Komentar, Opini, dan Tinjauan

Risiko Stroke Hemorrhagic Pada Penggunaan Aspirin

Update Alih Bahasa oleh : Januar Fladimir 06.xxx

Risk of Hemorrhagic Stroke With Aspirin Use : An Update

Philip B. Gorelick and Steven M. Weisman ISSN: 1524-4628 Copyright 2005 American Heart Association. All rights reserved. Print ISSN: 0039-2499. Online Stroke is published by the American Heart Association. 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 72514 doi: 10.1161/01.STR.0000174189.81153.85 2005, 36:1801-1807: originally published online July 14, 2005Stroke

Abstrak
Latar Belakang : Aspirin dosis rendah adalah pilihan terapi yang penting dalam pencegahan sekunder infark miokard (MI) dan stroke iskemik, terutama dari segi efektivitas biaya dan ketersediaannya yang luas. Selain itu, berdasarkan hasil sejumlah penelitian besar, aspirin juga banyak digunakan dalam pencegahan primer MI. Tinjauan ini memberikan update dari data yang tersedia untuk menawarkan penjelasan yang lebih baik tentang risiko aspirin sehubungan dengan stroke hemoragik, serta wawasan tentang seleksi pasien untuk meminimalkan risiko komplikasi ini. Ringkasan Tinjauan : Dalam pencegahan sekunder kejadian kardiovaskular, serebrovaskular, dan keadaan iskemik, bukti mendukung bahwa manfaat dari pengobatan aspirin secara signifikan lebih besar menyebabkan terjadinya risiko perdarahan mayor. Bukti yang didapat dari studi pencegahan primer MI, termasuk evaluasi studi kesehatan wanita yang dilakukan baru - baru ini tentang penggunaan aspirin pada wanita yang sehat, menunjukkan bahwa peningkatan risiko stroke hemoragik (terkait aspirin) rupanya "kecil" , dan dapat dibandingkan dengan penelitian pencegahan sekunder, serta gagal untuk

mencapai signifikansi statistik . Sebuah perkiraan yang wajar dari risiko stroke hemoragik terkait dengan penggunaan aspirin pada pasien pencegahan primer adalah 0,2 peristiwa per 1.000 pasien per-tahun, yang sebanding dengan perkiraan risiko terkait penggunaan aspirin pada pasien pencegahan sekunder. Kesimpulan : Ketika mempertimbangkan apakah aspirin adalah terapi yang tepat, manfaat mutlak terapi aspirin pada sistem kardiovaskular harus seimbang dengan risiko yang mungkin terkait dengan penggunaannya, yaitu stroke hemoragik yang paling serius.

Kata Kunci: aspirin, perdarahan intraserebral , pencegahan primer, stroke, hemoragik

eskipun telah digunakan selama lebih dari 100 tahun , asam asetil salisilat (aspirin) akhirnya hanya diakui sebagai pencegahan infark miokard (MI) dan stroke iskemik saja selama 25 tahun terakhir. Selama periode ini, berdasarkan efektivitas dari segi biaya dan ketersediaannya yang luas, pemanfaatan aspirin telah diperluas secara substansial untuk pencegahan primer maupun sekunder kejadian kardiovaskular, memberikan wawasan yang signifikan dalam keamanan dan efektivitasnya. Keputusan tentang pasien mana yang mau diterapi harus mempertimbangkan manfaat dari terapi aspirin kronis terhadap risiko yang mungkin terkait dengan penggunaannya, termasuk risiko perdarahan intraserebral dan subarachnoid, yang merupakan risiko yang paling serius terkait dengan penggunaan aspirin.1-7 Meskipun sejumlah studi yang diterbitkan mengenai pencegahan primer dan sekunder telah menyarankan terjadinya peningkatan risiko yang kecil terhadap peristiwa tersebut (perdarahan intraserebral dan

