Inmunodeficiencias primarias en Pediatra

MAGLYS DAZA FRANKLIN SOLANO JORGE LOPEZ

GENERALIDADES SOBRE INMUNIDAD

SISTEMA INMUNE:

Es el conjunto de clulas y molculas que actuando conjunta y coordinadamente defienden al organismo de las agresiones externas y internas.
Michael Heidelberger
PADRE DE LA INMUNOLOGIA MODERNA

GENERALIDADES
FUNCIONES:

Preservar la identidad e integridad corporal Evitar la invasin de microorganismos Reconocimiento de lo propio para rechazar lo extrao. Defensa -.- Homeostasis-.-Vigilancia

FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE

Molculas Extraas Molculas Propias Defensa Autoinmunidad

Sistema Inmune
Tolerancia Inmunodeficiencia

MECANISMO DE DEFENSA INMUNE

Inmunidad

innata o natural La fagocitosis La inflamacin El sistema de complemento Mecanismos de inmunidad especifica o adquirida

TIPOS DE RESPUESTA INMUNE

INMUNIDAD INNATA Reconoce Destruye Induce inmunidad adquirida o especifica

Celular

Humoral

SISTEMAS DE DEFENSA
Especfico

Linfocitos T Linfocitos B: que liberan anticuerpos Inespecfico Barreras mucosas PH Cutneo y de las Secreciones Flora normal

CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Organos Linfoides 1. 2.

Primarios: mdula sea y timo Secundarios: Bazo, ganglios linfticos tejido linfoide

LINFOCITOS T
Hgado Fetal Mdula sea

Circulacin

Timo

Maduracin Seleccion Estructura membrana CD Diferenciacin

Clula madre Mdula sea

LINFOCITOS B

Clulas plasmticas Pre B: Citoplasma (Cadenas pesadas) Linfocitos B Inmaduros: Cadenas pesadas + ligeras expresa IgM. Linfocitos B maduros: tejidos linfoides Linfocitos B Activados: estimulacin x Ag Clulas de memoria: linfocitos B activados que quedan en su sitio con Ac. Clulas plasmticas: estimuladas por Ag y productoras de Ig

CLULAS DEL SISTEMA FAGOCTICO - MONONUCLEAR

De acuerdo a forma de ncleo: Fagocitos PMN: neutrfilos, basfilos y eosinfilos. Fagocitos MN: Monocitos, macrfagos. Medula osea Circulacion tejidos
(CFU-GM) (monocitos) (Macrfagos Tisulares)

INMUNOGLOBULINAS
1. 2. 3. 4.

Definicin: Glucoproteinas presentes en el suero y en lquidos tisulares Funciones: Neutralizacin Fijacin del complemento Opsonizacin Citotoxicidad dependiente del Anticuerpo

ESTRUCTURA
Dos cadenas ligeras (Kappa y lambda) Dos cadenas pesadas Puente Disulfuro clases Ig tipo de cadena pesada IgA: alfaIgE: epsilon IgD: delta IgM: mu IgG: gamma

INMUNOGLOBULINAS

CLASES

IgG: 70 75% espacios intravascular y extravascular Activacin del complemento y conferir inmunidad pasiva al recin nacido IgM: 10% Espacio intravascular respuesta primaria contra microorganismo IgA: 15 20% Secreciones Seromucosas (calostro, liquido sinovial, semen), traqueobronquiales y genitourinarias IgD: 1% membrana de linfocito T. IgE: bajo porcentaje Suero; inmunidad frente a parsitos procesos alrgico

COMPLEMENTO
COMPLEMENTO Sistema polimorfico de glucoproteinas Subsistema de activacin: elementos solubles que se activan y generan mediadores en homeostasis e inflamacin Sistema de cascadas: 1. Va clsica : C1-C4-C2 2. Va alterna : C3-B-D 3. Va comn: C6-C7-C8-C9.

