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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Anmie hmolytique
F Lefrre, O Hermine

Dfinition
Une hyperhmolyse consiste en une destruction exagre des hmaties normalement produites, dont la dure de vie se trouve ainsi raccourcie (infrieure 120 jours, le plus souvent moins de 30 jours).

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macrocytose (en raison de lhyperrticulocytose). Le diagnostic sera alors conrm par : une hyperrticulocytose ; une hyperbilirubinmie (non conjuge) ; un taux dhaptoglobine abaiss.

Tableau I. Classication des anmies hmolytiques.


Corpusculaires : en gnral constitutionnelles (hrditaires) Anomalies de la membrane - sphrocytose hrditaire - plus rares : elliptocytose hrditaire, acanthocytose hrditaire, stomatocytose hrditaire. Hmoglobinopathies - thalassmie : anomalie quantitative de synthse dune chane de globine - hmoglobinose : anomalie qualitative de synthse (mutation remplaant un acide anim de la globine par un autre) : drpanocytose (ou hmoglobinose S), hmoglobinoses C, D, E Anomalies enzymatiques : dcit en G-6-PD, en pyruvate-kinase Extracorpusculaires : en gnral acquises Dorigine immunologique (test de Coombs positif) - anmie hmolytique auto-immune - anmie hmolytique immunoallergique : origine mdicamenteuse - anmie hmolytique allo-immune Dorigine non immunologique - anmie hmolytique mcanique : prsence de schizocytes - anmie hmolytique infectieuse - anmie hmolytique toxique part : hmoglobinurie paroxystique nocturne (anmie hmolytique corpusculaire et acquise)

Conduite tenir
Le diagnostic tiologique et la prise en charge thrapeutique des anmies hmolytiques (tableau I) sont souvent complexes. Un avis spcialis est le plus souvent ncessaire. Le mdecin gnraliste doit : valuer la gravit et le degr durgence ; raliser un bilan tiologique minimal ; adresser le patient en consultation spcialise.

Diagnostic
Le diagnostic peut tre voqu cliniquement par lassociation dune anmie et dun ictre (plus ou moins une splnomgalie). Biologiquement, on retrouve une anmie : normochrome ; normocytaire ou discrtement macrocytaire (en raison de lhyperrticulocytose) ; rgnrative avec un taux de rticulocytes > 100 000/mm3 (> 100 x 109/L) ; une hyperbilirubinmie prdominance non conjugue ; un taux dhaptoglobine effondr ; dans les anmies hmolytiques auto-immunes, lhyperrticulocytose peut manquer, car les rticulocytes peuvent galement tre la cible des autoanticorps.

valuer la gravit et le degr durgence


Le mdecin doit trier les causes urgentes : dbut brutal, anmie profonde, accs palustre (contexte gographique, retour dun pays dendmie, vre), tat septique.

Raliser un bilan tiologique minimum


Contexte infectieux, sjour en pays dendmie palustre : hmocultures et goutte paisse sont raliser au plus vite (en milieu hospitalier). Rechercher des antcdents personnels et familiaux dhmolyse orientant vers une origine congnitale, prciser lorigine ethnique : drpanocytose chez le sujet noir, maladie de Minkowski-Chauffard chez le Caucasien, dcit en G-6-PD (anmie hmolytique enzymoprive), etc. Rechercher une prise mdicamenteuse imputable. Raliser un test de Coombs qui, positif, signe la responsabilit danticorps lorigine de lhmolyse (le plus souvent auto-immune, ou immunoallergique).

Valeurs normales Haptoglobine = 0,5-1,5 g/L. Bilirubine totale < 17 mol/L.


Un pige : les hmolyses compenses
Il peut exister des hyperhmolyses sans anmie dans les situations o la moelle osseuse compense les pertes grce un surcrot dactivit. La seule anomalie alors visible sur lhmogramme est la

Faire pratiquer un frottis sanguin la recherche de schizocytes (tmoignage dune hmolyse mcanique).

En labsence de cause vidente, deux examens simposent : test de Coombs ; frottis sanguin.

Elsevier, Paris

1-1194 - Anmie hmolytique

Franois Lefrre : Chef de clinique-assistant. Olivier Hermine : Praticien hospitalo-universitaire. Service dhmatologie adulte, hpital Necker-Enfants Malades, 149-161, rue de Svres, 75743 Paris cedex 15, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : F Lefrre et O Hermine. Anmie hmolytique. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-1194, 1998, 2 p

Rfrences
[1] Bernard J, Lvy JP, Varet B, Clauvel JP, Rain JD, Sultan Y. Hmatologie. Abrgs. Paris : Masson, 1996 [2] Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant JP. Lhmatologie de Bernard Dreyfus. Paris : Mdecine-Sciences Flammarion, 1992 [3] Lefrre F, Lefrre JJ. Hmatologie et Transfusion. Collection Med-Line. Paris : Estem, 1997 [4] Varet B. Le livre de linterne. Paris : Mdecine-Sciences Flammarion, 1997

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Anmie macrocytaire
F Lefrre, O Hermine

Dfinition
Cest une anmie associe une macrocytose : volume globulaire moyen (VGM) suprieur 100 m3.

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Tableau I. Traitements des carences en folates et en vitamine B12.


Carence vitaminique Carence en folates Traitement Acide folique (Speciafoldinet) : per os : 1 comprim/j pendant 2 3 mois Acide folinique (Lederfolinet) : injectable rserv aux grandes malabsorptions Hydroxocobalamine : 1 000 g 6 en intramusculaire (IM), puis une injection tous les 2 mois vie

Carence en vitamine B12

Bilan tiologique
En premier lieu, le taux de rticulocytes permet de distinguer les origines priphriques (sanguines) rgnratives des causes centrales (mdullaires) argnratives.
Anmie macrocytaire argnrative

Cause priphrique
Un taux de rticulocytes suprieur 100 000/mm3 (100 109/L) oriente vers une cause priphrique, trois diagnostics sont envisager : une anmie hmolytique (baisse du taux dhaptoglobine, ictre bilirubine non conjugue) ; un saignement aigu ; une anmie dorigine centrale en cours de gurison.
TSH normal Alcoolisme = 0 Alcoolisme (VGM < 110 m3) Hypothyrodie (VGM < 110 m3) leucmie aigu mylome

Hmopathies malignes - Consultation spcialise - Mylogramme

Dysrythropose

(anmie rfractaire)

Cause centrale
Un taux de rticulocytes infrieur 100 000/mm3 (100 109/L) oriente vers une cause centrale. En dehors dun contexte vident comme alcoolisme (avec un VGM < 110 m3), hypothyrodie (thyroid stimulating hormone [TSH] leve, avec un VGM < 110 m3), il faut adresser le patient en consultation spcialise pour la ralisation dun mylogramme qui prcisera trois grands axes diagnostiques.

Mgaloblastose

Dosage folates et vitamine B12

1 Dmarche diagnostique. VGM : volume globulaire moyen ; TSH : thyroid stimulating hormone. Anmie mgaloblastique
Elle est lie une carence vitaminique, les dosages sriques des folates et vitamines B12 simposent la recherche dune carence. Le VGM est souvent trs lev (suprieur 120 ou 130 m3). Il est frquent dobserver galement une baisse modre des plaquettes et des polynuclaires neutrophiles. Il existe galement frquemment des signes dhmolyse, rsultant dun avortement cellulaire intramdullaire : taux lev de bilirubine non conjugu, haptoglobine basse ( ne pas confondre avec une hmolyse priphrique). Le diagnostic tiologique constitue alors une tape ultrieure importante. Rsection de lilon terminal. Malabsorption globale. Vgtarien strict (rare).

Carence en folates
Femmes multipares. Malabsorption ou rsection digestive haute. Mdicaments antifoliques (tableau I). Dnutrition, carence dapport.

Elsevier, Paris

Il est souvent tentant de raliser demble un dosage des folates et vitamines B12 devant une anmie macrocytaire argnrative (ngligeant ainsi la pratique dun mylogramme), cependant une carence vitaminique peut parfaitement sassocier une mylodysplasie, cette dernire passera ainsi inaperue. La rgle est donc de ne pratiquer ces dosages quaprs la ralisation dun mylogramme (qui objectivera lexistence dune mgaloblastose isole), et non pas le contraire.

Mylodysplasie
Cette anmie rfractaire a un VGM le plus souvent modr (< 110 m 3 ). Une neutropnie et/ou thrombopnie peuvent sy associer.

Carence en vitamines B12 (VGM > 110 m3)


Maladie de Biermer la plus frquente cause de carence, vitiligo, rares troubles neurologiques, glossite, gastralgie, tubage gastrique : achlorhydrie pentagastrinorsistant, facteur intrinsque diminu. Gastrectomie.

Hmopathie maligne
Elle affecte la moelle osseuse (leucmie aigu, mylome). La dmarche diagnostique est synthtise dans la gure 1.

1-1190 - Anmie macrocytaire

Macrocytose isole
Elle se dnit par un VGM suprieur 100 m3 sans anomalie associe sur lhmogramme (notamment sans anmie) sur plusieurs examens successifs. Une macrocytose isole nimpose pas systmatiquement la pratique dun mylogramme. Une macrocytose isole pose un problme tiologique non urgent. En premier lieu, on doit voquer : une hyperrticulocytose dans le cadre dune hyperhmolyse compense (rechercher un ictre, une hyperbilirubinmie non conjugue, une chute du taux dhaptoglobine) ; lalcoolisme : contexte, interrogatoire, examen clinique, dosage des -glutamyl transfrases (-GT), des triglycrides. Il faut carter une erreur technique avec une fausse macrocytose lie aux grandes hypergammaglobulinmies, des anticorps antiglobules rouges lorigine dune agglutination des hmaties non repres par les comptages automatiques ( vrier sur un frottis sanguin et par un test de Coombs).

On recherche une prise mdicamenteuse lorigine dune macrocytose toxique, il sagit essentiellement dagents antinoplasiques o le contexte est vident, ailleurs les hydantones, certains diurtiques peuvent tre incrimins.

Mthotrexate. Hydroxyure. Barbiturique. Sulfamide. Hydantone. Mthotrexate. Azidothymidine (AZT). Didoxyinosine (DDI). ...

(anmie rfractaire). Un mylogramme nest cependant pas ncessaire car son rsultat ne dboucherait sur aucune consquence pratique thrapeutique. En revanche, un avis spcialis et des numrations rgulires simposent. En pourra voquer chez le sujet jeune, en labsence de cause retrouve, le diagnostic de macrocytose congnitale familiale. Le diagnostic est facile si les hmogrammes pratiqus dans la famille retrouve lanomalie.

Il faut rechercher une carence en folates et/ou vitamines B12 car la macrocytose peut prcder de peu lapparition dune anmie. Une consultation spcialise est ncessaire pour un complment de bilan. En labsence des causes prcdentes, la macrocytose peu rvler une mylodysplasie latente

En bref : nouvelles vrications du VGM ; enqute nolique ; prise mdicamenteuse ; taux de rticulocytes ; dosage des taux de folates et vitamine B12 ; plus ou moins avis spcialis.

Nous mettrons part : la macrocytose physiologique du nouveau-n.

Franois Lefrre : Chef de clinique-assistant. Olivier Hermine : Praticien hospitalo-universitaire. Service dhmatologie adulte, hpital Necker, 149-161, rue de Svres, 75743 Paris cedex 15, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : F Lefrre et O Hermine. Anmie macrocytaire. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 1-1190, 1998, 2 p

Rfrences
[1] Bernard J, Lvy JP, Varet B, Clauvel JP, Rain JD, Sultan Y. Hmatologie. Abrgs. Paris : Masson, 1996 [2] Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant JP. . Lhmatologie de Bernard Dreyfus. Paris : Medecine-Science Flammarion, 1992 [3] Lefrre F, Lefrre JJ. Hmatologie et Transfusion. Collection Med-Line. Paris : Estem, 1997 [4] Varet B. Le livre de linterne. Paris : Medecine-Science Flammarion, 1997

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Anmies hmolytiques acquises


J Gabarre

es tiologies des anmies hmolytiques acquises sont trs diverses mais des lments simples (prise dun mdicament, exposition un toxique, contexte infectieux...) permettent dorienter le diagnostic tiologique. Deux examens biologiques sont fortement contributifs : le test de Coombs direct et la recherche de schizocytes lexamen du frottis sanguin.

2000 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : anmie hmolytique, schizocyte, test de Coombs, microangiopathie thrombotique, hmoglobinurie paroxystique nocturne.

Introduction
Les anmies hmolytiques acquises associent des signes dhmolyse et des signes danmie. Lhtrognit des mcanismes en cause explique la diversit des tableaux cliniques.

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mylmie et hyperleucocytose tmoignent dune rgnration mdullaire trs active. La moelle est riche, hyperrythroblastique ; il peut exister des signes de dysmylopose ou de carence folique secondaire. Il est important de souligner que lanmie peut manquer quand lhmolyse est bien compense.

Diagnostics diffrentiels
Anmies sans destruction priphrique
On rencontre : les pathologies associant anmie et hyperrticulocytose : hmorragies, correction dune carence en fer ou en vitamines (folates ou vitamine B12), rcupration dune insuffisance mdullaire ; les pathologies associant anmie et ictre : r y t h r o p o s e i n effi c a c e a v e c h m o l y s e intramdullaire telle quon peut la voir dans les carences vitaminiques, la rsorption dhmatomes profonds.

Diagnostic positif et diffrentiel des anmies hmolytiques acquises


Diagnostic positif
Les anmies hmolytiques acquises regroupent de multiples pathologies survenant dans des contextes trs diffrents ayant en commun un tableau biologique.

dune maladie hmolytique du nouveau-n ou dun accident dallo-immunisation transfusionnelle ne pose pas de difficult diagnostique ; le problme aurait t de prvenir leur survenue ; de mme, la prise dun mdicament, lexposition un toxique, la survenue de lhmolyse en contexte infectieux, etc, peuvent orienter demble. Deux examens biologiques permettent aussi dclairer rapidement ltiologie : le test de Coombs direct dont la positivit oriente vers une hmolyse immunologique et la recherche de schizocytes lexamen du frottis sanguin dont la prsence est en faveur dun syndrome de fragmentation des globules rouges.

Anmies hmolytiques immunologiques


Anmies hmolytiques auto-immunes (AHAI)
La dnition de la nature auto-immune dune anmie hmolytique repose sur la mise en vidence de lautoanticorps antirythrocytaire par le test de Coombs direct. Les AHAI sont classes selon la temprature laquelle lautoanticorps se xe avec le plus davidit sur la cible rythrocytaire. On distingue ainsi les anticorps chauds qui ont une avidit maximale voisine de 37 C qui sont essentiellement des immunoglobulines G (IgG), des anticorps froids dont lavidit augmente quand la temprature dcrot vers 4 C et qui sont le plus souvent des IgM.

Signes lis la destruction excessive des globules rouges


Ce sont lanmie normo- ou macrocytaire, laugmentation de la bilirubine libre, des lactates dshydrognases (LDH) et la diminution de lhaptoglobine. Ces anomalies sont bien sr loin dtre spciques et surtout elles sont plus ou moins marques et associes. Dans les cas difficiles, ltude de la dure de vie des hmaties marques au chrome 51 permet dobjectiver la diminution de la dure de vie des hmaties ; cet examen isotopique, en fait rarement ncessaire au diagnostic, est surtout demand pour prciser le sige de lhmolyse.

Anmies hmolytiques
Elles sont dues aux hmoglobinopathies ou anomalies constitutionnelles des globules rouges par dfaut enzymatique ou membranaire.

Diagnostic tiologique
Approche du diagnostic tiologique
Les tiologies des anmies hmolytiques acquises (g 1)sont trs diverses, mais des lments simples permettent dorienter le diagnostic tiologique. Le contexte clinique est dcisif : ainsi, le diagnostic

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1

Tableau clinique et biologique


On distingue trois tableaux : forme chronique avec hmolyse extravasculaire, forme aigu avec hmolyse intravasculaire, forme chronique avec pousses aigus. Forme progressive chronique avec hmolyse extravasculaire Gnralits.

Signes lis lacclration de lrythropose


Lhyperrticulocytose avec rticulocytes un taux suprieur 120 000/mm3 explique la frquente macrocytose ; lrythroblastose sanguine avec

4-0030 - Anmies hmolytiques acquises

Anmies hmolytiques acquises Hmolyses immunologiques Hmolyses non immunologiques

Auto-immunisation anticorps chaud anticorps froid

Allo-immunisation accident transfusionnel maladie hmolytique du nouveau-n

Hmolyse immunoallergique (mdicaments)

Syndrome de fragmentation des hmaties

Agression directe sur le globule rouge d'agents infectieux ou chimiques

Hmoglobinurie paroxystique nocturne

MAT Purpura thrombotique thrombocytopnique Syndrome hmolytique et urmique

Causes cardiaques

Agents infectieux

Hmolyse chimique

Hmolyse bactrienne

Hmolyse palustre

1 Anmies hmolytiques acquises. MAT : microangiopathie thrombotique.


Elle est habituellement due des anticorps chauds de la classe IgG ayant souvent une spcicit Rhsus. Le plus souvent observe chez ladulte, de dbut progressif et insidieux, elle peut tre primitive ou secondaire ; dans ce cas, lAHAI peut rvler ou compliquer lvolution de maladies auto-immunes (lupus rythmateux dissmin, thyrodite, polyarthrite rhumatode, etc) ou dun syndrome lymphoprolifratif (leucmie lymphode chronique, lymphome et, particulirement, lymphadnopathie angio-immunoblastique). Circonstances de dcouverte. Elles sont trs varies. Les AHAI peuvent tre asymptomatiques quand la rgnration mdullaire parvient compenser lhmolyse. La circonstance du diagnostic peut tre, par exemple, la dcouverte sur un hmogramme systmatique dune anmie normo- ou macrocytaire rgnrative, une difficult de groupage lors dun bilan propratoire due une agglutination spontane des hmaties, la dcouverte dun test de Coombs positif demand systmatiquement chez un patient trait par a-mthyldopa. Dans dautres cas, les symptmes rvlateurs, souvent trompeurs, sont lis lanmie et lhypoxie tissulaire ; il peut sagir de symptmes mineurs (fatigue et vertiges, cphales, pleur) ou svres (insuffisance respiratoire progressive, insuffisance coronarienne ou cardiaque). Lexamen clinique, en plus de lictre plus ou moins marqu et du syndrome anmique (pleur, tachycardie et souffle fonctionnel), retrouve trs souvent une splnomgalie, prsente dans 80 % des cas. Forme aigu brutale avec hmolyse intravasculaire Elle est gnralement lie des anticorps froids, souvent de classe IgM, de spcicits I et P. Elle sobserve volontiers chez lenfant. Elle se prsente comme des crises hmolytiques aigus et brutales avec hmolyse intravasculaire. Le tableau clinique, install en quelques heures, associe des signes de choc hmolytique aux syndromes anmique et hmolytique. La gurison survient en quelques jours. Ces formes surviennent souvent au dcours dinfections aigus, rhinopharynges, otites, pneumopathies atypiques ou Mycoplasma pneumoniae, viroses. Forme chronique avec pousses aigus La forme la mieux individualise est la maladie des agglutinines froides. De cause inconnue, elle survient surtout chez lhomme proche de la cinquantaine et se caractrise par une hmolyse souvent modre, voluant par pousses souvent dclenches par lexposition au froid. Au cours de ces pousses, lhmolyse qui semble lie au refroidissement du sang au niveau des extrmits saccompagne souvent de signes locaux : acrocyanose, syndrome de Raynaud, ncrose ou gangrne cutane. Le diagnostic repose sur le titrage des agglutinines froides qui sont un taux lev. Coombs positif de type complment fait donc voquer la possibilit dun autoanticorps de classe IgM. Recherche complmentaire au test de Coombs Le test de Coombs lui-mme doit tre complt par : la recherche danticorps sriques : elle permet notamment de dtecter les anticorps non dcelables par le test de Coombs direct comme les IgM ; lpreuve dlution-xation : elle consiste dtacher lanticorps x sur les hmaties et permet de dmontrer le caractre auto-immun de lanticorps x sur les hmaties et de prciser sa spcicit. Il est important de souligner : quil existe dauthentiques AHAI test de Coombs ngatif ; quun test de Coombs positif nest pas synonyme dAHAI, mais indique simplement la prsence dIgG ou de complment x la surface des hmaties.

Mise en vidence de lauto-immunisation


Test de Coombs direct Il a pour objectif de dmontrer la prsence dIg ou de facteurs du complment xs in vivo sur les hmaties. Il consiste tester les hmaties du malade par un antisrum animal contenant des anticorps dirigs spciquement contre ces protines ; le test de Coombs direct est positif sil survient une agglutination des hmaties. Le ractif utilis pour le test de Coombs direct porte le nom dantiglobuline humaine polyvalente car il reconnat la fois les IgG et le C3 humain activ. Lorsque le test de Coombs direct a t trouv positif avec une antiglobuline polyvalente, lutilisation dantiglobulines spciques, anti-IgG ou anticomplment, permet de prciser la nature de la positivit : IgG seule, IgG plus complment ou complment seul. La majorit des anticorps sont des IgG et des IgM. Les IgM sont difficilement dtectables la surface des hmaties car elles sluent ; il faut donc les rechercher dans le srum ; en revanche, elles laissent du complment la surface des hmaties ; un test de

Traitement
AHAI anticorps chauds Traitement de premire intention. La corticothrapie est le traitement principal. La dose quotidienne initiale de prednisolone est de 1 mg/kg. Les doses initiales sont maintenues au moins 3 semaines. Quand le taux de lhmoglobine a atteint 10 g/L ou quil est revenu la normale, la dose quotidienne de corticode est rduite 0,5 mg/kg en 4 6 semaines. La diminution est ensuite progressive jusqu larrt en 3 6 mois. Le test de Coombs peut rester positif ; les critres de rmission complte sont la disparition des signes biologiques dhmolyse. la corticothrapie, on associe systmatiquement une supplmentation en acide folique. Les transfusions ne sont indiques que quand le pronostic vital est en jeu car elles sont souvent dune efficacit limite. Splnectomie. Elle est envisage chez les patients corticodpendants ou corticorsistants. Elle est discute aprs la

Anmies hmolytiques acquises - 4-0030

ralisation dune preuve isotopique ; une squestration splnique exclusive ou prdominante est un lment prdictif mais non absolu defficacit. Traitement des formes rsistantes. Il peut faire appel : aux immunosuppresseurs (cyclophosphamide, azathioprine, mthotrexate, ciclosporine, etc) ; au danazol ; aux Ig polyvalentes fortes doses. Cas particuliers Au cours dun traitement par a-mthyldopa : arrt du mdicament. Au cours dun syndrome lymphoprolifratif : traitement de lhmopathie. Au cours dune pneumopathie atypique : gurison spontane. Maladie des agglutinines froides : absence de traitement efficace ; protection du froid. Les formes svres peuvent justier corticothrapie ou traitement immunosuppresseur au long cours. Dans les formes graves, les changes plasmatiques peuvent tre intressants.

Diagnostic de la maladie hmolytique du nouveau-n. Avant la naissance. Le seul examen de dpistage est la recherche dagglutinines irrgulires (RAI). La loi impose une ralisation de la RAI chez la femme enceinte Rhsus ngatif aux 3e, 6e, 8e mois et au terme. Une RAI positive rend le diagnostic de grossesse incompatible possible mais cest laugmentation du titre de lanticorps lors des dosages rpts qui laffirmera. la naissance. Devant un nouveau-n prsentant une anmie ou un ictre, le diagnostic est pos devant un test de Coombs direct positif chez lenfant et lidentication du mme anticorps chez sa mre. Traitement. Il est essentiellement prventif. Cest principalement la prvention de lallo-immunisation ftomaternelle par injection dIg anti-D. Elle supprime limmunisation contre lantigne D dans plus de 95 % des cas. Elle doit tre applique toutes les femmes Rhsus ngatif non immunises contre lantigne D en cours et en n de grossesse. Traitement curatif. Il est laffaire des spcialistes (avant la naissance, transfusions intra-utrines et extraction prmature ; aprs la naissance, exsanguinotransfusion). Anmie hmolytique par accident dalloimmunisation transfusionnelle Les accidents sont dus la prsence, dans le plasma, du receveur danticorps dirigs contre les antignes prsents sur les hmaties transfuses. Ils peuvent donner des tableaux de gravit variable : inefficacit transfusionnelle ; ictre post-transfusionnel li une hmolyse extravasculaire (qui peut tre retard) ; accident hmolytique aigu avec hmolyse intravasculaire. Les symptmes en sont frissons, vre, douleurs lombaires, hmoglobinurie. Le tableau clinique associe diversement choc cardiovasculaire, insuffisance rnale, syndrome hmorragique par coagulation intravasculaire dissmine (CIVD). tiologie. Lincompatibilit ABO est la cause la plus frquente daccidents transfusionnels mortels. Elle doit tre prvenue par le respect des rgles essentielles : dtermination du groupe sanguin par deux prlvements diffrents, par deux techniques et deux techniciens diffrents ; le contrle ultime au lit du patient est obligatoire. Diagnostic biologique. Il affirme lhmolyse : plasma ros ou brun, dglobulisation, hmoglobinmie, hmoglobinurie, hyperbilirubinmie. Il en affirme lorigine immunologique par la vrication de la carte de groupe et du carton de contrle ultime prtransfusionnel et par les prlvements sanguins : vrication du groupe sanguin, test de Coombs direct et recherche dagglutinines irrgulires positifs. Traitement. Arrt immdiat de la transfusion. Il faut contrler le collapsus, la diurse, la CIVD.

Anmies hmolytiques immunoallergiques


On appelle ainsi les anmies hmolytiques conscutives la prise dun mdicament et de la formation danticorps contre celui-ci.

Principaux mdicaments responsables danmies hmolytiques immunoallergiques. Test de Coombs direct de type IgG : ampicilline, cphalosporines, cisplatine, rythromycine, pnicillines, streptomycine, ttracycline, ticarcilline. Test de Coombs direct de type complment : cfotaxime, ceftazidime, chlorambucil, chlorpromazine, hydralazine, phnactine, quinine et drivs, rifampicine, streptomycine, sulindac, tolbutamide.

Autres anmies hmolytiques immunologiques

Anmies hmolytiques lies une


allo-immunisation
Maladie hmolytique du nouveau-n Mcanisme physiopathologique : le ftus immunise sa mre par un antigne quelle na pas, transmis par le pre. Lantigne de groupe sanguin le plus souvent en cause est le Rhsus standard (D) ; la mre est Rhsus ngatif et le ftus Rhsus positif. La succession dvnements qui va aboutir la maladie est la suivante. Lors dune premire grossesse, passage de globules rouges ftaux dans la circulation maternelle, surtout au moment de laccouchement. Rponse immunitaire primaire. Cest une rponse immunitaire faible et tardive : la mre dveloppe des anticorps qui ne sont dcelables que plusieurs semaines plus tard dans son srum, alors que le premier enfant est n sans problme. Rponse immunitaire secondaire : lors dune grossesse ultrieure o le ftus est nouveau Rhsus positif, au moment de la naissance le plus souvent, les globules rouges traversant le placenta vont raliser une nouvelle stimulation et dclencher une raction secondaire, avec production cette fois massive et rapide danticorps. Ces anticorps produits par la mre sont transmis au ftus travers le placenta. Dclenchement de la maladie chez le ftus et le nouveau-n. Les anticorps maternels se xent sur les globules rouges ftaux et provoquent leur destruction rapide. Plus que lanmie, cest laccumulation de la bilirubine libre qui constitue le principal lment de gravit de la maladie ; ce produit de la dgradation de lhmoglobine ne peut tre encore limin par le nouveau-n par dfaut des enzymes ncessaires la glycuroconjugaison et sera responsable dune encphalopathie. Il est important de noter que limmunisation pralable peut tre transfusionnelle ; dans ce cas, la rponse immunitaire primaire a t dclenche par une transfusion incompatible.

Mcanisme Le mdicament est bien support pendant une priode de latence souvent longue. Lhmolyse dbute brutalement aprs la prise dune dose du mdicament qui peut tre minime et cesse rapidement ds quil est arrt. Le test de Coombs direct est positif, de type IgG ou complment, en fonction du mcanisme. Deux mcanismes peuvent en effet tre en jeu : soit le mdicament est adsorb la surface des hmaties et lanticorps, qui est une IgG, vient se xer sur le mdicament (test de Coombs direct positif IgG), soit lanticorps IgM se xe dans le srum sur son antigne et ce complexe sadsorbe secondairement sur le globule rouge et y dclenche lactivation du complment (test de Coombs direct de type complment). Traitement Arrt immdiat et dnitif du mdicament.

Anmies hmolytiques non immunologiques


Anmies hmolytiques par fragmentation

Microangiopathie thrombotique (MAT)


Elle est caractrise par lassociation dune anmie hmolytique mcanique, dune thrombopnie et de lsions thrombotiques des petits vaisseaux. Le caractre mcanique de lhmolyse est reconnu par lexamen du frottis sanguin montrant la prsence de schizocytes. Purpura thrombotique thrombocytopnique (PTT ou syndrome de Moschcowitz) Survenant principalement chez ladulte jeune, il est caractris par lassociation de cinq signes : anmie hmolytique mcanique, thrombopnie, vre, atteinte du systme nerveux central et atteinte rnale ; la prsence de ces signes est suffisante au diagnostic.

