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Janvier 2004

Version 3.0

Tables des matires

PKA DES PRINCIPAUX ACIDES ET BASES ORGANIQUES ET INORGANIQUES LISTE DES FONCTIONS UTILISEES EN CHIMIE ORGANIQUE Carbones, Hydrognes Carbones, Hydrognes, Oxygnes Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes, Soufres, ... GENERALITES Formation des liaisons Hybridation Tableau des nergies de liaisons STEREOCHIMIE Quelques dfinitions Reprsentation de Fischer Reprsentation de Newman Cas des allnes Atropoisomrisme CONFORMATIONS EFFETS ELECTRONIQUES Effets Inductifs Effets Msomres Tables de donnes PROTONS ENANTIO ET DIASTEREOTOPIQUES Protons nantiotopiques Protons diastrotopiques ALCENES Gnralits Hydrognation Additions lectrophiles Oxydations Addition radicalaire Cycloaddition Dines Substitution Iodotrification Mtathse des olfines
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1 5 5 6 7 8 9 9 9 10 11 11 13 14 14 15 17 19 19 20 21 23 23 23 25 25 25 26 27 29 29 29 30 30 30

ALCYNES Gnralits Acidit Rduction Additions lectrophiles Isomrisation HYDROCARBURES AROMATIQUES Gnralits Substitutions lectrophiles SEAr Substitutions Ipso Substitutions nuclophiles aromatiques SNAr Oxydations Rductions Action sur le H en position benzylique Protection de l'aniline Raction de Kolbe Raction de Reimer Teiman Protection de la position para DERIVES HALOGENES Gnralits Substitutions nuclophiles Eliminations Drivs dihalogns Rduction des drivs halogns ORGANOMETALLIQUES Gnralits Lithiens Magnsiens Caractre nuclophile des magnsiens Tableau des ractions avec un ractif de Grignard (R-MgX) Organocuprates ALCOOLS ET PHENOLS Proprits des alcools Proprits des phnols Liaisons hydrognes Halogno-alcanes Halognation des alcools Dshydratation des alcools Oxydation des alcools et glycols Ractions particulires aux phnols Ether oxydes Epoxydes-Oxiranes Epoxydation de Sharpless Oxydation par le ractif de Dess Martin Ractions spcifiques aux phnols
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33 33 33 34 34 35 37 37 39 40 41 42 42 42 42 43 43 43 45 45 45 47 49 49 51 51 51 52 53 53 53 55 55 55 55 56 56 57 58 59 59 60 60 61 62

ALDEHYDES ET CETONES Gnralits Protection des drivs carbonyls Ractivit des drivs carbonyls Rduction et Oxydation des carbonyls Alkylation Action des Organomtalliques Drivs dicarbonyls ACIDES CARBOXYLIQUES Gnralits Prparations des drivs d'acides Estrification Hydrolyse des esters Prparation des amides Organomtalliques Rductions Dcarboxylation Action du diazomthane ou raction de Arndt-Eistert Amides et Nitriles Ractivit en Condensations Alkylation d'un ester Systme malonique Hydroxyalkylation Acides Alcools GLUCIDES Gnralits Chimie des Sucres Oxydations Dgradation de Whol Dgradation de Ruff Protection des alcools vicinaux Agrandissement des chanes Action de l'hydroxylamine Synthses diverses AMINES Gnralits Alkylation Elimination d'Hofmann Acylation Sulfonation Nitrosation Ractions sur les carbonyls Mthodes de prparation Rarrangements
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63 63 63 64 68 69 70 71 73 73 74 74 75 75 76 77 78 79 80 80 81 81 82 82 82 83 83 84 84 85 85 85 85 85 86 87 87 88 88 88 89 89 90 90 91

AMINO-ACIDES Gnralits Fonction Acide Fonction Amine Protection et dprotection d'une fonction amine Prparation Raction de Dakin-West Couplages peptidiques Composition des peptides COMPOSES DU PHOSPHORE Gnralits Nuclophilie Raction de Wittig Raction de Horner-Wadsworth-Emmons Caractre thiophile Ractifs fonctionnaliss Applications de la raction de Wittig Raction de Wittig et Allylation COMPOSES DU SOUFRE ET DU SELENIUM Gnralits Thiols Fonction Sulfure Sulfoxydes Stabilisation des carbanions au pied su soufre Emploi des drivs du soufre en synthse Comparaison entre les thiothers et les composs du slnium Drivs double liaison CS Ractif de Lawesson COMPOSES DU SILICIUM Gnralits Stabilisation des carbocations en Stabilisation des carbanions en Liaisons Silicium Htroatome Rarrangement de Brook COMPOSES DU BORE Gnralits Hydroboration des alcnes Ractions sur les alcynes Rgioslectivit des composs comportant un htroatome en position vinylique ou allylique Hydroboration des drivs carbonyls Rduction nantioslective de ctones en alcools (Oxazaborolidines de Corey) Transposition Carbone-Bore-Carbone Carbone-Carbone-Bore Ractions de Couplages Rductions en tous genres

93 93 95 95 96 96 97 97 97 99 99 99 102 103 104 104 105 105 107 107 107 108 109 110 110 112 113 114 115 115 115 119 120 121 123 123 124 125 126 127 128 129 130 130

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COMPOSES DE L'ETAIN Gnralits Raction d'change tain - lithien Ractions radicalaires Ractions de couplages Rduction d'alcyne en vinylstannate Echange Halogne Etain REACTIONS D'OXYDATIONS Gnralits Les ractions faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrognes Raction impliquant la rupture d'une liaison C-C Ractions impliquant le remplacement d'un hydrogne par un oxygne Raction ou un oxygne est ajout au substrat Ractions de couplage oxydant REDUCTIONS Gnralits Ractions impliquant le remplacement d'un oxygne (ou un halogne) par un hydrogne Rduction dans laquelle un oxygne est enlev du substrat Rduction dans laquelle des atomes d'hydrognes sont ajouts au substrat (cas des insaturations carbones) Rduction par rupture de liaison CYCLOADDITIONS Gnralits Tableau des nergies relatives Ractions intermolculaires Ractions intramolculaires Ractions 1,3-Dipolaires Ene ractions Ractions de [3+2] Ractions de [2+2] REARRANGEMENTS SIGMATROPIQUES Gnralits Rarrangement de Claisen Rarrangement de Cope Rarrangement de Carroll OXAZOLIDINONES D'EVANS Formation des copules Mcanisme d'action Addition d'lectrophiles Condensation aldolique Dprotection

133 133 133 133 133 134 134 135 135 136 140 142 143 144 145 145 146 149 150 151 153 153 154 156 157 158 160 161 162 165 165 165 167 168 171 171 171 172 174 176

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CHIMIE RADICALAIRE Les diffrents types de radicaux Ractions de chanes Transfert d'atomes ou de groupes d'atomes Ractions d'additions Autres ractifs permettant d'obtenir un radical Formation de cycles Utilisation de Bu3SnSnBu3 Formation de radicaux par d'autres mthodes PHOTOCHIMIE Raction de Norrish I Raction de Norrish II Arrachement d'hydrogne 1,5 Ractions d'nones en photochimie Cycloadditions Rarrangement oxo-di--mthane Rarrangement de dinones Cyclopropane vinylique Formation de cyclopropanes COMPOSES DU ZIRCONIUM Hydrozirconation Formation de Mtallacycles Mthyle zirconaalcanes Jonction de Cycles Rduction de cycle COMPOSES DU TITANE Hydrotitanation Raction de Mac Murry Mtallacycles avec le titane Raction de Kulinkovich Ractif de Tebbe Raction de Ptasis CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - LIGANDS Liste de ligands pour la catalyse asymtrique Comparaison des diffrents types de ligands pour la catalyse asymtrique CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - COBALT Raction de Vollhardt Raction de Nicholas CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - PALLADIUM Complexes -allyles du palladium Couplages Palladocatalyss Ractions de Palladocalyses
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179 179 180 182 183 184 184 187 187 189 189 190 191 191 192 193 194 194 194 195 195 197 198 199 200 201 201 202 203 203 204 205 207 207 208 209 209 211 215 215 216 220

CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - RUTHENIUM Hydrognation Mtathse PROTECTION DES FONCTIONS ALCOOLS, AMINES ET CARBONYLES Protection des alcools Protection des diols, et des carbonyles Protection des amines REGLES DE BALDWIN Rgles sur les systmes ttragonaux Rgles sur les systmes trigonaux Rgles sur les systmes digonaux Angle d'approche Cas de la cyclisation cationique ECRITURE DES MECANISMES REACTIONNELS Flches de raction LES SOLVANTS EN CHIMIE ORGANIQUE Solvants aprotiques apolaire Solvants aprotiques polaire Solvants protiques MECANISMES REACTIONNELS - NOTIONS DE BASE Diagramme d'nergie Postulat de Hammond Contrle cintique et contrle thermodynamique MECANISMES REACTIONNELS EFFETS ISOTOPIQUES Effets isotopiques primaires Effets isotopiques secondaires

223 223 225 235 235 237 238 239 240 241 241 242 242 243 243 245 245 245 245 249 249 250 251 253 253 254

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Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques


Une des notions les plus importante en chimie organique est l'acidit d'une molcule. Contrairement la chimie gnrale ou l'on utilise des acides et des bases pour faire des dosages, en chimie organique on l'utilise pour la synthse.
R OH + NaH R O R' X R O R'

Dans l'exemple ci-dessus, on dprotone un alcool (pKa = 16) a l'aide d'une base forte, ici NaH (pKa = 35), pour pouvoir faire une O-alkylation dans la seconde tape. En chimie organique, l'chelle des pKa est grande, plus tendue que celle utilise en chimie gnrale (c'est--dire la chimie dans l'eau). Ainsi, OH- (pKa = 15.74) n'est pas une base forte en chimie organique, en revanche les bases de pKa >30 sont des bases fortes. Car on travaille dans des solvants organiques et non plus dans l'eau.

STOP

Les pKa nous permettent ainsi de mieux comprendre certaines notions : Pourquoi les organomagnsiens et organolithiens ne supportent pas la prsence des fonctions alcools et acides ? Parce que dans ces fonctions, il y a des protons acides. Or ces organomtalliques sont aussi des bonnes bases R(pKa > 40). Donc il y aura raction acido-basique entre le proton acide de la fonction alcool ou acide et le magnsien.
R OH + R' MgX R O + R' H

Convention utilise dans le tableau ci-dessous Les pKa reprsents dans le tableau suivant concernent une molcule donne ou un groupe de molcules (groupe fonctionnel, exemple : alcool primaire, secondaire, tertiaire). Pour certaines molcules il y a deux pKa possible, c'est--dire deux acidits. La premire (la plus acide) concerne la protonation (en bleu), la seconde concerne le dprotonation (en rouge).
O H R OH +H O R OH -H O R O

Notes : R reprsente un radical quelconque. Exemple : R = CH3-, CH3-CH2-, Ar reprsente un groupement aryle, c'est--dire un cycle aromatique mono ou polysubstitu. Donc, ici le cycle aromatique est substitu par le groupement X. La reprsentation X utilise indique que l'on ne connat pas la position de X, c'est--dire que l'on ne sait pas si X est en position ortho, mta ou para.

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Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

Forme acide
H

Forme basique
H

pKa -13
N

Forme acide
H

Forme basique
H

pKa -3.8

RNO2H ArNO2H+ HClO4 HI


R C N H
H

RNO2 ArNO2 ClO4IR C N

-12 -11 -10 -10 -10 -10 -10

N H
R'

O H R1

O R1

R'

-3.5 -2
H

H O R2 H H R1

R2 R3 R1 O R2 R O

O R3 O

-2
H

O H R H

O H

H H H

R2 R O

-2
H

H2SO4 HBr
O H Ar OR'

HSO4 Br O Ar OR' O Ar OH O Ar H

H3O+ -9 -7.4 -7 -7
O

H2O
O H
Ar

O NH2

-1.74 -1.5

Ar NH2

HNO3
O H R
H N

NO3R

O NH2

-1.4 -0.5

O H Ar OH O H Ar H

NH2
O

0.8 1 1.99 2.53 3.17 3.29 3-5 3-5 4-5


O H

HCl

RSH2+
O H R R'

ClRSH
O R R'

-7 -7 -7
-

Ar2NH2+ HSO4H N

Ar2NH SO42N S

ArSO3H
O H R OR'

ArSO3
O R

-6.5 -6.5 -6.4 -6 -6 -6 -5 -5 -4

HF HNO2 ArNH3+
H R1
R

FNO2ArNH2
Ar N

OR'

R1 R2

ArOH2+
O H R OH O H Ar R R

ArOH
O R OH O Ar R

N Ar R2 O
O H O

O R O

O H

O H H

5 5.29 6.35 7 7

Ar

Ar

N H

Ar3NH+
H H

H N C N C C H N C O H

N C N C C N C

H2CO3 H2S
H N N H

HCO3HSN N H

Ar3N
H

O H

ArSH

ArS-

6-8

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Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

Forme acide
O O

Forme basique
O O

pKa 9 9.2 9.24 8-11 10 10 10-11 10-11 10.33 10.66 10-11 11 11 11

Forme acide
R1 R2 R3 O
R NH2

Forme basique
R1 R2 R3 O R O NH O

OH

pKa 17 17 19-20

HCN NH4+ ArOH


R NO2
N N H R1 N

CNNH3 ArOR NO2

O R R' R

R'

N N
R1 R2 N R3

20 23

RNH3+ HCO3-

R2 N H R3

RNH2 CO32NH3 NH2


-

R O

OR' R O

OR'

24.5 25 25 25 31.5 33 33.5 35 36 38 40 43 43

ArNH2
H C C H R CN

ArNH-

RSH
H R1 N H R2

RS
R1 R2

H C C

N H

Ar3CH
H3C
CN O OR

NC
O

CN
O OR

NC O

S O

CH3

Ar3C
H3C

CN

S O

CH2

O S

OO O S
O O OEt

O S

OO O S O O OEt

12.5 13 14.52 15.2 15.74 16

Ar2CH2 H2 iPr2NH NH3


CH3

Ar2CHHiPr2NNH2CH2

EtO
N N H

EtO
N N

CH3OH H2O
O H

CH3OOH-

H C C H

H H

H C C H H

44 46

O H

16 16 16.5

CH4 C2H6
H3C H3C H H3C H3C H3C H

CH3 C2H5H3C H3C H H3C H3C H3C

R OH

O
N

48 50 51

R1 R2

N H
OH

R1 O R2

16.5

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Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

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Liste des fonctions utilises en chimie organique

Liste des fonctions utilises en chimie organique


Cette page propose une liste, non exhaustive, des diffrentes fonctions que l'on peut rencontrer en chimie organique. Bien sr, une mme molcule peut contenir plusieurs de ces fonctions. C'est la tous l'intrt de la chimie organique, puisqu'il faudra faire attention toutes les fonctions prsentes sur une molcule avant de faire une raction. La liste suivante, ne s'intressera donc qu'au groupement donnant le nom la fonction, on ne tiendra pas compte ici du reste de la molcule. Dans certains cas (les terpnes) on donnera des exemples, qui permettent de mieux illustrer cette famille. Carbones, Hydrognes alcnes Z ou cis
R1 R2

alcnes E ou trans
R1 R2

alcynes disubstitus
R1 R2

Alcynes vrais
R1 H

dcaline cis

dcaline trans

Hydrocarbures aromatiques
R R

Allnes

Carbnes
R CH2

Dines
R1

Squelette des strodes


C A B D

R2

cyclohexane : forme chaise

cyclohexane : forme chaise inverse (par rapport la prcdente)

cyclohexane : forme bateau

Terpnes de formules gnrales (C5H8)nOx Citronel Limonme


*
*

OH

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Liste des fonctions utilises en chimie organique

Carbones, Hydrognes, Oxygnes Alcools primaires


R OH
R1

Alcools secondaires
OH R2
O OH

Alcools tertiaires
R1 R2 R3 OH

Aldhydes
O H

Ctones
O R1 R2

Acides carboxyliques

Actals
O R O R

Hmiactals
O R O H

nols
OH

thers
R1 O R2

Peracides
O O OH

Peroxydes
R1 O O R2

Diols
HO OH

Phnols
OH

Alcools allyliques
OH

alcools homoallyliques
OH

thers d'nols
O R

Aldols
OH O H

Crotonaldhydes
O H

alcools propargyliques
OH

Anhydrides d'acides
O R O R O

Esters
O O R

Lactones
O O ( )n

poxydes
O

Oxtanes
O

Esters glycidiques
O O O R

Carbonates
O O O

Ctne
O

Orthoesters
OMe OMe OMe

Actonide
O O

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Liste des fonctions utilises en chimie organique

Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes Aminals


N N

Oximes
OH N

Nitriles
C N

Imines
C N

Amines primaires
H R1 N H

Amines secondaires
H R1 N R2

Amines tertiaires
R3 R1 N R2

Pyridine
N

Enamines
N

Ynamines
N

Hydrazones
N N

Aminoacides
O OH NH2

Aminoesters
O O NH2 R

Isocyanates
N

Nitrnes
R N

Carbamates
O O N

Carbazates
O O N N

Hydrazine
H2N NH2

Oxaziridines
O N

-lactames
N O

-lactames
N O

Amides
O NH2

Groupe nitro
O N O NO2

Lactames
O N ( )n

Enamides
O N

Cyanohydrines
C N OH

Pyrimidine
N N

Hydropyrimidine
N N

Pyrazine
N N

Piprazine
N N

Imidazoline
N N

Pyridazyne
N N

Aziridines
N

Aztidines
N

Pyrrolidine
N

Pipridines
N

Oxazole
N O

Oxazoline
N O

Oxazolidine
N O

Oxazolidinone
N O O

Imidazole
N N

Pyrrole
N

Acide carbamique
N O OH

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Liste des fonctions utilises en chimie organique

Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes, Soufres, ... Drivs halogns X={I, Br, Cl, F}
R X

Organomagnsiens mixtes Organomagnsiens symtriques


R Mg X R Mg R

Chlorures d'acides
O R Cl

Thioactals
S R1 S R2

Thiols
R SH

Thiones
R1 S R2

Thioacides
O R SH R OH S

Dithioacides
S R SH

Thioamides
S R NH2

Isothiocyanates
N C S

Sulfone
O S O

Silnes
Si Si

Silanones
Si O

Sililnes
Si

Organolithiens

Organozincites

Organocuprates (le mtal peut tre Li ou MgX)


R1 Cu Mtal R2

Alanes

R Li

ZnX

Al

Sulfoxydes
S O O S O S

Nomenclature Cette toute petite partie est faite pour vous familiariser avec la nomenclature usuelle utilise tous les jours, et pas toujours bien dcrite. Nomenclature de divers groupements Butyles Le groupement Butyle peut exister sous 4 formes: R-nBu R-tBu R-iBu R-sBu
R CH3
R CH3 CH3 CH3

CH3 CH3
R

CH3 CH3

Souvent on parle aussi du groupe no-pentyle :

CH3 CH3 CH3

Nomenclature de position voisines d'une fonction donne : on regarde une fonction donne, puis l'atome de carbone (ou un O, N, S, etc.) voisin est appel position , et ainsi de suite. On regarde par par rapport a la Par rapport la fonction Dans ce cas on a deux rapport la fonction alcne, on constate deux fonctions, si on regarde par fonction nitrile carbonyle possibilits de rapport la fonction numrotation carbonyle, on a :
CN O
' ' ' '

'

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Gnralits

Gnralits
Formation des liaisons Les ractions chimiques font intervenir la formation de nouvelles liaisons mais aussi la rupture de liaisons. A ce titre, on note deux types de rupture de liaison : Rupture homolytique : Dans ce cas la liaison est Rupture htrolytique : Dans ce cas la liaison est rompue de faon donner deux radicaux, c'est-- rompue de faon former un couple d'ion c'est-dire deux espces de mme nature. dire un anion et un cation, donc des espces qui ne sont pas de mme nature.
A B A +B
A B A + B

Hybridation Une liaison chimique est donc un lien qui uni deux atomes entre eux, deux atomes d'oxygnes, d'hydrognes, de carbones ou bien un atome d'oxygne et un atome de carbone, etc... Deux atomes peuvent tre lis entre eux par une ou plusieurs liaisons c'est le cas notamment pour les atomes de carbones. Si deux atomes de carbones sont lis par deux liaisons on parle d'alcne, s'ils sont lis par trois liaisons on parle alors d'alcyne. L'atome de carbone possde donc la proprit de se lier quatre voisins et ceux-ci grce sont tat d'hybridation, c'est--dire un tat excit. La configuration lectronique d'un atome de carbone est la suivante 1s22s22px12py12pz0. C'est alors qu'un des deux lectrons de la couche 2s est promu dans l'orbitale 2pz vacante de faon obtenir l'tat excit suivant 1s22s12px12py12pz1. Les orbitales s et p n'tant pas quivalente en terme de stabilit, elles se combinent pour former 3 orbitales p et 1 s on parle alors d'hybridation dans l'tat sp3. Ainsi dans le mthane CH4, l'atome de carbone est hybrid sp3 donc les quatre liaisons C-H sont identiques Cas du mthane, tude au niveau orbitalaire :

H H C H H

orbitale s de l'hydrogne

orbitale hybride sp3 du carbone

Sur le mme principe, pour les doubles liaisons l'hybridation est de type sp2, il y a alors 3 liaisons identiques sp2 et une orbitale 2p non hybride, cette orbitale forme ce que l'on appelle une liaison , dans ce cas on a donc 3 liaisons et 1 liaison .
orbitale 2p non hybride

liaison

orbitale sp2

liaison

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Gnralits

Les alcynes sont quand eux hybrids sp c'est--dire deux liaisons et deux liaisons .
orbitale sp

liaisons

orbitale 2p non hybride

liaison

Tableau des nergies de liaisons Liaison CC CO CN CH SH CCl NN O-O Energie kcal/mol 83-85 85-91 69-75 96-99 82 79 39 38 Liaison C=C C=O C=N OH CS CBr N=N O=O Energie kcal/mol 146-151 173-181 181 110-111 61 66 98 119 Liaison CC CN NH CI NN N=O Energie kcal/mol 199-200 204 93 52 226

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10

Gnralits : Strochimie

Strochimie
L'atome de carbone peut donc, lorsqu'il est hybrid sp3, se lier 4 voisins. Lorsque ces quatre voisins sont diffrents on parle de carbone asymtrique, c'est--dire que ce carbone ne prsente pas de plan de symtrie. Carbone non asymtrique, ses quatre Carbone asymtrique, ses substituants ne sont pas diffrents. substituants sont diffrents.
H H

quatre

H
Et Me

Et Me

Quelques dfinitions Chimioslectivit : raction qui conduit l'attaque d'un groupe fonctionnel parmi d'autres groupes. (Ex : hydrognation chimioslective de la double liaison carbone-carbone dans une none). Rgioslectivit : Ractivit d'une partie d'un groupe fonctionnel, qui possde plusieurs parties. (Ex : addition en 1,2 ou en 1,4 sur une none conjugue, suivant la nature de l'organomtallique). Diastroslectivit : conduit plusieurs diastroisomres, on en forme un de faon prfrentielle. Enantioslectivit : permet d'aboutir un nantiomre plutt qu' l'autre. Induction de chiralit : influence d'un centre de configuration donne sur la formation d'un autre centre. Chirale : qui n'est pas superposable son image dans un miroir. Achiral : molcule dans laquelle il existe un ou plusieurs plan de symtrie, une molcule achirale est superposable sont image dans un miroir. Stroisomres : isomres qui diffrent par la disposition spatiale des atomes. Une raction stroslective est dite strospcifique, si sa stroslectivit est une consquence directe du mcanisme, indpendamment d'autres contraintes possibles telles que les gnes striques. Ne pas confondre chiralit (proprit globale d'une molcule) et carbone asymtrique (proprit STOP particulire d'un atome de la molcule) : la prsence d'un carbone asymtrique n'est ni ncessaire, ni suffisante pour rendre la molcule chirale. Un carbone asymtrique, peut prsenter une activit optique c'est--dire faire tourner la lumire polarise. Pour observer cette dviation de la lumire polarise, on utilise un polarimtre qui donne une mesure de l'angle de dviation de la lumire polarise. Ensuite, on calcul []D par rapport la concentration en substrat dans la cellule. La valeur []D est caractristique d'une molcule en fonction de la concentration, du solvant et de la temprature. Une substance dite lvogyre fait tourner la lumire polarise gauche, alors qu'une dextrogyre fait tourner le plan de polarisation droite. []D est aussi appel pouvoir rotatoire spcifique, en rgle gnrale on ne lui met pas d'unit. Nanmoins se pouvoir rotatoire en possde une (.dm-1.g-1.mL) issu de la relation suivante :
valeur lue sur le polarimtre

[ ]D =
pour faire la mesure on utilise la raie D du sodium 589nm

Lu lxc

concentration du substrat dans la cuve, exprime en g pour 100mL de solvant

longueur de la cuve dans laquelle on fait la mesure (exprime en dm, en gnral 1dm)

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Gnralits : Strochimie

ATTENTION : Il n'existe pas de relation entre le signe de []D et la configuration absolue d'un centre asymtrique. Dernier point, si une molcule chirale a une valeur []D = + 2,1 alors son nantiomre la valeur []D = -2,1. Le mlange racmique a quand lui une valeur []D = 0,0.
Br HO H CH3

Source de lumire

Polariseur Lumire normale dans tous les sens

Lumire qui oscille dans un seul sens

Analyseur Observation La molcule Cellule contenant de l'angle de la molcule optiquement chirale a dvie le plan de la lumire dviation active

Indpendamment de l'activit optique, pour chaque carbone asymtrique, on attribue une lettre R ou S qui donne la configuration du carbone. R vient de Rectus qui signifie dans le sens des aiguilles d'une montre, S vient de Sinister qui signifie dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Pour tablir la configuration absolue d'un carbone asymtrique, il faut utiliser les rgles de Cahn-Ingold-Prelog. Les rgles de Cahn-Ingold-Prelog, nous disent qu'il faut numroter les quatre substituants d'un carbone selon des rgles de priorit : Le substituant 1 est celui dont le numro atomique est le plus important. Si deux substituants ont deux numros atomiques identiques, alors on regarde les substituants lis ces atomes et ainsi de suite. Attention pour tablir les priorits, on s'arrte la premire diffrence rencontre. Exemple : Si on un groupe CH3 et un groupe CH2CH3 alors le groupe 1 est le groupe CH2CH3. Exemple de classement de quelques groupes (du plus prioritaire ou moins prioritaire) :
I Br Cl O N C C C C C D H Doublet libre

Les substituants sont ensuite placs de faon ce que le substituant 4 soit en arrire du plan. Puis on regarde dans quel sens on tourne pour aller du substituant 1 au substituant 3. Si on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre alors le carbone est R si on tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, alors le carbone est S.
S
2 1
1

R
4 3
3 4 2

Quelques exemples de dtermination de configuration :


4

H
R

Br
1

CH3 OH
2

3 R 2

Ph

O
R 3

OH
3 S

H4
1

CH3 NH2
2

CH3 O
1

Br

Ph

Ici on regarde par dessous, et on constate que l'on tourne dans les sens des aiguilles d'une montre Si une molcule possde un plan de symtrie, elle n'est pas chirale, mme si elle possde des centres asymtriques.

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Gnralits : Strochimie
O H3C H CH3 H

H3C

* HO

* OH

2 centres asymtriques, 1 plan de symtrie, 2 centres asymtriques (marqus), pas de la molcule est achirale c'est--dire quelle plan de symtrie, la molcule est non est superposable son image dans un miroir. superposable son image dans un miroir donc elle est chirale. Si une molcule possde un centre de symtrie, elle n'est pas chirale, mme si elle possde des centres asymtriques.
centre de symtrie Ph COOH

COOH

Ph

O H3C H CH3 H

Cette molcule possde un centre de symtrie : elle est achirale.

Cette molcule possde un axe de symtrie : elle est chirale, car elle n'est pas superposable son image dans un miroir.

STOP

Les nantiomres, sont des composs image l'un de l'autre dans un miroir. Leurs proprits physiques et chimiques sont identiques, l'exception de leur action sur la lumire polarise. Un des nantiomres va faire tourner la lumire dans un sens, alors que l'autre la fera tourner dans le sens inverse. De mme, les proprits biologiques de deux nantiomres sont diffrentes. L'histoire suivante est vraie, et elle montre bien cette diffrence de proprits. Au dbut des annes 60, pour soigner les femmes enceintes souffrant d'anxits et autres nervosits, on leur administrait de la Thalidomide. La Thalidomide est une molcule chirale dont l'nantiomre S est un calmant doux, alors que l'nantiomre R n'a aucun effet comme calmant, mais est tratogne (qui conduit des malformations sur le ftus). La Thalidomide, ne contenait donc que l'nantiomre S, jusqu'au jour ou la "production a t moins bonne". Ces ainsi, qu'un peu d'nantiomre R est venu se mlanger l'nantiomre S. Le problme, c'est qu' la naissance, les mdecins ce sont aperu des malformations sur les nouveaux ns. Il a fallu beaucoup de temps pour rpertorier tout les cas, les analyser et comprendre d'ou venait le problme avant d'enlever la Thalidomide du march.

Reprsentation de Fischer Certaines molcules possdent plusieurs centres asymtriques. C'est le cas notamment pour les glucides (sucres). Pour ces composs, il existe plusieurs mthodes pour les reprsenter et notamment la mthodologie de Fisher. Dans cette reprsentation, la fonction la plus oxyde est place en haut alors que la moins oxyde est place en bas. Les autres substituants (en gnral H et OH) sont placs sur le cot. En fait, dans cette mthodologie, la chane verticale est en arrire du plan et les chanes horizontales sont en avant, ce qui donne :
COOH H H atome de carbone OH OH CH2OH H H COOH
R 2 2

OH

R 3 OH 1 3

CH2OH

Pour les sucres, on parle souvent de composer D et L. Pour dterminer cette configuration on regarde le groupe hydroxyle (-OH) le plus en bas de la chane dans la reprsentation de Fisher. Si ce groupe est droite alors le compos est D (D comme droite), si il est gauche le compos est L (L comme Left qui signifie gauche en anglais). Pour les amino acides, le problme est quasiment identique. Cette
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Gnralits : Strochimie

fois on regarde le groupe amino (-NH2) le plus en haut de la chane, si il est droite alors on un compos D, si il est gauche alors on un compos L. Le gros problme de la chimie organique c'est les vielles notations qui ne devraient plus avoir cours mais qui sont encore largement utilises. C'est le cas notamment de la notation thro, mso et rythro. Un exemple est donn pour chacune de ces notations. Notons que le compos mso est un cas particulier du compos rythro.

mso
COOH H H OH OH COOH

rythro
COOH H H OH OH CH2OH

thro
COOH HO H H OH CH2OH

Reprsentation de Newman La reprsentation de Fisher est particulire aux sucres, il existe une autre reprsentation, largement utilise, celle de Newman. Pour illustrer cette mthodologie, prenons l'exemple de la molcule suivante PhCHBrCDClCH=CH2. Pour reprsenter les molcules, il faut d'abord dessiner la molcule en projection cavalire. Puis on regarde dans le plan de deux atomes de carbone (un devant et l'autre en arrire). Il suffit ensuite de placer les substituants en fonction de la strochimie de la molcule de dpart. Les substituants peuvent tre en position clipse (c'est--dire l'un derrire l'autre) mais c'est un position peut stable cause de l'encombrement strique. Ou bien en position dcale, c'est la position la plus stable. Reprsentation cavalire
D Br Ph H Cl

Position clipse
D Br Ph Cl H

Position dcale
Br D Ph Cl H

D'autres molcules prsentent elles aussi une activit optique (c'est--dire quelles sont chirales) sans pour autant possdes de carbones asymtriques. C'est le cas par exemple des allnes ainsi que des biphnyles. Dans ce cas on parle d'axe de chiralit.

Cas des allnes Les allnes sont des composs qui possdent deux doubles liaisons l'une cot de l'autre (C=C=C). Les orbitales de ces doubles liaisons ne sont pas dans le mme plan, mais dans des plans perpendiculaires.
1 A

C D

Ainsi, si l'on regarde dans le sens 1 ou dans le sens 2, voici ce que l'on observe : Sens 1 Sens 2
A C B D D B A C

On remarque bien que les deux doubles liaisons sont dans des plans perpendiculaires. Donc pour les allnes, comme pour les carbones asymtriques, il existe des configurations absolues. Pour cela on
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Gnralits : Strochimie

utilise toujours les rgles de priorits de Cahn-Ingold-Prelog, en ajoutant une nouvelle rgle : "Les groupes les plus prs sont prioritaires par rapport aux groupes les plus loigns". Prenons l'exemple de l'allne suivant :
1 H

H3C

H CH3

Sens 1
H H
4 2

Sens 2
H3C
1

CH3

H
M

CH3
1

CH3
3

Pour les allnes, la nomenclature utilise est M ou P. M lorsque l'on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre (quivalent R pour les carbones asymtriques) et P quand on tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (quivalent S pour les carbones asymtrique). On remarque de plus d'aprs notre exemple, que si l'on regarde dans le sens 1 ou dans le sens 2, on tombe toujours sur la mme configuration M ce qui nous montre que cette configuration s'applique la fonction allne (C=C=C) et non plus un seul atome de carbone.

Atropoisomrisme D'autres composs, possdent eux aussi un axe de chiralit. Ce sont les biphnyles. Dans ce cas on parle d'atropoisomrisme (a qui signifie priv de, et tropos qui signifie tourner). Donc en fait les biphnyles en question, n'ont pas la possibilit de tourner autour de l'axe de chiralit, ce qui induit l'atropoisomrisme. La rotation n'est pas possible cause de l'encombrement des groupes prsent sur les phnyles.
X U
X U X V

Y V

Axe de chiralit

Y V

Y U

couple d'nantiomre

La notion d'atropoisomrisme est trs importante, car elle est la base de l'hydrognation asymtrique. En effet, pour faire de l'hydrognation asymtrique, on utilise un mtal de transition (rhodium, ruthnium, etc.) ainsi que des ligands chiraux. Exemple du BIPHEMP (ce genre de compos possde toujours des noms tranges)

PPh2 PPh2

PPh2 PPh2

(S)

(R)

Dans le cas des biphnyles, il existe aussi une notation R ou S permettant de diffrencier les deux nantiomres. La dtermination de cette configuration est fonde sur des arguments mcanistiques en tenant compte de rgles de Prelog. Nous n'aborderons pas ce sujet ici.

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Gnralits : Strochimie

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Gnralits : Conformations

Conformations
En chimie organique, il existe deux grandes classes de composs : les composs en srie acyclique, et les composs en srie cyclique. Les composs cycliques 6 chanons sont les plus intressants. Nous tudierons donc ici les drivs du cyclohexane. Pour reprsenter le cyclohexane, il existe trois possibilits : deux formes chaise et une forme bateau. Les flches rouge reprsentent la partie qu'il faut tordre pour passer d'une forme une autre.

On remarque que l'on peut passer facilement d'une forme chaise l'autre en passant par un intermdiaire forme bateau. On parle alors de forme chaise et de chaise inverse. Les formes chaise sont nettement plus stables que les formes bateau (6.9 kcal/mol de diffrence de stabilit).
Forme chaise CH3 CH3 H A B Forme chaise inverse H

Forme chaise

Forme bateau

Forme chaise

CH3

Dans la chaise A, le groupe mthyle est en position axiale, alors que dans la chaise B (chaise inverse de la chaise A) le groupe mthyle est en position quatoriale. C'est donc une premire notion retenir. Tous les substituants en position axiale (Ax) se retrouvent en position quatoriale (Eq) lorsqu'on passe la chaise inverse (et rciproquement).
Ax Eq Ax Eq

Parlons un peu de la stabilit de ces composs. Un substituant prfre t-il tre en position axiale ou en position quatoriale ? La rponse est simple, les substituants prfrent tre en position quatoriale. Car en position axiale, ils gnrent des interactions avec les hydrognes en position 3 et 3'. On appelle ces interactions des interactions 1,3 diaxiales, c'est--dire des interactions entre deux groupes en positions axiales : Les groupes en positions 1 et 3 ainsi que 1 et 3'.
H H
3' 3 2' 2

CH3
1

H CH3

Etudions brivement le cas des dcalines c'est--dire de deux cycles 6 chanons acolls l'un l'autre. H Dcaline cis : dans ce cas on a deux liaisons H C-C en position axiales et deux liaisons C-C H en positions quatoriales.
H

Dcaline trans : Les liaisons C-C de jonction de cycles sont toutes des liaisons en positions quatoriales

Conclusion : La dcaline trans est privilgie par rapport la dcline cis, car dans la trans il n'y a pas d'interactions 1,3 diaxiales. Sur le problme des conformations, il nous reste aborder le cas des systmes insaturs.

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Gnralits : Conformations
2 3 4 5 1 6 2 3 6 1 4 3 5 2 1 6 5 4

De mme pour un systme prsentant une substitution on :


CH3 H CH3 H3C H

Avec, comme pour les systmes saturs, des substituants en position axiale ou en position quatoriale.

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Gnralits : Effets lectroniques

Effets lectroniques
On note deux types d'effets lectroniques, les effets inductifs qui sont lis la polarisation d'une liaison, et les effets msomres, qui sont dus la dlocalisation des lectrons. Les deux effets peuvent exister ensemble dans une mme molcule. Si on doit les comparer, alors on notera qu'un effet msomre est toujours plus important qu'un effet inductif

Effets Inductifs
H3C CH2 + Cl

La polarisation de la liaison, induit un dplacement d'lectrons le long de la liaison c'est l'effet inductif. - reprsente une charge formelle ngative et + reprsente une charge formelle positive.

Parmi les effets inductifs, on note les effets inductifs donneurs (nots +I), c'est--dire un atome ou un groupe d'atomes qui donne des lectrons. Ainsi que les effets inductifs attracteurs (nots -I). Exemple d'effet attracteur (-I)
H3C CH2 + Br

Exemple d'effet donneur (+I)


H3C CH2 MgBr +

Ici, 'Br' a un effet inductif attracteur, c'est- Ici, le groupe 'MgBr' est donneur d'lectrons, -dire qu'il attire les lectrons du radical ainsi le groupe thyle va tre plus riche en thyle. lectrons. On notera dans ces deux exemples que la polarit de la liaison carbone-htroatome est change lorsque l'on passe d'un effet donneur un effet attracteur. Comparaison de la force des acides : Pour comparer la force des acides, on regarde la force de la base conjugue, et plus particulirement, dans notre cas, la densit lectronique sur l'oxygne. Plus la densit est forte, plus la base est forte, plus l'acide conjugu sera faible. Forme Acide
O H OH O H3C OH O H3C H2C OH H3C H2C O H3C O O H O O

Forme Basique
O

pKa 3.77 4.76 4.86

Pour les groupements attracteurs on a : ( NO2 > F > Cl > Br > I ) ce qui signifie que Br est plus attracteur que I, donc pour les bases conjugues, la densit lectronique sur l'oxygne sera plus importante dans le cas de I que dans le cas de Br, ce qui explique le pKa de leurs acides respectif.

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Gnralits : Effets lectroniques

Acide
O I CH2 OH O

Electrongativit de X = {I, Br, Cl, F } 2.5 2.8 3.0 4.0

pKa 3.17 2.87 2.85 2.66

Br

CH2 OH O

Cl

CH2 OH O

F CH2 OH

Attnuation progressive de l'effet, il ne dpasse pas la 3me ou 4me liaison : Acide


CO 2H

CO2H Cl

pKa 4.90 2.87 4.06 4.82

Cl CO2H
Cl CO2H

Conclusion : Un atome ou un groupe d'atome (ici COOH) est capable de ressentir les effets inductifs d'un autre atome (ici Cl), si celui-ci n'est pas trop loign.

Effets Msomres Les effets msomres sont dus la dlocalisation des lectrons et n, favorise par l'lectrongativit relative des atomes lis. A nouveau, on note deux types d'effets msomres. Les effets donneurs d'lectrons (+M) et les effets attracteurs d'lectrons (-M). Effet Msomre Donneur + M Classification des quelques groupements msomres donneurs (classement du plus donneur au moins donneur) :
NH2 NHR NR2 OH OR F Cl Br I

Effet Msomre Attracteur - M Exemples de groupements msomres attracteurs, les formes reprsentes sont appeles formes limites msomres. Elles sont utilises notamment, dans l'criture des mcanismes ractionnels. La forme nol d'une ctone, est une forme limite msomre.
STOP

Lorsque l'on crit des formes limites msomres, il faut toujours respecter la neutralit de la molcule. Pour une molcule de dpart, qui est neutre, toutes les formes msomres doivent tre globalement neutre (autant de charges plus que de charges moins).
O
C O C O

O N O

C N

C N

N O

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Gnralits : Effets lectroniques

Transmission de l'effet msomre assur par conjugaison : L'criture de ces formes msomres permet de mieux comprendre ou iront agir un lectrophile et un nuclophile.
O H H O H O H O

En effet, un nuclophile, espce riche en lectrons, ira ragir sur les positions pauvres en lectrons c'est-dire la ou l'on a des charges positives. Formes limites msomre du benzne : L'criture de ces formes limites permet de mieux comprendre les rgles de rgioslectivit lors des substitutions lectrophiles aromatiques.

Explication, par les formes limites msomres, des positions ortho et para pour l'attaque d'un lectrophile sur le phnol. On constante qu'une charge ngative apparat en ortho et para du phnol, c'est donc les positions susceptibles de recevoir un lectrophile :
O H O H O H O H OH

De mme, on peut expliquer la substitution lectrophile aromatique en position mta sur le nitrobenzne. En effet, dans ce cas, c'est une charge positive qui est dlocalis sur le cycle aromatique. Cette charge se retrouve en position ortho et para. Dans ces conditions, un lectrophile ne peut venir s'additionner sur le cycle en position ortho et para et seuls les positions mta sont "plus nuclophile" et donc plus apte recevoir l'lectrophile.
O N O O N O O N O O N O O N O

Tables de donnes Groupements effets inductifs Donneur (+I) O- ; CO2- ; CR3 ; CHR2 ; CH2R ; CH3 ; D

NR3 SR2+ NH3+ NO2 SO2R CN SO2Ar

Attracteur (-I) CO2H F Cl Br I OAr CO2R

OR COR SH SR OH
R

Ar

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Gnralits : Effets lectroniques

Groupements effets msomres Donneur (+M) O SNR2 NHR NH2 NHCOR OR OH OCOR SR SH Br I Cl F R Ar

NO2 COR CO2R NO CONR2

Attracteur (-M) CHO CN CO2H SO2R SO2OR CONH2 CONHR Ar

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Protons nantio et diastrotopiques

Protons nantio et diastrotopiques


Protons nantiotopiques Des protons sont nantiotopiques si en remplaant un des protons par un atome de deutrium, on obtient une paire d'nantiomres.
Ici, le carbone n'est pas asymtrique. Nanmoins les deux protons en rouge sont nantiotopiques. Si l'on remplace l'un d'eux par un deutrium alors on obtient un couple d'nantiomres.
CH3 H Cl D H D CH3 Cl

CH3 H Cl H

Les protons nantiotopiques ne donnent qu'un seul signal en RMN, dans notre cas on observe donc un quadruplet intgrant pour deux protons. Des protons peuvent tre nantiotopiques et ne pas tre sur le mme carbone : Les deux protons rouges sont nantiotopiques mais pourtant ils ne sont pas sur le mme carbone. Mais cela vient du fait que la molcule est H 2 Cl symtrique c'est--dire que les carbones 1 et 2 possdent les mmes CH3 substituants. En ce qui concerne le groupe CH3, ses protons ne pourront jamais tre nantiotopiques. Car d'aprs la dfinition, il faut qu'en remplaant un des hydrognes par un deutrium on aboutisse un couple d'nantiomres et donc que l'on forme un carbone asymtrique. Or -CH2D ne peut pas tre un carbone asymtrique puisqu'il faut que les quatre substituants soient diffrents. Revenons au cas prcdent : Chaque proton nantiotopique une configuration absolue. On lui attribue donc une notation R ou S comme pour n'importe quel carbone asymtrique.
H
1

CH3

Cl

CH3 HS Cl HR

Le proton HR est dit proton pro-R alors que le proton HS est dit pro-S.

Pour attribuer la notation R ou S, il faut remplacer l'hydrogne par le deutrium puis on regarde la configuration du carbone asymtrique. Si cette configuration est R alors le proton nantiotopique est pro-R.
CH3 H Cl H CH3 R H Cl D
1 3 2

CH3 H Cl HR

Protons diastrotopiques Des protons sont diastrotopiques si en remplaant un des protons par un atome de deutrium, on obtient une paire de diastroisomres. H3C H Les deux protons en rouge sont diastrotopiques. En effet, en H H remplaant l'un d'eux par un deutrium obtient un couple de Br Cl diastroisomres.

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Protons nantio et diastrotopiques


H3C H Br H H CH3 H Br

Cl

Cl

Souvent, mais pas uniquement, les protons en d'un centre asymtrique sont des protons diastrotopiques. Cela se traduit par un ddoublement des signaux en RMN du proton. Dans notre exemple, on observe ainsi deux doublets ddoubls intgrant chacun pour un proton. Pour que des protons soient diastrotopiques, il n'est pas ncessaire qu'ils soient en d'un centre asymtriques.
CO2 CH2 CH3 H3C
1

CO2 CH2 CH3

Dans cette molcule, il n'y a pas de centres asymtriques pourtant, les protons en rouge sont diastrotopiques.

CH3 CO2 H3C


1

H3C D H O2C
1

D H

CH3

CO2 CH2 CH3

H3C H2C O2C

Notons par ailleurs qu'en remplaant un des protons par un deutrium, on cre un centre asymtrique en position 1.

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Alcnes

Alcnes
Gnralits Pour parler des alcnes, et plus gnralement de la double liaison carbone-carbone, il existe plusieurs termes et tous veulent dire la mme chose. On parle donc d'alcne, d'instauration, de double liaison ou encore d'olfine. Une double liaison est compose d'une liaison (sigma) et d'une liaison (pi). La liaison tant d'nergie plus faible que la , elle sera plus ractive ce qui explique que l'on peut faire des ractions d'addition sur une instauration. Dans ce cas, la double liaison ( + ) est transforme en une liaison simple . La double liaison agit comme un rservoir d'lectrons. Energie des liaisons : E = 108 kcal/mol. E = 65 kcal/mol. L'tude de ces nergies de liaisons nous montre bien que la liaison est plus facile rompre que la liaison ce qui explique que cette liaison sera donc plus ractive et donc plus facile rompre. Angles et distances : Dans un systme thylnique (double liaison), les angles de liaisons sont de 120, en revanche pour un systme satur les angles sont d'environ 109. C'est normal car dans l'espace qui entoure le carbone, plus il y a de substituants et plus ils sont proches les uns des autres. Notons aussi que deux atomes de carbones lis par une double liaison sont plus proches l'un de l'autre que ceux lis par une simple liaison. Traduit mathmatiquement a donne dC=C < dCC.
120 compos insatur compos satur 10927'

Pour dterminer la strochimie de la double liaison, on classe chacun des 2 substituants d'un mme carbone selon les rgles de priorit de Cahn-Ingold-Prelog. Si les deux substituants nots en numro 1 sont du mme cot, alors on dit que la double liaison est de strochimie Z (de l'allemand Zusammen qui signifie ensemble). Si les deux substituants not en 1 ne sont pas du mme cot alors la liaison est de strochimie E (de l'allemand Entgegen qui signifie l'oppos).
1 1' 1 2'

2'

Z ou cis

E ou trans

1'

Les quatre substituants d'une double liaison sont dans un mme plan.

Hydrognation Dfinitions : Il m'apparat ncessaire ici de faire la diffrence entre hydrognation et hydrognolyse. Hydrognation : C'est l'addition d'hydrogne sur une insaturation, se peut tre une olfine, un alcyne, un carbonyle, un nitrile. Hydrognolyse : C'est la rupture d'une liaison par action d'hydrogne en prsence d'un catalyseur. Le meilleur exemple est encore la dprotection du groupe benzyle (voir le chapitre sur les protections). En effet, la liaison O-Bn est alors hydrognolys par action d'hydrogne en prsence de palladium.
Sur les alcnes, on fait une syn-hydrognation, c'est--dire que les deux hydrognes s'additionnent du mme cot de la double liaison. Pour connatre la face d'approche de l'hydrogne, il suffit de regarder le cot le moins encombr.
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Alcnes

L'hydrognation se fait avec un catalyseur (Pd, Pt, Ni de Raney)


H2 catalyseur H H

Exemple de cis-hydrognation : Ici on tudie l'intermdiaire, on constate ainsi que l'hydrogne se fixe prfrentiellement sur la face oppos au groupe mthyle de faon viter toute gne strique avec le groupe mthyle.
H CH3 H2, Pt 70% + 30% H H H H2, Pt H CH3 CH3

Additions lectrophiles Hydrohalognation : Cette raction consiste faire l'addition d'un acide HX sur la double liaison d'un alcne. Cette raction est rgioslective en fonction de la stabilit du carbocation form. Il est noter la formation d'un carbocation, espce ractive, qui se rarrange de faon devenir le plus stable possible. Un carbocation tertiaire est plus stable qu'un secondaire, lui mme plus stable qu'un primaire. Bien sr un carbocation peut tre stabilis par conjugaison avec la double liaison d un groupement, thylnique ou carbonyle, voisin.
H + HX H X

La premire tape est rversible, une fois le carbocation form, on peut facilement par une raction d'limination, revenir au compos olfinique. En revanche, la seconde tape est totale, une fois le produit form il n'est pas possible de revenir spontanment au carbocation.
STOP

Un carbocation est une espce plane, les trois substituants prsents sur le carbone sont dans le mme plan.