subarachnoid) yang terkait dengan aspirin, jumlah mutlak kasus yang sangat sedikit, menyebabkan interval kepercayaan cukup lebar disekitar estimasi risiko. Ketidakpastian ini lebih diperkuat oleh ketidaktepatan diagnostik, inkonsistensi definisi, dan beberapa peserta studi dengan stroke sebenarnya telah melakukan computed tomography scanning untuk mendeteksi hal potensial yang mendasari penyakit atau komplikasinya. Selain itu, ada sedikit informasi mengenai apakah meningkatnya risiko relatif ,jika pun ada ,hanya terbatas pada subkelompok yang teridentifikasi berisiko tinggi. Karena jumlah studi yang mengevaluasi penggunaan jangka panjang aspirin telah diperluas, maka saat ini sangat mungkin mengevaluasi bukti-bukti agregat yang lebih meyakinkan dalam memperkirakan risiko stroke hemoragik, yang memungkinkan pertimbangan keuntungan-resiko yang lebih informatif. Artikel ini meninjau data yang tersedia pada literatur yang diterbitkan , yang diambil oleh database pencarian bibliografi (MEDLINE) menggunakan istilah "aspirin," "stroke / risiko stroke," "subarachnoid hemorrhage," dan "perdarahan intraserebral," dan dilengkapi juga dengan referensi evaluasi meta-analisis dan ulasannya.

Farmakologi Dasar untuk Risiko Perdarahan Aspirin

Efektivitas antitrombotik aspirin berhubungan dengan penghambatan enzim (COX) siklooksigenase yang memetabolisme asam arakidonat menjadi berbagai prostanoids, termasuk tromboksan A2.[8] platelet hasil turunan siklooksigenase-1 (COX-1) , menghasilkan tromboksan A2, suatu vasokonstriktor kuat dan platelet agonis. Pengaruh aspirin pada platelet COX-1 tidak dapat diubah, sehingga memberikan pada pemberian dosis tunggal per-hari. Dengan inhibisi aktivitas platelet terjadi penurunan pada agregasi platelet, yang mengarah ke penurunan potensial , serta waktu perdarahan berkepanjangan yang seimbang. Jadi, tidak mengherankan bahwa risiko utama yang terkait dengan aspirin berhubungan dengan komplikasi perdarahan. Meskipun ada penelitian yang memberi kesan agen salisilat antiplatelet lain ,yaitu triflusal, dapat mencegah kejadian vaskular dengan tingkat komplikasi hemoragik yang lebih rendah dari aspirin , namun aspirin tetap obat yang paling banyak digunakan untuk keperluan ini.9, 10 Baru-baru ini, berbagai kekhawatiran telah dikemukakan mengenai potensi COX-2 selektif inhibitors [11] meningkatkan risiko MI dan stroke iskemik, yang menyebabkan beberapa ahli menyarankan penggunaan aspirin sebagai sarana untuk memperhalus efek ini, meskipun fakta bahwa penggunaan tersebut juga akan menumpulkan manfaat pada sistem gastrointestinal yang dihasilkan oleh agen COX-2 . efektivitas COX-1 ,

tromboemboli

Data Dari Meta-Analisis Komprehensif

Aspirin telah diteliti secara ekstensif pada pasien yang memiliki riwayat penyakit vaskular oklusif sebelumnya atau yang mengalami perkembangan MI akut . Berdasarkan langka-nya stroke hemoragik dan fakta bahwa studi ini dilakukan terutama untuk mengevaluasi efektivitas aspirin dalam mencegah kejadian yang tidak diharapkan di masa mendatang, tidaklah mengherankan bahwa meskipun sudah ratusan ribu pasien yang diteliti, namun kesimpulan mengenai risiko stroke hemoragik yang nyata masih sangat terbatas.

Akibatnya, penekanan dalam kajian ini, serta kajian yang lain, didasarkan pada meta-analisis otoritatif yang telah secara khusus meneliti efek aspirin terhadap angka kejadian stroke hemoragik. Ada 6 meta analysis [6-12-16] yang dilakukan selama periode 1995-2003, pada hampir lebih dari 315.627 pasien. Meskipun masing-masing evaluasi tersebut mengikutsertakan studi yang berbeda, kesimpulan mereka diambil bersama-sama, dan memungkinkan perkiraan yang lebih tepat terhadap risiko yang sebenarnya dari pemberian aspirin. Salah satu analisis yang paling komprehensif dilakukan oleh He et al. [12] . Meta-analisis ini, melibatkan berbagai macam percobaan aspirin dan indikasi kardiovaskular (primer dan sekunder), menggunakan data yang terintegrasi serta dinilai dari 55.462 peserta dalam 16 percobaan , yang dilaporkan mengalami subtipe stroke (Tabel 1). Pengecualian untuk the British Doctors Trial (BDT), plasebo digunakan sebagai kontrol pada semua percobaan , di mana peserta secara acak ditunjuk untuk mengambil atau menghindari aspirin. Kejadian stroke hemoragik dilaporkan di 13 dari 16 percobaan. 11 dari 13 laporan stroke hemoragik tersebut, aspirin dikaitkan dengan peningkatan risiko absolut stroke hemoragik, namun peningkatan ini tidak signifikan secara statistik. Risiko relatif stroke hemoragik juga meningkat dalam 11 percobaan, dengan kisaran 1,08-4,09. Tidak ada heterogenitas yang signifikan yang dicatat baik dalam risiko absolut ataupun risiko relatif pada studi ini (P = 0,99 untuk keduanya), menunjukkan bahwa inklusi penelitian pencegahan primer dan sekunder adalah tepat. Kesimpulan akhir pada penelitian mengenai Risiko relatif untuk stroke hemoragik oleh penggunaan aspirin ialah sebesar 1,84 (confidence interval [CI], 1,24-2,74) atau risiko absolut meningkat dari 12 kejadian (CI = 5 sampai 20) per 10 000 orang selama 3 tahun pengobatan atau 0,4 peristiwa per 1000 pengguna

