REFERAT

DENGUE HAEMORRHAGIC FEVER (DHF)

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RS PKU Muhammadiyah Yogyakarta

Disusun oleh : ADITYA PANJI PRAKOSA 20060310051

Diajukan Kepada : dr. Hj. Niarna Lusi, Sp.PD

SMF ILMU PENYAKIT DALAM RS PKU MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA 2011

HALAMAN PENGESAHAN

Telah dipresentasikan referat dengan judul

DENGUE HAEMORRHAGIC FEVER

Hari/Tanggal :

Tempat : RS PKU MUHAMADIYAH YOGYAKARTA

Menyetujui Dokter Pembimbing/Penguji

dr. Hj. Niarna Lusi, Sp.PD

PEMBAHASAN

I. PENDAHULUAN Demam dengue (DD) dan demam berdarah dengue (DBD) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue. Sampai saat ini, infeksi virus Dengue tetap menjadi masalah kesehatan di Indonesia. Indonesia dimasukkan dalam kategori A dalam stratifikasi DBD oleh World Health Organization (WHO) 2001 yang mengindikasikan tingginya angka perawatan rumah sakit dan kematian akibat DBD, khususnya pada anak.1-3 Data Departemen Kesehatan RI menunjukkan pada tahun 2006 (dibandingkan tahun 2005) terdapat peningkatan jumlah penduduk, provinsi dan kecamatan yang terjangkit penyakit ini, dengan case fatality rate sebesar 1,01% (2007).4-5 Berbagai faktor kependudukan berpengaruh pada peningkatan dan penyebaran kasus DBD, antara lain: 1. Pertumbuhan penduduk yang tinggi, 2. Urbanisasi yang tidak terencana dan tidak terkendali, 3. Tidak efektifnya kontrol vektor nyamuk yang efektif di daerah endemis, dan 4. Peningkatan sarana transportasi.4 Upaya pengendalian terhadap faktor kependudukan tersebut (terutama kontrol vektor nyamuk) harus terus diupayakan, di samping pemberian terapi yang optimal pada penderita DBD, dengan tujuan menurunkan jumlah kasus dan kematian akibat penyakit ini. Sampai saat ini, belum ada terapi yang spesifik untuk DBD, prinsip utama dalam terapi DBD adalah terapi suportif, yakni pemberian cairan pengganti.6 Dengan memahami patogenesis, perjalanan penyakit, gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium, diharapkan penatalaksanaan dapat dilakukan secara efektif dan efisien.

Infeksi dengue merupakan penyakit yang muncul kembali, cepat menyebar, ditularkan oleh nyamuk Aedes, terutama Aedes aegypti1. Dalam 50 tahun terakhir ini insidensinya telah meningkat 30 kali lipat, dan telah terjadi ekspansi geografis ke negara-negara baru terutama di negra sub tropis. Diperkirakan ada 50 juta orang terinfeksi dengue setiap tahunnya. Terdapat 2.5 milyar orang yang tinggal di daerah endemis dengue2. Sejak tahun 1968 penyakit ini telah ditemukan di Surabaya dan Jakarta. Seiring dengan berjalannya waktu penyakit ini tersebar ke seluruh wilayah Republik Indonesia, dan seiring 3

menyebabkan timbulnya Kejadian Luar Biasa (KLB). Angka kesakitan Demam Berdarah Dengue (DBD) di Indonesia cenderung meningkat. Menurut Depkes RI insidensi DBD mulai dari 0,05 insiden per 100.000 penduduk di tahun 1968, menjadi 35.19 insidensi per 100.000 penduduk di tahun 1998, dan menjadi 41.48 insiden per 100.000 penduduk di tahun 2010. Virus Dengue menyebabkan infeksi yang bersifat simptomatik maupun asimtomatik. Infeksi dengue simtomatik merupakan infeksi sistemik dalam perjalanan penyakit yang sangat dinamis3, sulit diramalkan, dengan spectrum penyakit yang luas dan bermanifestasi klinis mulai dari gejala yang ringan sampai berat. Meskipun manifestasi infeksi cukup kompleks tetapi secara umum tatalaksananya relatif simple, tidak mahal, dan sangat efektif dalam menyelematkan hidup penderita, sepanjang penanganan diambil pada waktu yang tepat. Kunci keberhasilan penanganan adalah dengan memahami dan waspada terhadap problem klinis selama fase-fase yang berbeda sepanjang perjalanan penyakit, sehingga tatalaksana yang dilakukan sesuai dengan pendekatan yang rational2. Sampai saat ini belum ditemukan vaksin atau terapi antivirus untuk infeksi dengue dan tatalaksana yang tepat sangat membantu penyembuhan4. Pengenalan tanda awal kegawatan infeksi dengue sangat diperlukan oleh para dokter yag menangani pasien infeksi sejak awal penyakit, karena hal ini sangat menentukan luarannya.

II. DEFINISI Demam berdarah dengue (DBD) adalah penyakit demam akut yang disebabkan oleh virus dengue serta memenuhi kriteria WHO untuk DBD.7 DBD adalah salah satu manifestasi simptomatik dari infeksi virus dengue.