4-0030 - Anmies hmolytiques acquises

Rare, il est le plus souvent idiopathique mais peut parfois sassocier une infection, notamment par le virus de limmunodcience humaine (VIH) ou une pathologie auto-immune. Associs au support de la ranimation, les changes plasmatiques, rpts quotidiennement jusqu disparition des signes, constituent le traitement spcique. Syndrome hmolytique et urmique Il survient surtout chez lenfant et presque toujours aprs une infection Escherichia coli de srotype 0157:H7 due lingestion de viande contamine. Prcd de vre et de signes digestifs, son dbut est brutal : pleur, ictre, syndrome hmorragique. Il est caractris par une insuffisance rnale aigu associe lanmie hmolytique. Latteinte rnale conditionne le pronostic de la maladie aussi bien court terme qu long terme puisque la rcupration complte de la fonction rnale nest complte que chez 70 % des patients. Le traitement symptomatique relve de la ranimation (le recours lhmodialyse peut tre ncessaire) mais il ny a pas de traitement spcique.

MAT chez les patients atteints de cancer Elles peuvent tre soit en rapport avec le cancer lui-mme, soit avec certains produits de chimiothrapie (mitomycine C).

plomb diagnostique par la plombmie, la plomburie provoque et le dosage urinaire de la protoporphyrine rythrocytaire.

Hmoglobinurie paroxystique nocturne


Cette maladie rare est une affection clonale acquise de la cellule souche hmatopotique, caractrise par une hmolyse intravasculaire avec souvent une exacerbation nocturne, une pancytopnie et un risque accru de thromboses veineuses. Son volution est chronique. Les choix thrapeutiques sont difficiles (traitement symptomatique ou allogreffe de moelle quand elle est possible).

Hmolyse par fragmentation en cardiologie


Modre, elle est plus souvent la consquence dune prothse intracardiaque (surtout prothse valvulaire mcanique) que dune valvulopathie non opre.

Anmies hmolytiques en contexte infectieux


Grce au contexte clinique, aux prlvements infectieux (goutte paisse, hmocultures), le diagnostic dune hmolyse en contexte infectieux ne doit pas poser de problme : paludisme ou tableau septicmique devenu rare avec la disparition des septicmies Clostridium perfringens post abortum.

Conclusion
Les anmies hmolytiques acquises recouvrent de multiples pathologies mais leur tiologie est habituellement aisment reconnue grce des lments simples, cliniques (principalement le contexte) et biologiques. On distingue les anmies hmolytiques acquises immunologiques et non immunologiques.

Anmies hmolytiques chimiques


Elles peuvent tre dues des intoxications professionnelles par des agents oxydants utiliss dans lindustrie ou lagriculture. Elles peuvent aussi tre en rapport avec une intoxication alimentaire au

Jean Gabarre : Praticien hospitalier, service dhmatologie clinique, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : J Gabarre. Anmies hmolytiques acquises. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0030, 2000, 4 p

Rfrences
[1] Dreyfus B. Lhmatologie. Paris : Flammarion, 1992 [2] Muller JY. Anmies hmolytiques auto-immunes. Rev Prat 1996 ; 46 : 223230 [3] Varet B. Le livre de linterne en hmatologie. Paris : Flammarion, 1997

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Anmies hmolytiques congnitales, lexception des hmoglobinopathies


P Boutard, M Leporrier

4-0025

Introduction
Les globules rouges normaux ont une dure de vie de 120 jours. Ils sont ensuite dtruits par le foie, la moelle, et surtout la rate. Le raccourcissement de la dure de vie des globules rouges dnit les anmies hmolytiques, quune hyperactivit mdullaire permet parfois de compenser. Les anmies hmolytiques peuvent tre dues : lagression dun globule rouge normal : anmies extracorpusculaires qui sont le plus souvent acquises ; un dfaut intrinsque du globule rouge : anmies corpusculaires qui sont, en rgle, constitutionnelles. Les anomalies responsables danmies hmolytiques hrditaires peuvent concerner la membrane de lhmatie, les enzymes rythrocytaires ou lhmoglobine. Les anomalies de lhmoglobine, de loin les plus frquentes, ne seront pas abordes ici.

dformable. Ne pouvant plus traverser les cordons du sinus de la rate, elle sera localement phagocyte. Ce phnomne de vieillissement physiologique est acclr dans certaines maladies de la membrane, dont la sphrocytose hrditaire.

Examen clinique
Il retrouve une pleur variable, associe ou non un ictre, parfois une splnomgalie ou des signes de lithiase vsiculaire dont lapparition, chez un enfant, doit faire rechercher une hmolyse chronique.

Mtabolisme nergtique
Le globule rouge vit sur ses rserves nergtiques qui spuisent progressivement au cours de sa vie. La principale source dacide adnosine triphosphorique (ATP) est reprsente par la glycolyse anarobie de la voie dEbmden-Meyerhof o interviennent plusieurs enzymes dont la pyruvate-kinase. Le systme doxydorduction principal repose sur la raction NADP-NADPH, gnre par la dshydrognation du glucose-6phosphate, sous leffet de la glucose-6-phosphatedshydrognase (G6PD). Tout dcit enzymatique congnital est susceptible de raccourcir la dure de vie des globules rouges concerns.

Signes biologiques
Ceux-ci sont rechercher au niveau du sang. Le mylogramme na aucun intrt devant une anmie rgnrative. Le frottis sanguin rvle typiquement lexistence dune anmie normochrome normocytaire, parfois accompagne, lors des hmolyses importantes, dune rythroblastose. La rticulocytose sanguine, suprieure 150 000, tmoigne de la rgnration mdullaire. Ce signe peut manquer en cas de crise rythroblastopnique aigu lors dune infection Parvovirus B19 (classique crise aigu de dglobulisation). On observe alors une accentuation de lanmie, devenue brutalement et transitoirement argnrative. De telles circonstances peuvent tre rvlatrices et momentanment droutantes. Les signes biochimiques comportent une lvation de la bilirubine libre et une diminution de lhaptoglobine plasmatique (cette dernire protine est physiologiquement basse chez le petit nourrisson). Les examens isotopiques sont rserver des situations exceptionnelles.

Hmoglobine
Ses anomalies, quelles soient qualitatives ou quantitatives, sont responsables dhmoglobinopathies qui ne sont pas le sujet de ce chapitre.

Physiopathologie
Le globule rouge a pour principale fonction le transport de loxygne, grce lhmoglobine. Lhmatie, cellule anucle et dpourvue de mitochondrie ou de ribosome, ne peut effectuer la synthse de protines ou de lipides au-del du stade de rticulocyte. Elle doit cependant maintenir la plasticit de sa membrane, et lutter contre les phnomnes doxydation. Le globule rouge dispose pour cela denzymes impliques dans le mtabolisme nergtique, et dans les phnomnes doxydorduction.

Manifestations cliniques et biologiques des anmies hmolytiques hrditaires


Ces anmies sont dexpression trs variable, mais elles sont en gnral chroniques, extravasculaires. La seule exception notable est lhmolyse brutale induite chez certains sujets dcitaires en G6PD dans les heures qui suivent la consommation de fves. Le tableau est alors celui dune hmolyse intravasculaire avec anmie profonde, hmoglobinmie plasmatique leve, hmoglobinurie et urines rouge fonc.

Membrane
Elle doit rester suffisamment dformable pour pouvoir passer travers les rseaux capillaires. Cette dformabilit nest possible que parce que le rapport surface/volume de lhmatie est excdentaire. Lors du vieillissement, la membrane du globule rouge subit des lsions biochimiques sur certaines zones qui sont limines par les macrophages, chaque passage du globule rouge dans la rate. Ce phnomne dlimination des zones lses aboutit une rduction de la surface de la membrane, sans diminution sensible du volume de lhmatie qui devient progressivement sphrique et donc moins

Interrogatoire
Celui dun sujet suspect danmie hmolytique hrditaire prcise une ventuelle consanguinit des parents, des antcdents familiaux de lithiase vsiculaire ou de splnectomie, la date du diagnostic de lanmie (un ictre trop intense, trop prolong de la priode nonatale peut rvler une anmie hmolytique congnitale), la notion de facteur dclenchant (mdicaments, aliments, infections), lorigine ethnique (bassin mditerranen, Asie du Sud-Est, Moyen-Orient, rgion intertropicale), qui orientent vers des maladies de lhmoglobine.

tant donn la raret des anmies hmolytiques congnitales par dcit enzymatique, le dosage des enzymes du globule rouge ne doit pas tre ralis de premire intention, mais le prlvement doit tre effectu avant toute transfusion si celle-ci est urgente, en particulier en priode nonatale.
Devant un tableau danmie hmolytique, deux examens sont fondamentaux et simples : ltude soigneuse de laspect des globules rouges ; la pratique dun test de Coombs direct pour liminer une anmie hmolytique auto-immune. Si ces deux examens sont normaux, les explorations ultrieures devraient tre guides par un spcialiste en hmatologie.

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4-0025 - Anmies hmolytiques congnitales, lexception des hmoglobinopathies

Anmies hmolytiques hrditaires par anomalies de la membrane


Sphrocytose hrditaire ou maladie de Minkowski et Chauffard
Elle reprsente lanmie hmolytique hrditaire la plus commune dans les populations blanches. La transmission gntique est habituellement autosomique dominante mais, dans 25 35 % des cas, on ne retrouve pas danomalie chez les parents. La sphrocytose rsulte dune altration dune des protines qui constituent le squelette sousmembranaire. Les mutations responsables atteignent, dans la majorit des cas, lankyrine et la bande 3, plus rarement la protine 4-2 ou les chanes de la spectrine.

Son indication nest pas formelle. Dans la mesure du possible, on retardera cette intervention chez les petits enfants, en raison des risques infectieux de lasplnie. Une prvention des infections pneumococciques par la vaccination et lOracillinet sera entreprise. Une hyperplaquettose suit en gnral la splnectomie. Elle est transitoire. Chez les malades non splnectomiss, une supplmentation par acide folique (1 2 mg/j) est utile.

Diagnostic
Il est plus ou moins facile voquer selon les circonstances. La prsence de corps de Heinz dans les hmaties est un signe inconstant, mais trs vocateur. Le diagnostic est affirm par le dosage direct de lenzyme.

Traitement
La splnectomie est inefficace. La prise en charge vise prvenir les pousses dhmolyse par lducation des sujets dcitaires. Une liste des substances ou mdicaments interdits sera remise aux patients, ainsi qu leur mdecin.

Autres anomalies de la membrane


Lelliptocytose, la stomatocytose, la pokilocytose hrditaire, ou lacanthocytose, sont exceptionnelles.

Physiopathologie
Llimination progressive des fragments anormaux de la membrane, essentiellement dans la rate, amne une rduction progressive de la surface de lhmatie, qui devient petit petit sphrique et non dformable.

Anmies hmolytiques hrditaires par dficit enzymatique


Parmi ces deux dcits, les deux moins rares sont le dcit en G6PD et le dcit en pyruvate-kinase.

Dcit en pyruvate-kinase
Cette enzyme est code par un gne localis en 1q21. La transmission est autosomique rcessive. Les sujets htrozygotes sont sains.

Dcit en G6PD
Il altre de faon plus ou moins svre le maintien du potentiel doxydorduction cellulaire. Cest pourquoi le dclenchement de lhmolyse est le plus souvent secondaire la consommation de certains aliments ou mdicaments, ou une infection virale. Le gne de lenzyme est port par le chromosome X. Lenzyme a deux variants sauvages , cest--dire activit normale, nomms A (sujet noir dorigine africaine) et B (le plus rpandu dans le monde, en particulier en Europe). Lactivit enzymatique est modie par la substitution daminoacides, dont 143 mutations diffrentes sont connues. Le dcit en variant B est en gnral plus profond que le dcit en variant A.

Circonstance de dcouverte
Le dbut nonatal nest pas exceptionnel, et lanmie est volontiers svre, ncessitant parfois des transfusions itratives. Dans dautres cas lanmie est plus modre et mieux compense, mais expose quand mme aux complications habituelles des hmolyses (lithiase vsiculaire).

Circonstances de dcouverte
Elle peut tre reconnue ds la priode nonatale devant un ictre prcoce, intense et durable, justiant parfois le recours lexsanguinotransfusion. Le plus souvent, la maladie est dpiste dans lenfance, devant un subictre conjonctival et une certaine fatigabilit. Parfois, la maladie est presque latente, avec une anmie compense qui ne se rvle que lors de complications : pousse de dglobulisation , plus souvent lie en fait une rythroblastopnie Parvovirus B19 qu une aggravation brutale de lhmolyse ; lithiase vsiculaire, qui doit frapper par son dbut souvent prcoce ; plus rarement, hmatopose extramdullaire, sous forme de tumfaction. Au total, le pourcentage de formes anmiques graves de la maladie reste faible.

Diagnostic
Il repose sur labsence de microsphrocyte et sur le dosage spcique de lactivit enzymatique.

Traitement
Il est essentiellement symptomatique. La splnectomie peut parfois rduire limportance de lhmolyse, et donc des besoins transfusionnels, mais son efficacit est inconstante et incomplte. Cest parfois simplement aprs la splnectomie quapparat lhyperrticulocytose, masque auparavant par la squestration de ces derniers dans la rate.

Signes cliniques
Lhmolyse est, en gnral, spontanment nulle. Trs rarement, lhmolyse est dvolution chronique en labsence de facteur dclenchant. La caractristique du dcit en G6PD est lapparition de pousses dhmolyse, en rapport avec la prsence, dans lorganisme, de substances fort potentiel oxydant pour les membranes cellulaires. La liste des mdicaments incrimins a tendance se rduire depuis que lon a dcouvert que ctait plus souvent linfection que le mdicament donn pour la traiter qui tait responsable de lhmolyse. Cest le cas en particulier de lacide actylsalicylique. Les principaux mdicaments en cause sont les antipaludens, les sulfamides antibactriens et certains antibiotiques, mais la sensibilit est variable dun malade lautre. Le favisme est lexpression du dcit la plus anciennement dcrite. Il sagit dune hmolyse souvent svre, dans les heures qui suivent la consommation alimentaire de fves. Si tous les sujets faviques sont dcitaires en G6PD, tous les malades ne sont pas sensibles aux fves.

Diagnostic
Lanmie est volontiers modre, avec hyperbilirubinmie libre et hyperrticulocytose atteignant volontiers 300 500 000/mm 3 . Lexistence dantcdents familiaux et la prsence de nombreux sphrocytes sur le frottis de sang sont vocateurs. Le diagnostic de certitude repose sur la diminution de la rsistance osmotique des hmaties incubes dans une solution sale hypotonique, et une autohmolyse excessive in vitro, partiellement corrige par le glucose. Ltude de la dformation rythrocytaire par ektacytomtrie, et ltude biochimique du squelette membranaire, sont des investigations ralisables par des laboratoires trs spcialiss.

Autres dcits
Ils sont exceptionnels. La majorit de ces dcits est transmise selon un mcanisme autosomique rcessif. Leur diagnostic ne se fait que dans des laboratoires spcialiss.

Conclusion
Les anmies hmolytiques congnitales sont des affections rares ou exceptionnelles, dont le diagnostic ne doit tre envisag quaprs avoir limin des formes atypiques daffections plus frquentes, ou lorsque lorigine ethnique ou familiale les fait suspecter.

Traitement
La splnectomie, qui laisse bien sr persister la sphrocytose et la maladie membranaire, corrige lensemble des symptmes de la maladie.

Anmies hmolytiques congnitales, lexception des hmoglobinopathies - 4-0025

Patrick Boutard : Mdecin des Hpitaux. Michel Leporrier : Professeur des Universits, mdecin des Hpitaux. Unit donco-hmatologie pdiatrique, centre hospitalier universitaire de Caen, avenue Georges-Clmenceau, 14033 Caen cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Boutard P et Leporrier M. Anmies hmolytiques congnitales, lexception des hmoglobinopathies. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0025, 1999, 3 p

Rfrences
[1] Beutler E. Glucose-6-phosphate-deshydrogenase deciency and other enzyme abnormalities. In : Williams hematology. New York : Mac Graw Hill, 1995 : 564-580 [2] Delaunay J, Alloisia N, Morle L, Car G. La sphrocytose hrditaire en 1995 : lapport de la gntique molculaire. Hmatologie 1995 ; 1 : 115-122 [3] Dhermy D. Membrane rythrocytaire. Anmies hmolytiques par anomalies de la membrane. In : Hmatologie de lenfant. Paris : Mdecine-Sciences. Flammarion, 1995 : 147-158 [4] Palek J, Jarolim P. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis and related disorders In : Williams hematology. New York : Mac Graw-Hill, 1995 : 536-555 [5] Rosa P. Enzymopathies hrditaires. In : Hmatologie de lenfant. Paris : Mdecine-Sciences. Flammarion, 1995 : 138-145

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Antagonistes de la vitamine K
JM Zini

es traitements par les antagonistes de la vitamine K (ou antivitamines K [AVK]) sont pour linstant les traitements antithrombotiques de longue dure de rfrence. Les molcules AVK sont les seuls mdicaments anticoagulants actifs par voie orale. De nombreux essais cliniques ont montr leur efficacit. Cependant, le suivi biologique reste problmatique et les interfrences nombreuses, quelles soient alimentaires ou mdicamenteuses, entranent des risques hmorragiques par surdosage ou des risques thrombotiques par sous-dosage. Une bonne connaissance de ces thrapeutiques est donc essentielle pour la surveillance de ces traitements.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les antivitamines K (AVK) sont prescrites depuis de nombreuses annes, dans la prvention et le traitement des thromboses. Ces mdicaments sont des drivs, soit de lhydroxycoumarol, soit de lindane-1,3-dione. Ce sont actuellement les seules molcules anticoagulantes actives par voie orale. Des tudes rcentes ont permis de mieux dnir les zones thrapeutiques efficaces permettant lamlioration dune part des bnces/risques de ces traitements [4] et dautre part de la standardisation de ces traitements.

Antagonistes de la vitamine K commercialiss en France


Ces molcules ont toutes une analogie avec la vitamine K. Elles sont scindes en deux groupes suivant leur pharmacocintique : celles demi-vie courte et celles demi-vie longue (tableau I). La biodisponibilit de ces molcules est de 100 %, ce qui explique un effet plus stable pour les AVK de longue dure de vie. La dgradation suit un cycle entrohpatique et les mtabolites sont excrts au niveau des selles et des urines. Les AVK passent la barrire placentaire. La prescription des AVK dure daction courte (Sintromt, Pindionet) pose des problmes, du fait dun moins bon contrle de lquilibre de lanticoagulation en une prise par jour. Des variations nycthmrales du taux du facteur VII et de

Mcanismes daction
Les AVK inhibent le cycle de rgnration de la vitamine K dans lhpatocyte, entranant larrt de la transformation des rsidus glutamiques en rsidus gammacarboxyglutamiques. Labsence de gammacarboxylation conduit la formation de PIVKA (protein induced by vitamin K antagonist or absence), protines sans activit biologique car ne pouvant se xer aux phospholipides membranaires. Quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX et X) et deux inhibiteurs physiologiques de la coagulation (protine C et S) sont affects par les AVK. La vitesse de retentissement sur les molcules vitamines K dpendantes dpend de leur dure de vie. Le facteur VII (demi-vie de 5 heures) et la protine C sont les premiers facteurs affects.

lINR (international normalized ratio) ont t rapportes aprs une prise par jour dacnocoumarol (Sintromt et Mini-Sintromt 1 mg) [5]. Ces rsultats ont conduit fractionner la posologie quotidienne en deux prises par 24 heures. Ces rsultats nont pas t conrms par dautres tudes. Mais la difficult dobtention dun quilibre thrapeutique conduit souvent prescrire des doses diffrentes 1 jour sur 2, ce qui est incompatible avec la demi-vie brve de ces mdicaments. Les AVK limination lente permettent une plus grande stabilit des rsultats biologiques et peut-tre un risque hmorragique moindre. Leur longue dure daction peut poser des problmes en urgence. Le choix dune AVK devrait donc sappuyer sur la molcule, avec le meilleur rapport bnce thrombotique/risque hmorragique, en une prise par jour, le soir, an dadapter les doses au contrle

Tableau I. Principales caractristiques des antagonistes de la vitamine K vendus en France.


Mdicaments Demi-vie courte Sintromt (acnocoumarol) Pindionet (phnindione) Demi-vie longue Apegmonet (tioclomarol) Prviscant (uindione) Coumadinet (warfarine) 24 30 35-45 48-72 48 96-120 4-8 5-40 2-12 4 20 2 et 10 8-9 5-10 48-96 24-48 2-10 50-100 1 et 4 50 Demi-vie (heures) Dure daction (heures) Posologie moyenne (mg/j) Dose/comprim (mg)

Elsevier, Paris

4-0210 - Antagonistes de la vitamine K

biologique du matin. Mais le choix reste difficile, du fait du manque de donnes dans la littrature entre les diffrentes AVK et le fait que les grandes tudes cliniques reposent principalement sur une seule molcule : la warfarine.

Conduite pratique dun traitement par antagonistes de la vitamine K


Le traitement anticoagulant ncessite dliminer toutes les contre-indications possibles, de donner une information prcise et crite au patient et de vrier que celle-ci soit comprise. Il est possible de saider dabaques lis au temps de Quick (TQ), au deuxime ou troisime jour, pour dterminer la posologie ncessaire lobtention du taux defficacit thrapeutique, mais ces tableaux ne sont valables que pour 80 % des patients. Les traitements anticoagulants par les AVK ncessitent un contrle biologique pour adapter la dose chaque patient. Le TQ, exprim en pourcentage de la normale, a longtemps t le seul test de rfrence pour ces traitements. Mais les difficults de standardisation ont conduit proposer un rapport temps malade/temps tmoin, corrig par un index de sensibilit ISI (international sensibility index) caractristique de la thromboplastine utilise. Cela aboutit lexpression du TQ en INR (international normalized ratio) : INR = (TQ malade/TQ tmoin) ISI [7].

Ces efforts de standardisation se poursuivent au niveau international, car les variations entre laboratoires sont encore importantes. Un fois lquilibre atteint, il est ncessaire deffectuer un contrle dINR hebdomadaire pendant le premier mois. La surveillance sera ralise une fois par mois lorsque le traitement est stable et bien tolr. Des contrles biologiques dINR seront prescrits en cas de symptomatologie intercurrente, dune modication de la dose danticoagulants, ou lors dune modication thrapeutique (tableau II). Un carnet de suivi du traitement par les AVK devra tre remis tous les patients, permettant la meilleure prise en charge possible du patient par les diffrents mdecins et le patient lui-mme.

Tableau III. Zones thrapeutiques exprimes en INR (international normalized ratio) en fonction des indications du traitement par les antivitamines K (AVK) [2, 3].
Indications Prvention primaire des thromboses veineuses (situations haut risque thrombotique) Traitement des thromboses veineuses et embolies pulmonaires Prvention des embolies systmiques : prothse valvulaire tissulaire brillation auriculaire infarctus du myocarde cardiopathie valvulaire Prothses valvulaires mcaniques Embolies systmiques rcidivantes Syndrome primaire des antiphospholipides avec accidents thrombotiques rptition INR 2-3

2-3

Contre-indications
Commencer un traitement par les AVK ncessite toujours une rexion attentive en pesant les risques hmorragiques par rapport aux bnces attendus.

2-3

3-4,5 3-4,5 3-4,5

Tableau II. Principales interactions mdicamenteuses des traitements par les antivitamines K (AVK).
Potentialisation Ttracyclines Cphalosporines Pnicilline Nomycine Mtronidazole Ktoconazole Miconazole Sulfamides Anti-inammatoires non strodiens Aspirine Sulfamides hypoglycmiants Clobrate Antidpresseurs tricycliques Chlorpromazine Tolbutamide Allopurinol Chloramphnicol Thyroxines Amiodarone
Lassociation AVK-miconazole est formellement contre-indique.

Inhibition Barbituriques Antipileptiques Rifampicine Grisofulvine Phnytode Cholestyramine thinylestradiol

Contre-indications Elles sont nombreuses : accident vasculaire crbral hmorragique ; hypertension artrielle svre non stabilise ; varices sophagiennes ; diabte avec rtinopathie ; ulcre gastroduodnal volutif ; insuffisance hpatique svre ; insuffisance rnale grave (clairance de la cratinine infrieure 20 mL/min) ; syndromes hmorragiques ; troubles psychiques graves ; accident vasculaire crbral rcent ; chirurgie intracrnienne ou traumatisme crnien rcent. Dans ces deux derniers cas, le traitement par les AVK peut tre dbut si la tomodensitomtrie crbrale est normale ou ne montre quune lsion cicatricielle hypodense ne prenant pas le contraste.
Ces contre-indications ne sont jamais formelles, le bnce thrapeutique de lanticoagulation pouvant tre plus important que le risque hmorragique, mais cela doit saccompagner dune rduction des doses et dun suivi biologique accru.

Traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires


Habituellement, les AVK sont prescrites aprs une hparinothrapie initiale. Les AVK sont la plupart du temps dbutes ds le premier ou le deuxime jour. Les rsultats dessais cliniques ont montr quil ny avait pas de diffrence entre ces deux attitudes en terme dvolution de la thrombose, du risque hmorragique ou de risque de rcidive. Lorsquil sagit dhparine non fractionne, la surveillance biologique associe le temps de cphaline activ et lINR. En cas de traitement par une hparine de bas poids molculaire (HBPM), seule la surveillance de lINR est effectue. Il faudra galement effectuer une numration plaquettaire deux fois par semaine tant que lhparinothrapie sera maintenue. Le traitement est commenc par une posologie moyenne (tableau I) et lhparine peut tre arrte lorsque lINR est dans la zone souhaite (le plus souvent les deux traitements sont associs pendant 4 5 jours). La dure optimale de traitement par les AVK est encore difficile dnir. Les dernires tudes ont montr clairement quun traitement de 3 mois ntait pas suffisant pour viter les rcidives thrombotiques dans les thromboses veineuses profondes sans cause retrouve. Le traitement, dans ce cas, doit tre prolong entre 6 mois et 1 an. Si la thrombose rcidive et quelle est associe un facteur gntique favorisant, un traitement au long cours doit tre discut. En revanche, la dure du traitement peut tre raccourcie 6 semaines si la thrombose est manifestement secondaire un vnement clinique transitoire.

Utilisation des antagonistes de la vitamine K


Les zones thrapeutiques ont t dnies partir dessais cliniques en tenant compte du bnce thrombotique par rapport au risque hmorragique (tableau III) selon lindication du traitement par les AVK. Le seuil de risque hmorragique se situe des valeurs dINR au-dessus de 4,5. Il augmente trs nettement si lINR dpasse 5.

Antagonistes de la vitamine K - 4-0210

Tableau IV. Dure des traitements par les antivitamines K (AVK) en fonction des indications cliniques [1, 6].
Indications Prvention primaire des thromboses veineuses (situations haut risque thrombotique) Traitement des thromboses veineuses rcidivantes Traitements des thromboses veineuses rcidivantes associes une anomalie constitutionnelle favorisant les thromboses Traitement des thromboses secondaires un vnement transitoire Traitement des embolies pulmonaires Prvention des embolies systmiques : prothse valvulaire tissulaire prothse valvulaire mcanique cardiopathie valvulaire brillation auriculaire infarctus du myocarde
Dans le cadre des embolies pulmonaires le traitement est maintenu entre 6 et 12 mois.

Localisations des complications hmorragiques


Elles sont extrmement varies. Il est classique de distinguer les accidents mineurs, qui doivent tre considrs comme une alarme ncessitant un avis mdical, et les accidents graves. Les hmorragies digestives sont les plus frquentes (28 % des accidents hmorragiques). Elles rvlent une lsion organique dans plus de deux tiers des cas. Les hmatomes intramuraux de lintestin sont le plus souvent silencieux. Les hmorragies des organes intra-abdominaux sont rares et le plus souvent associes un traumatisme. Lhmatome de la gaine du psoas est gnralement li un accident de surdosage. Le danger est la compression du nerf crural. Il peut ncessiter une intervention chirurgicale en urgence. Les complications hmorragiques neurologiques sont peu frquentes (4 5 %) mais sont toujours graves. Les hmaturies et les hmorragies de la sphre oto-rhino-laryngologique sont souvent lies un surdosage. Les ncroses hmorragiques des surrnales sont des cas particuliers rares mais auxquels il faut toujours penser, car elles sont extrmement graves.

Dure du traitement 15 jours Au moins 1 an vie

6 semaines De 6 12 mois 3 mois si absence dautres complications vie vie vie vie
malabsorption intestinale nest pas prsente, quune nouvelle thrapeutique na pas t introduite et vrier les rsultats du laboratoire. Le dosage des AVK et de la dcarboxyprothrombine peut aider le prescripteur pour sassurer de la prise mdicamenteuse. Si toutes ces causes ont t limines, la dose dAVK peut tre augmente progressivement sous surveillance rgulire de lINR, en tenant compte de la dure daction de la molcule. En cas dchec, un changement de molcule doit tre envisag. La warfarine est lAVK pour lequel le moins de rsistance a t rapport.