per tahun (P <0,001). Risiko absolut stroke hemoragik tampaknya tidak bervariasi secara signifikan , bergantun pada adanya riwayat penyakit jantung sebelumnya, usia, ukuran sampel, dosis aspirin, atau durasi penelitian, meskipun kekuatan statistik untuk mendeteksi perbedaan-perbedaan tersebut masih rendah.

TABEL 1. Ujian Acak Terkendali Aspirin untuk Mencegah MI dan Stroke Iskemik Termasuk dalam Meta Analisis -Dia et al

Temuan yang disajikan oleh He dkk mirip dengan temuan pada meta-analisis yang dilakukan oleh Cappelleri [13] dari 5 uji coba terkontrol secara acak yang menyelidiki kemanjuran dan keamanan gabungan antikoagulan dan / atau terapi antiplatelet yang diberikan sampai 2,5 tahun setelah penggantian katup jantung prostetik. Dalam evaluasi ini, perkiraan odds rasio untuk perdarahan intrakranial yang dikaitkan dengan monoterapi aspirin ialah sebesar 1,64 (CI, 0,72-3,74). Kolaborasi Trialists antitrombotik (The Antithrombotic Trialists Collaboration - ATT) [6] melakukan

meta-analisis untuk mengevaluasi efek dari terapi antiplatelet pada pasien yang berisiko tinggi mengalami kejadian oklusi vaskular.Analisis kuat termasuk uji yang tersedia

pada bulan September 1997 dan melibatkan 287 studi, meliputi 135 000 peserta. Dari uji coba tersebut dapat dilaporkan setidaknya 1 stroke hemoragik, peningkatan proporsional dalam odds rasio bertingkat untuk stroke hemoragik fatal atau nonfatal

sebesar 1,22 (CI, 1,03-1,44, P <0,01) telah dihitung. Meskipun sebagian besar penelitian yang termasuk dalam meta-analisis hanya mengevaluasi aspirin "saja" , namun beberapa agen antiplatelet lainnya turut diperiksa. Tetapi , tidak ada bukti perbedaan yang signifikan dalam risiko perdarahan antara agen - agen tersebut. Serebruany [28] melakukan meta-analisis dari 50 uji klinis yang telah di follow-up selama minimal 1 bulan dan berisi keterangan lengkap mengenai komplikasi hemoragik. Analisis ini tidak mengevaluasi faktor risiko lain atau durasi dosis (melampaui persyaratan minimal 1 bulan sebagai syarat). Uji coba dianalisis pada total 338 191 pasien, kebanyakan dari mereka memiliki sindrom koroner akut (angina tidak stabil dan MI akut). Banyak penelitian yang melibatkan aspirin, dan banyak penelitian lain yang melibatkan berbagai agen antiplatelet lain (misalnya, abciximab, tiklopidin, clopidogrel, dll). Tujuan analisis ini adalah untuk menentukan frekuensi komplikasi perdarahan berdasarkan kelas dan dosis obat antiplatelet yang digunakan. Temuan utama adalah bahwa aspirin dosis rendah dan terapi dipyridamole dikaitkan dengan risiko terendah

dari komplikasi perdarahan. Selain itu, risiko stroke hemoragik adalah konstan di kisaran aspirin dosis rendah (<100 mg/d 325 mg/d), dengan tingkat 0,3% (CI, 0,2% sampai 0,4%) untuk 4 percobaan (12 661 pasien) yang membentuk <100 mg/d 0,3%

kelompok dan (CI, 0,2% sampai 0,3%) untuk 15 percobaan (152 955 pasien) terdiri dari 100-325 mg / grup d.