Mcanisme d'une raction o le carbocation se rarrange : (Par migration d'un groupement CH3, le carbocation secondaire form en premier lieu, va aboutir un carbocation tertiaire qui est plus stable), puis le carbocation ragira avec l'anion prsent dans le milieu. C'est ce que l'on appelle la transposition de Meer Wein.
H

Halognation : Lors de l'halognation, il y a formation d'un pont halognium avec ouverture en anti, et donc formation du compos dihalogn en anti.
Br + Br Br Br Br Br

Oxymercuration : Cette raction est trs intressante car au vu de son mcanisme on constate qu'il se forme un pont avec le mercure, or ce pont empche le carbocation de se rarranger.
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Alcnes
H OR 1. Hg(OAc)2, ROH 2. NaBH4, NaOH 1. Hg(OAc)2, H2O 2. NaBH4, NaOH H OH

Mcanisme de l'oxymercuration dmercuration :


OAc R1 R2 Hg(OAc)2 R1 H Hg R2 ROH R1 R O H Hg OAc R2 R1 RO HgOAc R2 NaBH4 R1 RO R2

Hydroboration : Cette raction est strospcifique et rgioslective des alcools. On forme l'alcool le moins substitu, car le bore se met du cot le moins encombr (voir la chimie des composs du Bore).
BH3 BH2 NaOH H2O2 OH

Mcanisme :
BH3 H R 2 HO H OH 2 R B BH2 R R (H2O2 + NaOH) HOO R R B R O O H R B O R R 2 HOO B(OH)3 + 3 B(OR)3

Oxydations Oxacyclopropane : Pour faire cette raction on utilise un peracide (3 oxygnes), le plus couramment utilis est le mCPBA c'est--dire le mta ChloroPerBenzoc Acid (en anglais). On peut ensuite procder l'ouverture d'un tel cycle (voir Dihydroxylation).
O mCPBA ou RCO3H O Cl O O H

mCPBA

Si il y a plusieurs olfines (doubles liaisons) dans une molcule, et que l'on met seulement 1 quivalent de mCPBA, alors c'est l'olfines la plus riches en lectrons qui sera poxyde. Mcanisme :
Ar O O O H R R R O R

Depuis maintenant quelques annes, le MMP (magnsium mono peroxyphtalate) est utilis comme agent d'poxydation des doubles liaisons. (Aldrichimica Acta 1993, 26, 35.)
O O O O O H Mg2+ . 6H2O 2

OH

Ph RO

MMPP, i-PrOH pH = 5.5, 4h

O Ph RO

OH

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Alcnes
R CO2Et MMPP R

CO2Et

Dans ce dernier exemple, le MMPP montre toute sa "puissance" puisque que la mme poxydation ralise en prsence de mCPBA ne donne pas l'poxyester dsir. Un poxyde peut tre ouvert en milieu acide (un acide au sens de Lewis, comme BF3.OEt2 par exemple). Si on place un nuclophile dans le milieu ractionnel, alors celui-ci ragit sur le carbocation form, sinon le carbocation subit une rarrangement semi pinacolique.
Nu OH BF3.OEt2 O
Nu

O H H

BF3 O

Ouverture des poxydes par attaque d'hydrure : L'hydrure arrive sur le carbone le moins substitu.
Ph O H LiAlH4 Ph OH H

Dihydroxylation : Elle permet de mettre un groupement OH sur chaque carbone de la double liaison. Dans un cas on obtiendra le compos syn, dans l'autre le compos anti. Il est noter que pour obtenir le compos syn on peut aussi utiliser une quantit catalytique de ttraoxyde d'osmium que l'on rgnre par addition d'eau oxygne. L'inconvnient de cette dernire mthode est que le compos base d'osmium cote cher et qu'il est trs toxique.
HO OH 1. RCO3H + 2. H , H2O KMnO4, H2O pH = 7 HO OH

Pour faire la raction de dihydroxylation on peut aussi utilis le ttraoxyde d'osmium en quantit catalytique, celui tant alors rgnr par addition d'un cooxydant dans le milieu ractionnel (OsO4 cat., H2O2). Lorsque l'on utilise KMnO4 comme oxydant, il est ncessaire de faire attention aux conditions opratoires. L'utilisation de KMnO4 concentr a chaud conduit la coupure de la liaison carbone-carbone, selon le mcanisme suivant :
R R R R KMnO4 cc O O O Mn O O 2R H 2R OH O

Ozonolyse : Cette technique permet de faire une coupure oxydante de la double liaison en ctone ou aldhyde, mais l'aldhyde tant en milieu oxydant (car il y a formation d'eau oxygne) il se transforme en acide carboxylique. Pour viter cette raction, on rajoute dans le milieu un rducteur tel du Zinc en poudre ou du dimthyle sulfure. A noter que lors que la premire tape, il se forme un compos que l'on nomme ozonide, il faudra alors ouvrir cet ozonide pour avoir les drivs carbonyls.
R1 R2 H R3 O3, H 2O R1 R2 O H R1 O + R3 R2 R3 OH H O O + H2O2

O O R3

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Alcnes

Afin d'viter la formation de l'acide carboxylique partir de l'aldhyde, on utilise un rducteur dans le milieu celui-ci est alors oxyder. Ainsi Zn devient ZnO, de mme pour les autres rducteurs :
Me S Me [ Ox. ] Me Me S O Me Me S O [ Ox. ] Me O S Me O Ph3P [ Ox. ] Ph3P O

Addition radicalaire Effet Karash : L'effet Karash permet de faire une hydrohalognation de faon anti-Markovnikov. Car ici la raction n'est pas ionique, il ne se forme donc pas de carbocation. La raction est radicalaire, et se fait en prsence de peroxyde, pour initier la formation du radical Br. (Pour de plus amples dtails sur ce type de ractions voir le chapitre sur les ractions radicalaires, pour une explication plus prcise de cette raction voir la mme raction sur les alcynes).
+ HBr ROOR Br

Cycloaddition
CH2 h h

D'autres types de cycloadditions existent, la plus connue d'entre elles est la raction de Diels - Alder. La formation du carbne "CH2" peut tre obtenue par la mthode de Furukawa.
Et2Zn + CH2I2 2 EtI + Zn(CH2I)2 CH2 + I CH2 Zn I

Mcanisme de la formation du cyclopropane :


R R H CH2 C H2 R R H

Dines Rduction chimique : Hydrognation 1,4 typique du butadine


Na + NH3 Liq. Na+ eNH3 eNH3

Rduction par le nickel de Raney Lors de cette rduction du butadine, on observe un mlange de produits de rduction 1,4 et 1,2.
H2 Ni Raney +

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Alcnes

Substitution On parle ici de substitution en de la double liaison. Pour cela on utilise le NBS (NBromoSuccinimide). On note aussi l'existence de compos tels que le NCS, ou le NIS, qui permettent d'introduire, respectivement, du Chlore et de l'Iode.
O N Br + O NBS Br

Iodotrification
CO2Me I2, NaOH CO2 I

O O I MeO

CO2Me O I

CO2Me O

Mtathse des olfines La mtathse est une raction que l'on peut sparer en deux grandes parties : RCM pour "Ring Closing Metathesis" ce qui signifie que la raction de mtathse permet de "fermer" une chane carbone. Dans ce cas, le compos de dpart comporte deux insaturations. Attention, si les insaturations sont trop encombres, la raction de mtathse ne peut avoir lieu. ROM pour "Ring Opening Metathesis" ce qui signifie l'inverse c'est--dire qu'ici on ouvre une double liaison. La raction de mtathse se fait partir d'un catalyseur spcifique (Ru, Mo, W, ...). Le plus rpandu de ces catalyseurs, est le catalyseur de Grubbs dont la formule est reprsent ci dessous : (La notation 'Cy' reprsente un groupe cyclohexyle)
Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Ph

Exemple de raction de mtathse (RCM) : Assez souvent la raction se fait au reflux du dichloromthane, lors de la raction il y a dgagement d'thylne. Certains auteurs, utilise le benzne comme solvant.
[Ru]

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Alcnes

Mcanisme de la raction :
[M] CH2

[M]

[M]

[M]

STOP

Cette raction permet donc de former des cycles comportant une insaturation. On peut alors former des cycles 5, 6, 7, ... ainsi que des "grandes" cycles. Ceci dit, on note nanmoins quelques exceptions quand la formation de ces cycles, mais nous ne rentrerons pas ici dans de tels dtails.

Il est aussi possible de former des htrocycles insaturs par cette mthode (La encore, il existe quelques exceptions): R. H. Grubbs et al, J. Am. Chem. Soc., 1993, 3800.
X ( )n [ Ru ] X ( )n X = CH2, O, NR n = 1, 2, 3

Exemple de raction de mtathse (ROM) : M. F. Blechert et al, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 441.
O O O O + OMe OMe [Ru] 2% CH2Cl2, rt 90% OMe O H O O H O OMe

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Alcnes

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Alcynes

Alcynes
Gnralits Les alcynes, ou composs actylniques, sont des produits qui possdent une triple liaison c'est-dire 1 liaison (sigma) et deux liaisons (pi). Il sera donc possible de faire des ractions d'addition sur une, voir les deux, insaturations de ce type de composs. Comme pour les alcnes, les deux atomes de carbones relis par une triple liaison sont plus proches que pour un alcane, mais sont aussi plus proches que pour un alcne. On a donc, en terme de distances, la relation suivante :
dC C dC C dC C

Note importante : En ce qui concerne les composs actylniques on utilise une nomenclature qui permet de connatre, la position de la triple liaison, le long de la chane carbone. On parle d'alcynes vrais dans le cas d'une triple liaison en bout de chane (les anglo-saxons utilisent le terme de terminal alkynes) Quand aux triples liaisons l'intrieur d'une chane on utilise le terme d'alcynes disubstitus (les anglosaxons parlent d'internal alkynes). Alcynes vrais Terminal alkynes
C C H

Alcynes disubstitus Internal alkynes


C C

Acidit Le pKa, c'est--dire l'acidit, d'un proton actylnique se situe aux environs de 25, ce qui explique a forte ractivit face aux bases fortes comme le BuLi. L'action du BuLi sur l'actylne (le plus simple des alcynes, de formule C2H2), dans l'ther permet de dprotoner les deux hydrognes de notre alcyne. Dans un autre solvant, le THF a -60C par exemple, les conditions sont moins favorables et l'on arrache qu'un seul hydrogne.
H H + nBuLi Et2O Li Li

L'entit forme, peut ragir sur divers composs pour former des produits contenant une triple liaison :
O R Li + R' H R Li + R' Br R R' R R' OLi H2O OH R R'

Raction de Cadiot Chodkiewicz :


R1 H + R2 X

RNH2 CuCl

L'amine primaire permet de dprotoner l'actylnique qui va alors ragir avec le cuivreux pour former une cuivreux actylnique. Lorsque R2 = H on a recours une mthode indirecte de prparation :
R1 H + Et3 Si Br CuCl R1 SiEt3 H R1 H

R1

R2 +

Cu2XCl

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Alcynes

Rduction Rduction catalytique : Lors d'une telle rduction si on veut s'arrter l'alcne, il faut empoisonner le catalyseur. Pour cela il existe plusieurs mthodes telles que l'addition dans le milieu de quinoline, de sulfate de baryum, ou bien encore d'actate de plomb. L'tape 1 de cette raction se fait avec de l'hydrogne et du Palladium. Lors d'une raction catalytique, on forme l'alcne Z (cf. les alcnes). L'tape 2, est celle que l'on cherche viter en empoisonnant le catalyseur.
R R' Etape 1 H2 / Pd R (Z) R' Etape 2 H2 / Pd R R'

Rduction chimique : La rduction chimique permet quand elle de s'arrter l'alcne de configuration E. On peut la faire soit avec du Sodium dans l'ammoniaque (Na/NH3 Liquide), soit avec du Lithium dans l'ammoniaque (Li/NH3 Liquide). Ce qui ncessite de travailler basse temprature, c'est--dire vers -40C, de faon ce que NH3 qui est un gaz temprature ambiante, se liqufie.
R R' Na / NH3 Liq R (E) R'

Additions lectrophiles Hydracide : Contrairement aux alcnes, sur les alcynes on peut ajouter 2 quivalents d'hydracide, de faon obtenir le produit gem-dibrom (le prfixe gem signifie que les atomes de Brome sont sur le mme carbone). La raction rpond la rgle de Markovnikov.
Br R H + H Br R + H Br Br R H Br

Ici on fait l'addition sur un alcyne vrai, mais en faisant le mme raction sur un alcyne disubstitu, et en additionnant qu'un seul quivalent d'hydracide, on abouti un mlange d'alcnes Z et E. Les proportions sont variables, le compos E est favoris pour des raisons thermodynamiques. (Attention : ici pour faire simple, exceptionnellement, on attribue la configuration Z et E en considrant que R1 et R2 sont les groupements prioritaires).
R1 R1 R2 + H X H (Z) X R2 + R1 H (E) X R2

Hydroboration : L encore l'hydroboration se fait du cot le moins encombr, mais cette fois elle aboutit la formation d'un nol dont la forme la plus stable est la forme ctone (voir la chimie des composs du Bore). ATTENTION : Ici, pour l'exemple, on utilise BH3 mais il est prfrable d'utiliser BR3 avec un groupe R volumineux afin d'amliorer la rgioslectivit.
R R' BH3 R H R' BH2 H2O2 / OH R H R' OH R R' O

Hydratation : L'hydratation se fait en prsence de sels de mercure et donne un compos dont la forme nol aboutit la fonction ctone qui est la plus stable. L'hydratation de l'actylne (thyne en nomenclature officielle) donne l'thanal.

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Alcynes
R H Hg2+ H+

R HO

R O

Comme nous l'avons vu pour les alcnes, il est possible de faire une addition sur la triple liaison de faon ce que cette addition soit de type anti-Markovnikov. Pour cela comme prcdemment il faut travailler en prsence d'un peroxyde pour faire un radical :
R H + H Br ROOR Br R Mlange Z + E

Sance de rattrapage pour ceux qui n'auraient pas bien suivi : Si on fait une addition d'hydracide sur une triple liaison, ou une double, et que cette addition rpond la rgle de Markovnikov alors : Dans un premier temps on additionne H+ sur notre instauration, il se forme donc un carbocation (qui bien sr doit tre le plus stable possible). Puis ensuite Br- vient taper sur le carbocation de faon donner le produit final.
X R H

H + H R H

Si on fait une addition d'hydracide sur une triple liaison, ou une double, et que cette addition est de type anti-Markovnikov alors : Dans un premier temps, avec le peroxyde on forme un radical X., qui va venir taper sur l'insaturation. Donc notre radical doit tre lui aussi le plus stable possible. Puis H. viendra se mettre sur notre radical de faon donner le compos final.
H R X H R X

H + X

Conclusion : Dans un cas l'halogne "arrive en dernier" sur le substrat, alors que dans l'autre cas il "arrive en premier". Cette "lgre" diffrence suffit elle seule expliquer la rgioslectivit de l'addition. Le mieux pour viter le mlange d'isomres Z et E, lors de cette raction de type anti-Markovnikov, c'est encore de passer par un alane ce qui permet de former un alcne E :
R H HAl(iBu)2 R H I2 R H I H Al(iBu)2 H

Isomrisation Il est possible, au cours d'une raction d'isomrisation, de passer d'un alcyne disubstitu un alcyne vrai et rciproquement. Cette raction d'isomrisation est rendue possible grce l'action de bases.
OH n-C5H11
N N K

OK H ( )5

BuOH DMSO

OH H3C ( )4

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Alcynes

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Hydrocarbures aromatiques

Hydrocarbures aromatiques
Gnralits On parle de composs aromatiques lorsqu'une molcule rpond certains critres. Chaque critre tant ncessaire mais pas suffisant. En effet, pour qu'un compos soit dit aromatique, il faut : qu'il possde 4n + 2 lectrons (pi) (n=0, 1, 2, ....). C'est la rgle de Hckel. que tous les lectrons soient dans un mme plan. Si ces deux conditions sont respectes alors le compos est aromatique. Si un compos ne possde que 4n lectrons alors on dit qu'il est anti-aromatique. Il existe donc trois catgories de composs : les aromatiques qui possdent 4n +2 lectrons , les anti-aromatiques qui ne possdent que 4n lectrons , et les composs non aromatiques qui ne sont ni anti-aromatique, ni aromatique. Avant de voir plus en dtail la ractivit des composs aromatiques, nous allons apprendre les reconnatre. Il faut voir l'aromaticit comme une nergie de stabilisation. Si un compos la possibilit, par une forme tautomre, de devenir aromatique alors c'est cette forme qui sera privilgie car c'est celle qui donne la plus grande stabilit.
Exemple : Une ctone existe sous deux formes, la forme ctone (la plus abondante) et la forme nol (forme minoritaire). On a alors un quilibre entre les deux formes mme si cet quilibre est fortement dplac dans le sens de la forme ctone. Prenons un autre exemple (voir ci dessous), cette fois on a toujours une ctone, mais la forme majoritaire est la forme nol car dans ce cas on forme un driv aromatique donc il y a stabilisation par formation de l'aromaticit, la forme ctone est quasi-inexistante.
O OH

OH

Composs non aromatiques Ce compos n'est pas aromatique, c'est un trine (trois doubles liaisons) conjugu qui possde 4n+2 lectrons mais qui malheureusement ne sont pas dans un mme plan. Composs anti-aromatiques : tout les composs reprsents ci-dessous sont anti-aromatiques, ils possdent tous 4n lectrons .

Composs aromatiques : Le chef de fil des composs aromatiques n'est autre que le benzne. Il possde bien 4n+2 lectrons avec n=1 et de plus tous ses lectrons sont bien dans un mme plan. Pour reprsenter le benzne il existe plusieurs notations. La premire est la notation de kkul, cette notation permet de reprsenter les lectrons l'aide de double liaisons. Il existe donc deux formes tautomres pour le benzne de kkul, tout dpend de la position des insaturations. Une autre notation consiste reprsenter les lectrons l'aide d'un 'cercle', ce qui met peut tre mieux en vidence le fait que les lectrons sont dlocaliss sur tous les carbones.

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Hydrocarbures aromatiques

Passons aux htrocycles, et prenons l'exemple de la pyridine : C'est exactement le mme cas qu'avec le benzne, enfin presque car ici l'atome d'azote possde un doublet libre (en N bleu), c'est--dire deux lectrons. Mais ce doublet n'est pas N dans le mme plan que les lectrons . Donc la rgle des 4n+2 lectrons est respecte. Prenons maintenant l'exemple des cycles 5 chanons, et notamment l'homologue infrieur de la pyridine savoir le pyrrole : Toujours la mme chose, c'est--dire 4n+2 lectrons . Mais cette fois ci le doublet libre de l'azote (en rouge) participe l'aromaticit. N H Consquence directe de cette participation, le pyrrole est moins basique N que la pyridine car dans le pyrrole le doublet libre de l'azote n'est plus H libre, mais engag dans l'aromaticit alors que dans la pyridine il est libre. Le thiofne et la furanne prsentent eux aussi un caractre aromatique pour les mmes raisons que celles invoqus pour le pyrrole. S O Composs aromatiques chargs : Les composs chargs peuvent eux aussi tre aromatiques, alors que leurs homologues non chargs ne sont pas aromatiques. Composs chargs aromatiques Compos neutre non aromatique
O

Pour en finir avec ce sujet, voici un exemple "amusant", sauf le jour d'un examen ! Voici donc le [18]annulne qui comporte 9 doubles liaisons soit au total 18 lectrons . Donc le [18]-annulne rpond la rgle de Hckel des 4n+2 lectrons avec n=4. Mais attention a n'est pas suffisant pour dire que le compos est aromatique. Pour cela il faut reprsenter la molcule en 3D et regarder si tous les lectrons sont dans un mme plan.

trans-trans-cis-trans-trans-cis-trans-trans-cis-[18]- cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-[18]-annulne annulne

Cet isomre est aromatique car tous ces lectrons Ici l'isomre n'est pas aromatique car la reprsentation en 3D nous montre que les lectrons sont dans un mme plan. ne sont pas dans un mme plan. Conclusion : Pour qu'un compos soit aromatique il faut respecter les deux rgles vues prcdemment. Mais on remarque, de plus, que pour les macrocyles tels que le [18]-annulne, la strochimie des doubles liaisons a une grande importance.

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Hydrocarbures aromatiques

Substitutions lectrophiles SEAr Mcanisme gnral de la raction de substitution lectrophile : Ici l'lectrophile est not E. La premire tape est lente, alors que la seconde tape est rapide, l'intermdiaire ractionnel est appel complexe de Wheeland. Lors de la seconde tape on regagne l'aromaticit.
H E + E lent H rapide complexe de Wheeland E + H

Nitration : La raction de nitration permet d'introduire le groupement NO2 sur un cycle aromatique. Pour cela on utilise un mlange HNO3 + H2SO4 ce qui permet de former l'entit lectrophile NO2+.
H NO2 + NO2 + H

Sulfonation : Pour faire une sulfonation on a besoin de former l'entit lectrophile HSO3+, obtenue par le mlange de H2SO4 et de SO3. Cette raction est rversible (H2O, H+ catalytique, 100C) l'utilit d'une telle raction rversible est dtaille plus loin.
H H2SO4 / SO3 SO3H + H

Alkylation : La raction d'alkylation sur un noyau aromatique est plus connue sous le nom de raction de Friedel et Crafts. Lors de cette raction l'entit lectrophile forme est un carbocation, qui peut donc se rarranger afin d'augmenter sa stabilit. C'est le cas de notre exemple, le carbocation primaire se rarrange en un carbocation tertiaire.
H CH2Cl AlCl3 H +

Mcanisme gnral de la raction de Friedel et Crafts : L'acide de Lewis (en bleu) est introduit en quantit catalytique car comme on le voit il est rgnr au cours de la raction. Cet acide permet de gnrer le carbocation. Ici on a pris le cas de AlCl3 mais il existe bon nombre d'autres acides de Lewis qui permettent eux aussi de faire des ractions de Friedel et Crafts.
R H + AlCl3
H

+ AlCl3X
R

+R

+ H

+ AlCl3X

AlCl3 + HX

Halognation : Les halognes ne sont pas assez lectrophiles pour pouvoir "rompre" l'aromaticit (voir le mcanisme gnral de la substitution lectrophile). On rajoute donc dans le milieu un acide de Lewis (FeCl3, AlCl3, ...) qui rend l'halogne plus lectrophile.
H X + X2 FeCl3

Acylation : Cette raction permet d'introduire un groupement acyle. Dans toutes ces ractions, on introduit un compos en quantit catalytique (AlCl3). Ici c'est diffrent, on doit introduire AlCl3 en quantit stchiomtrique car il va se complexer avec le produit form et ne ragira plus. D'o
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Hydrocarbures aromatiques

l'obligation d'introduire une quantit stchiomtrique.


H O + R Cl AlCl3 O R

Polysubstitutions : La polysubstitution respecte les rgles de Holleman, ces rgles sont empiriques. D'aprs ces rgles, on sait que lorsque l'on dsire substituer un groupement R sur un noyau aromatique contenant dj des groupements, ce sont ces derniers qui dfinissent l'orientation de R.

Groupements ortho et para directeurs : Activants fort : -NH2, -NHR, -NR2, -OH, -OR Activants faible : Alkyl, phnyle Dsactivants faible : -F, -Cl, -Br, -I Groupements mta directeurs : Dsactivants fort : -NO2, -CF3, -NR3+, -COOH, -COOR, -COR (ctone), -SO3H, -CN Modification du "pouvoir directeur" : La raction suivante montre comme il est possible de modifier le pouvoir directeur d'un groupement fonctionnel afin de diriger la seconde substitution sur un cycle aromatique.
NO2 HCl, Zn(Hg) CF3 CO3H NH2

Cas particulier : Le cas suivant est celui de la nitration de l'aniline par substitution nuclophile aromatique SEAr. Dans ce cas on va introduire NO2+ comme lectrophile. Or pour cela on va gnrer cet lectrophile l'aide du mlange HNO3 + H2SO4, bref un mlange bien acide. Ceci va donc conduire la protonation de l'aniline qui une fois protone n'est plus ortho et para directeur, mais devient mta directeur (NH2 est ortho et para directeur, alors que NH3+ est mta directeur). En fin de raction on fait un traitement basique ce qui conduit l'obtention NH2.
NH2 NH3+ H HNO3 + H2SO4 NO2+ NO2 NH3+ OH NO2 NH2

Action des sels de mercure :


Hg(OAc)2 HgOAc NaCl HgCl I 2

Substitutions Ipso On a vu dans les substitutions lectrophile SEAr que celles-ci pouvaient avoir lieu en ortho, mta, ou para d'un groupement dj prsent sur le cycle aromatique. Cependant, la substitution ipso est possible, c'est--dire la ou il y a dj un groupement sur l'aromatique. L'exemple suivant illustre bien cette raction :
Z Z NO 2+ complexe de Wheeland Z NO2 NO2

La substitution ipso est donc une SEAr. Bien sr, cet exemple ne fait qu'illustrer cette raction, mais il se forme aussi d'autres produits aromatique disubstitus par z et NO2. Ces substitutions ipso sont
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Hydrocarbures aromatiques

particulirement favorises lorsque Z = tBu, SO3H.


t-Bu t-Bu Br Br t-Bu Br Br AlCl3 HCl Br Br H Br Br t-Bu Br Br

t-Bu Br Br H AlCl3 HCl Br Br

H Br Br H

Substitutions nuclophiles aromatiques SNAr La raction de substitution nuclophile aromatique SNAr est moins rpandue que la SEAr et ncessite des conditions particulires : 1. Raction activ par la prsence d'un groupement lectroattracteur en positions ortho et para, par rapport au groupe partant. 2. Raction catalyse par action d'une base trs forte et qui se produit via le passage par un aryne intermdiaire. 3. Raction initi par un donneur d'lectrons. 4. Raction dans laquelle l'azote d'un sel de diazonium est remplac par un nuclophile.
Le mcanisme envisag, est en deux tapes et est le suivant :
X + Y lent Y X Y X Y X

Y X rapide

Y + X

Exemples :
Z

GEA en para Z GEA en ortho MeONa NO2 OMe Z = N2+, NO2, SO2Me, CF3, CN, COR, CO2R, CHO

NO2 Cl groupe partant

Plus concrtement l'exemple suivant illustre cette raction en synthse. Le nuclophile est ici OH-, c'est donc lui que l'on va introduire sur le cycle aromatique. Cependant, comme travail en milieu basique (NaOH 300C, sous 400 atmosphres) il y a donc raction acido-basique entre le phnol et la soude.
Cl NaOH 300C 400atm. O- Na+

Concernant les groupes partant, on peut tablir le classement suivant : F > NO2 > OTs > SO2Ph > Cl, Br, I > N3 > NR3+ > OAr, OR, SR, NH2. alors qu'en srie aliphatique NO2,OR, OR, SO2R, SR, sont de trs mauvais groupes partant, lorsqu'il sont lis un aromatiques, ils deviennent de trs bons nuclophiles. Concernant les nuclophiles, on peut tablir le classement suivant : NH2- > Ph3C- > PhNH- > ArS- > RO> R2NH > ArO- > OH- > ArNH2 > NH3 > I- > Br- > Cl- > H2O > ROH. Curieusement CN- qui est un bon nuclophile en version aliphatique devient un trs mauvais nuclophile en srie aromatique.

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Hydrocarbures aromatiques

Oxydations Oxydation du cycle aromatique :


HNO3 Ag+, ROOR O O

Oxydation d'une chane latrale : Une mthode douce oxyde en alpha du cycle, une mthode plus brutale fait une coupure oxydante.
O OH H2SO4 KMnO4, H2CrO4 O

Rductions La rduction d'un cycle aromatique peut se faire avec de l'hydrogne en utilisant un catalyseur au platine sous une pression de 600 atmosphres, mais ce sont des conditions trs rudes. Il est prfrable d'utiliser la rduction chimique de Birsh. Le rsultat de cette rduction dpend du constituant dj prsent sur le cycle. Si le constituant un effet donneur alors on a :
OMe Li / NH3 Liq H H OMe 1. tBuOH 2. Li, NH3 Liq 3. tBuOH OMe O

Il est noter aussi qu'au lieu d'utiliser un mlange Li/NH3Liq on aurait trs bien pu prendre Na/NH3Liq. Ici on a mis deux quivalents de Li/NH3Liq, dans certains cas il faut trois quivalents c'est notamment le cas des composs contenant un H mobile. On remarque que dans la dernire tape on a utilis l'acide oxalique qui est un acide faible, si on utilise un acide fort tel que l'acide sulfurique on obtient alors la ctone conjugue. Si le substituant un effet accepteur alors on a :
CO2H Li / NH3 Liq CO2H 1. tBuOH 2. Li, NH3 Liq 3. tBuOH CO 2H

Dans ce cas on a mis 3 quivalents de Li/NH3Liq car on un H mobile.

Action sur le H en position benzylique


HO CH2 SeO2 CH3 CHO MnO2 H2SO4

Protection de l'aniline La protection de l'aniline est ncessaire quand on travaille en milieu acide, car on forme l'entit + NH3 qui est mta directeur alors que -NH2 est ortho et para directeur.

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Hydrocarbures aromatiques
O NH2 Ac2O
N

O H AlCl3, RX N HCl, 6M, NH3 neutralisation NH2

Raction de Kolbe Raction typique du phnol qui permet d'aboutir la formation de l'acide salicylique.
OH + CO2 1. NaOH 2. H+, H2O OH CO2H

Raction de Reimer Teiman Raction typique du phnol qui permet d'aboutir la formation de l'aldhyde salicylique.
OH 1. NaOH, CHCl3 2. Neutralisation OH O H

Protection de la position para On protge la position para pour pouvoir faire une substitution en ortho qui n'est pas favorise lorsque la position para est libre car en para il n'y a pas de gne strique, alors qu'il y en a en ortho.
R H2SO4 / SO3 R Br2, AlCl3 R Br HCl, R Br

SO3H

SO3H

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Hydrocarbures aromatiques

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Drivs halogns

Drivs Halogns
Gnralits Les drivs halogns sont des composs qui possdent une liaison carbone-halogne. L'halogne pouvant tre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Plus on descend dans la classification priodique et plus l'atome d'halogne est gros. Plus l'atome d'halogne est gros et plus la liaison carbone-halogne est faible et donc facile rompre.
La liaison carbone-halogne est polarise selon : + Il est noter que de faon gnrale, en chimie organique, la lettre X reprsente un C X halogne quelconque savoir le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Les composs broms et chlors sont largement utiliss pour prparer des magnsiens (voir le chapitres sur les organomtalliques). Quand au fluor on l'utilise sous la forme du groupe -CF3 qui prsente des proprits lectroniques particulires. En effet dans le cas de -CF3, on note une effet inductif attracteur particulirement important. F Consquence pratique sur l'acidit : CF3SO3H est plus acide que son homologue C C F CH3SO3H cause de cet effet inductif attracteur.
F

Substitutions nuclophiles Les drivs halogns sont des espces capable de ragir avec des entits possdant une paire d'lectrons non liant (un anion ou une molcule neutre possdant un doublet libre, comme un atome d'azote par exemple) de faon liminer l'halogne en le remplaant par cette nouvelle entit. C'est ce que l'on appelle une substitution nuclophile, il en existe de plusieurs sortes qui sont dcrite ci-aprs. En chimie organique, on note le nuclophile par l'abrviation 'Nu'. Un nuclophile est aussi une base de Lewis, c'est--dire une entit qui possde une paire libre d'lectrons. La raction de substitution ncessite quelques explications quand au vocabulaire utilis, on a vu que le nuclophile est l'espce entrante. L'halogne qui va partir est quand lui appel nuclofuge ou plus simplement groupe partant (Leaving Group, pour les anglo-saxons). Les nuclophiles sont classs par "force" et il en va de mme pour les groupes partant. Ainsi, pour qu'une raction de substitution ait lieu dans les meilleures conditions, il faut un trs bon groupe partant et un trs bon nuclophile. Pour qu'un groupe partant soit le meilleur possible, il faut que la liaison carbone-groupe partant soit la plus faible possible. Cette liaison est la plus faible pour X = I > Br > Cl > F (Plus l'halogne est gros et plus la liaison est faible). Les halognes ne sont pas les seuls bons groupes partant, d'autres groupes tels que les mesylates, tosylates et autres sulfonates sont de trs bons groupes partant :
O H3C S O R O O F3C S O R O H3C O S O R O

Le groupe msylate que l'on reprsente souvent avec l'abrviation 'Ms'.

Le groupe triflate abrg par 'Tf'. Dire que le groupe triflate est un bon groupe partant n'tonnera personne car on a dit, plus haut, qu' cause de l'effet inductif attracteur li au fluor, la liaison O-R est d'nergie plus faible.

Le groupe Tosylate abrg par 'Ts'.

On peut donc classer les groupes partant de la faon suivante : OTs > I > Br ~ H2O > Cl >> F.
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Drivs halogns

Type SN1 : Lors de cette substitution, le driv halogn est spar en deux espces. D'une part un carbocation, qui va ragir avec le nuclophile pour former le produit que l'on veut, d'autre part un ion halogne. Dans ce type de raction il n'y a pas de conservation de strochimie possible car on passe par un carbocation. Donc si on fait la substitution sur un carbone asymtrique, on forme un mlange racmique. Les meilleurs solvants sont protiques car ils permettent de solvater l'ion halogne par liaisons hydrognes.
R X R + lent Nu R rapide + X R Nu

L'tude cintique, nous montre que la raction de SN1 est d'ordre globale 1 : v = k [RNu]. Type SN2 : Dans ce cas le nuclophile approche du cot oppos au groupe partant, et passe par un tape de transition comme reprsent ci-dessous. Il y a alors ce que l'on appelle une inversion de Walden. Donc si d'aprs les rgles de priorit de Cahn-Ingold-Prelog, la numrotation des groupements entrant et sortant est la mme, alors on aura inversion de configuration. La raction de type SN2 se fait le plus facilement sur un groupe mthyle (exemple : CH3-I), que sur un driv halogn primaire (exemple : CH3CH2-I), que sur un secondaire (exemple : (CH3)2CH-I). En revanche pour des raisons d'encombrement strique, la raction ne peut pas avoir lieu sur des drivs halogns tertiaires (exemple : (CH3)3C-I).
R Z H R' X lent Z H R R' X rapide R Z H R' + X

L'tude cintique, nous montre que la raction de SN2 est d'ordre globale 2 : v = k [RNu][X-]. Type SN2' : Substitution pour les systmes allyliques.
CH3 Cl H Nu CH3

Nu

Aromatique : On peut aussi faire des substitutions sur des cycles aromatiques, avec formation d'arynes intermdiaires. Ces espces sont ractives et ragissent immdiatement avec le milieu.
Br NaNH2 NH3 Liq -33C H3C H3C H3C NH2 + H3C NH2

Allylique : Lors de ces ractions il se forme un carbocation, qui va se rarranger grce la double liaison, on va donc obtenir un mlange de deux composs.
Br H H2O OH OH +

Sur les systmes vinyliques, on remarque que la substitution de type SN2 n'est pas possible. Quand la SN1 elle n'est elle aussi pas possible car elle ncessite le passage par un cation trop lev en nergie.
H H2C Br I H2C I H
H H2C Br H2C C H

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Drivs halogns

Cas particulier : Dans ce cas la SN1 est impossible car elle impliquerait le passage par un carbocation pyramidal, or un carbocation, c'est plan. La SN2 n'est pas possible non plus car le substrat est trop encombr pour esprer une quelconque inversion de Walden. Cl Conclusion : sur ce driv halogn, il n'y a pas de SN1 ni de SN2 possible.

Eliminations Les ractions d'liminations et de substitutions sont comptitives. En rgle gnrale, on obtient, en fonction des conditions opratoires, la raction d'limination (ou de substitution) avec en plus un produit issu de la raction de substitution (ou d'limination). Les bases fortes favorisent un mcanisme de type E2 par rapport un mcanisme de type E1, mais elles favorisent aussi l'limination par rapport la substitution. Dans un solvant non ionisant, avec une forte concentration en base forte les mcanismes bimolculaires de type E2 prdominent par rapport au mcanisme SN2. A faibles concentrations en bases ou en l'absence de base, et dans un solvant ionique c'est un mcanisme de type unimolculaire qui est favoris, la SN1 prdomine par rapport la E1. Type E1 : Passage par un carbocation, donc rarrangement possible.
R X R' R X R' B R R'

Type E1cb : Passage par un carbanion. Le meilleur exemple d'limination selon un mcanisme E1cb est la dernire tape lors de la raction de Knoevelagel.
R X R' + B R X R' R R'

Pour cette raction deux mcanismes sont possible : Mcanisme uni-molculaire


H O2N R OH MeO O2N R OH O2N R
Ph O H

Mcanisme non uni-molculaire


R OH EtO Ph O R OH Ph O R

Type E2 : Raction concerte, avec approche de la base en anti du groupement partant -X.
H R X R' B R X R' R R'

Elimination sur les systmes cycliques : On a vu que l'limination E2 se fait selon un mcanisme anti. C'est--dire que la base bien arracher un proton en position anti priplanaire par rapport au groupe partant. Ce qui veut dire que l'on proton arracher par la base doit se trouver dans le mme plan que le groupe partant. Le cas des cyclohexanes illustres bien cette limination.

1. Le chlor cyclohexanique A existe sous la forme de deux conformres chaise B et C. Le conformre B est le plus stable car c'est celui dans lequel les groupements les plus volumineux sont en positions quatoriales. Cependant, dans le conformre B les protons en rouge, ni mme le proton en vert, ne sont pas en position anti priplanaire par rapport au groupement partant (l'atome de chlore), l'limination ne peut donc pas avoir lieu directement. En revanche sur le conformre chaise inverse C, le proton en vert devient en position anti priplanaire par rapport au groupement partant, donc l'limination peut avoir lieu pour donner l'alcne D. Le problme c'est que l'quilibre entre les deux conformres B et C est dplac en faveur du conformre B dans lequel il n'y a pas d'interactions 1,3-diaxiales. Donc cette raction d'limination est trs
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Drivs halogns

difficile.
Cl Cl H Me A H B H H H Me H Cl H H Me H EtO Me D

2. Concernant le chlor cyclohexanique E la situation est quelque peu diffrente. En effet, dans ce compos, seul le conformre F est le plus stable (l'autre n'est pas reprsent). Sur ce conformre deux protons en rouge sont en position anti priplanaire par rapport au groupement partant. Conclusion, la base peut venir au choix arracher l'un ou l'autre de ces deux protons. Dans un cas cela conduira au compos G (75%) et dans l'autre cas au compos H (25%). Il y a donc toujours un mlange d'alcnes. L'alcne G tant form majoritairement et ceci en conformit avec la rgle de Zatsev, qui dit que l'on forme l'alcne le plus substitu.
Cl H H Me E H F Me G Me H Cl H Me EtO +

Enfin, d'un point de vu exprimentale, on constate que la raction d'limination sur le chlor E est 200 fois plus rapide que sur le chlor A et ceci simplement par ce que dans le cas de E, le conformre F possde deux protons en position anti priplanaire, alors que dans le cas du chlor A il faut passer par la forme chaise inverse afin de trouver un proton en position anti priplanaire et dans ce cas on le conformre D qui n'est pas favoris pour des raisons d'interaction 1,3-diaxiales. Exemple : Selon les conditions opratoires, on observe une diffrence de proportions. Car dans chaque cas la force de la base n'est pas la mme. Donc le mcanisme de l'limination n'est pas le mme. Dans un cas on passe par un mcanisme E1 (formation d'un carbocation et donc la raction rpond la rgle de Zatsev), alors que dans l'autre c'est plus un mcanisme de type E1cb ou E2.
+ E1 25% E1cb ou E2 75% EtOH / EtO 100C
t

CH3 CH3 Br

BuOH BuOK E1 30%

+ E1cb ou E2 70%

Exemple d'limination rgioslective : Une limination se fait en anti. Or si on dsire que l'limination se fasse de faon rgioslective il faut contrler la strochimie du groupe partant, pour cela il peut tre ncessaire de faire quelques modifications sur la molcule avant de procder l'limination proprement dite.
CH3 TsCl HO
N

CH3 NaI TsO H CH3


O

CH3

t t

BuOK BuOH

CH3

H CH3

H CH3

H CH3

Dans la premire tape on transforme la fonction hydroxyle en groupe tosylate qui est un meilleur groupe partant. Puis on fait, dans la seconde tape, une SN2. Pour finir par une limination en anti. Le proton (en rouge) au pied du groupe mthyle n'est plus en anti du groupe partant, on a donc fait une limination rgioslective.
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Drivs halogns

STOP

En conclusion de tout cela, on constate qu'il y a toujours une comptition entre la raction de substitution et la raction d'limination. En effet, lors d'une limination par un alcoolate, on a certes une base qui va permettre une limination, mais on a aussi un bon nuclophile, car va pouvoir se substituer au nuclofuge.

Le tableau si dessous rsume, en fonction du substrat halogns et du nuclophile, le type de raction qui va avoir lieu de faon privilgie. SN1 SN2 Pas de SN1 car on Trs favorise, car aurait un carbocation halognure peu R-CH2-X primaire, donc instable. encombr. (primaire) Nuclophiles : I-, Br-, RS-, NH3, CN-. Comptition entre Peut avoir lieu. SN2 et E2. Favorise R2CH-X si on a un bon (secondaire) nuclophile Favorise dans les Pas de SN2. R3C-X solvants protiques. (tertiaire) Halognure E1 Pas de E1. E2 Seulement si on utilise une base forte comme RO-.

Peut avoir lieu.

Comptition entre SN2 et E2. Favorise si on a une bonne base. Comptition entre Favorise si on E1 et SN1 utilise une base forte.

STOP

Les solvants protiques sont des solvants tels que l'acide actique, le cyclohexanol, l'thanol, l'eau, et autres alcools. Ces solvants sont capables de former des liaisons hydrognes, de protoner des anions, mais surtout ils sont trs ionisants ce qui convient bien la raction de SN1. Les solvants protiques assistent le dpart du nuclofuge par formation de pont hydrogne.

Drivs dihalogns Un driv dihalogn possdent deux halognes vicinaux (voisins) peut ragir avec du Magnsium ou du Zinc pour donner l'organomtallique intermdiaire qui va se rarranger par une raction d'limination.
R Br Br 1eq (Zn ou Mg) ou 2eq (Li ou Na) R Br MgBr R

Rduction des drivs halogns La rduction par le nickel de Raney permet de faire une rduction chimioslective entre un driv chlor et une fonction nitrile. Par ailleurs, on remarque que cette raction de rduction est plus facile avec I > Br > Cl.
X CN H2, Ni Raney pyridine CH3 CN

Rduction par le Zinc :

O Cl Zn CH3CO2H

O CH3

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Drivs halogns

Rduction par action d'un hydrure selon un mcanisme de type SN2 :


Et Me Br H LiAlD4 ou NaBD4, DMSO Et Me H D

Rduction radicalaire
R H Bu3SnH AIBN 80C R X

SmI2 HMPT CH3OH

R H

Rduction par action des mtaux dissout


R Cl

Na / NH3liq

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Organomtalliques

Organomtalliques
Gnralits Les organomtalliques sont des molcules organiques sur lesquelles ont a placs un mtal. Nous n'tudierons ici que le cas du lithium, du magnsium et du cuivre, mais il existe bien d'autres organomtalliques tels que les organozinciques, organopotassiques et bien d'autres encore. Les composs organomtalliques sont reprsentes sous la forme suivante : R-M (M est le mtal). La liaison R-M est
polarise de la faon suivante :
- + R M

(la liaison R-Li est ionique 40%, la liaison R-Mg. est ionique
+ R X .

35%). Un driv halogn est quand lui polaris de la faon suivante : Donc, les entits de signes opposs vont s'attirer et l'on aura la formation du compos R-R'. On remarque alors que la prparation d'un lithien ou d'un magnsien partir d'un driv halogn ncessite un changement de polarit du groupe R.

Lithiens Prparation des organolithiens : On prend au dpart du lithium et un driv halogn, le solvant de la raction ne doit surtout pas contenir d'eau sinon le lithien ne pourra pas se former.
R X + 2 Li Et2O 0C Li X + R Li

Les organolithiens peuvent ragir sur d'autres composs comportant notamment des H acides. Ils formeront donc un nouveau compos lithi capable de ragir sur un autre produit. Dans notre exemple, le solvant de la raction est la TMEDA (TtraMthylEthylneDiamine). Le but de la TMEDA est de complexer le Lithium et donc de rendre l'anion plus "nu", la base ainsi cre est plus ractive.
H + n-Bu Li TMEDA Li + n-Bu H

Mcanisme : L'quation suivante rsume se qui se passe. La liaison nBu-Li est ionique 40% comme on l'a vu prcdemment. Donc le lithium peut se dissocier du groupe nBu. Le lithium est pig par la TMEDA, il reste donc dans le milieu le groupe nBu, charg ngativement, sans contre ion. L'anion est donc plus ractif, et donc arrache plus facilement un hydrogne.
N n-Bu Li N
H

Li

n-Bu

Li

Nous venons d'illustrer les proprits acido-basiques des organolithiens, mais se sont aussi de trs bons nuclophiles ils permettent alors de faire des ractions d'alkylations :
O R H + R' Li R R' OLi H2O OH R R'

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Organomtalliques

Magnsiens Tout le monde sait, pour l'avoir appris, qu'un magnsien est une espce trs ractive, et qu'il doit tre gnr et utilis dans un milieu ne contenant pas d'eau, c'est--dire dans un solvant anhydre. En effet, l'eau aurait comme action de dtruire le magnsien, par raction acido-basique. Donc, comme solvant anhydre, on utilise de l'ther frachement distill (ther + sodium + benzophnone = solution bleue, signe que l'ther qui se distille est anhydre). La question que l'on se pose est : "Pourquoi utiliser l'ther et non pas un autre solvant ?" Deux rponses a cela : D'abord, le solvant utiliser ne doit pas contenir de protons acide qui seraient susceptible de ragir avec le magnsien et donc de le dtruire. Ensuite, l'ther coordine le magnsien le rendant ainsi plus stable. En effet, la liaison carbone magnsium est la fois ionique et covalente, il en rsulte un quilibre dit "Equilibre de Schlenk"
2 R MgX R2Mg + MgX2 R2Mg.MgX2

Donc si l'ther coordine le magnsien, celui-ci ne suit plus l'quilibre de Schlenk. On conserve donc dans le milieu le magnsien sous la forme RMgX.
C2H5 O C2H5 X

R Mg O

C2H5

C2H5

Application : ArMgX est la forme prdominante dans l'ther, par contre on la trouve en trs faible proportion quand le THF est le solvant. En conclusion, on remarque que c'est le choix du solvant qui dtermine la position de l'quilibre de Schlenk. Notons que certains magnsiens peuvent tre fait dans la trithyle amine.
Mise en garde : Avant d'tre des nuclophiles, les magnsiens sont des bases. Ils peuvent arracher facilement STOP des protons, ce qui explique qu'ils ne ragissent pas sur les composs possdant un H acide (alcools, amines, acides carboxyliques, ...).
O R OH + R' MgX R OMgX O + R' H

Synthse de Wrtz : Cette raction se produit lorsqu'un magnsien est en contact avec un driv halogn. On peut donc provoquer la raction exprs, ou bien elle peut se faire d'elle mme notamment lorsque que l'on fait un magnsien. Ceci dit, cette raction n'est favorise qu'en prsence de sels mtalliques tels que le Nickel.
R X Et2O Mg R MgX R' X R R' + MgX2

Exemples : Les magnsiens sont des nuclophiles trs ractifs et permettent de faire beaucoup de ractions, avec les composs allyliques, les poxydes, ou les cycles aromatiques pour la prparation du magnsien, ....
R MgX + Br Et 2O R

t-Bu MgX

1.

O t-Bu

OH

2. H2O

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Organomtalliques
Cl Et2O Mg MgCl

Les composs organomtalliques tels que R-Li et R-MgX peuvent s'avrer trs utile pour deutrer une molcule en effet D2O et H2O ont le mme comportement vis--vis d'un organomtallique, puisque tous les deux contiennent de protons acides.
R Li R MgX + D2O R D + Li OD XMg OD

Caractre nuclophile des magnsiens


R SH S8 R H + H3C MgX
H 3C H

I R3P + MgCl2 I2 PCl3


OEt OEt OEt

O CH3 R O CH3 H3O+ R

O H

R MgX
Br H

SOCl2 O R S R

C H lC
2

R CH2OMe

M O e

Tableau des ractions avec un ractif de Grignard (R-MgX)


Ractif Drivs halogns (R'-X) Alcools Acides Carboxyliques Esters Amines Aldhydes Ctones Eau Alcnes Alcynes disubstitus Alcynes vrais Dioxyde de carbone (CO2) Monoxyde de carbone (CO) 1. Nitriles 2. Acide Eau Epoxydes Produit R-R' Raction acido-basique, dprotonation Raction acido-basique, dprotonation Alcool tertiaire Raction acido-basique Alcool secondaire Alcool tertiaire Alcane (R-H) Pas de raction sur la triple liaison Pas de raction sur la triple liaison Raction acido-basique, dprotonation Acide carboxylique Aldhyde Ctone Alcool

Organocuprates Les organocuprates sont utiliss lorsque R-Li et R-MgX ne sont pas assez ractifs sur le substrat. C'est le cas notamment lorsque R est un vinyle.
MgX + R' Li X R' CuLi
2

+ R'

R'

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Organomtalliques

La prparation de ces drivs ce fait partir de deux quivalents d'organomtallique et d'un quivalent de iodure cuivreux.
2 RLi + CuI R2CuLi

En conclusion : des composs halogns vinyliques sont non ractif en substitution nuclophile, nanmoins en les transformants en organomtalliques ils leur est alors possible de subir une raction de couplage.

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Alcools et phnols

Alcools et Phnols
Proprits des alcools Les alcools sont des composs amphotres, c'est--dire qu'ils sont la fois acide et base. En d'autres termes, ils peuvent tre protons par action d'un acide ou dprotons par action d'une base. Dans le cas de cette dprotonation il sera possible de faire une O-alkylation, et donc d'obtenir un ther. (Voir exemple ci-dessous, noter que dans ce cas la base peut tre NaH ou le LDA ou encore une autre base assez forte pour dprotoner notre alcool).
R OH Base R O R' I R O R'

Dans le cas de la protonation, on fait un ion oxonium qui conduira un carbocation qui pourra subir un rarrangement de faon donner le carbocation le plus stable.
R OH H H R O H R

On note trois classes d'alcools. Les alcools primaires pour lesquels la fonction hydroxyle est relie un carbone ne comportant qu'une seule substitution. Les alcools secondaires pour lesquels la fonction hydroxyle est relie un carbone comportant deux substitutions. Enfin les alcools tertiaires ou la fonction hydroxyle est fixe sur un carbone trisubstitue.
OH OH R1 R3 alcool tertiaire R1 alcool primaire R1 R2 alcool secondaire R2 OH

Proprits des phnols Les phnols sont plus acides que les alcools, ce qui est du au noyau aromatique qui permet une dlocalisation de la charge ngative de l'anion phnolate. En conclusion, si la charge ngative d'un ion phnolate est stabilise (par rsonance) alors le phnol correspondant est "acide". Il est donc possible de substituer le noyau de faon y introduire des groupements plus ou moins stabilisants et qui par consquent rendront le phnol plus ou moins acide.
O O O O O

Liaisons hydrognes Les alcools ont des points d'bullitions plus levs que les alcanes correspondants, pourquoi ? Toute l'explication rside dans les liaisons hydrognes. En effet pour avoir H R bullition, il faut apporter l'nergie ncessaire pour que le compos passe de l'tat liquide O R H R vers l'tat gazeux. Mais dans le calcul de cette nergie il faut aussi compter l'nergie O O ncessaire rompre les liaisons hydrognes, l'nergie d'une telle liaison est de 5 6 H H kcal/mol (beaucoup moins que pour une liaison O-H covalente dont l'nergie est de O 104kcal/mol). Notons que dans les alcanes, halogno-alcanes, ainsi que dans les thers, ces R liaisons n'existent pas et donc les points d'bullitions sont moins levs. Ici les liaisons hydrognes sont reprsents en rouge.
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Alcools et phnols

Halogno-alcanes Synthse des alcools partir d'un driv halogn par substitution nuclophile. Ici le nuclophile (c'est--dire le groupe entrant) est le groupe hydroxyle -OH, le nuclofuge (c'est--dire le groupe qui part) est le Brome.
Br R OH R OH

Linaires : En faisant agir une base sur ce compos on fait une raction d'limination, avec formation d'un poxyde.
Cl HO NaH O Cl O

Cycliques : Dans le cas de composs cycliques, tels les cyclohexanes, la situation est diffrente, car il faut prendre en compte la position relative des deux groupements. En effet, si les deux groupements sont en positions axiales le rsultat ne sera pas le mme que si l'un est en axiale et l'autre en quatoriale. Positions axiales Positions axiales - quatoriales
Cl Base OH O

Cl Base HO H OH O

Halognation des alcools L'halognation permet de remplacer la fonction hydroxyle (-OH) par une fonction halogne (-Cl, -Br, -I, -F). Les agents d' halognation sont : Agents de chloration : PCl3, POCl3, PCl5, SOCl2, ... Agent de bromation : PBr3. Exemple de mcanisme d'halognation par PX3 : C'est un mcanisme en deux tapes, dans la seconde tape l'ion X- form au cours de la premire tape agit comme nuclophile, aid par HOPBr2 qui est un excellent groupe partant :
X R OH P X X H X R O P X X R R H O P X X + HOPX2 X

Exemple de mcanisme d'action de SOCl2 :


Cl R OH Cl O Cl R O S Cl R S O R O

O S Cl Cl H

Cl

SO2

Exemple de chloration d'un alcool sur un centre asymtrique : Dans un cas on fait une SN2 classique avec inversion de configuration (attention l'ordre de priorit pour la dtermination de la configuration R ou S). Dans l'autre cas le solvant intervient dans la raction et permet de faire une rtention de configuration.

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Alcools et phnols
R' R H R' Cl O O
O O

R SOCl2

R' R H

R' OH SN2 Cl

Chloration - Elimination : Lors de la chloration, il se forme en gnral HCl, cette molcule est neutralise par addition d'une base dans le milieu. Mais le driv halogn form, peut subir une limination en prsence de la base (C5H5N est la pyridine).
POCl3 C5H5N OH Majoritaire + Minoritaire

OH POCl3

Cl

C5H5N

Dshydratation des alcools Un alcool peut facilement tre dshydrat en prsence d'acide (160C ou AlCl3, 400C), il y aura alors formation d'un carbocation (qui peut se rarranger) et on obtiendra alors un alcne, c'est une dshydratation intramolculaire. Dans certaines conditions (AlCl3, 250C ou H2SO4, 140C) deux molcules d'alcools peuvent se dshydrater afin de former une fonction ther, on parle alors de dshydratation intermolculaire. On note qu'une dshydratation intermolculaire ncessite des conditions plus douces.
OH + H OH2

minoritaire

majoritaire

Spiranes : Cas ou le carbocation form se rarrange.