COMPLEMENTO
Subsistema de

regulacin:

Elementos solubles y de membrana, controlan la activacin. Intrinseca: componentes de activacin Extrinseca: molcula soluble (C1 inh, C4b-Bp, H, S, inhibidor de anafilotoxina) membrana celular : (receptor C1q, CR1, CR2, CR3, CR4, MCP, DAF)

CITOQUINAS
CITOQUINAS Son mediadores protenicos soluble peso molecular bajo, secretados por macrfagos, monocitos o linfocitos: linfocinas, interleucinas. Interferones Factores de Crecimiento Segn respuesta Inmunitaria: Inmunidad Especifica: IL6-8-IFN alfa Promueven inflamacin:IL5-TNF-IFN gamma Activacin-crecimiento-diferenciacin:IL2-4-5-12 Estimulacin de la colonia: IL3-7-9, GM-CSF Citocinas reguladoras: IL 10

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
Definicin:

grupo heterogneo de trastornos de carcter hereditario con defectos intrnsecos en las clulas del sistema inmune. Se caracterizan principalmente, por un aumento en la susceptibilidad a infecciones usualmente causadas por agentes de baja patogenicidad.

UNIVERSITAS MDICA 2005 VOL. 46 N 2

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
Definicin:

Las inmunodeficiencias congnitas(1, 2) primarias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteracin cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunolgica.

T. Espaol, T. Marco, M. Hernndez, Inmunologia clinica y alergologia.

INMUNODEFICIENCIAS
Definicin:

estados patolgicos caracterizados por un defecto parcial o total en uno o varios de los componentes del sistema inmune. Estas patologas pueden resultar de un trastorno intrnseco del sistema: (SIP) o aparecer como consecuencia de algn proceso patolgico a otro nivel que secundariamente afecta la respuesta inmune (SIS).
GARCA G.A., CLAVIJO D., CASADIEGO C.A., ZAMORA R., GARCA A. ASPECTOS MOLECULARES Y CELULARES DE LOS SNDROMES...

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
Historia:
-

1952: BURTON: describi la

agammaglobulinemia en un nio con infecciones bacterianas recurrentes.

-

1953: HOSPITAL VALL DHEBRON Barcelona:

mejora de infante con infecciones a repeticin con tto con plasma.

INMUNODEFICIENCIAS
Historia:
-

1954: GOOD: observo ausencia de celulas

plasmticas de pte agammaglubulinemicos

-

1960: C.I.M.INGLATERRA: reporto un caso de

hipogammaglobulinemia por 100 mil habitantes.

-

1988: A.D.B. Webster publica 1 libro sobre I.D.P. y

describe localizacin cromosmica.

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
1993: celebra el simposio cada 2 aos con la

Sociedad Europea para la IDP.

Historia:

- 2007: segunda edicin del libro PRIMARY INMUNODEFICIENCIES A MOLECULAR AND GENETIC APPROACH: donde describen defectos moleculares de 136 IDP.

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
EPIDEMIOLOGIA: - Frecuencia: 1/2000 nacidos vivos. - Prevalencia: 1/10.000 poblacin general - Sexo: mayor en nios que nias 5:1. - Deficiencia de Ac 50% Deficiencias combinadas: 25% D. De celulas fagociticas: 20 %

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
CLASIFICACION
Primera Clasificacin: 70s Combinadas Deficitsen anticuerpos Deficiencias en clulas fagocticas Sistema del Complemento Otras inmunodeficiencias bindefinidas Deficiencia de subfracciones de Ig G

CLASIFICACION DE LAS INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

Segn OMS, 1992. Inmunodeficiencias combinadas Inmunodeficiencias por defecto predominantemente de anticuerpos Otras inmunodeficiencias bien definidas Otras inmunodeficiencias primarias Deficiencias del sistema del complemento Deficiencias de la funcin fagocitaria Sndromes asociados a la inmunodeficiencia

CLASIFICACION DE LAS INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

Segn OMS, 1995. A. Deficiencias de anticuerpos predominantemente B. Inmunodeficencias combinadas C. Otros sindromes de deficiencias bien definidas D. Otras inmunodeficiencias E. Defecto de la funcin fagocitica F. Defecto del complemento G. Inmunodeficiencias asociados con o secundarias a otras enfermedades.

CLASIFICACION DE LAS INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

CLASIFICACION

2006 (hoy en da) 1. IDs que afectan a linfocitos T y B (21) 2. IDs predominantemente dficit en anticuerpos (12) 3. Otros tipos de sndromes de IDs bien definidos (9) 4. IDs inmuno-disreguladoras (9)

CLASIFICACION DE LAS INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

5.