Risiko stroke hemoragik ditemukan meningkat menjadi 1,1% pada dosis di atas kisaran ini dengan CI 0,7% menjadi 1,5% untuk 3 percobaan (2.224 pasien) di kelompok > 325 mg/d . Kesimpulannya, risiko stroke hemoragik berhubungan dengan penggunaan agen antiplatelet yang berbeda dan bervariasi, serta dengan dosis aspirin <100-325 mg / hari menunjukkan risiko terendah untuk stroke hemoragik. Namun harus ditekankan, bagaimanapun, bahwa dampak potensial penting dari panjang

pengobatan tidak dipertimbangkan dalam analisis ini karena persyaratan nya hanya bahwa pasien memiliki setidaknya 1 bulan follow-up. Hankey et al [14] melakukan analisis sistematis dari 4 percobaan (CAPRIE, Tohgi dkk, Schoop, TASS) yang memiliki populasi gabungan dari 22.656 pasien dan rata-rata durasi pengobatan 2 tahun. Tujuan dari analisis ini adalah untuk membandingkan efektivitas dan keamanan thienopyridines (tiklopidin atau clopidogrel) dengan aspirin pada dosis 325-1500 mg / hari pada pasien berisiko tinggi untuk penyakit vaskular (MI sebelumnya, stroke, atau penyakit pembuluh darah perifer). Meskipun thienopyridines ditemukan hanya sedikit lebih efektif (2p = 0,01) daripada aspirin dalam mencegah kejadian vaskular yang serius pada pasien ini (terutama terkait dengan manfaat dalam subkelompok tertentu), tidak ada perbedaan antara

thienopyridines dan aspirin pada kemungkinan komplikasi mengalami suatu perdarahan intrakranial atau subarachnoid (0,3% untuk thienopyridine dibandingkan 0,4% untuk aspirin, Odds ratio, 0,82; CI, 0,53-1,27). Dalam meta-analisis yang dilakukan oleh Wald dan UU, [15] 15 uji coba acak terkontrol pencegahan primer dan sekunder aspirin (50 sampai 125 mg / d) memberikan kontribusi data untuk menghitung rasio odds untuk ringkasan stroke hemoragik , yaitu sebesar 1,52 (CI, 0,9-2,46 ). Penelitian yang dipilih sekurang-kurangnya 6 bulan lamanya. penelitian tersebut mencakup orang dewasa yang sehat, 9 pasien disertakan dengan riwayat penyakit jantung iskemik, dan 2 pasien dengan atrial fibrilasi. Meta-analisis menunjukkan penurunan 32% kejadian penyakit jantung iskemik dan pengurangan 16% dari stroke, sehingga menyimpulkan bahwa ada hubungan keuntungan-resiko yang positif. Sebuah meta-analisis oleh van Walraven et al [16] yang menghitung 4.052 pasien dari 6 percobaan membandingkan aspirin dan antikoagulan oral pada pasien

dengan atrial fibrilasi. angka rata - rata stroke hemoragik dihitung untuk aspirin 0,3 per 100 pasien-tahun, dan rasio bahaya dihitung antara aspirin dan antikoagulan oral , yaitu 1,84 (0,87-3,87).

Data Dari Penelitian Pencegahan Primer individu

Enam skala besar uji coba pencegahan primer, yang menghitung > 94 000 pasien, telah dilakukan untuk mengevaluasi kegunaan klinis aspirin dalam mengurangi resiko MI pada individu dengan risiko penyakit jantung koroner (PJK) yang rendah sampai

sedang. Studi-studi ini, mandiri dan kolektif, memberikan wawasan tentang profil keuntungan-resiko aspirin dan memperluas informasi tentang potensi risiko stroke hemoragik dalam pengaturan pencegahan primer. Pada 5 uji coba awal pencegahan primer, bersama dengan data dari Early

Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), seperti yang dirangkum oleh Hayden [29] disajikan pada Tabel 2.