Prophylaxie antithrombotique
Lefficacit des AVK est certaine, mais les grandes tudes en chirurgie, et en particulier en orthopdie, ont montr quelles taient moins efficaces que les HBPM dose curative. Les mini doses dAVK ont t utilises avec succs dans la chirurgie gyncologique et les cancers du sein mtastatiques. Cette attitude, pour tre valide, ncessite la mise en place dessais thrapeutiques plus importants. Le tableau IV reprend la dure du traitement par les AVK en fonction des indications reconnues.

Attitude pratique devant un syndrome hmorragique au cours dun traitement par les antagonistes de la vitamine K
Lorsque le surdosage est conrm par le TQ, la conduite pratique dpend du contexte clinique. Sil sagit dun accident mineur (gingivorragies, mnorragies, tendance ecchymotique), il suffit darrter le traitement pendant 24 heures, puis de le reprendre doses moindres. Sil sagit de manifestations plus graves, il faut corriger rapidement lhypocoagulabilit. Il existe deux possibilits, la vitamine K1 et le PPSB. La vitamine K1 peut sutiliser soit par voie orale, soit par voie intraveineuse. La voie intraveineuse lente (en ne dpassant pas 10 mg) corrige en 8 24 heures le dcit des facteurs. Il est parfois ncessaire de rpter linjection intraveineuse le lendemain, en surveillant de prs le TQ. La voie orale est plus lente agir (entre 12 24 heures), mais sans effets secondaires. Ces traitements entranent habituellement une rsistance aux AVK, ncessitant souvent un relais avec une hparinothrapie. Linjection intraveineuse de PPSB se fait la dose de 25 UI de facteur IX par kg de poids. Elle permet une remonte immdiate du TQ, avec le but datteindre une valeur de TQ autour de 30 %. Ce traitement est normalement rserv aux accidents hmorragiques graves ncessitant une correction rapide de lanticoagulation. Actuellement, ce driv sanguin subit, dans sa fabrication, des tapes dinactivation virale le rendant plus sr. Le risque majeur de ce produit est de trop substituer le patient et dentraner un risque thrombotique. Une hparinothrapie sera commence si le risque thrombotique est important, ou si le TQ est suprieur 50 % aprs linjection de PPSB. Le relais par les AVK sera bien sr effectu secondairement.

Antagonistes de la vitamine K et grossesse


Les AVK traversent la barrire ftoplacentaire et sont formellement contre-indiqus chez la femme enceinte, pendant le premier trimestre cause des risques malformatifs, et au cours du troisime trimestre du fait du risque hmorragique. De nombreuses quipes prescrivent ces molcules durant le deuxime trimestre, sans effets secondaires notables, du fait des risques ostoporotiques des hparinothrapies au long cours. Mais cette attitude est encore mal documente. Lallaitement au sein est possible, car il a t montr que pour la warfarine, lacnocoumarol ou lhydroxycoumarol, il ny avait pas de modication de la coagulation plasmatique du nourrisson.

Complications
Complications hmorragiques
Les syndromes hmorragiques reprsentent le risque majeur dun traitement anticoagulant. Ces accidents dpendent de trs nombreux lments : la dure et lintensit du traitement ; ltat pathologique du patient ; lge avanc ; des antcdents dhmorragie digestive ; une hypertension artrielle ; une insuffisance rnale ; une affection crbrale. Lhmorragie peut aussi rvler des anomalies organiques existantes. Cependant, le rle de lge est controvers et nest pas retrouv dans certains travaux rcents. Le dbut de traitement semble corrl avec les accidents hmorragiques les plus graves. La meilleure prvention de ces accidents est linformation des patients. Il faut les prvenir des risques des injections intramusculaires, des extractions dentaires, des prises mdicamenteuses.

Rsistance aux antagonistes de la vitamnine K


La rsistance vraie gntique aux AVK reste exceptionnelle. Elle est lie, le plus souvent, des mutations des enzymes hpatiques du cycle mtabolique de la vitamine K. Il faut donc vrier, parfois de faon trs stricte, que ladhrence au traitement est bonne, quil ny a pas eu de changement alimentaire, quune cause de

4-0210 - Antagonistes de la vitamine K

En cas dintervention chirurgicale en urgence, la perfusion de PPSB devra permettre dobtenir un INR entre 1,5 et 2. Dans le cadre dune intervention chirurgicale programme, les AVK seront remplaces par une hparinothrapie.

Ncroses cutanes
Cet accident trs grave est rare (0,01 % des patients). Il est plus frquent chez la femme, survient en dbut de traitement (entre le deuxime et le sixime jour) et est localis au niveau de la partie suprieure du tronc. Lhypothse la plus vraisemblable est une chute de la protine C, le facteur II tant toujours dans des valeurs normales, entranant des microthromboses dans les capillaires.

Cet accident est plus frquent chez les porteurs dun dcit en protine C et ncessite que le relais hparine/AVK soit effectu lentement, en commenant le traitement AVK doses trs faibles. Dautres effets secondaires ont t rapports, surtout avec les drivs de lindane dione : hpatites cholestatiques ou mixtes, anuries par nphropathies interstitielles aigus et agranulocytoses rversibles.

Autres accidents
Le cas de la grossesse a dj t trait plus haut.

Jean-Marc Zini : Praticien hospitalier, service dangiohmatologie, hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75010 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JM Zini. Antagonistes de la vitamine K. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0210, 1998, 4 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Aplasies mdullaires
G Soci

aplasie mdullaire est un dcit de production des cellules sanguines, responsable danmie argnrative, de thrombopnie avec syndrome hmorragique cutanomuqueux spontan, et de leuconeutropnie lorigine dinfections.

Elsevier, Paris.

Introduction
Laplasie mdullaire (AM) est une maladie rare dont lincidence est de moins de dix cas par million et par an. Elle est lie une insuffisance quantitative de lhmatopose, par atteinte endogne ou exogne de la cellule souche hmatopotique lorigine des lignes sanguines.

s s

Pancytopnie Diagnostic de gravit

Les lments de gravit cliniques sont lexistence dun syndrome septicmique ou dun syndrome hmorragique viscral (mning, ou digestif). Les lments de gravit biologiques sont des polynuclaires neutrophiles infrieurs 0,5.109/L ou des plaquettes infrieures 20.109/L. De tels lments de gravit imposent, en urgence : lhospitalisation du patient ; la pose dune voie dabord veineuse ; la mise en route dune antibiothrapie large spectre ds que les prlvements bactriologiques ont t raliss, en cas de syndrome infectieux et de neutropnie svre infrieure 0,5.109/L ; la transfusion dunits plaquettaires en cas de syndrome hmorragique muqueux ou viscral, ou dune thrombopnie infrieure 20.109/L.

Diagnostic tiologique moelle pauvre


Aplasies mdullaires++

Patient < 40-45 ans et donneur identique (familial) Greffe de moelle

Patient > 40-45 ans Pas de donneur

pidmiologie
LAM est plus rpandue en Asie quen Europe et en Amrique. Lincidence est de lordre de deux cas par million par an actuellement en Europe. Elle atteint 6 en Thalande et 7,4 en Chine. Lincidence de lAM dcrit une courbe bimodale avec un premier pic chez les sujets jeunes et un autre au-del de 50 ans. Un excs de cas masculins a t observ en France, dans la tranche 15-29 ans, correspondant des cas svres. LAM sobserve plus souvent dans les classes socioconomiques dfavorises.

Traitement immunosuppresseur srum antilymphocytaire + ciclosporine

1 Dmarche diagnostique et orientation thrapeutique face une aplasie mdullaire.


dun syndrome infectieux, localis, ou septicmique. Lassociation danmie, de vre et de purpura est donc hautement vocatrice du diagnostic de pancytopnie. La pancytopnie est affirme par les rsultats de la numration formule sanguine (NFS), qui montrent une anmie, une leuconeutropnie et une thrombopnie, dont lassociation dnit la pancytopnie. Les lments de gravit sont cliniques et/ou biologiques.

Diagnostic daplasie mdullaire


Les pancytopnies sont essentiellement dorigine centrale (mdullaire) et exceptionnellement dorigine priphrique. Le diagnostic dAM est parfois orient par les antcdents personnels (hpatite virale...) ou familiaux du patient ou par les donnes de lexamen clinique, mais il est surtout fait grce aux donnes de deux examens de la moelle osseuse : mylogramme ; tude histologique de la biopsie mdullaire. Si ces examens montrent une moelle de richesse diminue, voire dsertique, sans mylobrose ni envahissement mdullaire par une hmopathie maligne ou un cancer mtastatique, il sagit alors dune AM. Lassociation dun chiffre de rticulocytes infrieur 20.109/L, dun chiffre de plaquettes infrieur 20.109/L et de polynuclaires neutrophiles infrieurs 0,5.109/L dnit une AM grave.

Dmarche diagnostique
voquer le diagnostic daplasie mdullaire, cest faire le diagnostic dune pancytopnie (g 1)
La pancytopnie peut tre suspecte lexamen clinique par lassociation : dun syndrome anmique avec pleur cutanomuqueuse et dyspne deffort ; dun syndrome hmorragique cutan (purpura, ecchymose) ou muqueux (pistaxis, gingivorragies), plus rarement viscral (hmorragies mninges ou digestives) ;

Elsevier, Paris

lexamen de la NFS, on observe donc : un taux dhmoglobine infrieur 12 g/L ; des leucocytes infrieurs 3.109/L et des polynuclaires neutrophiles infrieurs 1,5.109/L ; des plaquettes infrieures 140.109/L.

4-0290 - Aplasies mdullaires

Tableau I. Principaux mdicaments induisant une aplasie mdullaire.


Mdicaments associs avec un risque lev daplasie mdullaire Sels dor D-pnicillamine Sulfamides-sulfones Chloramphnicol Btalactamines Colchicine Allopurinol AINS : indomtacine, diclofnac, Butazolidinet Furosmide Salicyls Ticlopidine
AINS : anti-inammatoires non strodiens.

Mdicaments constamment mylosuppresseurs Anticancreux Antithyrodiens de synthse Interfron

Aplasies mdullaires acquises et congnitales


Aplasies mdullaires acquises
Elles sont parfois de cause connue. s Mdicamenteuse : par un mcanisme toxique ou immunoallergique (sels dor, chloramphnicol, phnylbutazone...). La liste de ces mdicaments est longue (tableau I). Plutt que de donner une liste exhaustive, rappelons : la ncessit dune surveillance hmatologique rigoureuse quimpose la prescription de certains mdicaments ; la ncessit dune enqute policire la recherche de prise mdicamenteuse suspecte dans lenqute tiologique. s Toxique : drivs benzniques, pesticides, irradiation. s Postvirale : avec en premier lieu les aplasies posthpatiques, non dues au virus A, B ou C, et caractrises par leur gravit. Plus rarement, dautres virus peuvent entraner des AM, gnralement modres tel le Cytomgalovirus ou le virus de limmunodcience humaine (VIH). s Dysimmunitaire : aplasie du lupus rythmateux aigu dissmin ou de la fasciite osinophile (syndrome de Schulman). Cependant, dans la majorit des cas (85 %), aucune tiologie nest retrouve. On parle alors dAM idiopathique.

Traitement
La mise en route du traitement (g 1) est toujours faite en milieu hospitalier. Les AM peuvent tre traites par : allogreffe de cellules souches hmatopotiques (greffe de moelle osseuse [GMO]), qui conduit au remplacement de lhmatopose du malade par celle du donneur ; traitement immunosuppresseur. Mais, quelle que soit la modalit thrapeutique choisie selon les critres dnis ci-dessous, une place fondamentale de la thrapeutique de ces affections revient au traitement symptomatique de ranimation hmatologique.

dobtenir des rmissions hmatologiques de longue dure et un taux de survie long terme proche de la GMO dans certains cas, il nen demeure pas moins que lhmatopose dun patient aprs immunosupression reste profondment anormale et potentiellement sujette une volution clonale (mylodysplasie ou leucmie aigu). Cependant, le traitement par GMO se heurte trois cueils majeurs : le premier est dorigine gntique : en effet, la probabilit davoir un donneur HLA identique dans une fratrie nest que de 25 % ; la GMO ne peut tre envisage, comme traitement de premire intention, que chez des sujets jeunes (moins de 40-45 ans) ; mme chez des sujets jeunes ayant un donneur familial HLA gno-identique, la mortalit lie la greffe demeure de 10 30 % selon les tudes. Depuis le milieu des annes 1980, la probabilit de survie long terme aprs GMO est de 70 80 %.

Traitements immunosuppresseurs
Les traitements immunosuppresseurs ont volu depuis les 20 dernires annes, et leurs rsultats long terme se sont grandement amliors. La survie 5 ans est passe de 50 % environ chez les patients traits avant 1980 plus de 70 % chez les patients traits depuis lors.

Srum antilymphocytaire
Le srum antilymphocytaire (SAL) a t la premire thrapeutique immunosuppressive utilise dans cette maladie. Ce traitement ne peut tre ralis quen milieu hospitalier. La dose de SAL typiquement utilise est de 15 mg/kg/j pendant 5 jours. Fait important, la mdiane dobtention dune rponse hmatologique (mesure sur laugmentation des polynuclaires neutrophiles) est toujours longue avec le SAL, de lordre de 2 mois. De plus, limportance de la rponse et le dlai dobtention de cette dernire varient considrablement dun patient lautre. Nanmoins, on peut estimer que 50 60 % des patients ont une rponse hmatologique au SAL. Les effets secondaires du SAL sont de deux ordres : laggravation initiale de la leucopnie et de la thrombopnie dune part, et la maladie srique, dautre part. Cette dernire complication a pratiquement disparu depuis ladministration concomitante de corticodes (1 2 mg/kg) avec le SAL.

Mesures symptomatiques
Les infections bactriennes peuvent tre rapidement fatales chez les patients trs neutropniques. Il sagit donc dune urgence thrapeutique et les patients doivent rapidement recevoir une antibiothrapie large spectre. De manire plus spcique, les patients atteints dAM sont particulirement risque dinfections fongiques (car la dure de neutropnie postimmunosuppression ou GMO, peut tre particulirement longue). Ces infections fongiques Candida ou Aspergillus constituent, lheure actuelle, une des causes principales de dcs de ces patients. Les hmorragies lies la thrombopnie souvent profonde constituent une autre cause importante de dcs. Lanmie est constante. La correction de la thrombopnie et de lanmie fait partie des mesures symptomatiques indispensables dans la prise en charge de ces patients qui doivent avoir un phnotype rythrocytaire complet ds le diagnostic. En dehors dun contexte durgence, toute indication de transfusion chez un patient ayant une AM doit tre rchie (les rgles de transfusions, en cas dhmoglobine infrieure 8 g/L et de plaquettes infrieures 20 g/L, sont moins strictement applicables qu lhabitude).

Aplasies mdullaires congnitales


On doit voquer ce cadre tiologique devant toute AM de lenfant. Il sagit daffections rares. La plus frquente dentre elles est la maladie de Fanconi, caractrise par lapparition retarde de la pancytopnie (vers lge de 5 ans) et lassociation avec un syndrome dysmorphique (non constant) qui associe : retard staturopondral ; anomalie du pouce ; micrortrognathisme ; taches caf au lait. Le diagnostic est pos grce aux rsultats de lexamen cytogntique qui montre un taux de cassure chromosomique important sous laction dagents alkylants de lacide dsoxyribonuclique (ADN).

Ciclosporine
La ciclosporine est une molcule qui bloque spciquement lactivation et la prolifration du lymphocyte T. Le taux de rponse globale de la ciclosporine donne seule (sans SAL ni andrognes) a t estim 55 %. La ciclosporine est habituellement administre la dose de 5 mg/kg/j, divise en deux doses, pour un dure minimale de 3 mois. la diffrence du SAL, si la mise en route du traitement de la ciclosporine est ralise en secteur hospitalier, la surveillance sous traitement est souvent ralise conjointement avec le mdecin gnraliste. Cest dire limportance de la

Greffe de moelle
La greffe de moelle, partir dun donneur HLA gno-identique de la fratrie, constitue la seule thrapeutique rellement curative des AM acquises. En effet, si le traitement immunosuppresseur permet

Aplasies mdullaires - 4-0290

connaissance des deux effets secondaires majeurs de la ciclosporine : la toxicit rnale et lhypertension artrielle.

comme traitement de premire intention. Notons cependant que de trs bons rsultats ont t obtenus par lassociation SAL + ciclosporine + G-CSF.

Traitements combins
Lassociation SAL-ciclosporine constitue le traitement de rfrence en 1998 des AM svres. Ladministration isole de facteurs de croissance tels que le G-CSF, le GM-CSF, lIL1 ou lIL3 sest avre dcevante dans le traitement de rechute de patients atteints dAM. De plus, il est clair quil nexiste aucune place pour ces facteurs de croissance utiliss seuls, en labsence de traitement immunosuppresseur,

Greffe de moelle ou traitement immunosuppresseur ?


La greffe de moelle est le traitement de rfrence des AM svres du sujet jeune (< 35-40 ans) qui a un donneur HLA identique de la fratrie. Chez les patients plus gs ou chez les patients (la majorit) qui nont pas de donneur identique dans la fratrie, le traitement de premire intention est le traitement immunosuppresseur par SAL + ciclosporine (avec ou

sans [ ?] G-CSF pour les formes les plus svres). Enn, point important, notons que le risque de complications long terme avec les deux options thrapeutiques font partie de la discussion thrapeutique. Aprs immunosuppression, le risque de mylodysplasie ou de leucmie aigu est respectivement de 9,6 % et 6,6 % 10 ans. Aprs greffe de moelle, le risque de tumeur solide secondaire est signicativement plus important que dans la population gnrale ; leur incidence est de lordre de 5 % 10 ans et est lie lutilisation de lirradiation dans le conditionnement et la maladie chronique du greffon contre lhte.

Grard Soci : Praticien hospitalier, matre de confrences, service de greffe de moelle, hpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : G Soci. Aplasies mdullaires. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0290, 1998, 3 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Conduite tenir devant un syndrome hmorragique


C Rothschild

omment mener les investigations ? Principes thrapeutiques.

Elsevier, Paris.

Introduction
Le rle du mdecin traitant nest souvent pas facile lors de la dcouverte de symptmes hmorragiques. Certes, le contexte clinique est parfois vocateur (adulte sous antivitamines K) et la conduite pratique est alors simple. Le problme est tout autre chez un jeune enfant : il faut savoir apprcier des signes banals ( bleus chez un enfant turbulent) ou des manifestations voquant le syndrome de Silverman ou un dcit en facteur de coagulation imposant des investigations complmentaires.

Tableau I. lments cliniques en faveur dun trouble de lhmostase.


Saignements : - multiples - de types diffrents (pistaxis, ecchymoses) - rcidivants - disproportionns par rapport au traumatisme, voire spontans - retards par rapport au traumatisme, voire spontans - survenant aprs une intervention sur la sphre ORL ou une extraction dentaire

Tableau III. lments cliniques orientant vers une atteinte de lhmostase primaire ou de la coagulation.
Hmostase primaire Purpura Ptchies Ecchymoses pistaxis Gingivorragies Coagulation Hmatomes Hmarthroses Hmorragies diffres par rapport au traumatisme Hmorragies la chute de lescarre

tache vasculaire), ou de signes hmorragiques multiples et ubiquitaires faisant suspecter un trouble de lhmostase (tableau I).

Examen clinique
Il analyse les diffrents lments hmorragiques qui peuvent orienter vers une anomalie de lhmostase primaire, de la coagulation ou des deux (tableau III) [4]. En effet, la maladie de Willebrand, anomalie constitutionnelle trs frquente (prs de 1 % de la population), est caractrise surtout par des signes cliniques voquant une atteinte de lhmostase primaire (ecchymoses, pistaxis, gingivorragies ; les ptchies et le purpura sont exceptionnels). Cependant dans les formes svres, des hmatomes voire des hmarthroses peuvent tre observs car le facteur Willebrand est la molcule porteuse du F VIII dans le sang circulant (donc atteinte de lhmostase primaire et de la coagulation) [2].

savoir avant tout


Le diagnostic dun syndrome hmorragique repose sur deux tapes essentielles et troitement lies : lexamen clinique et lexploration biologique. Le premier doit toujours prcder le second et lorienter. Les dcits acquis sont beaucoup plus frquents que les dcits constitutionnels. Le plus souvent les dcits constitutionnels se rvlent durant lenfance ou ladolescence et les dcits acquis lge adulte. En cas danomalie constitutionnelle, le mode de rvlation est dautant plus prcoce que le dcit est svre : premires manifestations hmorragiques dans les premiers mois de vie (6-12 mois) chez lhmophile svre. Dans ce cas, le diagnostic de syndrome de Silverman est souvent voqu en absence de notion dhmophilie familiale. Il faut savoir distinguer un pisode hmorragique banal (une pistaxis), dun saignement itratif dans un mme territoire orientant vers une cause locale (ex : pistaxis rptition dune narine due une

Interrogatoire
Il est indispensable et peut orienter demble vers : un saignement secondaire une prise de mdicament facilitant le saignement : anticoagulant, antiagrgant plaquettaire mais aussi aspirine ou anti-inammatoire non strodien (AINS) ; une affection constitutionnelle (hmophilie, maladie de Willebrand) en cas de notion familiale ou dantcdents hmorragiques familiaux ; une pathologie acquise (tableau II).

Tableau II. lments en faveur dune pathologie acquise.


Le patient : - habituellement adulte - pas dantcdents hmorragiques - pas de prdisposition familiale - maladie causale ventuellement connue : hmatologique, hpatique, dysimmunitaire, rnale, digestive (malabsorption, malnutrition)

Examens biologiques
s Les examens biologiques demander en premire intention sont le temps de cphaline activ (TCA), le temps de Quick (TQ) et, en fonction du contexte, le temps de saignement (TS) [3]. Le TCA est allong quand le rapport TCA malade/TCA tmoin est suprieur 1,2. Les

Elsevier, Paris

4-0190 - Conduite tenir devant un syndrome hmorragique

TCA TQ NI TQ

Prsence d'anticorps antiphospholipides (le syndrome des anticorps antiphospholipides ne se manifeste pas par des hmorragies)

Dficit en F VIII, IX, XI, XII F contact - acquis - constitutionnel Maladie de Willebrand (+ TS ) - constitutionnelle - acquise Hparine

Insuffisance hpatique Hypovitaminose K (F V normal) Coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) Dys. hypo/ou afibrinognmie Hyperfibrinognmie (tat inflammatoire)

dosages des facteurs de coagulation : F VIII, IX, XI, XII en cas dallongement du TCA ; dosages des F II, VII, X, V, brinogne en cas dallongement du TQ ; en cas de dcit isol dun facteur de coagulation, rechercher par des tests spciques sil sagit dun dcit acquis ou constitutionnel ; lassociation de dcits multiples oriente vers une pathologie acquise. Une enqute tiologique doit tre entreprise dans ces cas. s Un facteur de coagulation, le F XIII, nest pas explor par les tests habituels de la coagulation. Les manifestations hmorragiques ne surviennent quen cas de dcit svre (taux < 1 %), dcit extrmement rare. Lhmorragie la chute du cordon ombilical est la plus caractristique.

Conduite pratique et principes thrapeutiques


Anomalies de lhmostase
Devant une ou des anomalies de lhmostase, il ne faut pas augmenter le risque hmorragique : aussi laspirine et ses drivs ainsi que les AINS sont dconseills ; les injections intramusculaires sont contre-indiques car elles favorisent la constitution dhmatomes. Les vaccinations doivent tre faites par voie sous-cutane, dans la partie suproexterne du bras, suivies dune compression manuelle et dun pansement de maintien de 24 heures. Ceci est surtout respecter dans les dcits svres et les troubles de lhmostase majeurs.

1 Allongement du temps de cphaline activ.

TQ TCA NI TCA

Prsence d'anticorps antiphospholipides (le syndrome des anticorps antiphospholipides ne se manifeste pas par des hmorragies) Dficit en F VII, X, II, V Insuffisance hpatique CIVD isol - acquis - constitutionnel associs - hypovitaminose K (F V normal) Hypovitaminose K (F IX : vitamine K dpendant) Anomalie du fibrinogne Dficit svre en F X, II, V - acquis - constitutionnel (le dficit en F VII n'allonge pas le TCA)

Dcits mineurs
Lutilisation de gestes locaux est dune grande aide et peut venir bout de lpisode hmorragique dans la majorit des cas des dcits mineurs et aider dans le traitement dun dcit svre : compression manuelle ou mchage dune pistaxis, attelle en cas dhmarthrose, etc.

Dcits modrs
La majorit des dcits modrs (facteur de coagulation voisin de 50 %) est asymptomatique. Ce sont les plus frquents.

2 Allongement du temps de Quick.


tiologies dun allongement du TCA sont multiples et lassociation dune anomalie dun des deux autres tests oriente vers telle ou telle pathologie (g 1). Un allongement anormal du TQ ( g 2 ) correspond un taux de prothrombine gal ou infrieur 70 %. LINR (International Normalized Ratio) est utilis pour la surveillance des traitements par les antivitamines K (AVK). Les valeurs normales du TS sont fonction de la technique utilise : par la mthode de Duke (incision loreille) la limite suprieure est en rgle de 4 minutes et par la mthode Simplate (incision lavant-bras) de 8 minutes. Lallongement du TS est systmatique en prsence dune thrombopnie gale ou infrieure 50 000 lments/mm3 (en dehors de toute thrombopathie surajoute) et en cas de prise daspirine ou de ses drivs. Il est donc inutile de demander cet examen dans ces cas. Leffet de laspirine sur le TS dure environ une dizaine de jours. Les principales causes dallongement du TS sont rsumes sur la gure 3. s Au vu des rsultats des examens de premire intention sont alors demandes des explorations plus cibles, par exemple : dosage du facteur Willebrand en cas de suspicion de maladie de Willebrand (TCA et TS augments) ; tude des fonctions plaquettaires pour rechercher une thrombopathie en sassurant auparavant quil ny ait pas une cause vidente de thrombopathie acquise (aspirine et ses drivs, AINS, antibiotiques, etc). Larrt de la prise de ces mdicaments conduit la normalisation du TS et la disparition des signes hmorragiques ;

Mnorragies rptes
En cas de mnorragies rptes, le plus souvent la prise dantibrinolytiques (type acide tranexamique, Exacylt 2 4 g/j en 3-4 prises quotidiennes) pendant la dure des rgles et/ou la mise sous (stro-) progestatifs suffisent. Lapport du (ou des) facteur(s) dcitaire(s) est exceptionnellement ncessaire mme dans les dcits svres (maladie de Willebrand de type 3, dcit svre en facteur de coagulation, thrombasthnie de Glanzmann...).

Accidents hmorragiques
Sous traitement anticoagulant les accidents hmorragiques peuvent survenir aprs un traumatisme, une lsion locale ou un surdosage. Ils imposent dans ce cas un contrle par des tests biologiques (TQ pour les AVK, TCA pour les

Conduite tenir devant un syndrome hmorragique - 4-0190

Dcits svres
TS Prise mdicamenteuse (aspirine) Numration plaquettes Erreur technique Hmatocrite < 25 %

Normale Maladie de Willebrand Thrombopathies acquises - mdicament +++ (aspirine, antiagrgants, AINS, certains antibiotiques) - insuffisance rnale, - dysglobulinmie, - hmopathies. Thrombopathies constitutionnelles (trs rares +++) - Glanzmann - Bernard Soulier (nombre plq lgrement ) - Syndrome du pool vide Allongement isol du TS

Anormale Thrombopnie - atteinte mdullaire, - destruction exagre (ex : PTI) - hypersplnisme. Thrombocythmies des hmopathies.

La prise en charge des dcits svres ncessite lintervention de centres spcialiss. Cependant, une collaboration troite entre le mdecin traitant et le centre est indispensable. La survenue dun accident hmorragique (hmatome, hmarthrose,...) dans ces cas demande un traitement rapide pour stopper lhmorragie : ainsi chez un hmophile svre connu (carte dhmophilie), une injection de 20 30 units/kg de F VIII (hmophilie A) ou de 30 40 units/kg de F IX (hmophilie B) est le premier geste faire avant de prendre contact avec le centre qui suit le malade. Parfois une deuxime, voire une troisime injection de facteur antihmophilique est ncessaire, 12-24 heures dintervalle, en fonction de limportance de lhmorragie. Dans tous les cas, laccident hmorragique, linjection de facteur antihmophilique, le nombre dunits injectes et les numros de lots doivent tre consigns dans le carnet dhmophilie [2].

Maladie de Willebrand
En cas de maladie de Willebrand, dont la forme modre est la plus frquente (80 % des cas), le plus souvent le geste local suffit stopper lhmorragie. Sinon on peut faire appel au DDAVP ou Minirint injectable (perfusion de 0,3 g/kg dans 20 mL de srum physiologique passer en 30 minutes) si un test thrapeutique a t effectu au pralable et sest montr efficace. Le Minirint est utilis dans le traitement des accidents hmorragiques de la maladie de Willebrand mais aussi dans lhmophilie A attnue et chez des conductrices dhmophilie A. Bientt sera mise sur le march une forme en spray nasal, Octimt, qui simpliera la prise en charge de ces accidents hmorragiques.