Defecto congnitos en la fagocitosis (numero/funcin) (21) 6. Defectos en la inmunidad Innata (7) 7. IDs Auto-inflamatorias (8) 8. Deficiencias en el complemento (18)
Total:

segn esto: 105

Defectos congnitos del nmero o funcin de los fagocitos y otras clulas de la respuesta inmune inmediata
Neutropenias congnitas: Neutropenia congnita grave Neutropenia cclica Defectos de movilidad Defecto de adhesin leucocitaria 1 Defecto de adhesin leucocitaria 2 Dficit de grnulos especficos Sndrome de Defectos de la actividad Shwachman microbicida:
Enfermedad granulomatosa crnica Dficit de G6PD Dficit de MPO Def. leucocitarios micobactericidas:

Mutacin ELA2 Mutacin ELA2

AR AR

A.gen. A.gen.

Integrin 2 (CD18) N.D. C/EBP SBDS

AR AR AR AR

CMF, A.gen. N.D. A.gen. A.gen.

NADPH oxidasa (phoxgp91, p22/47/67) G6PD MPO IFNRI (CD119) IL12, IL12R

LX o AR LX AR AR o AD AR o AD

A.gen. A.gen. A.gen. A.gen A.gen

Dficit congnitos del sistema del complemento

Inmunodefi Crom. ciencia
Dficit de C1q Dficit de C1r Dficit de C4 Dficit de C2 Dficit de C3 Dficit de C5 Dficit de C6 Dficit de C7 Dficit de C8 Dficit de C8 Dficit de C9 Dficit de factor B Dficit de factor D Dficit de properdina Dficit de inhibidor de C1 Dficit de 1 12 6 6 19 9 5 5 1 1 5 6 19 X 11 4 AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR LX AD AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR AR LX AD AR

Herencia

Clnica

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS
Dficit de HLA-I (dficit de TAP2, AR) Dficit de HLA-II (dficit de RFX5, RFX5AP, CIITA, AR) Dficit de CD3 (CD3 o CD3, AR) Dficit de ZAP-70 (dficit de ZAP-70, AR) Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) - Dficit de las cadenas del receptor de la IL2 (LX): T - Dficit de Jak-3 (AR): T y B - Dficit de RAG1 y RAG2 (AR): T y B - Sndrome de Omenn (desconocido; AR): T y B - Disgenesia reticular (desconocido; AR): T y B - Dficit de ADA (AR): T y B Sndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X (dficit de CD154/CD40L, LX) Dficit de purina-nuclesido fosforilasa (AR) Dficit de CD95 o inmunodeficiencia asociada a sd. linfoproliferativo (AD)

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA Dficit predominantemente de anticuerpos

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X Sndrome de hiper-IgM autosmico recesivo (desconocido, AR) Dficit selectivo de IgA (desconocido; herencia variable) Dficit de subclases de IgG (desconocido; herencia desconocida) Dficit selectivo de Ac con niveles normales de Ig (desc; desc) Delecin del gen de la cadena pesada de las Ig (AR) Dficit de cadena ligera kappa (AR) Inmunodeficiencia variable comn (desconocido; herencia variable) Hipergammaglobulinemia transitoria de la infancia (-; desconocido)

OMS y UISI, 1999

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA Otros sndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos

Otros sndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos: Sndrome de Wiskott-Aldrich Ataxia telangiectasia Sndrome de Nijmegen Sndrome de Di George (aplasia tmica congnita) Sndrome de Chediak-Higashi Albinismo parcial con inmunodeficiencia Sndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X Dficit predominantemente de clulas T: Dficit primario de linfocitos T CD4 (VIH neg) Dficit de linfocitos T CD7 Dficit de IL2 Defectos mltiples de produccin de citocinas (asociado a SCID) Defectos en la transduccin de seal (asociado a SCID) Defectos en el flujo de calcio
OMS y UISI, 1999

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

HABITUALES:

(infecciones respiratorias, meningitis, sndrome diarreico recurrente, sndrome de detencin en el crecimiento...). (piodermitis, sndrome de malabsorcin, hipoplasia del tejido linfoide, neumonitis crnica...).

FRECUENTES

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

Ocasionales

(moniliasis recurrente, enfermedades virales severas, neumona por Pneumocistis carinnii...).