TABEL 2. Hemorrhagic Stroke pada Ujian Pencegahan Primer Dalam the Physicians Health Study (PHS), the British Doctors Trial (BDT), and the Thrombosis Prevention Trial (TPT) , angka rata - rata untuk stroke hemoragik lebih tinggi di antara peserta yang terpajan aspirin dari kelompok kontrol, walaupun

perbedaannya tidak mencapai signifikansi statistik. Dalam Pengobatan Hipertensi Optimal (HOT) dan Proyek Pencegahan Primer (PPP) , stroke hemoragik terjadi hampir sama pada kelompok intervensi dan kelompok kontrol. Perkiraan kelebihan tingkat

kejadian stroke hemoragik dikaitkan dengan aspirin dengan peristiwa pendarahan 0,20, 0,05 dan 0,12 per 1000 pasien yang dirawat per tahun di PHS, BDT, dan TPT. Dalam HOT dan PPP, perkiraan kejadian pendarahan per 1000 pasien yang diobati per

tahun masing-masing adalah 0,03 dan 0,12, Angka kejadian ini tidak berbeda banyak dari yang terlihat pada uji coba pencegahan sekunder terakhir sebelumnya. Efek dari tekanan darah, faktor risiko yang diketahui untuk stroke hemoragik, tidak konsisten dengan yang ditunjukkan dalam uji coba tersebut. Dalam sidang HOT,

pasien hipertensi dengan tekanan darah diastolik awal antara 100 dan 115 mm Hg dievaluasi. Para pasien pada awalnya diberikan agen antihipertensi, felodipin, dan ditugaskan untuk mencapai 1 dari 3 target tekanan darah diastolik, 90 mm Hg, 85 mm Hg, dan 80 mm Hg. Ketika tekanan darah dikontrol (untuk pra-JNC-7 tingkat; individu yang terdaftar dalam uji coba HOT akan dianggap prehypertensive berdasarkan JNC-7 rekomendasi), tidak ada perbedaan dalam tingkat stroke hemoragik antara kelompok intervensi dan kelompok kontrol yang dapat diamati . Sedikitnya jumlah perempuan yang termasuk dalam 5 uji coba pencegahan utama, membuat sulit untuk menentukan dampak gender pada faktor risiko. Hanya HOT dan percobaan PPP yang mengikut sertakan perempuan. Pada studi kesehatan wanita yang baru-baru ini dilaporkan, [30] kejelasan tentang profil keuntungan dan resiko penggunaan aspirin pada wanita sekarang telah tersedia. Studi ini

menyertakan > 39 000 wanita sehat, yang secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan aspirin dosis rendah (100 mg aspirin setiap hari) atau plasebo. Subjek dievaluasi hingga 10 tahun atau sampai peristiwa kardiovaskular besar pertama terjadi (MI non-fatal, stroke, atau kematian kardiovaskular). Aspirin dosis rendah dikaitkan dengan penurunan 9% dalam risiko titik akhir primer (kejadian kardiovaskular utama) (risiko relatif [RR], 0,91; 95% CI, 0,80-1,03, P = 0,13). Yang penting, aspirin terbukti secara signifikan menurunkan risiko stroke sebesar 17% (RR, 0,83; 95% CI, 0,69-0,99, P = 0,04), yang dikaitkan dengan pengurangan 24% dalam risiko stroke iskemik (RR , 0,76, 95% CI, 0,63-0,93, P = 0,009). Risiko stroke hemoragik adalah hanya meningkat sedikit, meskipun tidak signifikan secara statistik (RR, 1,24; 95% CI, 0,82-1,87, P = 0,31). Ada peserta hipertensi 26% dalam penelitian ini, dan aspirin mengurangi risiko stroke hingga 24% dalam kelompok ini (RR, 0,76; 95% CI, 0,59-0,98, P = 0,04), yang dikaitkan dengan pengurangan risiko 27% pada stroke iskemik (P = 0,02). Dengan demikian, penelitian ini memberikan dukungan tambahan untuk rasio manfaat dan risiko yang menguntungkan untuk penggunaan aspirin dosis rendah pada wanita dengan risiko kardiovaskular lebih rendah dari yang dipelajari sebelumnya .