Gambar 1. Spektrum klinis infeksi virus Dengue8 4

Manifestasi simptomatik infeksi virus dengue adalah sebagai berikut (gambar 1):5 1. Demam tidak terdiferensiasi 2. Demam dengue (dengan atau tanpa perdarahan): demam akut selama 2-7 hari, ditandai dengan 2 atau lebih manifestasi klinis (nyeri kepala, nyeri retroorbital, mialgia/ atralgia, ruam kulit, manifestasi perdarahan [petekie atau uji bendung positif], leukopenia) dan pemeriksaan serologi dengue positif atau ditemukan pasien yang sudah dikonfirmasi menderita demam dengue/ DBD pada lokasi dan waktu yang sama. 3. DBD (dengan atau tanpa renjatan)

III. ETIOLOGI Virus dengue termasuk familia Flaviridae, dari genus Flavivirus. Atas dasar ekologinya Flavivirus disebut Arbovirus atau virus athropoda-borne untuk menunjukkan bahwa virus ini ditransmisikan oleh serangga6. Semua Flavivirus memiliki kelompok epitop pada selubung protein yang menimbulkan terjadinya cross reaction (reaksi silang) pada uji serologis, hal ini menyebabkan diagnosis pasti uji serologis sulit ditegakkan. Ada 4 serotipe dari virus dengue yaitu Den-1, Den-2, Den-3, Den-4. Infeksi salah satu serotipe virus Den akan menghasilkan antibodi protektif untuk serotipe tersebut pada waktu yang lama, tetapi tidak ada cross protection (perlindungan silang) terhadap serotipe virus Den yang lain6.

IV. EPIDEMIOLOGI DEMAM BERDARAH DENGUE Secara epidemiologi dikenal 2 bentuk dengue yaitu: a. Bentuk klasik, dengan gejala panas 5 hari, disertai sakit kepala, nyeri otot, sendi dan tulang. Penurunan jumlah thrombosit dan ruam-ruam banyak dijumpai kasusnya di negara-negara kawasan Asia tenggara (Indonesia, Filipina, Malaysia, Vietnam), secara endemik. b. Bentuk epidemik, dikenal dengan nama Dengue hemorrhagic fever (DHF). Di Indonesia penyakit ini dikenal dengan sebutan penyakit Demam Berdarah Dengue (DBD) dengan gejala demam dengue disertai dengan pembesaran hati dan tanda-tanda perdarahan. Epidemik DBD dapat terjadi secara berulang-ulang. Sejak kasus DBD pertama kali ditemukan di Surabaya pada tahun 1968 (epidemi terjadi pertama kali di Batavia 1779), jumlah kasus DBD cenderung meningkat. Angka insiden DBD di Indonesia terus meningkat setiap 5-10 tahun (Farouk, 2004).

Menurut World Health Organization (2005) demam berdarah dengue dapat dilihat berdasarkan karakteristik epidemiologi, antara lain: a. Penyebab Penyakit (agent) Virus dengue merupakan bagian famili Flaviviridae. Keempat serotipe virus dengue yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4 dapat dibedakan dengan metode serologi. Infeksi pada manusia oleh salah satu serotipe menghasilkan imunitas sepanjang hidup terhadap infeksi ulang oleh serotipe yang sama, tetapi hanya menjadi pelindung sementara dan parsial terhadap serotipe yang lain. Virus-virus dengue dapat menunjukkan banyak karakteristik yang sama dengan flavivirus lain, mempunyai genom RNA rantai tunggal yang dikelilingi oleh nukloekapsid ikosahendral dan terbungkus oleh selaput oleh selaput lipid. Virionnya mempunyai diameter kira-kira 50 nm. Genom flavvirus mempunyai panjang kira-kira 11 kb (kilobases), dan urutan genom lengkap dikenal untuk mengisolasi keempat serotipe, mengkode nukleokapsid atau protein inti (C), protein yang berkaitan dengan membran (M), dan protein pembungkus (E) dan tujuh gen protein (NS). Domaindomain bertanggung jawab untuk netralisasi, fusi, dan interaksi dengan reseptor virus berhubungan denagn protein pembungkus. b. Vektor Aedes aegypti adalah salah satu vektor nyamuk yang paling efisien untuk arbovirus, karena nyamuk ini sangat antropofilik, hidup dekat manusia dan sering hidup di dalam rumah. Wabah dengue juga telah disertai dengan Aedes albopictus, Aedes polynesiensis, dan banyak spesies kompleks Aedes scutellaris. Setiap spesies ini mempunyai distribusi geografisnya masing-masing. Namun, mereka adalah vektor epidemik yang kurang efisien dibanding Aedes aegypti. Sementara penularan vertikal (kemungkinan transovarian) virus dengue telah dibuktikan di laboratorium dan di lapangan, signifikansi penularan ini untuk pemeliharaan virus belum dapat ditegakkan. Faktor penyulit pemusnahan vektor adalah bahwa telur Aedes aegypti dapat bertahan dalam waktu lama terhadap desikasi (pengawetan dan pengeringan), kadang selama lebih dari satu tahun. c. Penjamu (Host) Pada manusia, masing-masing keempat serotipe virus dengue mempunyai hubungan dengan demam berdarah dengue. Studi di Kuba dan Thailand telah menunjukkan bahwa hubungan yang tinggi secara konsisten antara infeksi DEN-2 dan demam berdarah dengue, tetapi epidemik pada tahun 1976-1978 Indonesia, 19806