, H HO

Cas des diols : Transposition pinacolique : le carbocation form se rarrange de faon tre le plus stable possible. En gnral, l'ordre de migration des groupement est le suivant : -Ph > -R > -H. Le groupe phnyle ayant une bonne aptitude la migration. Mais de tout faon, il faut retenir que dans tous les cas on forme le carbocation le plus stable.
HO OH H OH OH O

Cas du cyclohexane diol : Tout dpend de la position relative des deux groupements OH l'un par rapport l'autre. En prsence de H+, on forme l'ion oxonium. Puis il y a migration d'un hydrogne dans le cas du compos cis, alors que dans le cas du compos trans, on observe la migration de la chane alkyle.

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57

Alcools et phnols

Trans
H OH OH H H2SO4 O H OH H H OH

Cis
H2SO4 O

Diols linaires : Dans ce cas il ne peut pas y avoir formation d'un allne, car a cote trop cher en nergie de former un allne, on forme donc un dine conjugu.
OH OH H2SO4

Glycols (1,4) :
O HO OH

Oxydation des alcools et glycols Les alcools primaires s'oxydent (Conditions de Jones : Actone, CrO3, H2SO4) en aldhydes, puis facilement ils s'oxydent en acides carboxyliques. Pour viter de former l'acide carboxylique, on utilise des conditions opratoires plus douces (Ractif de Collins : CrO3, Pyridine). Il existe de nombreuses autres mthodes pour oxyder un alcool en aldhyde (voir la raction de Swern dans le chapitre sur les drivs soufrs ou bien encore la raction de Dess - Martin)
R OH [ Ox ] R O H [ Ox ] R O HO

Mcanisme d'oxydation au chrome :


O OH R CrO3 R H

OH Cr O O H2O R

O + H2O + H H H O H R H O R + H2O + H OH R

O + Cr O OH

OH OH

CrO3

OH R O H O Cr O OH

O + Cr O OH

H2O

ctone.

Dans les mmes conditions (Actone, CrO3, H2SO4), les alcools secondaires s'oxydent en fonction
R1 OH R2 [ Ox ] R1 O R2

Les alcools tertiaires ne s'oxydent pas. Nanmoins dans le cas suivant il y a oxydation car on a un alcool allylique, seule l'tude plus prcise du mcanisme peut nous montrer que l'oxydation est possible.

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Alcools et phnols
O OH K CrO 2 4 H2SO4 O Cr O O O Cr O OH O OH

L'oxydation des alcools allyliques requiert des conditions plus douces, et il est plus facile de s'arrter l'aldhyde.
R OH MnO2 ou Cu 350C R H O

L'oxydation des alcools vicinaux par le periodate de sodium (ou l'acide periodique) a pour but de faire une coupure oxydante. C'est--dire que la liaison entre les deux fonctions alcools est coupe et il se forme deux composs carbonyls (aldhyde et/ou ctone, tout dpend de la nature des groupements R1, R2, R3, R4).
R1 R2 R3 R4 KMnO4 R2 R1 R3 R4 HIO4 R1 R2 R3 R4 O O HO OH

Ractions particulires aux phnols Oxydation : formation de la parabenzoquinone.


OH CrO3 O

Raction de Vilsmeier Haack, qui permet de former l'acide salicylique, avec un meilleur rendement que la raction de Reimer Tiemann. Pour cela on utilise le DMF (DiMthylFormamide).
OH DMF POCl3 OH O OH

Mthylation : Formation de l'anisol.


OH H2C N N OCH3 N2

Ether oxydes Ethers -halogns : Dans notre cas il y a formation d'un ther propargylique.
R O Cl R' MgBr R' CH2OR

Synthse de Williamson : Cette synthse permet de prparer des thers oxydes par des ractions de substitutions nuclophiles. En gnrale, le mcanisme de cette raction est un mcanisme SN2.
R OH + R' X base R O R'

Ainsi pour prparer l'ther suivant tBuOMe il existe deux mthodes de synthse :
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Alcools et phnols
I + Me OH

base O Me

Cette voie de synthse donne de mauvais rendements et seul le produit d'limination est obtenu. Cette voie de synthse permet quant elle de prparer convenablement, avec un bon rendement, l'ther dsir.
X X R1 O R2 R1 O

OH + Me

base

O Me

Cas particulier des composs gem-dihalogns :


2 R1 OH + R2 base

Rupture de la liaisons C-O dans les thers : la raction marche mieux lorsqu'on utilis HI > HBr > HCl.
R O R HX R O R H R OH + R I

Rarrangement de Claisen : C'est une sigmatropie, c'est--dire la migration d'une liaison sigma le long d'un systme pi. Formation de l'intermdiaire A qui est le plus stable sous la forme nol car de cette faon on retrouve un caractre aromatique.
O A O OH

Epoxydes-Oxiranes Les poxydes sont fragiles et peuvent facilement tre ouvert par un nuclophile :
Nu Nu O O

L'ouverture est aussi possible en milieu acide, avec formation d'un carbocation, qui se rarrange de faon tre le plus stable possible :
H O CH3 CH3 H O CH3 CH3 CH3OH HO OCH3 CH3 CH3

ATTENTION : Ici la strochimie n'est mise que pour prciser les positions des groupes dans l'espace car dans notre exemple il n'y a pas de centre strogne (carbone asymtrique).

Epoxydation de Sharpless L'poxydation de Sharpless permet, sur un alcool allylique, d'poxyder la double liaison thylnique de faon stroslective. Nous avons dj vu (voir le chapitre sur les alcnes) qu'il tait possible de faire des poxydations sur une insaturation, l'poxyde ainsi form pouvant tre ouvert en anti par action d'une base ou d'un acide. Malheureusement cette poxydation n'tait pas stroslective. Pour l'poxydation de Sharpless, on prend l'alcool allylique que l'on crit sous la forme reprsente si dessous (Il est important de noter que si l'alcool allylique n'est pas reprsent sous cette forme, alors la mthode que nous allons dcrire ici ne donnera pas la bonne configuration pour les centres strognes de l'poxyde ainsi form) : J. Am. Chem. Soc., 1980, 5974.
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Alcools et phnols
Face Si D-(-)-(S, S)-tartrare

R2
t

R2 R1

R3

BuOOH, Ti(OiPr)4 CH2Cl2, -20C

R1

O H O

R3

O R2
Face R L-(+)-(R, R)-tartrare

R1

R3 O H O

On note donc, que pour cette poxydation de Sharpless, il est ncessaire d'utiliser un inducteur chiral, dans ce cas on utilise un tartrate le DET (DiEthylTartrate) ou le DIPT (DiIsoPropylTartrate).
CO2Et OH HO CO2Et DET HO CO2iPr DIPT CO2iPr OH

Cette mthode d'poxydation prsente un trs grand intrt car elle permet de faire de la rsolution cintique. C'est--dire qu' partir d'un mlange racmique on peut faire une sparation. D'un cot un des deux alcools allyliques va ragir de faon former l'poxyde, et de l'autre il n'y aura pas de raction cause de la gne strique.
R1 H H H O R2 R1 H R2H O H

Face R

Face R

Dans ce cas, il y a une gne strique entre le groupement R2 et le groupement entrant. Il ne peut pas se former l'poxyde.

Dans ce cas, pas de gne strique, il se forme l'poxyde.

Oxydation par le ractif de Dess Martin Grce au ractif de messieurs Dess et Martin, dcrit au dbut des annes 80, il est possible d'oxyder des alcools primaires en aldhydes, mais aussi des alcools secondaires en ctones. Alors bien sr, des oxydants qui font le mme travail, y en plein. Mais celui ci possdent l'avantage d'tre trs efficace, de s'utiliser mme sur des substrats fragiles (poxyde en de l'alcool, par exemple), l'ambiante, non odorant (contrairement aux oxydations de type Swern).
OH R AcO OAc OAc CH2Cl2 I rt, 0.5 - 2h O O O R

La raction se fait temprature ambiante aprs addition de 1 quivalent de Ractif de DessMartin. Il est cependant noter que selon l'tat du ractif ( prparer soit mme partir de l'acide ortho iodobenzoque) il peut tre ncessaire de mettre plus d'un quivalent. Nanmoins, la raction se fait trs vite, en quelques heures, et temprature ambiante. Le mcanisme de la raction est quand lui peu
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Alcools et phnols

connu mais on pense qu'il se rapproche de celui prsent ci-dessous.


AcO OAc OAc I O O AcO OAc O I O O R + AcOH OAc I O O + AcOH + R O

OH R

Rfrences bibliographiques : Prparation du ractif de Dess - Martin : J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156. Prparation et mcanisme d'action du raction de Dess - Martin : J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 72777287.

Ractions spcifiques aux phnols


Synthse d'arnes depuis des phnols, par couplage d'aryltriflates avec des organocuprates. Mac Murry et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2723. (Tf = SO2CF3).
O O O OTf Me2CuLi THF, -78C puis MeI, 0C 85% O O O Me

Le radical R introduit (dans notre cas un mthyle) peut tre aussi : nBu, sBu, tBu, Vinyl, Ph et dpend du cuprate utilis. MeI est ajout pour augmenter le ractivit de la raction.

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Aldhydes et ctones

Aldhydes et Ctones
Gnralits Sous le nom de drivs carbonyls sont regroups les aldhydes et les ctones. Comme les drivs halogns, les drivs carbonyls possdent un moment dipolaire, reprsent ci-dessous :

Pour les aldhydes, on note trois types d'attaques possible dues la fonction carbonyle :
A

O H
C

A : Attaque d'lectrophile. B : Attaque de nuclophile, celle d'un magnsien par exemple. C : Attaque d'une base.

De mme pour les ctones on : Attaque lectrophile


C O + H C OH

Attaque nuclophile
HO C O + OH C O

Lorsque l'on dprotone en d'un carbonyle, il existe deux faons de reprsenter l'anion form :
O R1 R2 base R1 A O R2 ou R1 B O R2 R3 X R1 R3 O R2

De ces deux faons possible de reprsenter l'anion, la forme B est la forme privilgie, c'est--dire la forme sur laquelle la charge ngative est prsente sur l'atome d'oxygne et non l'atome de carbone.

Protection des drivs carbonyls Un compos carbonyl peut tre protg en fonction actal, ou hmiactal, ou bien d'autres encore. Une fois la fonction carbonyle protge, on peut faire certaines ractions c'est--dire des ractions qui ne vont pas dtruire la protection, puis il suffira de dprotger la fonction carbonyle. (Pour plus d'informations, voir le chapitre sur les protections). Exemple de protection : La fonction carbonyle est protge en thioactal, puis le thioactal est rduit en alcane. Cette technique permet donc de passer d'un carbonyle un alcane.
SH SH

S S

H2, Ni Raney

H H

Mcanisme de la protection :

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Aldhydes et ctones
HS HS

OH

S OH

SH H

S OH2

SH

SH + H2O

S S

S S H

Cette raction est intressante car on constate que dans le mcanisme H+ permet de gnrer un ion oxonium ce qui entrane une perte d'eau. De faon gnrale, on remarque que lorsque l'on protge un carbonyle par un diol, les deux oxygnes de l'actal (ou de l'hmiactal) form proviennent du diol.
R1 O + R2 HO HO H R1 O R2 O + H2O

Ractivit des drivs carbonyls On ne discutera pas ici des rsultats obtenus l'aide d'un modle chlat. On va tudier l'attaque d'un nuclophile sur un driv carbonyl. Pour cela il existe deux modles, les deux ncessite de reprsenter le carbonyl suivant la mthodologie dcrite par Newman.
Modle de Cram (Modle empirique) Le modle de Cram, de mme que le modle de Felkin, permet de dfinir la stroslectivit de l'attaque d'un nuclophile sur un driv carbonyl. Dans ce modle, Le groupement gros est le plus loign, le petit est proche de R pour minimiser la gne strique, et le nuclophile arrive du cot du groupe petit. Bien sr, on forme toujours un peu de produit dit 'anti-Cram', c'est--dire lorsque le nuclophile arrive du cot du moyen. Ce produit 'anti Cram' peut tre trs faible dans le cas d'un groupement R trs encombr (R = tBu par exemple).
O Moyen Gros R Petit OH Gros Moyen R Petit

Nu

Nu

Modle de Felkin (Modle bas sur le calcul) L'approche du nuclophile, se fait par un angle de 109 avec le carbonyle, c'est ce que l'on appelle l'angle de Burgi-Dunitz. Le rsultat reste le mme, que pour le modle de Cram. Le groupement Gros, n'est pas forcment le plus gros en terme de taille, mais peut aussi tre le plus lectrongatif. Ainsi un groupe CF3 pourra tre mis la place d'un groupe plus volumineux.
R Petit Gros O Moyen Nu OH Moyen Nu Petit Gros R

Raction de Strecker : Cette raction permet de former un -aminoacide partir d'un driv carbonyl. La raction peut tre faite partir de HCN+NH3 ou bien NaCN+NH4Cl. Les sels d'amines primaire RNH3+ et d'amines secondaires R2NH+ peuvent tre utilis la place de NH4+ ainsi on obtiendra des produits N-substitu ou N,N-disubstitu.
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Aldhydes et ctones
R1 O + R2 C N H R1 R2 OH2 C N NH3 R1 R2 NH3 C N H3O+ R1 R2 NH2 CO2H

Raction de Rformatski : La premire tape de la raction consiste former un organozincique (une sorte d'organomagnsien). Les organozinciques sont en gnrales moins ractifs que leurs homologues organomagnsiens et lithiens. La prparation de cet organozincique demande d'utiliser du zinc activ.
Br R CO2Et Zn R ZnBr CO2Et 1.
O

HO R CO2Et

2. NH4Cl NH4OH

Raction de Wolf Kishner : La raction suivante permet de passer d'un driv carbonyl, l'alcane. La base employe peut tre : (KOH / HOCH2CH2OCH2CH2OH) ou (tBuOK / DMSO / H2O). La premire tape de la raction permet de former une hydrazone.
R1 O R2 NH2NH2 R1 N NH2 R2 Base R1 N NH R2 R2 R1 N NH H2O R1 N NH R2 OH R1 R2 H H R1 N N R2

Raction de Wittig : Cette raction permet de transformer un driv carbonyl en un alcne, pour cela on utilise le ractif de Wittig (Ph3P=R). Pour de plus amples informations sur la raction de Wittig voir le chapitre sur les organophosphors.
R1 O + Ph3P CH2 R2 R2 R1 CH2 + Ph3P O

Action du Diazomthane : Permet d'insrer un -CH2- sur une ctone, cette raction est particulirement intressante dans le cas de ctones cycliques, ou l'on peut agrandir le cycle d'un carbone. Le groupement qui migre est celui qui est le plus riche en lectrons. Dans notre exemple, on va considrer que R2 est plus riche en lectrons que R1, donc un groupe tertiaire doit migrer plus facilement qu'un secondaire, qui migre lui-mme plus facilement qu'un groupement primaire.
R1 O + R2 H2C N N R1 R2 O CH2 N N R1 O C H2 R2

Action de l'hydroxylamine (NH2OH): permet de transformer une fonction ctone en amine :


R1 O R2 NH2OH R1 N R2 OH + R2 R1 N OH LiAlH4 R1 NH2 R2

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Aldhydes et ctones

permet de transformer une fonction aldhyde en nitrile :


R1 H O NH2OH R1 H N OH Ac2O R1 H N OAc
N

R1 C N

Transposition de Beckmann : Cette raction se fait avec rtention de strochimie et migration du groupe en trans. La mme raction peut avoir lieu sur les cycles. La migration du groupe R se fait avec rtention de strochimie.
R1 O R2 NH2OH H2SO4 ou SOCl2 ou PCl5 R1 N R2 OH2 R2 H2O N R2 R1 H2O N R2 R1 H O N H R1

O N R2

R1 H

Raction de Baylis-Hillman : Cette raction permet d'additionner des esters acryliques sur les carbonyles. Alors que la raction marche bien dans le cas des aldhydes, concernant les ctones cette raction ncessite des conditions particulires telles que des hautes pressions :
H O OR + Ar O
N N

OH Ar

O OR

La raction marche mieux pour les aldhydes aromatiques, cependant dans le cas de certains aldhydes aliphatiques et dans des conditions pousser (log temps de raction) on observe aussi cette raction avec les aldhyde aliphatique. Par ailleurs, pour l'ester acrylique, si R est un aromatique, alors si l'aromatique possde en ortho et para des groupes attracteurs d'lectrons alors la ractivit est diminue. Dans le cas d'un groupe R aliphataique alors les rendment chutes par utiisation d'un aliphatique encombr. La raction de Baylis-Hillman c'est trs vite tendue d'autres groupements lectroattracteurs que la fonction esters. Ainsi on note des ractions avec le groupements COR, CN, SO2R, CONR2. Bibliographie : Langer, P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3049; Fort et al. Tetrahedron 1992, 48, 6371; E. L. M. van Rozendaal et al., Tetrahedron 1993, 49, 6931. Mcanisme :
O H OR + O
N N N N

Ar O H
N N

Ar O OR

OR

OH Ar CO2R
N N

O Ar CO2R +
N N

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Aldhydes et ctones

Version Asymtrique : S. E. Drewes et al., Synth. Commun. 1993, 23, 1215. Les exemples suivant dcrivent la version asymtrique de la raction de Baylis-Hillman : Dans le cas ou l'aldhyde est remplac par une imine possdant un sulfoxyde optiquement actif (Shi et al. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1995).
O S Ph ed = 82%
CH3

O + Ph

H N

O S
CH3

Tolune PhPMe2 72%

HN

Un autre exemple exploite un sultame comme source de chiralit, pour induire la puret optique (Leahy et al J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4317)
O O N SO2 + R R Me Et i-Pr Ph O H Rdt. (%) 85 98 33 0 DABCO CH2Cl2 R ee (%) >99 >99 >99 O O R CSA MeOH MeO2C R OH

Raction de Shapiro : Shapiro et al. Org. React. 1976, 23, 405 et Tetrahedron Lett. 1975, 25, 1811. Cette raction permet de transformer une ctone en ou un aldhyde en olfine. Lors de cette raction, c'est l'olfine la moins substitues qui est majoritairement forme.
R1 R2 R3 O 1. H2NNHTos 2. 2BuLi 3. H2O R1 R2 R3

Mcanisme de la raction : La premire tape consiste former l'hydrazone partir du carbonyl.


R1 R3 O H2NNHTos R1 R3 2 BuLi R1 R3 R1 R3 R2 R2 N NHTos R2 N NH Tos R2 N NLi N2 R1 R2 R3 H H2 O R1 R2 R3 Li

Les solvants de choix pour cette raction sont l'heptane et l'ther, bien sr la raction s'effectue basse temprature. Lors que l'on ralise la raction basse temprature en utilisant la TtraMthylEthylneDiamine (TMEDA) comme solvant, il est possible d'isoler le vinyllithien, celui-ci pouvant ragir avec des lectrophiles :
R1 R3 CO2 R1 R3 Li DMF
H 3C N H 3C H O

R1

R3

R2

CO2H

R2

R2 H

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Aldhydes et ctones

Rduction et Oxydation des carbonyls Hydrure double : Dans un premier temps, on utilise un hydrure que l'on peut noter H-, puis ensuite quelque soit l'hydrure, on utilise de l'eau de faon faire une hydrolyse et donc rcuprer un substrat neutre.
R1 O R2 LiAlH4 ou NaBH4 R1 OH R2

Rduction par les mtaux : Cette une raction de duplication, avec formation d'un diol.
O + O Mg / NH3 HO OH

Rduction d'un systme cyclique pont : On sait que les mtaux dissout peuvent rduire les fonctions carbonyles, mais il est intressant de noter que suivant le mtal utilis le rsultat obtenu n'est pas le mme. Ainsi dans l'exemple suivant, en utilisant du calcium dans l'ammoniaque liquide on obtient l'alcool en position endo alors qu'en utilisant du lithium, on obtient l'alcool en position exo.
Li NH3 Liq OH O OH Na NH3 Liq

Raction de Darzens : Cette raction permet de transformer une ctone en un aldhyde contenant un carbone en plus. Dans un premier temps, on forme un ester glycidique qui va ragir avec la soude pour donner l'aldhyde
R1 O R2 ClCH2CO2Et NaOH / H2O R1 R2 O H

Mcanisme de la raction :
R1

Cl

CO2Et

Cl

CO2Et

R2

O R1 R2

CO2Et Cl

R1 R2

O CO2Et NaOH / H2O

R1 R2

O H

H2O

R1 R2

O H CO2

R1 O R2 O

Oxydation de Baeyer Villiger : Cette Raction forme un ester et c'est le groupement le plus riche en lectrons qui migre (tertiaire > cyclohexyle > secondaire > phnyle > primaire > mthyle).
R1 O R2
mCPBA CH2Cl2

O R1 O R2

Mcanisme de la raction :
O R1 R2 +
O O Cl O H

H O R1 O R2 O O

Cl R1

O O R2 +

Cl O OH

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Aldhydes et ctones

Alkylation Milieu basique : au cours de la raction, on observe une -limination.


O H3C H + H2C H O O O H OH O H O H EtONa

OH

O H

Milieu acide : le premier compos form est un aldol (fonctions alcool et aldhyde), le compos final est le produit de crotonisation.
O R3 H + R2 O H R1 O R3 OH R2 R1 H R3 H O OH2 R2 R1 O R3 R2 R1

Addition de Michael : L'addition de Michael est une raction trs important, elle se fait entre une ctone conjugue (,-insatur), et une forme nol obtenue par EtONa par exemple.
R1 O R2 R3 R4 R5 O R6 R7 R2 R3 R6 R1 O R4 R5 O R7

Annlation de Robinson : L'annlation de Robinson est une variante de la raction de Michael qui permet ici de former un cycle.
O R1 R2 O R B R1 R2 O R O R R1 R2 O R1 O R2 R R1 R2 R O O

Alkylation rgioslective en d'un carbonyle : Alkylation rgioslective du cot le moins encombr : c'est l'alkylation la plus simple raliser car il est facile d'arracher un proton du cot le moins substitu qui est donc aussi le moins encombr.
O O O R1
N H

R1

1. R2X 2. H3O+

R1

R2

Alkylation rgioslective du cot le plus encombr : Pour cela on va d'abord faire une alkylation du cot le moins encombr de faon protger ou bloquer cette position. Ainsi, il est alors possible de faire une dprotonation du cot le plus substitu et donc de faire l'alkylation. Reste plus ensuite qu'a faire une dprotection.

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Aldhydes et ctones
O H3C
H O OEt

O H3C

O H KNH2 H3 C

O H R1 X H3C

R1

O H

protection dprotection NaOH reflux O

H3C

R1

Action des Organomtalliques


Organomagnsiens
4 3

1. CH3MgX, CuBr 2. NH4Cl, NH4OH

Organolithiens
CH3 R O
2 1 4 3

1. CH3Li 2. NH4Cl, NH4OH R H3C OH

CH3 R

2 1

Pour expliquer ce rsultat, et la diffrence de rgioslectivit entre un organomagnsien et un organolithien, il est ncessaire d'tudier la thorie HSAB (Hard and Soft Acids and Bases, en franais dans le texte : Les acides et bases durs et mous). Nous allons dvelopper quelques points de cette thorie afin de mieux comprendre ce rsultat. Quelques dfinitions : Bases molles : Ce sont des atomes de type donneur avec une faible lectrongativit et une polarisabilit importante. Ce sont des atomes facile oxyder. Bases dures : Ce sont des atomes de type donneur avec une lectrongativit importante et une faible polarisabilit. Ce sont des atomes dur oxyder. Acide mous : Ce sont des atomes de type accepteur, volumineux, possdant une faible charge positive, qui contient une paire libre d'lectrons (p ou d). Forte polarisabilit et faible lectrongativit. Acide durs : Ce sont des atomes de type accepteur, de petite taille avec une forte charge positive. Pas de paire libre d'lectrons sur la couche de valence. Faible polarisabilit et lectrongativit importante. Pour les plus mathmaticiens d'entre nous, sachez que la polarisabilit se calcul suivant la formule : (ta) reprsente la duret (en valeur absolue) I - A = I reprsente le potentiel d'ionisation 2 A reprsente l'lectrongativit. Tout ceci nous mne directement la classification des acides et des bases selon trois catgories : les durs, les mous et ceux qui sont la frontire.

BASE

Dur Frontire Mou 2H2O, OH , F ,Cl , SO4 , AcO-, ArNH2, C5H5N, N3 , Br , R2S, RSH, RS-, I-, R3P, CO32-, NO3-, ROH, R2O, NH3, NO2(RO)3P, CN-, RCN, RNH2 CO, H-, R-, C6H6, C2H4
-

H+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Al3+, Cr2+, Fe3+, BF3, AlMe3, AlCl3, AlH3, B(OR)3, SO3, CO2, RCO+

Fe2+, Co2+, Cu2+, Zn2+, Ag+, Cu+, Pd2+, Pt2+, 2+ 3+ 3+ Sn , Sb , Bi , SO2, Hg2+, BH3, GaCl3, I2, BMe3, NO+, GaH3, C6H5+, Carbne, CH2, Br2 R3C+
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ACIDE

Aldhydes et ctones

Reste voir la ractivit de ces entits, la rgle est plutt simple : Les acides durs prfrent former une liaison avec les bases dures, et les acides mous prfrent former une liaison avec les bases molles (c'est la thorie HSAB). Revenons maintenant notre problme : l'addition d'un organomtallique sur une ctone ,-insature. Si l'on crit les formes msomres de cette ctone, on :
1,4 1,2

On a donc deux sites chargs positivement, donc deux sites acides prs recevoir une base : une base molle attaquera en 1,4 sur le site mou une base dure attaquera en 1,2 sur le site dur Voyons maintenant nos organomtalliques : R-Li : Li+ est un cation dur donc R- est une base dure. Conclusion R-Li va ragir sur le site dur et donc faire une addition de type 1,2. R-MgX : Mg2+ est un acide dur mais moins dur que Li+ (3 units de moins) donc R- est une base moins dure dans le cas de RMgX. On fait donc de l'addition 1,2 (sur le site dur) mais aussi de l'addition 1,4 (sur le site mou). De faon avoir une raction rgioslective on ajoute du cuivre I qui est un acide mou, et donc rend R- plus mou. Ainsi seule l'addition 1,4 est faite. L'action d'un cuprate ferait elle aussi de l'addition 1,4.

Transposition de Favorsky Dans cette raction, le centre asymtrique garde sa configuration.


CH3
6 5 1 4 2 3

CH3 Br2 O Br Br O

1. NaOH, H2O 2. H3O+, pH=3

CH3
6 2 5 4 1

CO2H

Mcanisme :
CH3 CH3 H H Br Br O OH Br Br O Br O Br OH O OH CH3 CH3

Drivs dicarbonyls Ce sont des drivs possdant deux fonctions carbonyles. Il en existe de plusieurs formes, les 1,2 dicarbonyls, les 1,3 dicarbonyls (dont la forme nol est la plus importante cause d'une liaison hydrogne intramolculaire) puis les 1,4 et 1,5 dicarbonyls et bien d'autres encore...
1,2 dicarbonyl
O

1,4 dicarbonyl
O O O H O

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Aldhydes et ctones

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Acides carboxyliques

Acides carboxyliques
Gnralits Les acides carboxyliques sont des composs comprenant un hydrogne mobile (c'est--dire un proton qui est acide) et un carbone lectrophile susceptible de recevoir des attaques de nuclophiles.
oxygne le plus basique O C O H carbone lectrophile proton acide

Pour faire certaines ractions, il est parfois prfrable d'utiliser des drivs des acides carboxyliques. Leur ractivit peut tre plus grande.
O H3C O H3C O H3C H2C O H3C O O R Cl O

Anhydride de l'acide thanoque. Ce compos ne contient pas de H mobile, contrairement l'acide thanoque. L'action de l'eau sur cet anhydride conduit la formation de deux molcules d'acide thanoque.

Anhydride mixte, ici compos des acides thanoque et propanoque.

Chlorure d'acide, de faon gnrale on note qu'il est possible d'avoir accs des halognures d'acides. L'action de l'eau pour effet de dtruire le chlorure d'acide.

Comme les alcools et les amines, les acides carboxyliques forment des liaisons hydrognes. La consquence directe de ces liaisons est une augmentation de la temprature d'bullition par rapport l'alcane correspondant.
O H O R O H O
Liaison hydrogne

Tableau de comparaison des tempratures d'bullition : ALCANES ALCOOLS Formule CH4 CH3-CH3 CH3-CH2-CH3

ACIDES CARBOXYLIQUES T eb (C) Formule T eb (C) Formule T eb (C) -161.7 CH3-OH 65.0 HCOOH 100.6 -88.6 CH3-CH2-OH 78.5 CH3-COOH 118.2 -42.1 CH3-CH2-CH2-OH 97.4 CH3-CH2-COOH 141.8

Les deux liaisons hydrognes observs dans le cas des acides carboxyliques sont telles que la temprature d'bullition est suprieure celle des alcools. Les effets de certains groupes sur l'acidit ne seront pas tudis ici, pour cela se reporter au chapitre des effets lectroniques dans la section gnralits.

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Acides carboxyliques

Prparations des drivs d'acides Chlorures d'acides : Les chlorures d'acides, sont des entits trs ractives. Il faut viter de les mettre dans un milieu contenant de l'eau car sinon ils dgagent de l'acide chlorhydrique et reforment l'acide carboxylique correspondant. Ils sont trs intressants car lorsqu'ils ragissent, ils ne forment pas d'eau, mais de l'acide chlorhydrique qui peut entrer en raction avec le milieu, ce qui peut donc tre intressant, pour la formation de certains composs. Parmi les agents de chloration on retrouve SOCl2, PCl3, PCl5 qui permettent de chlorer un alcool, mais aussi (COCl)2.
O R OH Cl SOCl2 O R O S O Cl R Cl O O S O Cl R Cl O

Anhydrides d'acides : Les anhydrides d'acides sont aussi trs ractifs, et plus ractifs que l'acide lui mme. Cet anhydride est prpar partir de deux molcules d'acides par dshydratation ou partir de l'action d'un acide carboxylique sur un chlorure d'acide.
O O R OH + R' Cl R' O O R O - H2O O R OH + R' OH O

Estrification Les esters sont prpars par action d'une molcule d'acide carboxylique sur un alcool. Il est noter que plutt que d'utiliser de l'acide carboxylique on peut aussi prendre l'anhydride d'acide, ou le chlorure d'acide. Dans le cas d'une raction acide - alcool, on une raction quilibre il faut donc dplacer l'quilibre vers la formation de l'ester, pour cela il existe plusieurs mthodes dont une consiste liminer l'eau qui se forme au cours de la raction, l'aide d'un appareil de Dean-Stark. Cependant, il est prfrable de faire la raction avec le chlorure d'acide, car la raction est alors totale.
Raction d'estrification classique : La raction d'estrification classique est celle que l'on fait lorsque l'on met en contact un alcool et un acide carboxylique sans chauffer, ni mme mettre de catalyseur. On laisse alors le milieu ractionnel volu a sa guise et on attend que l'quilibre soit atteint. Les rendements maximum que l'on peut obtenir sont figurs si dessous, en fonction de la nature de l'alcool.
O O R1 OH + R2
R1 CH 2 R1 R2 R1 R
2

R2 OH Rdt. 66% 60% 05%

R1 O R2

+ H2O

R3

Chlorure d'acide : ici dans le milieu ractionnel on introduit de la pyridine afin de piger l'acide chlorhydrique qui se forme.
O R1 Cl + R2 OH R1 O Cl O H R2 R1 O H R2 O R1 O R2
N

O + H

N H

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Acides carboxyliques

Anhydride d'acide : Le mcanisme invoqu est du mme type. Le nuclophile (ici l'alcool) attaque sur le carbone lectrophile de l'anhydride.
O R1 O + R1 O R2 OH R1 OH O + R1 O R2 O

Diazomthane : qui permet de faire uniquement l'ester mthylique. ATTENTION : sur le chlorure d'acide le diazomthane forme une autre raction, voir plus loin.
O R1 OH + CH2N2 R1 O CH3 O

Transestrification : une transestrification permet de changer l'alcool prsent dans l'ester par un autre alcool. Cette raction marche bien pour les petits groupements tels que les groupements Mthyle et Ethyle. Ainsi, il peut tre possible de passer d'un ester thylique un ester mthylique.
O R1 O R2 + R3 OH H O R1 O R3 + R2 OH

Hydrolyse des esters L'hydrolyse permet partir de l'ester d'obtenir nouveau l'acide carboxylique et l'alcool de dpart. Pour cela il existe deux possibilits : soit on travail en milieu acide, soit on travail en milieu basique. Milieu acide (2 mcanismes admis) Mcanisme 1
O R1 O R2 H O H R1 O R2 R1 O R2 OH H2O OH R1 OR2 O H H Prototropie H H R1 O O OH R2 H

O + R2 OH + R1 OH

Mcanisme 2
alcne

O R1 O R2

O R1 O R2 H R1

O + R2 OH

-H

+ O H2

R2 OH

Milieu basique
O R1 O R2 OH R1 OH O OR2 R1 OH O + R2 O R1 O O + R2 OH

Prparation des amides Les amides (secondaires ou tertiaires) sont obtenus partir d'une amine (primaire ou secondaire) et d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide, toujours selon le mme mcanisme. C'est--dire que le doublet libre de l'azote (le nuclophile) viens taper sur le carbone du driv carbonyl (l'lectrophile). Les amides primaires sont quand eux obtenu partir d'ammoniac. La raction ne peut avoir lieu partir
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Acides carboxyliques

d'acide carboxylique, car elle est rversible et redonne donc l'acide et l'amine.
O R Cl + HN R2 R1 R O Cl N H R2 R1 R N H R2 R1 O R N R1 R2 O

Les amides sont peu basiques (pKa = 17 pour le couple RCONH2/RCONH-) contrairement aux amines (pKa = 35 pour le couple RNH2/RNH-). Cette faible basicit est due la dlocalisation de la paire libre d'lectrons sur l'atome d'azote par recouvrement avec l'orbitale du carbonyle voisin. La paire non liante du groupe NH2 est donc moins disponible pour former une liaison. En terme de rsonance, les amides sont plus stables et moins ractifs que les amines parce qu'ils donnent des formes de rsonances.
O N H H O N H H

Toutes les amines n'ont pas un pKa aussi lever il existe une exception, c'est le cas de l'aniline (pKa = 25). Car comme pour les amides, l'aniline prsente des formes de rsonances. Il y a donc dlocalisation dans tout le cycle aromatique. Le doublet libre de l'azote est donc moins disponible.
NH2 NH2 NH2 NH2

Organomtalliques Magnsiens : Les acides carboxyliques, sont des composs comportant un proton mobile (un H acide), ils ne peuvent donc pas ragir sur le magnsien. La raction que l'on observe est alors une raction acide - base, avec formation de la base conjugue de l'acide.
O R OH + R1 MgX R O + OMgX R1 H NH4OH NH4Cl O R OH

STOP

Lorsque 2 quivalents de magnsien ragissent sur une fonction ester, il se forme un alcool tertiaire. Si on ne met que 1 quivalent de magnsien, il se forme la mme chose, mais la raction n'est plus totale, il y a donc dans le milieu de l'alcool tertiaire ainsi que de l'ester qui n'a pas ragi.
O R1 O R2 R3 MgX
1er quivalent

O R1 R3

R3 MgX
2me quivalent

R3 R1 R3 OMgX

NH4OH NH4Cl

R3 R1 R3 OH

Si l'on veut vraiment former une ctone partir d'un organomagnsien et d'un acide carboxylique, alors il est ncessaire de transformer l'acide carboxylique en amide de Weinreb. La premire tape consiste former l'amide de Weinreb, pour cela il existe de nombreuses mthodes.

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Acides carboxyliques

Formation de l'amide :
O OH

O N HCl.HN O

O N O

i-BuCO2Cl THF, -30C -15C

On note plusieurs types d'amides de Weinreb dont quelques un sont ici reprsents :
N O N O N O N OH

Monoaddition d'un ractif de Grignard : Il y a alors une chlation avec le mtal ce qui empche la disubstitution du grignard. A note
O R N O R1 MgX Et2O O R MgX H3O+ O R1 N O R R1

Rduction des amides de Weinreb : L'amide de Weinreb, peut tre rduit notamment par le DiBAlH,ce qui aprs rduction fournit l'aldhyde. La encore il y a chlation entre l'amide et le mtal c'est--dire l'aluminium.
O R N O DiBAlH O R iBu Al iBu H3O+ O R H H N O

Lithiens : La raction avec les lithiens est diffrente. Lorsque l'on ajoute 2 quivalents de lithiens, on observe la formation d'une fonction ctone.
O R OH 2eq CH3Li O R CH3

Cuprates : L'avantage du cuprate compar aux magnsiens c'est qu'ici on s'arrte la fonction ctone.
O R Cl R2CuLi O R R

Rductions Rduction de la fonction acide et des fonctions drives.


O R
Y

R Y = OH, Cl, OR'

LiAlH4

OH R

O OR' R CN DiBAlH 1eq -78C + H2O O R H R

O OH

B2H6

OH R

La rduction par le diborane est slective de la fonction acide carboxylique. Rduction des amides en amines.
O R N R1 R2 LiAlH4 O R H

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Acides carboxyliques

Rduction slective : On peut rduire de faon slective une fonction acide dans une molcule contenant une fonction acide et une fonction ester, mais on peut aussi ne rduire que la fonction ester.
CH2OH R COOR1 B2H6 COOH R COOR1 LiHAl(OtBu)3 COOH R CH2OH

Mthode de Rosemund
O R OH PCl5 O R Cl

H2 Pd, BaSO4

O R H

Action des mtaux dissous


O R1 O R2 ou R1 CN Na / EtOH OH R1

Raction de duplication
O O 2 R OEt Na R OEt OEt R O R R O O OEt OEt R R O O 2 Na R R O O R R O OH

Dcarboxylation La dcarboxylation se produit lorsque l'on chauffe un acide. Si en de la fonction acide, on a une double liaison (alcne ou carbonyle) alors la dcarboxylation se fait temprature plus basse.
O R O H 200C R H

O R

O O

50C R

OH R

O O

100C

H + CO2

STOP

Lors de ces dcarboxylations, il est important de faire attention au produit form. En effet, dans certains car la dcarboxylation ne peut avoir lieu, car les quatre substituants (de la double liaison de la forme nol) ne serait pas dans le mme plan. Or on sait que pour un alcne, ses quatre substituants sont dans le mme plan.
O H O O OH O

O H O OH

Dans ce dernier car la dcarboxylation ne peut avoir lieu. En effet, elle conduirait la formation d'un nol dont les quatre substituants ne sont pas dans le mme plan. Passage d'une double liaison E une double liaison Z, par une raction de dcarboxylation :
O R H H CO2H Br2 H R Br H CO2H H R H O Br
Isomre Z

Br

Br

Br

Isomre E

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Acides carboxyliques

Dcarboxylation de Krapchau : La raction de Krapchau, permet dans des conditions douces (c'est-dire sans chauffer) de dcarboxyler une fonction carbonyle.
O O O CH3 LiI, H2O Collidine OH O

Dcarboxylation radicalaire : Pour de plus amples dtails voir le chapitre sur la chimie radicalaire. Bien sur, le substrat ne doit pas contenir de fonction(s) sensible aux radicaux.
O R OH
N O SH

nBu3SnH

R H

Action du diazomthane ou raction de Arndt-Eistert On a vu prcdemment que le diazomthane pouvait ragir sur un acide carboxylique pour former un ester mthylique. Par contre son action sur un chlorure d'acide est totalement diffrente.
O R Cl CH2N2 O R CHN2 H2O Ag2O O R CH2 OH

A noter que l'espce forme au cours de la premire tape peut ragir avec un acide HX pour former un tout autre produit.
O R CHN2 HX O R X

Dans la raction de Arndt-Eistert, la seconde tape fait intervenir un rarrangement de Wolff. Si la place de mettre de l'eau, on utilise un alcool R'OH alors on isole directement l'ester (de mme on peut remplacer l'alcool par de l'eau, de l'ammoniaque, etc...)
O R CH2 O R' O R CH R' OH
R'

O
NH 2

O R CHN2

OH R' NH 3

R CH2 N R' H R CH2 NH2 O

R'N 2

Le mcanisme de la raction est classique, on passe par une fonction carbne qui se rarrange en fonction ctne:
O R C N N H N2 R CH3 O R CH C O H2O O R CH2 OH

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Acides carboxyliques

Amides et Nitriles Action d'un organomagnsien sur un nitrile.


O C N R MgX C N MgX R H3O+ R

Hydrolyse d'une fonction nitrile : Les nitriles s'hydrolysent en milieu acide et en milieu basique pour donner l'acide carboxylique correspondant. Mais dans ce mcanisme d'hydrolyse, on constate que les deux mcanismes (milieu acide ou basique) passent par la formation de la fonction amide. milieu basique
R C N OH R C N OH H2O O R C NH OH R NH2 OH OH R O NH2

O NH3 + R O NH2 + R

O OH

milieu acide
R C N H R C N H H R C N H OH2 O R OH R H O OH NH3 R H O OH O H R C NH2 H O O R NH2 H NH2 H

R C N

Ractivit en Raction de Hell-Volhardt-Zelinski : Qui permet de mettre un Brome en de la fonction carbonyle. L'intrt de cette raction est que d'une part en mme temps que l'on forme du produit, on forme du ractif (flche en pointill). D'autre part, le brome en peut facilement tre fonctionnalis en fonction amine en rajoutant de l'ammoniac au produit form, ou bien en fonction nitrile en ajoutant KCN au produit form.
O R CH2 OH PBr3 (Br2 + P rouge) O R CH2 Br O R CH Br OH + R CH2 Br O + H3PO4 R CH Br
O R CH2 OH

OH

Br2

R Br Br Br O H O R CH Br Br

L'hydrogne en d'une fonction carbonyle est acide. De ce fait, il est facile de dprotoner en d'une fonction carbonyle, pour faire agir un lectrophile :
O HC OH OR 1. LDA 2. O2, P(OEt)3 O H2C OR 1. LDA 2. Me2S O HC SMe OR

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Acides carboxyliques

Dans la pratique, l'utilisation de O2 (qui est un gaz) n'est pas toujours aise. Il peut alors tre ncessaire d'utiliser des composs plus appropris : Ractif de Mimoun : Mlange de MoO5, Pyridine, HMPA (hxamthylphosphotriamine). Le mlange de ces trois ractifs donne le ractif de Mimoun not MOPH.
O H2C OR 1. LDA 2. MOPH O HC OH OR

Un autre ractif permet lui aussi de raliser la mme raction. Pour cela dans une premire tape on utilise le KHMDS qui est une base forte.
O OR KHMDS O OR Ph O N SO2Ph O O OR + Ph N SO2Ph

Condensations Condensation de Claisen : Elle lieu lorsqu'un ester contenant un hydrogne en est trait par une base forte, ce qui donne un -ctoester. Dans notre exemple, la raction est faite en partant de 2 moles d'un mme ester. Si l'on part d'une mole de deux esters diffrents alors on obtient 4 produits diffrents.
R O OEt OEt O EtONa EtOH O R R O OEt EtONa O R R O OEt R R H2O H O R O R R R R O H O H2O / H O R O O NaOH O R R O OEt O O OEt

Condensation de Dieckmann : Lorsque les deux fonctions esters sont contenus dans la mme molcule on une condensation de Dieckmann. A noter que les meilleurs rsultats sont obtenus pour la formation des cycles 5, 6, et 7 chanons.
CH2 CO2Et CH2 CO2Et EtO-Na+ EtOH O CO2Et O CO2Et O

Alkylation d'un ester


O R1 CH2 OR2

1. LDA 2. R3X

O R1 CH R3 OR2

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Acides carboxyliques

Systme malonique
CO2Et CO2Et EtONa CO2Et CO2Et R X CO2Et R CO2Et

1. Saponification 2. Dcarboxylation

CO2H R

Hydroxyalkylation Raction de Knoevelagel : Ici, on fait la raction entre une ctone et un malonate. Cependant, la mme raction peut avoir lieu en remplaant la fonction ester par un autre groupement lectroattracteur tel que NO2 > CN > COCH3 > COPh > CO2Et > Ph. Ds lors la faisabilit de la raction dpend fortement de la nature de la base qui vient arracher le proton.
R1 O + R2 CO2Et R2 H CO2Et
NH

R1

CO2H

Mcanisme :
CO2Et CO2Et
NH

R1 EtO2C EtO2C O R2 EtO2C EtO2C R1 O R2 CO2 H2O EtOH H R1 R2 CO2H H

Acides Alcools Prparation


R

O H

HCN

OH R CN

H2O

OH R CO2H

Ractivits
R CO2H OH H R O O

CO2H O OCH3
(R)

H3CO O N H H

NH2

(R)

CO2H H O

(R)

CO2H H

N H

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Glucides

Glucides
Gnralits Les glucides sont aussi appels sucres. Leurs noms se terminent en gnral par le suffixe "ose" (ex: Saccharose qui est le sucre de table, Glucose, Maltose, Lactose, Cellulose, ...). Pour certains sucres on fait prcder leurs noms d'une lettre majuscule D ou L (ex: D-glucose). Pour reprsenter un sucre, en chane linaire (reprsentation de Fischer), on met la fonction la plus oxyde en haut et la fonction la moins oxyde en bas. Puis on regarde le groupement -OH le plus en bas s'il est gauche on parle alors de L-glucose, par contre s'il est droite on parlera de D-glucose (cas de l'exemple ci-aprs). Jusque l c'est simple, seulement histoire de compliquer les choses encore un peu plus, on parle aussi de -D-glucose et de -D-glucose. Car en fait les formes linaires sont toujours en quilibre avec une forme cyclique. Sur cette forme cyclique, il y a une position anomrique, avec un groupement qui est au dessus () ou en dessous (). Cette reprsentation cyclique s'appelle la reprsentation de Haworth. Toujours pour compliquer notre affaire, parlons nomenclature. Le cycle qui se forme peut tre 6 chanons (5 carbones + 1 oxygne) on parlera donc de glucopyrannose, mais le cycle form peut aussi tre 5 chanons (4 carbones + 1 oxygne), on parlera alors de glucofurannose.
O OH

OH

Dans la reprsentation de Haworth, la position ici marque est celle qui dtermine la configuration D ou L d'un glucide. Forme
HO HO HO HO O OH OH OH HO OH OH O HO H

Dans la reprsentation de Haworth, la position ici marque est la position anomrique. Elle permet de donner la forme ou d'un glucide. Forme
O OH OH OH OH CH2OH HO OH HO O OH HO HO HO O OH OH

-D-glucopyrannose
CH2OH HO OH O OH OH H O OH HO OH OH CH2OH

-D-glucopyrannose
CH2OH HO OH O OH

OH

-D-glucofurannose

-D-glucofurannose

Position anomrique : C'est une position trs ractive, on notera que l'anomre le plus ractif est celui en position . Lors des ractions radicalaires et celles passant par un carbocation, c'est le radical ou le carbocation qui se forme de faons prioritaire cause des lobes orbitalaires de l'oxygne qui gne la position . Nanmoins on peut favoriser la position en encombrant fortement le carbone voisin de la position .
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Glucides

Chimie des Sucres Action du mthanol en milieu acide : On fait une raction d'thrification, pour dplacer l'quilibre dans le sens de la formation du cycle, il faut liminer l'eau forme au cours de la raction.
H O OH HO OH OH CH2OH CH3OH, H+ OH OH OH HO O OCH3 HO HO HO CH3OH HCl OH HO HO HO

O OH

O OH

OH

Oxydations Phnylhydrazine :
Ph H O H O CH2OH O 3 H N NH2 H N NHPh N NHPh H3O+ H O O OH HO

ou

ou

Br2 / H2O : Seul l'aldhyde est oxyd en HNO3 : Oxydant assez fort puisqu'il permet acide carboxylique. d'oxyder l'aldhyde mais aussi l'alcool primaire en acide carboxylique.
H O OH HO OH CH2OH Br2 H2O HO O OH HO OH CH2OH

O OH HNO3

HO

O OH

HO OH CH2OH

HO OH HO O

Action de l'acide priodique : comme on l'a vu pour les alcnes, l'acide priodique fait une coupure oxydante des diols.
H HO HO O OCH3 OH O HIO4 O H O OCH3 + H O OH

Traitement l'ozone : On remarque que les "sucres" sont rsistants l'ozone, on peut donc utilis l'ozone pour faire des ractions sur les fonction du sucres.
PhH2CO O OCH2Ph OCH2Ph OCH3 OCH2Ph PhOCO O3 / CH2Cl2 O OCOPh OCOPh OCOPh CH3ONa CH3OH OCH3 OH HO O OH OCH3 OH

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Glucides

Dgradation de Whol La pyridine va ragir sur le H (en rouge d'aprs une raction acido-basique) pour faire une limination de AcOH et former la fonction Nitrile.
H O OH HO OH OH CH2OH NH2OH H N OH OH HO OH OH CH2OH Ac2O
N

CN AcO

CH3ONa OAc CH3OH OAc OAc

CN O HO OH OH CH2OH

H HO

OH OH CH2OH

CH2OAc

Dgradation de Ruff Elle permet elle aussi de rduire la chane par limination d'un atome de carbone.
H O OH [ Ox ] HO O OH Fe3+, H2O2 H2O H O

Protection des alcools vicinaux Pour plus d'informations, voir le chapitre sur les protections
HO OH OH OH O OCH3 CH3COCH3 APTS HO O O O O O

Agrandissement des chanes A l'inverse de la dgradation de Whol.


H HO OH OH CH2OH O HCN HO OH OH CH2OH CN OH + HO OH OH CH2OH CN OH H Hydrolyse rductrice (Na/Hg) O OH HO OH OH CH2OH + HO OH OH CH2OH H O OH

Action de l'hydroxylamine

O OH NH2OH

N OH OH H2

CH2NH2 OH HO OH OH CH2OH

HO OH OH CH2OH

HO OH OH CH2OH

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Glucides

Synthses diverses Le point de dpart de la synthse, avant protection est le produit suivant :
H O OH HO HO OH CH2OH
H CH3 O HO O O O O
N

O OH

O O O O CN

, H+

HO HO OH CH3

TsO O TsCl O O O O O

LiA

lH 4

Na CN

O O

O O O

1. , APTS dioxane 2. NaBH4 HO HO

CH2OH OH

OH CH2CN

Disaccharides Un monosaccharide est un sucre qui comme le D-glucose, ne forme qu'un seul cycle (pyrannose ou furannose). Un disaccharide est un sucre qui comporte deux cycles. On parle alors de disaccharide jonction 1-4. Ce qui signifie que le premier cycle est joint au second par la position anomrique (position 1) et que le second cycle est joint au premier par la position 4. Exemple de Disaccharide : Le Maltose
HO HO HO
4 2 3

O
1

HO OH 4 O HO

2 3

O
1

OH OH

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Amines

Amines
Gnralits Les amines sont classes selon quatre catgories : Les amines primaires de types RNH2, les amines secondaire de type R2NH, les amines tertiaires de type R3N et enfin les ions ammoniums quaternaires de type R4N+. Chacune de ces catgories, possdent ses propres proprits. Ainsi, il sera facile de dprotoner (mais aussi de protoner) les amines primaires et secondaires. De faon gnrale, on peut dire que les amines sont de bonnes bases. On ne peut pas parler de la basicit des amines sans voquer leur nuclophilie. Ainsi, les ractions nuclophiles, impliquant une amine comme nuclophile, sont plus rapide avec :
R1 N H R2 R NH2 R1 N R3 R2

Conclusion : Les amines secondaires sont de meilleurs nuclophiles que les amines primaires. L'azote est enrichi en lectrons grce l'effet inducteur donneur des groupes R. Suivant ce principe, les amines tertiaires devraient tre les meilleurs nuclophiles, mais l'encombrement autour de l'atome d'azote est tel que l'azote devient moins nuclophile. L'atome d'azote une gomtrie de type ttradrique (c'est un atome hybrid sp3). L'azote peut former quatre liaisons (voir les ions ammoniums quaternaires) Ainsi, si les trois groupes prsent sur l'atome d'azote, sont diffrents, alors d'aprs les rgles de Cahn - Ingold - Prelog (en comptant le doublet libre comme dernier groupe), on peut tablir une configuration R ou S pour ce centre azot. Le problme avec l'azote, c'est qu'il existe un effet connu sous le nom "d'effet parapluie". Il y a alors une inversion de configuration par changement d'tat d'hybridation (sp3 sp2 sp3). Cette inversion est telle qu'elle lieu plus de 1000 fois par seconde, ce qui empche toute chiralit. Il n'en reste pas moins que le centre azot est asymtrique, puisque ses quatre substituants sont diffrents.
Me Et Et Me N H (S)

N Me H Et

(R)

H N

sp3

sp2

sp3

Pour les ions ammoniums quaternaires, il en est autrement, en effet il n'existe pas de mcanisme qui permette de passer d'un nantiomre l'autre :
Bn Ph N Me Et Bn N Ph Me Et

Comme avec les alcools, pour les amines on remarque la prsence de liaisons hydrogne. La consquence directe de cette liaison est une augmentation de la temprature d'bullition d'une amine par rapport l'alcane.
R2 R R1 N 1 R2 R2 H N R1 N H H H R1 N N R2 H R1 R2

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Amines

Tableau de comparaison des tempratures d'bullition : ALCANES ALCOOLS AMINES Formule T eb (C) Formule T eb (C) Formule T eb (C) CH4 -161.7 CH3-OH 65.0 CH3-NH2 -6.3 CH3-CH3 -88.6 CH3-CH2-OH 78.5 CH3-CH2-NH3 16.6 CH3-CH2-CH3 -42.1 CH3-CH2-CH2-OH 97.4 CH3-CH2-CH247.8 NH2 Les tempratures d'bullition des amines tant infrieurs celles des alcools correspondants, on en conclut que les liaisons hydrognes formes avec les amines sont d'nergie plus faibles que celles formes avec les alcools.