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

DESCARTAR

CAUSAS COMUNES EN PACIENTE CON INFECCIONES CRONICAS Y RECURRENTES: Defectos circulatorios Defectos obstructivos Defectos intertegumentales Factores microbiolgicos inusuales Cuerpos extraos

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

Sntomas constantes Infecciones crnicas recurrentes Grmenes no habituales Sntomas frecuentes Retraso pondoestatural Infecciones por grmenes oportunistas Sntomas ocasionales Fiebre mantenida Cada retardada del cordn umbilical Artritis / artralgias Periodontitis / estomatitis Adenopatas / Hepatoesplenomegalia Neoplasias de origen linftico

Poca respuesta teraputica Diarrea y/o malabsorcin Persistencia de una misma Dermatosis localizacion Abscesos Enfermedades alrgicas autoinmunes

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA:

Signos y Sntomas clnicos Dficits de prod. Acs Dficits de cel. Fagoct. Inicio de la clnica Aumento de patologa sinopulmonar Aumento de infecciones por grmenes encapsul. Aumento de infecciones por grmenes oportunis. Amigdalas y ganglios A partir de 5-6 meses +++ +++ +/ Disminuidos o ausentes, aumentados en los def. de cel fagocitarias. Inmunodeficiencias combinadas (T y B) Desde el nacimiento +++ ++ ++ ausentes

Hgado y bazo

Normal; hepatomegalia en Hepatoesplenomegalia los def. fagocitarios

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

Seales

de alerta para detectar tempranamente las IDP primarias: 1. Dos o ms neumonas en el ltimo ao. 2. Cuatro o ms otitis en el ltimo ao

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

3. Historia familiar de inmunodeficiencias.

4. Estomatitis a repetition o candidiasis por ms de dos meses.

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

5. Abscesos a repeticin o ectima.

6. Un episodio de infeccin grave (meningitis, sepsis, osteoartitis).

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

7. Infecciones o parasitosis a repeticin.

8. Alergia respiratoria.

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

9. Colagenosis o enfermedades autoinmunes.

10. Fenotipo clnico de IDP.

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: CLINICA

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: DIAGNOSTICO I

Historia

Clnica: anamnesis y exploracin. Tipo y localizacin de las infecciones Edad de comienzo de los sntomas Antecedentes familiares Respuesta al tratamiento Fenotipo del paciente Grado de desarrollo de los org. linfoides

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: DIAGNOSTICO I

Estudios

iniciales de laboratorio:

-Niveles sricos de IgG, IgM, IgA -Hemograma completo -Poblaciones linfocitarias en SP: Linfocitos T (CD3, CD4, CD8, TCR) Linfocitos B (CD19, CD20, sIg) Clulas NK (CD3-/CD16+/CD56+) Marcadores de activacin: (T: HLADR, CD25; B: CD80, CD86) CD154 (CD40L) (linfocitos T)

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA: DIAGNOSTICO II

Anlisis de la funcin de las clulas T:
- Test cutneos de hipersensibilidad retardada (TTD, Cndida, toxoide tetnico) - Respuesta proliferativa a mitgenos (antiCD3, fitohemaglutinina, Concanavalina A) - Respuesta proliferativa a clulas alognicas u otros estmulos Agespecficos

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DIAGNOSTICO II

Anlisis de la funcin de las clulas B:
-Presencia de Ac naturales -Respuesta a protenas inmunognicas y Ag glicdicos - Determinacin de subclases de IgG

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DIAGNOSTICO II

Anlisis de la funcin de los fagocitos: -Test de reduccin de nitroazul de tetrazolio -Ensayos de quimiotaxis -Determinacin de la capacidad de endocitosis y actividad bactericida

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DIAGNOSTICO III

Anlisis molecular del defecto gentico subyacente:
Siempre

que se conozca y se disponga de un test sensible y especfico

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DIAGNOSTICO

CATEGORAS

DIAGNSTICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:

(PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiencies) y ESID (European Society for immunodeficiencies)

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DIAGNOSTICO

DIAGNOSTICO DEFINITIVO:

Probabilidad >98% de tener el mismo diagnstico a los 20 aos: DCO MOLECULAR

DIAGNOSTICO PROBALBLE

Probabilidad del 85-98% de tener el mismo diagnstico a los 20 aos: COMPATIBILIDAD TOTAL CLINICO BIOLOGICA

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA DIAGNOSTICO

DIAGNOSTICO POSIBLE Probabilidad <85% de tener el mismo diagnstico a los 20 aos: COMPATIBILIDAD PARCIAL CLNICO-BIOLGICA

DEFICIENCIA DE SINTESIS DE ANTICUERPOS

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO

Descrita en 1952 por Bruton. Herencia ligada al cromosoma x. Solo afecta respuesta mediada por anticuerpos. ETIOPATOGENIA: Deficit de proteincinasa en linfocitos B bloqueando la maduracin de linfocitos pre B a linfocitos B.

