir juga dapat diberikan intraokuler untuk menangani CMV retinitis, baik secara langsung maupun via implan intraokuler. Implan intraokuler yang mendapatkan ganciclovir dosis tinggi dan dalam jangka waktu yang lama, terbukti memperlambat progresivitas CMV retinitis dibandingkan dengan terapi sistemik menggunakan ganciclovir. Sedikitnya proteksi sistemik terhadap kematian organ akibat CMV (misalnya colitis, esophagitis, dan ventriculitis) dengan menggunakan implan ganciclovir saja, maka direkomendasikan terapi dengan menggunakan agen antiCMV secara sistemik. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa kombinasi dari ganciclovir baik intravena maupun oral dengan ganciclovir implan intraokuler

untuk CMV retinitis pada pasien AIDS menunjukkan berkurangnya insiden sarkoma Kaposi. Beberapa kasus sporadik mengenai infeksi CMV yang resisten terhadap ganciclovir telah muncul sejak dikenalnya ganciclovir pada akhir tahun 1980-an.2 Manifestasi klinisnya meliputi progresivitas penyakit dan viremia. Sampai saat ini, mayoritas kasus resistensi terjadi pada pasien AIDS yang menerima ganciclovir dalam jangka waktu lama. Mekanisme resistensi yang paling umum terjadi adalah terjadinya mutasi UL97, sehingga kadar ganciclovir dalam bentuk trifosforilasi berkurang. Untuk itu, perlu dilakukan tes suseptibilitas antiviral pada pasien yang dicurigai secara klinis mangalami resistensi. Apabila diperlukan, bisa juga diberikan terapi foscarnet dan CMV hiperimunoglobulin. Efek samping pemberian ganciclovir secara sistemik (lebih sering secara intravena dibandingkan oral) adalah myelosuppression, khususnya neutropenia (20-40% pasien).2,7 Efek samping yang mungkin muncul lainnya adalah demam, kemerahan pada kulit, fungsi hati abnormal, dan retinal detachment pada CMV retinitis. Khusus untuk ganciclovir yang diberikan lewat implan intraokuler, efek samping yang sering terjadi adalah pendarahan dan retinal detachment. Valganciclovir merupakan monovalyl ester prodrug yang dapat secara cepat terhidrolisis menjadi bentuk aktif dari ganciclovir oleh enzim di usus dan hati apabila diminum secara oral. Bioavailabilitas absolut dari valganciclovir adalah 60%. Valganciclovir oral sebanyak 900 mg 1 kali sehari ekuivalen dengan gancilovir intravena sebanyak 5mg/kg yang diberikan 1 kali dalam sehari.2 Sama seperti ganciclovir, rute eliminasi utama ialah ginjal, melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubular aktif. Valganciclovir digunakan untuk pengobatan CMV pada beberapa kasus tertentu. Kebanyakan valganciclovir digunakan pada pasien transplantasi ginjal dan pankreas serta pada pasien AIDS dengan CMV retinitis.9 Valganciclovir juga digunakan untuk terapi pre-emptive dan profilaksis untuk kasus infeksi CMV