3 Allongement du temps de saignement. Plq : plaquettes.


hparines standards, dosage anti-Xa pour les hparines de bas poids molculaire). Lorsque le surdosage en AVK est conrm, la conduite tenir est fonction de la svrit de laccident hmorragique : mineur (gingivorragies, mnorragies, ecchymoses), linterruption du traitement pendant 24 heures est suffisante, puis reprise dose moindre. En cas daccident plus grave, il faut corriger rapidement lhypocoagulabilit et lhospitalisation est souvent ncessaire : soit injection intraveineuse de PPSB la dose de 10 20 units/kg, soit injection intraveineuse lente de vitamine K1 (sans dpasser 5 10 mg) qui ne corrige pas le dcit en moins de 6 8 heures. Linconvnient de la prescription de vitamine K1, outre son dlai daction, est de rendre difficile lquilibre ultrieur la reprise du traitement du fait dune rsistance aux AVK. Il faut aussi rechercher la cause de ce dsquilibre du traitement (modication de lalimentation, diarrhe...). Quant lhparine, l aussi, tout est fonction de la gravit de laccident hmorragique : surseoir une injection en cas daccident minime ou utiliser le sulfate de protamine pour les accidents plus graves qui ncessitent en rgle une hospitalisation.

Dsordres hmorragiques
En cas de dsordres hmorragiques non constitutionnels, le traitement idal est, bien sr, celui de la cause, ce qui nest pas toujours possible. Devant des signes hmorragiques peu importants, les gestes locaux peuvent tre suffisants, sinon lhospitalisation est indispensable pour apporter ventuellement le (ou les) facteur(s) manquant(s).

Conclusion
La majorit des syndromes hmorragiques est lie un dcit acquis de lhmostase. Trs souvent, linterrogatoire conduit au diagnostic. Quant la dcouverte dun dcit svre de la coagulation, elle ncessite une collaboration troite entre le mdecin traitant et le centre spcialis.

Chantal Rothschild : Praticien hospitalier, centre dhmophilie Franois Josso, hpital Necker, 149, rue de Svres, 75015 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Rothschild. Conduite tenir devant un syndrome hmorragique. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0190, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant JP. Section hmostase. In : Dreyfus B ed. Hmatologie. Paris : Flammarion Mdecine-Sciences, 1992 : 1109-1214 [2] Fressinaud E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Hmatologie, 13-021-A-50, 1994 : 1-9 [3] Rothschild C, Gazengel C. Classication des dcits en facteur VIII et leur traitement. In : Hmatologie pdiatrique, progrs en pdiatrie. Paris : Doin, 1990 : 250-264 [4] Sampol J, Arnoux D, Boutire B. Manuel dhmostase. Paris : Elsevier, 1995 : 1-772

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Consquences biologiques et cliniques de la splnectomie


C Soussain

a splnectomie expose au risque dinfection bactrienne fulminante, en particulier pneumocoques. Elle doit tre accompagne dune vaccination anti-pneumococcique et suivie dune antibioprophylaxie vie. La thrombocytose secondaire augmente le risque thromboembolique et peut justier un traitement spcique.

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Consquences biologiques de la splnectomie


Particularits de la numration formule sanguine
Globules rouges
Prsence de corps de Howell-Jolly (reste du noyau cellulaire qui na pas t pur par la rate).

Plaquettes
Immdiatement aprs la splnectomie, le chiffre des plaquettes augmente et peut atteindre 1 000 2 000 x 109/L (en partie d au relargage splnique du rservoir plaquettaire). La thrombocytose persiste des semaines, voire des mois, puis diminue progressivement pour retourner des valeurs normales, ou reste modrement augmente autour de 600 x 109/L.

Rappel des principales fonctions de la rate Rle immunitaire : production danticorps de type IgM et IgG2 dirigs contre les antignes polysaccharidiques bactriens. Filtre : puration et phagocytose des bactries opsonises, des complexes immuns circulants et des cellules circulantes altres. Rservoir de plaquettes, de leucocytes et de rticulocytes.
pouvant aboutir un tat de choc septique ltal. Les germes responsables dinfections svres chez le splnectomis sont exposs dans le tableau I. Les sepsis postsplnectomie surviennent le plus souvent dans les 2 premires annes suivant la splnectomie, mais le risque persiste au-del de 5 ans, voire au-del de 10 ans [1, 2, 3, 5]. Lincidence des infections fulminantes postsplnectomie dpend de plusieurs facteurs :

s ge : les enfants sont plus exposs que les adultes [5] ; s statut immunologique : haut risque pour les patients prsentant un dcit immunologique congnital ou acquis ; s pathologie sous-jacente : chez lenfant : la splnectomie pour thalassmie ou maladie de Hodgkin multiplie par cinq le risque septique par rapport la splnectomie pour traumatisme ; chez ladulte : le risque crot selon que la splnectomie a t effectue pour un traumatisme, une maladie maligne non hmatologique, une maladie non maligne ou une maladie hmatologique maligne.

Suivi du patient splnectomis


Prvention du risque thrombotique
Elle ne se discute que pour des chiffres de plaquettes suprieurs 700 x 109/L. En labsence dantcdent de thrombose, de syndrome myloprolifratif, ou de risque thrombotique

Lymphocytes
Lymphocytose transitoire, inversion de formule sans neutropnie.

Consquences cliniques de la splnectomie


Les anomalies des globules rouges et linversion de formule sont sans consquence clinique. En cas de thrombocytose importante (> 700 x 10 9 /L) chez un patient avec antcdent de thrombose ou ayant une pathologie sous-jacente risque thrombotique, il existe un risque de complications thromboemboliques. Le risque le plus important encouru aprs une splnectomie, est linfection bactrienne fulminante, de dbut soudain, dvolution rapide,

Tableau I. Germes responsables dinfections svres chez le splnectomis.


Bactries Streptococcus pneumonia Neisseria meningitidis, Haemophilus inuenza Escherichia coli, Streptococcus sp Staphylococcus aureus, Klebsiella sp Salmonella sp, Pseudomonas aeruginosa Protozoaires Babsiose Paludisme Incidence et gravit majores aprs splnectomie Augmentation de la gravit sans augmentation de lincidence Incidence 60 % [2, 5] 25 % [1]

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4-0270 - Consquences biologiques et cliniques de la splnectomie

congnital (dcit en protine S), trois attitudes sont possibles en labsence de consensus actuel : abstention thrapeutique ; aspirine (100 mg/j) ; Hydrat jusqu la baisse des plaquettes en dessous de 700 x 109/L. En revanche, chez les patients splnectomiss pour un syndrome myloprolifratif, ou prsentant un risque thrombotique, on prfrera maintenir les plaquettes en dessous de 700 x 109/L par de lHydrat. On commence par 2-3 comprims/j, puis on adapte la dose en fonction des contrles des numrations plaquettaires hebdomadaires ; on arrte lHydrat quand les plaquettes sont infrieures 700 x 109/L. Les modications de doses dHydrat se feront pas pallier de 1 comprim. Les patients aux antcdents de thromboses veineuses seront soumis une hparinothrapie hypocoagulante, de prfrence par une hparine de bas poids molculaire, pendant 3 6 semaines (100 U/kg, 2 fois par jour).

rpte tous les 5-10 ans ; de mme les vaccinations antimningocoque (qui ne protgent pas contre le srotype B) et lanti-Haemophilus chez lenfant. Antibiothrapie prophylactique : chez ladulte, on prescrit de la pnicilline orale la dose de 1 000 000 U, 2 fois par jour, chez lenfant, de lamoxicilline la dose de 250 mg/j (qui protge aussi de lHaemophilus), ou de lrythromycine pour les patients allergiques la pnicilline. La dure de lantibioprophylaxie est au minimum de 2 ans chez ladulte, et de 5 ans chez lenfant, lidal tant de la poursuivre vie, surtout chez limmunodprim, car il existe un risque dinfection fulminante tardive [4]. ducation du patient et de sa famille : il faut informer le patient et sa famille du risque infectieux et leur apprendre reconnatre les premiers signes dune infection et avoir recours au besoin une quipe mdicale. Port dune carte mentionnant la splnectomie et la date de celle-ci.

des signes mnings et un purpura surtout chez lenfant. On pratiquera ensuite des hmocultures et autres prlvements bactriologiques en fonction des points dappel clinique. En labsence de signes mnings ou dautres signes de gravit, on recommande une prise en charge ambulatoire comportant : ladministration intraveineuse ou intramusculaire dune dose dantibiotique (ceftriaxone 2 g ou ampicilline) ; une antibiothrapie orale dirige contre les germes encapsuls (amoxicilline 100-200 mg/kg/j) ; la surveillance de lvolution clinique.

Temprature suprieure 38,5 C


lexamen clinique, on recherchera des signes vitaux et un point dappel infectieux. On rechercha de signes mnings et un purpura surtout chez lenfant. On prconise lhospitalisation du patient pour antibiothrapie intraveineuse, ainsi que lobservation en milieu mdical au minimum 12 heures, puis suivi du patient par le mdecin gnraliste (si facilit de rhospitalisation au besoin et patient bien inform).

Prvention du risque infectieux postsplnectomie


Il faut reporter la splnectomie aprs lge de 5 ans si possible. Vaccination antipneumocoque : elle sera faite si possible 2 semaines avant la splnectomie et sera

Prise en charge dun patient splnectomis fbrile


Temprature infrieure 38,5 C
lexamen clinique, on recherchera des signes vitaux et un point dappel infectieux. On recherchera

Carole Soussain : Praticien hospitalier, CHG Meaux, 6-8, rue Saint-Fiacre, BP 218, 77108 Meaux cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Soussain. Consquences biologiques et cliniques de la splnectomie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0270, 1998, 2 p

Rfrences
[1] Condon RJ, Riley TV, Kelly H. Invasive meningococcal infection after splenectomy. BMJ 1994 ; 308 : 792-793 [2] Cullingford GL, Watkins DN, Watts AD, Mallon DF. Severe late postsplenectomy infection. Br J Surg 1991 ; 78 : 716-721 [3] Evans D. Postsplenectomy sepsis 10 years or more after operation. J Clin Pathol 1985 ; 38 : 309-311 [4] Green AD, Connor MP. Prevention of post-splenectomy sepsis. Lancet 1993 ; 341 : 1034 [5] Holsworth RJ, Irving AD, Cuschieri A. Post-splenectomy sepsis and its mortality rate: actual versus perceived risks. Br J Surg 1991 ; 78 : 1031-1033

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Diagnostic des anmies macrocytaires


P Casassus

ne anmie peut tre macrocytaire de deux faons : soit parce quelle est trs rgnrative, soit parce quelle est due un dsordre de la maturation des rythroblastes. Le cheminement du raisonnement diagnostique doit donc passer par deux niveaux. Au premier niveau : la numration des rticulocytes, qui permet de diffrencier les anmies rgnratives et les mylodysplasies. Si elle est leve, on est conduit une recherche dhmorragie aigu ou de maladie hmolytique. Dans le cas contraire, le deuxime niveau du diagnostic amne la question : y a-t-il ou non une carence vitaminique ? On voit quune macrocytose peut donc correspondre des diagnostics trs opposs.

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Introduction
Une rgle formelle : devant une macrocytose (g 1), ne pas conclure avant dobtenir la numration des rticulocytes.

Dfinition
Une macrocytose se dnit par llvation du volume globulaire moyen (VGM) au-dessus de 95 (ou plus usuellement 100 ).

cette valeur, calcule par le rapport hmatocrite/nombre de globules rouges, sajoute la constatation faite par le cytologiste de la prsence de nombreuses hmaties de grande taille, souvent denses, volontiers ovalaires, sur le frottis sanguin.

Diagnostic diffrentiel
Une fausse macrocytose peut parfois sobserver en cas de forte hypergammaglobulinmie, notamment dans le mylome ou la maladie de Waldenstrm. Il peut exister alors une agglutination de globules rouges entre eux (phnomne dit des rouleaux dhmaties ) qui va articiellement augmenter le VGM en diminuant le nombre de globules rouges : le compteur automatique va en effet compter un groupe de deux ou trois hmaties pour une seule. Ce phnomne est encore plus important quand il existe des agglutinines froides .

Anmie macrocytaire (VGM > 100 fl)

Rticulocytose leve

OUI

NON

Haptoglobinmie basse

Vitamine B12 basse ou folates bas

Anmies macrocytaires non rgnratives


Mcanismes

Rappel de lrythropose normale


OUI NON OUI NON

Anmies hmolytiques

Hmorragies aigus Anmies mgaloblastiques Mylodysplasies

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Hypothyrodie

1 Conduite tenir devant une anmie macrocytaire. VGM : volume glomrulaire moyen.

Le globule rouge est issu dune cellule multipotente de la moelle (CFU-S), comme les autres cellules sanguines. En cas danmie, en prsence surtout de lrythropotine, la multiplication de la cellule souche est stimule et le passage vers les prcurseurs du globule rouge est favoris. Il va apparatre des cellules souches prdiffrencies vers la ligne rythrocytaire, aboutissant nalement la plus immature des cellules que le cytologiste peut reconnatre dans cette ligne, le prorythroblaste (phase de diffrenciation ). ce stade, se dclenche la phase de maturation rythrocytaire (rythropose proprement dite). Deux phnomnes coexistent alors (g 2).

4-0015 - Diagnostic des anmies macrocytaires

Prorythroblaste

Concentration corpusculaire en hmoglobine 0

Tableau I. Causes danmies mgaloblastiques.


Causes de carence en vitamine B12 Enfant Maladie dImmerslnd (dcit congnital en acide folique) Enfant Carence dapport (nourriture lacte prolonge) Adulte Causes de carence en acide folique

Hmoblaste

10 Mitoses
(environ 5 7 en 5-6 jours)

Adulte Dfaut de scrtion du facteur intrinsque gastrique

Carence dapport (sujets gs, transplants) Carences dabsorption Maladie cliaque Sprue Lsions radiques du grle Lymphomes du grle Excs dutilisation Grossesses, lactation Hyperactivit mdullaire (anmies chroniques, en particulier hmolytiques ou drpanocytose) Volumineuses tumeurs (sarcomes...) Mdicaments (tableau III)

15

STOP Rticulocyte Sortie dans le sang

20 30 33

Maladie de Biermer+++ (atrophie gastrique dorigine auto-immune, avec autoanticorps antifacteur intrinsque) Gastrectomie (datant de 15 20 ans) Atrophie gastrique Dfaut dabsorption par lsion de lilon terminal Maladie de Crohn Tuberculose, lymphome du grle Exrse chirurgicale Causes rarissimes (ne se voient plus gure)

2 Anmies macrocytaires.
Synthse de lhmoglobine Au fur et mesure que lhmoglobine est synthtise, le cytoplasme trs basophile de lrythroblaste (car riche en acide ribonuclique) vire de plus en plus vers le rouge : la chromie augmente et la concentration corpusculaire en hmoglobine de la cellule (CCH) se rapproche de la CCH moyenne (CCHM) du globule rouge normal (32 36 %). Activit mitotique Elle implique : labsence daltration chromosomique ; la prsence des facteurs indispensables toute mitose (vitamine B12, acide folique). Au fur et mesure que les mitoses se droulent, la cellule diminue de volume (chaque cellule lle est plus petite que la cellule mre). On passe ainsi dun prorythroblaste denviron 24 m de diamtre une hmatie nale de 7 m en moyenne. Paralllement, le noyau se recroqueville pour tre nalement limin. Il reste encore quelques rsidus de rticulum dans le cytoplasme de la cellule, objectivables par un colorant vivant, dnissant le rticulocyte : celui-ci est visible 3 4 jours, dont en moyenne 1 jour dans le sang. Il est important de comprendre que ces deux phnomnes sont troitement lis. En effet, lorsque la CCH atteint un seuil denviron 20 % dans le cytoplasme de lrythroblaste, un rtrocontrle arrte dnitivement les mitoses. Ainsi, lhmatie a obtenu son volume nal (proche normalement de 90 ). La maturation sachve ensuite (n de la synthse de lhmoglobine, limination du noyau). En gnral, il se passe de lordre de cinq mitoses en 5 6 jours.

Infection par le botriocphale (lacs scandinaves) Anses borgnes (pullulations microbiennes)


proportion croissante de ces mitoses anormales va en outre avorter : do la baisse des rticulocytes et du taux dhmoglobine.

dArneth, qui montre la rpartition des polynuclaires en fonction du nombre de leurs lobes). Ce signe est pathognomonique.

Anmies mgaloblastiques

Caractristiques
Elles sont dues une carence en acide folique ou en vitamine B12 (indispensable la rduction de lacide folique), ce qui bloque les possibilits de synthse de lune des bases (thymine) de lacide dsoxyribonuclique. Les altrations portent sur tous les tissus renouvellement rapide : la moelle osseuse est la premire touche, les lignes blanche et plaquettaire autant que la rouge. Cliniquement, aux signes danmie sassocient : des signes digestifs (diarrhe, glossite avec un aspect de langue dpapill), traduisant la non-rgnration de la muqueuse digestive ; des signes neurologiques (sclrose combine de la moelle) dus, peut-tre, laltration de la myline par laccumulation de mtabolites toxiques. Ils sont trs importants dtecter, car leur valeur smiologique est trs grande pour orienter vers une mgaloblastose et non un autre type danmie macrocytaire. Le signe le plus prcoce et le plus frquent concerne la sensibilit profonde : paresthsies des extrmits progressivement croissantes. Puis viennent linstabilit la marche et le signe de Romberg et les premiers signes du syndrome pyramidal, commencer par le signe de Babinski. Dans les formes de dcouverte plus tardive ou en cas de rechute, des dcits plus graves, ventuellement non rversibles, peuvent sinstaller : dcits moteurs, ataxie. Des troubles psychiatriques type de dlires hallucinatoires sont aussi possibles. Au mylogramme, la moelle est trs riche, notamment en rythroblastes qui sont gigantesques, difformes, basophiles (cest ce quon appelle des mgaloblastes). Mais les autres lignes prsentent les mmes troubles : mtamylocytes gants, mgacaryocytes dystrophiques. Sur le frottis sanguin : prsence de polynuclaires polysegments ( cinq ou six lobes) (cest ce qui se traduit par la dviation droite de la courbe

Attention Une macrocytose est un signe quasi constant de lthylisme chronique : lassociation une anmie doit faire penser une complication. Devant une macrocytose, commencer par numrer les rticulocytes ! Lapparition de polynuclaires polysegments est pathognomonique des anmies mgaloblastiques. Devant une anmie macrocytaire chez un sujet g : penser dabord une carence en folates par dnutrition, ou une anmie de Biermer, car ce sont des causes frquentes et curables !
tiologies (tableau I)
Par carence en vitamine B12 Il ne peut sagir que de carences dabsorption. Les rserves hpatiques en vitamine B 1 2 sont suffisantes pour une autonomie de 5 10 ans : il nexiste donc pas de carence pure dapport en vitamine B12. Bien sr, dans les pays o persiste encore la famine, une telle carence est possible, mais combine beaucoup dautres, commencer par la carence en acide folique, bien plus prcoce. Dans les pays industrialiss, par consquent, un traitement suppltif par cette vitamine per os na pas de sens. La cause la plus frquente est la maladie de Biermer. Elle fait partie des maladies auto-immunes et sassocie dailleurs souvent certaines dentre elles (thyrodite de Hashimoto, maladie de Basedow, hmolyse auto-immune). Le mcanisme auto-immun aboutit une atrophie du fundus. Elle entrane une diminution de la scrtion de lacide

Mcanisme de la macrocytose
Il sagit ici dune anmie centrale par dysrythropose : il y a dsquilibre entre une synthse correcte de lhmoglobine et des mitoses altres et ralenties. Lorsque le seuil des 20 % de concentration cytoplasmique de lhmoglobine est obtenu (du fait dun fonctionnement normal de la synthse dhmoglobine), les mitoses auront t moins nombreuses : do la macrocytose nale. Une

Diagnostic des anmies macrocytaires - 4-0015

Tableau II. Examens complmentaires dans lanmie de Biermer.


Examens Analyse du frottis sanguin Rsultats Macrocytes Polynuclaires hypersegments Moelle riche avec : nombreux mgaloblastes mgacaryocytes dystrophiques mtamylocytes gants Effondr Atrophie de la muqueuse du fundus (macroscopique et histologique) Intrt Constants, non spciques Spciques des mgaloblastoses+++ (a la mme valeur smiologique que les mgaloblastes mdullaires) Spciques des mgaloblastoses+++ (peut manquer si lanmie est dcapite par un traitement intempestif)

Mylogramme

Dosage de la vitaminique B12 srique Fibroscopie gastrique

Indispensable Anomalie constante et irrversible Utile, sans tre indispensable au diagnostic si les autres rsultats sont trouvs Utile dans le suivi (tous les 3 ans pour dpister un ventuel cancer ultrieur) Utile, en thorie spcique En pratique : Examen complexe Trop de faux ngatifs et faux positifs Non indispensable Spciques et utiles Non spciques
Il existe aussi des carences par malabsorption intestinale : cest surtout le cas de la maladie cliaque. Enn, lacide folique est la cible vise par certains mdicaments : le mthotrexate, parfois utilis trs fortes doses en oncologie, sous rserve que lon administre au malade de lacide folinique, dbut 12 24 heures aprs, pendant 3 jours, sous peine de voir survenir une mgaloblastose et des ulcrations digestives dramatiques, et le trimthoprime (Bactrimt), qui bloque le mtabolisme de lacide folique des bactries et doit tre accompagn de recharges priodiques en acide folique. Le tableau III en donne les principales causes. Le traitement est la recharge en acide folique per os.

Test de Schilling

Montre la faible limination urinaire dune dose de B12 marque absorbe per os aprs injection intramusculaire pralable dune dose froide (prouvant le dfaut dabsorption) Correction aprs absorption concomitante de facteur intrinsque Positifs Positifs (souvent)

Anticorps antifacteur intrinsque Anticorps antiestomac

chlorhydrique gastrique (ce qui pourrait contribuer au risque accru de dveloppement de cancer de lestomac sur ce terrain), surtout un effondrement de la scrtion du facteur intrinsque, indispensable labsorption ilale de la vitamine B12. Il est habituel de dtecter des anticorps antifacteur intrinsque (dans le suc gastrique comme dans le sang). Toutes ces tapes prennent du temps et les rserves hpatiques sont suffisantes pour que lanmie mgaloblastique ne se rvle quaprs de nombreuses annes : la maladie de Biermer est donc souvent une maladie du sujet g. Elle est rpute survenir de faon prfrentielle chez la femme, plus souvent dans les pays du Nord. Ceci est li la plus grande frquence des dsordres auto-immuns chez la femme et dans ces contres. Cependant, elle nest pas limite ce terrain et se voit aussi chez les sujets de couleur, o elle survient dailleurs un plus jeune ge (adulte jeune). Le tableau II dveloppe les examens utiles pour le diagnostic et leurs indications. Dautres causes gastriques vont avoir la mme consquence : atrophie gastrique idiopathique, bien entendu une gastrectomie totale (la carence en vitamine B12 sinstalle en gnral en une dizaine dannes, si un traitement de substitution nest pas systmatiquement prvu). Dautres causes de malabsorption sont plus rares : la pullulation microbienne des anses borgnes de certaines interventions chirurgicales (avec hyperconsommation de la vitamine B12 par les bactries) est une cause devenue rare, de mme que le dtournement de la vitamine par un parasite, le botriocphale des lacs du nord de lEurope. Les maladies de lilon terminal (maladie de Crohn, tuberculose, rsection) sont exceptionnellement en cause. Il existe dexceptionnelles causes congnitales, altrant lune ou lautre des tapes, comme la maladie dImmerslnd qui frappe le jeune enfant et concerne un dcit de rcepteurs au facteur intrinsque : il sy associe aussi une protinurie. Enn, quelques mdicaments peuvent gner labsorption de vitamine B12 (colchicine, biguanides, nomycine) (tableau III).

Le traitement en est toujours le mme : vitamine B12 intramusculaire vie. Il comporte une premire phase de rgnration des rserves, o lhabitude est de prescrire 100 g de cyanocobalamine par jour pendant 10 15 jours, puis une phase de maintien des rserves, o une injection mensuelle de 1000 g suffit. La difficult est de bien faire comprendre au malade guri quil doit recevoir ce traitement vie . En effet, en cas dinterruption, non seulement la rechute est inluctable (en quelques mois ou annes), mais elle risque de saccompagner dune aggravation des manifestations neurologiques, avec toujours le risque de squelles irrversibles. Par carence en acide folique La carence dapport est frquente car les rserves sont faibles, ne donnant quune autonomie de 4 mois en labsence dalimentation riche en fruits ou lgumes verts frais : cest une cause frquente chez le sujet g. De mme, toute exagration des besoins entrane vite une carence : cest bien connu pendant la grossesse, mais cela se voit aussi dans toutes les circonstances o la moelle osseuse fonctionne exagrment (moelles hyperrgnratives chroniques des anmies hmolytiques chroniques comme la drpanocytose, la microsphrocytose hrditaire, lanmie hmolytique auto-immune chronique, mais aussi dans les purpuras thrombopniques immunologiques).

Anmies non mgaloblastiques

Caractristiques
Les taux de folates et vitamine B12 sont normaux. Les mgaloblastes sont rares ou absents. Les polynuclaires polysegments ne sobservent pas. Il sagit donc danmies rfractaires aux vitamines.

tiologies
Alcoolisme Il y a quasiment toujours une macrocytose chronique (souvent sans anmie nette), par dysrythropose directement provoque par

Tableau III. Anmies macrocytaires dorigine mdicamenteuse.


Pancytopnies par mgaloblastose : gnant labsorption de vitamine B12 (traitements au long cours par colchicine, biguanides, nomycine) : rare gnant labsorption des folates (hydantones, phnobarbital, stroprogestatifs, isoniazide) : rare gnant lutilisation des folates (metformine, nitrofurantone) : rare bloquant la dihydrofolate rductase (mthotrexate, trimthoprime [Bactrimt], pyrimthamine [Malocidet], triamtrne) : frquent Lapport dacide folinique ne perturbe pas laction des trois dernires drogues

4-0015 - Diagnostic des anmies macrocytaires

lalcool. En cas dintoxication aigu, on peut observer une anmie par blocage aigu de lrythropose, avec neutropnie et thrombopnie parfois majeures, rgressant en 2 5 jours avec larrt de lintoxication. Hypothyrodie Lhypothyrodie par ralentissement des mitoses est rparable par lopothrapie. Mylodysplasies ou anmies rfractaires Il sagit soit danmies chroniques, daggravation progressive, conduisant des transfusions itratives, soit dtats prleucmiques.

Anmies macrocytaires rgnratives


Mcanisme
Dans ce cadre, lanmie est priphrique et la moelle, normale, ragit pour la rparer, sous la stimulation de lrythropotine.

Celle-ci a deux effets : elle stimule la multiplication des cellules souches et favorise leur orientation vers la ligne rythrocytaire : il y a une augmentation du nombre drythroblastes et donc, pour nir, des rticulocytes. Or, au cours de sa vie dans le sang, le globule rouge perd rgulirement un peu de sa surface membranaire. Cela tend progressivement diminuer son volume. Ainsi, un rticulocyte est plus gros quun vieux globule. Laugmentation des rticulocytes augmente donc le pourcentage de gros globules rouges, donc le VGM ; elle acclre la synthse de lhmoglobine, donc tout le processus de lrythropose. Ainsi, en reprenant la gure 2, on voit que le nombre de mitoses prcdant la sortie des hmaties tant plus rduit, il y aura production de globules rouges plus gros.

tiologies
Il ne peut sagir que dune hmorragie aigu ou dune hmolyse (cf chapitres correspondants).

Erreurs ne pas commettre Lanmie de Biermer nest pas une anmie mais une pancytopnie mgaloblastique. Dans le doute, si lon souponne une anmie mgaloblastique, avant dobtenir le rsultat des dosages vitaminiques, prescrire dabord de la vitamine B12 et non de lacide folique, car ce dernier pourrait dcompenser une atteinte neurologique biermrienne. Faire transfuser un malade (trs) anmique avant davoir compris le mcanisme de lanmie et vri quil ne pouvait pas gurir avec une vitaminothrapie !

Philippe Casassus : Professeur de thrapeutique au centre hospitalier universitaire de Bobigny, responsable de lunit dhmatologie du service du Pr Guillevin, hpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Casassus. Diagnostic des anmies macrocytaires. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0015, 1999, 4 p

Rfrences
[1] Casassus PH. Anmies macrocytaires de ladulte. Rev Prat 1995 ; 45 : 101-106 [2] Casassus PH, Le Roux G. Dcision en hmatologie. Paris : Vigot, 1990 : 1-411 [3] Dreyfus B. Hmatologie. Paris : Flammarion Mdecine-Sciences, 1984 [4] Najman A, Verdy E, Potron G, Isnard F. Hmatologie. Paris : Ellipses, 1994 [5] Zittoun R, Cooper BA. Folates et cobalamines. Paris : Doin, 1987 [6] Zittoun R, Samama M, Marie JP. Manuel dhmatologie. Paris : Doin, 1992

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Diagnostic des anmies microcytaires


P Casassus

es anmies microcytaires sont trs frquentes et largement domines par les anmies par carence en fer. Celles-ci sont les plus frquentes des anmies curables. Cest la raison pour laquelle la prescription de comprims de fer, qui rsume leur traitement symptomatique, est devenue une prescription rexe si frquente lors de la constatation de la moindre anmie, au risque dtre abusive et de conduire faire limpasse sur le raisonnement rigoureux, mais simple, qui doit la prcder.