1982 Malaysia, 1989-1990 Tahiti, dan dari tahun 1983 seterusnya di Thailand, DEN-3 adalah serotipe predominan yang ditemukan dari pasien dengan penyakit berat. Pada wabah tahun 1984 di meksiko, 1986 Puerto Rico, dan tahun 1989 El Salvador, DEN-4 paling sering diisolasi dari pasien demam berdarah dengue. Menurut Kardinan (2007) seseorang yang pernah terinfeksi oleh salah satu serotypes biasanya kebal terhadap serotypes tersebut dalam jangka waktu tertentu, namun tidak kebal terhadap serotypes lainnya, bahkan menjadi sensitif terhadap serangan demam berdarah Dengue Hemorrhagic Fever. Sindrom syok dengue terjadi dengan frekuensi yang lebih tinggi pada dua kelompok yang mempunyai keterbatasan secara imunologis: anak-anak yang telah mengalami infeksi dengue sebelumnya, dan bayi dengan penyusutan kadar antibodi dengue maternal. Fase akut infeksi, diikuti dengan inkubasi 3-13 hari, berlangsung kira-kira 5-7 hari dan dikuti dengan respon imun. Infeksi pertama menghasilkan imunitas sepanjang hidup terhadap serotipe penginfeksi tetapi merupakan

perlindungan sementara terhadap ketiga serotipe lainnya, dan infeksi sekunder atau sekuensial mungkin terjadi setelah waktu singkat. d. Lingkungan (Environment) Kesehatan lingkungan mempelajari dan menangani hubungan manusia dengan lingkungan dalam keseimbangan ekosistem dengan tujuan meningkatkan derajat kesehatan masyarakat yang optimal melalui pencegahan terhadap penyakit dan gangguan kesehatan dengan mengendalikan faktor lingkungan yang dapat menyebabkan timbulnya penyakit. Interaksi lingkungan dengan pembangunan saat ini maupun yang akan datang saling berpengaruh (Fathi et al., 2005). 1) Kondisi Geografis a) Ketinggian dari permukaan laut Setiap kenaikan ketinggian 100 meter maka selisih suhu udara dengan tempat semula adalah 0,5C. Bila perbedaan tempat cukup tinggi, maka perbedaan suhu udara cukup banyak dan akan mempengaruhi faktor-faktor penyebaran nyamuk, siklus pertumbuhan parasit di dalam tubuh nyamuk dan musim penularan (Dit. Jen. PPM dan PL, 2004) Distribusi Aedes aegypti juga dibatasi oleh ketinggian, nyamuk ini tidak ditemukan diatas ketinggian 1000 m tetapi telah dilaporkan pada ketinggian 2121 m di India, pada 2200 m di Kolombia, dimana suhu rata-rata tahunan

adalah 17oC, dan pada ketinggian 2400 m di Eritea (World Health Organization, 2005). b) Curah hujan Curah hujan yang lebat menyebabkan nisbi udara dan menambah jumlah tempat perkembangbiakan (breeding places). Pengaruh hujan berbeda-beda menurut banyaknya hujan dan keadaan fisik daerah. Terlalu banyak hujan akan menyebabkan banjir dan terlalu kurang hujan akan menyebabkan kekeringan, mengakibatkan berpindahnya tempat perkembangbiakan secara temporer (Dit. Jen. PPM dan PL, 2004). Kenaikan fluktuasi kasus DBD pada bulan Januari-Februari. Kenaikan ini seiring dengan musim hujan dan sesuai dengan kepustakaan yang memperlihatkan adanya hubungan turun hujan dan penularan penyakit DBD. Curah hujan tinggi akan memberikan kesempatan yang baik bagi nyamuk untuk hidup (Syaroni, 2004). c) Suhu Suhu dapat mempengaruhi ketahanan hidup nyamuk dewasa yang akan mempengaruhi laju penularan. Nyamuk banyak beristirahat di dalam rumah. Suhu juga dapat mempengaruhi pola makan dan reproduksi nyamuk dan meningkatkan kepadatan populasi nyamuk sebagai vektor (Syaroni, 2004). d) Angin Kecepatan dan arah angin dapat mempengaruhi jarak terbang dan arah terbang nyamuk sebagai angin. Semakin tinggi kecepatan angin dapat mengurangi penularan DBD karena nyamuk terbang jauh terbawa angin (World Health Organization, 2005). e) Kelembaban Kelembaban yang rendah memperpendek umur nyamuk, meskipun tidak berpengaruh pada parasit. Tingkat kelembaban 60 persen merupakan batas paling rendah untuk memungkinkan hidupnya nyamuk. Pada kelembaban yang lebih tinggi nyamuk menjadi lebih aktif dan lebih sering menggigit, sehingga meningkatan penularan demam berdarah (World Health

Organization, 2005). 2) Kondisi Demografis a) Kepadatan penduduk

Menurut Simon et al (2004) pada negara berkembang khususnya Indonesia, faktor di luar kesehatan mempunyai pengaruh besar dalam program pencegahan dan pengendalian DBD. Menurut World Health Organization (2005) pada area dengan kejenuhan populasi yang tinggi, banyak orang yang mungkin terpajan, meskipun indeks rumah nyamuk rendah. Jarak antar rumah dengan begitu dapat menjadi signifikan epidemiologis, khususnya pada area dengan tempat tinggal beratap tunggal. b) Mobilitas penduduk Kasus pandemi yang terjadi secara global yang terjadi di Asia Tenggara saat terpecahnya Perang Dunia ke-II selama dua dekade sampai mempengaruhi berbagai negara kecuali Antartika. Kondisi seperti ini dapat merespon terjadinya DBD karena adanya perpindahan penduduk, travel international (mobilitas penduduk), ketidaksetimbangan infrastruktur. Hal ini sebagai latar belakang terjadinya penyebaran DBD secara cepat yang menjadi masalah kesehatan masyarakat secara global (Simon et al, 2004). c) Sanitasi lingkungan Kondisi sanitasi lingkungan berperan besar dalam perkembangbiakan nyamuk Aedes aegypti, terutama apabila terdapat banyak kontainer penampungan air hujan yang berserakan dan terlindung dari sinar matahari, apalagi berdekatan dengan rumah penduduk. Sikap masyarakat terhadap penyakit DBD, yaitu semakin masyarakat bersikap tidak serius dan tidak berhati-hati terhadap penularan penyakit DBD akan semakin bertambah risiko terjadinya penularan penyakit DBD. Tindakan pembersihan sarang nyamuk meliputi tindakan: masyarakat menguras air kontainer secara teratur seminggu sekali, menutup rapat kontainer air bersih, dan mengubur kontainer bekas seperti kaleng bekas, gelas plastik, barang bekas lainnya yang dapat menampung air hujan sehingga menjadi sarang nyamuk (dikenal dengan istilah tindakan 3M) dan tindakan abatisasi atau menaburkan butiran temephos (abate) ke dalam tempat penampungan air bersih dengan dosis 1 ppm atau 1 gram temephos SG dalam 1 liter air yang mempunyai efek residu sampai 3 bulan. d) Sosial ekonomi Perilaku yang tidak baik karena belum menyadarinya akan pentingnya hygiene lingkungan dan diri masyarakat itu sendiri, dapat dipengaruhi oleh tingkat sosial ekonomi. Akibat dari kesulitan ekonomi, masyarakat cenderung 9