Alkylation L'alkylation consiste faire agir un driv halogn avec une amine, l'inconvnient majeur de cette raction c'est que la raction se poursuit jusqu' obtenir l'ion ammonium quaternaire.
H R N H + H3C I R CH3I H N H CH3 R H3C N H3C CH3

Elimination d'Hofmann L'limination d'Hofmann, permet d'obtenir le produit le moins encombr. En gnral, lorsqu'on fait une limination on abouti au produit le plus substitu, c'est la rgle de Zatsev. Or ici on fait une limination anti Zatsev.
CH3I NH2 N(CH3)3 OH-, ou Ag2O, H2O

98%

2%

Le mcanisme de la raction est de type E2. La premire raction consiste traiter une amine primaire, secondaire ou tertiaire par de l'iodure de mthyle de faon convertir la fonction amine en ion ammonium quaternaire. Puis le groupe hydroxyle va permettre l'limination selon le mcanisme suivant :
R2 R1 H NR2 CH3 R1 OH H R2 NR2 CH2 R1 R2

Suivant la mme mthodologie, il est possible d'obtenir une triple liaison en faisant une limination partir d'un 1,2 bis ammonium :
R1 H3N R2 NH3 OH R1 R2

Acylation Il est possible d'acyler les amines primaires et secondaires par des chlorures d'acyles ou mme des anhydrides d'acides. En revanche ce n'est pas possible pour les amines tertiaires et cela ce comprend bien au vu du mcanisme :
O R Cl N H R1 R2 O R Cl N R2 H R1 R N R2 H R1 O R N R2 R1 O

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88

Amines

Raction de Schotten - Baumann : Mthode qui permet de former une fonction amide partir d'une fonction amine et d'un chlorure d'acyle. La mme raction entre une amine et un acide carboxylique n'a pas lieu.
O R NH2 + R' Cl H NaOH, H2O C2H5OH O R' N R

Sulfonation La sulfonation est une mthode (chimique) qui permet d'identifier le type d'amine auquel on a faire. Une mthode spectroscopique, comme les infrarouges, nous permettrait aussi de savoir sir l'on a faire une amine primaire ou secondaire. Amines I : Le produit de sulfonation est insoluble dans l'eau
O H3C S Cl + R NH2 O H3C O S N O H R

Amines II : Le produit de sulfonation est soluble dans l'eau


O H3C R1 S Cl + N H R2 O O H3C S N O R2 R1

Amines III : pas de raction

Nitrosation Amines I : On forme un carbocation, qui va pouvoir se rarranger de faon tre le plus stable possible. Puis il ragira avec un anion.
R N N O H H R N N OH H H R N N OH R N N OH H R N N R

Amines II :
R N H R' NaNO2, HCl H2O, 0C R N R' H HCl R' O N R N N O

Amines III : pas de raction froid, dcomposition temprature ambiante. Raction de Sandmeyer : Le mcanisme invoqu pour cette raction est de type radicalaire, au cours duquel le cuivre change de degrs d'oxydation (CuI CuII). La diazonium est rduit par le cuivre, il se forme alors un radical aryle (aryle : cycle aromatique mono ou polysubstitu)
CH3 NH2 NaNO2, HCl 0C CH3 N2+, Cl
-

CH3 Cl CuCl, 60C

Diazotation : La diazotation permet entre autre de faire des couplages, cette raction est utilise notamment pour la prparation de colorants. Le rouge de paranitroaniline est prpar partir d'une raction de diazotation. L'norme inconvnient de ces ractions, rside dans les conditions opratoires. En effet, il ne faut pas dpasser les 5C, car au dessus de 5C le produit se dgrade et libre de l'azote.
89

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Amines
NH2 NaNO2, HCl 0C N N N N
CH3 N CH3

CH3 N N N CH3

Ractions sur les carbonyls Amines I : Formation d'une imine intermdiaire, qui peut tre rduit en amine secondaire.
O + R NH2 N R [ H2 ] N R H

Amines II : Formation d'un ion iminium, qui conduit une amine tertiaire.
R1 O + N H R2 R1 N R2 H R1 N R2

Mthodes de prparation Synthse de Gabriel : C'est la synthse connatre, car elle est la base de la prparation des amines, des amino acides, et d'autres ractions importantes comme la raction de Mitsunobu et bien d'autres.
O N H O , B R I O N R O H2N NH2 O NH NH O + R NH2

Une des meilleures mthodes de prparation consiste utiliser une mthode indirecte : Dans un premier temps on fait une substitution nuclophile avec une fonction amine masque, puis on libre l'amine. Grce cette mthode, on rajoute un carbone sur l'amine.
R X + CN X R CN LiAlH4 ou H2 cat R CH2 NH2

L'utilisation d'un autre nuclophile permet d'introduire que la fonction amine dsir.
R X + N3 X R N N N LiAlH4 ou H2 cat R NH2

Prparation des amines secondaires mthyls :


O R NH2 O Cl O O N H R LiAlH4 H3C N H R

Rduction du groupement Nitro : Le groupement -NO2, peut tre rduit et conduire au groupement -NH2. Les rducteurs peuvent tre : H+/(Fe ou Zn) ; H2 / Ni Raney ; H2 / (Pd ou PtO2)
R NO2 [ Red ] R NH2

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Amines

Blocage du doublet : Lors de certaines ractions il peut tre ncessaire de bloquer la ractivit du doublet de l'azote, pour cela la meilleure mthode reste encore de l'engager dans un mcanisme de msomrie.
R NH2 R H N O CH3 CF3 Base R N O CF3 H3C I R N O CF3 H2O OHCH3 R N H

R O

H CF3

Amine I encombre : La mthode de Ritter, permet de faire la synthse d'une amine primaire encombre.
H H3C C N N C CH3 H2O N C CH3 H O H3C OH NH2 , H3O+ O H

N C CH3 H O

Rarrangements Dans tout ces rarrangements, lorsque le groupe R est chiral, le chiralit est conserve dans le produit final, sans changement de configuration absolue. Hoffmann :
O R NH2 Br2 NaOH O R N H Br R NH2 OH O R N Br R N O R N C O H2O CO2

Curtius :
O R Cl N3 O R N N N R N N N O R N R NH2 O R N C O H2O CO2

Schmidt :
O R OH H O R N3 O R N N N R N N N O R N R NH2 O R N C O H2O CO2

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Amines

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Amino-acides

Amino-acides
Gnralits Les amino acides sont des composs qui possdent une fonction amine (basique) et une fonction acide carboxylique (acide). On note plusieurs familles d'amino acides. Les -amino acides (les fonctions amines et acides carboxyliques sont ports par le mme carbone), les -amino acides (la fonction acide est en de la fonction amine).

-amino acides
COOH NH2

-amino acides
COOH NH2

Nous tudierons ici essentiellement la ractivit des -amino acides. Les amino acides sont trs important en biochimie car c'est eux qui constituent les protines (longues chanes constitues de diffrents amino acides). Les protines sont obtenues partir des amino acides naturels, il en existe une vingtaine. Il est noter que les amino acides naturels ont une configuration absolue de type S o L en reprsentation de Fischer.
H R COOH NH2
H2N R COOH H

Il existe nanmoins une exception pour la Cystine. En effet, la configuration spatiale reste inchange. En revanche, l'ordre de priorit change donc la configuration de l'amino acide est R. Souvent, les acides amins sont reprsents sous forme ioniques, l'acide est dproton et en contre parti l'amine est protone. NH3+ est un groupe lectroattracteur, donc le carboxyle d'un acide amin est plus acide que celui d'un carboxyle 'ordinaire'. La liaison hydrogne intramolculaire qui se forme, stabilise la forme acide et donc augmente l'acidit.
Liaison hydrogne intramolculaire

H H N

Formule
COOH NH2 H H3C H COOH NH2 COOH NH2

H H

Nom Code 3 lettres Code 1 lettre Glycine Gly G Alanine Ala A Valine Val V
93

pKa (COOH)
2.3 2.3 2.3

pKa (NH2)

pI

9.6 9.7 9.6

6.0 6.0 6.0

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Amino-acides

Formule
COOH NH2 H
(S)

COOH NH2
COOH NH2

COOH NH

HO

COOH NH2

HO
HO

COOH NH2
COOH NH2

(R)

O H2N

COOH NH2
H COOH NH2

H2N O

H H2N
H H2N N NH

COOH NH2
H COOH NH2

H N H

COOH NH2

Nom Code 3 lettres Code 1 lettre Leucine Leu L Isoleucine Ile I Phnylalanine Phe F Proline Pro P Srine Ser S Thronine Thr T Tyrosine Tyr Y Aspargine Asn N Glutamine Gln Q Lysine Lys K Arginine Arg R Tryptophane Trp W Histidine His H Cystine Cys C Mthionine Met M Acide Aspartique Asp D
94

pKa (COOH)
2.4 2.4 1.8 2.0 2.2 2.1 2.2 2.0 2.2 2.2 2.2

pKa (NH2)

pI

9.6 9.6 9.1 10.6 9.2 9.1 9.1 8.8 9.1 9.0 9.0

6.0 6.0 5.5 6.3 5.7 5.6 5.6 5.4 5.7 9.7 10.8

2.8

9.4

5.9

N H N H

COOH NH2

1.8

9.2

7.6

HS

COOH
(R)

NH2 COOH NH2

2.0 2.3 1.9

10.3 9.2 9.6

5.1 5.7 2.8

H S
H

COOH NH2

HOOC

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Amino-acides

Formule
COOH NH2

H HOOC

Nom Code 3 lettres Code 1 lettre Acide Glutamique Glu E

pKa (COOH)
2.2

pKa (NH2)

pI

9.7

3.2

Dans le tableau prcdent, on remarque la valeur pI, c'est--dire le point isolectrique o le pH pour lequel la protonation est gale la dprotonation. De faon gnrale, la valeur de pI est dtermine par la relation :
pKa pI =
COOH

+ pKa 2

NH3

La dtermination de cette valeur est trs importante puisqu'on dtermine ce point pour les protines afin de les faire cristalliser. C'est au point isolectrique que les molcules s'agrgent. Si le pH augmente ou diminue alors il y a apparition de charges, et donc il y a rpulsions de ces charges, d'ou les protines s'loignent sans qu'il n'y est de cristallisation. Mais, dans le tableau ci-dessus, on voit que cette valeur n'est pas toujours vrifie et ceux cause de l'acidit du groupe R. De faon gnrale, on peut dire que les amino acides sont des composs amphotres, c'est--dire la fois acide et basique.

Fonction Acide Rduction : Conservation de la strochimie


R H2N COOH

LiAlH4 ou BH3 H2N

R OH

Ester

R H2N * COOH

SOCl2 H2N

R Cl O

R1 OH H2N

R O O R1

Pour viter la racmisation on peut faire :


R H2N * COOH + R1 OH SOCl2 R H2N * O O R1

Mthode plus douce :


O O R OH + Cl O OMe MeO O R O R1 OH O R O R1

Fonction Amine Raction strochimiquement trs propre.


R H2N COOH NaNO2/HCl N N O R O H R O H2O O HO R COOH

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Amino-acides

Protection et dprotection d'une fonction amine Groupement BOC : tertioButylOCarbonyle


R H2N COOH + t-BuO O O O t-BuO O BOC O N H R COOH

dprotection : H3O+, TFA (acide trifluoroactique) / CH2Cl2, HBr Groupement FMOC : 9 FluoranylMethOxyCarbonyl
H O O N H R R NR3 R + CO2 + H2N COOH

FMOC

Groupement CBZ : BenZyloxyCarbonyl


O O N H CBZ R COOH H2 / Pd Ph CH3 + H O O N H R COOH H2N R COOH

dprotection : Hydrognolyse, HBr / CH3CO2H

Prparation Pour l'introduction du groupement -Br en de la fonction acide, Voir la raction de HellVolhardt-Zelinski dans le chapitre sur les acides carboxyliques. Cette mthode prsente l'inconvnient d'avoir un mauvais rendement.
R Br COOH NH3 R COOH NH2

Raction de Strecker (NaCN, NH4Cl) : le carbonyle de dpart peut tre un aldhyde ou une ctone.
O C N H CN OH2 NH3 CN NH3 H3O COOH NH2

Mthode de prparation de Gabriel :


O COOEt N O O NH NH O R + H2N COOH H2N NH2 K + Br COOEt A 1. A 2. Base O COOEt N COOEt O O Saponification O H N O R COOH O N O COOH R COOH R Br O N COOEt R COOEt

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Amino-acides

Raction de Dakin-West On traite un -amino acide avec un anhydride d'acide en prsence de pyridine.
O COOH + R NH2 R1 O R1 O
N

O R

R1 N

H R1

+ CO2

Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 91-109 J. Org. Chem. 1974, 39, 1730

Couplages peptidiques Les aminoacides sont utiliss lors de la synthse peptidiques dont ils sont les "monomres" des peptides. Les protines sont constitus d'aminoacides alors que les peptides naturels peuvent tre constitus de ou aminoacides ainsi que d'autres aminoacides naturels. Lors d'une raction de couplage peptidiques il est ncessaire de rajouter un agent de couplage. L'EDC est un bon exemple d'un tel agent, mais d'autres composs comme le DCC sont aussi utiliss. Parfois, on ajoute aussi au milieu raction du HOBt afin d'viter toute pimrisation des centres strognes.
EDC
Et N C N (CH2)3 NMe2.HCl N H N N Cl

HOBt

OH N

N N

Le mcanisme invoqu est le suivant :


O R1 OH + Et N C N (CH2)3 NMe2.HCl H Et R1

H N O O

R2 NH2

O R1 N R2 H H O R1 HN R2 + Et + Et

H N O

H N O

H N

Composition des peptides On vient de voir quel tait possible de former des peptides l'aide de ractions de couplages. Cependant, il est aussi possible d'entreprendre la raction inverse de dgradation du peptides afin de connatre les aminoacides qui le constitue. La dgradation de Edman, est une mthode de choix qui permet de dterminer les 30 40 premiers aminoacides d'une protines. Cette mthode ne marche que dans le cas ou le NH2 terminal est libre c'est--dire que cette mthode ne peut pas tre utilise dans le cas de cyclopeptides, ni de peptides N-acyls. Le peptide A est "dgrad" pour fournir le peptides B qui sont tour va lui aussi subir une dgradation et ainsi de suite.

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Amino-acides
NH2 N C S + R O A NH Ph N H

S NH R O NH H S N O N HCl/AcOH Ph H N S O H2O / H H R H N S H N R O OH H N R + H3 N B

Il existe aussi d'autres mthodes de dgradation et notamment les mthodes faisant intervenir le bromure de cyanogne. Cependant, cette mthode ne peut tre envisage que sur le site soufr de la mthionine. C'est donc une mthode qui permet de dceler la prsence d'une mthionine, car en fin de raction on forme de l'homosrine facile analyser.
H N O N H S R' Br CN R O NC S H N O N H R' R O H N HN R' O H3O
+

R O

R O

H N

O O + H2N

CH3

CH3

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Composs du Phosphore

Composs du Phosphore
Gnralits Les composs organophosphors sont trs utiles en synthse. La raction le plus connue est certainement l'olfination de Wittig, avec toutes les variantes quelle comprend.
Nomenclature : Comme pour le soufre, et le bore, les composs du phosphore ont une nomenclature bien eux. Trialkyle phosphite Acide phosphonique Acide phosphinique
O O P O O P OH OH O P OH H

Dialkyle phosphite
O O P H O

Phosphonate
O P O O

RMN : Le phosphore possde un spin il est donc possible de faire de la RMN 31P de mme qu'il est possible de faire de la RMN 1H et 13C. Nanmoins, un gros problme se pose dans le cas de la RMN 1H et 13C dans le cas ou la molcule comporte un atome de phosphore. Car le phosphore se couple avec les noyaux de spin donc le 1H et le 13C. Le signaux sont donc ddoubls. Ainsi on observera des constantes de couplages de type 3J et 4J en protons mais aussi en carbone.
O P

3 4

N
2

O O

Ainsi dans l'exemple suivant tous les carbones et les protons reprsents vont se coupler avec le phosphore. L'exemple le plus marquant est celui du carbone 2 pour lequel on aura une constante de couplage 1J = 150Hz.

Nuclophilie
Halognation d'un alcool : Raction de type SN2.
O

R3P + Cl

Cl

R3PCl, Cl

O PR3Cl

Cl + R3P O

Halognation d'un poxyde : La raction se fait par un mcanisme de type SN2, on voit bien l'inversion de configuration entre l'intermdiaire ractionnel et le produit final.
O R3PCl, Cl O Cl PR3Cl Cl Cl

Autres exemples de substitutions :

Prparation d'un ylure pour la raction de Wittig :


R3P + R' CH2 X R' CH2 PR3, X nBuLi R3P CH R'

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Composs du Phosphore

Raction de Mukayama :
R3P + Cl CCl3 R3PCl, CCl3 H O R' R' O PR3Cl R' Cl + R3P O

Le problme des ractions entre un alcool et un compos base de phosphore, c'est que les complexes intermdiaires sont trs ractifs, et ont tendance ragir vite pour former de l'oxyde de triphnyle phosphine. Une mthode consiste rendre le phosphore moins ractif (P+ est amorti par effets donneur de l'azote, ce qui implique que Cl- attaque moins facilement R'). Il est alors possible de faire d'autres types de substitutions.
DMF ClO4
' R' N
3

SH

R' R' R'

S R'' I N3 (H3C)2N PR3 = (H3C)2N P (H3C)2N

R'

O PR3Cl

R'

O PR3Cl, ClO4

Raction de Vilsmeier Prparation du ractif de Vilsmeier : (Ici X reprsente Cl ou Br)


R N R H O SOCl2 ou Ph3P+Br,BrR N R H X

Exemple d'utilisation :
O O H
Br N H R R

Br N R R

O N R R

OH N R PR3 R

Br

O H H2O, H+

Br N R R

R3P

Br O N R R

Raction d'Arbuzov : Cette raction permet de former des phosphonates qui pourront ensuite facilement tre utilis pour des ractions de Wittig.
H3CO H3CO P H3CO + R X H3CO H3CO P R O CH3 X H3C X + H3CO H3CO P R O

Raction de Corey-Fuchs
O

Ph3P + CBr4

Ph3PBr, CBr3

Ph3PCBr3, Br

Ph3P

Ph3PCBr2

R CBr2

nBuLi
R H H R Li

nBuLi

Br

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Composs du Phosphore

Raction de Mitsonobu (la flche avec le rond, signal l'tape au cours de laquelle on a une inversion de configuration). (EtO2C-N=N-CO2Et est communment abrg en DEAD)
EtO2C CO2Et N N Ph3P R O H R OH EtO2C N N CO2Et R O CO2Et EtO2C + HN N EtO2C CO2Et HN NH + Ph3P O + O O R

Ph3P

PPh3

O OH

H2O

Dans cette raction, on a fait une inversion de configuration, mais attention la configuration absolue (c'est--dire R ou S) ne change que dans le cas ou l'ordre de priorit des groupes (selon les rgles de CahnIngold-Prelog) ne change pas. Variante pour la formation d'une amine
O R O PPh3 EtO2C CO2Et + HN N
O N H O

O H2N NH2 R NH2 + O NH NH

N R O

Variante pour la formation d'un thiol


O OH R1 R2
H3C SH

DEAD, Ph3P
O

H3C R1

S R2

LiOH R1

SH R2

Variante pour la formation d'un driv halogn


OH R1 R2 DEAD, Ph3P ZnBr2 R1 Br R2

Variante pour la substitution d'un hydroxyle par une groupe alkyle (Ici M reprsente un mtal de type magnsium, lithium, etc).
OH R1 R2 DEAD, Ph3P Zn(OTs)2 R1 OTs R2 R3 M R1 R3 R2

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101

Composs du Phosphore

Raction de Wittig Le mcanisme de la raction de Wittig est assez classique, et il peut facilement s'adapter au diffrentes variante de la raction (Horner-Wadsworth-Emmons, Wittig-Horner etc). Dans un premier temps On forme un ylure (cet ylure peut tre commercial, c'est le de certains ylures stabiliss), l'ylure va ragir avec le carbonyle pour former un oxaphosphtane qui voluera vers la formation de l'olfine de strochimie Z ou de strochimie E.
O R3P H R2 + R1 H O PR3 R1 R2 ou O PR3 R1 R2

R2 R1 R2 R1

Systme stabilis : Si on prend un ylure stabilis, la raction est lente, il se forme le produit thermodynamique, on forme donc l'oxaphosphtane thro, d'ou on aura l'olfine E.

Exemples d'ylure stabiliss :


Ph3P O B Ph3P O Ph3P O O B Ph3P O O

Systme non stabilis : Dans ce cas tout dpend du contre ion (not Mtal) de la base, utilise pour former l'ylure
X ,Ph3P B Mtal Ph3P + Mtal

Si le contre ion est gros, la formation de l'oxaphosphtane est rapide, on est sous contrle cintique, il se forme l'oxaphosphtane rythro donc l'olfine Z.
NMe2

H3C

CHO CO2Et

H3C Me2N PPh3, Br KHMDS CO2Et

Si le contre ion est petit, la formation de l'oxaphosphtane est lente, on est sous contrle thermodynamique, il se forme l'oxaphosphtane thro donc l'olfine E. Malheureusement dans ce cas la slectivit n'est pas totale.

Mthode de Schlosser pour la prparation des olfines E. Dans la cas de la modification de Schlosser la slectivit trans est quasi-totale (97-99% en fonction du substrat). Le secret de la raction rside dans l'utilisation de 2 quivalents de LiBr.
Br ,Ph3P CH3 1. PhLi / LiBr (2eq) RCHO 2. PhLi / LiBr t HCl / KO Bu R CH3

Il existe une autre raction de Wittig, qui permet de transformer un aldhyde, non pas en olfine mais en alcyne.

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102

Composs du Phosphore
O O O (H3CO)2P CO2Me O K2CO3 MeOH, rt Rdt = 84% N2 O CO2Me

OTIPS

OTIPS

La mme raction peut tre faite sans utilis de ractif au phosphore qui est une variante au rarrangement de Colvin (K. Miwa; T. Aoyama; T. Shioiri Synlett, 1994, 107). En revanche la cas des ctones est diffrent. Aldhydes Ctones
Li O TMS R1 H THF -78C rt C N2 R1 R2 R1 O Li C N2 TMS THF -78C rt R1 R2

Raction de Horner-Wadsworth-Emmons C'est une variante de la raction de Wittig. Le centre qui sera dproton possde un substituant effet msomre (Alcnyle, CN, CO2R, etc) ce qui va permettre de stabiliser le charge ngative et donc de form l'olfine trans. Le mcanisme de la raction n'est pas connue et donc la raison de la slectivit trans reste assez STOP obscure. Exemple de raction : Pour cette raction on utilise des phosphonates dont on a vu une mthode de prparation plus haut (voir la raction d'Arbuzov)
O EtO P EtO O OMe 1. Base 2. RCHO R O OMe

Dans ce cas on a plus de mal pour faire la dprotonation, il va donc falloir utiliser une base beaucoup plus forte. En effet, contrairement la raction de Wittig classique ou l'on avait un atome de phosphore charge positivement ici le phosphore n'est pas charg, d'ou l'utilisation d'une base plus forte. On va donc crer un nuclophile plus fort. Variation de Still-Gennari : En modifiant les groupes CH3-CH2-O du phosphonate par des groupes CF3-CH2-O, on change compltement la slectivit de la raction. Bien que le mcanisme ne soit pas connu, il n'est pas difficile de voir que l'on a mis un groupe CF3- c'est--dire un groupe inductif attracteur, donc le phosphore est moins riche en lectron, ce qui doit jouer un rle important au niveau de l'tat de transition.
O O OMe O K ,(F3C-H2C-O)P O OMe Li ,(H3C-H2C-O)P

CO2Me

18-couronne-6

R CO2Me

O Li ,(H3C-H2C-O)P

O OMe CH3

O K ,(F3C-H2C-O)P

O OMe CH3

CO2Me CH3

18-couronne-6

CH3 CO2Me

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103

Composs du Phosphore

Caractre thiophile Transformation dune double liaison E en une double liaison Z (pour les cycles >7 chanons).
( )n

mCPBA H+, H2O

Cl

OH ( )n OH
Cl

O ( )n S O

P(OMe)3

( )n

Transformation dune double liaison Z en E


( )n mCPBA + H , H2O
Cl

OH ( )n OH

O Cl

O ( )n S O

P(OMe)3 ( )n

Ractifs fonctionnaliss
Mthode utilise pour rajouter un carbone un aldhyde, ainsi on obtient l'aldhyde homologue suprieur.
O R1

Ph3P

Cl RO

nBuLi

Ph3P

OR

R1

OR

H3O+

R1

Prparation d'une ctone.


O (EtO)3P + N R EtO P EtO R N

1. Base 2. R1CHO R1 R

H3O+ R1 R

Prparation d'une ctone conjugue.


R

O EtO P EtO R1

N H R

O EtO P EtO R

R1 N R

1. NaH 2. (CH3)2CO

H3C

H3C

R1 NR2

CH3 O H3C R

Raction daza-Wittig
H3C

R Ph3P + R N N N N N N Ph3P

R N Ph3P

O H3C

CH3 H3C N R

Formation d'une fonction amine : L'utilisation d'hydrogne peut tre un inconvnient si le substrat contient des doubles liaisons. En revanche, en utilisant les organophosphors on peut viter la rduction par l'hydrogne. Avec hydrogne
R X N3 R N3 H2 cat. R NH2

Sans hydrogne, mais avec du phosphore


Ph3P + R N3 N2 R N PPh3 H2O R NH2

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104

Composs du Phosphore

Ouverture des poxydes et formation d'olfines :


O H Ph3P R1 R2 H H R1 O H R2 Ph3P O R1 H H R2 R1 R2

Ph3P

Prparation de quelques ylures


Ph2PH + CN

H Ph P Ph

H Ph P Ph Ph Ph P Ph

CN

Ph P Ph Ph Ph P Ph

CN

Ph3P

CO2Et

Ph Ph P Ph

O OEt

CO2Et

CO2Et

Applications de la raction de Wittig Dans la premire tape lylure est non stabilis, on le prpare partir dune base contenant un gros cation afin dobtenir lalcne Z. Dans la dernire tape on met un excs de LiBr, on prpare un ylure instable avec un petit cation afin de former lalcne E.
1. Ph3P C6H13,Br 2. KN(SiMe3)2 CHO n-C5H11 n-C4H9 OH n-C5H11 I ,Ph3P OH
Ph 3P

H3O

HO

OH

1. TsCl, Pyridine 2. NaI

OH

n-C5H11

1. BuLi / LiBr excs 2. C4H9CHO

n-C5H11

n-C5H11

Raction de Wittig et Allylation De la mme faon que dans le cas d'une raction de Wittig 'ordinaire' sur un carbonyle, il est possible de faire une Wittig sur un carbonyle pour introduire une chane allyle. Voir Yamamoto et al Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4029.
O R H 1. Ph2P tBuLi, Ti(OiPr4) 2. MeI R olfine Z

Le mcanisme est le suivant, dans une premire tape le titane se complexe l'allyldiphnylphosphine et donne l'adduit a-rythro sous forme unique. L'addition de MeI dans le milieu conduit alors l'alcne Z.
O R H
LnTi PPh2 PPh2

Me

PPh2

R O

MeI

R O

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105

Composs du Phosphore

En revanche, lorsque l'on part de l'oxyde d'allyldiphnylphosphine, il n'y a pas de raction sauf dans le cas ou l'on rajoute 2-3 quivalents de HMPA ce qui conduit la formation de l'alcne E majoritaire.
O O

1. R

Ph2P

1. O R H

Ph2P

nBuLi, Ti(OiPr4) THF 2. MeI

nBuLi, Ti(OiPr4) THF, HMPA (2-3eq) 2. MeI

R olfine E

En modifiant la structure de la phosphine de dpart, on peut former des olfines disubstitues :


O

1. O R H

Ph2P Me

nBuLi, Ti(OiPr4) THF, HMPA (2-3eq) 2. MeI

R Me

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Composs du Soufre et du Slnium

Composs du Soufre et du Slnium


Gnralits Le soufre est un des lments dont la chimie est trs dveloppe. L'oxydation de Swern est certainement la raction la plus connue qui utilise cette chimie. Dans la classification priodique des lments, le soufre se situe juste en dessous de l'oxygne. On aura donc des fonctions thiols (-SH) dont la ractivit est semblable celle des fonctions hydroxyles (-OH). De mme on rencontrera des fonctions C=S, comme il existe des fonctions C=O. Nanmoins, il existe une grande diffrence entre l'oxygne et le soufre, en effet leur structure lectronique est bien diffrente. L'oxygne 8O a pour structure 1s22s22p4 alors que le soufre 16S a pour structure 1s22s22p63s23p43d0. Les composs possdant une double liaison C=S sont en gnral moins stables que leurs homologues qui possdent une liaison C=O. Et ceci cause du fait que dans le cas du soufre, il existe des orbitales d libres dans lesquelles les lectrons de la liaison peuvent aller, ce qui n'est pas le cas pour l'oxygne. Pour finir, dans la vie de tous les jours, le soufre est important pour le corps humain, il est ncessaire la fabrication du collagne (protine fibreuse et rsistante, la plus abondante du corps humain. C'est la protine structurelle constituante d'une partie importante des tendons, os, et du tissus conjonctif). Thiols

Formation des thiols L'action d'un organomagnsien sur du soufre permet de former une espce intermdiaire susceptible de ragir nouveau avec une molcule d'organomagnsien (pour donner un thiother) ou avec un proton (pour conduire un thiol).
R MgX R MgX + S8 R S MgX H R SH R S R

L'action de sulfure d'hydrogne sur un alcool (seulement pour les alcools primaires), en prsence d'alumine, conduit la formation d'un thiol. Malheureusement la raction se poursuit et l'on forme en mme temps du thiother.
R OH + H2S Al2O3 R SH + H2O R S R

Il est possible de former les thiols partir des halognures d'alkyles correspondants. Pour cela on part de l'halognure d'alkyle que l'on met en prsence de NaSH, qui est bien meilleur que H2S. La raction marche bien avec les halognures d'alkyles primaires, pour les halognures d'alkyles secondaires les rendements sont plus faibles. La raction n'a pas lieu sur les halognures d'alkyles tertiaires, car dans ce cas c'est la raction d'limination qui a lieu.
R X + NaSH R SH

A noter que la mme raction peut avoir lieu dans des conditions neutres, l'halognure est d'abord trait par F- puis par Ph3SnSSnPh3. Synthse partir de la thioure et d'un drive halogn : une autre voie de prparation consiste utiliser la thioure, on passe alors par un ion isothiuronium qui peut ensuite, en milieu basique, tre transforme en thiol.
NH2 R X + S NH2 R S NH2 NH2 OH R S NH2 NH2 OH NH2 R SH + O NH2

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Composs du Soufre et du Slnium

Sels de Bunte : Une autre mthode de synthse indirecte, permet aprs hydrolyse en milieu acide, d'obtenir le thiol. Pour cela dans un premier temps, on forme le sel de Bunte par action du thiosulfate sur l'halognure d'alkyle, puis on procde l'hydrolyse acide. A noter que la formation du sel de Bunte ne se fait que sur les halognures primaires et secondaires. Distler Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1967, 6, 544. Kice J. Org. Chem. 1963, 28, 957.
R X + S2O32X R S SO3H R SH

Synthse des thiols aromatiques


Ar H Ar SO3H Ar SO2Cl Zn / HCl ou LiAlH4 Ar SH

En passant par un diazonium il est aussi possible d'obtenir un thiol aromatique.


Ar N2
+

+ NaSH

Ar

SH

Comparaison alcool - thiols : l'hydrogne port par un thiol est plus acide que l'hydrogne port par l'alcool correspondant.
R SH + NaOH R SNa

R OH + NaOH

R ONa

Rduction des thiols : Un thiol peut servir protger un groupement carbonyles, de la mme faon que le ferait un diol. Mais le compos form peut tre rduit par le nickel de Raney pour conduire l'alcane. Ou bien redonn le carbonyl, par traitement avec une solution acide en prsence de sels de mercure.
R' O + 2 EtSH R R' H+ / Hg2Cl2 R SEt SEt Ni Raney R' R H H

De mme, il est possible d'aller plus loin de faon transformer l'actal en thioactal, qui ensuite pourra tre rduit. L'exemple ci-dessous, illustre cette transformation, on note que les rendements sont trs bons au cours des deux tapes (S. Cibalt; J-L. Canet; Y. Troin Tetrahedron Lett. 2001, 4815-4817).
H N HS O SH S H N Ni Raney EtOH, 92% S H N

BF3.OEt2 CH2Cl2, 95%

Oxydations des thiols : Il existe deux grandes mthodes pour oxyder un thiols. La premire permet de lui rajouter des atomes d'oxygnes de faon transformer la fonction thiol fonction acide sulfonique. La seconde est une raction de couplage de faon obtenir un compos disoufr.
R SH FeIII ou H2O2 R S S R Zn / H+ R SH
R SH HNO3 R SO3H

Fonction Sulfure A partir d'un ion thiolate, que l'on fait ragir sur un driv halogn, il est possible de former un thiother.
R S + R' X R S R'

On voit donc que l'ion thiolate peut agir en tant que nuclophile. Ainsi, il possible avec un compos soufr (l'ion thiocyanate) de faire des ouvertures nuclophile d'poxydes. Il sera alors possible
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Composs du Soufre et du Slnium

de former des analogues d'poxydes, dans lesquels l'atome d'oxygne est remplac par un atome de soufre.
SCN O SCN O S N O OCN S S

Addition sur les alcnes : Il existe deux types d'additions sur les alcnes. Dans un premier temps, il y a des ractions qui suivent un mcanisme de type addition lectrophile. Nanmoins, pour ce type de raction il est ncessaire d'appliquer des conditions svres telles que l'ajout d'acide sulfurique concentr ou d'un acide de Lewis tel que AlCl3.
+ R SH H2SO4 ou Al2O3 H SR

On note un seconde type d'addition qui cette fois ci ce fait selon un mcanisme radicalaire (voir le chapitre sur les raction radicalaires). Dans ce cas, dans la premire tape, l'aide d'un initiateur de radicaux, on forme un radical sur le soufre, c'est ce radical soufr qui viendra ensuite s'additionner sur la double liaison.
Init R SH Init H R S R1 R S R1 R S R1

Oxydation des thiothers : Ces oxydations se font en deux tapes, lors de la premire tape on passe du thiother au sulfoxyde, la deuxime tape oxyde le sulfoxyde en sulfone. On note que la seconde oxydation est plus lente que la premire. Il existe de nombreux agents d'oxydation, l'eau oxygne par exemple (avec 1 quivalent on forme le sulfoxyde, avec 2 quivalents on forme la sulfone). Le permanganate de potassium permet aussi l'oxydation.
R S R' H2O2 R S R' O H2O2 ou KMnO4 O R S R' O

Sulfoxydes Alkylation : Dans le cas des halognures de mthyles, on a une S-alkylation, alors que pour les halognures d'alkyle on a une O-alkylation.
S O R R X S O H3C X S O CH3

Oxydation des alcools en drivs carbonyls : Cette raction se fait en deux tapes. Dans un premier temps l'lectrophile et le DMSO ragissent ensemble pour former l'entit ractive. Puis lors de la seconde tape, l'alcool ragit avec l'entit form au cours de la premire tape. Les lectrophiles utiliss sont les suivants SO3-pyridine-Et3N, (CF3CO)2O, TsCl, AgBF4-Et3N, AcCl, SOCl2, Cl2, Br2.
S O E S O E

Oxydation de Swern : Lorsque l'lectrophile utilis est le chlorure d'oxalyle l'oxydation est appel raction de Swern. Cette raction marche aussi bien pour les alcools primaires(oxyds en aldhyde) que les secondaires (oxyds en ctones).

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Composs du Soufre et du Slnium


Cl O S O O R CH2 OH S O CH2 R NEt3 S O CH R H R H O

Oxydation de Pfitzner Moffat


N C N

N C N O S R CH2 OH O R H

H N C N O S O CH R H

S O

S O CH R H

Oxydation de Corey : Cette oxydation se fait en prsence de DMS et de dichlore.


S + Cl2 S Cl, Cl R CH2 OH Base O R H

Le mme type de raction d'oxydation peut avoir lieu mais en partant cette fois ci d'un halognure d'alkyle (X = Cl, Br, I) :
O S O R CH2 X S O CH2 R Base S O CH R H R H

Raction de Pummerer : Si un sulfoxyde possde un hydrogne en , alors on peut faire une oxydation en du sulfoxyde. On parle alors du rarrangement de Pummerer dans lequel le soufre est rduit alors que le carbone en est oxyd. La dernire tape de la raction est une hydrolyse. Pour cette raction il est possible d'utiliser diffrent type de nuclophile (Cl-, AcO-).
O Ph S CH R H H Ph S CH R O H Base Ph S C H R Cl PhS CH R Cl H2O O R H

Stabilisation des carbanions au pied su soufre


S CH3 nBuLi

CH2Li

Emploi des drivs du soufre en synthse


Raction d'Umpolung (changement de polarit) : Bon d'abord, rglons un petit point de dtail, 'umpolung' n'est pas le nom d'un chimiste, mais c'est de l'allemand et a signifie changement de polarit. Ici on fait une raction d'umpolung pour allonger la chane carbone.
O H H H2C S S nBuLi S S R X S R S [H2O] O R H

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Composs du Soufre et du Slnium


S R S nBuLi S R S R' X R R' S S [H2O] R O R'

La difficult de cette raction est l'tape d'hydrolyse, pour faciliter cette tape d'hydrolyse on peut faire soit un compos mixte de soufre et d'oxygne, ou bien utiliser la NCS (N-chlorosuccinimide).
R S NCS R Cl S S [H2O] R O H H S

Prparation d'un lithien partir d'un alcool via un compos soufr :


R CH2 OH PhSSPh PBu3 R CH2 SPh R CH2 Li

La raction suivante permet, en utilisant la chimie du soufre, d'insrer une double liaison en de la fonction ester.
R CH2 CO2Et 1. LDA 2. PhSCH2Br R CH CO2Et CH2 SPh H2O2 R CH CO2Et CH2 S Ph O

R C CO2Et CH2

Emploi des sulfoxydes chiraux : Transfert de chiralit depuis l'atome de soufre vers un atome de carbone. L'exemple suivant nous montre la rduction d'une fonction carbonyle en du soufre. L'addition d'un acide de Lewis, au pouvoir chlatant, permet de changer la slectivit de la rduction.
OH O S DiBAlH Ph R [Zn] O O S Ph ZnCl2 R O O S DiBAlH Ph R O [Al] S Ph O OH O S

Ph

Rduction des sulfones : Il existe plusieurs mthodes pour rduire une sulfone. Ces mthodes font intervenir des composs qui vont couper la liaison carbone - soufre. Ni Raney, NaNHEt, Al/Hg MeOH, SmI2, S2O4NO2, Na/Hg NaHPO4
R CH2 SO2 Ph Na/Hg NaHPO4 R CH3

Action dune base sur une sulfone halogne Raction de Ramberg - Bachlund
B R S O2 Cl R S O2 Cl
SO2Ph R S O2 Ph + R' CHO R R' OH Na EtNH2 R

R S O2

R' (Z+E)

SO2Ph R R' OH

KOH R
O O

SO2Ph R'

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Composs du Soufre et du Slnium

Comparaison entre les thiothers et les composs du slnium Le slnium (Se) est trs nuclophile (c'est--dire apte cd des lectrons non liants), il est aussi lectrophile (c'est--dire apte capter des lectrons non liants). Caractre nuclophile
Ph Li + Se Ph SeLi R' Ph Se X R' Ph Se H2O Ph SeH O2 Se Ph

R Li

+ Ph Se

Se

Ph

Ph SeLi + Ph Se

Caractre lectrophile
Ph Se CH3 + n-Bu Li R + Ph SeCl R SePh Ph Li + n-Bu Se Cl [Ox] R CH3 Cl

Oxydation du Slnium : plus facile que celle du soufre (mCPBA THF 0C ou O3 -80C)
R Se R' [Ox] O R Se R' O
H LDA PhSeSePh H

R Se O
H2O2 CH3COOH 0C

R'

O O CH3

O O SePh

O O

H H

H H CO2Et N 1. LDA 2. PhSeBr 3. H2O2

CO2Et N

CO2Et

CO2Et

Nomenclature : Acide Sulfonique - Srie aromatique


H + H2SO4 SO3H + H2O

- Srie aliphatique
R H + SO2 + Cl2 R SO2Cl R SH + HNO3 R SO3H R SO3H

Acide Sulfinique
R Li + SO2 R SO2Li R SO2H

Acide Sulfnique
Ph

O S

O OEt

1. B 2. R CH2X Ph

O S

O OEt R

CO2Et

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Composs du Soufre et du Slnium

Drivs double liaison CS Thiones Ce sont des composs en gnral instables, sauf pour la benzothione. De plus, ils ont tendance snoliser.
S SH

Thioacides peu stable, ils sisomrisent tout de suite


O SH S OH

Formation de dithioacide :
S R MgX + S C S R SMgX R SH S

Xanthogenates
S R O + S C S R O SMgX CH3I DMF R S O S CH3

Raction de Chugaev : Lors de cette raction, dans la plus part des cas, on fait une cis-limination. Cette limination est plus facile et plus propre que lorsque l'on ralise la mme raction partir des esters correspondants (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1810).
S CH3 S H R
1

O H R
3

R1 R2

H R3 +

HS O H3C S Oxysulfure de carbone O C S + H3C SH

Mthode de Barton : mthode trs douce pour passer dun alcool un alcane (voir le chapitre de chimie radicalaire).
R1 OH R2 R2 R1 O S CH3 S Bu3Sn R1 O R2 S CH3 R2 S SnBu3 R1 H H

De mme, il est possible toujours grce une rduction de Barton de rduire un chlorure d'acide en alcane.
O R Cl
N O S

Bu3SnH

R H

Thioamides : L'hydrolyse acide des thioamides conduit un acide carboxylique.


S R NH2 H3O+ R OH SH NH2 O R OH

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Composs du Soufre et du Slnium

Mise en place des groupes CH3 et COOH par utilisation de la chimie du soufre.
PhS PhS PhS PhS PhS H nBuLi THF, -78C PhS PhS PhS
O

HO2C O H3C

SPh

HgCl2 MeOH O Ni Raney H2

Li

Ractif de Lawesson Le ractif de Lawesson permet de transformer une liaisons C=O en liaison C=S.
O N Ractif de Lawesson S N

OMe

OMe

Dans cette raction, c'est la fonction lactame qui est convertie en thiocarbonyle. En effet, c'est la fonction la plus basique au sens de Lewis qui est la plus ractive. Ractif de Lawesson : Lawesson et al. Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 229. Pour une revue sur l'utilisation ce ractif voir Cava et Levinson Tetrahedron 1985, 41, 5061.
MeO S P S S OMe P S

Mcanisme de la raction :
Ar P S S S P Ar S 2 Ar S P S R1

O R2 Ar

S P S

R1

R2 O

Ar P S

S O

R1 R2

O Ar P S + R1

S R2

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Composs du Silicium

Composs du Silicium
Gnralits Les composs du silicium sont, en gnral, utiliss en synthse comme groupes protecteurs de fonctions oxygnes (la force de la liaison Si-O est de 95 kcal/mol) . Nous verrons ici qu'il existe d'autres types d'utilisations des composs organosilyls. Le silicium est de la mme famille que le carbone, il est ttravalent. C'est l'lment le plus abondant de l'corce terrestre (27.2% notamment sous forme de sable). Le composs du silicium sont connus pour leurs divers intrts dans la vie de tous les jours. Le TMS ou ttramthyl silane (CH3)4Si sert de rfrence en RMN. Le carborundum (SiC) qui permet de rguler l'bullition, fut initialement trouv dans une mtorite. Enfin les huiles de silicones sont largement connues du grand public, se sont de polymres poly-organosiloxanique dont ont peut faire des gommes, des rsines, des graisses etc
Nomenclature : Abordons ici quelques aspects de la nomenclatures des composs organosilyls. Silne Silanone Sililne
C Si Si O Si Si

Prparation : Les mthodes de synthse directes, permettent partir de silicium pur ou de ttrachlorure de silicium d'avoir accs de nombreux composs
H3C Cl + Si Cu 400C SiCl4 + Cl3Si H + Me3Si Cl + Me2SiCl2

SiCl4 + 4 R MgX

R4Si

Formation du Mtal-HMDS : l'hxamthyldisiliazane, contient un proton qui peut tre arrach par une base forte pour donner du LiHMDS, NaHMDS, ou encore KHMDS. A noter que les LiHMDS est une base plus forte que les LDA. Bien sur les bases base de HMDS sont encombres.
Me3Si Cl + NH3 CH3 CH3 CH3 H3C Si Si H3C N CH3 H Base CH3 CH3 CH3 H3C Si Si H3C N CH3 M

STOP

La notion la plus importante retenir, concernant le silicium, est que : le silicium stabilise les charges positives en le silicium stabilise les charges ngatives en

Stabilisation des carbocations en Srie aromatique :


Si + E Si H E
Si E E Si Nu E

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115

Composs du Silicium

Cette raction est intressante car elle permet d'avoir accs des composs que l'on ne peut pas obtenir par raction de Friedel et Crafts. En effet, la dibromation classique, sous entendu par une raction de Friedel et Crafts, conduirait au compos ortho ou para dibrom. Ici par cette mthode on obtient le mta dibrom.
Si Si HNO3 H2SO4 NO2 SO3H Si Si 1. Br2 2. Br2 Br

Br

Etudions de plus prs le mcanisme de cette dibromation :


Si Br Si Br Si Si Br Br Si Br + Si Br Br Br

A partir du compos orthodisilyl, il est possible d'obtenir les composs mta et para disilyls.
Si Si ClCH2COOH Si Si Si + Si

Srie vinylique :
E Si E Si
O R Si Cl AlCl3 O R

E Nu

En ce qui concerne les vinylsilanes, il y a deux types de ractivits, les deux exemples suivants illustre cette ractivit. Dans le premier cas, le TMSCl qui est un lectrophile va venir ragir avec le brome du carbone plus nuclophile. Or le carbone portant le brom vinylique n'est pas nuclophile, donc la substitution se fera sur carbone portant le brom allylique. Dans le second cas, on transforme le brom vinylique en organomagnsien, ainsi le carbone vinylique devient plus nuclophile il est alors possible de faire la substitution en position vinylique et d'obtenir le vinylsilane.
Br Br TMS Cl Br TMS Br Mg / THF MgBr TMS Cl TMS

Mthode qui permet de protger un proton actylnique et de rduire la triple liaison en double liaison Z :
R H nBuLi R Li TMSCl R TMS R'2B H H BR'2 R TMS

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116

Composs du Silicium

Raction de Hudvlick : A noter que cette mthode n'est pas totalement rgioslective, elle dpend de la nature de R. Nanmoins cette mthode permet d'obtenir des composs thylniques cis ou trans.
+ Si Cl 2 Na R Si R H Cl3Si H R H 3 H3C Li R H PtCl6H2 H SiCl3 H SiMe3

Le proton, au pied d'un silicium, est acide :


Br Si Br2 Br H Si Et3N Br Si nBuLi Li Si
O R H

HO

R Si SOCl2

R Me Me2CuLi Si Cl

R Si

La syn magnsation permet quand elle de former un vinylsilane cis partir d'un compos actylnique :
MgBr R Si TiCl2Cp2 R Si MgBr

Halognation :
H Bu H SiR3 I2 Bu

H H Bu

H H Bu

H I

SiR3

SiR3

Il est trs difficile de faire l'insertion de deux atomes d'iode dur deux carbones voisins, ce qui implique que dans le mcanisme ci-dessus l'on n'ai qu'une seule voie possible. En revanche, une autre voie permet d'obtenir le compos iod trans.
H Bu CF3COO I H Bu H I H SiR3 Bu H SiR3 H I EtO H Bu I H

SiR3

F3CCO2

F3CCO2

Srie actylnique
R Si E R Si E Nu R E

Raction de Berkofler
O R'

Si

Cl

O R R' MeOH MeONa

AlCl3

O R'

Si

Si

Cl

O Si R'

O H R'

AlCl3

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117

Composs du Silicium
R Si H Br R Br Si H H Br R Br Br
A

Si H H

R Br

Dans A, il y a un groupe partant en du silicium, d'ou la raction d'limination. Srie allylique


Si E E Si Si Si E

H OMe

MeO OMe

OMe

Exemple de formation d'un composs silyl allylique par olfination de Wittig :


O R H + Ph3P Si R Si

Condensation de Diels-Alder
O + Si O O Si O O O H O O O

Assistance par un acide de Lewis : Ici le composs silyl est un nuclophile, l'acide de Lewis (qui contient une lacune lectronique) va rendre le carbonyle encore plus lectrophile permettant ainsi l'attaque du nuclophile.
Si + R O H AL
OH Si R + R' O H TiCl4 R R' + R

R OH
OH R'

Dans ce dernier cas, on constate que l'on obtient toujours le compos cis. Le cas suivant illustre l'action du nuclophile, qui vient s'additionner en 1,4 sur cette ctone ,-insature.
Si

TiCl4

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118

Composs du Silicium

Stabilisation des carbanions en


LDA Me3Si CO2H Me3Si CO2H

Elimination de Peterson
Me3Si R1 + O R2 H R1 R2 R1 R2 Me3Si O

C'est une mthode stroslective, qui permet de faire des composs olfiniques de strochimie Z ou E en fonction des conditions exprimentales utilises.
R1 Me3Si R2 O Me3Si O R1 R2 H DiBAlH HO SiMe3 R1 R2 H H KH R2 H ou BF3.OEt2 R1 R2 R1

STOP

L'limination en milieu acide, se fait en anti. L'limination en milieu basique, se fait en syn.

Lorsque l'on poxyde un vinylsilane, l'poxyde obtenu peut tre ouvert par un nuclophile. L'action d'un cuprate est rgioslective et se fait sur le carbone portant le silicium.
R O SiMe3 Pr

mCPBA
Pr

SiMe3

R2CuLi HO

H H Pr

SiMe3

Pr BF3 R

Dans l'exemple suivant, c'est le silicium qui ouvre l'poxyde, mais cette fois-ci, bien que on utilise une base, on obtient quand mme le compos E. Car comme on l'a vu plus haut, avec une base on fait une syn limination.
SiMe3 O R1 R2 mCPBA R2 R1 LiSiMe3 HO R2 H H R1 R1 KH R2

Epoxysilane : dans ce cas la prsence d'un groupe hydroxyle en du silicium permet de faire une raction d'limination.
O SiMe3 R H3O+ R OH SiMe3 OH R OH R H O

Acylsilane :
O + Cl (Me3Si)2CuLi R Si O R Si O R1 Li R R1 OLi Si R1 O Si R

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119

Composs du Silicium
O Ph Si + H3C Li SO2Ph Ph Me3Si O SO2Ph Ph OSiMe3 Ph O

Liaisons Silicium Htroatome Protection par un groupe silicium


La protection se fait avec un silicium trisubstitu, c'est l'encombrement des groupes prsents sur le silicium qui va dterminer la stabilit du groupe protecteur, son mode de dprotection, mais aussi le choix de la fonction alcool qui sera protge. Un groupement silicium trs peu encombr pourra protger un alcool primaire plus facilement qu'un secondaire et qu'un tertiaire. Par contre un groupement fortement encombr ne pourra ni protger un alcool tertiaire, ni un secondaire. En thorie on peut dprotger tous les thers silyls de faon slective, du plus fragile au moins fragile. De plus on note que pour un mme ther silyl la dprotection est plus facile pour un alcool primaire que pour un secondaire.