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Dfinition
On parle de microcytose pour un volume globulaire moyen (VGM) infrieur 82 . Le cytologiste peut signaler, en outre, sur le frottis sanguin, lexistence de nombreuses hmaties de petite taille, souvent bien arrondies, dont le cytoplasme est ple (hypochrome) et prsente volontiers un centre clair.

Hmoblaste

VGM

Concentration corpusculaire en hmoglobine 0

123

5 Mitoses prolonges 118 10 Microcytose 95 15 Avortement des rythroblastes 85

1 Schma de lrythropose : le seuil darrt des mitoses (concentration corpusculaire de lhmoglobine 20 %) est retard, ce qui prolonge les mitoses et rduit le volume globulaire moyen (VGM).

Mcanismes
Le processus qui aboutit la constitution dune anmie microcytaire est le pendant de celui qui explique les anmies macrocytaires (cf infra). Le phnomne initial est une altration de la synthse de lhmoglobine, par manque de fer ou dfaut de lun des constituants protiques de la molcule dhme ou dcit en une chane de globine. Le contenu cytoplasmique en hmoglobine est diminu (cela donne lhypochromie), ce qui retarde larrt des mitoses : le nombre accru des mitoses produit des rticulocytes plus petits (microcytes) (g 1). Comme chaque fois que lrythropose est altre, il y a une nette majoration de lavortement intramdullaire des rythroblastes, notamment des plus hypochromes : il y a donc une diminution de la production des globules rouges. Lanmie microcytaire est donc une anmie centrale due une insuffisance qualitative de lrythropose par altration de la synthse de lhmoglobine : les rticulocytes ne sont pas levs sans tre nuls (par opposition aux anmies argnratives des aplasies).

Faible rticulocytose Sortie dans le sang rticulocyte

75 STOP

20 29

anmies chroniques : elle est longtemps bien tolre, au point que les malades viennent souvent consulter moins de 7 g/dL dhmoglobine. ct du syndrome anmique, on peut observer dautres symptmes lis au manque de fer : ongles et cheveux cassants. Biologiquement, la carence en fer va sobjectiver : s certes sur lhyposidrmie, mais le dosage du fer srique est un examen de peu dintrt en pratique, car il nest pas corrl ltat des rserves et, du fait de son important cycle nycthmral, peut tre apparemment abaiss en dbut de matine, chez un sujet aux rserves normales : il ne doit jamais tre prescrit isolment ; s surtout sur lun ou lautre des deux signes biologiques suivants :

Anmie microcytaire hyposidrmique par carence en fer


Elsevier, Paris

lvation de la capacit totale de la sidrophiline (ou transferrine), dont la synthse hpatique augmente. Sa consquence est une augmentation du taux dabsorption du fer par lpithlium jjunal ; effondrement du taux srique de ferritine, protine de rserve labile du fer, ce qui signe de faon pathognomonique lpuisement des rserves ; s un seul type de carence en fer est biologiquement atypique : cest le syndrome nphrotique, o la sidrophiline est limine dans les urines avec les autres protines.

Caractristiques
Cliniquement, le mcanisme fait que cette anmie sinstalle trs lentement et progressivement, souvent sur plusieurs mois. Elle a les caractres des

Une anmie par carence en fer est toujours microcytaire, hypochrome et non rgnrative.

4-0020 - Diagnostic des anmies microcytaires

Tableau I. Causes de carence en fer (par ordre de frquence).


Enfant Carence dapport : nourriture lacte prolonge Femme Rgles abondantes : notamment strilet Augmentation des besoins : grossesses, allaitement Causes gyncologiques : bromes, polypes, rarement cancers Syndromes de Lasthnie de Ferjol : anmie factice (rare) Africains Ankylostomiase, anguillulose (saignements digestifs minimes) Gophagie : chlation du fer Femmes mnopauses, hommes Saignements digestifs : inapparents, minimes, prolongs : hernie hiatale : non complique +++ hmorrodes cancers gastriques ou coliques lymphomes gastriques dysplasies intestinales rarement : ulcres gastroduodnaux simples syndrome de Rendu-Osler Malabsorption intestinale (trs rare) Grands buveurs de th : chlation du fer
+++

Tableau III. Causes de carence en fer chez le sujet g (tude sur 54 anmies par carence en fer).
Hmorragies chroniques Hernie hiatale Cancer gastrique Cancer colique Ulcre gastroduodnal Diverticulose sigmodienne Cancer de lsophage Schwannome gastrique Cancer anal Anite hmorrodaire Divers Causes non hmorragiques Dnutrition svre Achlorhydrie gastrique Par carence dapport
Nourrissons nourris exclusivement au lait. Personnes ges. En sachant quune alimentation normale suffit peine quilibrer les pertes digestives quotidiennes, surtout chez une femme normalement rgle.

Tableau IV. Comment prescrire le fer ? Dose quotidienne : 100 200 mg de fer mtal (dose maximale). Quelques exemples de spcialits.
Fero-Gradt vitamin C 500 (cp 105 mg) Tardyferont (cp 80 mg) Fumafert (cp 66 mg) Ascofert (cp 33 mg) Erythrotont (cp 15 mg) Hliofert (cp 25 mg) (cuillre caf 51 mg) 1 cp/j 1 2 cp/j 2 3 cp/j 4 5 cp/j 7 12 cp/j 4 7 cp/j

46 18 9 6 4 2 1 1 1 1 3 9 7 2

Par carence dabsorption


Malabsorption, mais il est exceptionnel que la carence en fer seule rvle et rsume une malabsorption intestinale. Chlation par largile (gophagie dans certains peuples africains, syndrome de pica) ou par le th (carence des grands consommateurs de th, au-del de 1 2 L/j).

tiologies
Le tableau I donne la rpartition des causes les plus frquentes en fonction du terrain.

Par saignements
Soit par saignements msestims : les rgles abondantes, cause de loin la plus frquente, mme en labsence de tout facteur organique surajout (comme une anomalie gyncologique, quil faut malgr tout toujours rechercher, ou un strilet), comme le montre le tableau II. Soit par saignements mconnus car minimes, mais rpts : hernie hiatale, surtout chez le sujet g (tableau III), qui aggrave souvent le risque par la prise dun anti-inammatoire ou daspirine, ulcre duodnal, mais, plus encore, cancer gastrique ou colique : cest bien sr davantage chez le sujet g que chez la jeune femme quon le suspectera ! Il arrive que soit ainsi dmasqu un trouble de lhmostase primaire (maladie de Willebrand, congnitale ou acquise, thrombopnie chronique, thrombopathie).

Par excs dutilisation


Grossesses. Allaitements.

Par pertes urinaires


Pertes de fer et sidrophiline des syndromes nphrotiques.

Rgles de prescription dans les carences en fer : conditions devant tre remplies Lanmie est obligatoirement : microcytaire ; hypochrome ; non rgnrative. Donner du fer une anmie qui nest pas microcytaire/hypochrome ne sert rien ! On note obligatoirement la preuve de leffondrement des rserves en fer : lvation de la capacit totale de xation de la sidrophiline ; baisse de la ferritinmie. Donner du fer une anmie ferritinmie leve ne sert rien ! Comment prescrire ? toujours per os ; plutt longtemps que beaucoup : 100 200 mg de fer mtal/j. Le fer injectable na aucun avantage sur le fer oral, est moins mobilisable et donne des chocs anaphylactiques.
lefficacit, car il y a une saturation des capacits dabsorption. Mieux vaut choisir une spcialit fortement dose en fer mtal pour viter de prescrire six huit comprims de certaines spcialits, ce qui peut altrer lobservance. Ladjonction de vitamine C semble amliorer labsorption. Le fer injectable nest pas plus rapidement efficace : il est de disponibilit moins bonne dans les tissus (xation en partie sous forme dhmosidrine non mobilisable), nest pas suprieur au fer per os, mme dans les cas de malabsorption, et a t responsable de frquents accidents de choc anaphylactique. Contrairement une habitude abusive, la recharge systmatiquement associe en acide folique nest absolument pas justie. Elle ne lest que lorsquil y a effectivement un dcit associ, cest--dire dans les rares cas de malabsorptions intestinales (maladies cliaques) et dans le cas, beaucoup plus banal, de la grossesse o lassociation fer-folates titre prophylactique est tout fait logique. Les transfusions sont viter au maximum, puisquon est ici devant une anmie facilement curable, mme avec des chiffres bas (6 7 g/dL), tant cette anmie chronique est bien tolre : seuls un terrain coronarien ou des manifestations dangor doivent faire transfuser, prudemment (sans chercher

Traitement (tableau IV)


Quoi et comment ?
Le traitement doit toujours comporter un apport de fer per os, fournissant 100 200 mg de fer mtal/j, en privilgiant plutt un traitement prolong (3 4 mois) quune dose forte. En effet, au-del de cette dose prconise, il y a un risque de mauvaise tolrance gastro-intestinale (pigastralgies, nauses, constipation), sans amlioration de

Tableau II. Femmes et carence en fer.


tude de la rpartition du taux dHb chez la femme (Pays de Galles, 8 500 femmes de plus de 20 ans) Hb (g/dL) Frquence < 10 5,1 % < 11 10,4 % < 12 23,4 % < 13 53,4 %

Examen histologique de lendomtre chez 211 femmes ayant des mnorragies (Sude) Polypes Endomtrite Hyperplasie Endomtre inactif Rgles irrgulires Aucune anomalie
Hb : hmoglobine.

8 3 5 2 1 192

Diagnostic des anmies microcytaires - 4-0020

Tableau V. Comment mener les explorations la recherche dune carence en fer ?


Question 1 : y a-t-il une microcytose ? Non : stop ! Oui : Question 2 : y a-t-il une anmie ? Non : thalassmie mineure (stop) ou polyglobulie saigne (si lanamnse est compatible) Oui : Question 3 : la ferritinmie est-elle abaisse ? Oui : cest une carence en fer (spcicit = 100 %) Non : cest un syndrome inammatoire ou une anmie sidroblastique
normaliser rapidement le taux dhmoglobine et en se mant du fait que le cur ischmique est moins apte accepter une brutale surcharge volmique).

Tableau VI. Exemples comparatifs de microcytoses.


VGM () Carence en fer Inammation Thalassmie mineure 60 75 60 Hb (g/dL) 7 7 11,5

Anmies sidroblastiques acquises du sujet g


Elles font partie des mylodysplasies ou anmies rfractaires (cf supra). Le diagnostic est affirm par le mylogramme montrant la surcharge de fer autour des noyaux des rythroblastes la coloration de Perls. Le saturnisme (intoxication chronique au plomb) donne un tableau trs proche, avec microcytose et apparition de ponctuations bleutes dans le cytoplasme des hmaties. Il est diagnostiqu par les dosages de plombmie et plomburie et trait par perfusion dthylne-diamine-ttra-actique (EDTA).

VGM : volume globulaire moyen ; Hb : hmoglobine.

protines de linammation : CRP (C reactive protein), haptoglobinmie, complment, alpha-2 globulinmie, brine). Un signe permet de laffirmer : la baisse de la capacit totale de xation de la sidrophiline (tandis que la ferritinmie est franchement leve) (tableau VII).

Traitement
Dans la plupart des cas, il ny a pas dautre solution quun programme transfusionnel systmatique, aprs phnotypage rythrocytaire complet, ventuellement associ des perfusions sous-cutanes rptes de desferrioxamine (Desfralt) pour rduire lhmochromatose secondaire. Dans le cas des thalassmies majeures, des allogreffes de moelle sont aujourdhui proposes (chez lenfant).

tiologies
Les infections chroniques (foyers dentaires, sigmodites, escarres, suppurations chroniques). Les maladies gnrales (polyarthrites, vasculites, collagnoses). Les lymphomes et les cancers.

Combien de temps ?
Le traitement doit non seulement rparer lanmie, mais aussi normaliser les rserves, pour viter une rcidive rapide de lanmie. Pour une anmie moyenne (entre 6 et 8 g/dL), il faut poursuivre le traitement pendant 4 mois minimum. En tout tat de cause, le traitement ne sera interrompu quaprs vrication de la normalisation de lhmoglobine, du VGM et de la ferritinmie.

Traitement
Le traitement martial ne doit pas tre prescrit.

Anmies microcytaires hypersidrmiques


Caractristiques
Ce sont souvent des anmies constitutionnelles, chroniques. Il y a une surcharge en fer (principale cause de mortalit) : lapport de fer est bien sr contre-indiqu. La sidrmie et la ferritinmie sont trs hautes (tableau VII).

Traitement tiologique
Un traitement tiologique peut simposer (brome utrin, lsion gastrique ou colique), mais il peut se rsumer au seul apport rpt de fer quand ltiologie est incurable (hernie hiatale du sujet g, maladie de Rendu-Osler, rgles abondantes sans cause favorisante), ou si sa cure nest pas souhaitable. Cest le cas notamment des mnorragies par strilet, sil ny a pas dautre contraception possible : mieux vaut alors un traitement martial priodique (1 mois 2 3 fois par an, par exemple) quune ligature des trompes ou un stroprogestatif sil y a des facteurs de risque ! Le tableau V rsume les questions se poser devant une anmie, avant de se lancer dans un traitement martial.

tiologies
Causes constitutionnelles
Le mcanisme est une anomalie de synthse des chanes de globine ou de lhme (-thalassmies majeures, hmoglobinoses E des Asiatiques, anmies sidroblastiques congnitales), marques par une grande microcytose (souvent au-dessous de 60 ), gnralement une volumineuse splnomgalie et une hmochromatose secondaire. La thalassmie mineure (ou trait thalassmique) se caractrise par une franche microcytose sans anmie (tableau VI) et nexpose aucun risque particulier.

Anmies microcytaires hyposidrmiques inflammatoires


Caractristiques
Elles ne sont microcytaires que lorsquelles sont trs volues (inammation prolonge et importante des infections chroniques, maladies systmiques, cancers), par captation du fer et de la sidrophiline par les macrophages. Mais elles sont longtemps normocytaires par rduction de leffet de lrythropotine sur les rythroblastes, ce qui aboutit, dans un premier temps, au ralentissement global de lrythropose (tableau VI). Le diagnostic est en gnral facilit par un contexte clinique vocateur, orient par lexistence de signes biologiques dinammation (vitesse de sdimentation leve ainsi que les taux des

Erreurs viter Confondre anmie par carence en fer (qui peut tre due une hmorragie digestive chronique, rpte mais minime) et anmie par saignement (aigu) : la premire est microcytaire : cest lrythropose qui se fait mal par perte de fer ; la deuxime est rgnrative : cest une perte de globules rouges. valuer les rserves en fer sur la seule sidrmie. Prescrire du fer en labsence de microcytose. Prescrire du fer en cas de microcytose ferritinmie leve. Prescrire du fer injectable. Mconnatre une cause traiter. Faire une broscopie gastrique et une colonoscopie aux 30 % de femmes non mnopauses carences en fer.

Tableau VII. Anmies microcytaires.


Fer srique Carences en fer Syndrome nphrotique Syndrome inammatoire Thalassmie majeure Thalassmie mineure Anmie sidroblastique (acquise ou constitutionnelle) Anomalies de lhme (exemple : saturnisme) Bas Bas Bas Trs lev Normal/lev lev lev Capacit totale de sidrophiline leve Basse Abaisse Normale Normale Normale Normale Ferritinmie Effondre Effondre leve Trs leve Normale/leve Trs leve leve

4-0020 - Diagnostic des anmies microcytaires

Philippe Casassus : Professeur de thrapeutique au centre hospitalier universitaire de Bobigny, responsable de lunit dhmatologie du service du Pr Guillevin, hpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Casassus. Diagnostic des anmies microcytaires. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0020, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Bauters F et al. Les anmies microcytaires. In : Najman A et al eds. Hmatologie (Prcis des maladies du sang). Paris : Ellipses, 1994 : 1 ; 273-280 [2] Casassus P. Les anmies. In : Hillon P et al eds. Thrapeutique (de la physiopathologie au traitement). Paris : ditions Frison-Roche, 1994 : 682-694 [3] Casassus P. Les anmies par carence en fer. In : Casassus P, Le Roux G eds. Dcision en hmatologie. Paris : Vigot, 1990 : 118-126 [4] Dagg JH, Goldberg A. Detection and treatment of iron deciency. In : Callender ST eds. Iron deciency and iron overload. London : Clinics in Haematology, 1973 ; 2 : 365-380

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Diagnostic des syndromes mylodysplasiques


P Casassus

es mylodysplasies sont des insuffisances mdullaires qualitatives, acquises, survenant souvent chez le sujet g. Elles paraissent de plus en plus frquentes, peut-tre parce quelles sont plus souvent diagnostiques aujourdhui, sans doute aussi du fait de lallongement de la dure de vie. Elles sont souvent primitives, mais peuvent se voir aussi au dcours de certains traitements, en particulier antimitotiques. Elles tmoignent en gnral dun dfaut de la mylopose touchant une cellule souche trs multipotente. Elles font toujours craindre une volution leucmique, malheureusement de trs mauvais pronostic.

Elsevier, Paris.

Dfinition
Les mylodysplasies se caractrisent par des anomalies quantitatives, variables dune forme lautre et dun malade lautre, mais aussi qualitatives (morphologiques ou fonctionnelles) touchant simultanment les trois lignes sanguines. Elles ont t regroupes dans le cadre dun consensus international en cinq formes, dont certaines ne sont que des tapes volutives de la mme maladie (classication franco-amricanobritannique [FAB]) [1].

Donnes physiopathologiques gnrales


Le trouble essentiel est qualitatif et touche souvent une cellule souche. Ceci aboutit un dysfonctionnement de lensemble des processus de la mylopose (dysmylopose), donnant des cellules morphologiquement anormales, fonctionnellement incomptentes (ceci sera dvelopp plus loin), mais aussi une forte accentuation de lavortement intramdullaire des cellules. On comprend ainsi que la moelle apparaisse souvent riche au mylogramme, mais que son dysfonctionnement aboutisse une sortie diminue des cellules mres : ce sont des insuffisances mdullaires moelle riche . Un des stigmates les plus habituels de ce dysfonctionnement est la macrocytose, parfois majeure, souvent rvlatrice. En labsence de contexte alcoolique, elle doit alerter si lon nobserve : ni lvation des rticulocytes (il sagit danmies non rgnratives, mme si les rticulocytes ne sont pas nuls) ; ni effondrement des taux sriques de vitamine B12 ou d acide folique (cf chapitre Diagnostic dune anmie macrocytaire ), encore quune carence en folate associe, en gnral accessoire, soit possible. Dans la plupart des cas, comme pour les anmies mgaloblastiques, la synthse de lhmoglobine, qui

dpend de lacide ribonuclique (ARN), non altre, se poursuit normalement. La concentration seuil de lhmoglobine intracytoplasmique de 20 % est atteinte dans les dlais habituels, provoquant un arrt des mitoses, alors que celles-ci ont t moins nombreuses du fait des anomalies de synthse de lacide dsoxyribonuclique (ADN) : les globules rouges produits seront donc plus gros que normalement. Il sagit dune anmie macrocytaire non rgnrative [2]. Lanmie est encore accentue par la diminution de la dure de vie des hmaties produites, souvent anormales, ce qui peut entraner quelques stigmates dhmolyse, dautant plus nets que la dysrythropose est plus profonde.

tiologies
La forme primitive est la plus frquente. Il est important de savoir que les produits leucmognes, tels que les alkylants, utiliss comme antimitotiques ou comme immunosuppresseurs (cyclophosphamide : Endoxan Astat), ou les rayons X, donnent habituellement des leucmies prcdes dune phase de mylodysplasie ayant les caractres des anmies rfractaires blastose partielle (AREB) [4, 6]. Notamment, dans le suivi de tout malade ayant reu ce type de traitement, il faudra tre alert par lapparition dune macrocytose franche (suprieure 100 ), dune neutropnie ou dune thrombopnie bien distance du traitement.

Quand voquer le diagnostic ?


Circonstances smiologiques
La manifestation habituelle des mylodysplasies est le syndrome anmique. Il est beaucoup plus rare quune complication infectieuse en rapport avec la neutropnie, ou quun syndrome hmorragique, favoris par une thrombopnie, soient rvlateurs. Mais il est encore plus frquent que la dcouverte soit faite sur une numration systmatique, chez un sujet g un peu fatigu : la valeur dappel dune macrocytose est alors trs grande. Dautres circonstances plus cliniques sont rares : une splnomgalie, qui ne se voit que dans la leucmie mylomonocytaire chronique [5], une forme trs proche des syndromes myloprolifratifs chroniques, notamment de la leucmie mylode chronique (LMC), mais sans chromosome Philadelphie et, en revanche, caractrise par une forte monocytose dans une hyperleucocytose franche. Il est utile de noter que les mylodysplasies sont habituellement dpourvues de syndrome tumoral ; un tableau de vascularite, parfois indistinguable cliniquement et histologiquement dune priartrite noueuse, peut se voir, surtout dans les formes saccompagnant de blastose partielle.

Diffrents types de mylodysplasies


Anmies sidroblastiques
Physiopathologie Elles sont acquises, surviennent essentiellement chez le sujet g et sont en gnral primitives. Elles ont toutefois un point commun avec les anmies sidroblastiques congnitales : elles comportent des anomalies de la synthse de lhmoglobine, mais un degr moindre que laltration portant sur lADN. Il existe souvent une franche hypochromie, quelques microcytes sur le frottis avec un volume globulaire moyen parfois discrtement diminu au dbut, plus souvent augment par la suite. Lun des phnomnes notables est le dfaut dutilisation du fer intracellulaire par lrythroblaste : le fer saccumule dans les cellules et il existe des signes croissants, biologiques puis cliniques, de surcharge en fer. Diagnostic Le diagnostic repose sur lexamen de la moelle, trs riche, en particulier en rythroblastes, qui prennent un aspect caractristique la coloration de Perls (spcique du fer). Cet examen montre que beaucoup dentre eux ont leur noyau entour de mottes de fer (prsents dans les mitochondries prinuclaires), donnant laspect de sidroblastes en couronne (tableau I).

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4-0125 - Diagnostic des syndromes mylodysplasiques

Tableau I. Anmies rfractaires (mylodysplasies). Caractristiques hmatologiques.


Dnomination Anmie sidroblastique Anmie rfractaire pure AREB AREBt Leucmie mylomonocytaire Pourcentage de blastes dans la moelle <5% <5% 5 20 % 20 30 % < 20 % Pourcentage de blastes dans le sang <1% <1% <5% >5% <5% Sidroblastes en couronne dans la moelle > 15 % < 15 % Possibles Possibles Possibles Monocytose leve (> 1 000/mm3) Non Non Non Non Oui

AREB : anmie rfractaire blastose partielle ; AREBt : anmie rfractaire blastose partielle en transformation.

Tableau II. Anmies rfractaires (mylodysplasies). Caractristiques principales.


Dnomination Anmie sidroblastique Anmie rfractaire pure AREB Mylodysplasie chimio-induite (LA secondaires aux alkylants) Leucmie mylomonocytaire Atteinte des autres lignes Rare Frquente Risque dvolution vers une LA < 10 % 10 20 % Esprance moyenne de vie 4 8 ans 3 5 ans Cause de mort frquente Hmochromatose LA Aplasie Habituelle Habituelle 50 80 % 90 100 % 1 an < 1 an LA+++ Aplasie LA

Hyperleucocytose avec monocytose, puis cytopnies

30 60 %

2 4 ans

LA

LA : leucmie ; AREB : anmie rfractaire blastose partielle.

dnissent la leucmie aigu . La particularit de cette blastose partielle est quelle peut rester spontanment stable pendant quelques mois, exceptionnellement quelques annes ; s des signes traduisant le dysfonctionnement global de la moelle (dysmylopose), qui traduisent le fait que cest une cellule souche multipotente qui est initialement malade : toutes les lignes sont en gnral concernes. Ces anomalies sont morphologiques, mais aussi fonctionnelles [3] ; s pour la ligne rythrocytaire : des anomalies du taux intracytoplasmique de certaines enzymes rythrocytaires, ce qui pourrait expliquer la rduction de la dure de vie des globules rouges, au point parfois de saccompagner de signes patents dhmolyse priphrique (baisse habituelle de lhaptoglobinmie, lvation de la bilirubine libre et des lacticodshydrognases) ; des anomalies de la rgulation de la synthse des chanes de globine, avec ascension du taux dhmoglobine ftale par exemple ; des modications des structures antigniques de membrane, pouvant aboutir des changements de groupe ou la coexistence de doubles populations de groupes diffrents (dans le systme ABO notamment) ; s pour la ligne granuleuse : des anomalies touchant les diffrentes tapes de la fonction du polynuclaire neutrophile (PN) : chimiotactisme, phagocytose, bactricidie, aggravant encore le risque infectieux induit par la neutropnie ; s pour la ligne plaquettaire : une thrombopathie, expliquant un allongement du temps de saignement malgr, parfois, un taux de plaquettes normal, responsable decchymoses et dhmorragies muqueuses.

Sur le plan biochimique, on note une franche lvation de la ferritinmie (et de la sidrmie).

desferrioxamine (Desfralt), coteuse et de maniement malcommode, peut aider rduire la surcharge.

Diagnostic
Il repose sur la mise en vidence de lexcs de blastes coexistant avec des dysmorphies cellulaires.

volution et traitement
Le risque est avant tout celui de lanmie. Lvolution leucmique est exceptionnelle (tableau II). Il ny a pas de traitement : la seule action utile est donc de prvoir des transfusions de culots globulaires lorsquelles sont ncessaires. La rgle est de ne pas laisser le taux dhmoglobine descendre au-dessous de 8 g/dL. Il se peut que la situation soit acceptable dans un premier temps (quelques mois, voire quelques annes). Mieux vaut temporiser le plus possible. Mais ds lors que les besoins transfusionnels surviennent, il est prfrable de planier lavance les transfusions, pour un meilleur confort du malade. Deux cueils majeurs existent (en dehors des risques infectieux) : le risque dallo-immunisation antirythrocytaire, qui justie que lon tablisse, avant la premire transfusion, un phnotype rythrocytaire complet pour pouvoir, si ncessaire, prescrire du sang phnotyp ; laggravation de lhmochromatose qui existe dj spontanment : problme secondaire si la maladie survient aprs 80 ans, elle pose un rel problme chez le sujet plus jeune quon ne peut videmment pas saigner . Lutilisation de la

Rle du mdecin gnraliste


Dans cette pathologie chronique, son rle est essentiel, lcoute du malade, pour valuer sa tolrance lanmie et juger des besoins transfusionnels, qui peuvent varier dans le temps : parce que lanmie a tendance sexagrer au l des mois ; parce que la tolrance peut aussi devenir moins bonne (majoration dune athrosclrose coronarienne, par exemple).

Anomalies sur lhmogramme


Anomalies de la ligne rouge : s quantitatives : anmie, qui a tendance saggraver dans le temps, peu rgnrative, ou avec une rticulocytose parfois assez leve, mais qui ne suffit pas compenser lanmie ; s qualitatives : les hmaties sont souvent de taille (anisocytose) et de coloration (polychromatophilie) variables, avec souvent des rsidus nuclaires abondants (corps de Jolly) ou des inclusions cytoplasmiques (ponctuations basophiles). Anomalies de la ligne plaquettaire : quantitatives : thrombopnie, dimportance diverse, sans autre trouble de lhmostase ; qualitatives : plaquettes parfois dgranules. Anomalies de la ligne blanche : quantitatives : neutropnie, menaante si elle descend au-dessous de 500/mm3 ; qualitatives : le cytoplasme des PN parat souvent dgranul (ce qui est li une baisse de la bactricidie), et on rencontre souvent une anomalie acquise trs pathognomonique, lanomalie de Pelger, de type homozygote (noyau arrondi) ou htrozygote (noyau en forme dhaltres) ; prsence parfois de blastes circulants (en petit nombre : 1 5 %).

Anmies rfractaires avec excs de blastes


Physiopathologie
Il sagit en ralit dauthentiques leucmies mylodes, mais malignit attnue , au point que certains auteurs les ont appeles leucmies oligoblastiques . Elles associent : s un contingent leucmique (blastique), dorigine clonale (souvent objectivable par la mise en vidence dune anomalie acquise du caryotype : cest souvent le cas pour les formes qui sont induites par des chimiothrapies ou des radiations, comme une perte dun chromosome 5 ou 7), parfois oligoclonale, mais qui reste limit, en tout cas infrieur aux 30 % dinltration mdullaire qui

Diagnostic des syndromes mylodysplasiques - 4-0125

Mylogramme indispensable au diagnostic


Anomalies de la ligne rouge : quantitatives : lrythroblastose est de richesse trs variable, mais quand elle est abondante, les troubles morphologiques sont majeurs ; qualitatives : on peut y voir des rythroblastes de grande taille, voire quelques vrais mgaloblastes, un nombre exagr de sidroblastes, souvent un cytoplasme anormal, feuillet et hypochrome. Anomalies de la ligne plaquettaire : les mgacaryocytes sont souvent anormaux, uni- ou bilobs. Une anomalie frquente est la prsence de micromgacaryoblastes . Anomalies de la ligne blanche : laspect dgranul du cytoplasme des PN se voit aussi au stade mylocytaire ; cest bien sr lexcs de blastes (5 20 %) (souvent de type myloblastique ), qui caractrise cette AREB.

des services dhospitalisation domicile. Un suivi trs rigoureux et rpt (en gnral hebdomadaire) simpose pour dpister les besoins transfusionnels, dceler et traiter (rapidement) une infection bactrienne (tout accs fbrile doit tre considr comme bactrien) ou une complication hmorragique. Cest un domaine o la coopration entre mdecin de ville et mdecin hospitalier est particulirement utile.