secara umum. Efek samping valganciclovir berasosiasi dengan efek samping ganciclovir. Cidofovir merupakan cytosine nukleotida analog yang aktivitasnya melawan CMV in vitro.2 Berbeda dengan ganciclovir, fosforilasi cidofovir menjadi difosfat aktif independen terhadap enzim virus. Setelah fosforilasi, cidofovir bertindak baik sebagai penghambat dan substrat alternatif untuk polimerase DNA virus, secara kompetitif menghambat sintesis DNA dan menjadi bagian rantai DNA virus. Cidofovir intravena efektif untuk pengobatan CMV retinitis. Dosis yang disarankan untuk induksi adalah 5 mg/kg setiap 7 hari dan terapi lanjutan 5 mg/kg setiap 2 minggu. Cidovofir harus diberikan dengan probenecid (2 g pada 3 jam pertama dan 1 g pada 2-8 jam setelahnya), yang akan menghentikan sekresi tubular aktif dan mengurangi nefrotoksisitas.2 Dosis cidofovir harus selalu disesuaikan dengan penghitungan clearance kreatinin dan hidrasi juga diperlukan. Inisiasi terapi cidofovir kontraindikasi pada pasien yang memiliki gangguan ginjal sebelumnya. Administrasi intravitreal cidofovir juga tidak direkomendasikan karena dapat menimbulkan toksisitas okuler. Efek samping utama untuk cidofovir intravena adalah dose-dependent nefrotoksisitas.2 Penggunaan agen yang potensial bersifat nefrotoksik (misalnya, aminoglycosides, foscarnet, NSAIDs) harus dihindari. Efek samping lainnya yang mungkin terjadi adalah uveitis, berkurangnya tekanan intraokuler, dan reaksi hipersensitivitas berkaitan dengan penggunaan probenecid. Foscarnet (phosphonoformic acid) merupakan komponen anorganik pirofosfat yang menghambat polimerase DNA/RNA virus secara langsung, tanpa memerlukan aktivasi fosforilasi. Obat ini tersedia dalam formulasi intravena saja, karena bioavailabilitas oral buruk dan adanya intoleransi pada gastrointestinal, penggunaan oral tidak tersedia. Dosis yang diberikan 60 mg/kg setiap 8 jam atau 90 mg/kg setiap 12 jam.7 Clearance foscarnet dilakukan oleh ginjal.

Foscarnet merupakan pengobatan efektif untuk CMV retinitis dengan efikasi kurang lebih sama dengan ganciclovir. Obat ini juga efektif untuk CMV colitis dan esophagitis. Dosis pemberian foscarnet harus selalu dititrasi berdasarkan kalkulasi clearance kreatinin pasien. Penggunaan infusion pump penting untuk mencegah keracunan dan volume air dalam jumlah cukup besar diperlukan karena buruknya solubilitas obat ini.7 Efek samping yang mungkin terjadi adalah gangguan ginjal, hipo/hiperkalsemia, hipo/hiperfosfatemia, mual, muntah, anemia, kelelahan, sakit kepala, halusinasi, dan gemetar. Untuk terapi profilaksis CMV pada pasien transplantasi organ diberikan kombinasi valacyclovir, penciclovir, famciclovir, serta acyclovir dalam dosis tinggi. Di Eropa, lebih sering digunakan acyclovir atau valacyclovir untuk profilaksis CMV dibandingkan dengan di Amerika Serikat. Pada pemeriksaan in vitro, didapatkan beberapa strain dari CMV suseptibel terhadap acyclovir. Secara umum, profilaksis CMV menggunakan acyclovir tidak seefektif menggunakan ganciclovir. 2,7 Fomivirsen merupakan golongan oligonukleotida yang menghambat CMV melalui mekanisme antisense. Ikatan fomivirsen ke mRNA target mengakibatkan terhambatnya replikasi virus. Fomivirsen diberikan intravitreal untuk pengobatan CMV retinitis pada pasien AIDS. Efek samping yang mungkin muncul adalah iritis, vitreitis, meningkatnya tekanan intraokuler, dan gangguan penglihatan. CMV imunoglobulin telah disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk terapi profilaksis terhadap penyakit CMV pada pasien transplantasi paru yang beresiko tinggi apabila diberikan dengan ganciclovir.7 Pasien transplantasi paru yang menerima ganciclovir dengan CMV imunoglobulin memiliki angka insiden bebas dari CMV lebih tinggi, penolakan organ lebih kecil, survival rate lebih tinggi, dan berkurangnya penebalan intimal koroner bila dibandingkan dengan pasien yang menerima ganciclovir saja. Penggunaan CMV imunoglobulin dan ganciclovir juga efektif untuk CMV pneumonitis.