R1

Si R2

R3

Stabilit : Les thers silyls ne sont pas trs stables en milieu basique il est donc prfrable d'viter l'utilisation de composs tels que LiAlH4, ou NaH qui risqueraient de faire des migrations ou des dprotections. Classement des groupes protecteurs, du moins encombr au plus encombr, mais aussi du moins cher au plus cher : TMS (TriMthyle TES (TriEthyle TBDMS TIPS TBDPS Silane) Silane) (TerButyleDiMth (TriIsopropyle (TerButyleDiPhny yle Silane) Silane) le Silane)
H3C CH3 CH3 Si Si H3C H3C Si CH3 Si Si

CH3 CH3

H3C

CH3 CH3

Potentiel des ther d'nols silyls Formation


R1 O + TMS Cl R2

NaI, Et3N CH3CN

R1 OTMS R2

Utilisations
O N (nBu4) R1 R2
- +

nBu4N+FR1

OTMS R2

MeLi LiBr R1

Li R2

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120

Composs du Silicium
O R Cl

O R1 O O R2 R

O R1 X R2

X2 R1

OTMS R2

AlCl3

HC(OEt)3 BF3

R1

R2 CH(OEt)2

Liaison Si-X La liaison silicium iode permet de rompre la liaison oxygne carbone pour les fonctions ther. Il est donc possible d'utiliser TMS-I pour dprotger un alcool protg sous forme d'ther. Formation de TMSI
I Si Si I I2 Si I

Utilisation de TMSI
Si I O CH3 H3C I + O Si H OH

A partir de silane il est possible de former des alcools :


Si Ph CO2H Br2, CH3CO3H AcOH OH CO2H

Mcanisme :
HO CH3 Si R CH3 Br2 Br O O CH3 O H3C H3C Si O R O CH3 H3C H3C Si OR OCOCH3 R OH CH3 Si R CH3

Rarrangement de Brook
O n-Pr SiMe3 + MgBr n-Pr O SiMe3 n-Pr O n-Pr OH CH3 n-Pent OSiMe3 OSiMe3 n-Pr
H3C H

nBu-I

n-Bu
O

TiCl4, H2O

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121

Composs du Silicium

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122

Composs du Bore

Composs du Bore
Gnralits Le bore est un compos dont la chimie est trs rpandue. Il permet de trs nombreuses ractions telles que des couplages, des rductions, etc Son utilisation prsente de nombreux avantages notamment au point de vu de sa non-toxicit, il pourra facilement tre utilis pour la synthse de mdicaments. Contrairement d'autres composs comme les composs base d'tain qui sont toxique et donc ne sont pas recommands.
Nomenclature : BH3, BR3 : Boranes B(OH)3 : Acide borique RB(OH)2 : Acide boronique R2B(OH) : Acide borinique R4B- : Boronates Les composs tels que BH3 possdent une lacune lectronique (se sont des acides de Lewis) et ont tendance tre trs ractifs. Ils ragissent avec eux mme pour former des dimres ainsi on obtient facilement B2H6. Pour viter cela certains d'entre eux sont vendus sous forme d'un complexe stable : BH3.THF, BF3.OEt2, BH3.DMS, Mthodes de prparation et encombrement : Le point qui nous intresse le plus est l'encombrement sur le Bore. En effet, dans une partie des ractions que nous allons voir, nous tudierons l'addition du bore sur une insaturation. La rgioslectivit de cette addition dpend de l'encombrement sur l'atome de bore, ou plus exactement l'accessibilit de la liaison BH. Il sera donc ncessaire de bien choisir le borane, avant de faire une quelconque addition. Sia2BH ou (Siamyle)2BH se sont des groupes trs encombrants.
H B + BH3

9-BBN
H B + BH3 B H Forme utilise dans la littrature H B + BH3

Diisopinocamphenylborane not (iPc)2BH

Thxyleborane
+ BH3

H B H H B + BH3

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Composs du Bore

Notes : L'encombrement du 9-BBN est moindre que celui du compos Sia2BH. Le Thxyleborane est monosubstitu car il est trs encombr. Les composs tels que RR'BH ne sont pas stables trs longtemps, ils doivent tre utiliss rapidement. La liaison C-B est trs solide, il faudra voir la rendre plus faible, pour liminer le Bore. Les acides minraux tels que HCl et H2SO4 ne donnent pas l'hydrolyse.
Rupture de la liaison C-B Rupture pour former un alcane :
H O O B R R R CH3 R B O R H3C O + R H 3 R H + B(OAc)3

Rupture pour former un alcool :


B R R R OOH R R B O O H R R B O R R RO RO B OR H3O 3 R OH + B(OH)3

Oxydation des boranes : on peut faire l'oxydation chromique directement, si on fait un alcool secondaire on passera directement la ctone.
[Ox] BR2 O

Oxydation des boranes terminaux : oxydation en acide carboxylique.


R R + R B H R BR2 R B(OH)2 CrO3 AcOH R O OH

Hydroboration des alcnes Il s'agit en fait de ractions d'addition sur la double liaison. De faon gnrale, on note que le bore est capable de s'additionner sur les insaturations de faon donner des rductions de ces dernires que se soit C=C ; CC ; C=O.
Rgioslectivit : Plus le systme thylnique est encombr et plus l'hydroboration est difficile. De plus on note que pour avoir une bonne rgioslectivit est en ncessaire d'utiliser un borane encombr.
B R BH3 Sia2BH R 90% 99% B + R 10% 1%

L'exemple suivant est plus marquant, il illustre l'hydroboration d'une double liaison Z. Dans un premier cas on utilise BH3 ou plus exactement le dimre B2H6. La rgioslectivit est mauvaise mais lgrement en faveur de l'addition sur le site le moins substitu. En revanche, lorsque l'on utilise le 9-BBN, borane plus encombr, la rgioslectivit est quasi totale. On dit alors que l'hydroboration par le 9-BBN est rgioslective.

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Composs du Bore
CH3 H3C H CH3 H BH3 9-BBN H3C CH3 CH3 B 90% 99.9% + H3C B 10% 0.1% CH3 CH3

Chimioslectivit : Il est aussi possible d'additionner un borane slectivement sur une double liaison par rapport une autre. En effet, comme nous l'avons vu prcdemment, une double liaison moins encombre est plus ractive qu'une liaison plus encombre.
1. Sia2BH 2. H2O2, NaOH OH

L'exemple ci-dessus nous montre l'exemple de la chimioslectivit pour l'addition du borane. En effet, ici on a le choix entre une double liaison monosubstitue et une autre trisubstitue. L'hydroboration se fait sur la double liaison la plus accessible Mcanisme de la syn-addition
R' R' H BR2 H B R R R2B H R' R2B H H B R' R' R R H BR2

Transfert de chiralit sur les alcnes : noter que lorsque l'on part d'un alcne trans, les excs sont moins bons. Pour introduire la chiralit, on utilise un borane chirale savoir le diidopinocamphnylborane not (iPc)2BH.
BH 2 + H3C CH3 H3C B 94% H CH3 + H3C 6% B H CH3

Ractions sur les alcynes Si les boranes sont trop encombrs, il ne s'additionne qu'une fois sur l'insaturation.
Sia2BH R Sia B
CO 3 CH
2O 2, 2

Sia H

Na OH

OH

Rduction de la triple liaison en double liaison de strochimie Z. La nature de R' est variable, ce peut tre une chane alkyle, un atome d'iode, un acide carboxylique, un alcool primaire, un groupe SiMe3.
R R' 1. R2BH 2. AcOH R R'

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Composs du Bore
R Sia R B Sia Br2 R Br B Sia H Sia
, OH CC l4

Br

limination : anti limination : syn R Br

Br

Dans cet esprit, il est possible d'additionner un brome sur la double liaison l'aide d'un borane. Pour cela on utilise directement un borane brom. Dans ce cas la liaison B-H n'existe plus et est remplac par une liaison B-Br. (L'exemple suivant est tir de la littrature en 2001, mais j'ai perdu les rfrences exactes, que les auteurs trouvent ici mes plus plates excuses).
Br O CO2CH3 B Br CH2Cl2 0C rt O CO2CH3

OTIPS

OTIPS

Problmes lis l'iode : Ici on va tudier de plus prs l'ordre d'addition des ractifs. De cet ordre dpend la strochimie de l'insaturation sur le substrat final. Dans le cas A, le mthylate va venir se mettre sur bore pour former un borate, puis l'iode s'additionne la double liaison. Dans le cas B, l'iode vient en premier s'additionner la double liaison, puis le mthylate va sur le bore.
R I 1. ICl, CH2Cl2, -78C 2. MeONa
B

R B O O

1. MeONa, -78C 2. ICl


A

R I

Ates complexes : Le mcanisme invoqu est plutt simple, dans un premier temps l'ion hydroxyle vient sur le bore et forme un borate, qui est un bon groupe partant. Ensuite l'iode arrive et fait une classique SN2. I- est le nuclophile et (iPc)2(OH)B- est le nuclofuge.
I2 B(iPc)2 H Et Me 1. OH 2. I2 Et I H Me

Rgioslectivit des composs comportant un htroatome en position vinylique ou allylique


Htroatomes en position vinylique : Les effets lectroniques (inductifs et msomres) ont une influence sur la rgioslectivit de l'hydroboration. Effet inductif attracteur
R'

Effet msomre donneur


OEt OEt R' B R' [Ox] OEt OH

Cl

B H R'

Cl B R' R'

Cas des ractions d'liminations : Ici on une syn-limination de mme il est possible de la mme faon d'obtenir des alcnes Z-disubstitus.
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Composs du Bore
R1 N H R2

R1 R N R2

R H

R3 B H R4

R4 R

R3

R1 N R2 APTS R

Htroatomes en position allylique :


R1 B H

R1 R2 B Cl

Cl

R2

H2O2 NaOH

HO

Cl

Hydroboration des drivs carbonyls


Il est possible de rduire un aldhyde grce un compos du bore, mais la rduction d'un aldhyde, se fait la mme vitesse qu'un alcne. Il est donc ncessaire de faire attention la chimioslectivit sur un substrat donn.
H R O
R1 B H R2

R1 R O B R2

R1 B H R2

R1 R R2 B R1 O B R2

Rduction chimioslective : Chimio slectivement on va rduire un ester en alcool par NaBH4, la fonction acide restera inchange. Dans l'autre cas, on va rduire la fonction acide en alcool par BH3. Dans les deux cas on aura une raction d'estrification (dans ce cas prcis une lactonisation).
O CH2 O O BH3 CO2H CO2Et NaBH4 O CH2

Note importante : En gnral, le borohydrure de sodium ne rduit pas un ester (voir tableau ci-dessous). Nanmoins, il existe quelques exceptions, la raction ci-dessus en est un bon exemple. NaBH4 rduit les esters phnoliques et notamment ceux qui sont lectroattracteurs. Mais la rduction de l'ester est une raction si lente, qu'il est en gnral possible de rduite une fonction aldhyde ou ctone dans une molcule contenant une fonction ester, sans toucher cette dernire. Ractifs qui permettent rduire un acide en aldhyde :
H 2 B Cl + R OH O rt 15 min O R H

Rduction des cto-alcools en syn-diols : Prasad et al, Tetrahedron Lett. 1987, 155-158.
R

O R1

OH R2

B OMe R

OH R1

OH R2

NaBH4

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127

Composs du Bore

Le mcanisme fait intervenir le bore avec la fonction carbonyle :


H R2 R1 R O O B R

Rduction de Mildland (Utilisation des alpines boranes) : Rduction des systmes carbonyls avec un bore qui ne contient pas d'hydrogne.
Ph O D B O B H D OH NH2 O B N H + Ph OH H D

+ Ph

Il existe deux composs du bore, qui sont fort intressant. Le L-Slectride (LiBH(secBu)3) et le K-Slectride (KBH(secBu)3). Tous deux permettent de rduire des drivs carbonyls en alcools. Ils sont trs intressants pour la rduction des ctones cycliques.
O OH

H
t-Bu L-Slectride NaBH4

t-Bu 93% 20%

+ t-Bu 7% 80%

OH

Le L-Slectride, permet donc de favoriser une attaque de type quatoriale. La thorie veut que lorsqu'on fait une rduction d'un driv carbonyl par NaBH4 ou KBH4 on peut additionner d'quivalent de borate par rapport au carbonyle. En effet, il va y avoir addition de 4 carbonyles sur un bore.
STOP

R1 NaBH4 + R2 O

O B O

O O

R1 OH R2

Ca c'est la thorie, car en pratique, on sait que l'addition d'un carbonyle sur le bore est facile. Deux carbonyles a va encore. Trois a devient dur. Mais Quatre ???!! C'est pas la peine d'y penser. Voil pourquoi on met toujours un excs de borate (2-3equivalents).

Rduction nantioslective de ctones en alcools (Oxazaborolidines de Corey)


Corey et collaborateurs, proposent une la rduction nantioslective de ctones en alcools (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986). Pour cela ils utilisent des oxazaborolidines, c'est--dire des aminoalcools cycliques et un compos du bore. Ces oxazaborolidines sont souvent not CBS pour Corey, Bakshi, et Shibata.
H Ph Ph O B Me

O R1 R2

0.1eq OH R1 R2

BH3.THF (0.6eq), THF -25C rt

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128

Composs du Bore

Le mcanisme propos pour cette rduction est le suivant :


H N H2BO H CH3
H N H 2B H Ph Ph O B R O

Ph Ph O B R

H BH3.THF N H3B

Ph Ph O B R
O CH3

HCl, MeOH HO H CH3 Ph O Ph N R B O B H2 H CH3 BH3

CH 3

B H Ph H2

Ph O N R B CH3

O Ph H2 B H

Pour connatre la configuration de l'alcool obtenu lors de la rduction, il suffit de suivre la relation suivante :
H Ph Ph N B O

O RL RS

Me

OH RL RS

Pour les ctones acycliques RL peut tre : Aryle, TMS, tributylstannyl, alkyl, CX3, CCR Pour les ctone cycliques ,-insaturs RL peut avoir une chane alkyle sur la double liaison, ou un halogne Transposition Carbone-Bore-Carbone
OEt R B OEt CHCl2

Carbone-Carbone-Bore
OEt R B OEt Cl Cl R Cl B OEt

OEt

O Pr B O

LiCHCl2 Pr

Cl B

Cl EtMgBr Pr Et B LiCHCl2 Pr Et B

B R'

R'

I2 NaOH

R' H R I B H

R' OH R

H I

R' H B

R'

OH R R'

OH

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129

Composs du Bore

Ractions de Couplages Couplage de Suzuki :


Y R1 X + R2 B Y

[Pd]cat Base ou F rt 100C

R1 R2

Base : Ba(OH)2, Na2CO3. Y2 : 9-BBN, (OH)2, (OR'')2.

Rductions en tous genres Rduction des diverses fonctions organiques par des composs du Bore. Ordre de ractivit des diffrentes fonctions face la liaison B-H.
O OH O O H lent CN O trs lent ne ragit pas NO2

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130

Composs du Bore

Fonctions
O R1 O R1 R2 H

NaBH4 ou KBH4 dans EtOH


OH R1 OH R1 O R1 H R2

BH3.THF
OH R1 OH R1 R2

9-BBN
OH R1 OH R1 R2

LiBHEt3
OH R1 OH R1 R2

O R1 Cl

si on travail dans un mlange DMF/THF


OH R1

Pas de rduction

OH R1 R1

OH

si on travail dans l'thanol


O O ( )n
R1 O R2

OH

OH OH ( )n

OH OH ( )n OH R1 R2 OH R1 + HO R2

Pas de rduction Pas de rduction Pas de rduction Pas de rduction

OH ( )n

Pas de rduction Marche plus ou moins bien


OH R1

Marche plus ou moins bien Marche plus ou moins bien Marche plus ou moins bien

O R1 O R2 O
R1 OH

Pas de rduction

O R1 N R2 R3 R2 = R3 = H ou R2 = H et R3 = Alkyl ou R2 = R3 = Alkyl
R1 CN
R1 R2

R1

R1 N R2 R3 N R2 R3

R1 N R2 R3

Pas de rduction

Pas de rduction Pas de rduction

R1 NH2
R1 R2

Marche plus ou moins bien


R1 R2

Marche plus ou moins bien


R1 R2

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131

Composs du Bore

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Composs de l'Etain

Composs de l'Etain
Gnralits La chimie de l'tain est trs dveloppe, aussi bien en chimie "classique" qu'en chimie sur support solide. Nous n'aborderons dans cette page que l'aspect chimie classique. Le chimie de l'tain se partage en trois grande parties : Les ractions d'change mtal tain La chimie radicalaire (dont nous n'aborderons qu'un exemple dans cette page, ce point tant largement dvelopp dans le chapitre sur les ractions radicalaires) Les ractions de couplage Raction d'change tain - lithien Grce cette mthode de synthse, il est possible de prparer des substrats de type Bu3SnR avec un R quelconque (vinyl, benzyl, alkyl, CH2OR'). Puis, par action d'un organolithien (ici le butyl lithium) sur ce stannane on obtient l'organolithien voulu.
Bu3Sn R + Bu Li Bu4Sn + R Li

Par cette mthode il est ainsi possible de prparer des composs tels que LiCH2OR' sans passer par des substrats comme ClCH2OR' qui sont rputs pour tre cancrigne. Exemple d'application de cette mthodologie, le lithien ainsi obtenu est ensuite fonctionnalis en cuprate pour ragir sur la ctone , insature.
Bu3Sn CH2I EtOH EtONa Bu3Sn CH2 OEt BuLi Bu4Sn + Li CH2 OEt O 1. 2. H3O+ CH2OEt CuI (EtOCH2)2CuI O

Ractions radicalaires Les composs de l'tain et notamment Bu3SnH sont largement utiliss en chimie radicalaire, ils permettent de faire un grand nombre de ractions (voir le chapitre des ractions radicalaires) comme par exemple de rduire des fonctions ctones en alcools.
O R1 R2 nBu3SnH AIBN, 80C PhH R1
O
-

+ SnBu3

nBu3SnH R1 nBu3Sn

+ SnBu3

H2O R2 R1

OH R2

R2

Ractions de couplages L'autre grand type de raction, c'est les raction de couplage aussi connue sous le nom de raction de Stille. Pour cela on prend deux molcules, la premire contient une partie avec d'tain (c'est--dire un groupe SnBu3), la seconde est en gnrale une molcule contenant un atome d'halogne, mais il est a not que la raction peut aussi avoir lieu dans le cas d'un groupe OTf. A noter que la raction peut avoir lieu aussi bien en version intermolculaire qu'en version intramolculaire. J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508.
R X + R1 Sn(R2)3 Pd R R1 + X Sn(R2)3

Ce type de raction est assist par des sels de palladium, ces sels sont en gnral de type Pd(PPh3)4, Pd(PPh2)Cl2.
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Composs de l'Etain

Le mcanisme invoqu est le suivant :


limination R R1 rductrice
R1 R Pd L L L2Pd

addition R X oxydante
L R Pd L R1 Sn(R2)3 X

isomrisation cis-trans

L R Pd R1 L le produit trans ne peut pas conduire une limination rductrice X Sn(R2)3

transmtallation

Exemples d'applications en version intra et intermolculaire :


n-Bu SnBu3 + I PdCl2(CH3CN)2 DMF 73% OH n-Bu OR O O RO I O SnBu3 Pd(PPh3)4 39% RO OR O O O OH

Rduction d'alcyne en vinylstannate La rduction dcrite par Guib (J. Org. Chem. 1990, 55, 1857) et Pattenden (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2417) permet de rduire des bromoalcynes pour donner des vinylstannes de strochimie E.
PPh3, Pd2(dba)3 THF, Bu3SnH Br H SnBu3 Br PPh3, Pd2(dba)3 THF, Bu3SnH H SnBu3 H

Les bromoalcynes sont prpars partir des alcynes correspondant par action de NBS en prsence de nitrate d'argent (Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1984, 727).
R H NBS AgNO3 R Br

Echange Halogne Etain Les ractions suivantes sont des ractions d'changes entre l'tain et un halogne :
R NIS THF I R SnBu3 I2, THF 0C R I

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Ractions d'Oxydations

Ractions d'oxydations
Gnralits Les ractions d'oxydations en chimie organique sont classes selon 5 catgories : Les ractions faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrognes :
[ Ox ] [ Ox ]

Les ractions impliquant la rupture d'une liaisons C-C :


[ Ox ] HO OH H O O H

Les ractions impliquant le remplacement d'un atome d'hydrogne par un atome d'oxygne :
CH3 [ Ox ] CO2H

Les ractions dans lesquelles un atome d'oxygne est ajout au substrat :


S [ Ox ] O S O

Les ractions de couplages oxydants :


SH [ Ox ] S S

Le tableau ci-dessous rsume l'tat d'oxydation des diffrentes fonctions en chimie organiques. Les fonctions sont classs des moins oxydes vers les plus oxydes.
Les moins oxyds Les plus oxyds

O R H R Mtal R O R N R S R X R R R' OR' OR' SR' SR' R H O R

O X X R HC R' O

HO

OH

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135

Ractions d'Oxydations

Les ractions faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrognes


Pt 300-350C

3 H2

Il est noter que la raction se fait d'autant mieux que l'on part du cyclohexne ou du cyclohexadine. La raction conduit un compos aromatique c'est--dire un gain d'nergie. La raction se fait en prsence d'un compos capable de ragir avec l'hydrogne form, vitant celui-ci de ragir avec le compos aromatique form. Les ractions d'oxydations les plus connues faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrognes sont les ractions d'oxydations des alcools :
H
Alcools Primaires

OH [ Ox ] O R O

R R1

OH

[ Ox ] R [ Ox ] R1 O R2

Alcools Secondaires

OH R2 R1 R2 R3 OH

[ Ox ]

Alcools Tertiaires

Pour faire ces oxydations il existe un trs grand nombre d'agents d'oxydations, dont voici un bref rsum : Oxydation au chrome : A noter que le chrome est un compos toxique et polluant donc on l'utilise de moins en moins. Les composs chroms suivants sont classs du plus oxydant au moins oxydant. Les plus oxydants oxyderont les alcools primaires directement en acides carboxyliques, tandis que les moins oxydants permettrons de s'arrter l'aldhyde. Abrviation Nom / Notes H2SO4 / CrO3 Ractif de Jones CrO3 / Pyridine Ractif de Collins PCC Pyridinium ChloroChromate Formule dveloppe

N H

Cl

CrO3

PDC, DMF

Pyridium DiChromate : Dans ce cas on va jusqu' l'acide carboxylique. Dans ce cas on s'arrte l'aldhyde.

N H 2

Cr2O72-

PDC, CH2Cl2

Mcanisme de l'oxydation au chrome : c'est un mcanisme faisant intervenir une limination.


R1 R2 OH Cr O O H O R1 O B R2

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Ractions d'Oxydations

Oxydation de Swern : Pour plus de dtails voir le chapitre sur les drivs soufrs
Cl O S O O R CH2 OH S O CH2 R NEt3 S O CH R H R H O

Oxydation de Moffat :
N C N

N C N O S R CH2 OH O R H

H N C N O S O CH R H

S O

S O CH R H

Oxydation de Dess Martin : Le ractif de Dess Martin permet d'oxyder un alcool en driv carbonyl. Il est couramment utilis pour oxyder les alcools primaires en aldhydes, mais il existe quelques exemples d'oxydations d'alcools secondaires en ctones. Le dtail du mcanisme est donn au chapitre sur les alcools.
OH R AcO OAc OAc CH2Cl2 I rt, 0.5 - 2h O O O R

Plusieurs avantages sont noter : Large gamme de solvants d'utilisation (Dichloromthane, Tolune, Benzne, ). Ce sont des conditions d'oxydation douces, il n'y a pas de risque d'pimrisation d'un centre en de l'alcool. Le traitement de la raction est facile, il suffit d'hydrolyser par NaHCO3 et Na2S2O3. Contrairement aux oxydations de Swern et Moffat, c'est inodore La prparation du ractif de Dess - Martin (DMP pour Dess - Martin Periodinane) se fait partir de l'acide ortho-iodo benzoque :
COOH I KBrO3 H2SO4 55-68C HO I O O O Ac2O TsOH.H2O 80C 2h AcO OAc OAc I O

IBX

O DMP

Rcemment, Santagostino et ses collaborateurs ont apports une modification la premire tape cette prparation (J. Org. Chem. 1999, 64, 4537-4538). En effet, ils prconisent l'utilisation de 1.3 quivalent d'oxone (2KHSO5/KHSO4/K2SO4) dans l'eau 70C pendant 3 heures. Cette mthode prsente un avantage considrable, puisqu'elle permet de s'affranchir de l'utilisation de KBrO3 qui est un agent cancrigne et surtout on vite la formation de Br2 qui est trs toxique. A noter que l'IBX, form au cours de la prparation, peut lui aussi tre utilis comme agent d'oxydation. Nanmoins ce ractif prsente l'inconvnient de ne pouvoir s'utiliser que dans le DMSO, d'un autre cot des mlanges avec des cosolvants (THF, AcOEt, CH3CN, ) sont possibles.
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Ractions d'Oxydations

Cependant ce ractif d'oxydation est trs intressant deux gards : (Wirth, T.; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2812-2814.) L'IBX est capable d'oxyder des alcools sur des substrats comportant des fonctions amines et sulfures, ce qui n'est pas toujours le cas du DMP. L'IBX est capable d'oxyder un diol-1,2 en dictone ou en cto-alcool, alors que la plus part du temps le DMP rompt la liaison C-C des diols-1,2. Dans le mme ordre d'ide il est possible d'oxyder, avec l'IBX, des diols 1,4 ce qui conduit l'obtention de -lactols. Ce qui tait jusqu' lors impossible en une seule tape. Corey et Palani, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3485.
HO R OH IBX R O OH R = H, alkyl

Le grand avantage de l'IBX rside dans le fait de pouvoir oxyder des aminoalcools en drivs aminocarbonyls et ceux-ci que l'on ai des amines primaires, secondaires, ou tertiaires. Dans le cas des amines primaires et secondaires, il est ncessaire de recourir l'addition de 1-1.15 quivalent d'acide trifluoroactique pour protoner l'azote. Dans le cas des amines tertiaire, bien que la protonation soit inutile, il est nanmoins conseill d'y recourir afin de diminuer le temps de raction. L'autre avantage de l'IBX rside dans le fait qu'il puisse faire des ractions d'oxydation d'alcool directement en driv carbonyl ,-insatur (Nicolaou, K. .C.; Zhong, Y. L.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7596-7597).
Ph HN O CO2Me ( )11 OH IBX 2.5eq 65C, 12h 86% Ph HN O CO2Me ( )11 O

Pour cela il est ncessaire d'ajouter un excs d'IBX, en effet l'opration se fait en deux tapes. La premire consiste en une oxydation de l'alcool en driv carbonyle, et forme en mme temps l'IBA (issu de la raction de l'IBX avec l'alcool), l'IBA est un produit issu de l'oxydation, mais n'est pas une espce oxydante. L'excs d'IBX permet donc se fixer sur la forme nol du carbonyle pour conduire nouveau la formation d'IBA mais aussi du carbonyle ,-insatur. Cette raction n'est possible que si en du carbonyle il y a un hydrogne.
O OH IBX Tolune/DMSO 2/1 65-85C, 3-72h 40-89C H O O I O O H O + IBA O O I OH

Oxydation d'Oppenauer : Cette raction permet d'oxyder un alcool en driv carbonyl (ctone ou aldhyde) par action d'une base (Al(Oi-Bu)3) en prsence d'une ctone (ici l'actone). A noter que dans cette raction, la ctone est rduite alors que l'alcool est oxyd.
OH + R1 R2 H3C CH3 O Al(OiBu)3 R1 O + R2 H3C CH3 OH

Mcanisme
O

R R OH + Al(OiBu)3 H

OiBu O Al OiBu

H3C

CH3

O R H + H3C

OH CH3

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138

Ractions d'Oxydations

Le mme type de raction existe aussi sous le nom de la rduction de Meerwein Pondorf Vedleg et permet de rduire un carbonyle en alcool en prsence d'un alcool (souvent l'isopropanol).

Ractions d'poxydations : Les poxydes peuvent tre forms de deux faons, soit par action d'un agent d'oxydation sur une double liaison, soit par substitution nuclophile intramolculaire.
Formation indirecte
Cl Base O H O O Cl

Formation directe
RCO3H O

Le mcanisme invoqu lors de la formation directe, est un mcanisme de type lectrophile. Il est possible d'acclrer la raction en enrichissant la double liaison l'aide de groupe donneur d'lectrons. En revanche si on a des groupes attracteurs d'lectrons, alors la raction est plus difficile avec les peracides usuels et il est ncessaire d'avoir recourt des peracides plus exotiques.
O O O H

O O mauvais rendement

mCPBA

CF3CO3H O

Les peroxydes sont eux aussi de trs bons agents d'poxydation : (TBHP : tert-ButylHydroPeroxyde)
H O TBHP Ti(OiPr)4 CH2Cl2 SiO2 H O O

En effet dans le cas suivant l'utilisation d'un peroxyde permet d'oxyder la double liaison la plus riche en lectrons, mais de plus si l'on avait utiliser un peracide une autre raction comptitive aurait eu lieu.
H CHO mCPBA CHO CHO

Un dernier cas semble extrmement intressant, c'est le cas des alcools allyliques. En effet, il est possible d'oxyder ces alcools (voir l'poxydation de Sharpless dans le chapitre sur les alcools), mais surtout, par action d'une base on peut former un alcoolate qui va pouvoir ragir sur l'poxyde, c'est ce que l'on appel le rarrangement de Payne.
HO HO poxydation O base O O OH O

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139

Ractions d'Oxydations

Raction impliquant la rupture d'une liaison C-C


Oxydation par le ttraoxyde de ruthnium (Sharpless et al, J. Org. Chem. 1981, 46/19, 3987-3938). Cette technique d'oxydation permet de transformer, par exemple, un cycle aromatique en un acide carboxylique.
RuCl3.H2O 2.2% NaIO4 14.5eq H2O / CCl4 / CH3CN 24h OH O
94%

Mais il est noter que d'autres fonctions peuvent aussi subir une oxydation. Dans certaines conditions l'oxydation peut mme tre chimioslective.
RuCl3.H2O 2.2% NaIO4 3eq H2O / CCl4 / CH3CN 8h O O CH3
89%

CH3

Dans ce cas le cycle aromatique n'est pas touch et ce cause de la "faible" quantit de NaIO4. Autre exemple :
OH O RuCl3.H2O 2.2% NaIO4 3eq H2O / CCl4 / CH3CN 1h CO2H

75%

D'autres exemples tout aussi surprenant et utilisant d'autres proportions en RuCl3.H2O et NaIO4, ont aussi t dcrit. (Martin et al, J.Org. Chem. 1990, 55/6, 1928-1932)
OH O

Coupure oxydante de la double liaison


O O

O O OH OH

Coupure oxydante du diol. Attention, dans ce cas ni le centre asymtrique, ni l'aromatique ne sont touchs

CO2H

Dans le cas suivant la nature des substituants, sur l'aromatique, intervient. Dans un cas on une chane aliphatique avec un effet inducteur donneur. Dans l'autre cas on un carbonyl avec un effet msomre attracteur. L'oxydation est donc chimioslective.
O O O O OH O

Coupure de la liaison C-C dans le cas des diols :


H HO H OH HIO4 ou Pb(OAc)4 ou KMnO4 H H O + O O O I O HO OH H H O

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140

Ractions d'Oxydations

Cas de la coupure oxydante d'une double liaison par action de ttraoxyde d'osmium OsO4, noter que la mtal est en quantit catalytique et qu'il est ncessaire de le rgnr en fin de raction par action de periodate de sodium (NaIO4).
OsO4 NaIO4 H HO H OH O + H H O

Mcanisme dans le cas de Pb(OAc)4 : Cette mthode marche bien sur les cycles dans le cas des diols cis et trans alors que HIO4 (ou NaIO4) ne marche que dans le cas des diols cis (car il y a formation d'un cycle avec l'iode, ce qui n'est pas le cas pour le plomb).
OH OH OH OH Pb(OAc)4 OPb(OAc)3 OH O Pb(OAc)2 O O O AcO O O

Pb(OAc)4

O Pb(OAc)3 O H

Rapidit de la raction pour plusieurs diols :


OH OH OH OH OH OH

A ce stade il apparat important de faire un petit rsum: En effet il y a une diffrence entre dihydroxylation et coupure oxydante de la double liaison. Mme si se sont les mmes ractifs il existe quelques diffrences dans les quantits utilises.
Ph O H3C + O Ph OsO4 NaIO4
A

Ph H3C Ph

OsO4 cat NMO


B

HO Ph H3C

OH Ph

La raction A se fait en deux tapes : 1. Dihydroxylation de la double liaison par OsO4, comme dans le cas de B. 2. Le diol est ensuite coup (cliver pour faire plus moderne) par NaIO4 qui en plus rgnre OsO4.

Autre exemple (oxydation de Lemieux Von Rudloff)


O O NaIO4 stoech. OsO4 cat. NaIO4 stoech. KMnO4 cat. CO2H CO2H

Coupure d'une double liaison C-C par l'ozone : Cette raction dj t aborde dans le chapitre sur les alcnes. Dans la premire tape il se forme un ozonide, l'ozonide est ensuite rduit pour donner divers drivs.

En pratique, cette raction s'effectue 78C ou l'on fait buller, dans le milieu ractionnel, de l'oxygne contenant de l'ozone ( 3% ou plus). A bout de quelques minutes la solution devient bleue persistante. Ce qui signifie que l'ozone est en excs et que l'ozonide est form, il ne reste plus alors qu' le rduire.

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141

Ractions d'Oxydations
aBH 4 ou N iAlH 4 u BH 3 L o ou H 2

R1 OH + HO R2 R1 O + O R2

R3 H R3 H R3

R1 R2

R3 O 3 H
OH ydre 4 R l anh HC R3

R2 O O

R3

Zn + AcOH ou DMS

R1 O H Ozonide

R1 O + O R2

NH3 R1

H2 O ou 2 RC O3 H

R1 O + O R2

OH

R3 NH2 + H2N H

O R4

R2

Ractions impliquant le remplacement d'un hydrogne par un oxygne


Oxydation des composs aromatiques : Dans cette raction on constate que peu importe la nature de la chane latrale (aliphatique), elle est coupe pour donner l'acide benzoque.
CH3 KMnO4 H2SO4 CO2H KMnO4 H2SO4

Un oxydant plus doux, permet quant lui de s'arrter l'aldhyde :


CH3 CrO2Cl2 H O

Oxydation des olfines en aldhydes ou ctones : Lorsque l'olfine est l'thylne, cette raction porte le nom de procd Wacker. CuCl2 est un cooxydant qui permet en fin de cycle catalytique de roxyder le palladium.
PdCl2 / H2O CuCl2 / O2 O

Mcanisme du procd Wacker, qui reste adaptable tout autre type d'olfines. Dans le cas de l'thylne, on obtient aprs oxydation l'thanal :

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142

Ractions d'Oxydations
Cl Pd Cl O2 Cu+ PdCl424 Cl H2O Cu2+ Pd + HCl + Cl
-

Cl

+ H2O - Cl H2O Pd Cl Cl
Attaque nuclophile externe de H2O

OH2

H2O Pd Cl Cl Cl Pd H OH

Cl OH

O H

A noter que la raction marche d'autant mieux que l'on une olfine la moins substitue possible. En effet le palladium se coordine le mieux sur une olfine la moins substitue. De plus la raction est rgioslective, le groupement hydroxyle (du l'introduction de l'eau comme nuclophile externe) vient de mettre sur le carbone le plus substitu. Oxydation des amines en drivs carbonyls :
R1 NH2 R2 AgNO3 Na2S2O8 R1 NaOH aq R2

R1 NH R2 O

Les amines primaires peuvent tre oxyds en imines par action de l'ion Ag2+ form in situ. L'imine intermdiaire est alors hydrolys par NaOH pour donner le carbonyl correspondant. De la mme faon on peut partir d'une amine pour obtenir un driv gem-dihalogn. La seule condition consiste partir d'une amine primaire avec des chanes R1 et R2 alkyle primaire.
R1 NH2 R2 NO2 CuX (anhydre) X R1 X

Raction ou un oxygne est ajout au substrat Oxydation du soufre en sulfoxydes et en sulfones


R1 S R2 H2O2 R1

O S R2 KMnO4

O R1

O S R2

Chose importante noter, les sulfoxydes sont des composs chiraux. Le soufre du sulfoxydes est un centre asymtrique (ou centre strogne), on aura donc deux nantiomres (ou deux diastroisomres si la molcule de dpart est chirale). L'oxydation du sulfoxyde en sulfone est plus difficile faire, c'est pour cette raison que l'on isole facilement les sulfoxydes.
O H3CH2C ( S ) CH3 S S O H3CH2C ( R ) CH3

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143

Ractions d'Oxydations

Raction de Baeyer-Villiger : Cette Raction forme un ester et c'est le groupement le plus riche en lectrons qui migre. (tertiaire > cyclohexyle > secondaire >phnyle > primaire > mthyle). Le rarrangement, aussi appel migration [1,2], se fait avec une totale rtention de strochimie pour les groupes R1 et R2.
R1 O R2 mCPBA CH2Cl2 O R1 O R2

Mcanisme de la raction :
O R1 R2 +
O O Cl O H

H O R1 O R2 O O

Cl R1

O O R2 +

Cl O OH

Ractions de couplage oxydant Les ractions de couplages oxydants les plus rpandus sont des ractions de dimrisation :
R SH R SH H2O2 R S S R

Il y a dans ce cas formation d'une liaison S-S ce qui est important pour les protines. On parle alors de pont disulfure. Le mcanisme de cette raction est de type radicalaire, on va gnrer des radicaux RS qui vont ragir entre eux pour former le produit de dimrisation.

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144

Rductions

Rductions
Gnralits Les ractions de rductions sont souvent difficiles. En effet, les molcules organiques possdent souvent plusieurs fonctions susceptibles d'tres rduites. Il est alors ncessaire de choisir le ractif ad hoc qui permettra de rduire la fonction dsire sans toucher aux autres. Comme pour les oxydations, il existe plusieurs catgories de ractions de rductions : Les ractions impliquant le remplacement d'un oxygne (ou d'un halogne) par un hydrogne (ex : un groupe C=O est remplac par un CH2). Les ractions dans lesquelles un oxygne est enlev du substrat et donc remplac par rien (ex : passage de R-S(O)-R' R-S-R'). Les rductions par addition d'hydrogne. Les ractions par rupture de liaisons (ex: passage de R-O-O-R' R-OH). Les couplages rducteurs (raction de couplage par action des mtaux dissout).
Le tableau suivant rsume la tolrance des diverses fonctions organiques en fonction de quelques agents de rductions :

Fonction
O H O

NaBH4
OH
OH

BH3
OH
OH

9-BBN
OH
OH

LiAlH4
OH
OH

AlH3
OH
OH

H2 cat.
OH
OH

O Cl

O H OH

Pas de raction
OH

Pas de raction
OH OH ( )n

OH

OH

H
OH OH ( )n OH
OH + R OH
N

O O ( )n
O

OH OH ( )n OH
OH + R OH
O + H N H

OH OH ( )n OH
OH + R OH

Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction
R

OH ( )n

O O R O
N
R CN

Pas de raction Marche +/N

Marche +/Marche +/N

NH2

Marche +/Pas de raction

NH2

NH2

NH2

R NO2

Pas de raction

R N N R

Pas de raction

Pas de raction Pas de raction

D'aprs le tableau suivant, on constate que la rduction fait intervenir de l'hydrogne. Une raction de rduction est donc un transfert d'hydrogne soit sous forme H2 (c'est la cas de la rduction catalytique), soit "H-" (c'est le cas des hydrures comme LiAlH4 et NaBH4) soit H (c'est la cas de la chimie radicalaire, non voque dans ce tableau), soit encore des transferts d'lectrons ou un transfert chimique.
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Rductions

Ractions impliquant le remplacement d'un oxygne (ou un halogne) par un hydrogne Pour faire ces ractions de transfert d'hydrures il existe divers ractifs dont les plus courant sont ici rangs par ordre de ractivit :
LiAlH4 LiBH4 NaBH4 KBH4

En thorie le bore est capable de donner 4 hydrognes, mais a c'est la thorie, car en pratique ce n'est pas le cas. En effet, lorsque le bore donne un hydrogne, il fixe un oxygne et donc l'encombrement autour de l'atome de bore devient de plus en plus important. Conclusion: en pratique on utilise toujours 2 quivalents d'agent de rductions. A partir de LiAlH4, il est possible de crer des espces du type LiAlH(XR)3 ou X est un htroatome. Ces espces sont intressantes car elles sont permettre une meilleures slectivits selon la thorie HSAB dveloppe au chapitre sur les drivs carbonyls.
LiAlH4 + 3 MeOH LiAlH4 + 3 MeSH 3 H2 + LiAlH(OMe)3 3 H2 + LiAlH(SMe)3

LiAlH(OMe)3 est un ractif plus dur que LiAlH4 (toujours selon la thorie HSAB), alors que LiAlH(SMe)3 est plus mou que LiAlH4. Exemple pour la rduction d'une ctone ,-insature :
4 3 2

O
1

On a vu prcdemment, au chapitre dur les carbonyles, que les ractifs durs font une attaque 1,2 alors que les ractifs mous font une attaque 1,4.
+ O OH O 85% 7% 95% attaque 1,4 attaque 1,2 attaque 1,4

LiAlH4 LiAlH(OMe)3 LiAlH(SMe)3

15% 93% 5%

Dernier point important noter : LiAlH4, est insoluble dans les milieu, on aura donc une raction en phase htrogne. En revanche, les composs tels que LiAlH(XR)3 sont solubles dans le milieu ractionnel, on a donc une raction en phase homogne. Quelques exemples de rduction pas l'hydrure "H-" : Rduction d'un driv halogn pas LiAlH4 :
R X LiAlH4 R H

Ouverture d'un poxyde par un nuclophile "H-"


O LiAlH4

OH

Rduction asymtrique : En complexant l'espce rductrice un ligand chiral comme le binaphtol, il est possible de rduire une ctone achiral en alcool chiral (pour comprendre la chiralit due au ligand voir les chapitre de strochimie dans les gnralits).
O OH LiAlH4 OH O O Al H H Ph R OH

Ph R optiquement actif

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146

Rductions
O Ph R LiAlH4 Ph OH R Ph OH R

optiquement inactif

Le DiBAl (aussi not DiBAlH, pour DiisoButylAluminiumHydrid) est lui aussi un agent de rduction mais pas aussi fort que LiAlH4, il est donc plus slectif.
O H O H R
DiB AlH

O R R CN O R'

AlH DiB

OH R

l LiA

H4

L iA lH

NH2 R

Cette rduction est d'autant plus intressante que l'on voit que selon l'hydrure utilis on peut rduire un ester soit en aldhyde soit en alcool primaire. De plus en ajoutant un acide de Lewis, ici BF3.OEt2, il est possible de rduire l'ester en ther.
O R O R' LiAlH4 BF3.OEt2 R O R'

Slectrides : Les slectrides sont de boranes encombrs, il existe 3 slectrides le L-Slectride LiBH(sBu)3, le N-Slectride NaBH(sBu)3, et le K-Slectride KBH(sBu)3. L'exemple suivant montre comment, en encombrant l'atome de bore, on peut rduire slectivement une fonction carbonyle par rapport une autre. En effet, le borane tant dj bien encombr, on va rduire le carbonyle le plus dgag.
O O OH O L-Slectride

De mme, sur les compos de type norbornanes (issu souvent des cycloadditions de Diels-Alder), il existe une face encombre et une face dgage. A nouveau la rduction se fera sur la face dgage.
O L-Slectride H OH H "H-" H H O

Rduction suivant un processus radicalaire : Par raction radicalaire il est possible de rduire un alcool. La premire tape consiste en la formation d'un alcoolate qui par raction avec CS2 donnera un xanthate dont l'alkylation l'iodure de mthyle va permettre d'avoir le substrat que l'on pourra rduire.
R OH NaH R O CS2 R S O S CH3I R S O Bu3SnH AIBN R H S CH3

De mme il est aussi possible par rduction radicalaire de rduire un driv halogn. L'exemple suivant montre une des ces rductions en utilisant le TTMSS comme propagateur de radicaux, la place de Bu3SnH. En effet, l'hydrure de tributyle tain est hautement toxique, mais d'un autre cot le TTMSS cote environ 75 le gramme..

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147

Rductions
R Br

Me3Si Me3Si Si H Me3Si TTMSS

R H

Me3Si Me3Si Si Br Me3Si NaBH4 excs

Me3Si Me3Si Si H Me3Si

STOP

A noter que bien que trs intressantes ces rductions radicalaires sont sujettes caution. En effet, la chimie des radicaux est une chimie part entire (voir le chapitre des ractions radicalaires), il est donc ncessaire de bien tudier le substrat rduire avant de se lancer dans une rduction radicalaire, de faon viter les ractions parasites comme des cyclisations etc

Le tableau suivant rsume l'action des hydrures les plus courant : Hydrure Remarques C'est un hydrure trs gnral, il rduit la plus part des groupes tels que : aldhydes, ctones, les acides et leurs drivs, les nitriles, des drivs nitro aliphatiques, les drivs halogns, ainsi que les alcools propargyliques
O OH CN
H, R H, R

CH2 NH2 NH2 H

NO2

LiAlH4

O
OH OR Cl

OH X
H

A noter que dans le cas des drives nitro aromatiques, la rduction donne des diazos. De mme, comme nous l'avons vu plus haut, la rduction de ctone ,-insatures donne un mlange de composs de rduction 1,2 et 1,4. De plus, la rduction d'ester sulfoniques donne souvent un mlange de composs ou les liaisons CO et SO sont rompus. D'aprs la thorie HSAB, LiAlH(OMe)3 est une ractif plus dur que LiAlH4, pourtant c'est un rducteur plus doux, c'est ainsi qu'on l'utilise pour la rduction des chlorure d'acide et esters en aldhydes, entre autres.
O OH

H, R

H, R
O CN

LiAlH(OMe)3

LiAlH(OtBu)3

Les esters sont rduits moins facilement que les aldhydes et les ctones. Pour les ctones ,-insatures on a essentiellement du produit de rduction 1,2. Mme chose que pour LiAlH(OMe)3 mais grce la prsence du groupe tBu se rducteur est encore plus slectif (rduction plus diastroslective pour les ctones). Son action est similaire celle LiAlH4. Nanmoins, ce compos est soluble dans les solvants organiques. Les nitriles sont rduits en aldhydes, et les aldhydes aromatiques en mthyles aromatiques.
O H O H CN R R CH3

OR Cl NR2

Red-Al

La rduction des ctones ,-insatures se fait en 1,2, si l'on ajoute en plus du cuivre (I) alors on a une rduction 1,4.
OH Red-Al
4 3

O1
2

Red-Al Cu+

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148

Rductions

Hydrure NaBH4 LiBH4 Zn(BH4)2

NaBH4.CeCl3

MBH(O2R)3

LiBHEt3 MBH(sBu)3 NaBH3CN

Remarques Rducteur assez doux, qui permet de rduire les ctones, les aldhydes, les chlorure d'acides ainsi que les imines, et les ions iminiums. Les esters et autres drivs d'acides ragissent lentement ou pas du tout. Les drivs halogns ne sont pas facilement rduits, quand au poxydes leur rduction est trs lente. LiBH4 est plus fort que NaBH4, ce qui bien sur engendre une plus faible slectivit et ainsi LiBH4 permet de rduire les esters. Mme chose que pour NaBH4 la seule diffrence s'observant au niveau de la diastroslectivit de la rduction qui fait intervenir un modle chlat. Cette diastroslectivit est en gnrale suprieure celle observe avec NaBH4. Mme chose que pour NaBH4, mais ici comme pour Zn(BH4)2 la rduction se fait avec un modle chlat. L'autre grande diffrence avec NaBH4, c'est lorsque l'on rduit des ctones ,insatures. En effet, avec NaBH4 on a un mlange 1,2 et 1,4 (1,4 en faible proportion). Alors qu'avec l'addition de CeCl3 on essentiellement de l'addition 1,2. M est un mtal, et le groupe (OR) est form partir de RCO2H. Bon agent de rduction pour les imines et les namines. Son pouvoir rducteur dpend du solvant de la raction ainsi que la nature du groupe R. A noter deux ractions parasites : Avec les amines une alkylation peut tre observe, avec les alcnes on observe parfois des hydroborations. Aussi appel 'Super hydrure', c'est un agent de rduction fort. Il rduit les drivs halogns selon un mcanisme de type SN2. Il permet aussi de rduire les esters sulfonique par rupture de la liaison CO. Ici M est un mtal (Na, Li, K). Les slectrides sont utiliss essentiellement pour rduire les aldhyde et les ctones, ils sont utiliss lorsque l'on veut faire une rduction hautement diastroslective. Permet des rduction pH neutre voir pH acide. Ainsi les drivs halogns sont rduits pH neutre, les aldhydes et les ctones peuvent tre rduits pH = 4 ou plus bas encore. Les drivs d'acides carboxyliques sont non ractifs.

Rduction dans laquelle un oxygne est enlev du substrat Pour ce genre de ractions, nouveau on pourra utiliser des hydrures tels que LiAlH4. C'est le cas notamment lorsque l'on veut rduire un sulfoxyde en thiol.
O S LiAlH4 R2 R1 R1 S R2

Les groupes nitro peuvent eux aussi tre rduit mais cette fois par action d'hydrogne form in situ.
NO2 NH2 Zn / HCl

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149

Rductions

Rduction dans laquelle des atomes d'hydrognes sont ajouts au substrat (cas des insaturations carbones)
H2 H2

La mthode la plus simple pour rduire une insaturation carbone consiste additionner de l'hydrogne sur cette insaturation. Si on part d'une triple liaison, il est trs difficile par hydrognation classique de s'arrter l'alcne. En revanche, en utilisant des catalyseurs spcifiques tel que le catalyseur de Lindlar (Pd + CaCO3) il est alors possible de rduire une triple liaison en une double liaison de strochimie Z. En ce qui concerne la double liaison de strochimie E il est possible de l'obtenir grce une rduction chimique.
Na / NH3 H2 Pd Lindlar

Le cas suivant expose la rduction d'un diol propargylique, par action d'un rducteur ici le Red-Al , on pourra rduire la triple liaison en une double de strochimie E. (Red-Al : NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2) Selles, P. Lett, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4621-4625.
Red-Al /tolune THF, 12h 0C rt OH 81%

HO

OH

HO

Rduction des doubles liaisons en simples liaisons En comptition avec l'hydrognation il y a toujours l'isomrisation. Pour limiter l'isomrisation on peut utiliser une double liaison moins encombre. Plus la double liaison est encombre et plus il y a risque d'isomrisation, et moins la double liaison est ractive vis--vis de l'hydrognation.
ISOMERISATION peu ractif trs ractif

HYDROGENATION trs ractif

peu ractif

Exemple de comptition entre l'isomrisation et l'hydrognation :


H Isomrisation comptitive H2 1atm Pd/C AcOH, 25C H H

H 10%

H 90%

La vitesse de la raction influe sur la diastroslectivit, ainsi avec le nickel de Raney on a :


O H O

Il est donc plus facile de rduire, avec le nickel de Raney, un aldhyde qu'un alcne qui est lui mme plus facile rduire qu'une ctone. Le catalyseur de Wilkinson est un complexe de rhodium qui permet de rduire les olfines en composs saturs.(l'toile signifie que la double liaison peut tre mono-, di-, tri- ou ttra- substitue.) Formation du catalyseur :
RhCl3.H2O + 3 Ph3P EtOH RhCl(PPh3)3

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150

Rductions

Mcanisme d'action du catalyseur :


Ph3P Cl Rh PPh3 PPh3

solvant

Ph3P Cl

Rh

solvant
PPh3

H2

Ph3P Ph3P

H Rh Cl

solvant
H

Ph3P Ph3P

H Cl H

Rh

Ph3P Cl

Rh

solvant
PPh3

Ph3P Ph3P

Rh Cl

Le catalyseur de Crabtree est quand lui un catalyseur de syn hydrognation pour les groupes : -OH ; -CONR2; -COOR; -OR
CH3 H2 [R3P-Ir(COD)pyr] H CH 3

H3CO

iPr

H3CO

iPr

Hydrognation par transfert chimique : Pour cela on utilise le diimide que l'on forme in situ, c'est un agent de syn hydrognation. Cette hydrognation est stroslective sur la face la plus dgage.
+ H H N2

H N N

Mthodes de prparation du diimide :


H2N NH2 H2O2/H2O ou Cu2+/O2 H N N
KO2C

H
N N CO2K

H+ (AcOH) -2 CO2

H N N

A noter que cet agent de rduction permet aussi de rduire d'autres fonctions comme les ctones et les nitriles. Nanmoins on peut tablir l'ordre de ractiv suivant :
R1 R2

Rduction par rupture de liaison La section suivante aborde le cas de la rduction par rupture d'une liaison azote-oxygne. Dans le cas suivant la liaison rompue est remplace par deux liaisons, une liaison azote-hydrogne et une autre oxygne-hydrogne. C'est la cas de la rduction des isoxazolidines :
TIPS N O Zn / AcOH 30min, 91% N H HO TIPS N

O isoxazolidines

Ici l'agent de rduction est du zinc mtallique en milieu acide (Smith, C. J.; Holmes, A. B.; Press, N. J. Chem. Commun., 2002, 1214-1215).