mengobati sendiri penyakit yang di deritanya seperti demam atau pusing. Akibatnya mereka baru pergi ke dokter ketika penyakit DBD yang dideritanya sudah parah sehingga menyulitkan proses penyembuhan (Lestari dan Sungkar, 2005). e) Tingkat pengetahuan DBD Tingkat pengetahuan sangat berhubungan dengan sosial ekonomi, semakin tinggi tingkat ekonomi semakin tinggi pula tingkat pengetahuan (Lestari dan Sungkar, 2005).

V. PATOGENESIS Patogenesis DBD bermacam-macam. Ada yang menerangkan bahwa virulensi virus yang sangat berperan terhadap severity of disease. Ada juga teori peranan mediator, apoptosis, genetik, dan antibody dependent enhancement. Sebagian ahli menganut antibody dependent enhancement, di mana infeksi virus dengue yang kedua dengan serotype virus yang berbeda akan memberikan manifestasi penyakit yang lebih parah. Teori-teori ini pada akhirnya menjelaskan akan adanya gangguan hemostasis, permeabilitas kapiler dan kebocoran plasma. Nyamuk membutuhkan darah untuk mematangkan telurnya, tidak hanya darah manusia, darah sapi juga bisa. Jadi sapi juga bias mengalami DBD. Virus dengue membutuhkan waktu kira-kira 10 hari untuk bereproduksi. Kemudian nyamuk yang mengandung virus menggigit manusia sehat. Virus dengue akan ada untuk selamanya dalam tubuh virus sampai nyamuk mati. Dua teori yang banyak dianut dalam menjelaskan patogenesis infeksi dengue adalah hipotesis infeksi sekunder (secondary heterologous infection theory) dan hipotesis immune enhancement. Menurut hipotesis infeksi sekunder yang diajukan oleh Suvatte, 1977 (gambar 2), sebagai akibat infeksi sekunder oleh tipe virus dengue yang berbeda, respon antibodi anamnestik pasien akan terpicu, menyebabkan proliferasi dan transformasi limfosit dan menghasilkan titer tinggi IgG antidengue. Karena bertempat di limfosit, proliferasi limfosit juga menyebabkan tingginya angka replikasi virus dengue. Hal ini mengakibatkan terbentuknya kompleks virus-antibodi yang selanjutnya mengaktivasi sistem komplemen. Pelepasan C3a dan C5a menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah dan merembesnya cairan ke ekstravaskular. Hal ini terbukti dengan peningkatan kadar hematokrit, penurunan natrium dan terdapatnya cairan dalam rongga serosa.9,10 10

Gambar 2. Hipotesis infeksi sekunder9

Hipotesis immune enhancement menjelaskan menyatakan secara tidak langsung bahwa mereka yang terkena infeksi kedua oleh virus heterolog mempunyai risiko berat yang lebih besar untuk menderita DBD berat. Antibodi herterolog yang telah ada akan mengenali virus lain kemudian membentuk kompleks antigen-antibodi yang berikatan dengan Fc reseptor dari membran leukosit terutama makrofag. Sebagai tanggapan dari proses ini, akan terjadi sekresi mediator vasoaktif yang kemudian menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, sehingga mengakibatkan keadaan hipovolemia dan syok.9,10 VI. PATOFISIOLOGI Virus demam berdarah akan masuk ke dalam makrofag. Menurut antibody dependent enhancement, antigen infeksi pertama pada makrofag justru menjadi semacam opsonisasi untuk memfasilitasi virus menempel ke permukaan makrofag dan masuk ke dalamnya. Makrofag akan melepaskan monokin, sitokin, histamine, dan interferon, yang akan mengakibatkan celah endotel melebar, selanjutnya terjadi kebocoran cairan intravaskular ke ruang eks-travaskular. Konsekuensinya, terjadi hipovolemia, hemokonsentrasi, tubuh lemah, edema, dan kongesti visceral. Perenggangan celah antar sel endotel dapat juga disebabkan oleh virus dengue itu sendiri. Saat sel endotel terinfeksi DV, terjadi kerusakan sel endotel. Akan tetapi pelebaran celah sel endotel terutama disebabkan oleh pelepasan sitokin inflamasi.

11

Adapun mekanisme hipotesis antibody dependent enhancement dijelaskan sebagai berikut :

Bagian 1. Homologous Antibodies Form Non-Infectious Complexes Manusia yang pernah terinfeksi demam berdarah akan membuat serum antibodi yang dapat menetralkan virus dengue yang serotipenya sama (homolog).