Leucmies mylomonocytaires chroniques


Diagnostic
Il y a un signe majeur : lexcs de monocytes, cest--dire plus de 1 000/mm3 (tableau I) deux examens successifs. La leucocytose est en gnral augmente (10 000 50 000 ou plus), avec une mylmie qui donne une impression de syndrome myloprolifratif , dautant plus quune splnomgalie est frquente. Une anmie, dabord modre, est habituelle et devient peu peu le symptme dominant. Le mylogramme ou la biopsie mdullaire montrent la fois des signes dhyperplasie granulocytaire et un excs de monocytes, quelquefois un petit excs de blastes et des signes de dysmylopose, mais le caryotype ne retrouve pas le chromosome Philadelphie caractristique de la LMC.

volution et traitement Lvolution se fait souvent, mais de faon lentement progressive, vers lacutisation. Lanmie, une thrombopnie peuvent poser des problmes propres, ncessitant des transfusions rptes. Par rapport aux autres formes de mylodysplasies, il y a ici davantage de syndrome tumoral, avec mme des risques dhyperuricmie (et crises de goutte), dhyperuraturie (et prcipitations tubulaires) et dinfarctus splniques.

Anmies rfractaires pures (rfractaires lacide folique et la vitamine B12)


Diagnostic Elles prsentent les mmes signes de dysmylopose que les AREB sans excs de blastes. Le diagnostic est donc fait sur lassociation dune anmie trs souvent macrocytaire (mais non mgaloblastique et sans baisse des taux sriques de vitamine B12 et dacide folique), de dysmylopose, dans une moelle sans blastose ni excs de sidroblastes. volution, traitement et rle du mdecin gnraliste Lvolution est trs proche de celle des AREB, avec cependant un risque leucmique moindre et plus tardif. La prise en charge thrapeutique et le suivi sont les mmes que pour les AREB.

volution et traitement
Lvolution se fait le plus souvent vers une transformation en leucmie aigu franche, rapidement mortelle, car trs rsistante au traitement. Cette volution peut survenir aprs une phase de stabilisation de plusieurs mois 4 5 ans (dans les meilleurs des cas), spontane quelquefois, ou favorise par certains traitements comme les trs petites doses de cytarabine (Aracytinet), 5 10 mg matin et soir par voie sous-cutane, pendant 10 15 jours par mois. Ailleurs, la dysmylopose est telle quune grande pancytopnie sinstalle, pouvant tre mortelle avant que lacutisation napparaisse. Lorsque lAREB est dcouverte chez un sujet jeune (de moins de 50 ans), une attitude plus agressive est aujourdhui envisage : chimiothrapie du type de celles utilises dans les leucmies aigus, puis intensication avec greffe de moelle (allognique ou autologue). La forme dite AREB en transformation nest quune phase de passage entre lAREB et la leucmie aigu proprement dite.

Rle du mdecin gnraliste


Ici aussi son rle est majeur. Ces malades sont souvent traits en ambulatoire, parfois avec laide

Anmie macrocytaire chez le sujet g : ce peut tre une carence vitaminique ou une anmie rfractaire aux vitamines. Macrocytose dans le suivi dun traitement par un alkylant (ou un immunosuppresseur) : attention la leucmie induite ! Bien lire les comptes rendus de frottis sanguins : des PN dgranuls, des PN de type Pelger sont trs vocateurs de mylodysplasie. Cela ne sert rien de donner du fer un patient atteint danmie rfractaire, dautant quil est en gnral hmochromatosique ! LAREB est une forme de leucmie partielle , mais son pronostic est encore pire que celui des leucmies aigus franches, car si une phase stable est possible, elle reste incurable.

Philippe Casassus : Professeur de thrapeutique au centre hospitalier universitaire de Bobigny, responsable de lunit dhmatologie du service du Pr Guillevin, hpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Casassus. Diagnostic des syndromes mylodysplasiques. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0125, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Bennett TM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classication of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982 ; 51 : 189-199 [2] Casassus P, Le Roux G. Dcision en hmatologie. Paris : Vigot, 1991 : 1-411 [3] Dreyfus B. Hmatologie. Paris : Flammarion, 1993 [4] Guillevin L. Pathologie iatrogne. Paris : Masson, 1993 : 1-448 [5] Najman A, Verdy E, Potron G, Isnard F. Hmatologie. Paris : Ellipses, 1994 ; 2 : 55-68 [6] Sanz GF, Sanz MA, Vallespi T. Etiopathogeny, prognosis and therapy of myelodysplastic syndromes. Hematol Cell Ther 1997 ; 39 : 277-294 [7] Wintrobe MM. Hmatologie clinique (8e ed). Padoue : Piccin, 1990 [8] Wintrobe S. Clinical hematology (9th ed). In : Lee GR eds. Philadelphia : Lea & Fibiger, 1993

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Diagnostic dune pancytopnie et dune bicytopnie


P Casassus

uest-ce quune pancytopnie ? Cest par dnition la baisse du taux des diffrentes cellules sanguines dans le sang. Plus prcisment, on entend par ce terme la diminution associe du taux sanguin des hmaties, des leucocytes (globalement) et des plaquettes (tricytopnie). quoi doit-elle faire penser ? Elle doit toujours faire craindre une maladie de la moelle, et tout particulirement une leucmie aigu, mais aussi, quelles quen soient les causes, des accidents secondaires aux diffrentes cytopnies. Elle peut justier par elle-mme la prescription de traitements symptomatiques. Il faut en fait y adjoindre les bicytopnies qui, bien souvent, reconnaissent les mmes causes et doivent donc tre explores en suivant le mme raisonnement.

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Introduction
La pancytopnie et la bicytopnie sont des syndromes qui peuvent sobserver dans des situations de mcanismes trs varis dont dpend le pronostic moyen et long terme. On peut les regrouper en trois types : central, priphrique ou mixte. Quelques principes de raisonnement simples partant de lobservation clinique et de la lecture de lhmogramme permettent le plus souvent de comprendre le ou les mcanismes physiopathologiques en cause. Il est important de faire cet effort de raisonnement rigoureux, car le mcanisme de la pancytopnie inue aussi sur le pronostic immdiat, li, bien sr, la gravit propre des symptmes et notamment lintensit de chacune des cytopnies, mais pas exclusivement. En pratique, voici les questions que lon est amen se poser : peut-il sagir dune leucmie ? Peut-il sagir dune autre maladie maligne de la moelle ? Peut-il sagir dune aplasie primitive de la moelle ? Dans ce dernier cas, y a-t-il des traitements urgents prescrire ou ne pas prescrire ? Quels sont les critres de pronostic ? Y a-t-il des risques immdiats et des gestes qui sauvent ? Peut-il sagir dune pathologie bnigne ou curable ? Encore faut-il dabord faire la part de ce qui est maladie de la moelle et de ce qui est cause priphrique, dont les risques sont trs diffrents, et retenir ces deux rexions : une pancytopnie nest pas synonyme daplasie ; la plus frquente cause de bicytopnie est la cirrhose.

Dfinitions
Une pancytopnie se dnit par la baisse simultane de : la ligne rythrocytaire (value par la baisse de lhmoglobine au-dessous de 12 et 13 g/dL respectivement chez la femme et lhomme) ; la ligne leucocytaire : moins de 4 000 leucocytes/mm3 (ou 4 G/L), mais une neutropnie isole (moins de 1 500/mm3) a la mme valeur sil ny a pas de baisse de lensemble des leucocytes ; la ligne plaquettaire : moins de 150 000/mm3 (ou 150 G/L). Une bicytopnie correspond le plus souvent une baisse simultane des leucocytes et des plaquettes, mais toute autre conguration est possible et conduira entreprendre un raisonnement physiopathologique similaire.

Pancytopnies centrales par diminution ou disparition des prcurseurs


Aplasies mdullaires
Dans leurs formes primitives (idiopathiques), ce sont les causes de pancytopnie les plus rares. La moelle est dsertique, ne comportant ici et l que quelques lymphocytes perdus entre les cellules graisseuses. Lhmogramme est caractris par des cytopnies, de degr variable suivant les lignes, dont lanmie est argnrative , cest--dire que les rticulocytes sont effondrs, proches de zro, et en gnral normocytaire (cest--dire avec un volume globulaire moyen [VGM] entre 82 et 95 ). La leucopnie saccompagne dune neutropnie absolue avec une inversion de la formule leucocytaire , car, si la dure de vie courte des polynuclaires neutrophiles (PN) explique quune neutropnie sinstalle alors rapidement, les lymphocytes, dont certains sont dure de vie longue (lymphocytes mmoires ), circulant partir des organes lymphodes priphriques, sont beaucoup moins concerns par latteinte de la moelle (tableau I). Le mcanisme est parfois immunologique (30 40 % des cas), ce qui explique les essais, parfois couronns de succs, des traitements immunosuppresseurs. Ailleurs, il est inconnu, mme si lon peut parfois incriminer une exposition un toxique industriel (drivs du benzne) ou agricole et lexposition rpte aux radiations ionisantes. Dans dautres cas, un virus (comme certaines hpatites non A, non B, non C) ou un mdicament (comme le chloramphnicol qui donne des aplasies dnitives, les sels dor ou la D-pnicillamine) est peut-tre en cause.

Pancytopnies de mcanisme central


Mcanismes
Elles correspondent une insuffisance de production des diverses lignes mdullaires, qui peut tre : quantitative : il ny a plus assez de cellules souches, parce quelles ont disparu ou parce quelles sont inhibes par des cellules malignes ; qualitative : la moelle est riche, mais la mylopose est dciente, parce quil y a un manque de vitamines (anmies mgaloblastiques ) ou non (anmies rfractaires , sous-entendu rfractaires au traitement vitaminique).

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4-0090 - Diagnostic dune pancytopnie et dune bicytopnie

Tableau I. Exemple de numration formule sanguine daplasie mdullaire.


Hb : 6,5 g/dL VGM : 87 Rticulocytes : 0,1 % (= 2 400/mm ) Plaquettes : 19 000/mm3 Leucocytes : 3 000/mm3 PN : 20 % (= 600/mm3) Lymphocytes : 75 % (= 2 250/mm3) Monocytes : 5 %
Hb : hmoglobine ; VGM : volume globulaire moyen ; PN : polynuclaires neutrophiles.
3

Tableau II. Exemple de numration formule sanguine dune leucmie tricholeucocytes.


Hb : 8,5 g/dL VGM : 90 Rticulocytes : 0,7 % (= 20 000/mm3) Plaquettes : 55 000/ mm3 Leucocytes : 3 500/mm3 PN : 20 % (= 700/mm3) Lymphocytes : 76 % (= 2 660/mm3) dont 7 % voquant des tricholeucocytes Monocytes : 1 % (= 35/mm3) Mylocytes : 3 % + prsence de deux rythroblastes pour 100 leucocytes
Hb : hmoglobine ; VGM : volume globulaire moyen ; PN : polynuclaires neutrophiles.

la stimulation des broblastes par un clone mdullaire anormal (il est probable quil existe aussi, surtout en n dvolution, une inhibition directe de la mylopose par le clone lui-mme). On voit ainsi coexister diverses cytopnies et un passage de prcurseurs immatures dans le sang, chasss hors des espaces mdullaires rduits par la brose : do lrythromylmie qui associe la mylmie la prsence de frquents rythroblastes.

Mylobroses primitives
Splnomgalie mylode Proche de la leucmie mylode chronique (LMC) (dont elle se distingue par labsence de chromosome Philadelphie et la prsence de la mylobrose), elle est dvolution chronique, longtemps bien tolre au dbut, comportant souvent une splnomgalie (progressivement monstrueuse), une hyperleucocytose avec une rythromylmie et des hmaties dformes, mais elle tend voluer vers une pancytopnie par dsertication de la moelle, nissant par entraner des complications mortelles (quand elle nvolue pas vers une transformation en leucmie aigu : 10 20 % des cas). Mylobrose aigu Dans la mylobrose aigu, la pancytopnie est au premier plan, souvent sans splnomgalie, et la brose intense est rvle par la BM. Cette maladie, encore plus rare, mal comprise et grave, est quelquefois rversible avec certains traitements (interfron, corticothrapie).

Les aplasies secondaires aux traitements anticancreux sont beaucoup plus frquentes, trs gnralement rversibles (sauf aprs certains traitements de conditionnement de greffe de moelle), surtout aujourdhui avec lutilisation des facteurs de croissance des granuleux (G-CSF [granulocyte colony stimulating factor] : Neupogent, Granocytet ou GM-CSF [granulocyte macrophage colony stimulating factor] : Leucomaxt) qui devraient tre complts trs prochainement par un quivalent de la thrombopotine (stimulant la mgacaryocytopose) et le CSF (colony stimulating factor) ou linterleukine 3 (IL3), stimulant les cellules souches.

Hmopathies lymphodes chroniques


Il est exceptionnel quune leucmie lymphode chronique (LLC) se prsente sous lapparence dune pancytopnie. Cela se voit essentiellement dans les rares formes splnomgaliques pures (ou presque), plus frquentes dans les exceptionnelles LLC de type T, et correspondant alors ce que lon a longtemps appel le syndrome de Felty. Cest ltude de limmunophnotypage des lymphocytes circulants (ou mdullaires) qui est lexamen le plus intressant pour affirmer le diagnostic et typer la population leucmique. En revanche, il est une hmopathie lymphode chronique B, assez rare mais intressante connatre (car gnralement facile traiter), la leucmie tricholeucocytes, qui se prsente souvent sous forme dune pancytopnie la fois centrale et priphrique. Trois mcanismes y sont associs : linltration mdullaire diffuse par ces cellules lymphodes B atypiques que sont les tricholeucocytes (plus grands que les lymphocytes, au cytoplasme large et ple, aux limites oues, aux prolongements chevelus et au noyau moins dense) ; la mylobrose, diagnostique sur biopsie mdullaire (BM), phnomne trs exceptionnel dans une prolifration lymphode ; lhypersplnisme, car la splnomgalie est le symptme clinique le plus habituellement rencontr, souvent isolment. Une anomalie de lhmogramme doit y faire penser, surtout si la leucocytose nest pas encore trop effondre : la quasi-absence des monocytes (nettement infrieurs aux 200/mm3 habituels) (tableau II). Il ny a gure en effet dautre hmopathie qui fasse disparatre ce point cette population monocytaire, ce qui explique du reste la frquence de deux types dinfections germes intracellulaires : la tuberculose et la lgionnellose.

Mylobroses accompagnant les leucmies


Aigus ou chroniques (cf leucmies tricholeucocytes), elles sont responsables dune majoration de la pancytopnie due la leucmie qui est souvent associe une rythromylmie vocatrice, et dune densication osseuse qui peut rendre difficile le diagnostic de la leucmie par le mylogramme, imposant alors la BM.

Leucmies

Leucmies aigus
Les leucmies aigus (LA) peuvent se prsenter avec le mme tableau hmatologique quune aplasie mdullaire idiopathique, cest--dire sous la forme dune pancytopnie pure, isole, sans cellules anormales circulantes, sans syndrome tumoral clinique, et alors seul le mylogramme pourra apporter le diagnostic. Celui-ci est en ralit souvent envisag sur lanalyse du frottis sanguin par un laboratoire spcialis qui peut, parmi les cellules classes en lymphocytes , dpister des cellules indiffrencies dallure blastique. Ce type de leucmie soppose aux formes trs tumorales par une cintique de multiplication cellulaire plus lente, et elle a un pronostic de ce fait un peu meilleur. Il peut sagir aussi bien de LA myloblastiques que lymphoblastiques (LAL). Ces formes sont importantes connatre pour viter une prescription intempestive de corticodes qui peuvent tre suffisamment efficaces dans une LAL de lenfant pour obtenir une rmission rapide, avec disparition des lymphoblastes de la moelle, mais temporaire, avec un risque pour lvolution ultrieure, compromise par le retard mis dbuter le traitement adquat. En outre, la rapidit deffet de la corticothrapie peut saccompagner dune cytolyse au point dentraner une hyperuraturie avec son risque danurie ds lors que la prophylaxie usuelle (hyperhydratation et administration durate-oxydase) naura pas t prescrite.

Pancytopnies par dcit qualitatif de la production (dysmylopose)


Anmies mgaloblastiques

Mcanisme
Il sagit dune insuffisance mdullaire par altration des mitoses provoque par un manque de ttrahydrofolate, soit d une carence dapport ou dutilisation des folates, soit secondaire un effondrement des rserves en vitamine B 12 (principalement dans le cadre de lanmie de Biermer, mais aussi des gastrectomies totales ou de la maladie de Crohn). Le ttrahydrofolate, form en prsence de vitamine B12, est en effet indispensable la synthse de la thymidine qui entre dans la constitution de la molcule dacide dsoxyribonuclique mais pas dacide ribonuclique : do le mauvais fonctionnement, le retard et mme lavortement des mitoses dans les tissus fort renouvellement comme la moelle (toutes les lignes sont concernes, et pas seulement la ligne rouge) et le tube digestif, sans perte de lactivit enzymatique (permettant par exemple le maintien dune synthse normale de lhmoglobine dans les rythroblastes macrocytaires ).

Mylobroses
La pancytopnie est due, au moins pour une part, linltration de la trame rticulaire de la moelle par des bres de rticuline et de collagne, secondaire

Diagnostic dune pancytopnie et dune bicytopnie - 4-0090

Tableau III. Exemple de numration formule sanguine dans une anmie mgaloblastique.
Hmaties : 1 200 000/mm3 Hmatocrite : 14 % Hb : 4,8 g/dL VGM : 117 Rticulocytes : 2 % Plaquettes : 70 000/mm3 Sur le frottis, sont signals : - une anisocytose, une pokilocytose, une polychromatophilie, avec des macrocytes et des ovalocytes, des corps de Jolly - des polynuclaires polysegments
PN : polynuclaires neutrophiles ; Hb : hmoglobine ; PE : polynuclaires osinophiles ; VGM : volume globulaire moyen.

Leucocytes : 3 500/mm3 PN : 40 % PE : 1 % Lymphocytes : 45 % Monocytes : 14 %

Tableau IV. Exemple de numration formule sanguine dhypersplnisme par cirrhose.


Globules rouges : 3 200 000/mm3 Hb : 12 g/dL VGM : 106 PN : 56 % PE : 1 % Lymphocytes : 37 %

Plaquettes : 70 000/mm3 Monocytes : 6 % Leucocytes : 3 200/mm3


PN : polynuclaires neutrophiles ; Hb : hmoglobine ; PE : polynuclaires osinophiles ; VGM : volume globulaire moyen.

Diagnostic
Il est voqu sur le fait que la pancytopnie saccompagne de signes de la dysmylopose mgaloblastique : franche augmentation du VGM (souvent au-dessus de 100 ), PN polysegments (signe pathognomonique) et souvent de grande taille (tableau III). Le mylogramme vient conrmer le diagnostic en montrant une moelle riche, notamment en rythroblastes, majoritairement dystrophiques, de grande taille, basophiles (mgaloblastes), mais aussi avec des mgacaryocytes dysmorphiques, des mylocytes et des mtamylocytes gants. Les signes cliniques peuvent apporter une aide si lexamen de la bouche montre une langue dpapille (glossite de Hunter) ou si lon note des symptmes du syndrome neuroanmique (paresthsies au dbut, puis signe de Romberg et syndrome pyramidal). Le diagnostic sera affirm sur le dosage de la vitamine en cause (B12 ou acide folique).

temps de saignement, hmolyse intramdullaire, raccourcissement de la dure de vie des hmaties) ; un excs de blastes dans la moelle (entre 5 et 20 %), avec parfois blastose sanguine modre. Le mylogramme est indispensable au diagnostic. Le traitement est souvent palliatif ou symptomatique (notamment par des transfusions itratives), mais certains sujets peuvent bncier de petites doses de chimiothrapie (cytarabine). Des essais de traitement par des facteurs de croissance (G-CSF, rythropotine) sont actuellement en cours.

lev entre la rate et le systme porte, quil y ait ou non splnomgalie, gnant la sortie des cellules sanguines de la rate vers la veine splnique (cest le cas de lhypertension portale). Par dnition, la moelle est bien sr normalement riche. Il peut arriver, surtout quand la rate est trs volumineuse, quune diminution de la dure de vie des cellules sanguines dans la rate accentue encore les cytopnies. Cela peut justier lindication dune splnectomie.

Cirrhose (alcoolique ou non)


Elle est ainsi la cause la plus frquente de bicytopnie. La premire ligne concerne est habituellement la ligne plaquettaire. La thrombopnie est mme souvent le signe le plus prcoce pouvant faire voquer une cirrhose, avant les autres cytopnies, bien avant lapparition danomalie biologique hpatique ou de signe clinique dhypertension portale. La numration plaquettaire est le plus souvent modrment abaisse, entre 50 000 et 120 000/mm3. Ce nest que lorsque la cirrhose saggrave, a fortiori quand apparaissent des complications avec signes de coagulation intravasculaire dissmine, que la thrombopnie peut devenir plus menaante. La deuxime ligne atteinte est ensuite la ligne blanche, sans inversion de formule, comme nous lavons vu. La leucopnie est dautant plus basse que la cirrhose est volue, sans prjuger des autres mcanismes de leucopnie possibles. Il est rare quelle soit responsable par elle-mme dune infection. Enn, lanmie est plus rare (bien quil existe toujours un phnomne dhmodilution). Le taux dhmoglobine dune cirrhose non complique est en gnral voisin de 12 g/dL, avec une macrocytose franche en cas dthylisme chronique (tableau IV). L encore, les complications volutives vont favoriser lanmie et transformer ce qui est le plus souvent une bicytopnie en pancytopnie. En tout cas, malgr limportance des cytopnies, une splnectomie destine les corriger est inutile et dangereuse.

Pancytopnies de mcanisme priphrique


Mcanisme
Elles correspondent des situations o la production mdullaire est normale, mais o les lignes sanguines sont abaisses. Cela peut exister dans deux situations : toutes les cellules sont stockes exagrment dans la rate, o leur dure de vie est alors souvent courte : cest lhypersplnisme, situation frquente. Dans ce cas, les lymphocytes sont pigs dans la rate, au mme titre que les autres cellules sanguines. Lorsque lhypersplnisme est responsable dune leucopnie, il ny a pas dinversion de la formule leucocytaire (sauf si la maladie causale est elle-mme responsable dhyperlymphocytose). Cest un signe assez vocateur, sauf sil existe une cause associe de lymphopnie (infection par le virus de limmunodcience humaine, corticothrapie prolonge par exemple) ; il existe une diminution de la dure de vie des divers lments gurs du sang, de faon simultane, par un mcanisme immunologique : dans ce cadre, les tricytopnies sont possibles, mais tout fait exceptionnelles, les bicytopnies moins rares, essentiellement au cours des maladies auto-immunes (lupus).

Mylodysplasies

Mcanisme
Il sagit toujours dune dysmylopose, cest--dire de laltration qualitative de la formation des diffrentes lignes mylodes : neutrophiles, hmaties, plaquettes. Mais la cause nest pas ici une carence en vitamine, do le terme longtemps utilis d anmie rfractaire ( la vitamine B12), mais une anomalie acquise des mitoses, en gnral en rapport avec des altrations chromosomiques (activation doncognes).

Diagnostic
Ces insuffisances mdullaires qualitatives, qui sobservent essentiellement chez le sujet g, lorsquelles sont responsables de pancytopnie, correspondent le plus souvent ce que lon appelle les anmies rfractaires excs de blastes , et sont en fait de relles leucmies pauciblastiques qui associent : une pancytopnie avec une baisse des diffrentes lignes de faon trs ingale dune ligne lautre et dun malade lautre ; des anomalies qualitatives, visibles dans le sang et la moelle, qui sobservent suivant les malades sur le plan morphologique (PN dgranuls, macrocytes, sidroblastes dans la moelle, mgacaryocytes noyau dystrophique) ou fonctionnel (dcit de la bactricidie, allongement du

En dehors de lhypertension portale


Lhypersplnisme se voit surtout en cas de franche splnomgalie, suffisamment importante en tout cas pour tre palpable. Les pancytopnies les plus importantes se verront donc dans les maladies de surcharge (maladie de Gaucher), dans la splnomgalie mylode (o la numration formule sanguine peut tre modie par ailleurs [cf supra]),

Hypersplnisme
Dnition
Il sagit du stockage accentu des cellules sanguines dans la rate, soit quil y ait une franche augmentation du volume de la rate (splnomgalie cliniquement patente), soit dun gradient de pression

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les lymphomes atteignant la rate (o une phase leucmique peut entraner une inversion de formule leucocytaire ), les maladies auto-immunes et dans certaines infections (leishmaniose, paludisme chronique, viroses).

Attention Une pancytopnie qui se rpare en quelques jours sous corticothrapie tait peut-tre une LAL forme aplasique. Devant une pancytopnie sans aucun monocyte : penser une leucmie tricholeucocytes . Devant une pancytopnie sans inversion de formule : penser un hypersplnisme.
Bicytopnies et pancytopnies immunologiques
Lassociation dune anmie hmolytique (donc rgnrative) et dune thrombopnie auto-immune

(donc avec moelle riche en mgacaryocytes) correspond au syndrome dEvans et se voit surtout dans le cadre du lupus systmique. Le diagnostic est orient par lexistence dun test de Coombs direct positif (souvent de type IgG + complment), parfois aid par une forte positivit dun test de Coombs plaquettaire, et confort par lexistence ventuelle dautres signes de lupus (cutans, articulaires, rnaux...). La pancytopnie immunologique, o une neutropnie auto-immune (objective par la mise en vidence dautoanticorps antigranuleux) sassocie au syndrome dEvans, est exceptionnelle et se voit dans des maladies auto-immunes complexes (lupus ou maladies proches).

Erreurs viter Confondre pancytopnie et aplasie mdullaire. Confondre hyperlymphocytose et neutropnie avec inversion de formule leucocytaire. Prescrire une corticothrapie devant une pancytopnie sans avoir vri sur le mylogramme labsence de leucmie.
association, chez un malade lupique, dune thrombopnie par splnomgalie, dune neutropnie due un traitement par cyclophosphamide au long cours, et dune anmie inammatoire... Cela est important garder lesprit pour interprter, avec un raisonnement rigoureux, toute association de cytopnies, avant de se lancer aveuglment vers la consultation du spcialiste et le mylogramme.

Pancytopnies de mcanisme mixte


Elles ne sont pas rares. Par exemple : anmie auto-immune et hypersplnisme ; anmie inammatoire, neutropnie et thrombopnie par hypersplnisme dans un lymphome de la rate ;

Philippe Casassus : Professeur de thrapeutique, responsable de lunit dhmatologie du service du Pr Guillevin, hpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : P Casassus. Diagnostic dune pancytopnie et dune bicytopnie. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0090, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Casassus PH, Le Roux G. Dcision en hmatologie. Paris : Vigot, 1990 : 1-411 [2] Dreyfus B. Mylobrose. Hmatologie. Paris : Flammarion MdecineSciences, 1984 : 526 -532 [3] Najman A, Verdy E, Potron G, Isnard F. Hmatologie. Paris : Ellipses, 1994 : 2 tomes [4] Zittoun R, Samama M, Marie JP. Manuel dhmatologie. Paris : Doin, 1992

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tats thrombophiliques hrditaires


JM Zini

es tats thrombophiliques hrditaires sont caractriss par une maladie thromboembolique rcidivante lie une prdisposition gntique. Le plus souvent, les accidents thromboemboliques surviennent avant lge de 40 45 ans, un caractre familial est retrouv, et les accidents ne sont pas relis un facteur dclenchant ou sont plus svres que ne le voudrait cet ventuel facteur favorisant. Ces dernires annes, de nouveaux marqueurs gntiques ont permis une grande avance dans ce domaine. En effet, il est maintenant possible de retrouver un facteur de risque hrditaire chez plus de 50 % de ces patients prsentant une maladie thromboembolique familiale. Lapport du laboratoire devient essentiel pour rechercher ces anomalies et permettre au mieux le suivi et le traitement de ces patients.