Analisis meta-Studi Pencegahan Primer

Sejumlah meta-analisis juga telah dilakukan menggunakan data dari uji coba pencegahan primer. Beberapa analisis ini meliputi penelitian asli yang besar(tidak termasuk ETDRS). Studi Kesehatan Perempuan '(WHS) belum dimasukkan dalam meta-analisis pada saat publikasi ini. Analisis juga menunjukkan bahwa aspirin dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke hemoragik (ringkasan OR 1,4; CI, 0,9-2,0). Untuk pasien dengan risiko 5% (tinggi), aspirin akan diharapkan untuk mencegah 14 kejadian PJK dan menyebabkan 0 sampai 2 stroke hemoragik, pada pasien dengan 3% (moderat) risiko, aspirin akan mencegah 8 kejadian PJK dan menyebabkan 0 sampai 2 stroke hemoragik, pada pasien dengan risiko 1% (rendah), aspirin akan mencegah 3 kejadian PJK dan akan menyebabkan 0 sampai 2 stroke hemoragik. Karena tidak ada bukti dari kesimpulan ini, atau review sistematis lainnya, yang menunjukkan hubungan antara risiko PJK yang mendasari dan tingkat stroke hemoragik, risiko stroke hemoragik diasumsikan tetap konstan di seluruh kelompok risiko. Mengingat jumlah kecil stroke hemoragik di seri ini, para penulis mencatat bahwa sulit untuk menilai kontribusi faktor-faktor predisposisi lainnya pada hubungan antara aspirin dan stroke hemoragik. Sudlow32 dan Eidelman et al33 melakukan analisis serupa dengan

menggunakan 5 studi yang sama dengan pencegahan primer dan dihitung estimasi Hayden29 efek yang sebanding (OR 1,4; 95% CI, 0,9-2,0 dan 95% CI, 0,99-2,46) untuk stroke hemoragik, masing-masing, sesuai dengan risiko kelebihan tahunan diperkirakan 0,1 kejadian per 1000 pengguna. Sebelumnya meta-analisis oleh Sanmuganathan et al [34] dan Hart dkk [31] menggunakan himpunan bagian yang berbeda dari percobaan tersebut. Baru-baru ini, Hart diperbarui dengan menambahkan evaluasi uji coba pada pasien dengan diabetes (Studi Pengobatan Dini Retinopati diabetes [ETDRS]) .[35] Hasilnya konsisten dengan analisis sebelumnya dan menunjukkan bahwa penggunaan jangka panjang aspirin meningkatkan risiko hemorrhagic stroke pada pasien dengan dan tanpa penyakit vaskular nyata (RR, 1,35; P = 0,03).

Berdasarkan temuan ini, jelas bahwa risiko stroke hemoragik terkait dengan penggunaan aspirin adalah sebanding antara studi pencegahan primer dan sekunder. Selain itu, risiko stroke hemoragik tampaknya konstan dalam 2 populasi di seluruh dosis aspirin dalam kisaran 75 sampai 325 mg / d.

Faktor Risiko Stroke Hemorrhagic untuk Spontan

Dengan harapan bahwa melalui penilaian pasien yang lebih baik dan konseling , risiko stroke hemoragik dengan penggunaan aspirin dapat dikurangi, bagian ini membahas faktor-faktor risiko yang diketahui yang terkait dengan penggunaan aspirin. Faktor risiko utama termasuk stroke dan pendarahan otak sebelumnya dan riwayat hipertensi. Risiko penting lainnya mungkin mencakup umur, ras, dan angiopathy amiloid. Neoplasma, vaskulitis, gangguan perdarahan, malformasi vaskuler dan

aneurisma, trauma, usia, dan penggunaan antikoagulan juga dapat meningkatkan risiko. Orang yang paling berisiko adalah, orang dewasa, terutama mereka yang memiliki tekanan darah tinggi, kelebihan berat badan, malas bergerak, merokok, atau memiliki diabetes, menunjukkan bahwa rekomendasi spesifik dapat dibuat untuk memastikan bahwa penggunaan aspirin dihindari pada pasien pasien beresiko tinggi seperti yang disebutkan diatas. Perlu dicatat bahwa bagaimanapun juga tidak ada faktor risiko

tertentu yang telah terbukti andal mengubah rasio manfaat-risiko untuk penggunaan aspirin.

Riwayat Serebrovaskular

Umumnya, pasien dengan riwayat kejadian serebrovaskular sebelumnya dianggap berisiko tinggi mengalami perdarahan intrakranial, dengan penggunaan antitrombotik /

antikoagulan independen. Meskipun demikian, mereka termasuk pada pasien yang dapat diindikasikan menggunakan aspirin dan bukti yang ada menunjukkan bahwa rasio manfaat-risiko tetap lebih menguntungkan.