Bagian 2. Heterologous Antibodies Form Infectious Complexes Dalam infeksi berikutnya, antibodi heterolog yang sudah ada sebelumnya membentuk kompleks dengan serotipe virus baru yang menginfeksi, tetapi tidak menetralkan virus baru.

Bagian 3. Heterologous Complexes Enter More Monocytes, Where Virus Replicates Peningkatan antibodi-terikat adalah proses di mana strain tertentu dari virus dengue, bergabung dengan antibodi non-penetral, menginisiasi munculnya monosit yang lebih banyak, sehingga meningkatkan produksi virus. 12

Monosit yang terinfeksi melepaskan mediator vasoaktif, mengakibatkan permeabilitas pembuluh darah meningkat dan manifestasi perdarahan yang menjadi ciri DBD dan DSS.

Dengan demikian, manifestasi klinis yang paling penting dalam penyakit DBD adalah kebocoran plasma. Dan untuk mengetahui tanda-tanda kebocoran plasma bukannya trombosit yang dipantau tetapi hematokrit. Selain itu, penting juga pemantauan urine output dan hemostasis. Dari pengalaman dokter, apabila tidak terjadi pendarahan massive, trombosit 3.000 atau 7.000 juga tidak mengakibatkan kematian pasien. Adapun tingkat keparahan sindrom kebocoran kapiler tergantung ukuran celah endotel dan lokasi atau daerah yang terkena infeksi, komposisi matriks kompartemen perivaskular, dan perbedaan tekanan hidrostatik dan tekanan onkotik di intra dan ekstravaskular. Tekanan hidrostatik dipengaruhi oleh tekanan pompa jantung yang mendorong plasma keluar dari intravaskular ke ekstravaskular. Tekanan onkotik adalah nilai tekanan zat-zat yang terkandung dalam darah yang memiliki sifat osmolaritas untuk menahan plasma tetap berada pada intravaskular. Pada arteri tekanan hidrostatik lebih besar dari tekanan onkotik maka plasma bisa keluar ke ekstravaskular memberikan nutrisi dan oksigen pada jaringan tubuh. Sedangkan di mikrokapiler tekanan hidrostatik lebih kecil dari tekanan onkotik sehingga cairan tubuh yang telah kehilangan nutrisi dan mengandung CO2 dapat dikembalikan ke dalam pembuluh darah. Perlu dipahami bahwa apabila kita telah mengetahui kalau kebocoran plasma dipengaruhi oleh tekanan onkotik, penggunaan koloid untuk meningkatkan tekanan osmotik dapat dilakukan apabila telah diketahui adanya tanda-tanda kebocoran plasma. Pelebaran celah endotel dapat juga menyebabkan leukosit keluar dari intravaskular mengejar makrofag yang mengandung virus dengue, sehingga dapat dimengerti terjadi leukopenia pada DBD. Manisfestasi trombositopeni pada infeksi dengue memiliki beberapa hipotesa penyebab: 1. terjadi destruksi trombosit akibat interaksi antibody-antigen virus dengue di permukaan trombosit; 2. kerusakan dinding endotel oleh virus dengue sehingga menyebabkan interaksi trombosit dengan kolagen subendotel sehingga terjadilah agregasi dan destruksi trombosit; 3. IL-6 menginduksi antibodi IgM antitrombosit sehingga terjadilah destruksi trombosit; 4. manifestasi pendarahan pada DBD meningkatkan kebutuhan akan trombosit. Manifestasi (nomor 3) menguatkan bahwa tidak perlu diberikan infus trombosit pada

13

pederita DBD, karena pada akhirnya trombosit yang di berikan akan didestruksi dengan adanya antibodi antitrombosit. Pada kasus dengue, ada masa inkubasi (virus dengue ada dalam tubuh tapi tidak ada manifestasi klinis penyakit), fase akut (demam hari I-IV), dan fase kritis (hari V-VII), dan fase konvalesense. Proses plasma leakage hanya terjadi pada fase kritis, dan hanya terjadi dalam 24-48 jam. Untuk mengidentifikasi fase kritis perhatikan bahwa pada sekitar hari kelima demam sudah mulai turun, tetapi kematrokit makin meningkat, leukosit makin anjlok, dan trombosit juga makin anjlok. Leukopeni rata-rata selalu mendahului trombositopeni, dan trombositopeni mendahului plasma leakage. Pemeriksaan serologi baru dapat terdeteksi setelah hari kelima, karena disitu kemungkinan besar konsentrasi antibodi cukup di atas batas deteksi alat. Sedangkan pemeriksaan antigen NS1 dapat dilakukan dari H-1 sampai dengan hari keempat, kadar optimal NS1 adalah pada hari ketiga. Pemeriksaan antigen NS1 ada dua, yaitu dengan ELISA dan rapid test. Pemeriksaan dengan ELISA lebih akurat tetapi membutuhkan waktu yang lama (4 jam). Sedangkan pemeriksaan dengan rapid test hanya mebutuhkan waktu 5 menit. NS1 merupakan non structure protein yang terdapat pada permukaan virus, merupakan antigen yang letaknya paling luar sehingga paling mudah terdeteksi dan merupakan biang kerok utama manifestasi respon imun yang telah diterangkan sebelumnya. Menurut penemu alat rapid test untuk NS1 ini, hari ketiga merupakan puncak kadar NS1 sehingga paling memungkinkan deteksi NS1 pada hari itu. Akan tetapi setelah hari kelima, jumlah antigen sudah menurun sampai tidak bisa terdeteksi. Untuk antibodi, dapat dideteksi setelah kelima demam. Pemeriksaan NS1 tidak bisa menggantikan pemeriksaan antibodi. Akan tetapi tidak dapat menentukan infeksi yang terjadi primer atau sekunder. Kita juga telah melupakan uji tourniquet. Padahal uji tourniquet merupakan uji yang paling sederhana dan spesifik untuk DBD. Perbedaan antara demam dengue dengan demam berdarah dengue, pada DBD sudah pasti terjadi plasma leakage, sedangkan pada demam dengue tidak terjadi.