BAB III PENUTUP

3.1. Simpulan Berdasarkan pendahuluan dan isi mengenai manajemen infeksi CMV di atas, dapat disimpulkan beberapa hal sebagai berikut :
1. Manajemen infeksi CMV dapat dikelompokkan menjadi 3 bagian,

yakni infeksi CMV pada TORCH, infeksi CMV pada pasien imunokompeten, dan infeksi CMV pada pasien imunokompromi.
2. Terapi yang dapat diberikan untuk infeksi CMV dikelompokkan

menjadi prophylactic, pre-emptive, serta therapeutical use.

3. Ganciclovir yang diberikan secara intravena sampai saat ini

merupakan drug of choice untuk pengobatan penyakit CMV. Beberapa agen antiviral lain yang dapat diberikan misalnya, valganciclovir, imunoglobulin. 4. Untuk infeksi CMV kongenital pada TORCH, belum ada terapi yang cukup efektif hingga saat ini karena pemberian obat tertentu dapat mengganggu pertumbuhan janin. Hiperimunoglobulin menjadi terapi yang cukup menjanjikan dan masih dikembangkan. Yang paling penting pada infeksi kongenital TORCH ini adalah memperhatikan higienitas personal.
5. Untuk infeksi CMV pada pasien imunokompeten, tidak ada terapi

cidofovir,

foscarnet,

fomivirsen,

dan

CMV

khusus yang dapat diberikan karena infeksi CMV pada kasus ini biasanya asimtomatik.
6. Untuk infeksi CMV pada pasien imunokompromi (pasien HIV,

pasien transplantasi organ) berbagai kombinasi dari agen antiviral dapat diberikan. Yang perlu diperhatikan adalah efek samping dari tiap obat ke pasien.

DAFTAR PUSTAKA

1. Avila-Agero ML, Paris MM, Alfaro W, Avila-Agero CR, Faingezicht I.

Ganciclovir

Therapy

in

Cytomegalovirus

(CMV)

Infection

in

Immunocompetent Pediatric Patients. Int J Infect Dis. 2003;7:278-281.

2. Razonable RR, Emery VC. Management of CMV Infection and Disease in

Transplant Patients. Herpes. 2004;11(3):77-86.

3. Adler SP, Nigro G, Pereira L. Recent Advances in The Prevention and

Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections. Semin Perinatol. 2007;31:10-18. 4. Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infection:Implications for Future Therapeutic Strategies. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2009;63:862-867.
5. Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Varbobitis IC, Falagas ME. Severe

Cytomegalovirus Infection in Apparently Immunocompetent Patients:A Systematic Review. Virology Journal. 2008;5:47-53.
6. Wreghitt TG, Teare EL, Sule O, Devi R, Rice P. Cytomegalovirus

Infection in Immunocompetent Patients. Clinical Infectious Diseases. 2003;37:1603-1606.

7. Pillay D, Mutimer D, Singhal S, Turner A, Ward K, Wood M.

Management of Herpes Virus Infections Following Transplantation. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2000;45:729-748.
8. Zaia JA. Prevention and Management of CMV-related Problems After

Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2002;29:633-638.

9. Van der bij W, Speich R. Management of Cytomegalovirus Infection and

Disease after Solid-Organ Transplantation. Clinical Infectious Diseases. 2001;33(Suppl 1):S33-S37.

DAFTAR ISI

Halaman Judul .......................................................................................................i Kata Pengantar .....................................................................................................ii Daftar Isi ...............................................................................................................iii BAB I PENDAHULUAN BAB II PEMBAHASAN 2.1 Manajemen Infeksi CMV Kongenital (TORCH)..............................................3 2.2 Manajemen Infeksi CMV Didapat (Pasien Imunokompeten)...........................4 2.3 Manajemen Infeksi CMV Didapat (Pasien Imunokompromi)...........................5 BAB III PENUTUP 3.1 Simpulan .........................................................................................................10 Daftar Pustaka