MANIFESTACIONES CLINICAS:
Inicia despues del ao de edad. Infecciones respiratorias a repeticion. Infecciones por Aparicion

enterovirus Echo 11

de meningoencefalitis de lenta progresin y mal pronstico.

No se asocia a neoplasias

DIAGNOSTICO:

Disminucion en el tamao de tejido linfoide. Reinfecciones sucesivas Poca Produccin de Ausencia de linfocitos B

mismo germen. anticuerpos. en tejido linfoide.

TRATAMIENTO:
Inmunoglobulina.

Dosis 400 mg/kg cada 4 semanas EV en infusin lenta.

En caso de infeciones agudas

1000mg/kg

dosis de hasta

AGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSOMICA RESECIVA

Alteracin

en la cadena pesada de la IgM

(). Frecuente consanguinidad y antecedentes familiares. Caractersticas clnicas e inmunolgicas similares a la forma ligada al sexo.

DEFICIT SELECTIVO DE IgA

Incidencia

1/7000 y 1/200 nios alergicos. Mutacion en el cromosoma 6 (region HLA III) y en el 18. Autosomico dominanate. No conversion en celulas productoras de anticuerpos. Asociado a deficit de IgG3.

MANIFESTACIONES CLINICAS.
Sintomatologia

polimorfa. Otros continuan asintomticos. Asociado a enfermedades como alergias, artritis reumatoidea, convulsion febril e hipotiroidismo. Iinfecciones repetidas.

TRATAMIENTO. Carece de terapia correctora. Ig enriquecida con IgA solo para situaciones crticas. Evitar transfuciones. IgG EV solo para casos asociados a deficit de subclase de IgG.

HIPOGAMMAGLOBULINENIA TRANSITORIA DEL LACTANTE

Retraso

en la formacion de IgG despues del 6 mes de vida. Recuperacion espontanea el final del primer mes de vida. No sufren infecciones graves predominio de infecciones respiratorias moniliasis resistente a tratamiento. Buena respuesta a vacunacin.

INMUNODEFICIENCIAS CELULARES

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA Y SEVERA

Prevalencia : 1/40.000 a 1/100.000. pronstico fatal. ausencia o disminucion de linfocitos T. mal funcionamiento de ceulas NK y linfocitos B.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Infecciones

muy graves de comienzo precoz Agente patgeno de cualquier tipo, predominan hongos y protozoos. Microorganismos oportunistas. No aplicar vacunas de germenes vivos atenuados

TRATAMIENTO: Trasplante de mdula osea. Supervivenvia de traspalntados 90% en pacientes compatibles. Linfoma de celulas B: infecccion por EpsteinBarr

IMMUNODEFICIENCIA POR DEFICIT DE ADENOSINDEAMINASA

Herencia

autosomica resecivo. Locus 20q13-ter. Afecta tanto inmunidad humoral y celular acumulacion de adenosina.

MANIFESTACIONES CLINICAS Infections repetitive y graves. Retraso del crecimiento, cabello escaso,coreoatetosis o acidosis tubular. Anomalias radiologicas en huesos largos costillas y pelvis. TRATAMIENTO: transplante de mdula osea.

IMNUNODEFICIENCIA POR DEFICIENCIA DE PURINANUCLEOTIDO FOSFORILASA

Metaboliza

la inosina a hipoxantina y la guanosina a guanina. Acumulo de inosina y guanosina casusa destruccion del linfocito T Gen 14q,13-1.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Sintomatologa

infecciosa a partir del 6-8 mes.

1/3 procesos autoinmunitarios Sintomas neurolgicos. No hay alteraciones oseas

DIAGNOSTICO:
Niveles

bajos de PNP en eritrocitos y leucocitos y tejidos. Linfopenia con descenso de CD4.

GRACIAS