VII. DIAGNOSIS Berdasarkan kriteria WHO 1997, diagnosis DBD ditegakkan bila semua hal ini terpenuhi:2,5,9 1. Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari biasanya bifasik. 2. Terdapat minimal 1 manifestasi perdarahan berikut: uji bending positif; petekie, ekimosis, atau purpura; perdarahan mukosa; hematemesis dan melena. 14

3. Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/ ml). 4. Terdapat minimal 1 tanda kebocoran plasma sbb:  Peningkatan hematokrit >20% dibandingkan standar sesuai umur dan jenis kelamin.  Penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan, dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya.  Tanda kebocoran plasma seperti: efusi pleura, asites, hipoproteinemia,

hiponatremia. Terdapat 4 derajat spektrum klinis DBD (WHO, 1997), yaitu:2,5,9 Derajat 1: Demam disertai gejala tidak khas dan satu-satunya manifestasi perdarahan adalah uji torniquet. Derajat 2: Seperti derajat 1, disertai perdarahan spontan di kulit dan perdarahan lain. Derajat 3: Didapatkan kegagalan sirkulasi, yaitu nadi cepat dan lemah, tekanan nadi menurun (20 mmHg atau kurang) atau hipotensi, sianosis di sekitar mulut kulit dingin dan lembab, tampak gelisah. Derajat 4: Syok berat, nadi tidak dapat diraba dan tekanan darah tidak terukur.

Keempat derajat tersebut ditunjukkan pada gambar 3.

Gambar 3. Patogenesis dan spektrum klinis DBD (WHO, 1997)5 15

VIII. PEMERIKSAAN PENUNJANG Pemeriksaan laboratorium meliputi kadar hemoglobin, kadar hematokrit, jumlah trombosit, dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya limfositosis relatif disertai gambaran limfosit plasma biru (sejak hari ke 3). Trombositopenia umumnya dijumpai pada hari ke 3-8 sejak timbulnya demam. Hemokonsentrasi dapat mulai dijumpai mulai hari ke 3 demam.5 Pada DBD yang disertai manifestasi perdarahan atau kecurigaan terjadinya gangguan koagulasi, dapat dilakukan pemeriksaan hemostasis (PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer, atau FDP). Pemeriksaan lain yang dapat dikerjakan adalah albumin, SGOT/SGPT, ureum/ kreatinin. Untuk membuktikan etiologi DBD, dapat dilakukan uji diagnostic melalui pemeriksaan isolasi virus, pemeriksaan serologi atau biologi molekular. Di antara tiga jenis uji etiologi, yang dianggap sebagai baku emas adalah metode isolasi virus. Namun, metode ini membutuhkan tenaga laboratorium yang ahli, waktu yang lama (lebih dari 12 minggu), serta biaya yang relatif mahal. Oleh karena keterbatasan ini, seringkali yang dipilih adalah metode diagnosis molekuler dengan deteksi materi genetik virus melalui pemeriksaan reverse transcriptionpolymerase chain reaction (RT-PCR). Pemeriksaan RT-PCR memberikan hasil yang lebih sensitif dan lebih cepat bila dibandingkan dengan isolasi virus, tapi pemeriksaan ini juga relatif mahal serta mudah mengalami kontaminasi yang dapat menyebabkan timbulnya hasil positif semu. Pemeriksaan yang saat ini banyak digunakan adalah pemeriksaan serologi, yaitu dengan mendeteksi IgM dan IgG-anti dengue. Imunoserologi berupa IgM terdeteksi mulai hari ke 3-5, meningkat sampai minggu ke 3 dan menghilang setelah 60-90 hari. Pada infeksi primer, IgG mulai terdeteksi pada hari ke 14, sedangkan pada infeksi sekunder dapat terdeteksi mulai hari ke 2.11 Salah satu metode pemeriksaan terbaru yang sedang berkembang adalah pemeriksaan antigen spesifik virus Dengue, yaitu antigen nonstructural protein 1 (NS1). Antigen NS1 diekspresikan di permukaan sel yang terinfeksi virus Dengue. Masih terdapat perbedaan dalam berbagai literatur mengenai berapa lama antigen NS1 dapat terdeteksi dalam darah. Sebuah kepustakaan mencatat dengan metode ELISA, antigen NS1 dapat terdeteksi dalam kadar tinggi sejak hari pertama sampai hari ke 12 demam pada infeksi primer Dengue atau sampai hari ke 5 pada infeksi sekunder Dengue. Pemeriksaan antigen NS1 dengan metode ELISA juga dikatakan memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi (88,7% dan 100%). Oleh karena berbagai keunggulan tersebut, WHO menyebutkan pemeriksaan deteksi antigen NS1 sebagai uji dini terbaik untuk pelayanan primer.11

16

Pemeriksaan radiologis (foto toraks PA tegak dan lateral dekubitus kanan) dapat dilakukan untuk melihat ada tidaknya efusi pleura, terutama pada hemitoraks kanan dan pada keadaan perembesan plasma hebat, efusi dapat ditemukan pada kedua hemitoraks. Asites dan efusi pleura dapat pula dideteksi dengan USG.5,9