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Introduction
La maladie thromboembolique veineuse est un problme de sant publique important, puisque son incidence annuelle est de lordre de 1. Les facteurs de risque thrombotique connus sont la chirurgie, les fractures, les tats inammatoires, limmobilisation, la grossesse et la prise dune contraception stroprogestative. Mais souvent un caractre familial est retrouv dans ces accidents thrombotiques. Cette particularit a conduit la notion dtat thrombophilique constitutionnel ou hrditaire, dni comme une tendance gntique, caractrise par des pisodes thromboemboliques rptition, dbutant un ge jeune (avant 40 ou 45 ans), sans cause dclenchante vidente et avec un fort taux de rcidive. Ce nest que dans le dbut des annes 1960 que les premires anomalies constitutionnelles portant sur les inhibiteurs physiologiques de la coagulation ont t dcrites. La premire anomalie dcrite et relie une maladie thromboembolique familiale a port sur le dcit en antithrombine III. Les annes 1980 ont t le dpart de nouvelles connaissances, avec lidentication des dcits en protine C (PC), puis des dcits en protine S (PS). Mais ces trois anomalies ne reprsentent que 15 % des cas slectionns par lge ou les rcidives des thromboses veineuses et moins de 10 % dans une population non slectionne [7].

En 1993, il a t mis en vidence que les plasmas de certains individus de familles prsentant des pisodes de thrombose veineuse rptition taient rsistants laction de la protine C active (PCA) [4]. La PCA est une protase qui inhibe spciquement les facteurs activs de la coagulation V et VIII. Elle est gnre par la voie de la PC/thrombomoduline/PS. Ce dfaut gntique est de loin le plus frquent, reprsentant entre 30 50 % des patients, selon les sries [3]. En 1996, une nouvelle variation gntique a t dcrite. Elle touche le nuclotide 20 210 du gne de la prothrombine. La prsence de cet allle augmenterait le risque thrombotique veineux par trois. Dautres causes gntiques ont galement t rapportes, mais elles sont soit exceptionnelles, comme les dysbrinognmies ou les dcits constitutionnels en plasminogne, soit non tablies, comme les anomalies du systme brinolytique (inhibiteur de lactivateur du plasminogne, glycoprotines riches en histidine), les anomalies du cofacteur II de lhparine ou de la thrombomoduline [9]. Enn, il est possible de rapprocher de ces anomalies gntiques de la coagulation des anomalies mtaboliques. Certaines sries de la littrature ont montr, en effet, que lhyperhomocystinmie modre tait galement un facteur de risque thrombotique veineux hrditaire, chez 15 20 % des patients [ 5 ] . Cette anomalie est probablement sous la dpendance de plusieurs gnes.

Anomalies de la coagulation
Antithrombine
Lantithrombine III (ATIII) est une glycoprotine de 60 kDa dont la synthse est hpatique et qui a une dure de vie de 65 heures. Elle fait partie de la famille des inhibiteurs des srines protases et inactive la thrombine et dautres facteurs de la coagulation comme les facteurs Xa, IXa, XIa et XIIa. Cette inhibition est acclre par lhparine et les protoglycanes prsents la surface des cellules endothliales. Le gne humain de lATIII est localis sur le chromosome 1. La frquence du dcit, chez les patients symptomatiques, a t value entre 1/2 000 et 1/5 000. Toutefois, la frquence relle pourrait tre de 1/600. La transmission est autosomique dominante. Le dcit en ATIII reprsente 1,1 % des patients tout venant avec une thrombose veineuse et environ 2,5 % dans les accidents sans cause retrouve. La plupart des patients sont htrozygotes, le dcit homozygote est trs rare [9].

Protine C
La PC est une glycoprotine dpendante de la vitamine K, de 60 kDa et dune demi-vie de 6 8 heures. Elle est synthtise par le foie, sous la forme dune chane unique qui se dimrise par protolyse intracellulaire. Le site catalytique est contenu sur la chane lourde. La PC est active lentement par la

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thrombine. Cette activation est multiplie par 20 000 quand la thrombine est xe un rcepteur membranaire endothlial, la thrombomoduline. La PCA inactive le facteur V et le facteur VIII, lis aux membranes cellulaires. Le gne humain de la PC est localis sur le chromosome 2. La frquence du dcit en PC est de 3,2 % chez les patients atteints de thrombose veineuse. Lincidence est de 1/200 1/700 dans la population gnrale [9].

associe avec un risque accru de thrombose veineuse. Le risque est augment, quels que soient lge et le sexe. La prsence de lallle 20 210 A est associe une lvation du taux de prothrombine circulante, qui semble galement un facteur de risque thrombotique veineux.

Dysbrinognmies
Ce sont des causes rares de thromboses veineuses profondes. Elles sont diagnostiques par un allongement du temps de thrombine et du temps de reptilase. Le plus souvent, la concentration de brinogne est normale, mais son activit est diminue. Les dysbrinognmies reprsentent un groupe htrogne danomalies qui sont le plus souvent monogniques.

Protine S
Le principal cofacteur de la PC est la PS, qui est une glycoprotine monochane de 69 kDa, vitamino K dpendante. Sa demi-vie est de 42 heures. La synthse de PS seffectue dans le foie, les cellules endothliales, les mgacaryocytes et les cellules de Leydig. La PS agit en augmentant laffinit de la PCA pour les phospholipides. Le complexe PC/PS permet une meilleure accessibilit du facteur Va et du facteur VIIIa au site catalytique de la PCA. La PS circule dans le plasma, sous forme libre ou lie la protine liant le C4b (C4b-BP). Seule la forme libre est capable de se lier la PCA. Elle reprsente 35 40 % de la totalit de la PS. Le gne humain de la PS est localis sur le chromosome 3. La frquence du dcit en PS est denviron 2,2 % chez les patients avec une thrombose veineuse et de 3 % chez les patients qui ont des antcdents de thrombose familiale. Dans la population gnrale, la frquence du dcit en PS nest pas trs bien connue. Elle se situerait autour de 1/33 000 [9].

Dcit en plasminogne
Ce sont des anomalies rares qui intgrent des dcits quantitatifs et qualitatifs. La rpercussion clinique est trs variable : certains sujets sont compltement asymptomatiques, dautres prsentent des maladies thromboemboliques rcidivantes trs svres.

Hyperhomocystinmie
Lhomocystine est un acide amin driv du catabolisme de la mthionine. Son mtabolisme intracellulaire conduit, par remthylation la mthionine ou par transsulfuration la cystine. Deux voies sont possibles pour apporter le groupe mthyle, soit par la mthionine synthtase, soit par la btane-homocystine mthyltransfrase. Une enzyme de ce mtabolisme a t particulirement tudie, car il a t dcouvert une forme mute thermolabile moins efficace pour transformer lhomocystine en mthionine (mthylnettrahydrofolate rductase [MTHFR]). Les dernires tudes

semblent montrer que le paramtre important est, en fait, le taux de folates, et la normalit de ce taux annule leffet dltre de cette mutation. En cas de transsulfuration, lenzyme est la cystathionine-B-synthtase avec, comme cofacteur, la pyridoxine. La concentration plasmatique dhomocystine totale est de 11 16 mmol/L. Le phnotype peut tre svre, modr ou faible. Les causes de dcit svre sont le plus souvent un dcit en cystathionine-B-synthtase, qui a une frquence dans la population gnrale de 1/200 000 1/335 000. Les individus touchs par ce dcit gntique sont atteints dun retard psychomoteur et datteintes vasculaires artrielles et veineuses [6]. Les formes modres peuvent tre acquises ou constitutionnelles. Dans la population gnrale, le dcit htrozygote en cystathionine-b-synthtase a une frquence estime entre 0,3 et 1,4 %. Les causes acquises sont le plus souvent dues des dcits nutritionnels en vitamine B6, B12 ou folates [5]. Les mcanismes par lesquels lhyperhomocystinmie contribue lathrogense ou la thrombogense sont encore peu clairs. De nombreuses cibles ont t dcrites : facteur tissulaire, prostacycline, interfrence avec le systme PC/thrombomoduline.

Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques des dcits des protines agissant physiologiquement comme anticoagulant sont trs similaires. La manifestation la plus typique est la thrombose veineuse des membres infrieurs, avec ou sans embolie pulmonaire. Elle reprsente au moins 90 % des pisodes thrombotiques. Les autres sites thrombotiques veineux sont beaucoup plus rares. Les dcits htrozygotes en ATIII, PC, PS et facteur V : Q506 ne semblent pas augmenter le risque de

Rsistance la protine C active (RPCA)


Le facteur V est une glycoprotine de 330 kDa. La molcule est forme de six domaines. La thrombine cre trois coupures qui provoquent la formation du facteur V activ (Va), molcule avec deux chanes. Le facteur Va est coup par la PCA en trois endroits spciques. La substitution de larginine pour une glutamine en position 506 a pour consquence la synthse dun facteur V (ou facteur V Leyden, ou facteur V : Q506), avec une activit procoagulante normale mais difficilement inhib par la PCA. Cela se traduit par une meilleure stabilit du complexe prothrombinase et une augmentation de la formation de thrombine. Le facteur V : Q506 est retrouv dans 80 100 % des patients prsentant une RPCA dans un test fonctionnel. Les plasmas qui prsentent une RPCA, sans mutation du facteur V, peuvent sexpliquer soit par le manque de spcicit des tests fonctionnels, soit par dautres anomalies non connues pour linstant. Le facteur V : Q 506 est retrouv avec une frquence de 21 % chez les patients ayant une thrombose veineuse. Cette frquence leve de mutation du facteur V est corrle la frquence de la mutation dans la population caucasienne (entre 2 et 10 %). Cette frquence est beaucoup plus faible en Asie et en Afrique [3].

Tableau I. Bilan biologique devant une maladie thromboembolique rcidivante.


Bilan biologique en dehors de ltude de lhmostase Dans tous les cas Numration formule sanguine Rticulocytes Vitesse de sdimentation lectrophorse des protides Cratininmie Bilan hpatique Glycmie Anticorps anti-ADN natif, facteurs antinuclaires, anticorps anticardiolipide Dans tous les cas Temps de cphaline activ Recherche dun anticoagulant circulant Temps de thrombine Fibrinogne Chez le sujet de moins de 50 ans avec des antcdents personnels ou familiaux de thrombose veineuse Protine C, protine S, antithrombine III Recherche de la mutation G1691A du gne du facteur V (facteur V Leyden) Homocystnmie totale ( jeun) Recherche de la mutation G20210A du gne de la prothrombine (facteur II) Vitamine B12 srique Acide folique srique et intrarythrocytaire Bilan dhmostase

Selon lorientation Biopsie ostomdullaire lectrophorse de lhmoglobine Test de Ham et Dacie Enqute familiale Dans un second temps

Anomalie de la prothrombine
Une mutation portant sur un nuclotide, dans une rgion non codante du gne de la prothrombine, est

tats thrombophiliques hrditaires - 4-0280

thrombose artrielle. De faon surprenante, les thromboses veineuses supercielles sont plus frquentes dans les dcits htrozygotes en PC, PS ou facteur V : Q506, que dans les dcits en ATIII [1]. La moiti des pisodes thrombotiques surviennent lorsquun facteur de risque supplmentaire est prsent (chirurgie, grossesse, immobilisation). Par exemple, en cas de grossesse, le risque de thrombose est de 31 44 % dans les dcits en ATIII, de 10 19 % en cas de dcit en PC ou PS, et de 28 % pour le facteur V : Q506 [2]. Les manifestations cliniques chez les patients porteurs de ces anomalies ltat homozygote sont beaucoup plus svres, voire ltales. Dans le cas de lhyperhomocystinmie, le risque de thrombose veineuse est clairement corrl aux formes modres. Le risque de rcidive est de lordre de 10 % chez les patients avec un seul pisode de thrombose. Les territoires veineux sont

principalement les membres infrieurs, mais peuvent tre galement superciels (25 %) ou atteindre les veines msentriques ou crbrales.

bilan dhmostase va rechercher une anomalie acquise dont les plus frquentes sont de mcanisme immunologique ou une anomalie hrditaire (tableau I).

Conduite tenir
Un bilan, la recherche de pathologies connues pour tre associes un risque lev de complications thromboemboliques, peut tre mis en uvre en fonction du contexte clinique. La mise en vidence dune affection sous-jacente est importante, le traitement tiologique permettant de diminuer le risque thrombotique. Lexamen clinique recherchera des signes dappel qui peuvent orienter vers une pathologie prcise. Le bilan biologique doit tre guid par la clinique et les premiers rsultats biologiques simples (tableau I). Le

Conclusion
Les anomalies responsables daccidents thrombotiques veineux rptition commencent tre de mieux en mieux connues. La dcouverte du facteur V : Q506 a permis une avance importante car cest, pour linstant, le facteur gntique le plus frquemment retrouv dans ces pathologies thrombotiques. Mais de nombreuses inconnues persistent, car le fait dtre porteur de lanomalie nentrane pas obligatoirement un risque thrombotique et les facteurs de risque surajouts semblent aussi importants que la prsence du dcit [8].

Jean-Marc Zini : Praticien hospitalier, service dangiohmatologie, hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75010 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JM Zini. tats thrombophiliques hrditaires. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0280, 1998, 3 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Greffes en hmatologie : suivi dun patient allogreff


V Leblond

Introduction
La greffe de cellules souches hmatopotiques tient une place particulire parmi les transplantations dorgane et de tissu et se caractrise par les particularits suivantes : lorgane transplant est renouvelable ; les cellules souches sont introduites distance de leur place habituelle et vont naturellement coloniser los inhabit par le conditionnement de la greffe, pour se multiplier et assurer une reconstitution immunologique et hmatologique. La greffe peut utiliser des cellules souches allogniques (allogreffe) ou les propres cellules souches du patient (autogreffe). Cette technique est dveloppe en France depuis une vingtaine dannes. En 1995, 621 allogreffes et 1952 autogreffes ont t pratiques, situant la France au premier rang en Europe. Cette technique, de plus en plus rpandue au cours des hmopathies, ncessite une prise en charge hospitalire mais galement par le mdecin gnraliste souvent confront, le premier, aux complications lies cette technique.

Tableau I. Principales indications de lallogreffe et de lautogreffe.


Maladies susceptibles dtre traites par allogreffe de moelle osseuse (adultes et enfants) Aplasie mdullaire Leucmie aigu lymphoblastique - myloblastique en rmission complte Leucmie mylode chronique en phase chronique Dysmyloposes - mylobrose primitive Mylome multiple - lymphomes chimiorsistants Maladies hrditaires : - dcits immunitaires mixtes et graves - syndrome de Wiskott-Aldrich - dcits quantitatifs et qualitatifs graves des cellules phagocytaires - maladie de Fanconi - -thalassmie grave / drpanocytose svre - Blackfan-Diamond (formes chimiorsistantes) - ostoptrose maligne - certaines mucopolysaccharidoses - maladie de Gaucher - autres maladies mtaboliques Maladies susceptibles dtre traites par autogreffe de moelle osseuse (adultes et enfants) Lymphome malin non hodgkinien, chimiorsistant, en rechute ou de mauvais pronostic Mylome multiple Leucmie aigu en rmission complte Tumeurs solides
de lautogreffe est donc principalement de dlivrer un traitement myloablatif ncessaire pour gurir lhmopathie sous-jacente. La reconstitution hmatopotique ne peut donc se faire qu partir du greffon inject aprs le conditionnement. Les indications sont proches de celles de lallogreffe mais sont plus cohrentes lorsque les cellules souches

Son but est triple : traiter lhmopathie sous-jacente grce au conditionnement de greffe comportant le plus souvent une ICT (irradiation corporelle totale) associe une chimiothrapie myloablative ; remplacer les cellules hmatopotiques pathologiques par des cellules souches normales prleves chez le donneur ; lutter contre lhmopathie par un effet immunologique propre lallogreffe : la raction du greffon contre la leucmie GVL (Graft-versus-Leukemia) , effet li aux cellules immunocomptentes du donneur permettant ainsi de diminuer le risque de rechute postgreffe.
hmatopotiques sont thoriquement saines. Les principales indications de transplantation de cellules souches hmatopotiques en France en 1995 sont rsumes dans le tableau II.

Indications
Elles diffrent selon la technique utilise (allogreffe ou autogreffe). La greffe de moelle ne doit tre envisage que pour des patients chez lesquels il ny a pas dautre alternative thrapeutique valable et chez lesquels la maladie fait courir un risque vital court, moyen ou long terme.

Techniques
Choix du donneur (tableau III)
La compatibilit immunologique entre le donneur et le receveur doit tre maximale. La

Allogreffe
Les principales indications de lallogreffe sont runies dans le tableau I. En cas dhmopathie maligne, la greffe doit tre pratique avec une masse tumorale la plus faible possible an de diminuer le risque de rechute et peut tre propose soit en premire rmission, soit en deuxime rmission complte en fonction des facteurs pronostiques propres chaque indication. Au cours des maladies hrditaires, la greffe a pour but de remplacer une ou plusieurs populations mdullaires quantitativement ou qualitativement dcientes ou dapporter lorganisme une masse cellulaire, source dune activit enzymatique manquante. En raison de laugmentation de complications lies la greffe avec lge, le receveur doit tre thoriquement g de moins de 50 ans.
Elsevier, Paris

Tableau II. Principales indications des transplantations de cellules souches hmatopotiques en France en 1995.
Allogreffe Leucmie aigu myloblastique Leucmie aigu lymphoblastique Leucmie mylode chronique Mylodysplasie Mylome Hodgkin Lymphome Tumeur solide Aplasie mdullaire Thalassmie Dcit immunitaire 135 124 98 50 6 4 45 31 2 31 Autogreffe 120 57 51 9 371 117 446 312

Autogreffe
Compare lallogreffe, lautogreffe utilise les cellules souches du patient avec un risque thorique de contamination du greffon par la maladie, do les essais de purge ex vivo des cellules tumorales. Le but

4-0240 - Greffes en hmatologie : suivi dun patient allogreff

Tableau III. Types de greffes de moelle.


Types de greffes Syngnique Autologue (moelle ou cellules souches sanguines [CSS]) Jumeau vrai Lui-mme Fratrie Famille Non apparent Non apparent
(1)

Donneur

Caractristiques Pas de disparit gntique Pas de disparit gntique HLA gno-identique HLA partiellement identique HLA phno-identique (A-B srologie ; DR-DQ gnrique (1)) HLA partiellement identique

des cellules souches hmatopotiques), le greffon sera congel et sera rinject aprs conditionnement myloablatif qui peut se drouler plusieurs mois, voire plusieurs annes aprs le prlvement.

Cellules souches priphriques hmatopotiques


Cette technique est actuellement principalement utilise pour les autogreffes. Aprs mobilisation par chimiothrapie et/ou facteurs de croissance hmatopotique, il existe dans le sang circulant des cellules souches qui peuvent tre prleves par cytaphrse. Cette technique permet de prlever des greffons quantitativement et qualitativement plus riches, dviter une anesthsie gnrale et, thoriquement, de prlever un greffon moins contamin par les cellules tumorales.

Allognique

Typage par biologie molculaire.

Tableau IV. Droulement de la greffe.


Allogreffe Choix du donneur Typage HLA receveur, typage HLA fratrie/famille, interrogation du chier national ou international donneur HLA compatible Entretien pralable famille, donneur, receveur (consentement clair) Prlvement dautotransfusion (donneur) Autogreffe Prlvement du greffon par : - cellules souches priphriques ou moelle osseuse - traitement ventuel du greffon - cryoprservation

Sang de cordon
Actuellement, sorganise galement une banque de sang de cordon. Le sang de cordon, tant riche en cellules souches hmatopotiques et ntant pas totalement immunocomptent, peut permettre de greffer avec une disparit HLA certains patients.

Contrle de qualit
La qualit du greffon mdullaire est estime en comptant les cellules mononucles du greffon au cours du prlvement. Les cultures de progniteurs et le compte des cellules portant lantigne de diffrenciation CD34, marqueur des cellules souches hmatopotiques, permettent dapprcier la qualit du greffon prlev. Ces contrles ont surtout un intrt au cours des autogreffes o la qualit des cellules souches hmatopotiques a pu tre altre par la chimiothrapie et/ou la radiothrapie pralables.

Hospitalisation du receveur Bilan prgreffe (infectieux, viscral, hmatologique) Mise en place dun cathter central Hospitalisation en chambre protge (ux laminaire) Antibiothrapie prventive orale Alimentation strile Soins dhygine Hospitalisation du donneur Bilan danesthsie Prlvement de moelle Dconglation du greffon

Conditionnement Chimiothrapie myloablative irradiation corporelle totale (ICT) Injection de la moelle ou cellules souches dans une voie priphrique Priode postgreffe immdiate : - surveillance, traitement des complications (microbiologie, hmatologie, pharmacologie, soins intensifs) - transfusion systmatique (globules rouges, plaquettes) - alimentation parentrale Priode ultrieure (aprs 1 2 mois) : - sortie, prparation psychologique - surveillance rgulire en hpital de jour puis en consultation - rhospitalisation ventuelle
meilleure situation est lexistence dun donneur apparent ayant hrit des mmes molcules HLA (human leukocyte antigen) que le receveur (HLA AB-DR). Il sagit le plus souvent dun donneur dans la fratrie, donneur HLA gno-identique familial (une chance sur quatre). En labsence de donneur dans la fratrie (70 % des patients), on peut thoriquement envisager dans certaines indications un donneur non apparent HLA phno-identique (chier national des donneurs de moelle) ou un donneur familial partiellement incompatible (diffrent par un, deux ou trois antignes). En raison de limpossibilit frquente de greffer en situation HLA identique intrafamiliale, se sont dvelopps des chiers de donneurs volontaires non apparents dont le nombre au niveau mondial se situe aux alentours de 1 400 000. La chance pour que deux individus non apparents soient compatibles se situe entre 1/5 000 et 1/40 000. Le chier national de donneurs de moelle en France comporte environ 85 000 individus. Linterrogation du chier peut stendre aux diffrents chiers europens ou internationaux. En 1995, 130 greffes ont t ralises en France partir des chiers. Les greffes faites en situation familiale mais incompatibles sont actuellement des indications de pdiatrie dans les dcits immunitaires svres. Chez ladulte, ce type de greffes donne des rsultats peu satisfaisants.

Droulement dune greffe de cellules souches hmatopotiques


Cette thrapeutique suppose un ensemble de mesures parfaitement coordonnes qui mettent en jeu une quipe spcialise entoure dun plateau technique adapt. Les diffrentes tapes de la ralisation dune transplantation sont rsumes dans le tableau IV. Lirradiation corporelle totale peut tre monofractionne (10 Gy en une sance au corps entier, 7 Gy au poumon) ou fractionne (classiquement six fractions de 2 Gy pendant 3 jours avec 10 Gy au poumon).

Complications
Bien que la transplantation mdullaire permette la gurison dun nombre croissant de maladies malignes et non malignes, les complications aigus et chroniques peuvent survenir au cours de lvolution. Ces complications sont dues la raction du greffon contre lhte aigu ou chronique observe uniquement en cas dallogreffe, la toxicit du conditionnement, aux infections et aux rechutes postgreffe.

Greffon
Moelle osseuse
Le greffon peut tre mdullaire prlev au donneur, ou en cas dautogreffe au patient, sous anesthsie gnrale dans les crtes iliaques postrieures. En cas dallogreffe, la quantit de moelle ncessaire correspond environ 2 4 x 108 cellules mononucles par kilogramme de poids du receveur. Ce greffon sera rinject le jour mme du prlvement au receveur, ayant dj bnci du conditionnement. En cas dautogreffe, la quantit de moelle ncessaire peut tre plus importante si des traitements de purge ex vivo entranant une perte de cellules hmatopotiques ont t envisags. Aprs traitement ex vivo ventuel (par anticorps monoclonaux, chimiothrapie ou slection positive

Maladie du greffon contre lhte


La maladie du greffon contre lhte, GVH (graft versus host disease), reste la complication majeure de la greffe allognique. Les conditions requises pour le dveloppement dune GVH sont les suivantes : le greffon doit contenir des cellules immunocomptentes ;

Greffes en hmatologie : suivi dun patient allogreff - 4-0240

Tableau V. Stades et signes de la maladie du greffon contre lhte aigu.


Peau Rash maculopapuleux rythrodermie Desquamation + bulles Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4 Rash maculopapulaire < 25 % de la surface du corps Rash maculopapulaire 25 50 % de la surface du corps rythrodermie gnralise Desquamation et bulles Ictre Foie Intestins Diarrhe Nause, vomissement Douleurs abdominales Diarrhe 10-15 mL/kg/j Diarrhe 16-20 mL/kg/j Diarrhe 21-25 mL/kg/j Diarrhe 26 mL/kg/j Douleurs - Ilus 0 + ++ +++ ++ ++++ 0 + ++ +++ ++ ++++ 0 + ++ +++ Altration des performances

Bilirubine 20-30 mg/L Bilirubine 31-60 mg/L Bilirubine 61-150 mg/L Bilirubine > 150 mg/L

Grade I Grade II Grade III Grade IV

+ ++ + +++ ++ +++ ++ ++++

le receveur doit exprimer des antignes tissulaires absents chez le donneur ; le receveur ne peut rejeter les cellules transplantes.

Tableau VI. GVH chronique. Spectre dexpression clinique et biologique.


Signes cliniques et histologiques Peau (75 %) Tguments Bouche (85 %) Yeux (65 %) Foie (70 %) Poumon Appareil digestif (50 %) Atteinte rare Placard papulosquameux, desquamation, hyperpigmentation, volution possible vers la pokilodermie, sclrose, contractures, ulcrations Ongles dystrophiques, alopcie Chilite, plaques de lichen, syndrome sec Syndrome sec Cholestase, + cytolyse, ncrose, inltration lymphoplasmocytaire, dgnrescence des canalicules biliaires, brose priportale Toux sche, broncholite obstructive, brose pulmonaire Reux/mgasophage, malabsorption Musculaire, articulaire Signes biologiques Anmie (30 %) Thrombopnie (25 %) Leucopnie (25 %) osinophilie (60 %) Prsence dautoanticorps, antinuclaires, antimitochondries Hypergammaglobulinmie

GVH aigu
Elle est observe avant le troisime mois postgreffe dans environ 40 % des cas en situation HLA compatible intrafamiliale. Elle est responsable de 20 40 % des dcs postgreffe. Les organes cibles sont le systme immunitaire, la peau, le tube digestif et le foie. Le diagnostic repose sur un faisceau darguments cliniques et histologiques (anomalies pithliales des organes cibles). Une classication (tableau V) en quatre stades est utilise, les GVH de grade III et IV ayant une lourde mortalit (70 90 % des cas). La prvention repose sur lassociation du mthotrexate (15 mg/m_ j1, 10 mg/m_ j3, j6 et j11) et de la ciclosporine (3 mg/kg en intraveineux de j0 j30, puis 12,5 mg/kg en 2 prises quotidiennes per os jusqu j180). Les drogues utilises pour traiter la GVH aigu sont essentiellement la corticothrapie avec des doses allant de 2 20 mg/kg, la ciclosporine, le srum antilymphocytaire et certains anticorps monoclonaux (anti-CD3, anti-CD2, anti-CD5, anti-CD25, anti-TNF). On obtient une rmission complte de la GVH aigu chez environ 50 % des patients, surtout si le grade est peu lev (GVH infrieure ou gale un grade II).

Complications lies au conditionnement


Hpatiques

Urinaires
Le conditionnement par cyclophosphamide a une toxicit vsicale et urtrale se traduisant cliniquement par une hmaturie. Cette toxicit peut tre immdiate dans les 3 semaines qui suivent la greffe ou beaucoup plus tardive. Cette complication est prvenue par un traitement systmatique par lUromitexant pendant les perfusions dEndoxan Astat.

GVH chronique
Elle est observe chez 30 % des survivants long terme. Elle peut survenir avant le troisime mois postgreffe avec une forme soit limite, soit extensive. Elle aggrave le dcit immunitaire en retardant la reconstitution de limmunit et sassocie donc des infections rptition. Son expression clinique et biologique est rsume dans le tableau VI. Son traitement repose sur la corticothrapie, lazathioprine, la ciclosporine. En cas dchec, la thalidomide, la photothrapie extracorporelle et lirradiation lymphode subtotale ont t proposes. Un traitement prventif des infections germes encapsuls, de la pneumocystose et ventuellement des perfusions dimmunoglobulines en cas de dcit de limmunit humorale sont donc ncessaires.

Maladie veino-occlusive du foie


Elle survient entre 5 et 50 % des cas selon les sries au cours du premier mois aprs la greffe, plus frquemment observe au cours des allogreffes. Elle est lie une occlusion des veines centrolobulaires responsable dune insuffisance hpatocellulaire et dune hypertension portale. Elle est mortelle chez ladulte dans environ 40 % des cas et son traitement reste principalement symptomatique. Divers protocoles sont en cours pour tudier lefficacit en prvention ou curatif de lhparine, lUrsolvant, de la prostaglandine E1, du rTPa (Actilyset). Dautres complications hpatiques sont frquentes : toxicit des chimiothrapies, hpatite B ou C lies aux transfusions ou au greffon.

Cardiaques
Le cyclophosphamide ainsi que lirradiation corporelle totale (ICT) ont une toxicit cardiaque. Les complications sont le plus souvent prcoces et aigus : myocardites, pricardites, troubles du rythme. Latteinte cardiaque reste le plus souvent infraclinique et met rarement en jeu le pronostic vital.