Hipertensi

Individu dengan hipertensi memiliki peningkatan substansial dalam risiko stroke. Penelitian telah menunjukkan bahwa hipertensi adalah penyebab utama stroke hemoragik di > 85% kasus. Sebuah tinjauan dari 549 kasus stroke hemoragik 37

menunjukkan bahwa baik hipertensi yang tidak diobati maupun yang diobati merupakan faktor risiko yang signifikan untuk stroke hemoragik. Perkiraan risiko hipertensi yang tidak diobati adalah OR = 3,5 dan CI = 2,3-5,2 (P <0,0001), sedangkan estimasi risiko hipertensi yang diolah OR = 1,4 dan CI = 1,0-1,9 (P = 0,03). Berdasarkan meta-analisis ATT [38] penggunaan terapi antiplatelet pada

pasien yang mengalami peristiwa tromboemboli sebelumnya, yang juga memiliki riwayat tekanan darah tinggi, menghasilkan pengurangan mutlak dalam kejadian vaskular, termasuk stroke iskemik, dibandingkan dengan 4% yang diterapi dengan plasebo. Jadi, untuk pencegahan sekunder, terapi antiplatelet dapat direkomendasikan tanpa riwayat hipertensi, karena besarnya manfaat mutlak lebih besar dari risiko nya.Dalam uji coba pencegahan primer dengan aspirin tanpa memandang status tekanan darah mengurangi risiko (MI nonfatal pada pria dan tingkat stroke pada wanita), menunjukkan bahwa terapi antiplatelet harus dibatasi kepada mereka dengan resiko yang sedang sampai tinggi. Demikian juga, mengurangi tekanan darah harus menjadi fokus dari strategi pengurangan risiko.

Usia, Ras, dan Dosis

Insiden dari stroke hemoragik primer menigkat sesuai usia. Dyken [39] melaporkan bahwa risiko meningkat seiring dengan usia meningkat dan berlipat ganda pada setiap dekade setelah usia 55. Hubungan antara usia dan perdarahan intrakranial rupanya terlihat jelas . Pencegahan Stroke dalam penelitian Fibrilasi Atrial II, [40] ,

menunjukkan peningkatan insiden perdarahan intrakranial terlihat pada peserta yang lebih tua. Tingkat perdarahan intrakranial dengan penggunaan aspirin adalah 0,8% per tahun pada pasien yang lebih tua dari usia 75 tahun dibandingkan 0,2% per tahun pada pasien usia 75 tahun kebawah.[40]

Risiko stroke hemoragik meningkat pada kelompok ras tertentu, misalnya, kulit hitam, dan secara paralel mungkin meningkatkan risiko hipertensi pada populasi ini. Ada

data terbatas yang tersedia dari percobaan acak yang membandingkan dosis dalam rentang 75-mg sampai 325 mg memberikan perbandingan bermakna tentang risiko stroke hemoragik. Uji coba terkontrol yang relevan dievaluasi dari 2849 pasien yang dijadwalkan untuk Endarterektomi yang secara acak menerima 81 mg, 325 mg, 650 mg, atau 1300 mg aspirin setiap hari mulai sebelum operasi dan dilanjutkan selama 3 bulan setelahnya . Dalam studi ini, hemorrhagic stroke sedikit angka kejadiannya pada dosis

81 mg dan 325 mg dibanding kelompok 650 mg dan 1300 mg , meskipun tidak signifikan (RR, 1.68; 95% CI, 0,77-3,68, P = 0,18) .41

Akumulasi Amyloid

Hemorrhagic stroke juga telah dikaitkan dengan akumulasi amiloid pada dinding arteri serebral, membuat mereka lebih rentan terhadap perdarahan, terutama pada orang tua . Predominasi perdarahan yang diinduksi-aspirin di daerah lobar dalam studi oleh Wong

[42] menunjukkan kemungkinan adanya kelainan vaskuler, seperti angiopathy amiloid, yang diketahui mempengaruhi pasien yang lebih tua. Meskipun demikian, hubungan antara perdarahan yang diinduksi angiopati amiloid dan penggunaan aspirin masih belum jelas.