IX. PENATALAKSANAAN Pada dasarnya terapi DBD adalah bersifat suportif dan simtomatis. Penatalaksanaan ditujukan untuk mengganti kehilangan cairan akibat kebocoran plasma dan memberikan terapi substitusi komponen darah bilamana diperlukan. Dalam pemberian terapi cairan, hal terpenting yang perlu dilakukan adalah pemantauan baik secara klinis maupun laboratoris. Proses kebocoran plasma dan terjadinya trombositopenia pada umumnya terjadi antara hari ke 4 hingga 6 sejak demam berlangsung. Pada hari ke-7 proses kebocoran plasma akan berkurang dan cairan akan kembali dari ruang interstitial ke intravaskular. Terapi cairan pada kondisi tersebut secara bertahap dikurangi. Selain pemantauan untuk menilai apakah pemberian cairan sudah cukup atau kurang, pemantauan terhadap kemungkinan terjadinya kelebihan cairan serta terjadinya efusi pleura ataupun asites yang masif perlu selalu diwaspadai. Terapi nonfarmakologis yang diberikan meliputi tirah baring (pada

trombositopenia yang berat) dan pemberian makanan dengan kandung-an gizi yang cukup, lunak dan tidak mengandung zat atau bumbu yang mengiritasi saluaran cerna. Sebagai terapi simptomatis, dapat diberikan antipiretik berupa parasetamol, serta obat simptomatis untuk mengatasi keluhan dispepsia. Pemberian aspirin ataupun obat antiinflamasi nonsteroid

sebaiknya dihindari karena berisiko terjadinya perdarahan pada saluran cerna bagaian atas (lambung/duodenum). Protokol pemberian cairan sebagai komponen utama penatalaksanaan DBD dewasa mengikuti 5 protokol, mengacu pada protokol WHO. Protokol ini terbagi dalam 5 kategori, sebagai berikut: 1. Penanganan tersangka DBD tanpa syok (gambar 4). 2. Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat (gambar 5). 3. Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan hematokrit >20% (gambar 6). 4. Penatalaksanaan perdarahan spontan pada DBD dewasa 5. Tatalaksana sindroma syok dengue pada dewasa (gambar 7).

17

Gambar 4. Penanganan tersangka DBD tanpa syok5

Gambar 5. Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat5

Gambar 6. Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan hematokrit >20%5 18

Gambar 7. Tatalaksana sindroma syok dengue pada dewasa5

19

Ada dua hal penting yang perlu diperhatikan dalam terapi cairan khususnya pada penatalaksanaan demam berdarah dengue: pertama adalah jenis cairan dan kedua adalah jumlah serta kecepatan cairan yang akan diberikan. Karena tujuan terapi cairan adalah untuk mengganti kehilangan cairan di ruang intravaskular, pada dasarnya baik kristaloid (ringer laktat, ringer asetat, cairan salin) maupun koloid dapat diberikan. WHO menganjurkan terapi kristaloid sebagai cairan standar pada terapi DBD karena dibandingkan dengan koloid, kristaloid lebih mudah didapat dan lebih murah. Jenis cairan yang ideal yang sebenarnya dibutuhkan dalam penatalaksanaan antara lain memiliki sifat bertahan lama di intravaskular, aman dan relatif mudah diekskresi, tidak mengganggu sistem koagulasi tubuh, dan memiliki efek alergi yang minimal.1-3 Secara umum, penggunaan kristaloid dalam tatalaksana DBD aman dan efektif. Beberapa efek samping yang dilaporkan terkait dengan penggunaan kristaloid adalah edema, asidosis laktat, instabilitas hemodinamik dan hemokonsentrasi.12,13 Kristaloid memiliki waktu bertahan yang singkat di dalam pembuluh darah. Pemberian larutan RL secara bolus (20 ml/kg BB) akan menyebabkan efek penambahan volume vaskular hanya dalam waktu yang singkat sebelum didistribusikan ke seluruh kompartemen interstisial (ekstravaskular) dengan perbandingan 1:3, sehingga dari 20 ml bolus tersebut dalam waktu satu jam hanya 5 ml yang tetap berada dalam ruang intravaskular dan 15 ml masuk ke dalam ruang interstisial.14 Namun demikian, dalam aplikasinya terdapat beberapa keuntungan penggunaan kristaloid antara lain mudah tersedia dengan harga terjangkau, komposisi yang menyerupai komposisi plasma, mudah disimpan dalam temperatur ruang, dan bebas dari kemungkinan reaksi anafilaktik.
15,16

Dibandingkan cairan kristaloid, cairan koloid memiliki beberapa keunggulan yaitu: pada jumlah volume yang sama akan didapatkan ekspansi volume plasma (intravaskular) yang lebih besar dan bertahan untuk waktu lebih lama di ruang intravaskular. Dengan kelebihan ini, diharapkan koloid memberikan oksigenasi jaringan lebih baik dan hemodinamik terjaga lebih stabil. Beberapa kekurangan yang mungkin didapatkan7 dengan penggunaan koloid yakni risiko anafilaksis, koagulopati, dan biaya yang lebih besar. Namun beberapa jenis koloid terbukti memiliki efek samping koagulopati dan alergi yang rendah (contoh: hetastarch).15,16 Penelitian cairan koloid diban-dingkan kristaloid pada sindrom renjatan dengue (DSS) pada pasien anak dengan parameter stabilisasi hemodinamik pada 1 jam pertama renjatan, memberikan hasil sebanding pada kedua jenis cairan.17,18 Sebuah penelitian lain yang menilai efektivitas dan keamanan penggunaan koloid pada penderita dewasa dengan DBD derajat 1 dan 2 di Indonesia telah selesai dilakukan, dan dalam proses 20