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151

Rductions

Cas des peroxydes : Deux types de ruptures possibles, dans un cas on a une rduction avec formation de 2 molcules d'alcools, alors que dans l'autre cas on a formation d'un ther.
lH 4 LiA

2 ROH

R O O R
P(O Et)
3

R O R + O P(OEt)3

Cas des disulfides : Dans ce cas on forme deux diols, mais il est noter qu'il existe plusieurs agents de rductions tels que (LiAlH4, KBH(OiPr)3).
R S S R Zn / H+ 2 RSH

Couplages rducteurs (action des mtaux dissout) L'action des mtaux dissout sur un carbonyle va permettre de gnrer un radical sur le carbone qui porte l'oxygne d'ou la raction de couplage entre les deux radicaux (voir la chapitre sur la chimie radicalaire).
Na O O
O

HO

OH

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152

Cycloadditions

Cycloadditions
Gnralits Les cycloadditions sont des ractions mettant en jeu deux partenaires. Au cours de la raction, les deux partenaires vont se lier pour former un cycle.
+ dine dinophile cycloadduit

L'exemple ci-dessus reprsente une cycloaddition de type [4+2] aussi appel raction de DielsAlder. Raction de [4+2] signifie qu'un des partenaires possde 4 lectrons, qu'il peut mettre en jeu, et l'autre possde 2 lectrons. La raction met donc en jeu 6 lectrons. Or pour former une liaison (ici on en forme deux) il faut 2 lectrons. Conclusion, dans notre cas on utilise 4 lectrons, il en reste 2 que l'on retrouve sous la forme d'une liaison dans la partie appartenant initialement au dine. Le partenaire 4 lectrons est le dine (dine, deux doubles liaisons) et le partenaire 2 lectrons est le dinophile (entit qui veut s'additionner un dine). Le produit de la raction est un cycloadduit. Le mcanisme postul pour la raction est un mcanisme concert :
+

La raction de cycloaddition peut aussi tre une raction de type [3+2], [2+2]. De plus, les partenaires peuvent avoir des structures un peu plus compliqus et prsents des substitutions. Voici quelques exemples de [4+2] :
+

R1 + R2

R3

R1 R3 R2 R4

R4 R

R ou R

Dans ce dernier exemple, on remarque un nouveau problme. En effet avec un dinophile substitu, il peut y avoir formation de deux composs. Le compos dit endo et le compos dit exo. Le choix du compos majoritaire se fait un niveau orbitalaire (dont nous verrons quelques notions plus loin), tout dpend de la faon dont le dinophile va s'approcher :
R +
+ R R compos exo

R compos endo

On voit donc qu'il y a deux types d'approches possibles pour le dinophile. Chaque type d'approche donne un produit diffrent. La premire donne le produit endo, quant la seconde elle donne
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Cycloadditions

le produit exo. Le type d'approche dpend de la nature du groupe R. Si R est capable de former des interactions secondaires favorables avec le dine alors on aura le compos endo, sinon on aura le compos exo. S'il n'y a pas d'interactions secondaires favorables alors la forme exo est privilgie et ce pour des raisons d'encombrement.
interaction secondaire favorable

RO O

CO2R

Ici notre dinophile s'approche du dine par la face infrieure mais il est noter que le mme rsultat est obtenu si le dinophile s'approche par la face suprieure.
CH3 CH3

Pour que la raction ait lieu le plus facilement, il faut que les niveaux des orbitales frontires, des deux partenaires, soient le plus proche possible. C'est--dire qu'il faut que la diffrence d'nergie entre la LUMO (orbitale la plus basse vacante) et l'HOMO (orbitale la plus haute occupe) soit la plus faible possible. C'est le cas lorsque le dinophile est appauvri en lectrons (LUMO basse) et que le dine est enrichi en lectrons (HOMO haute). Un autre problme intervient, c'est celui de la rgioslectivit de la raction :
A A A B + compos "ortho" B ou compos "mta" B

Pour cela on tudie les coefficients des orbitales frontires. Deux gros coefficients s'associent et deux petits s'associent.
B + A A + B A B A B

Tableau des nergies relatives


R lectrodonneur (ERG : Electron Releasing Group, en anglais)
E ev
LUMO 3.0 R 2.5 2.3 R R

R lectroattracteur (EWG : Electron Withdrawing Group, en anglais)


E ev
LUMO 0.0 R -0.5 R -0.3 R

R HOMO R -9.0 -8.5 -8.7 R HOMO -10.9 R -9.5

R -9.3 R

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154

Cycloadditions

R groupement conjugu (ex: Phnyl, vinyl, )


E ev
LUMO 1.0 R 0.5 0.7 R R

R HOMO R -9.1 -8.2 -8.5 R

Le tableau ci-dessus regroupe les nergies des orbitales frontires pour les divers dines et dinophiles. Ainsi il permet de connatre la rgioslectivit puisqu'il suffit, en gros, d'associer les boules rouges ensemble et de mme pour les bleus. L'exemple suivant illustre l'utilisation de ce tableau :
H3C O H

Le dine est stabilis par un groupe Le dinophile est substitu par un mthyle, donc donneur. Sa LUMO est groupe attracteur. Sa LUMO est 0eV +2.3eV et sa HOMO 8.7eV et sa HOMO 10.9eV. Faisons donc le calcul de la diffrence des niveaux d'nergies : E = LUMO(dine) HOMO(dinophile) = 13.2eV E = LUMO(dinophile) HOMO(dine) = 8.7eV Il y aura donc interactions entre la LUMO du dinophile et la HOMO du dine.
H3C H3C O H O H

D'aprs l'tude des coefficients orbitalaires, le cycloadduit form est :


H3C * CHO

De plus, cause des interactions secondaires favorables on sait que l'on forme le cycloadduit endo, mais ici le compos est racmique. En effet, il y a 50% d'approche du dinophile par la face suprieure et 50% d'approche par la face infrieure. Pour les ractions de Diels-Alder, il existe aussi une autre particularit, on a vu que ces ractions taient des [4+2], avec des lectrons provenant de liaisons carbone-carbone. Il est possible d'avoir des ractions dites d'htro Diels-Alder, c'est--dire le cas o l'on n'a pas de double liaison carbone-carbone, mais une double liaison carbone-htroatome. C'est le cas pour les carbonyles.
O + O

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155

Cycloadditions

Ractions intermolculaires
OMe + O H OMe O H

Interaction entre HOMO du dine et LUMO du dinophile. Le produit majoritaire est l'endo, car il y a des interactions secondaires dues la prsence de l'aldhyde. Ici, on recherche la configuration relative des deux centres strognes. Approche du dinophile par le dessus
H H O OMe H O H OMe H OMe O H

Approche du dinophile par le dessous


OMe H OMe H CHO H OMe O

Pour obtenir le produit trans il faut faire une approche exo. Dans ce cas, on obtient un mlange de racmiques, on ne peut pas dterminer la configuration absolue du centre asymtrique. Les deux types d'approches du dinophile (par le dessus, ou le dessous) sont possibles. Dans ce cas, on obtient un mlange de deux composs, car la diffrence d'nergie entre HOMO du dine et LUMO du dinophile, est proche de celle entre LUMO du dine et HOMO du dinophile.

O EtO + H EtO

O H

Ph +

Ph

Ph

Ph +

Ph Ph

Conformation s-cis, entre la double liaison et le Conformation s-trans, non favorise cause de la carbonyle. gne strique.
O O Ph A N COR Ph Me
*

A N Me

O O Ph

A N Me

O O

Formation du produit endo majoritaire, car il existe des interactions secondaires entre le dine et l'aldhyde. L'approche du dine se fait par la face la moins encombre du dinophile, c'est-dire par la face avant. ATTENTION : Ici 'A' reprsente un acide de Lewis.

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156

Cycloadditions

Ractions intramolculaires
O O A N H Ph R* O R* O O H H H R* O

Ici on choisit la forme s-cis, qui est la moins encombre. L'approche du dine sur le dinophile se fait par la face arrire, cause de la prsence du groupement Phnyl en avant du plan.

Les deux cycles ont une jonction trans.

O O

A N

Cette raction se fait avec une trs bonne slectivit grce au phnomne de -staking (c'est--dire interactions -) Il faut une certaine distance maximum et minimum pour que ce systme soit favorable. Pour voir si on a un phnomne de -staking, on fait l'exprience avec le groupement -CH2Ph et avec le groupement -CH2-cycloC6H12. Si la slectivit est meilleure avec -CH2Ph, on dit qu'il y a -staking.
CH2Ph N O

CH2Ph N O

La rgioslectivit de la raction est impose par le lien ortho. La stroslectivit est endo. Le produit minoritaire est obtenu par une approche exo. Avec l'approche exo on obtient le compos jonction trans.
O H H CH3 O H PhH2C O N H O H

O O s-trans CH2Ph N O

s-cis

H3C

Approche exo :
CH2Ph N O O H CH3 H PhH2C O N H O H

H3C

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157

Cycloadditions

Ractions 1,3-Dipolaires Les ractions 1,3-dipolaires sont aussi des ractions de cycloadditions. Elles font intervenir un diple c'est--dire une espce qui possde des charges mais qui est globalement neutre. Et un dipolarophile qui donc une certaine affinit pour le diple.
Raction de Diels-Alder

dine

dinophile

Raction 1,3-Dipolaire

O
dipolarophile

N O

diple

En gnrale, si le dipolarophile est substitu par un groupe lectroattracteur (EWG), alors on a raction entre la HOMO du diple et la LUMO du dipolarophile. En revanche, si le dipolarophile est substitu par un groupe lectrodonneur (ERG), alors on a raction entre la HOMO du dipolarophile et la LUMO du diple. On peut donc tablir un tableau comme prcdemment :
E ev
LUMO 3.0 ERG N O 0.0 EWG

HOMO

ERG -9.0
dipolarophile

EWG -10.9

diple

dipolarophile

Il existe un grand nombre de diples dont seulement quelques uns sont reprsent ici. A noter que pour ces diples il y a des formes limites msomres dont il faudra tenir compte pour crire la structure du cycloadduit. Dans le tableau suivant on a fait figurer plusieurs fois dans la mme molcule le groupe R. Ce groupe R reprsente un groupe quelconque et peut tre diffrent chaque fois. Famille Diazoalcanes Azoture Ylure de nitrile Oxyde de nitrile Ylure d'azomthine Nitrone Oxyde de carbonyle
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N N R R

Formule
N N

R R

N N N R R R C N R
R C N O R R N R R R R N O R R R O O R

N N N R
R R C N R
R C N O R N R R

R R

R R R
R

N O R
O O

158

Cycloadditions

Exemples en srie cyclique Cas d'un groupe lectrodonneur, de plus on forme le produit exo car on n'a pas d'interactions secondaires favorables.
O N Ph N H O H Ph O N H Ph

Cas d'un groupe lectroattracteur donc une rgioslectivit inverse par rapport au cas prcdent. De plus on forme l'adduit endo car il y a des interactions secondaires favorables.
O N MeO2C N H O CH3 H H CO2Me O N H CH3 CO2Me

Exemples en srie acyclique En srie acyclique, on a un problme d'isomrisation des nitrones acycliques : Il y a favorisation de la forme Z car la forme E provoque des interactions striques gnantes. Cependant, l'approche sur la forme E est favorise quand mme cause de la face dgage quelle propose.
O R1 N R
2

O R
1

N R2

MeO2C

O R1 N R2

CO2Me

forme Z

forme E

Cas particulier des phnyles : Dans ce cas les deux extrmes sont volumineux, l'quilibre n'est donc pas dplac vers la forme E. Il faut donc regarder le dipolarophile pour savoir si l'approche se fera sur la face exo ou endo.
O Ph N Ph Ph
forme E forme Z

O N Ph
MeO2C

O Ph N Ph

CO2Me

Autre exemple de raction 1,3-dipolaire (dans notre exemple R1 est un groupe lectrodonneur) :
R N O R1 R1 R C N O R C N O R1 R N O R1
isoxazole

2-isoxazoline

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159

Cycloadditions

Ene ractions Comme pour les autres cycloadditions, la ne raction se fait entre un "ne" et un "nophile".
Raction de Diels-Alder

dine

dinophile

Ene raction

ne

nophile

La nature de l'nophile peut tre assez varie : alcnes, alcynes, carbonyles, thiones, imines, et d'autres. La version intramolculaire conduit la formation de cycle :

ne

nophile

Quelques exemples : Ractions avec les alcnes : Choix des deux partenaires : Dans ce cas, on a un seul nophile possible. Par contre, on a le choix entre 3 nes. Si on implique H1 dans la raction, on aura alors un H secondaire, ce qui nest pas bon pour des raisons striques, de plus on formerait un cycle 7. Reste faire le choix entre H2 et H3, on prend le plus dgag c'est--dire H3. R est un groupe chiral.
O H2 RO O CO2Et N H3 H1 O CO2Et CF3 H1 H2 RO H3 N

CO2Et CO2Et

COCF3

Autre exemple de raction entre un nophile qui n'est autre qu'un alcne et un ne qui est un allne. Dans ce cas particulier deux produits se forme. Le produit A est issu d'une raction de [2+2] (voir plus bas), quand au produit B il est bien issu d'une ne raction.
O

O
cycloaddition [2+2] ne raction

Ractions avec les carbonyles :


O H OH Acide de Lewis

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160

Cycloadditions

Ractions de [3+2] La raction de [3+2] est aussi appele raction d'annlation assiste par les mtaux de transitions. Par analogie avec la raction de Diels-Alder, cette annlation fait intervenir 2 partenaires. Le partenaire A possde 3 lectrons qui est form par action d'un mtal de transition, et le partenaire B qui est une espce deux lectrons.
Raction de Diels-Alder

dine

dinophile

Raction de [3+2] R

Mcanisme :
PdL4 OAc SiMe3 L Pd L SiMe3 OAc L Pd L SiMe3 L
CO2Me

L Pd CO2Me

MeO2C

Exemples : Version intermolculaire


R MeO 2C
OAc SiMe3

Pd(OAc)2 1% P(OiPr)3 20% THF, , 1h

CO 2Me

Version intramolculaire
SiMe3OAc CO2Et CO2Et MeO2C

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161

Cycloadditions

Ractions de [2+2] La raction de [2+2] fait intervenir deux partenaires mettant en jeu chacun deux lectrons. L'approche des deux partenaires est perpendiculaire.
Raction de Diels-Alder

dine

dinophile

O Raction de [2+2] O R1
R

O
R

lactone

R1

R2 R R1 R2 N
R

R2 O

N R1
-lactame

cyclobotanone

R2

Lors des ces ractions, il n'est pas rare de former des bicycles. Ces bicycles adoptent une nomenclature particulire. Les chiffres entre crochets reprsentent le nombre d'atomes de carbones qui ne se sont pas commun aux cycles. Cycles fusionns [n, 2, 0] Cycles ponts [n, 1, 1]
O
( )n ( )n

O
( )n

O
( )n ( )n

O
( )n

Exemples : Version intramolculaire :


H O Cl Base O O
bicycle pont [3, 1, 1]

Version intermolculaire :
O O N O Ph Cl + Ph N Ph O Et3N / CH2Cl2

Ph N O N O Ph A 97%

Ph + O

Ph O N N O Ph B 3%

Ph

Explications de ce dernier rsultat : Dans un premier temps, il faut regarde la position du ctne par rapport l'auxiliaire chirale Forme peu favorable, cause de la gne strique du Forme favorable, ici il n'y a pas de gne strique. au groupe phnyle
O
O

O Ph

N Ph

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162

Cycloadditions

O O Ph O N Ph

o Pour former le compos A, il y a deux possibilits tout dpend de l'approche des deux partenaires :
O Ph
N

O
N Ph

Ph

N Ph

Ph O O O N

Ph N H O O

Ph N N O Ph

Ph

Ph O O

O N N H H Ph

Ph N

Ph O N O Ph O

Ph en mettant le cycle 4 a plat on obtient

Ph en mettant le cycle 4 a plat on obtient

o Pour former le compos B, on a :


O O O
Ph

N
N

Ph

Ph

H O O N Ph O N H

Ph Ph O O N N O Ph

Ph

Ph en mettant le cycle 4 plat on obtient

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163

Cycloadditions

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164

Rarrangements sigmatropiques

Rarrangements sigmatropiques
Gnralits Une sigmatropie est la migration d'une liaison le long d'un systme . Cette dfinition permet de mieux comprendre ce qu'est un rarrangement sigmatropique. Ainsi un tel rarrangement ne peut pas avoir lieu sur un alcane, car ce dernier ne possde pas de liaison . A noter que cette liaison peut provenir d'une double liaison, d'une fonction carbonyle, et bien d'autres Le rarrangement sigmatropique admet une nomenclature bien particulire. En effet, on parle de rarrangement de type [n, m]. Avec n et m des valeurs dcimales. Ces valeurs sont simples attribuer, il suffit d'tablir une numrotation partir de la liaison que l'on va rompre (des deux cots on attribut une numrotation), puis on attribut les valeurs de n et m la position que va occuper la liaison qui a migre. L'exemple suivant montre donc une sigmatropie de type [3, 3]. L'exemple ci-dessous est un rarrangement de Claisen.
Liaison que l'on va rompre

1 1O 2 3 2 3

O 200C
aromatisation

OH

Rarrangement de Claisen Les publications originales sont en allemands mais qu'importe quand on aime Claisen, L. Chem. Ber. 1912, 45, 3157; Chem. Ber. 1925, 58, 275 et Chem. Ber. 1926, 59, 2344. Voir aussi, mais en anglais cette fois-ci, la revue de Nowicki, J. Molecules 2000, 5, 1033.
Transfert de chiralit-1,3 : L'exemple ci-dessous est un peu particulier puisqu'en fait au cours de cette sigmatropie on va rompre une liaison porte par un carbone strogne. Ce centre strogne va tre recre, aprs la rarrangement et il y aura eu transfert de chiralit de la position 1 (en rouge) vers la nouvelle position 3 (en rouge), mais nous reviendrons en dtail sur ce point un peu plus loin.
3 2 1

O
2 3

O
1

[3,3]

liaison rompue

Mthode de Johnson : Cette mthode permet de mettre en place la fonction alcool allylique ncessaire au rarrangement. Pour cela on utilise un ortho ester. Dans le cas suivante le produit final sera une ctone dans le cas ou le groupe R est de type alkyle. Si R est de type OEt alors on obtiendra un ester en fin de raction.
R OEt OEt CH3 H O Et R CH3
HO

O R OEt CH3 EtO O R

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165

Rarrangements sigmatropiques

Transfert de chiralit : Bas sur la mme mthode, on peut utiliser l'alcool allylique chirale suivant. Au cours du rarrangement on aura conservation de la strochimie. Cela est du l'tat de transition, en effet ici on fait un rarrangement [3, 3], donc l'tat de transition est de type Zimmerman-Traxler, d'ou un trs bon transfert de chiralit.
Me Me O Me OEt Me O OEt

Deux points important sont souligner pour cet exemple : 1. Le groupe mthyle qui est en avant du plan, avant rarrangement, se retrouve aussi en avant du plan aprs le rarrangement. De plus sa configuration absolue est R avant et aprs rarrangement, mais a c'est pas une rgle c'est juste une observation car il faut toujours revrifier les ordres de priorit selon les rgles de Cahn-Ingold-Prelog. 2. La strochimie E de l'insaturation reste inchange avant et aprs rarrangement.
Me O Me OEt Me O Me OEt O Me OEt Me Me Me O OEt

Le rarrangement de Claisen est aussi possible partir de triples liaisons carbone-carbone (ce qui va alors donner un allne) ou partir d'une triple liaisons carbone-azote.
O O

Tous ces rarrangements sont des rarrangements qui se font par chauffage. Par addition d'un acide de Lewis, il est possible de diminuer cette temprature et ainsi viter des dgradations ou des polymrisations. Raction d'Aza Claisen : Le rarrangement d'aza Claisen est semblable au rarrangement de Claisen classique la petite exception que dans le cas de l'Aza Claisen il y a un atome d'azote qui intervient. En gros on va rompre une liaison carbone-azote. Dans le cas suivant la raction est palladocatalyse, alors on ne peut pas vraiment crire le mcanisme avec les flches comme prcdemment, mais on peut quand mme mettre quelques flches juste pour mieux comprendre (Overmann, L. E. Angew. Chem. 1984, 96, 565). A nouveau, on observe une sigmatropie [3,3].
O N
1 1

OTBDMS
2 3

[3,3] Pd(PhCN)2Cl2 Tolune, 0C, 1h

N H

3 2

liaison rompue

Pour bien comprendre voici donc un exemple encore plus simple (Hill, R. K.; Tetrahedron Lett. 1967, 1421) :
N [3,3] 250C N

Gilman, N. W.

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166

Rarrangements sigmatropiques

Enfin, un dernier exemple utilis en synthse cette fois-ci (Kazmaier, U.; Schneider, C. Synthesis 1998, 9, 1321) : Dans cet exemple on un rarrangement de Claisen classique, avec transfert1,3 de chiralit.
R1 HN R3 O O R2 LDA ZnCl2 R1 R2 O [3,3] R1 R2 R3 N Zn O HN R3 CO2H

Rarrangement de Cope Le rarrangement de Cope est assez proche de celui de Claisen (Cope, A. C.; Hardy, E. M. J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 441). A nouveau, on observe une sigmatropie [3,3], cette fois-ci la raction est un quilibre qui volue vers la formation du produit thermodynamiquement le plus stable.
1 2 3 3 2

[3, 3]

E,E = 90% Z,Z = 10%

L'addition de complexes de palladium est connue pour facilit ce rarrangement, comme nous l'avons vu pour le rarrangement de Claisen. L'exemple suivant dcrit en 1997 (Schneider, C. Synlett 1997, 815), l'utilisation de ce rarrangement en synthse. Ici la force motrice de la raction est la conjugaison de la double liaison la fonction carbonyle, ce qui dplace totalement l'quilibre dans le sens de la formation du produit.
OGP O
1 3 2 3

Bn

H3C H3C

1 2

OGP CH3 [3, 3] H CH3 CH3 conjugaison toulne, 180C

O N O

Bn

N O O

CH3

Oxy-Cope : Concernant la raction d'oxy-Cope, il n'y a pas grand chose dire si ce n'est quelle est trs proche de la raction de Cope.
HO HO O

Aza-Cope : De mme que l'on avait observ une raction d'aza-Claisen, il existe une raction d'aza-Cope qui fait intervenir un atome d'azote, comme sont nom l'indique En fait, il existe plusieurs types de ractions d'aza-Cope, comme pour les aza-Claisen, et celles peuvent se faire partir de molcules neutres ou de molcules charges comme des ions iminiums.
R N [3, 3] R R N R N [3, 3] R R N

R N [3, 3]

R N

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167

Rarrangements sigmatropiques

Rarrangement de Carroll Le rarrangement de Carroll est un rarrangement extrmement stroslectif. (Carroll, K. F. J. Chem. Soc. 1940, 704.) L'exemple suivant montre le rarrangement de Carroll classique, celui si commence par une transestrification entre l'alcool allylique A et le ctoester B, pour donner un nouvel ester C. Ce nouveau ctoester C, peut exister sous deux formes, une forme ctone C (minoritaire) et une forme nol D (majoritaire), c'est cette forme nol D qui va permettre le rarrangement sigmatropique, pour donner l'acide E. Or comme pour faire cette sigmatropie, on chauffe, on va observer une dcarboxylation pour finalement obtenir la ctone G.
A OH O + CO2Et B C H O D O O O E O OH O O O H

[3, 3]

CO2 OH F

O G

L'exemple ci-dessous, met en valeur un rarrangement de Carroll au cours de la synthse d'une molcule naturelle (Hatcher, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5009) La premire tape consiste en un dprotonation par NaH au pied du ctoester. Cette dprotonation se fait chaud dans le para-xylne, et ainsi le rarrangement se fait dans la foule, ainsi que la dcarboxylation se qui donne directement le produit issu du rarrangement. Alors, bien sr au cours de cette raction il y a cration d'un centre strogne (celui qui porte la fonction acide carboxylique) mais comme la molcule est immdiatement dcarboxyle, on n'tudie pas la configuration absolue de ce centre.
O O O H OTES H NaH (2eq) p-xylne 140C H OTES O O H OTES CO2H O O

CO2

O H OTES

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Rarrangements sigmatropiques

Variante de Ireland : La variante de Ireland, permet de faire le mme rarrangement de Carroll toujours en chauffant, mais cette fois-ci on vite la raction de dcarboxylation. Car cette fois on ne part plus d'un ctoester, mais tout simplement d'un ester (Ireland, R. E.; Mueller, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 5897; Ireland, R. E.; Mueller, R. H.; Willard, A. K. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2868).
O OTMS O OTMS O O 1. LDA 2. TMSCl 1. [3, 3], 60C 2. neutralisation

L'exemple ci-dessous montre un rarrangement de Ireland avec un parfait transfert de chiralit (Konno, T.; Daitoh, T.; Ishihara, T.; Yamanaka, H. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2743.) :
O BocHN F3C NHBoc O R OH O CF3 R R NHBoc CF3 O

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Rarrangements sigmatropiques

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Oxazolidinones d'Evans

Oxazolidinones d'Evans
Dans cette page, nous allons dvelopper l'utilisation des oxazolidinones d'Evans pour la synthse asymtrique. Les oxazolidinones d'Evans sont aussi appeles copules chirales, ce sont en effet des copules qui de part les groupements qu'elles possdent vont permettre de crer des centres asymtriques de faon contrle.

Formation des copules Les copules chirales sont formes par action du phosgne (Cl2CO) sur un aminoalcool de configuration donne. La configuration absolue des centres (4 et/ou 5) de cet aminoalcool est importante, car se sont eux (4 et/ou 5) qui vont dterminer la configuration des futurs centres que l'on veut crer de faon contrle. Dans notre exemple, nous utiliserons le (S)-phnylglycinol comme aminoalcool. Mais il est noter qu'une fois que l'on a compris le principe, cette mthode s'applique beaucoup d'autres aminoalcools (Valine, Phnylalanine, ...).
OH + Ph NH2 Cl
Phosgne

Cl O Ph

O O N H

(S)-Phnylglycinol

La copule prte, il suffit de faire agir dessus un chlorure d'acide. Le ractif pour la synthse asymtrique est enfin prt.
O O NH Ph + Cl O O O N Ph O

Mcanisme d'action Passons maintenant aux choses srieuses! Pour cela, dans un premier temps, nous allons numroter les atomes de notre copule.
O O
2 5 4

O N Ph

Nous voyons donc ici, qu'en fonction de l'aminoalcool utilis, on aura les carbones 4 et/ou 5 qui seront substitus. Nous allons regarder, en trois dimensions, ce qui se passe quand la copule ne comporte aucun substituant en 4 et 5. vue en 2D de la copule Vue en 3D de la mme copule
O O N O

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Oxazolidinones d'Evans

Regardons maintenant ce qui se passe quand on reprend notre copule issue du (S)-phnylglycinol. copule issue du (S)-phnylglycinol vue en 2D copule issue du (S)-phnylglycinol vue en 2D
O O N Ph O

Conclusion : L'oxazolidinone est une molcule plane, par contre lorsque l'on rajoute des substituants en position 4 et/ou 5, la molcule occupe alors les trois dimensions de l'espace. De plus, on constate qu'une face est plus encombre ( cause des substituants en 4 et/ou 5) par rapport l'autre. Autant dire, tout de suite, que le secret de la synthse asymtrique selon les copules chirales d'Evans ne tient qu' ces considrations striques, c'est--dire la configuration des substituants introduits en 4 et 5. La suite de la synthse est simple, il suffit de faire agir une base sur la copule, pour obtenir l'nolate (l'nolate et la copule forme une molcule totalement plane). Ensuite, on fait ragir un lectrophile sur l'nolate. L'approche de l'lectrophile est dtermine par la configuration de la copule chirale. Si la face suprieure est encombre, alors l'lectrophile arrive par la face infrieure, et vice-versa. Dans notre exemple, l'approche de l'lectrophile se fait par la face arrire, cause de l'encombrement de la face avant du au groupement phnyl sur le carbone 4.
O O N Ph O LDA, -78C O O Li O E O O N E Ph
modle chlat

Ph

Dans notre exemple, nous avons utilis le LDA (Lithium DiisopropylAmidure) comme base, nous aurions pu aussi utiliser la base de Hunig ((iPr)2NEt), avec un compos base de Bore ((nBu)2BOTf). Nous tudierons ce dernier en dtail lors de l'aldolisation. Remarquons de plus que le Lithium utilis avec le LDA, a l'avantage de se chlater avec le groupement carbonyle de l'oxazolidinone.

Addition d'lectrophiles Alkylation Dans ce cas, l'lectrophile que l'on utilise est un driv halogn de type R-X et c'est le groupement -R que l'on introduit. Le compos lectrophile peut tre : PhCH2Br, CH2=C(Me)CH2I, CH2=CHCH2Br, PhCH2OCH2Br, EtO2CH2Br, EtI, MeI, ...
O O N LDA, -78C O O OLi N O O 1. R-X 2. H2O O N R O O N O LDA, -78C O O N OLi O 1. R-X 2. H2O O N R O O

Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Marthe, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 1737-1739.
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Oxazolidinones d'Evans

Amination L'amination va permettre d'introduire le groupement -NH2, pour cela on utilise un lectrophile qui contient la fonction amine masque. Il suffira ensuite de traiter l'lectrophile pour avoir notre groupement -NH2.
O O N R 1. Base 2. Boc Ph N N Boc O O N O R N Boc Ph HN Boc Ph O CF3CO2H CH2Cl2 O O N O H2 R Ni Raney NH NH2 Ph O O N O R NH2

Remarques : 1. Pour une fois notre oxazolidinone de dpart contient un groupement -R qui n'est pas un mthyle. Ce groupement peut tre : -CH2CH=CH2, -CH2Ph, -Ph, -CHMe2, -CMe3, ... 2. Le groupement -Boc, est celui que l'on utilise pour protger la fonction azote, et pour formule Me3C-O-CO-. Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, T. C. Britton, R. L. Dorow, J. F. Dellaria, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6395-6397. Azidation L'azidation consiste introduire le groupement -N3 sur un compos organique. Le problme c'est que N3- est un nuclophile, or la mthode par les oxazolidinones ne permet que d'introduire des lectrophiles. Il faudra donc utiliser un moyen dtourn. Les lectrophiles utiliss sont le para-nitrobenzenesulfonidazide (PNBSA), le tosylazide, ou le trisylazide. Le compos est ensuite chauff 30 minutes 30C et conduit au groupement azide. (Bn : reprsente le groupement Benzyle c'est--dire -CH2Ph).
O N3 S O Tosylazide O O N O O N HN Ph Ph N N R Ph O N3 S O Trisylazide O O N N N R Ph NO2 O N3 S O PNBSA

1. KHMDS 2. RN3

O 30min, 30C O

O N

N3

HN

Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, T. C. Britton, J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 6881-6883. Bromation La raction de bromation permet d'introduire un brome sur notre substrat. Le problme tant que, l encore le brome n'est pas, vraiment, un lectrophile, il va donc falloir trouver une entit capable de gnrer un Br+. L'affaire est d'autant plus intressante, que le brome est un bon groupe partant, on pourra donc facilement faire une substitution nuclophile de type SN2. Ce qui va donc nous permettre de faire des ractions d'azidations, entre autres. Dans notre exemple, le brome est introduit par action de NBS (NBromosuccinimide).
O O N O 1. KHMDS 2. NBS O O N Br Ph Ph Ph O N3 O O N N3 O O Br N NBS O

Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, J. A. Ellman, R. L. Dorow, Tetrahedron Lett., 1987, 11, 1123-1126.
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Oxazolidinones d'Evans

Condensation aldolique Lors de la condensation aldolique, on peut obtenir 4 produits, 4 diastroisomres.


O O R1 R2 CHO R1 O R1
syn

OH R2 R1

OH R2
anti

OH R2 R1

OH R2

Modle de Zimmermann-Traxler : Le contrle de la diastroslectivit se fait l'aide d'un modle de Zimmermann Traxler. Chacun des 4 diastroisomres prcdent, est issu d'un tat de transition chaise. (type Zimmermann-Traxler).
R1 L H O O M L H3C H R1 R2 H L O O M L H R2 CH3 R1 L H O O M L H R1 R2 H CH3 L O O M L

H3C H

R2

O R1

OH R2 CH3 R1

OH R2 CH3 R1

OH R2 CH3 R1

OH R2 CH3

On remarque quand mme quelques problmes lis l'utilisation de ce modle. En premier lieu, les modles donnant les composs syn ne sont pas favoriss puisqu'ils sont issus de formes chaises dans lesquelles on retrouve d'importantes interactions 1,3 diaxiales, dues aux groupements -R1, -R2, et -L. D'autre part, on note aussi une grande importance de la longueur des liaisons Metal-Oxygne. Afin de rsoudre ces problmes, on utilise Bu2BOTf, en plus de NR3. La base NR3 doit tre encombre pour viter quelle ragisse avec le catalyseur, ce qui risque de le tuer.
OTf Bu2BOTf + NR3 Bu2B NR3

L'intrt d'une telle base c'est qu'avec 1 quivalent de Bu2BOTf le Bore se chlate avec les deux groupements carbonyles de l'oxazolidinone, mais ds que l'on approche l'aldhyde, le chlate se rompt (notamment cause des interactions 1,3 diaxiales) et il se forme un chlate entre l'aldhyde et le groupement carbonyle. Il est noter que ce modle chlat s'loigne le plus possible du CO de l'oxazolidinone, il se met en anti. On parle alors souvent d'Anti-Evans, sous entendu que le bore est en anti du carbonyle de l'oxazolidinone. Mais de toute faon dans ces conditions le produit obtenu est le syn-Evans.
Bu O O N Ph O O N Ph O OH R syn-Evans O 1. Bu2BOTf 2. NR3 O O B N Ph Bu O R CHO O O N Ph Bu B Bu H H R2 CH3 O O R O H O O Bu B Bu O N Ph

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Oxazolidinones d'Evans

Remarque : sur ce schma on voit bien que dans la reprsentation chaise on a pris garde de mettre l'aldhyde vers l'arrire, ce qui est normal puisque sur la face avant on a le groupement phnyl de la copule. Bien sr, avec un modle chlate, il faut mettre la chane la plus longue en zigzag dans le plan (en bleu) et regarder de quels cots se trouvent les substituants.
O O H N Ph Bu B Bu R2 O O CH3 O O N PhO R2 OH O O N Ph O OH R2

Conclusion : On note qu'avec 1 quivalent de Bu2BOTf on doit passer par le modle de Zimmermann-Traxler, en loignant les deux groupements carbonyles de la molcule. Alors qu'en utilisant le LDA il suffit juste de choisir l'approche de l'lectrophile selon la face la moins encombre. Dans le deux cas on obtient le produit syn, mais celui que l'on obtient dans le cas du bore, est l'nantiomre de celui que l'on a en utilisant le LDA.
O O N Ph O 1. LDA, -78C 2. RCHO O O Li O O O Ph R O N R Ph OH O O O N CH3 Ph Syn-Evans O OH R N

O O O N Ph O 1. Bu2BOTf 2. NR3, -78C 3. RCHO O O N Ph O B Bu Bu R O O O N Ph O O O N R OH O N Ph O O R OH OH R

CH3 Ph nantiomre du Syn-Evans prcdent

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Oxazolidinones d'Evans

Que se passe t-il si on met deux quivalents de Bu2BOTf au lieu d'un seul ? Et bien en fait dans ce cas ce qui change c'est l'tat de transition, on aura alors un modle ouvert. Bien sr dans ce modle l'approche de l'aldhyde est toujours dtermine par l'encombrement de la copule. Mais un autre phnomne intervient, c'est l'attaque sur la face R ou la face Si de l'aldhyde. Dans la reprsentation de Newman le groupement R se mettra de faon a minimiser la gne strique, gne que l'on peut contrler en fonction du compos qui se trouve sur l'oxygne (bore, tain, ...).
Bu O O N Ph O 1. Bu2BOTf (2q) iPr2NEt, CH2Cl2 2. RCHO O O B N Ph H H Bu O O R CH3 O BBu2OTf O N Ph CH3 anti O OH R

Si, pour compliquer la situation un peu plus, on ajoute un acide Lewis notre Bu2BOTf on aura alors : Acide de Lewis Equivalent Produit majoritaire Et2AlCl Produit anti car l'aluminium a le mme comportement que le Bore. SnCl4 0.5eq Formation du compos anti, car l'tain peut se chlater deux groupements carbonyles, ce qui revient mettre deux quivalents de Bore. SnCl4 2eq Le produit majoritaire est le syn nantiomre de celui que l'on obtient si on ne met qu'un quivalent de BuB2OTf.

Dprotection Une fois que l'on a cr nos centres asymtriques, il faut sparer la copule chirale de la molcule, pour cela il existe plusieurs mthodes. La dprotection est une tape trs dlicate, car il faut faire attention ne pas pimriser le centre chirale en de la ctone. Mthode permettant de former un ester : D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Marthe, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 1737-1739.
O O N R O PhCH2Li, 0C Ph O R O

La mthode utilisant la lithine (LiOH) permet d'obtenir l'acide carboxylique : D. A. Evans, J. A. Ellman, R. L. Dorow, Tetrahedron Lett., 1987, 11, 1123-1126.
O O N R O LiOH HO R O

Une autre mthode permet de sparer la molcule en la rduisant directement en alcool primaire, pour cela on utilise LiBH4 ou LiAlH4 : D. A. Evans, E. B. Sjogren, J. Bartoli, R. L. Dow, Tetrahedron Lett., 1986, 41, 4957-4960.
O O H3C N Ph O OH R LiBH4, THF HO OH R

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Oxazolidinones d'Evans

La formation de l'amide de Weinreb, peut tre un bon moyen pour enlever la copule chirale. Cette technique prsente de multiples avantages. Une fois la dprotection faite, on obtient l'amide de Weinreb, il est alors facile de faire ragir cette fonction, soit avec un magnsien pour former une fonction ctone, soit tout simplement avec le DiBAlH pour former l'aldhyde, ce qui permettra nouveau de faire une condensation aldolique. D. A. Evans, S. L. Bender, Tetrahedron Lett., 1986, 7, 799-802.
O O O H3C N Ph O OTMS MeONHMe.HCl Me3Al, CH2Cl2 -15C 0C R O O N OTMS R
Di BA

OTMS R

r gB tM E

O
lH

OTMS R

Trs vite, on peut avoir des problmes pour la dprotection. En fait lorsque l'on dprotge par une base, on a deux sites d'attaque possible. Le premier est le centre cintique, qui se situe sur la molcule que l'on essaie de sparer, le second est le carbonyle de l'oxazolidinone. Lorsque le centre cintique est trs encombr, la dprotection est plutt difficile et il y a comptition entre les deux centres. Pour viter cela il faut utiliser un agent de dprotection qui soit trs nuclophile, et plutt petit, on utilise alors LiO2H, prpar partir de LiOH et H2O2. D. A. Evans, T. C. Britton, J. A. Ellman, Tetrahedron Lett., 1987, 49, 6141-6144.
O O H3C N Ph O OH CH(CH3)2 1. LiOOH 2. Na2SO3 O HO OH CH(CH3)2 + O H3C O N H Ph

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Oxazolidinones d'Evans

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Chimie radicalaire

Chimie radicalaire
Les diffrents types de radicaux Les radicaux sont issus de coupures homolytiques. Se sont des espces trs ractives qui peuvent volus de diverses faons (transposition, limination d'un proton, attaque nuclophile). Les espces radicalaires possdant un lectron non appari sont dites radicalaire, il est alors possible d'en faire l'tude par RPE (mthode comparable la RMN, mais dans ce cas au lieu d'tudier les noyaux, on tudie les lectrons).
Coupure homolytique :
A B A + B

A ne pas confondre avec les carbnes, les carbocations, et les carbanions qui, bien que trs ractifs, sont issus de coupures htrolytiques. Un radical peut aussi tre form partir d'un cation, par gain d'un lectron, ou partir d'un anion par perte d'un lectron.
STOP

Stabilit des radicaux : La stabilit d'un radical est lie la force de la liaison que l'on va rompre. Plus la liaison est faible et plus le radical sera stable. (Dans chacun des cas suivant, on a tudier la force de la liaison C-H, rompue pour donner naissance au radical).
CH2 H H 85 kcal/mol 91 95 H 96 H H 100 H 108 110 H R O

Conclusion : Il est plus facile de former un radical benzyle qu'un radical tertiobutyle, etc La stabilit du radical benzyle est due sa rsonance. Par rsonance le radical va se retrouver dlocalis sur le cycle.

Les radicaux allyliques peuvent tre stabiliss par rsonance.


STOP

En chimie radicalaire, les flches pour les mcanismes ractionnels sont des demis flches impliquant la migration d'un seul lectron.

Radicaux capto-datifs : Un radical capto-datif est un radical qui en possde un groupement lectrodonneur, et en ' un groupement lectroattracteur. Ce type de radicaux la proprit de donner des ractions de couplages.
O O N R O N R R N O O O

Certaines fois les effets lectroattracteur et donneur, sont tels que le radical peut tre stabilis, ce qui permet de le conserver, mais c'est un phnomne trs rare.
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Chimie radicalaire

Radicaux persistants : ce sont des radicaux stable qui ne se dimrisent pas. Exemple de radical persistant
t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu

t-Bu t-Bu

t-Bu t-Bu

t-Bu

On remarque que sur les positions ortho et para des groupements phnyles, on a mis des groupes tert-butyles. Ceci afin d'viter la raction de dimrisation due la dlocalisation du radical.
CPh3

CPh3

Stabilisation par formation de radicaux nitrosyles


R' N O + R R R' N O

Le radical ainsi obtenu est persistant ce qui va permettre une tude RPE (mthode comparable la RMN, sauf qu'au lieu de faire l'tude de noyaux, on tudie les lectrons) o Strochimie : Les radicaux n'ont pas la mmoire de la strochimie du produit de dpart. Exemple : Proportions diffrentes cause de l'effet anomrique qui favorise la position axiale. L'effet anomrique fait intervenir des notions orbitalaires que nous n'aborderons pas ici.
Br t-Bu 50 + t-Bu 50 Br Ph Ph Bu3SnD AIBN Ph D + Ph Ph D Br Bu3SnD AIBN D t-Bu 80 Ph + t-Bu 20 D

Dans ce cas, lorsque le radical est form il s'tablit un quilibre de 2kcal/mol entre les 2 formes, ce qui explique que l'on obtienne les composs Z et E.
2 kcal / mol Ph Ph Ph Ph

Ractions de chanes Ces ractions se droulent en trois tapes 1. Initiation : Formation des radicaux partir d'une espce qui n'en possde pas, mais qui peut en gnrer facilement, par rupture de liaison par chauffage. 2. Propagation : C'est une tape rapide (plus la raction est exothermique, plus c'est rapide). Le radical form au cours de l'initiation ragit sur la molcule, il se forme un produit, le radical de dpart est reform rendant la raction "catalytique".
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Chimie radicalaire

3.Terminaison : Tous les radicaux prsent dans le milieu s'associent. Initiation : La rupture d'une liaison C-H demande 100kcal/mol, en revanche rompre une liaison C-C ne demande que 90 kcal/mol, mais pour cela il faut nanmoins atteindre les 600C. Une liaison O-O est plus facile rompre (35 kcal/mol) il faut donc une temprature de 100C. Les peroxydes vont donc tre un bon choix d'initiateurs (mais attention pas tout les peroxydes).
O O C6H6, 80C O

STOP

Certains peroxydes possdent des hydrognes en de la fonction peroxyde, il ne faut pas les utiliser, car lorsqu'on les chauffe, ils explosent. La raction qui se produit est une raction en chane, trs violente. Par contre, les produits forms sont inoffensifs.
O O

H O

O O

H OH + O

Pour viter le problme li aux peroxydes hydrogns, il existe plusieurs autres peroxydes que l'on peut choisir. Eau oxygne : (attention ici, on ne tient pas compte de la stchiomtrie)
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + 2 OH

Benzoyle peroxyde :
O Ph Ph O O O O Ph O CO2 + Ph

Peroxyde d'actyle :
O Me Me O O O

O Me O CO2 + Me Me Me

Les composs diazos sont aussi de bons initiateurs de radicaux. On remarque mme que les diazos de strochimie Z se dcomposent plus facilement, et ce cause de l'encombrement.
R N N R (E)
R N N (Z) R

Le plus connu de ces composs est l'azobisisobutyronitrile (AIBN)


N N NC CN 60-80C NC + N2

Pour initier les radicaux, on peut aussi choisir la voie photochimique (raction rdox).
R +e
-

-e

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181

Chimie radicalaire

Transfert d'atomes ou de groupes d'atomes


A + X B B + X A

Les groupes d'atomes pouvant tre transfrs sont : H, Cl, Br, I, PhS, SePh. Les liaisons formes sont gnralement plus fortes que les liaisons rompues (aspect thermodynamique). Pas de retour en arrire, la liaison la plus forte est forme le plus rapidement (aspect cintique). Transfert d'hydrogne : Formation du radical le plus stable en du groupe CO2H.
CO2H H3C H H OH
O

CH3

CO2H + CH4

CO2H

Cl

CO2H + HCl

Attention dans ce cas, le radical form est en de CO2H, car lors de l'approche de Cl en de CO2H, il y a rpulsion de charges lectrostatiques entre Cl et O.

Cl

Halognation :
R H + X2

R H + 2X

R X + H X

Rduction de Barton :
H HO ClNO ON O h O H H HO NO HO NO

OH OH O HO H O H HO N

Rduction par Bu3SnH :


R X + Bu3SnH

AIBN / C6H6

R H + Bu3SnX

La liaison Sn-X est trs solide. Etude de l'tape de propagation :


Bu3Sn + R X R + Bu3SnH

kx kh

Bu3SnX

+ R

R H + Bu3Sn

kX dpend de la nature de X : X = I kx = 109 s-1. M-1 X = Br, SePh kx = 108-106 s-1. M-1 X = Cl, NO2, SPh kx < 105 s-1. M-1 kh = 2.106 s-1.M-1 Conclusion : Pour ce type de raction il est prfrable de partir d'un driv iod car sinon on risque de ne pas avoir la formation du produit dsir.
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Chimie radicalaire
I + CN AIBN Bu3SnH CN + Bu3SnI

Cl + CN

AIBN Bu3SnH

Cl +

Bu3Sn

CN

Ractions d'additions
A + B A B

Etude de l'tat de transition : Approche d'un radical sur une double liaison (systme trigonal)

Approche d'un radical sur une triple liaison (systme digonal

109

120

Ractions avec les glucides : l'anomre est majoritaire.


OR RO

AcO AcO AcO OAc O Br

Bu3SnH AIBN C6H6 reflux

AcO AcO AcO OAc O


O

OR O

AcO AcO AcO OAc O RO O O OR OR

Raction intramolculaire :
O I Bu3SnH AIBN C6H6 reflux O H + 60% O O

Les hautes dilutions permettent d'avoir des ractions intramolculaires. Les trs hautes dilutions, permettent aussi de former des macrocycles.

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Chimie radicalaire

Autres ractifs permettant d'obtenir un radical Ractif au mercure :


Hg(OAc)2 HgOAc HgOAc MeOH OMe

NaBr ou Br2

Hg Br LiAlH4 ou NaBH4 OMe E E OMe OMe

Les fragmentations : Pour ce genre de ractions, il faut de bons groupes partants tels que Y = SnR3, SiR3, X, SePh, SPh.
R X Bu3SnH AIBN R + Y R Y R

Thiohydroxamate (mthode de Barton)


O R Cl

N S

O R

N O S

h O

O R + N S N S R

R + CO2

Si dans le milieu, on met une molcules contenant une double liaison, alors le radical R va s'additionner dessus, et le nouveau radical ragira sur l'atome de soufre du cycle. La liaison C-S, ainsi forme peu ensuite tre coupe par le nickel de Raney.
h O R N O S R E R E N S E R

Formation de cycles
Br
rig o-t ex 56-e nd o-t rig

Bu3SnH AIBN

98%

2%

La cyclisation de type 5-exo-trig est favorise par rapport celle de type 6-endo-trig, et ceux d'aprs les rgles de Baldwin. Il existe cependant quelques exceptions, en effet l'angle d'attaque d'un radical sur un systme trigonal doit tre de 109.

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184

Chimie radicalaire

Exemples :

Br

Bu3SnH AIBN, R O

5-exo-trig R O

CrO3 R O O

PhS

Bu3SnH AIBN,

5-exo-dig

R OH

Cl

Si

Br

R O Si Br

Bu3SnH AIBN,

R O Si
t

R O

Si MnO2 NaF R HO HO

BuOK R

HO

Radicaux en d'un cycle Si on gnre un radical en d'un cyclopropane on aura alors ouverture avec formation d'une olfine (alcne). C'est une trs bonne mthode pour mettre en vidence un mcanisme radicalaire. Le mme phnomne est observ pour les radicaux en d'un cyclobutane.

Exemples :

Ici on forme le radical le plus stabilis c'est--dire en de la fonction ester.