Epistaksis

Sebuah riwayat epistaksis selama penggunaan aspirintelah diidentifikasi sebagai faktor risiko yang mungkin independen untuk hemoragik stroke.[43] Saloheimo et al [43] mengevaluasi 98 pasien, antara usia 36 dan 90 tahun, dengan perdarahan intraserebral primer. Temuan mereka menunjukkan bahwa epistaksis mungkin meningkatkan risiko perdarahan intraserebral pada subyek yang menggunakan dosis tinggi aspirin (OR epistaksis, 2,75, 95% CI, 1,11-6,81; OR penggunaan aspirin, 14,7, 95% CI, 2,03-106).

Faktor Risiko lainnya

Aneurisma berry dapat dikaitkan dengan penggunaan aspirin, namun asosiasi ini perlu diverifikasi oleh study epidemiologi lebih lanjut .Faktor risiko lain yang independen untuk perdarahan intraserebral mungkin termasuk epilepsi atau aktifitas fisik yang berat

Kesimpulan

Aspirin merupakan agen antiplatelet yang bernilai guna dan efektif dari segi biaya dengan profil keuntungan-resiko yang sangat baik pada pencegahan sekunder dan primer. Terapi antiplatelet dikaitkan dengan peningkatan risiko pendarahan, walaupun aspirin dosis rendah dikaitkan dengan risiko terendah. Karena risiko perdarahan intrakranial dan ekstrakranial yang terkait dengan aspirin muncul konstan dan

independen dari risiko PJK, penilaian mengenai manfaat relatif dan potensi membahayakan pasien harus dipertimbangkan sebagai risiko jantung koroner absolut pada pasien. Ketika aspirin digunakan untuk pencegahan kejadian kardiovaskular berulang, manfaat aspirin jelas lebih besar daripada kerugian yang mungkin terjadi dari perdarahan besar. Dalam pencegahan primer, keseimbangan antara manfaat dan kerugian sama-sama jelas untuk pasien ketika faktor risiko PJK pada angka sedang dan tinggi. Temuan baru yang menarik dari Study Kesehatan Perempuan menunjukkan bahwa pada wanita yang tampak sehat dan berisiko rendah, manfaat yang signifikan dalam mengurangi stroke juga dapat dicapai, dan menunjukkan bahwa manfaat dalam mengurangi potensi stroke iskemik , meskipun tidak signifikan secara statistik,bisa terjadi peningkatan pada resiko stroke hemoragik. Selanjutnya, hubungan

keuntungan-resiko dapat ditingkatkan dengan penelitian yang lebih besar meliputi penelitian tentang stroke hemoragik dan penyebabnya. Kontrol tekanan darah mungkin memiliki dampak pada penurunan terjadinya peristiwa ini. Bukti yang ada mendukung perkiraan yang wajar dari risiko stroke hemoragik terkait dengan penggunaan terapi aspirin pada pasien pencegahan primer pada risiko PJK menjadi 0,2 peristiwa per 1.000 pasien-tahun.

Artinya, untuk setiap 1000 pasien yang diobati untuk jangka waktu 5 tahun, terapi aspirin akan diharapkan menghasilkan 1 stroke hemoragik dibandingkan dengan manfaat dari 14 infark miokard yang dapat dicegah pada pasien risiko sedang untuk PJK (5% sampai 10% 5-tahun risiko). Berdasarkan kelangkaan risiko stroke hemoragik, kekhawatiran tentang risiko ini seharusnya tidak menghalangi pasien untuk tetap menggunakan aspirin dosis rendah. Pasien yang dipertimbangkan untuk terapi aspirin harus dievaluasi secara klinis untuk menentukan apakah manfaat pengobatan melebihi risiko. Faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko stroke hemoragik harus dipertimbangkan untuk semua pasien yang sedang dievaluasi untuk terapi antiplatelet. Dengan demikian, faktor risiko yang dapat meningkatkan risiko hemorrhagic stroke (dosis tinggi aspirin, peningkatan usia pasien, dan hipertensi tidak terkontrol) harus diperhitungkan untuk pilihan yang tepat dan sebagai pertimbangan deseleksi pasien untuk terapi. Memilih dosis antara 75 mg dan 325 mg per hari memberikan manfaat yang optimal untuk meminimalkan risiko. Selain itu, konseling pasien tentang tanda-tanda dan gejala yang mungkin terkait dengan efek samping seperti , stroke hemoragik, dan cepat tanggap mencari bantuan medis (seandainya muncul komplikasi) merupakan bagian penting dari manajemen medis pasien yang sedang

dipertimbangkan untuk terapi aspirin.

---end---