publikasi. Jumlah cairan yang diberikan sangat bergantung dari banyaknya kebocoran plasma yang terjadi serta seberapa jauh proses tersebut masih akan berlangsung. Pada kondisi DBD derajat 1 dan 2, cairan diberikan untuk kebutuhan rumatan (maintenance) dan untuk mengganti cairan akibat kebocoran plasma. Secara praktis, kebutuhan rumatan pada pasien dewasa dengan berat badan 50 kg, adalah sebanyak kurang lebih 2000 ml/24 jam; sedangkan pada kebocoran plasma yang terjadi seba-nyak 2,5-5% dari berat badan sebanyak 1500-3000 ml/24 jam. Jadi secara rata-rata kebutuhan cairan pada DBD dengan hemodinamik yang stabil adalah antara 3000-5000 ml/24 jam. Namun demikian, pemantauan kadar hematokrit perlu dilakukan untuk menilai apakah hemokonsentrasi masih berlangsung dan apakah jumlah cairan awal yang diberikan sudah cukup atau masih perlu ditambah. Pemantauan lain yang perlu dilakukan adalah kondisi klinis pasien, stabilitas hemodinamik serta diuresis. Pada DBD dengan kondisi hemodinamik tidak stabil (derajat 3 dan 4) cairan diberikan secara bolus atau tetesan cepat antara 6-10 mg/kg berat badan, dan setelah hemodinamik stabil secara bertahap kecepatan cairan dikurangi hingga kondisi benar-benar stabil (lihat protokol pada gambar 6 dan 7). Pada kondisi di mana terapi cairan telah diberikan secara adekuat, namun kondisi hemodinamik belum stabil, pemeriksaan kadar hemoglobin dan hematokrit perlu dilakukan untuk menilai kemungkinan terjadinya perdarahan internal.

X. KESIMPULAN Demam berdarah dengue tetap menjadi salah satu masalah kesehatan di Indonesia. Dengan mengikuti kriteria WHO 1997, diagnosis klinis dapat segera ditentukan. Di samping modalitas diagnosis standar untuk menilai infeksi virus Dengue, antigen nonstructural protein 1 (NS1) Dengue, sedang dikembangkan dan memberikan prospek yang baik untuk diagnosis yang lebih dini. Terapi cairan pada DBD diberikan dengan tujuan substitusi kehilangan cairan akibat kebocoran plasma. Dalam terapi cairan, hal terpenting yang perlu diperhatikan adalah: jenis cairan, jumlah serta kecepatan, dan pemantauan baik secara klinis maupun laboratoris untuk menilai respon kecukupan cairan.

21

DAFTAR PUSTAKA 1. Gibbons RV, Vaughn DW. Dengue: an escalating problem. BMJ 2002;324:1563-6 2. World Health Organization. Prevention and control of dengue and dengue haemorrhagic fever: comprihensive guidelines. New Delhi, 2001.p.5-17 3. World Health Organization. Dengue, dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome in the context of the integrated management of childhood illness. Department of Child and Adolescent Health and Development. WHO/FCH/CAH/05.13. Geneva, 2005 4. Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Departemen Kesehatan RI. Profil pengendalian penyakit dan penyehatan lingkungan. Jakarta, 2007 5. Departemen Kesehatan RI. Pedoman tatalaksana klinis infeksi dengue di sarana pelayanan kesehatan, 2005.p.19-34 6. Halstead S.B. 2008. Dengue in Tropical Medicine, Science and Practice. Imperial College Press, London; 5:285-306 7. Suhendro, Nainggolan L, Chen K, Pohan HT. Demam berdarah dengue. Dalam: Sudoyo, A. et.al. (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Edisi 4. Jakarta:Pusat Penerbitan IPD FKUI, 2006.p.1774-9 8. Rani, A. Soegondo, S. dan Nasir, AU. (ed). Panduan Pelayanan Medik Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Jakarta:Pusat Penerbitan IPD FKUI, 2006.p.137-8 9. World Health Organization. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. Geneva, 1997 10. Hadinegoro SRH, et al. (editor). Tata laksana demam berdarah dengue di Indonesia. Departemen Kesehatan RI dan Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan. 2004 11. Sutaryo. Perkembangan patogenesis demam berdarah dengue. Dalam: Ha-dinegoro SRH, Satari HI, editor. Demam Berdarah Dengue: Naskah Lengkap. Jakarta: Balai Penerbit FKUI, 1999.p.32-43 12. Nainggolan L. Reagen pan-E dengue early capture ELISA (PanBio) dan platelia dengue NS1 Ag test (BioRad) untuk deteksi dini infeksi dengue. 2008 13. Stoelting RK, Miller RD. Basics of anestesia. 4th ed. New York:Churchill Livingstone, 2000.p.236-7 14. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, editors. Clinical Anesthesiology. 4th ed. New York:Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.p.692-4 15. Kaaallen A J and Lonergan JM. Fluid resusciaation of acute hypovolemic hypoperfusion status in pediatrics. Pediat Clin N Amer 1990; 37(2):287-94 16. Venu Goppal Reddy. Crystalloids versus colloids in hypovolemic shock. Proceedings of 5th Indonesian-International Symposium on Shock and Critical Care 26-33 17. Liolios A. Volume resuscitation: the crystalloid vs colloid debate revisited. Medscape 2004. Available from: URL:http://www.medscape.com/viewarticle/480288 18. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, Dong TH, Tran TN, Le T, et al. Comparison of three fluid solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med 2005; 353:877 89 19. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, Wills B, Nguyen VM, Nguyen TQ, et al. Acute management of dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparison of 4 intravenous fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis 2001; 32:20413

22