X CO2Me CO2Me CO2Me

Recouvrement maximum entre les orbitales et SOMO (Semi-Occupated Molecular Orbital). Il y a rupture de la liaison endocyclique ce qui assure un meilleur recouvrement.
X

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Chimie radicalaire

Radicaux vinyliques :
R R' Bu3SnH AIBN, I CH3

R'

R'

CH3

Mcanisme de cyclisation des radicaux vinyliques en fonction de la concentration en Bu3SnH. On constate donc une trs grande importance de la concentration.
E E Bu3SnH AIBN, [ Bu3SnH ] 1.7 M 0.02 M 100 75 0 25 E E + E E

En faisant une tude mcanistique, on constate que le compos cyclique 6 chanons n'est pas issu d'une raction 6-endo-trig.
E E E E E E E E

Radicaux aryles : Ici l'intermdiaire radicalaire est stabilis par la prsence de la fonction lactone.
Br O O O Bu3SnH AIBN, O O O

Radicaux acyles :
Bu3SnH AIBN, Se Ph O O O

Les carbonyles accepteurs : C'est le seul produit form, donc on constate que la vitesse d'attaque du radical sur le carbonyle est suprieure la vitesse d'attaque du radical sur la double liaison.
OH H O I Bu3SnH AIBN, Ph

Ph

Dlocalisation des radicaux : Cyclisation aprs transfert 1,5 d'hydrogne. L'hydrogne en position 5 va tre arrach (on retrouve alors un cycle aromatique classique). C'est le nouveau radical form (par transfert d'hydrogne) qui va permettre la cyclisation.
4 3

O Br

5 1

Bu3SnH AIBN,

O H

E E E E

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186

Chimie radicalaire

Raction radicalaire en tandem : Les deux groupes mthyles reprsents en rouge induisent un effet Thorpe-Ingold. Il y a rpulsion, des deux groupe mthyles, ainsi comme on a rpulsion d'un cot, de l'autre les atomes se rapprochent. Donc la cyclisation est plus facile. L'effet Thrope-Ingold permet donc de favoriser la cyclisation.
I Bu3SnH AIBN,

Transfert d'atomes :
Cl3C Br ROOR R Cl3C Cl3C R Cl3C Br Br Cl3C R

Utilisation de Bu3SnSnBu3 La aussi le produit form dpend de la quantit de Bu3SnSnBu3 introduit : 1 quivalent de Bu3SnSnBu3 : Dans ce cas, on a suffisamment de radicaux Bu3Sn pour crer des radicaux partir du iod. Le radical ainsi gnr n'aura plus se cycliser.
EtO2C I (Bu3Sn)2 ou h EtO2C + CO2Et

0.1 quivalent de Bu3SnSnBu3 : Dans ce cas, on ne gnre que peu de radicaux Bu3Sn. Donc aprs la cyclisation c'est le radical du substrat qui va venir gnrer un nouveau radical partir du iod.
EtO2C I (Bu3Sn)2 ou h EtO2C CO2Et
EtO2C I

CO2Et

EtO2C I +

Formation de radicaux par d'autres mthodes Utilisation de l'actate de Plomb


OH Pb(OAc)4 I2 O I O h CO2R CO2R CO2R O I I CO R 2 O

CO2R

Utilisation des complexes du titane III : Il y a ouverture de l'poxyde pour former le radical le plus substitu.
OTiCp2Cl O Cp2TiCl ClCp2TiO Cp2TiCl ClCp2Ti ClCp2TiO HO HCl Collidine

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187

Chimie radicalaire

Utilisation des mtaux : Mtaux dissout :


O Na / NH3 O HO

La mme raction peut tre faite par irradiation avec de la trithyle amine (Et3N, h). Iodure de samarium : Exemples :
I SmI2 O SmI2 O SmI2

Mthode de type oxydante : Utilisation de l'actate de manganse sur les dictones :


O OH Mn(OAc)3 R O OMn(OAc)2 R R O OH R R R R = alkyl, OR'

Exemple :
O R O R Mn(OAc)3 R O O R

Utilisation possible sur les amines :


N Mn(OAc)3 N N O

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188

Photochimie

Photochimie
La photochimie existe depuis de nombreuses annes, mais malheureusement les chimistes ne savaient pas comment la contrler afin de l'utiliser efficacement en synthse. C'est ainsi que pendant des annes, la seule raction photochimique que l'on faisait et qui de plus tait parfaitement contrle, t le ... bronzage. Pourtant la photochimie s'est considrablement dveloppe te ceux grce aux avantages quelle prsentent : pas de dchets peu coteux permet de mettre en vidence certains intermdiaires donne accs des ractions que l'on ne peut pas faire avec la chimie normale Face ces avantages, on note quelques contraintes : choix de la longueur d'onde choix du solvant choix de la concentration (raction mono et/ou bimolculaire) h B Une raction photochimique se rsume cette quation : A Pour faire une raction photochimique, il faut d'abord prendre le spectre UV de la molcule A afin de s'assurer qu'elle absorbe dans un certain domaine.

La molcule A absorbe 280nm on pourra faire une raction photochimique.


280 nm

Nous n'aborderons pas ici la thorie avec notamment les problmes de fluorescence, phosphorescence, l'tude du diagramme de Jablonski, le rendement quantique, les sensibilisateurs. Tous ces points sont dvelopps dans le Carey et Sundberg au chapitre 13.

Raction de Norrish I Raction de Norrish I (transition (n*)1) : Spectre d'absorption UV d'une fonction ctone :
* n* nm

230

310

Le dplacement des bandes dpend des groupements R et R'. Pour la raction de type Norrish I on excite dons l'tat singulet (n*)1.
O R O R ( )n R ( )n R ( )n ( )n R ( )n O R

O R ( )n h (313nm) H

O R ( )n

( )n

O -C

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189

Photochimie

Si n = 0

O R ( )n O R R' OH R'O O R

On a vu que le choix du solvant tait important, en effet lorsque la mme raction est faite dans le mthanol ou dans l'hexane, le rsultat est diffrent.
h (313nm) (n*)1 MeOH

Mthanol

O R O OMe R

O R

Hexane
h (313nm) R (n*)1 hexane O R

Raction de Norrish II Raction de Norrish II (transition (n*)3)


OH H R' h (n*)3 R R R' R +

R'

O R

OH

OH

R'

Pour avoir une raction de Norrish II, il faut absolument que le H en position se trouve dans le mme plan que la fonction carbonyle. Exemple d'application :
H2 H3 h (n*)3 H H1 O H OH O

Deux choses importantes dans cette raction : D'abord, dans la seconde tape on remarque un radical en d'un cyclobutane. Il y a donc ouverture du cyclobutane et formation d'une double liaison. (voir ractions radicalaires) En du carbonyle il y a H1, H2, H2' et H3. Mais pour avoir une raction de type Norrish II, il faut que le H en soit dans le plan du carbonyle. Seul H1 est dans le plan. Il est noter qu'il existe aussi une raction de Norrish III, mais nous ne l'voquerons pas ici.

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190

Photochimie

Arrachement d'hydrogne 1,5 Photolyse de compos nitrite


H O NO h H O OH NO

O N OH

OH N OH H O OH

OH O

X X X

OH

OH

se Ba
1. 2. [ Ox Ba ] se
X O H

Ractions d'nones en photochimie


O h (*)3 O *

+ -

Dans l'tat (*)3 on fait un renversement des charges ce qui peut tre intressant pour les ractions de Diels - Alder.
O * + O SmI2 ou eou Na/NH3 O O

Cycloaddition intermolculaire Polarisation de la double liaison en fonction de la nature du groupement R : donneur accepteur
+ R

O + h

H H

( )n

( )n

H H

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191

Photochimie

O * R r eu nn do

h (*)3

R O R

ac

ce pte ur R

Enones linaires (dictones) :


R1 R4 R2 R3 R R O H O h R2 R3 R1 R O H O R4 R R2 R3 R1 R O OH R4 R R2 R3 R4

R OH R1 O R

Cycloadditions intramolculaires
O

O h (*)3

( )n

( )n

( )n

O n=2

O n = 3 ou > 3 ( )n

Cycloadditions
ctone + olfine

O +

h (n*)1 ou 3

+ O

(n*)1 : bonne slectivit et stroslectivit mais mauvaise rgioslectivit (n*)3 : mauvaise stroslectivit mais bonne rgioslectivit olfine + olfine
h CuOTf H H

HO

H h CuOTf

Cu

HO

Jonction de cycle trans par rapport la fonction hydroxyle. C'est une raction qui marche bien pour faire des bicycles 5-4 par contre elle ne marche pas pour les autres bicycles.
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Photochimie

Cycloaddition de type mta ( 254nm) Mcanisme de type biradicalaire


h

Raction de Wender : synthse de produits naturels bicycliques, tricycliques 5 chanons.

Rarrangement oxo-di--mthane Ctones , insatures ractions qui se passe dans l'tat (*)3. La raction se fait en gnral dans l'actone. Migration 1,2 d'un groupement acyle
O O R R O R

h actone (*)3 O O O
2

7 1

4 6

8 5 7 1

4 3

5 6 2

SmI2 ou Na/NH3 O

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193

Photochimie

Rarrangement de dinones
HO
=C R1 = H Si R 2 H3

R1 O R2

H2O

R1 O R2

R1 O R2

h H2O

R1 O R2

Si R R 1 =H 2 = CH

R1 O R2

Cyclopropane vinylique
R R h sensibilisateur

Formation de cyclopropanes

O h 254 nm CH3CN

N2

Pour dcomposer les diazo, on utilise des sels de cuivre. La formation de diazodictones se fait partir de Et3N et TsN3.
O R O R N2 O R h O O R O O R OR' O O R NHR' O

H R'O
R 'N H

N2C(CH3)2

N N

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194

Composs du Zirconium

Composs du Zirconium
Hydrozirconation Ractif de Schwartz : Tetrahedron Lett., 1987, 3875 Prparation du ractif partir du chlorure de zirconium :
ZrCl4 2 CpLi Cl Zr Cl LiAlH4 Cl Zr H

Utilisation du ractif de Schwartz sur les composs prsentant une insaturation thylnique ou actylnique. Alcnes :
R I I2 R ZrHClCp2 R D R D R NBS ZrClCp2 H R H CO R Br R

O O ZrClCp2
H
2

H2

O
O
2

OH

Alcynes vrais: Le zirconium s'additionne sur l'insaturation, du cot le moins encombr.


R ZrHClCp2 R R + ZrClCp2 98% Cp2ClZr 2%

Me

Alcynes disubstitus :
Et ZrHClCp2

Me

Et + H 55%

Me H

Et ZrClCp2 45%

Me Cp2ClZr 90%

Et + H

Me H

Et ZrClCp2 10%

Cp2ClZr

Applications : o Exemple dans lequel le zirconium se met du cot ou le groupement est le moins volumineux :
ZrHClCp2 OTHP OTHP I2 ZrClCp2 OTHP I

Exemple dans lequel le zirconium nous permet de crer un centre asymtrique, grce l'introduction d'une phdrine chirale sur le Bore. La copule chirale prsente sur le Bore encombre la face arrire, donc le zirconium s'additionne sur la double liaison par la face avant. Tetrahedron Lett., 1994, 6247.
195

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Composs du Zirconium
R HBBr2 R B

Br OH Br R B

OH B OH
HO HN Ph Me

O R N

Ph Me

ZrHClCp2 D R OH NaOH H2O2 R D B N Me O Ph D2O Cp2ClZr B R N Me O Ph

Echange Zirconium - Mtal : o Zirconium - Aluminium :


O

O R

ZrHClCp2

ZrClCp2

AlCl3

AlCl2

R Cl

Zirconium - Nickel :
R ZrHClCp2 R ZrClCp2

NiII
O

R O

ArX est un trs mauvais lectrophile, nanmoins complex au nickel il peut s'avrer tre un trs bon lectrophile. ATTENTION : Cette raction ne marche pas bien si en du zirconium on a un groupement R. Il faudra donc avoir recourt la raction de Negishi.
Ar X + NiL4 Ar L Ni X L R ZrClCp2 Ar L Ni R L R Ar

Zirconium - Zinc : Raction de Negishi : Grce l'change Zr/Zn, on peut introduire un groupement Aryle sur une olfine disubstitue en 1,2. J. Org. Chem., 1995, 3277
R R' ZnCl2 R R' ZnCl ArX / Ni R R' Ar ZrClCp2

Zirconium - Cuivre : Formation d'un cuprate susceptible de faire une addition 1,4 sur une none.
O

R ZrClCp2

MeLi

Me2CuCNLi ZrCp2 Me

R Cu Me CN R

Zirconium - Etain : La raction ne marche pas si on utilise R3SnCl. Le moteur de la raction est la force de la liaison Zr-O (132 kcal/mol) Zr-O > Zr-Cl > Zr-N > Zr-C.
R ZrClCp2 R3'SnOEt R SnR3'

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196

Composs du Zirconium o Zirconium - Aluminium :


R

i-Bu3Al 10% ZrCl2Cp2

Ali-Bu2

mcanisme :
ZrCl2Cp2 + i-Bu3Al i-Bu2AlCl

ZrClCp2

ZrHClCp2 R

ZrCl2Cp2 + R

Ali-Bu2

i-Bu2AlCl

ZrClCp2

Autre mthode, mais limit au groupement mthyle :


R + AlMe3 ZrCl2Cp2

R Me AlMe2

mcanisme :
ZrCl2Cp2 + AlMe3 Me2AlCl
+ Me ZrClCp2 R

R Me ZrClCp2

Me2AlCl
R

ZrCl2Cp2

Me

AlMe2

Formation de Mtallacycles J. Am. Chem. Soc., 1989, 3339.


ZrCp2Cl2 + 2 nBuLi Cp2Zr H

nBuH

Cp2Zr Et

Cp2Zr Et

Echange de ligand possible :


Cp2Zr Et
Ph Ph

Ph Cp2Zr Ph

Dans les mtallacycles base de zirconium, on forme le systme trans.


2 R + Cp2Zr Cp2Zr

R R

Applications :
Br Br Br
()

Mg ZrCl2Cp2

Zr

Zr

Cp2Zr Br ()

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197

Composs du Zirconium
+ Cp2Zr () ZrCp2 ZrCp2 ()

Br

Br

Mthyle zirconaalcanes
Cp2Zr

Me Cl

H Me Zr Cp2 ZrCp2

Li

En revanche avec le lithien issu du cyclopropane, on ne peut pas former le cyclopropne. Car sa formation cote trop cher en nergie.
Me Cl

Li

Cp2Zr

Me

ZrCp2

Alcynes : formation des zirconacyclopropnes


R R ZrCl2Cp2 R R MeLi ZrClCp2

R ZrCp2 Me

R Zr Cp2 Bu

Bu Cp2Zr Bu
Me SiMe 3

Bu + Cp2Zr Me Me

Cp2Zr Me3Si

SiMe3

Me SiMe3

1. Cp2ZrClMe 2. 20C Li

ZrCp2

Bu 80C

Cp2 Zr

Bu

Applications :
1. Cp2ZrClMe 2. 20C Li ZrCp2 C2H4 Zr Cp2
H3C

O CH3

Zr O Cp2 I2

OH I

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198

Composs du Zirconium

OMe ZrCp2 R C N

OMe

Cp2 Zr N R

OMe H H2O O R

OMe

Cp2 Zr Me H

OMe ZrCp2 R R

OMe

OMe Cp2 Zr R R SCl2 S R R

Certaines fonctions sont incompatibles avec la prsence du zirconium. C'est le cas de la fonction ther, il y a alors limination du groupement -OR, et formation d'une double liaison. Ce type de raction peut permettre de former des allnes.
Cp2 Zr R R
OEt

Cp2 Zr R EtO R Cp2Zr

R R

OEt

OR" R R' R

Cp2 Zr OR" R'

R" O R ZrCp2

R'

Jonction de Cycles Pour les cycles 5 chanons la jonction de cycle est une jonction cis. En revanche lorsque l'on utilise le zirconium on obtient une jonction de cycle trans.
H H H H O Zr Cp2 O I2 H H OH OH H

CO ZrCp2

O ZrCp2

H2O

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199

Composs du Zirconium

Rduction de cycle
Pour cela il faut que la molcule contienne une double liaison, sur laquelle le zirconium pourra venir se mettre dans un premier temps.
Cp2Zr BnO BnO OBn
Et

ZrCp2 BnO BnO OBn O BF3.OEt2 OMe BnO BnO OBn O Me BnO BnO

OMe OZrCp2 OBn HCl

Cp2Zr

OMe

BnO BnO

OH OBn

Exemple de formation d'une fonction ctone conjugue : Tetrahedron, 1997, 9123


R R CO / I2 O Cp2Zr

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200

Composs du titane

Composs du Titane
Hydrotitanation Qu'est qu'une hydrotitanation ? C'est une raction qui permet, sur un compos insatur, d'introduire un hydrogne et un mtal dans notre cas c'est du titane (qui porte des substituants). Le but est simple : Le compos ainsi obtenu a une toute nouvelle ractivit et donc il est possible d'entrevoir une nouvelle fonctionnalisation. Raction de Finkbeiner - Cooper : Elle permet de former un magnsium partir d'un autre magnsien et d'une double liaison (les mthodes classiques auraient ncessit d'introduire un halogne, puis d'en faire un magnsien).
R + MgBr 3% TiCl4 [ Ti ] H [ Ti ] 3% TiCl4 R R MgBr
MgBr

[ Ti ]

Cette raction n'a lieu que si le double liaison est dgage, elle n'a pas lieu dans le cas des alcnes disubstitus
R2 nPrMgBr 3%TiCl4 MgBr R1 R2
R1 R2 nPrMgBr 3%TiCl4 R1 R2 MgBr

R1

Le double liaison peut tre active par conjugaison


+ nPrMgBr 3% TiCl4 MgBr OH
O

La raction marche bien avec Application : Synlett, 1996, 46


Cp2TiCl2 + iPrMgCl

et

, en revanche elle marche mal avec R


MgCl OMe ClCO2Me CO2Me OMe

THF

OMe

Cp2TiCl

iPrMgCl

Raction de syn-magnsation : Cette raction, dj aborde au chapitre sur le silicium, permet de former des vinylsilanes cis partir d'actylniques. F. Sato J. Organomet. Chem. 285, 53.
R SiMe3

iBuMgBr Cp2TiCl2

SiMe3

MgBr

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201

Composs du titane

Hydromagnsation des alcools propargyliques : L'hydrotitanation devient un outil fondamental pour la prparation des alcools allyliques E ou Z partir d'alcools propargyliques.
AlH3 (LiAlH4 + AlCl3)
gX M R ' uI C

R
Al

CH2Al

CH2OH

LiAlH4 2 MeONa THF

R Al

H CH2 R
E

CH2OH

R R R' OH XMgO

R'

iBuMgBr Cp2TiCl2

R
Z
R'X

OH

R BrMg

OMgBr R R'

OH

Raction de Mac Murry Cette raction est en fait un couplage rducteur entre deux drivs carbonyls (aldhyde ou ctone) pour donner une olfine. Cette raction est possible en version intramolculaire, mais aussi en version intermolculaire.
Ph 2 Ph O 1eq LiAlH4 2.5eq de TiCl3 THF reflux Ph Ph Ph Ph

Mcanisme : Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 2234 et Synthesis 1989, 883 En fait, le mlange entre LiAlH4 et TiCl3 permet de former du titane de basse valence, qui conduira au couplage rducteur. Au vu du mcanisme on constate qu'il est alors possible de s'arrter soit au niveau du diol soit au niveau de l'alcne, tout dpend des conditions opratoire.
5 TiCl3 + 3 LiAlH4 5 Ti + 3 Al + 12 HCl + 3 LiCl

O O O O O

HO

OH

Ti

Ti I

Ti I
O

TiII

Le titane a un fort pouvoir oxophile : (Force de la liaison en kcal/mol) Ti O : 100 Ti C : 45 Si O : 95 Zr O : 120 Applications :
2 O H OH OH
O OH OH

CpTiCl3 CHO LiAlH4

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202

Composs du titane

Emploi du titane lors de la doxygnation des poxydes : pour cela on forme d'abord un complexe de titane au degrs d'oxydation +III.
2 Cp2TiCl2 + Zn THF 2 Cp2TiCl + ZnCl2

Les complexes du titane III donnent des ractions radicalaires


Cl R O + Cp2TiCl R O TiCp2 TiIII R TiIV OTi R

Mtallacycles avec le titane Contrairement au zirconium, la forme favorise est la forme cis :
O
CO

TiCp2 O

O2

O O

Cp2Ti, PMe3

O TiCp2
TM SH

OH

OSiMe3 TiCp2 H

OSiMe3

Le schma prcdent montre comment il est possible de form le mtallacycle, pour cela on utilise un complexe de titane que l'on a stabilis par addition d'une phosphine ici PMe3. Une fois le mtallacycle form il y a plusieurs volution possible (formation d'une lactone par insertion de monoxyde de carbone, etc).

Raction de Kulinkovich Lors de cette raction , il est ncessaire d'avoir recourt au systme Ti(OiPr)4 + 2EtMgBr ce qui va permettre de former in situ Ti(OiPr)2 qui sera stabilis par coordination l'thylne (issu de EtMgBr). Synlett, 1991, 234
Ti(OiPr)4 EtMgBr Ti(OiPr)3 EtMgBr Ti(OiPr)2 Ti(OiPr)2

Applications :
Me3Si n-Hex SiMe3
Ti(OiPr)2 R N Bn

n-Hex R

SiMe3 Ti(OiPr)2 N Bn

n-Hex R

SiMe3

Ti(OiPr)2 n-Hex

NH Bn

R (i-PrO)2Ti + O OEt (i-PrO)2Ti

R O OEt i-PrO i-PrO Ti O R OEt O EtO

R Ti Oi-Pr Oi-Pr

R OH

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203

Composs du titane
R' 2 eq Br + R

O + Mg + Ti(OiPr)3 OMe 1 eq 0.1 eq (i-PrO)2Ti O R' H R OMe R' R OH (i-PrO)2Ti O

R' OMe R

Raction possible avec les amides Synlett, 1997, 111


O MeTi(OiPr)3 + R N + R' MgBr R'

Ractif de Tebbe Agent mthylnant (pparation)


Ti Cl Cl + AlMe3 Ti Cl CH2 H

CH4 AlMe3 Ti

Cl CH2 Al

Me Me

Ractif de Tebbe
Cl CH2 Al Me Me + Et3N

Ti

Ti CH2

+ Cl

Al N

Me Me

Du point de vu acido-basique, le ractif de Tebbe est neutre contrairement au ractif de Wittig, qui lui est basique. De part se fait, le ractif de Tebbe est d'un grand intrt en synthse notamment pour les molcules sensible en milieu basique. Mcanisme d'action : Ce ractif peut servir d'agent mthylnant pour les carbonyles au sens large du terme, mais aussi de catalyseur de mtathse des olfines.
+ Ti CH2 Ti Ti

Ti CH2

Ti

CH2 +

Ti O

Applications :
R

O R OEt

CH2
R

O R N R2 R1 CH2
Ph O

CH2 N R2 R1
OEt 2me eq. Ph

OEt
R H2C OEt Ph O O OEt 1er eq.

R O

OEt

CH2 OEt CH2

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204

Composs du titane

Dans l'exemple suivant, on forme dans un premier temps, un mtallacyclobutne qui ensuite va ragir de faon classique avec un carbonyle ce qui permet de former des olfines trisubstitus. Tetrahedron Lett. 1995, 2393 et 3619.
Ti CH3 CH3 R R O Ti R R

O Ti R R

Un autre exemple montre qu'il est possible de former d'autres type d'olfines trisubstitues.
Ti CH2 SiMe3 CH2 SiMe3 O SiMe3

Raction de Ptasis C'est comme pour les ractions prcdentes, mais cette fois-ci c'est le complexe de titane qui diffre (J. Am. Chem. Soc. 1986, 855 et Tetrahedron Lett. 1980, 5579):
R CHBr2 TiCl4 / Zn DME
O R'

R CH

[ Ti ]

OEt

R' OEt

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205

Composs du titane

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206

Chimie Organomtallique : Ligands

Chimie Organomtallique - Ligands


Liste de ligands pour la catalyse asymtrique Les ligands sont des molcules organiques qui vont venir se fixer un mtal pour lui donner une proprits bien particulire. Ici nous allons nous intresser plus particulirement aux ligands pour la catalyse asymtrique. C'est dire des ligands qui, une fois fixer au mtal, vont permettre de faire des ractions nantioslective.
Liste des ligands les plus communs (S, S)-DIOP (R, R)-CBD
O O PPh2 PPh2 PPh2 PPh2

(R)-PROPHOS
PPh2 PPh2

(S, S)-CHIRAPHOS
PPh2 PPh2

(S, S)-BDPP
PPh2 PPh2

(S)-BIPHEMP
PPh2 PPh2

(S)-BICHEP
PCy2 PCy2

(R)-BINAP
PPh2 PPh2

(R)-MeO-BIPHEP
MeO MeO PPh2 PPh2

CnRPHOS
R P P R R R

PennPHOS
P P

(S, S)-DEGPHOS
PPh2 N Ph PPh2

JOSIPHOS
CH3 H PR'2 PR'2 Fe

(R, R)-Me-DUPHOS
P P

(R, R)-Et-DUPHOS
Et P P Et Et Et

BIPNOR
Ph Ph P P Ph Ph

(S, S)-iPr-BPE
i-Pr P i-Pr P i-Pr i-Pr

(R, R)-DIPAMP
Ph

GLUCOPHOS
O O Ph2P O O OR O Ph2P

(S, S)-DIPAMP-Si
OAn P Me2Si P Ph Ph OAn

Ph P MeO P OMe Ph

Mthode de prparation du (-)-DIOP : L'exemple suivant explique la prparation d'un ligand le (-)DIOP. Cette synthse utilise le (R, R)-acide tartrique qui n'est autre que l'nantiomre naturelle c'est donc un produit de dpart peu cher. (Kagan, H. B.; Dang, J. P. Chem. Commun. 1971, 481)

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207

Chimie Organomtallique : Ligands


HO HO CO2H CO2H MeOH H+ HO HO CO2Me CO2Me H+ O O O CO2Me CO2Me LiAlH4 O O OH OH TsCl Pyridine O O PPh2 PPh2 LiPPh2 O O OTs OTs

Comparaison des diffrents types de ligands pour la catalyse asymtrique Comme le montre le tableau ci-dessus, il existe un trs grand nombre de ligands. Nanmoins les recherches dans ce domaine continue, le but tant de trouver de nouveaux ligands. Les raisons sont nombreuses : tout d'abord il est ncessaire de savoir faire des ligands avec des produits de dpart facilement accessible et pas cher. D'autres part, il faut que ces ligands donnent de trs bons rsultats c'est-dire de bons excs nantiomriques. La prparation de ces composs doit tre la plus facile possible (peu d'tapes, pas de ractif exotiques, ). Le ligand doit pouvoir se coordiner facilement au mtal, car c'est l'ultime tape de la synthse des ligands. De plus le complexe ainsi prpar doit avoir un trs bon turn-over number (c'est--dire un trs bon nombre de cycles, en effet au bout d'un moment le catalyseur n'est plus efficace) donc une trs bonne efficacit, le but est simple il faut mettre le moins de catalyseur possible. Le tableau ci-dessous donne l'exemple d'un hydrognation nantioslective en utilisant diffrents ligands. La premire constatation qui saute aux yeux c'est que plus le ligand est volumineux et plus l'excs nantiomrique est bon. L'hydrognation de fait avec un complexe de Rhodium I.
CO2H NHCOCH3 H2 3-4atm MeOH, 48h CO2H NHCOCH3

ligand ee % DIOP 82 DIPAMP 96 JOSIPHOS 96 NORPHOS 97 BIPNOR DUPHOS DEGPHOS BINAP

publication Kagan, H. B.; Dang, J. P. Chem. Commun. 1971, 481 Knowles, W.S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946 Mathey, F; Spagnol, M.; Brevet CA-125:195986, Chem. Eur. J. 1997, 1365 Burk, M. J.; Feaster, J. E., Nugent, W. A.; Harlow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125

97 99 Togni, A.; Spindler, F. et al J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4062 99.7 Brunner, H. Topics in stereochemistry E. L. Eliel N. Y. 1988, 18, 129 100 Noyori, R., et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932

STOP

Note importante : Dans ce tableau on retrouve deux auteurs bien connu, R. Noyori et W. S. Knowles, qui pour leurs travaux sur la catalyse asymtrique, ont reu le prix Nobel de chimie 2001. Le prix Nobel a aussi t dcern cette anne la B. Sharpless pour ses travaux sur la synthse asymtrique. A noter que, bien que, H. B. Kagan ait t lui aussi un pionnier dans ce domaine le comit Nobel ne l'a pas prim, ce qui cre un vritable toll au sein de la communaut scientifique Franaise.

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208

Chimie Organomtallique : Cobalt

Chimie Organomtallique - Cobalt


Raction de Vollhardt
En 1974, Vollhardt dveloppe une raction de cyclisation assiste par un mtal de transition, le cobalt(I). Cette raction permet de former un compos aromatique, partir de triples liaisons.
R1 + R2 ( )n CpCo(CO)8 5%mol R1 ( )n R2 R1 = R2 = TMS, CO2R, Alkyl n2

Pour cette raction, en gnrale, on utilise une trs faible quantit de catalyseur, de l'ordre de 5% en mol. Le rendements sont quant eux trs variables et compris entre 30 et 95%. Concrtement l'exemple suivant illustre cette raction :
SiMe3 + SiMe3 BTMSA CpCo(CO)8 Me3Si Me3Si A Me3Si Me3Si B

Lors de la formation du compos A on observe aussi la formation du dine B. Les deux formes A et B sont en quilibre (de l'ordre de 10kcal/mol suffisent pour passez d'une forme l'autre). La forme B est certainement la plus intressante puisqu'elle va pouvoir ragir avec un dine pour faire une raction de Diels-Alder, ce qui va recrer le caractre aromatique prsent dans A (l'aromaticit est une gain d'nergie). Concrtement l'exemple dcrit par Vollhardt en 1984 (Angew. Chem.) est le suivant :
O O SiMe3 + SiMe3 CpCo(CO)8 Me3Si Me3Si O [4+2] Me3Si H Me3Si H

Mcanisme de la cyclisation :

Dans ce mcanisme, on observe deux voies possible d'volution en fin de processus, ces deux voies aboutissent au mme produit final. L'une d'elle permet de former le compos final, par un simple processus de [4+2] c'est--dire une raction de Diels-Alder. L'autre voie, insert l'insaturation dans le mtallacycle puis limine le mtal pour donner le cycle aromatique.

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209

Chimie Organomtallique : Cobalt


R1 CpCo(CO)8 + R2 Cp Co OC R1 Cp Co R2 R2 Couplage R1 oxydant

Cp Co R2 R1

R2 R1

Diels-Alder Cp

Co R2 R1

Elimination Rductrice Cp Co R2 R1

Insertion

De cette raction de Vollhardt, dcoule directement la raction de [2+2+2] cobaltocatalyse :


CpCo(CO)2 h, Xylne, 85% SiMe3 H

CpCo

SiMe3

Raction de Conia-ne catalyse par le cobalt : La raction classique de Conia-ne est une ne raction (voir le chapitre sur les ractions de Diels-Alder), elle se produit entre un ne et un nophile (Synthesis 1975, 1-19).
O 200-300C O H O

Cette cyclisation peut tre aussi applique aux ctoesters. Cependant, dans ce cas, les hautes tempratures utilises pour la cyclisation conduisent invitablement une dcarboxylation. Le cobalt est alors utilis afin de rduire la temprature ncessaire pour la cyclisation :
O O O CpCo(CO)2 5%mol h, 50-80C C6H6 ou THF O O O

Concrtement voici un exemple d'utilisation de cette raction pour la synthse des squelettes Phyllocladanes et Kaurane.
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Chimie Organomtallique : Cobalt


[Conia-ne] [2+2+2] [4+2] Me3Si Me3Si H E E'

E E'

Toute la beaut de cette raction est de faire d'un seul coup trois ractions. D'abord une Conia-ne cobaltocatalyse, puis une [2+2+2] toujours assiste par le cobalt, puis enfin une Diels-Alder classique c'est--dire une [4+2].
CpCo(CO)2 80C, h, 8h [Conia-ne] CpCo(CO)2 BTMSA, h, , 20min E' E [2+2+2] Me3Si E' Me3Si dcane, dppe h, E

E E'

Me3Si Me3Si

E E' 12h [4+2]

Me3Si Me3Si

E E'

Raction de Nicholas La raction de Nicholas utilise un complexe de cobalt(II) Co2(CO)8 pour protger une triple liaison. La triple liaison agit comme une base de Lewis envers le cobalt. Une fois le complexe dinuclaire de cobalt form, on peut faire agir des nuclophiles et des lectrophiles sur la molcule sans affecter la triple liaison (qui en fait n'en est plus une), puis on dprotge la triple liaison par addition de Fe(III).
R + Co2(CO)8 R R R Nu ou E (OC)3Co Co(CO)3 Protection Raction (OC)3Co Co(CO)3 Dprotection R R1 R Fe
3+

R1

R1 est issu de l'action d'un lectrophile ou un nuclophile sur R. Concrtement dans la pratique comment cela se traduit ? L'exemple suivant illustre la rduction chimioslective d'une double liaison sur un compos qui contient la fois une double et une triple liaison.
H2 N2 1. e3 + F 2.

+ Co2(CO)8

Co2(CO)6

i) B H ii) H 3 2. 2O Fe 3+ 2

1.

HO

STOP

Le pKa du proton en rouge n'est plus le mme que le pKa avant complexation de la triple liaison avec le cobalt.

Le complexe ainsi form est un complexe stable, isolable et qui permet de stabiliser les charges positive en de la "triple liaison" on peut donc y introduire un nuclophile.
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Chimie Organomtallique : Cobalt


R1 O R2 Co2(CO)8 R1 (OC)6Co2 O R2 H R1 (OC)6Co2 OH R2 Nu Nu R1 OH R2
TMS ROH

Fe3+

Nu R1 (OC)6Co2 OH R2

L'ouverture de l'poxyde par H+ est rgioslective cause de la stabilisation de la charge positive en du complexe de cobalt. Autre mthode pour gnrer une charge positive en :
OH R1 (OC)6Co2 R2 HBF4 R1 (OC)6Co2 R2 Nu Nu R1 (OC)6Co2 R2

Cette mthode de protection des triples liaisons par utilisation de complexes dinuclaire du cobalt est intressante pour former des aldhydes propargyliques qui de faon gnrale sont obtenus par oxydation au ractif de Collins avec des rendements qui n'excdent pas 25%. A l'aide de cobalt et par une simple oxydation de Swern on peut obtenir l'aldhyde propargylique avec 70% de rendement. De plus, ces composs sont trs toxiques, dangereux, et volatils sauf lorsqu'ils sont protger sous forme d'un complexe de cobalt.
Co2(CO)8 OH (OC)6Co2 OH Swern (OC)6Co2 O

Raction de Pauson Khand


Cette raction est en fait une [2+2+1], c'est--dire que l'on va faire une raction entre deux partenaires insaturs "2+2" et un troisime partenaire, le monoxyde de carbone (CO) qui provient tout simplement du complexe de cobalt.
R1 Co2(CO)6 + R2 OTHP [2+2+1] R1 R2 O O O OTHP

O + Co2(CO)6

Tolune 110C, 8h

Cette raction est compatible avec tout type d'alcyne l'exception des alcynes comportant un groupement lectroattracteur en de la triple liaison. Cependant, la raction est limite par la nature de l'encombrement sur la double liaison.

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Chimie Organomtallique : Cobalt

Exemples de [2+2+1] : Alcnes acycliques (version intermolculaire)


Co2(CO)6 CO2Me Tolune, thylne 160C, 3h 57% O CO 2Me

Version intermolculaire
Tolune, 110C 2-7h Co2(CO)6 O R

Version intramolculaire
( )n Co2(CO)8 i-octane 95C, 4j ( )n O

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Chimie Organomtallique : Cobalt

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Chimie Organomtallique : Palladium

Chimie Organomtallique - Palladium


Complexes -allyles du palladium
Lorsque l'on a une molcule qui possde une fonction allylique avec en position 3 un groupe partant, alors l'aide d'un complexe de palladium on peut former un complexe -allyle du palladium sur lequel on pourra aisment additionner une nuclophile. Cette raction est la substitution allylique de Tsuji-Trost. (Trost et al. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 292; Tsuji et al. Tetrahedron Lett. 1965, 4387). C'est une raction qui lieu principalement avec les complexes de palladium mais on note cependant quelques exemples avec le tungstne, le molybdne, le fer ou encore l'iridium.
R X OAc, OCO2R O OP(O)(OR)2 Cl, NO2, SO2R, NR2, CN, NR3+
O O CH3 O O Ph

NuH Nu

Pd

Nu Pd Pd(PPh3)4 Pd(OAc)2 + PPh3 Pd2(dba)3.CHCl3 + PPh3

N3-, AcO-, EtOEtO2CO-, NaBH4, RS-, RO-, R2PRNH2


CO2 R H CO2 R H OEt OEt OEt

Mcanisme :
Pd X Addition Oxydante Nu Pd X Nu Nuclophile mou Nu

Nuclophile dur Nu

Pd Nu

La premire tape du mcanisme est une addition oxydante du mtal sur le substrat. Le palladium se fixe en anti du groupe partant. Ensuite, l'volution de la raction dpend de la nature du nuclophile : Si le nuclophile est dur (voir le chapitre sur les composs carbonyls), ce qui est le cas notamment des zinciques et des formiates, alors il y a attaque du nuclophile, directement sur le mtal. Puis lors de l'limination rductrice, le nuclophile se "dplace" du mtal vers le substrat, avec globalement inversion de configuration. Si le nuclophile est mou, ce qui est notamment le cas des malonates, alcools, amines et autres ctoesters, alors dans ce cas, on a globalement une rtention de configuration. Exemple en synthse : L'exemple suivant est un peu particulier puisqu'il va permettre de faire une raction de couplage entre un complexe -allyle et un nuclophile organomtallique non usuel.

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Chimie Organomtallique : Palladium


OMe MeO ZrCp2Cl + PdLn

OMe MeO

Rgioslectivit : La rgioslectivit de l'attaque du nuclophile sur le complexe -allyle dpend de la nature du mtal utilis. Ainsi lorsque l'on utilise du palladium, l'attaque du nuclophile se produit majoritairement sur le carbone le moins substitu. En revanche, avec un -allyle du molybdne, c'est le carbone le plus substitu qui est attaqu majoritairement.
Nu Nu R Nu MoLn R PdLn R Nu R

Couplages Palladocatalyss
Couplage de Heck (Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic London, 1985). o Principe gnral : La raction de Heck permet de raliser un couplage entre un halogne et un alcne, c'est certainement le plus rpandu des couplages palladocatalyss, les autres tant bass sur ce modle.
R1 X + R1
R H3C R R R

H X

R2

Pd cat

Base R2
R NC RO H

R1

R2 Base

Br, I, OTf

( )n
O RO

R1 N R3 R2

O H3C O

K2CO3, NaHCO3

Il est prfrable qu'il n'y ait pas de H en de R1 pour viter toutes raction de -limination. A quelques exceptions prs dues notamment aux composs de dpart, on forme l'alcne le plus stable c'est--dire celui de strochimie E. A cause des diffrents restrictions lies la nature de R1, X, R2, cette raction de couplage reste quand mme trs limite certains type de substrats. o Cycle catalytique

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216

Chimie Organomtallique : Palladium

HX Base Pd0L2

R1 X Addition Oxydante L R1 Pd X L

R1

[ HPdL2X ] R2

syn-Elimination R2 H H H R1 PdL2X

R2 R2 H H PdL2X H R1 syn-Addition

Rotation

Le palladium est donc introduit en quantit catalytique puisqu'il est rgnr au cours du processus catalytique. L'tape de rotation est fondamentale puisqu'il va permettre de placer un hydrogne en du palladium. Ce qui va donc conduire une -limination ou syn-limination. Ceci explique aussi pourquoi il ne faut pas d'hydrogne en sur R1, car sinon avant la syn-addition de l'alcne on aura un -limination. o Exemple en synthse Synthesis 1993, 876.
COCF3 N I H MeO MeO Pd(OAc)2 / PPh3 KOAc / DMF / 80C MeO N COCF3 MeO

La triphnylphosphine est additionne au milieu de faon a stabilis l'espce catalytique en solution. Cependant, d'autres phosphines peuvent aussi tre utilises. Couplage de Sonogashira o Principe gnral : Sonogashira et al. Tetrahedron Lett. 1975, 4467.
R1 X Br, I, OTf, Cl
R

R2 X R2

Pd(PPh3)2Cl2 CuI cat., Et2NH, 25C

R1

R2

o Cycle catalytique

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Chimie Organomtallique : Palladium

Pd0L4

R1

R2 Elimination Rductrice L R1 Pd L R2

Pd0L2

R1 X Addition Oxydante L R1 Pd X L Cu R2

Transmetallation

CuX

L'espce cuivre est obtenue partir de CuX et l'aide de la base. CuX est plac en quantit catalytique et est rgnr au cours de la raction.
R1 H CuI cat., PrNH2, benzne R1 Cu + PrNH3Br

SEMO

o Exemple en synthse Hoffmann et al. Org. Lett. 2002, 4, 3239-3242.


OTBS MeO PdCl2(PPh3)2 10%mol CuI 30%mol, Et3N, CH3CN -20C rt O SEMO O OMEM OTBS N O OMEM O

I MeO N

Couplage de Suzuki (Pour une revue sur le sujet voir : Suzuki Pure Appli. Chem. 1991, 63, 419422. o Principe gnral
R R1 X + R1
Alkyl R

R2 B R R2
Alkyl

Pd cat Base Pd

R 1 R2 BR2 B(OR)2, B(OH)2 9-BBN


B

X Br, I, OTf
R R

Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 Base Na2CO3, EtONa, Et3N, K3PO4, TlOH

o Cycle catalytique

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Chimie Organomtallique : Palladium

Pd0L4

R1 R2 Elimination Rductrice L R1 Pd R2 L

Pd0L2

R1 X Addition Oxydante L R1 Pd X L R2 BY2 + Base BX(Y)2Base

Transmetallation

o Exemple en synthse : Can. J. Chem. 2001, 79, 1827.


Br Ph 1. tBuLi, THF -78C 2. B(OMe)3 -78C N Ts B(OMe)2 MeOH/H2O N Ts B(OH)2 Ph

ArX, Ba(OH)2 Pd(PPh3)4 C6H6/H2O/MeOH N Ts

Ar Ph

N Ts

Ph

Couplage de Stille o Principe gnral Stille J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636.
R1 X + R1
Alkyl O R R

R2 SnBu3 R2

Pd cat

R 1 R2 Pd

X Br, I, OTf OCOCH3

Alkyl R R R

Pd(PPh3)4, Pd(CH2Ph)Cl(PPh3)2

o Cycle catalytique
R R1 limination rductrice L R Pd L R1 L2Pd R X addition oxydante L R Pd L R1 Sn(R2)3 X Sn(R2)3 transmtallation X

o Exemple en synthse J. Org. Chem. 1998, 63, 2068.

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Chimie Organomtallique : Palladium


t-BuO SnMe3 Br CO2Me

Pd(PPh3)4 Tolune reflux

t-BuO CO2Me

La conclusion de tout ces couplages, c'est qu'ils sont tous calqus sur le mme modle. Concernant le cycle catalytique, celui dmarre toujours par une addition oxydante du driv halogne, te se termine toujours par une limination rductrice pour librer le produit attendu et rgnrer le catalyseur. Un autre point important, c'est que ces couplages restent limits l'utilisation ce certains groupements R, espces palladies, ainsi que certains halognes. D'ailleurs, pour tout ces couplages de faon gnrale, il est a noter que le couplage marche mieux lorsque X = I > OTf > Br >> Cl.

Ractions de Palladocalyses
Insertion de CO : L'insertion de monoxyde d'azote, permet des ractions de carbonylation d'halognures catalyss par la palladium.
R1 X + CO + NuH + Et3N R1 X Br, I, OTf
R

Pd cat DMF

O R1 Nu Pd Pd(OAc)2 / PPh3

NuH ROH, H2, RNH2

Le produit obtenue dpend de la nature du nuclophile. En effet, lorsque l'on utilise un alcool comme nuclophile, on forme un ester. Si on utilis une amine, alors il se forme un amide. Enfin, par utilisation d'hydrogne on forme aldhyde. A noter qu'il existe aussi des exemples de ractions dans lesquels le nuclophile est un organomtallique, cependant, dans ce cas on n'utilise pas de trithyle amine, il se forme une ctone. Mcanisme :
XH.NEt3 NEt3 H PdII X O Nu R1 NuH O Pd R1
II

Pd

R1X

R1 PdII X CO X

Oxydation de Wacker
H2C CH2 + O2

PdCl2 CuCl2, H2O

O H3C H

O2

PdCl2 CuCl2, H2O DMF

R O

Pour la formation des ctones mthyls l'addition de DMF, dans le milieu, facilite la raction. Par ailleurs, dans certaines conditions, l'addition de tBuOOH la place du dioxygne peut s'avrer plus efficace.
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Chimie Organomtallique : Palladium

Cycle catalytique :
Cl Pd Cl Cu+ PdCl424 Cl H2O Cu2+ Pd + HCl + Cl
-

Cl

+ H2O - Cl H2O Pd Cl Cl Attaque nuclophile externe de H2O OH2

O2

H2O Pd Cl Cl Cl Pd H OH

Cl OH

O H

Rsum du cycle catalytique :


O2

Cu+

PdII

H2C CH2 O

H2O

Cu2+

Pd

H3C H

Quelques variations : 1. Si l'on fait la raction d'oxydation de l'thylne, non plus avec de l'eau mais en prsence d'acide actique, alors on change d'espce nuclophile et le produit de la raction est diffrent :
Cl + H2O - Cl H2O Pd Cl Cl CH3CO2H

Cl Pd Cl Cu+ PdCl424 Cl H2O Cu2+ Pd + HCl + Cl-

O2

H2O Pd Cl Cl Pd H Cl OAc

Cl OAc

O H3C O

2. De mme, si la raction est conduite en prsence de monoxyde de carbone, il y a insertion de CO dans la liaison Pd-C, ce qui conduit la formation du ligand acyle, la raction s'crit donc :
PdCl2 CuCl2, H2O CO O OH

H2C CH2

O2

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Chimie Organomtallique : Palladium

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222

Chimie Organomtallique : Ruthnium

Chimie Organomtallique - Ruthnium


Hydrognation
Prparation des complexes de ruthnium : La synthse des complexes de ruthnium utiliss pour l'hydrognation asymtrique s'avre peut contraignante puisqu'elle ncessite de partir de composs simple (COD : CycloOctaDine).
RuCl3, 3H2O + COD EtOH, 78C 72h (CODRuCl2)n (R)-Binap Et3N [(R)-BinapRuCl2]2, Et3N AcONa, t BuOH reflux, 16h

(R)-BinapRuX2

2eq. HX actone

Ph Ph O P O Ru O P O Ph Ph

Rsolution cintique : Le but de cette rsolution est de faire une hydrognation asymtrique de l'alcool allylique racmique en prsence d'hydrogne sous pression mais surtout d'un catalyseur chirale d'hydrognation le (S)-BinapRuX2. L'alcool de configuration S va tre hydrogn alors que l'alcool de configuration R ne le sera pas, il sera donc possible de sparer les deux nantiomres (Noyori et al. J. Org. Chem. 1998, 53, 708).
O O O H2 (4 atm.) (S)-BinapRuX2 HO HO + HO ee = 98% 68% conversion

Prdiction du sens de l'induction asymtrique : Mthode des quadrants. Une fois la thorie bien comprise, cette mthode des quadrants peut aussi tre appliqu de nombreux type d'hydrognation asymtrique, comme par exemple pour les diols-1,3. Etudions tout d'abord la structure tridimensionnelle du (R)-BinapRuCl2.
Vue de dessus

Binap

Phosphore

Mtal

Cl

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Chimie Organomtallique : Ruthnium

Cette reprsentation nous montre quelque chose de trs important, ce qui compte ici ce n'est pas le Binap, mais tout simplement la position des groupes phnyl port par les phosphores. En effet, sur chaque phosphine, il y a un phnyl en avant du plan alors que l'autre est en arrire du plan. On peut donc facilement schmatis a de la faon suivante :

Ru

Ru

(R)-BinapRuX2

(S)-BinapRuX2

Vue de face, on peut sparer le plan en quatre quadrants, dont chacun contient un groupe phnyle. Les deux quadrants en bleu, contiennent des groupes phnyles qui sont en avant du plan. Or, comme on le voit sur la vue de dessus du complexe, le substrat va venir remplacer les atomes d'halognes pour venir se complexer au Ruthnium. Ces atomes d'halognes sont en avant du plan, et donc il risque d'y avoir encombrement strique entre le substrat et les phnyles qui sont dans les quadrants en bleu. Ce mme encombrement ne peut avoir lieu dans les quadrants en blanc puisque les phnyles sont en arrire du plan. o Exemple de rduction :
O O R1 O R2 BinapRuX2 H2 (4-100 atm.) OH R1 O O R2

Version asymtrique : explication par la mthode des quadrants en utilisant le (S)-Binap

P O R1

Ru

P O O R2

H2 (4-100 atm.) Dfavoris R1

OH

O O R2

Cette premire approche du ctoester, sur le ruthnium, conduit une forte gne strique entre les groupes phnyl et R1. Cette approche n'est donc pas favorise

P O O R2

Ru

P O R1

H2 (4-100 atm.) Favoris R1

OH

O O R2

Cette deuxime approche est compltement diffrente puisque ici on un groupe OR2 en face du groupe phnyle, cet oxygne induit une plus grande libert conformationnelle et donc dplace d'un carbone la gne introduite par le groupe R2. Cette approche est donc favorise, par rapport la prcdente. o Cas des diols-1,3 : Cette rduction implique une trs bonne slectivit et surtout permet d'obtenir des diols avec de trs excs nantiomriques.

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224

Chimie Organomtallique : Ruthnium


O O (R)-BinapRuX2 CH3 H3C 99 ee = 100% OH OH CH3 + : H3C 1 OH OH CH3 H3C

Explication par la mthode des quadrants : Cette rduction s'opre en deux tapes, car il y a deux fonctions carbonyles rduire. Premire rduction :

P O R1

Ru

P O R2 R1

OH R2

Ru O

PR

O O R1

OH R2

R1

Seconde rduction :

P O R1

Ru

P O R2 R1

OH

OH R2

Ru O

PR

OH O R1

OH R2

compos meso R1

Cette mthode des quadrants permet donc "facilement" de prdire quelle sera la configuration du substrat que l'on veut rduire en fonction du ligands chiral utilis et sa configuration. Bien sur ici on utilis le Binap, mais d'autres ligands donnent eux aussi le mme rsultats, du point de vu mthodologique, car la diffrentes entre tous ces ligands a reste quand mme la puret otique des produits obtenus.

Mtathse
La mtathse des olfines existe depuis le milieu des annes 50. A l'poque les catalyseurs utiliss sont des sels de Molybdne, Tungstne, ou de Titane (variante la raction de Tebbe) :
+ Cp Ti Cp CH2 Ti Cp Cp

Depuis le dbut des annes 90, l'apparition sur le march d'un nouveau type de catalyseur base de Ruthnium a permis de faire des ractions de mtathse de faon plus facile.

Quatre types de ractions de mtathse


ROMP : Ring-Opening Metathesis Polymerization

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Chimie Organomtallique : Ruthnium


OAc 40 eq + 1 eq OAc ROMP AcO telechelic polymer OAc n

Grubbs, R.H. et al. Macromolecules 1997, 30, 718-721.

ROM : Ring-Opening Metathesis


O O O O + OMe OMe [Ru] 2% CH2Cl2, rt 90% OMe O H O O H O OMe

M.F. Blechert et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 441.

RCM : Ring Closing Metathesis. Fermeture d'un systme diolfinique en intramolculaire.


[Ru] +

Il est aussi possible de faire de la mtathse partir de systmes ou l'une des olfines n'est pas terminale. (R est en gnral une chane alkyle)
[Ru] R R +

Notons que dans ce cas la mtathse est plus facile partir d'un systme Z (cis) qu'a partir d'un systme E (trans). Comparaison entre la raction de Mac Murry et la RCM : RCM est plus efficace, plus sre, plus conomique.
RCM

5 TiCl3 3 LiAlH4 O THF reflux

CM : Cross Metathesis.
OMe R + OMe [Ru] R OMe
PhCO2 + O CM PhCO2

( )7

( )7

mlange Z+E

J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783-3784

X X PR3 Ru PR3

Catalyseurs de 1re gnration


CH2

C'est l'entit propagatrice que l'on essaie de gnrer grce aux diffrents catalyseurs. On note une grande importance des groupes X qui ici reprsente un halogne. L'activit catalytique est augmente pour X = Cl > Br > I. D'autre part, les phosphines PR3 stabilisent l'tat de transition, les meilleurs rsultats ont t observs pour PR3 = PCy3 > PiPr3 > PPh3.

Pour avoir le catalyseur le plus actif il faut : des phosphines "larges" et les plus donneuses d'lectrons. A l'oppos l'halogne doit tre le plus petit et le plus accepteur possible. (Dans le mcanisme, l'olfine se met en trans d'un chlore, cette position trans affecte la force de la liaison ruthnium-olfine). Le notation 'Cy' reprsente un groupe cyclohexyle. Le catalyseur le plus rpandu sur le march, est celui dvelopp par R. H. Grubbs et son quipe, est reprsent si dessous :
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Chimie Organomtallique : Ruthnium


N2 RuCl2(PPh3)2 Ph Cl Cl PPh3 Ru PPh3 + 2PCy3 Ph - 2PPh 3 Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Ph

D'autres catalyseurs, de formules assez proches sont aussi disponibles.


Ph RuCl2(PPh3)2 Ph Cl Cl PPh3 Ru PPh3
Cl H Ru(H)(H2)Cl(PCy3)2

Ph Ph

+ 2PCy3 - 2PPh3

Cl Cl

PCy3 Ru PCy3 Ph Ph

Ph Ph

Cl Cl

PCy3 Ru PCy3 Ph Ph

Bn R O Bn N RCM R O N

Bn

Bn

Avec le catalyseur de Grubbs (=CH-Ph) la raction marche 50%, en revanche avec l'autre catalyseur (=CH-CH=CPh2) on obtient pas le produit de RCM cause de l'encombrement en de l'olfine et du catalyseur lui mme trop encombr. Tetrahedron Lett., 1998, 37, 6711-6714

Le catalyseur de Grubbs est largement utilis, et est prfr par rapport aux catalyseurs base de Molybdne. Bien que ces derniers donnent de bien meilleur rendement en RCM, il ne possdent pas une grande tolrance aux diffrentes fonctions organiques, il est de plus non tolrant l'air et l'humidit et se dcompose au cours du temps. Le catalyseur de Grubbs est tolrant au fonctions suivantes (il est aussi stable l'air et l'humidit), ainsi que quelques amines ( tout dpend des proprits acido-basiques li latome dazote):
O OH H alcool aldhyde ctone OH OR N amide O O O O O N carbamate O actal poxyde ther silil O O O O Si

acide ester carboxylique

RCM N

N Cbz

N protg

H N H

N Cbz

RCM N

N Cbz

Non protg coordination avec Ru

Les auteurs invoquent un problme li la possible coordination entre le ruthnium et latome dazote (daprs une rfrence dj connue). Synlett 2000, 11, 1646-1648.

Mcanisme Deux types de mcanismes sont invoqus pour la raction de Ring Closing Metathesis. Un mcanisme associatif, qui intervient seulement pour 5% du mcanisme total, et un mcanisme de type dissociatif qui lui compte pour 95%.
Le mcanisme associatif est le mme, mais PCy3 reste fix au le ruthnium tout au long du processus catalytique.

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227

Chimie Organomtallique : Ruthnium


Cl PCy3 Ru + Cl Cl PCy3 Ru Ph 16e+ PCy3 Cl Cl PCy3 Ru Ph 14e-

Cl PCy Ph 3 espce initiatrice 16e-

Cl Cl + PCy3 Cl Cl PCy3 Ru + PCy3 Cl PCy3 Ru CH2

PCy3 Ru

Ph

16e-

Cl PCy 3

espce propagatrice

Cl Cl

PCy3 Ru

Cl Cl

PCy3 Ru CH2 + PCy3

cycle catalytique

La vitesse de la raction de mtathse par les sels de ruthnium est plus lente que celle par les sels de molybdne ou de tungstne. Pour amliorer cette vitesse, et aux vu du mcanisme, on peut : Additionner de l'thylne dans le milieu de faon gnrer le plus facilement possible l'espce propagatrice. En effet, l'espce initiatrice va ragir de faon privilgie avec l'thylne, par rapport l'olfine de notre substrat. Additionner du chlorure cuivreux (CuCl) dans le milieu qui permet de dplacer l'quilibre que l'on observe dans la 1re tape du mcanisme et du cycle catalytique. En effet, le chlorure cuivreux se complexe avec la phosphine PR3, ainsi pas de retour en arrire possible. La ractivit est largement augmente par addition de CuCl. Dias, E.L.; Nguyen, S.T.; Grubbs, R.H., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3887-3897.

Autre catalyseur de 1re gnration Les catalyseurs prsents ici permettent des ractions de ROMP, dans le mthanol et dans l'eau (Le catalyseur de Grubbs n'est pas soluble dans l'eau) :

N Cl

NMe3 Cl
P Cl Cl Ru Ph P

P Cl Cl Ru Ph P NMe3 Cl
Cl

L'exemple de raction suivante permet de faire la diffrence entre une olfine disubstitue cis et une trans. Dans le cas de l'olfine cis la raction est nettement plus rapide et le rendement est meilleur.

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228

Chimie Organomtallique : Ruthnium


Boc N Ph [Ru] MeOH 30h

Boc N 90%

Boc N Ph

[Ru] MeOH 2h

Boc N >95%

La cis olfine est capable de mieux chlater le ruthnium par rapport la trans olfine. Kirkland, T.A.; Lynn, D.M.; Grubbs, R.H., J. Org. Chem., 1998, 63, 9904-9909.

Catalyseurs de 2nd gnration : Catalyseurs NHC, N-heterocyclic carbene

Ce type de catalyseur a t dcouvert simultanment pas 3 quipes : Huang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674-2678. Scholl, M.; Trnka, T.M.; Morgan, J.P.; Grubbs, R.H., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2247-2250. Ackermann, L.; Furstner, A.; Weskamp, T.; Khol, F.J.; Hermann, W.A., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4787-4790.
Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Ph R N R' O N R H R N Cl Cl Ru PCy3 Ph N R

0.01 M benzne/THF 80C/15-30 min


Me

R
Me

Me

R'

Bu, Me

Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C.W.; Grubbs, R.H., Org. Lett., 1999, 1, 953-956. La grande ractivit provient d'une part de la basicit du ligand et d'autre part de l'encombrement strique qui est moindre qu'avec PCy3. Le complexes de seconde gnration peuvent tre des cycles imidazoles saturs ou bien instaurs. Complexe moins ractif, que le Grubbs de 1re gnration, temprature Mes N N Mes ambiante. En revanche il est beaucoup plus ractif 40C. Ce type de Cl complexe est soluble dans l'actone, l'eau, l'ther, le THF, le dichloromthane Ru Cl et les hydrocarbures. PCy3 Ph Dcomposition du catalyseur : J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678 Aprs chauffage continu pendant 14 jours dans le tolune 60C, l'observation est faite en RMN 1H et 13 P. On n'observe pas de dcomposition du catalyseur de 2nd gnration en revanche pour le catalyseur de re 1 gnration il se dcompose au bout d'une heure. Ce type de complexes donne une grande ractivit comparable celle observe dans le cas du molybdne. o Imidazoles saturs / insaturs : La grande ractivit est due au manque de stabilisation du carbne cause de l'absence d'interactions sur ce type de systme. Groupe fortement lectrodonneur et moins encombr qu'une phosphine PR3.
R R R N N R
N N Ru

Conclusion : Ce type de ligands imidazole satur doit tre plus basique que les homologues insaturs donc permet une meilleure ractivit. Ce groupe imidazole la place de PR3, favorise le mcanisme de type dissociatif. Des tudes ont montrs qu'en remplaant seulement 1 phosphine par un imidazole le rsultat est meilleur que lorsqu'on a deux groupes imidazole. Tetrahedron Lett. 1999, 4787-4790.
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Chimie Organomtallique : Ruthnium

Exemple de ractivit : Substrat Produit

Temps
i-Pr (F3C)2MeCO (F3C)2MeCO N Mo i-Pr Ph Me Me

Cl Cl

PCy3 Ru PCy3 Ph

Mes N Cl Cl Ru

N Mes

Mes N Cl Cl Ru

N Mes

PCy3 Ph

PCy3 Ph

Me

10 min

quant

20%

quant

CD2Cl2 reflux quant quant

Bu

60 min
Bu

37%

Pas de produit

quant

Me

Me

24 h

93%

Pas de produit

31%

40% aprs 90min 95%

Me

E Me

90 min

52%

Pas de produit

90%

OH

OH

10 min

Pas de produit

Pas de produit

quant

Conditions de l'exprience : 5% en mol de catalyseur, 45C E = CO2Et

Conclusion : le catalyseur base de molybdne donne de bien meilleur rendement en RCM mais le catalyseur base de ruthnium permet une meilleure comptabilit avec les divers fonctions organiques. La nouvelle gnration de catalyseur base de ruthnium permet d'obtenir des rendement aussi bons qu'avec le molybdne, voire meilleur. Elle permet de plus d'avoir accs des olfines tri- et ttrasubstitus. Mtathse d'nyne Dans la raction de mtathse entre double et triple liaisons on a une "conomie d'atomes" contrairement la raction observe pour les partenaires ne-ne.
Exemples :
[Ru] R R
R1 + R2 [Ru] R1 R2

R1

R2

[Ru] R1 R2

X + R [Ru]

X R

Mcanisme :

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230

Chimie Organomtallique : Ruthnium


+ R1 R2 R1 [Ru] CH2 [Ru] R2 [Ru] CH2 R3 R1 R2 R3 R1 [Ru] R2 [Ru] R1 R2 R3

RCM partir de deux triples liaisons (diynes) Frstner, A; Rumbo, A, J. Org. Chem. 2000, 65, 2608-2611. Frstner et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11799-11805.
R1 R1 RCM X + R2 Rduction

X R2 X = O, C, N

Avantage : Dans ce cas parfait contrle de la strochimie pour l'olfine selon que l'on fait une rduction catalytique (isomre Z) ou chimique (isomre E).

Il existe trois types de catalyseurs pour la mtathse de diynes :


t-BuO t-BuO O Bu W C CMe3
t

OH + Mo(CO)6 Cl
t-Bu N

t-Bu N Mo N t-Bu

Si OtBu = 2,6-diisopropylphenyl Forme un complexe de structure Activ in situ en prsence de ragit rapidement avec l'actone, inconnue, form in situ. CH2Cl2. La raction se fait dans le tolune 80C le benzaldhyde, le paraformaldhyde, l'thylformate, le DMF et l'actonitrile pour faire une raction de type Wittig. Il est possible de faire de la "cross metathesis" avec des alcynes :
O Cl NC TBSO THPO MeO O O Cl CN OTHP OMe 46% 47% 53% 43%

Catalyseur

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231

Chimie Organomtallique : Ruthnium


t-Bu t-Bu N Mo N t-Bu N

10% CH2Cl2 dans le tolune

Groupes fonctionnels connus pour tre compatible avec la mtathse de diynes : Mo[NtBu(Ar)]3 / CH2Cl2 (tBuO)3WCCMe3 Ctone, R-Cl, -CN, alcne, ester, amide tertiaire, Ester, "enoate", ctone, amide, urthane, ther, ther, ther silyl, pyridine, actal, thiother, - alcne, sulfone, ther silyl, sulfonamide, actal, NO2, "enoate", aldhyde, sulfone, sulfonamide, furane. glycoside.

Formation de macrocycles par RCM : Strochimie de l'insaturation

Utilisation des catalyseurs de seconde gnration. Slectivit Z/E difficile dfinir par RCM car la slectivit change en fonction de la taille du cycle, et de la position de l'insaturation. Nanmoins une fonction chimique au voisinage du site de la RCM peut affecter les proportions Z/E. Le but de rcents travaux (Lee, C.H.; Grubbs, R.H., Org. Lett. 2000, 2, 2145-2147) est de mettre un auxiliaire au voisinage de l'insaturation de faon contrler le slectivit Z/E.
O ( )m O ( )n R auxiliaire RCM O O ( )n ( )m-7 + auxiliaire R

Le but de l'auxiliaire est d'affecter la strochimie du produit form au cours de la mtathse. On rcupre l'auxiliaire la fin. Exemple : La raction est faite haute temprature de faon viter la comptition entre RCM et dimrisation.
O ( )8 O ( )2 R
Mes

RCM
N Cl N Mes

O O

Ru Cl PCy Ph 3

R=H R=H R = Et R = nPent R=


OAc

1% en mol de catalyseur NHC 5% en mol de catalyseur de 1re gnration 0.5% en mol de NHC 0.5% en mol de NHC 2.0% en mol de NHC

40 min 5h 6.5 h 40 min 3h

quantitatif 97% 77% quantitatif 80%

E/Z = 11.5/1 E/Z = 4.5/1 E/Z = 9.7/1 E/Z = 10.8/1 E/Z = 9.7/1

OH 2.0% en mol de NHC 6h 23%a E/Z = 2.2/1 R= a Pas de produit de dpart dtect. Le rsultat peut s'expliquer par une chlation du OH sur le ruthnium ce qui en changeant ainsi les proprits catalytiques.

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232

Chimie Organomtallique : Ruthnium

Le ratio E/Z s'explique par une isomrisation progressive du complexe ruthenium-olfine qui conduit une enrichissement en produit thermodynamique. Isomrisation que l'on observe avec les complexes de type NHC et non ceux de premires gnration.

Mtathse en version asymtrique (ARCM : Asymmetric Ring Closing Metathesis) Avec des carbnes base de Molybdne prsentant une chiralit
Face dgage

i-Pr F3C F3C


(R) (R)

i-Pr O N Mo O CF3 CF3 Ph


F3C i-Pr F3C O N Mo O CF3 CF3 Face encombre Ph i-Pr

i-Pr
t

i-Pr N O Mo O
t

Bu

Ph Bu

(R, R)-Mo-TBEC But de la mtathse en version asymtrique : sparer deux nantiomre, l'un va ragir de faon a donner le produit de mtathse l'autre ne va pas ragir (cf poxydation de Sharpless) Schma gnral :
R [ M* ] R + R

Exemple : Fujimura, O; Grubbs, R.H., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2499-2500. Fujimura, O; Grubbs, R.H., J. Org. Chem., 1998, 63, 824-832.
3 4 2 5 1

(R, R)-Mo-TBEC benzne 25C / 20min 90% conversion AcO


(S)

AcO

+ AcO

(R)

ee = 84%

Explication de la ractivit par les modles : Pour l'isomre S, on Pour l'isomre R pas de une gne strique entre gne strique, donc raction le groupe -OAc et le de mtathse noyau aromatique du molybdne. Donc pas de raction.
Ar
OR
(S)

Si le substituant est dans une autre position, par exemple en position 3, on observe aussi une gne strique (46 % de conversion, ee=22%). Pour l'isomre R il y aune gne en pseudo-axiale avec l'aromatique. La gne sur l'isomre R est moins importante que la gne sur l'isomre S
Ar N O Mo O
Ar N O Mo O F3C CF3 RO H
(S)

Ar N O Mo O

N
H

H
(R)

OR
(R)

O Mo O

OR

Comme on l'a vu la face avant est trop encombre donc la seconde olfine (en vert) vient par la face arrire.

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233

Chimie Organomtallique : Ruthnium

Formation des cycles 6 chanons :


4 5 3 2 1

(R, R)-Mo-TBEC tolune 0C / 120min 64% conversion AcO


(R)

AcO

+ AcO

(S)

Explication par l'tude des modles : Le substituant en position 6 est en position pseudo Le substituant en position 6 est en position pseudo quatorial donc pas de gne. axiale donc gne strique.
Ar N Mo O H H
(S)

Ar N

CF3 CF3
H

Mo O H
(R)

CF3 CF3 H

OR

OR

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234

Protection des fonctions Alcools, Amines et Carbonyles

Protection des fonctions Alcools, Amines et Carbonyles


Protection des alcools Protection en fonction actal Protection Pour cela on peut utiliser le DHP (DiHydroPyranne)
H O R OH
*

Dprotection Dprotection en milieu acide, et en prsence d'eau


*

O R
O

H O R H2O

Cette mthode prsente l'inconvnient d'introduire un centre asymtrique. On aura donc deux diastroisomres ou des nantiomres, selon la nature du groupe R. Pour viter ce problme, on utilise un dihydropyranne modifi.
O OMe H R OH O O R OMe

R OH +

OH

OH

La protection rsiste : aux bases, donneurs de H-, oxydants non acide, [H2] catalytique, radicaux, ractifs nuclophiles, RMgX La protection ne rsiste pas : H+ Protection en fonction ester : La protection peut se faire partir d'un acide carboxylique, mais dans ce cas la raction est quilibre, il faudra donc liminer l'eau forme au cours de la raction. Sinon, on peut utiliser un chlorure d'acide ou un anhydride. Protection Dprotection O Transestrification : NaOMe / MeOH
N

O R X

R1 OH

R O R1
R

O CH3O R1 O

X peut tre un chlorure d'acide, ou un anhydride, O R1 ou un groupe imidazole. En gnral, on active la raction par introduction de 4-DMAP (4- Saponification : dimthyle amino pyridine). O
O O R F 3C

CH3OH

R1 OH

R O R1

OH sur rsine H2O

R1 OH

ractif que l'anhydride, grce au groupe trifluoro.


O R OH + R1 OH DCC O R O R1

O plus

Chlorure de pyvalole
O + Cl
+

Saponification
O O R1

R1 OH

La protection rsiste : H sans H2O, radicaux, oxydants, [H2] catalytique La protection ne rsiste pas : RMgX, H-, OH-, RO Protection en fonction ther oxyde Protection
I R O CH3

R O + H3C

Dprotection HI : Temprature ambiante HBr : En chauffant ou BCl3 (inconvnient c'est un lectrophile)


235

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Protection des fonctions Alcools, Amines et Carbonyles

Protection
H R O H O R O R CF3COOH FeCl3

Dprotection
R OH +

Trityle `TrCl'
N

Ph3C Cl + R OH

R O CPh3

La protection ne rsiste pas : H+, anhydride actique + FeCl3, BBr3 CH3COOH chaud La protection ne rsiste pas : H+, H+ / H2O, [H2] catalytique

Mthode slective des alcools primaires par rapport aux alcools secondaires. Mcanisme de type SN1
R OH + Br NaH R
t

O
R O

BuOK DMSO RhCl(PPh3)3, EtOH reflux 3h

H3O

R OH

La premire tape rside dans l'isomrisation de la double liaison, pour cela il existe deux mthodes. Puis l'nol vinylique est facilement hydrolys en milieu acide.
R O +

Protection en fonction ther benzylique Protection


X NaH DMF R O
CH2 O R Cl B Cl Cl

Dprotection
CH2 Cl + B(OR)3 H2O R OH

Pour cette raction, on note une grande importance pour le choix du solvant, ici le DMF La protection rsiste : bases, H-, oxydants (pas tous), radicaux (pas tous), RMgX La protection ne rsiste pas: [H2] catalytique, BCl3, acides de Lewis (FeCl3, SnCl4) Protection en ther silyl : L'avantage de cette mthode rside dans la protection slective des alcools (I, II, III) en fonction de l'encombrement sur le silicium. Ainsi un groupe TMS protgera plus facilement un alcool primaire (dgag) qu'un tertiaire (trs encombr). De mme, pour deux thers silyls identiques, il est plus facile de dprotger celui qui est le moins encombr. Protection Dprotection
Et3N R O Si
Ph Si Ph TBDPS O R

R OH + Cl Si

R O Si

R O

Si
TBDMS

O R

Permettent de faire une bonne slectivit des alcools non encombrs La protection rsiste : bases, H-, oxydants, RMgX, [H2] catalytique La protection ne rsiste pas: H+, F- (Bu4N+F-) Protection par la mthode de Mitsonobu : Le problme de cette mthode, c'est qu'on forme un ester et donc il ne rsiste pas H+, H2O; RMgX ; H- ; OH- ; RO- . De plus lors cette formation de l'ester, il y inversion de configuration.

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236

Protection des fonctions Alcools, Amines et Carbonyles


EtO2C N N Ph3P Ph3P R1 CO2Et EtO2C N N O H R2 O OH R1 R2 H2O + H R1 O R2 Ph + CO2Et EtO2C HN NH + Ph3P O CO2Et R1 O PPh3 R2 + EtO2C CO2Et N NH

CO2H

Protection des diols, et des carbonyles Protection en fonction actal Protection Protection pour les alcools vicinaux :
OH + O OH APTS - H2O O O

Dprotection
Si Cl + NaI Si I + NaCl

Me3SiI est trs ractif et permet de dprotger presque tous les thers
R R' OMe + OMe Si I R' R OSiMe3 OSiMe3 H2O H+ R R' OH OH R O R'

A la place de l'actone on peut utiliser : qui permet aussi de former l'actal. On peut aussi utiliser
OMe H C OMe OMe
OMe

: La protection rsiste : bases, nuclophiles La protection ne rsiste pas: H+

Protection
O HO HO HO O Ph H Ph H O O HO O OH OMe

OH ZnCl2 OMe

on peut aussi utiliser PhCH(OMe)2 / ZnCl2 Avantage : On bloque les deux gomtries en conformation chaise Dprotection 2 types d'ouvertures et donc deux types de produits que l'on peut obtenir, tout dpend du groupe hydroxyle que l'on veut rcuprer non protg. Le produit encadr est le produit majoritairement obtenu suivant le type de dprotection envisage.
H H Ph O O
BnO OBn OMe

Al 1. LiAlH4 / AlCl3, Et2O 2. H3O+ HO


BnO BnO

O +
OBn OMe

BnO
HO BnO

O
OBn OMe

TiCl4 Ph O Na H NC B H H O
BnO

NaBH3CN TiCl4

HO
BnO BnO

O +
OBn OMe

BnO
HO BnO

O
OBn OMe

OBn OMe

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237

Protection des fonctions Alcools, Amines et Carbonyles

Protection des amines Protection en fonction amides Protection


O R NH2 + H3C Cl H H3C N R O

Dprotection KOH chaud, HX concentr chaud


O H3C N R H HX cc O R NH2 + H3C OH

La protection rsiste : NaBH4, oxydant, acide et base modrs La protection ne rsiste pas: LiAlH4

Protection
Cl O O H
O N O X CH2 R

Dprotection
O H2O OH
O N CH2 R O H2N NH2

O R NH2 R N H
O N CH2 R O

OH

N H

R NH2 + CO2 H
O NH NH O + R CH2 NH2

O Ph H + R NH2 Ph

N R H

Grce a cette mthode, on peut avoir une fonction amine protge, mais en plus, on augmente d'un carbone la chane carbone. La protection rsiste : OHLa protection ne rsiste pas: H+

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238

Rgles de Baldwin

Rgles de Baldwin
Les rgles de Baldwin, sont des rgles empiriques (dfinies par l'exprience), qui permettent de prdire le type de cyclisation qui aura lieu lors d'une raction. En effet, dans l'exemple suivant, notre radical peut attaquer la double liaison de deux faons diffrentes. Dans un cas on obtient alors le cycle 5 chanons alors que dans l'autre cas on forme celui 6 chanons. Les rgles de Baldwin permettent de prdire celui qui sera form de faon privilgie.

Ici, on prend l'exemple d'une raction radicalaire, mais il est noter que les rgles restent identiques pour des processus anioniques, par exemple. Dans notre exemple, on a pris le cas d'un processus qui permet de former un cycle carbon, mais les rgles de Baldwin s'appliquent aussi la formation d'htrocycles.
OH O O

centre ractif

Les rgles de Baldwin s'appliquent la formation de cycles 3 jusqu' 7 chanons. On note deux types de processus, le processus exo et le processus endo. Ces deux types de processus dpendent du type d'attaque, mais surtout de la position dans laquelle va se retrouver l'insaturation aprs l'attaque. En effet, si aprs cyclisation, l'insaturation (ou plus exactement l'ex insaturation) se retrouve en dehors du cycle form on parle de processus exo. Si l'insaturation se retrouve l'intrieur du cycle, on parle de processus endo.

exo

endo

STOP

Il existe une exception ces rgles, en effet il faut que l'atome qui porte la charge ngative ou le radical soit un lment de la 2me ligne de la classification priodique des lments (typiquement Carbone, Oxygne, Azote, etc). Et cela est une consquence directe de la longueur des liaisons formes ainsi que de la taille de l'atome. Les rgles suivantes ne sont valables que pour les lments de la 2me ligne.

Les cyclisations s'adressent trois types de systmes : (pour simplifier on prend l'exemple d'un radical qui attaque un systme carbon) Ici, notre radical, vient attaquer une triple liaison c'est--dire un carbone hybrid sp. On R exo-dig endo-dig parle alors de systme digonal. La encore les R deux types d'approches sont possibles, endo R ou exo. On a donc une raction de type endodig ou exo-dig.
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Rgles de Baldwin
exo-trig endo-trig

exo-tet

endo-tet

Ici, notre radical, vient attaquer une double liaison c'est--dire un carbone hybrid sp2. On parle alors de systme trigonal. La encore les deux types d'approches sont possibles, endo ou exo. On a donc une raction de type endotrig ou exo-trig. Ici, notre radical, un carbone hybrid sp3. On parle alors de systme ttragonal. La encore les deux types d'approches sont possibles, endo ou exo. On a donc une raction de type endo-tet ou exo-tet.

Enfin pour en finir avec la thorie, lorsqu'on parle des rgles de Baldwin, on parle de processus X-exo-trig (par exemple, mais toutes autre combinaison est possible). X reprsente le nombre d'atomes qui constitue le cycle que l'on veut former. Pour chaque processus, il existe deux possibilits, soit le processus est favoris (alors, on forme le cycle), soit le processus est dfavoris (dans ce cas on forme aussi le cycle, mais c'est beaucoup plus dur, il s'en forme moins, le rendement est moins bon).

Rgles sur les systmes ttragonaux


3-exo-tet favoris
4-exo-tet

4-endo-tet ?
5-endo-tet

favoris

dfavoris

5-exo-tet favoris

6-endo-tet dfavoris

6-exo-tet favoris

7-endo-tet ?

7-exo-tet favoris

8-endo-dig ? non dfini par les rgles de Baldwin

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240

Rgles de Baldwin

Rgles sur les systmes trigonaux


3-exo-trig favoris
4-exo-trig

4-endo-trig dfavoris
5-endo-trig

favoris

dfavoris

5-exo-trig

6-endo-trig favoris

98%

favoris

2%

6-exo-trig favoris

7-endo-trig favoris

7-exo-trig
favoris

8-endo-trig
? non dfini par les rgles de Baldwin

Rgles sur les systmes digonaux


R
3-exo-dig
dfavoris

R R
4-endo-dig
favoris

R
4-exo-dig
dfavoris

R
5-endo-dig
favoris

R
5-exo-dig
favoris

R
6-endo-dig
favoris

R
6-exo-dig
favoris

R R
7-endo-dig
favoris

R
7-exo-dig
favoris

R R
8-endo-dig
? non dfini par les rgles de Baldwin

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241

Rgles de Baldwin

Ces rgles sont ici expliques dans le cas le plus simple. A savoir dans le cas o le cycle n'est compos que d'atomes de carbone. Mais lorsque l'on remplace un des atomes de carbone par un atome d'oxygne, par exemple, l'angle de liaison change. En consquence, les proportions en produit exo et endo peuvent varier. On remarque qu'il faut bien prendre en compte la configuration du substrat de dpart pour mieux comprendre les proportions en produits exo et endo.
STOP

Angle d'approche Au cours de la cyclisation l'atome ractif vient forme une liaison selon un certain angle d'attaque. Cet angle dpend du type de cyclisation que l'on veut faire, ainsi l'angle d'une cyclisation X-exo-tet est diffrent de celui d'une X-exo-trig et d'une X-exo-dig
180 Y 180 X Y

X 109 Y X 109 Y

Systme ttragonal Ici on a un angle de 180 entre l'espce entrante (X) et l'espce partante (Y). On peut assimiler cette raction une SN2 intramolculaire qui donnerait un cycle. Systme trigonal Ici X arrive sur la double liaison, d'un carbonyle ou une insaturation carbone, selon un angle d'approche de 109, on retrouve cet angle de 109, sur le compos ttradrique form.

120

X X 120 120 Y 120

Systme digonal Dans ce cas on un angle d'approche de 120 ce qui correspond une fois de plus l'angle que l'on retrouve sur la molcule forme. Ici on pris le cas d'un nuclophile (X) qui attaque une triple liaison, l'anion form ensuite (est nuclophile) et vient donc se lier la partie lectrophile (Y) du nuclophile (X) de dpart.

Cas de la cyclisation cationique Le cas d'une cyclisation cationique est beaucoup plus difficile aborder et c'est pour cela que nous ne traiterons que le cas de la 6-endo-trig et de la 5-endo-trig. En effet les cyclisations de type 6-endo-trig sont largement connues et se font par exemple entre une double liaison d'olfine et un carbocation ce qui forme un cycle 6 chanons. En revanche, cette mme raction n'est pas possible dans le cas de la formation d'un cycle 5 chanons.
6-endo-trig 5-endo-trig

Bibliographie 1. Baldwin J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1976, 734-736. 2. Baldwin; Thomas; Kruse; Silberman J. Org. Chem. 1977, 42, 3846. 3. Baldwin; Lusch Tetrahedron 1982, 38, 2939.

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Ecriture des mcanismes ractionnels

Ecriture des mcanismes ractionnels


Cette page devrait vous permettre de vous familiarisez avec l'criture des mcanismes ractionnels, comme ceux que vous trouverez dans les pages de chimie organique.

Flches de raction Les flches de ractions permettent de montrer comment marche une raction grce elles on comprend comment plusieurs ractifs ragissent entre eux pour donner un produit. Une flche de raction permet de dcrire un transfert lectronique savoir la migration d'lectrons d'une entit vers une autre. Il existe deux types de flches :
Caractrise la migration de deux lectrons (une paire lectronique) Caractrise la migration d'un et un seul lectron, ces flches sont utiliss dans les mcanismes radicalaires. Comme on l'a vu une flche de mcanisme traduit un mouvement d'lectrons. Elle part d'une espce qui contient des lectrons (une espce riche en lectrons) et va vers une espce dficitaire en lectrons. Le tableau suivant rsume les flches que l'on a le droit d'crire et le sens dans lesquelles il faut les crire : Mcanisme Explication La flche part de l'anion A, riche en lectron, pour A B A B aller vers le cation B, pauvre en lectrons.
H H
X H H X

Le proton est pauvre en lectrons alors que la double liaison contient des lectrons. Aprs l'addition de H+ sur la double liaison on a form un carbocation avide en lectrons apte recevoir ceux de X -. Cette fois le doublet de l'oxygne va permettre de combler le dficit lectronique de H+.

O H

A est un acide de Lewis, il contient donc une lacune lectronique, il va donc tenter de la combler. B est un anion et donc contient des lectrons, il va donc combler ce dficit. De faon gnrale, on remarque que l'on toujours une espce riche en lectrons (un nuclophile) qui va venir combler le dficit en lectrons d'une autre (un lectrophile).
B A A B

Dans le cas des mcanismes radicalaires la situation est diffrente. Un radical reprsente un lectron, une flche de mcanisme reprsente donc le mouvement d'un seul lectron. Mcanisme Explication Dans ce cas, A et B sont deux radicaux qui vont A B A B mettre en commun leur lectrons de faon former une liaison qui contient deux lectrons. A Dans ce cas, on forme une liaison s deux lectrons A par rupture d'une liaison , il reste donc alors 1 lectrons. Donc nouveau formation d'un radical.

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243

Ecriture des mcanismes ractionnels

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244

Les Solvants en Chimie Organique

Les Solvants en Chimie Organique


Le but de cette page n'est pas d'aborder les effets de solvants sur les diverses ractions en synthse organique. Nous allons ici dfinir les solvants, et tudier de plus prs leur potentiel en synthse. On verra pourquoi, pour une raction donne, il est prfrable d'utiliser un solvant plutt qu'un autre. Il existe deux grandes classes de solvants : Les solvants aprotiques. Dans ces solvants tous les hydrognes sont lis des atomes de carbones. Les solvants protiques. Dont certains atomes d'hydrognes sont lis un htroatomes tels que O, N.

A noter que pour ces solvants, il existe deux autres paramtres trs importants: La constante dilectrique () : La constante dilectrique indique la capacit, d'un solvant, sparer les charges. Le moment dipolaire () : Le moment dipolaire dpend de la distance qui spare deux charges. Les solvants aprotiques sont donc spars en deux catgories, les solvants aprotiques apolaires ( et sont faibles) et aprotique polaire ( et sont levs).

Solvants aprotiques apolaire Ce sont des solvants incapables de faire des liaisons hydrogne. Ils sont donc peu ionisants et peu solvatants. Les composs R-X qui s'y dissolvent peuvent former des paires d'ions que l'on appelle agrgat (R+, X-)n. La valeur de n dpend du solvant utilis. Solvants aprotiques polaire Ce sont en gnral des solvants trs solvatants. On les utilise lorsqu'il s'agit de mettre en raction des composs organiques peu polaire avec des ractifs polaires ou qui doivent engendrer des nuclophiles anioniques. Ces solvants solvatent peu les anions, mais solvatent trs bien les cations.
STOP

Les solvants aprotiques polaires sont des solvants appropris pour des ractions devant librer un nuclophile anionique.

Solvants protiques Ces solvants sont capables de former des liaisons hydrogne ou de protoner les anions. Ils sont trs ionisants.
On choisit de prfrence un solvant protique lorsqu'il s'agit d'effectuer une addition lectrophile sur une olfine, ou lorsqu'il s'agit de faire une raction de substitution de type SN1. Les substitutions nuclophiles de type SN2 impliquant des nuclophiles anioniques sont beaucoup plus lentes dans les solvants protiques que dans les solvants aprotiques.

STOP

Le tableau ci-dessous classe les diffrents solvants en fonction de leur constante dilectrique et de leur moment dipolaire. Le moment dipolaire est exprim en Debye.

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245

Les Solvants en Chimie Organique

Solvants aprotiques Solvants aprotiques apolaires Solvants n-hexane 1.88 Cyclohexane 2.02 1,4-dioxane 2.21 CCl4 2.24 Benzne 2.28 Cl2C=CCl2 2.30 Tolune 2.38 CS2 2.64 Cl2C=CHCl 3.42 Et2O 4.34 CHCl3 4.81 PhBr 5.40 PhCl 5.62 CH3CO2Et 6.02 DME 7.20 THF 7.58 CH2Cl2 8.93 Cl2CHMe 10.00 ClCH2CH2Cl 10.36 Solvants aprotiques polaires Solvants Pyridine 12.4 Butan-2-one 18.5 Actone 20.7 Ac2O 20.7 (Me2N)2CO 23.5 PhCN 25.2 CH3CH2CN 27.2 HMPA 29.6 PhNO2 34.8 MeNO2 35.9 DMF 37.0 MeCN 37.5 Sulfolane 43.3 DMSO 46.7 HCONH2 111 HCONHMe 182.4 CH3CONHMe 191.3

0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.43 0.00 0.81 1.30 1.15 1.55 1.54 1.88 1.71 1.75 1.55 1.98 1.86 2.37 5.22 2.86 2.82 3.48 4.05 3.57 5.55 4.02 3.57 3.87 3.45 4.80 3.90 3.36 3.87 4.38

Solvants protiques Solvants Acide actique 6.15 Pentan-3-ol 13.0 Cyclohexanol 15.0 Propan-2-ol 19.9 Ethanol 24.5 Dithylneglycol 31.7 Mthanol 32.7 HO-(CH2)2-OH 37.7 Eau 78.4

1.68 1.65 1.86 1.65 1.74 2.31 1.71 2.28 1.80

En fonction de ces donnes il est possible de faire une raction chimique en choisissant adroitement le solvant :

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246

Les Solvants en Chimie Organique

+ B

A B

A B A B A + B

+ B

A + B A B

Ici un solvant non polaire va permettre que les charges ne soient pas bien spares, d'ou il sera plus facile d'obtenir une liaison A-B dans un solvant non polaire. Ici l'oppos on veut obtenir une sparation des charges, d'ou il sera ncessaire d'avoir un solvant polaire. Lgrement favorise dans les solvants polaires. Lgrement favorise dans les solvants non polaires.

Prenons un exemple plus concret On veut procder une N-alkylation sur une amine secondaire par un driv halogn. Dans un premier temps, par action d'une base forte (ici NaH) on va dprotoner l'azote, puis il y aura alkylation du groupe R provenant du driv halogn.
R1 N H R2 NaH

Etape 1

R1 N R2

R3 X

Etape 2

R1 N R3 R2

L'utilisation d'un solvant protique va dtruire la base NaH (voir le pKa de NaH et des alcools). Solvant aprotique Un solvant polaire ne permettra pas la sparation des charges or cette sparation est ncessaire dans l'tape 1. apolaire C'est le solvant de choix (typiquement du DMF), en effet il va permettre la Solvant aprotique sparation des charges et donc la formation aise de l'anion, mais il permettra aussi de sparer les charges de l'halognure et donc on aura une bonne tape 2. Suite polaire quoi la raction de formation de la liaison N-C est irrversible.

Solvant protique

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Les Solvants en Chimie Organique

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Mcanismes Ractionnels : Notions de Base

Mcanismes Ractionnels - Notions de Base


Diagramme d'nergie
Les diagrammes nergtiques sont trs rpandues en chimie organique et reprsentent en gnrale l'volution d'une raction depuis les ractifs mis en jeu, jusqu'aux produits obtenus.
Ep ET

rG
Ea Ractif

Produit C.R.

Pour ces diagrammes, on porte en ordonne l'nergie potentielle du systme, et ne abscisse on place une coordonne ractionnelle note C.R.

Naturellement, la question que l'on se pose est de savoir ce que l'on entend par coordonnes ractionnelles. C'est en fait une grandeur qui volue au cours de la raction. Par exemple, le passage d'un systme trigonal un systme ttragonal (sp2 sp3), dans ce cas la coordonne ractionnelle peut tre l'angle de liaisons (120 10928') mais ce peut tre aussi la longueur de la liaison qui varie. Il est not que le diagramme est diffrent selon que l'on prend l'une ou l'autre de ces coordonnes ractionnelles comme abscisses. ET : reprsente l'tat de transition, il a une dure de vie qui est STOP nulle. A ne pas confondre avec un intermdiaire ractionnel qui lui existe et une dure de vie variable.

G permet de connatre K, c'est--dire la constante caractristique des quilibres. Ea permet de connatre


k qui est lie la vitesse de la raction (plus Ea est grand et plus k est petit, plus Ea est petit et plus k est grand).
A + B C K= [C]

Quelques rappels de thermodynamique

Lorsque K est trs grand (102 ou 103) la raction est totalement dplac dans le sens de la formation du produit C. rG reprsente l'nergie libre, rH reprsente l'enthalpie, et rS reprsente l'entropie. Lorsque rH<0 la raction est exothermique, et lorsque rH>0 la raction est endothermique. Thorie de l'tat de transition : Dans la thorie de l'tat de transition, on suppose qu'un raction implique la formation d'une complexe activ qui se transforme en produit final une trs grande vitesse.
A + B Etat de transition (ET) C K = [ET] [A] . [B] V= k.T h [ET]

[A] . [B]

r G = r H - T r S

r G = - RT ln K

D'aprs cela, et sans plus de dtails, la vitesse de la raction peut s'crire de la faon suivante:
V= k.T h [A][B] e G RT

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249

Mcanismes Ractionnels : Notions de Base

Comment une raction peut elle avoir lieu ? o Aspect thermodynamique : Pour qu'il raction est lieu spontanment il faut que l'nergie libre du produit form soit plus basse que celle du produit de dpart (c'est--dire que G doit tre ngatif). Bien sur il est possible d'ajouter de l'nergie libre au systme de faon permettre la raction. La majorit de temps, on ne tient compte que du terme enthalpique pour dtermin l'nergie du systme, sauf dans certains cas ou l'entropie entre en compte. 1. L'entropie dans un solide est beaucoup plus faible que celle dans un liquide, elle mme plus faible que celle dans un gaz. Donc une raction entre plusieurs liquides qui va former un ou plusieurs gaz est donc thermodynamiquement favorise car il y a augmentation de l'entropie donc TS>H d'ou G devient encore plus ngatif. 2. Un raction de type A + B C + D + E, c'est--dire une raction qui donne plus de produits qu'il n'y a de ractant, va crer un gain d'entropie et donc on une raction thermodynamiquement favorise. 3. Une molcule acyclique aura plus d'entropie que la mme molcule qui serait cyclique, par exemple le n-hexane plus d'entropie que le cyclohexane. En conclusion les ractions d'ouverture de cycle sont thermodynamiquement favorise, en revanche les ractions de fermeture de cycle sont thermodynamiquement dfavorises. o Aspect cintique : Ce n'est pas parce qu'une raction est thermodynamiquement favorise, c'est--dire que G est ngatif, que la raction va avoir lieu immdiatement. G est une condition ncessaire mais pas suffisante. Pour cela bien souvent il est ncessaire d'abaisser Ea, c'est--dire l'nergie d'activation et dans ce but on utilise un catalyseur ainsi d'augmenter la vitesse de la raction. Un catalyseur est un compos qui abaisse l'nergie d'activation et que l'on retrouve intact en fait de raction.

Postulat de Hammond Le postulat originel est admis, mais il n'a que trs peu d'applications et n'est utilisable que si on fait une extension. Enonc : Lorsqu'un tat de transition (ET) et un intermdiaire voisin ont des nergie voisines, alors l'tat de transition ressemble l'intermdiaire ractionnel. Ainsi le postulat marche bien pour les ractions de type SN1.
ET

IR C Ractif Produit

Ici l'tat de transition (ET) et l'intermdiaire ractionnel (IR, ici c'est le carbocation) ont des nergies proches. L'ET ressemble au carbocation, il est plus facile de raisonner sur le carbocation que sur l'tat de transition.

Pour simplifier encore plus, on peut non plus raisonn sur un intermdiaire ractionnel, mais directement sur les ractifs ou les produits. Pour cela, on utilise une extension du postulat : Si on a une raction exothermique, a signifie que le ractant est trs haut en nergie. Donc l'tat de transition ressemble au ractant on parle d'tat de transition prcoce.

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250

Mcanismes Ractionnels : Notions de Base

Prcoce
Ractif

Tardif
Produit

Produit

Ractif

Cas exothermique (H < 0)

Cas endothermique (H > 0)

STOP

Ce qui nous intresse dans une raction chimique c'est l'tape lente, or une raction peut tre globalement exothermique mais l'tape lente peut tre endothermique.

Contrle cintique et contrle thermodynamique Lorsque l'on tudie une raction, il est intressant de savoir si cette raction s'effectue selon un contrle thermodynamique ou cintique.
Ep G
B

G A Ractif GB C GC G C

Produit cintique B

Produit thermodynamique C.R.

Le profil nergtique ci-dessus montre une raction A B et A C, la formation de C est sous contrle cintique, c'est la raction la plus rapide. Cependant, B est le produit thermodynamique, c'est le produit le plus stable, mme si sont nergie d'activation est la plus leve. On a donc une comptition entre la formation rapide de C (contrle cintique), et la formation d'un produit trs stable B (contrle thermodynamique). Si la raction n'est pas quilibre A C + B (avec C le produit cintique et B le produit thermodynamique) alors comme le produit C est qui se forme le plus vite, il se formera plus de produit C et donc ont dit que la raction est sous contrle cintique. Si la raction est quilibre mais que l'on la stoppe avant que l'quilibre soit atteint, alors nouveau il se forme plus de produit cintique que de produit thermodynamique, on est sous contrle cintique. Si la raction est quilibre et que l'on laisse l'quilibre avoir lieu, alors le produit C est form le plus vite, mais redonne A qui va form le produit le plus stable c'est--dire B. On aura donc plus de produit B que de produit C on est donc sous contrle thermodynamique. Dans la plupart des ractions le produit cintique et le produit thermodynamique ne font qu'un, ce qui rsout de nombreux problmes.

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Mcanismes Ractionnels : Notions de Base

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Mcanismes Ractionnels : Effets Isotopiques

Mcanismes Ractionnels Effets Isotopiques


Le but des effets isotopiques est d'examiner la vitesse d'une raction sur une molcule et son isotopomre (c'est--dire la mme molcules, dans laquelle un atome t remplac par sont isotope). On regarde alors sur laquelle des deux molcules la raction va le plus vite.
STOP

Le fait de remplacer un atome par l'un de ses isotopes n'a aucun effet sur la ractivit de la molcule, par contre il en a sur la vitesse de la raction.

Effets isotopiques primaires


On observe un effet isotopique primaire lorsque la rupture de la liaison C-H se crer au cours de k l'tape cintiquement dterminante. Pour un effet isotopique primaire on H >> 1 . En rgle gnrale, le kD rapport peut vari entre 2 et 7.
STOP

La liaison C-H se rompt plus facilement que la liaison C-D. Origine de l'effet :

L'nergie s'crit selon la relation suivante : E z =

1 hv . Si l'on casse une liaison C-H sans en former 2 k E z ( D) E z ( H ) d'autres, l'effet isotopique est maximal on a alors : H = exp 18 . Si une autre kD RT k liaison C-H se forme et que le processus est synchrone alors on : H 1 . kD La position de l'tat de transition est dterminante sur l'effet isotopique. L'effet est maximal lorsque l'tat de transition est symtrique. En revanche, il diminue lorsque l'tat de transition est prcoce ou tardif.
STOP

Dans un effet isotopique primaire, c'est la liaison concernant l'atome substitu par l'isotope qui est rompue lors de l'tape cintiquement dterminante. Application
O + H H, D 1 kH kD H, D =1 O H 2 kH kD =7 O H

kH =0 kD Dans le premire tape, l'effet isotopique est nul, en revanche on constante un effet pour la seconde tape. C'est donc l'tape cintiquement dterminante.
STOP

Un effet isotopique nul ne veut pas dire

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253

Mcanismes Ractionnels : Effets Isotopiques


STOP

Notons que pour une raction en plusieurs tapes, les tapes qui viennent aprs l'tape cintiquement dterminante, ne conditionnent pas la vitesse de la raction, en revanche elles peuvent conditionnes la strochimie, la rgioslectivit etc

Effets isotopiques secondaires Les effets isotopiques secondaires sont de deux sortes, on note l'effets et l'effet , tout deux dpendent de la position du substituant isotopique par rapport au site de la raction.
Effet isotopique

Il se manifeste lors de la substitution en du centre actif. Cet effet caractrise le changement d'hybridation.
kH kD kH kD <1 sp2 sp3

>1

sp3 sp2

Il est a not que la liaison C-H est plus longue que la liaison C-D et que H est plus volumineux que D. L'exemple ci-dessous illustre l'effet isotopique . Cette raction permet, par exemple, de connatre le type de substitution (SN1 ou SN2) pour une raction.
H3 C CH2 Cl CD2Cl H2O H3C CH2OH kH kD = 1,30

Dans cette raction, le centre ractif change d'hybridation et passe d'un carbone hybrid sp2 un carbone hybrid sp3. On donc une raction de type SN1. Effet isotopique

Il ne donne une information que si sur le site o se fait la raction il se forme un carbocation stabilis par hyperconjugaison. La liaison C-H s'hyperconjugue mieux que la liaison C-D. o Effet des substituants : Un substituant lectroattracteur diminue l'nergie de la liaison C-H (respectivement C-D) diminue l'hyperconjugaison et donc l'effet isotopique secondaire est aussi diminu. o Effet de la conformation : Pour avoir hyperconjugaison et donc un effet isotopique, il faut que la liaison C-H (C-D) soit parallle l'orbitale du carbocation.
H

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Index des noms d'auteurs


A
Arbuzov, Raction de .............................................................. 100 Arndt-Eistert, Raction de ......................................................... 79 Aza Claisen, Rarrangement d' ................................................ 166 Aza Cope, Rarrangement d' ................................................... 167

G
Gabriel, Synthse de ............................................................90, 96 Grignard, Ractif de...................................................................52 Grubbs, Catalyseur de................................................................30

B
Baeyer Villiger, Oxydation de ................................................... 68 Baldwin, Rgles de .................................................................. 239 Barton, Mthode de ................................................................. 184 Barton, Rduction de ....................................................... 113, 182 Baylis-Hillman, Raction de...................................................... 66 Beckmann, Transposition de...................................................... 66 Berkofler, Raction de ............................................................. 117 Birsh, Rduction de ................................................................... 42 Brook, Rarrangement de ........................................................ 121 Bunte, Sels de .......................................................................... 108

H
Hammond, Postulat de .............................................................250 Haworth, Reprsentation de.......................................................83 Heck, Couplage de ...................................................................216 Hell-Volhardt-Zelinski, Raction de ..........................................80 Hoffmann, Rarrangement de ....................................................91 Hofmann, Elimination de...........................................................88 Holleman, Rgle de....................................................................40 Horner-Wadsworth-Emmons, Raction de ..............................103 Hckel, Rgle de........................................................................37 Hudvlick, Raction de..............................................................117 Hunig, Base de.........................................................................172

C
Cadiot Chodkiewicz, Raction de........................................... 33 Cahn-Ingold-Prelog, Rgles de.................................................. 12 Carroll, Rarrangement de....................................................... 168 Chugaev, Raction de .............................................................. 113 Claisen, Condensation de........................................................... 81 Claisen, Rarrangement de ................................................ 60, 165 Collins, Oxydations ................................................................... 58 Conia, Raction de................................................................... 210 Cope, Rarrangement de.......................................................... 167 Corey, Oxazaborolidines de..................................................... 128 Corey, Oxydation de................................................................ 110 Corey-Fuchs, Raction de........................................................ 100 Crabtree, Catalyseur de............................................................ 151 Cram, Modle de ....................................................................... 64 Curtius, Rarrangement de ........................................................ 91

I
Ireland, Variante de..................................................................169

J
Johnson, Mthode de ...............................................................165 Jones, Oxydation........................................................................58

K
Karash, Effet ..............................................................................29 Kkul, Notation de ...................................................................37 Knoevelagel, Raction de ..........................................................82 Kolbe, Raction de.....................................................................43 Krapchau, Dcarboxylation de...................................................79 Kulinkovich, Raction de.........................................................203

D
Dakin-West, Raction de ........................................................... 97 Darzens, Raction de ................................................................. 68 Dess-Martin, Oxydation de................................................ 61, 137 Dieckmann, Condensation de .................................................... 81 Diels-Alder, Raction de.......................................................... 153

L
Lawesson, Ractif de ...............................................................114 Lemieux Von Rudloff, Oxydation de....................................141

M E
Edman, Dgradation de ............................................................. 97 Evans, Mthodologie d' ........................................................... 171 Mac Murry, Raction de ..........................................................202 Markovnikov, Rgle de.................................................. 29, 34, 35 Meer Wein, Transposition de.....................................................26 Michael, Addition de .................................................................69 Mildland, Rduction de............................................................128 Mitsonobu, Protection de .........................................................236 Mitsonobu, Raction de ...........................................................101 Mukayama, Raction de...........................................................100

F
Favorsky, Transposition de........................................................ 71 Felkin-Ahn, Modle de.............................................................. 64 Finkbeiner - Cooper, Raction de ............................................ 201 Fisher, Reprsentation de........................................................... 13 Friedel et Crafts, Alkylation de.................................................. 39 Furukawa, Prparation de .......................................................... 29

N
Newman, Projection de..............................................................14 Nicholas, Raction de ..............................................................211 Norrish I, Raction de ..............................................................189

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Norrish II, Raction de ............................................................ 190

T
Tebbe, Ractif de .....................................................................204 Thorpe-Ingold, Effet ................................................................187 Transestrification, raction de ..................................................75 Tsuji-Trost, Substitution Allylique de......................................215

O
Oppenauer, Oxydation de ........................................................ 138 Oxy Cope, Rarrangement d' ................................................... 167

P
Pauson - Khand, Raction de................................................... 212 Payne, Rarrangement de ........................................................ 139 Ptasis, Raction de ................................................................. 205 Peterson, Elimination de .......................................................... 119 Pfitzner-Moffat, Oxydation de................................................. 110 Pummerer, Raction de............................................................ 110

U
Umpolung, Raction de ...........................................................110

V
Vilsmeier Haack, Raction de....................................................59 Vilsmeier, Raction de.............................................................100 Vollhardt, Raction de .............................................................209

R
Rformatski, Raction de........................................................... 65 Reimer-Teiman, Raction de ..................................................... 43 Ritter, Mthode de ..................................................................... 91 Robinson, Annlation de ........................................................... 69 Rosemund, Mthode de ............................................................. 78 Ruff, Dgradation de ................................................................. 85

W
Wacker, Oxydation de .............................................................220 Wacker, Procd ......................................................................142 Walden, Inversion de .................................................................46 Weinreb, Amide de ....................................................................76 Wender, Raction de................................................................193 Wheeland, Complexe de ............................................................39 Whol, Dgradation de ................................................................85 Wilkinson, Catalyseur de .........................................................150 Williamson, Synthse de............................................................59 Wittig, Olfination de ................................................................65 Wittig, Raction de ..................................................................102 Wolf Kishner, Raction de.........................................................65 Wolff, Rarrangement de...........................................................79 Wrtz, Synthse de ....................................................................52

S
Schlenk, Equilibre de................................................................. 52 Schlosser, Mthode de ............................................................. 102 Schmidt, Rarrangement de....................................................... 91 Schotten - Baumann, Raction de.............................................. 89 Schwartz, Ractif de ................................................................ 195 Shapiro, Raction de.................................................................. 67 Sharpless, Epoxydation de......................................................... 60 Sonogashira, Couplage de........................................................ 217 Stille, Couplage de........................................................... 133, 219 Still-Gennari, Variante de ........................................................ 103 Strecker, Raction de ........................................................... 64, 96 Suzuki, Couplage de ........................................................ 130, 218 Swern, Oxydation de ............................................................... 109

Z
Zatsev, Rgle de........................................................................88 Zimmermann-Traxler, Modle de............................................174

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