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Pulmonaires
Dans 10 20 % des cas, survient entre le deuxime et le quatrime mois postgreffe une pneumopathie interstitielle trs svre pour laquelle aucune tiologie nest retrouve malgr un bilan infectieux trs complet (pneumopathie interstitielle idiopathique). Cette pneumopathie est mortelle dans environ 60 % des cas. En dehors de cette complication prcoce et aigu, les greffes prsentent souvent une perturbation chronique plus ou moins svre des preuves fonctionnelles respiratoires montrant la fois un syndrome restrictif et obstructif.
Infections postgreffe J0 Greffe 1 Virus 2 3 4 5 6 mois

HSV CMV Adnovirus VZV

Oculaires
LICT elle seule peut engendrer des cataractes : 100 % 4 ans si la dose est unique, un peu moins si la dose est fractionne (20 63 %). La probabilit de survenue dune cataracte est encore accrue en cas de corticothrapie associe. Par ailleurs, un syndrome sec par diminution de la scrtion lacrymale peut apparatre sil existe une GVH chronique. Une surveillance ophtalmologique annuelle (avec examen la lampe fente, test de Schirmer, fond dil [FO]) est donc conseille.

Bactries Gram + Gram Fungiques Germes encapsuls surtout si GVHc

Candida Aspergillus

Parasitaires

Pneumocystis

1 Infections postgreffe. Thyrodiennes


Des anomalies du bilan thyrodien le plus souvent type dinsuffisance thyrodienne basse compense (TSH augmente) et parfois non compense ont t rapportes dans la littrature, un bilan thyrodien simpose donc de faon rgulire. portants sont ns de pres greffs mais, malgr cet espoir de rcupration dune fertilit normale, une conglation de sperme avant greffe est indispensable quand elle est possible. Anomalies dentaires et craniofaciales Elles surviennent en cas dICT surtout si lge est infrieur 6 ans.

Complications infectieuses
Elles sont rsumes en fonction de la date de la greffe (g 1). Elles peuvent tre bactriennes, virales ou parasitaires.

Tumeurs secondaires Troubles gonadiques chez la femme


Aprs la greffe de moelle, apparat classiquement une dcience ovarienne basse avec anovulation et amnorrhe. Des tudes ont montr que les patientes atteintes daplasie mdullaire ayant reu un conditionnement sans ICT, prsentent en postgreffe prcoce une insuffisance ovarienne et des dosages hormonaux comparables ceux dune femme mnopause (LH et FSH leves et strognes diminus). Cependant, les femmes jeunes (moins de 26 ans) peuvent rcuprer une fonction ovarienne normale. Chez les femmes ayant reu un conditionnement de greffe plus lourd comportant une ICT, la mnopause est dnitive. Actuellement, en labsence de contre-indication, on propose un traitement hormonal substitutif par strognes et progestrone. Celui-ci est efficace sur les symptmes gnants tels que lirritabilit, les bouffes de chaleur, les palpitations, linsomnie, mais aussi sur les complications tardives telles que lathrome, latrophie vulvovaginale, lostoporose. Pour les femmes dnitivement striles aprs la greffe, un grand espoir est reprsent par le don dovocytes. Le risque de cancers secondaires dpend de plusieurs facteurs : la chimiothrapie utilise en pr-greffe, la radiothrapie, le traitement immunosuppresseur au long cours, etc. Le risque relatif est 6,7 fois suprieur celui observ dans une population tmoin avec un risque actuariel 10 ans de 4,3 %.

Complications chez lenfant


Elles sont principalement lies un conditionnement par ICT. Troubles de croissance Lirradiation corporelle totale chez lenfant est responsable de troubles de la croissance. la fusion des piphyses postradiques, sajoutent des troubles de croissance secondaires des dcits en hormones de croissance, hypogonadisme et parfois un hypothyrodisme. Endocriniennes Des insuffisances thyrodiennes ont t dcrites aprs ICT avec, en moyenne, 13 % dhypothyrodisme vrai en cas dICT dose unique. Fonction gonadique En cas dICT, il existe un retard pubertaire ou absence de pubert, avec des caractres sexuels secondaires retards chez environ 50 % des enfants. Chez le garon, lpithlium germinal testiculaire est plus sensible que les cellules de Leydig la fois la chimiothrapie et la radiothrapie, lazoospermie tant presque constante et dnitive. En cas dirradiation testiculaire, le retard pubertaire est constant. Une compensation hormonale de ces dcits endocriniens est ncessaire en cas de pubert retarde, en cas datteinte de la fonction leydigienne, ou damnorrhe primaire ou secondaire.

Prcoces Elles sont observes dans le premier mois en raison de la neutropnie lie laplasie et sont principalement dues des bacilles Gram ngatif par un phnomne de translocation partir du tube digestif, ou des bacilles Gram positif (staphylocoque, streptocoque). Les infections levures sont galement observes, principalement Candida. Tardives Aprs la sixime semaine postgreffe, elles sont lies au dcit immunitaire combin svre et sont plus frquentes et plus graves aprs allogreffe quaprs autogreffe.

Virales
Observes partir du deuxime mois de la greffe, linfection CMV (Cytomgalovirus) se manifeste par une ractivation virale entranant une virmie positive ou une antignmie positive. Elle est principalement observe chez les receveurs sropositifs avant greffe. Dans 30 40 % des cas, linfection CMV se complique par une maladie CMV caractrise par des manifestations cliniques (pneumopathie, entrocolite) qui peuvent tre mortelles. La prvention consiste transfuser des produits sanguins CMV ngatifs lorsque le couple donneur-receveur ou le receveur est CMV ngatif. Une prophylaxie par aciclovir forte dose ou ganciclovir a t propose au cours des allogreffes avec une certaine efficacit. Le traitement repose essentiellement sur le ganciclovir associ ou non des immunoglobulines polyvalentes. Les autres complications virales tardives sont principalement des ractivations du VZV ncessitant un traitement par aciclovir.

Troubles gonadiques chez lhomme


Des tudes faites chez des patients masculins adultes greffs de moelle ont montr des caractres sexuels primaires et secondaires normaux. Il ne semble pas exister dimpuissance iatrogne. Les dosages plasmatiques de la testostrone et de LH sont normaux ou subnormaux. En revanche, les dosages de FSH sont souvent levs et le spermogramme met en vidence une azoospermie. Mais les dosages de FSH semblent se normaliser au l du temps et une rcupration de la spermatogense semble possible mais reste exceptionnelle surtout aprs une ICT. En effet, des enfants bien

Greffes en hmatologie : suivi dun patient allogreff - 4-0240

Tableau VII. Calendrier des vaccinations aprs greffe de moelle.


Allogreffes Ttanos, poliomylite inactive, diphtrie GVHc 6 mois (3)(2, 3) 6 mois (1-3)(1, 2, 3) 6 mois (3)(2, 3) Rappels (1) 12 mois (2) 24 mois GVHc+ 12 mois (3)(2, 3) 6 mois (2-3)(1, 2, 3) 6 mois (3)(2, 3) Rappels (1) 12 mois (2) 12 mois aprs arrt des immunosuppresseurs Autogreffes 6 mois (1-3)(2, 3) 6 mois (1-2)(1, 2, 3) 6 mois (2-3)(2, 3) Rappels (1) 12 mois (2) 12 mois (1)

Pneumocoque Vaccin anti-Haemophilus inuenzae B conjugu

Grippe ROR/BCG Si immunit cellulaire normale

GVHc : maladie chronique du greffon contre lhte. (1) Donnes demandant une conrmation ; (2) ncessit de contrler la srologie aprs la vaccination ; (3) nombre de vaccins conseill.

Bactriennes
Elles sont principalement observes chez les patients ayant une maladie du greffon contre lhte chronique. Ces patients sont risque dinfections germes encapsuls (Haemophilus inuenzae B, pneumocoque) responsables de sinusite, septicmie et mningite. Ce risque est corrl un dcit prolong en IgG2 et IgG4 et un hyposplnisme li la GVH et la radiothrapie. Une prophylaxie par antibiotique par voie orale est ncessaire pendant 1 an aprs la greffe sil ny a pas de GVH chronique, et pendant 6 12 mois aprs la gurison de la GVH chronique.

une ICT. Il est observ dans 10 15 % des cas au cours des aplasies mdullaires chez des receveurs allo-immuniss et conditionns sans ICT.

Rechute
Frquente chez les patients greffs en chec au moment de lallogreffe, elle survient le plus frquemment dans les 2 premires annes postgreffe. Le pronostic en est trs pjoratif, une deuxime allogreffe prsentant une toxicit majeure. Elle reprsente la principale cause dchec des autogreffes.

nourriture propre (che dittique) et labsence de frquentation de lieux publics. Le mdecin traitant pourra tre confront deux complications majeures que sont la GVH, dont les manifestations sont trs polymorphes, et les complications infectieuses, le patient restant trs immunodprim malgr une reconstitution hmatologique le plus souvent normale.

Surveillance rgulire en consultation


De j30 j100
Les consultations sont xes toutes les semaines puis toutes les 2 semaines en alternance entre le mdecin hmatologue et le mdecin traitant ; certains examens complmentaires (virmie CMV, ciclosporinmie) ne pouvant bien entendu tre raliss quen milieu hospitalier. Les consultations ont les objectifs suivants : recherche de la GVH (peau, tube digestif, foie) par lexamen clinique, la biologie (bilan hpatique), et ventuellement la biopsie ; recherche dune complication infectieuse par la surveillance clinique et les examens complmentaires au moindre doute : ORL (radiographie des sinus) ; urinaire (examen cytobactriologique des urines [ECBU]) ; digestive (coproculture) ; stomatologique (prlvements mycologiques) ; CMV (srologie, virmie, virurie systmatiques et/ou antignmie) ; recherche de signes de rechute de la maladie initiale par lexamen clinique ; surveillance et prescription des traitements ventuels : prventifs de la GVH (ciclosporine A)

Parasitaires
Pneumocystose : prvention systmatique aprs allogreffe par du trimthoprime-sulfamthoxazole (Bactrimt : 20 mg/kg 1 jour sur 2 ou 3 jours par semaine) ou des arosols mensuels de pentamidine pendant environ 6 mois. Lintroduction ou la poursuite dune corticothrapie ncessite de continuer cette prvention.

Rsultats
Les rsultats se sont amliors grce aux nouveaux conditionnements, lintroduction de la ciclosporine pour prvenir la GVH et aux techniques de ranimation hmatologique. La cause principale des dcs au cours des allogreffes est la GVH. La cause principale des dcs au cours des autogreffes est la rechute de lhmopathie greffe. La survie des patients greffs est rsume dans le tableau VIII.

s s

Fongiques
Elles sont principalement observes aprs allogreffe de moelle et sont lies des infections aspergillaires dont le pronostic est trs sombre.

Vaccinations postgreffe (tableau VII)


La cintique de la reconstitution de la rponse anticorps T dpendants (ttanos, poliomylite, diphtrie, rougeole, rubole, oreillons, hpatite B) dpend du type de greffe et de la prsence ou non dune GVH. En labsence de GVH, la rponse anticorps se normalise entre le 3e et le 18e mois et peut se normaliser entre 2 et 5 ans lorsquil existe une GVH. La reconstitution de la rponse anticorps T indpendants (pneumocoque, mningocoque, Haemophilus inuenzae B) dpend des mmes facteurs avec, en labsence de GVH chronique, une normalisation entre 1 et 2 ans et plus de 5 ans en la prsence dune GVH chronique. Les vaccins inactivs pourront donc tre dbuts selon les cas entre 6 et 12 mois aprs la greffe, les vaccins vivants attnus ne devront pas tre raliss avant 2 ans aprs une allogreffe et/ou 2 ans aprs larrt du traitement immunosuppresseur en cas de GVH chronique et 12 mois aprs une autogreffe.

Rle du gnraliste
Aprs 6 8 semaines dhospitalisation, le patient rentre son domicile. Les consignes de vie sont strictes avec, pendant quelques semaines, une

Tableau VIII. Survie des patients greffs.


Allogreffe Dcit immunitaire Aplasie mdullaire LA en pousse LAM en 1 RC LAL en 1 RC (adulte) LMC en phase chronique Mylome Lymphome
re re

Autogreffe < 10 % 30-40 % 30-40 % 65 % (3 ans) 50 % (long terme)

80 % 90 % (1 an) 15 20 % 60 % 60 % 65 % (3 ans) 40 % (long terme) 50 %

Rejet
Il ne sobserve quexceptionnellement dans les allogreffes HLA gno-identiques conditionnes avec

LA : leucmie aigu ; LAM : leucmie aigu myloblastique ; LAL : leucmie aigu lymphoblastique ; LMC : leucmie mylode chronique.

4-0240 - Greffes en hmatologie : suivi dun patient allogreff

(tension artrielle, cratininmie, ionogramme sanguin, bilan hpatique et ciclosporinmie) ; curatifs de la GVH (corticodes) (poids, bilan glucidique et surveillance du sevrage) ; prventifs de la pneumocystose (Bactrimt) (numration formule sanguine [NFS], toxidermie).

Conduite tenir devant quelques situations cliniques


Diarrhe
valuer le retentissement hydrolectrolytique et hmodynamique ; rechercher une vre associe ; rechercher des signes de GVH cutane ou hpatique associs ; rechercher des lments en faveur dune tiologie infectieuse alimentaire ou mdicamenteuse ; examens complmentaires : NFS, plaquettes, ionogramme, cratinine, coproculture, mycologie des selles. Si le bilan est normal et quil ny a pas de vre, un traitement symptomatique par rhydratation et ralentisseurs du transit (Imodiumt) est instaur domicile. Si la diarrhe est fbrile, sil existe des signes de GVH ou sil y a un retentissement majeur, lhospitalisation simpose. Aprs j100, une diarrhe est moins alarmante. Une fois le bilan ralis, un traitement symptomatique est administr. Si la diarrhe passe la chronicit, un bilan de malabsorption sera demand la recherche dune GVH intestinale chronique (statorrhe, cratorrhe, test de Shilling, test au D-xylose, transit sogastroduodnal et biopsie du grle).

Vers j100
Vers j100, ou parfois plus tt sil existe un doute, on refait un bilan de la maladie hmatologique initiale et une tude du chimrisme en cas dallogreffe.

Aprs j100
Le but de ces consultations est le suivant : recherche des signes dune ventuelle rechute ; recherche des signes de GVH chronique : cutans (placard papulosquameux, hyperpigmentation) ; au niveau des phanres (alopcie, dystrophie unguale) ; stomatologiques (lichen, syndrome sec) ; hpatiques (perturbation du bilan hpatique) ; pulmonaires (toux sche, perturbation des preuves fonctionnelles respiratoires [EFR]) ; digestifs (amaigrissement, diarrhe chronique, malabsorption) ; biologiques (thrombopnie, anmie, leucopnie) ; recherche des complications lies au conditionnement par : un bilan ophtalmologique annuel (FO, Schirmer, lampe fente) ; un bilan pulmonaire (EFR et gaz du sang) tous les ans ; un bilan cardiaque tous les ans (ECG, radiographie du thorax, ventuellement chographie) ; un bilan thyrodien (T3, T4, TSH) tous les ans ; surveillance des traitements instaurs : ciclosporine (qs), substitutifs de la mnopause (tension artrielle, glycmie, bilan lipidique, frottis vaginal) ; programme de vaccinations (qs).

Fivre Chez le greff rcent, la vre est la cause la plus frquente de consultation. Il sagit donc de faire la part des choses de faon hospitaliser en cas durgence ou au contraire viter une hospitalisation au patient sil ny a pas de gravit. Il faut dans tous les cas : faire un examen clinique complet la recherche de signes de gravit (retentissement tensionnel ou respiratoire) ; rechercher un foyer infectieux (pulmonaire, urinaire, digestif, mning, ORL) par lexamen clinique et les examens complmentaires (NFS, vitesse de sdimentation, ECBU, radiographie du thorax et des sinus). Au terme de ce bilan, si le foyer infectieux retrouv est sans gravit (ORL, bronchique, sinusien) et quil ny a ni retentissement ni aplasie, on propose un traitement antibiotique domicile par mono- ou bithrapie. Si une pneumopathie interstitielle est retrouve, lhospitalisation simpose pour lavage bronchoalvolaire la recherche dun CMV, sachant que la pneumopathie CMV peut tre ltale et quun traitement rapide doit tre mis en uvre.

Conclusion
Le mdecin gnraliste a un rle essentiel jouer dans le suivi du greff de moelle. Il assure le lien entre le patient, la famille et le service hospitalier. Souvent en premire ligne lors de la survenue de complications, il juge de la ncessit de lurgence dune consultation ou dune hospitalisation. Cest vers lui galement que le patient ou la famille se tourneront plus facilement pour la prise en charge psychologique que ncessite le vcu quotidien de la greffe : angoisse des complications et des rechutes, nouvelle image physique accepter et faire accepter (calvitie, hyperpigmentation en cas de GVH svre, etc).

ruption cutane
Jusqu j100, une ruption maculopapuleuse ou rythmateuse fait suspecter une GVH cutane qui devra tre chiffre en taux de surface corporelle. Il faudra rechercher une autre cause, en particulier mdicamenteuse ou infectieuse. La recherche des autres signes de GVH est systmatique (digestifs et hpatiques). Le diagnostic sera conrm par la biopsie cutane (en milieu hospitalier). Aprs j100, des signes de GVH chronique peuvent apparatre.

Vronique Leblond : Professeur des Universits, praticien hospitalier, service dhmatologie, Pavillon Laveran, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : V Leblond. Greffes en hmatologie : suivi dun patient allogreff. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0240, 1998, 6 p

Rfrences
[1] Bordigoni P. Greffes mdullaires. In : Hmatologie de lenfant. Paris : Flammarion Mdecine-Sciences, 1995 : 577-598 [2] Leblond V. Allogreffe de moelle osseuse. Impact Mdecin. Les dossiers du praticien 1992 ; 169 : 14-18 [3] Thanisch-Ricart T. Suivi domicile des greffs de moelle adultes par le mdecin gnraliste. [mmoire]. Paris : Univ Pierre et Marie Curie, 1991 [4] Etablissement franais des greffes. Le prlvement de la greffe en France en 1995.

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Leucmie lymphode chronique : quand lvoquer, comment laffirmer ?


L Sutton, JL Binet, K Maloum

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a plus frquente des leucmies de ladulte, la leucmie lymphode chronique se caractrise par laccumulation de lymphocytes B matures dans le sang, la moelle, les ganglions, la rate. La cintique de la maladie est variable. Aux stades prcoces, une simple surveillance est suffisante.

Elsevier, Paris.

Introduction
La leucmie lymphode chronique (LLC), la plus frquente des leucmies de ladulte en Occident, est caractrise par la prolifration et laccumulation de lymphocytes daspect mature dans le sang, la moelle, les ganglions, la rate, le foie et dautres organes. La cintique de la maladie est variable et au mieux tudie par la mise en vidence rcente du phnomne dapoptose. La LLC est deux fois plus frquente chez lhomme que chez la femme, lge mdian au diagnostic est de 65 ans, elle est exceptionnelle avant lge de 30 ans [2, 6].

Tableau I. Critres diagnostiques de la LLC.


Lymphocytes circulants > 5 000/mm3 et/ou adnopathies +/- splnomgalie Phnotype des antignes de membrane cellulaire : monotypie lambda ou kappa des chanes lgres dIg CD19+, CD23+, CD5+, Fmc7-, CD10-, S IgM +/faible Mylogramme et biopsie mdullaire : > 30 % lymphocytes Inltration nodulaire focale interstitielle diffuse
Ig : immunoglobulines

Diagnostic
Quand lvoquer ?
Cest le plus souvent loccasion dun examen sanguin systmatique que la constatation dune hyperlymphocytose plus de 5 000/mm3 doit faire penser au diagnostic. Les contrles ultrieurs de lhmogramme devront montrer la persistance de cette anomalie. La maladie peut tre dcouverte par la constatation (parfois par le patient lui-mme) dadnopathies supercielles. Moins souvent, cest loccasion de complications (infectieuses ou hmatologiques) que la maladie est diagnostique. Dans tous ces cas, lexamen clinique recherchera des adnopathies supercielles, une splnomgalie, une hpatomgalie. Lexistence de latteinte dun autre organe, dune altration de ltat gnral ou de vre devrait faire rechercher dabord une complication, une forme demble grave (diagnostic diffrentiel), ou une surinfection.

Comment laffirmer ?
Une lymphocytose sanguine de plus de 5 000/mm3 constate plusieurs reprises depuis plusieurs mois est un signe constant de la maladie, indispensable au diagnostic (tableau I). Ce seuil est port 15 000/mm3 par les auteurs anglo-saxons. Une neutropnie absolue est rarement constate. Lanmie et /ou la thrombopnie sont prsentes dans 15 % des cas.

Laspect cytologique des lymphocytes pathologiques est proche de celui des lymphocytes normaux avec toutefois quelques atypies. Une lymphocytose mdullaire plus de 30 % conrmera le diagnostic. La biopsie mdullaire permet de constater labsence de brose et retrouve tous les stades entre une inltration nodulaire focale et une inltration diffuse signant une maladie plus volue. La biopsie ganglionnaire nest pratique quen cas de doute diagnostique avec une autre lymphoprolifration. Il existe frquemment une hypogammaglobulinmie (jusqu 60 % des cas) associe une gammapathie monoclonale (5 % des cas) faible taux srique, de type IgM le plus souvent. Ltude du phnotype lymphocytaire doit permettre de caractriser laspect monotypique (mise en vidence la surface des lymphocytes dune mme chane lgre dimmunoglobulines de type kappa ou de type lambda) des lymphocytes qui pourrait tre conrm par la nature clonale du rarrangement des chanes lourdes des immunoglobulines (Ig) par des techniques de biologie molculaire. On retrouve, exprims la surface de ces lymphocytes pathologiques, diffrents antignes rvls par les anticorps monoclonaux dirigs contre les molcules CD19, CD20, CD21, CD24, CD37, HLADR tmoignant du phnotype B du lymphocyte. Lantigne CD23 est le plus souvent retrouv positif ainsi que, dans 95 % des cas, lantigne CD5 (marqueur de la ligne T et dune sous-population B normale).

Une autre caractristique de ces lymphocytes B leucmiques est la faible expression des Ig de surface, le plus souvent disotype IgD et IgM. La mise en vidence dune lymphocytose exprimant essentiellement des marqueurs de la ligne T doit faire liminer plusieurs diagnostics diffrentiels avant dvoquer une exceptionnelle LLC T. Ltude cytogntique, quand elle est pratique, retrouve dans 60 % des cas des anomalies chromosomiques. Les plus frquentes sont la trisomie 12, une atteinte du bras long du chromosome 14 ou du chromosome 13. La prsence dune ou plusieurs anomalies chromosomiques est classiquement corrle avec un pronostic pjoratif.

Classication
Une fois le diagnostic de LLC affirm, un bilan prcis de la maladie doit tre effectu qui permettra de classer le patient dans un des groupes pronostiques dont dpendent directement les indications thrapeutiques.

Caractrisation topographique et taille des adnopathies. Splnomgalie. Hpatomgalie. Scanner thoracique. Scanner abdominal.
Deux classications (tableau II) font rfrence actuellement dans la LLC : la classication de Binet [1] en trois stades : A, B et C ; la classication de Rai [7] en cinq stades : 0, I, II, III et IV. Dans la classication de Binet lexistence dune splnomgalie ou dune hpatomgalie est compte comme une aire ganglionnaire. Dautres lments pronostiques aident la dcision thrapeutique : lintensit de linltration sur la biopsie mdullaire ; le temps de doublement du chiffre des lymphocytes sanguins partir dun chiffre initial suprieur 50 000/mm3 ; lexistence dune

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Tableau II. Classication des LLC.


Modle Binet Stades A B C Rai 0 I II III IV Signes cliniques Pas danmie, pas de thrombocytopnie, < 3 aires ganglionnaires atteintes Pas danmie, pas de thrombocytopnie, 3 aires ganglionnaires atteintes Anmie (hmoglobine < 10 g/dL), thrombocytopnie (plaquettes < 100 000/mm3), ou les deux Lymphocytose isole Lymphocytose, lymphadnopathies Lymphocytose, rate ou foie augment de volume Lymphocytose, anmie (hmoglobine < 11 g/dL) Lymphocytose, thrombocytopnie (plaquettes < 100 000/mm3) Survie mdiane 14 ans 5 ans 2,5 ans 14,5 ans 7,5 ans 2,5 ans

dhmoglobine peut parfois rvler la maladie. Plus rcemment cette complication a pu tre dcrite aprs traitement par la udarabine, ncessitant parfois son arrt. Le premier traitement proposer dans ces circonstances est la corticothrapie, mais la part splnique de la destruction des hmaties ncessite parfois une splnectomie. Un mcanisme auto-immun est aussi suggr pour les anmies dues une rythroblastopnie mdullaire qui bncie le plus souvent dun traitement par la ciclosporine. Le plus souvent, lanmie est dorigine centrale et signe un stade volu de la maladie.

anomalie chromosomique ; et plus exprimentalement une augmentation du taux de lantigne CD23 srique.

Lymphome non hodgkinien


Il sagit alors de formes leucmiques dans le cadre de lymphome de faible grade de malignit. La population lymphocytaire est alors plutt plomorphe avec des cellules lymphodes noyau cliv. Le diagnostic diffrentiel sera fait grce la biopsie ganglionnaire ou la biopsie mdullaire et ltude des marqueurs de surface des cellules retrouvant une positivit intense des immunoglobulines de surface, du FMC7, et parfois du CD10. Le lymphome du manteau tait frquemment confondu avec la LLC du fait dun tableau clinique trs proche surtout dans les formes tumorales de LLC. Il est maintenant facilement reconnu grce la prsence dune translocation chromosomique de type t [11, 14] ou de la prsence en biologie molculaire de loncogne bcl1 avec surexpression de la cycline D1. La caractrisation du lymphome du manteau est importante en raison dun pronostic nettement plus pjoratif que la LLC conduisant des thrapeutiques particulires.

Thrombopnie
Elle est due le plus souvent comme lanmie une inltration mdullaire massive par les lymphocytes pathologiques. Elle est parfois due une destruction priphrique par autoanticorps associe ou non un hypersplnisme.

Diagnostic diffrentiel
Lymphocytoses polyclonales
Elles seront facilement limines sur le contexte clinique car observes dans le cadre dinfections virales (mononuclose infectieuse, infection Cytomgalovirus), dune toxoplasmose, ou dinfections bactriennes particulires comme la coqueluche. Un doute persistant sera lev par ltude du phnotype lymphocytaire rvlant une hyperlymphocytose T et en aucun cas des lymphocytes B monotypiques. Une lymphocytose polyclonale avec noyau bilob a t dcrite chez les sujets fumeurs plus particulirement de sexe fminin.

Neutropnies absolues
Plus rares, elles se voient le plus souvent chez les patients ayant reu une ou plusieurs chimiothrapies. Elles tmoignent l aussi dune maladie volue. Les neutropnies dorigine auto-immune sont beaucoup plus exceptionnelles.

Transformation maligne et cancers associs

Transformation en lymphome
Le classique syndrome de Richter survient dans 5 % des LLC et doit tre voqu devant des masses ganglionnaires trs tumorales, douloureuses et compressives associes la prsence de signes gnraux cliniques, pouvant parfois survenir pendant, et rsister un traitement classique. Le diagnostic est voqu devant la prsence de grandes cellules parfois immunoblastiques sur la ponction ganglionnaire et conrm par la biopsie. Le pronostic est trs pjoratif. Lvolution de la LLC se fait couramment vers des formes o laspect cytologique priphrique devient polymorphe avec apparition de grandes cellules qui signe le passage vers une forme prolymphocytaire de traitement difficile. La transformation en mylome multiple ou mme en leucmie aigu a t dcrite. Les rares cas dcrits de leucmie aigu de type mylode sont probablement la consquence dun traitement prolong par les alkylants (chlorambucil).

Lymphocytose monoclonale B
Celle-ci devra faire liminer diffrentes formes leucmiques de lymphoprolifrations.

Maladie de Waldenstrm
Elle peut saccompagner de la prsence de lymphocytes circulants. Cependant, ces lymphocytes ont une allure particulire (lymphoplasmocytes) et linltration plomorphe du sang et de la moelle est associe rgulirement une IgM monoclonale srique en quantit importante.

Leucmie prolymphocytaire
Elle est caractrise par une hyperleucocytose frquemment suprieure 100 000/mm3 et une splnomgalie, peu ou pas dadnopathies. Le prolymphocyte sanguin prdominant dans le sang sera facilement reconnu par ltude cytologique. Ltude phnotypique retrouve frquemment la ngativit du CD5 et une forte expression du FMC7. Ce type de leucmie compliquant parfois lvolution dune LLC est frquemment associ lexistence de signes gnraux cliniques.

Lymphoprolifrations T
Les exceptionnelles LLC T sont diffrencier des leucmies lymphodes T LGL (large granular lymphocyte) dont le phnotype correspond le plus souvent des cellules de type natural killer. Les leucmies prolymphocytaires T et le syndrome de Szary ont un phnotype correspondant aux cellules T matures auxiliaires le plus souvent (CD3+, CD4+, mais CD7). Les ATL (adult T cell leukemia/lymphoma) sont elles aussi caractrises par un phnotype T CD4+, et sont de plus rgulirement associes une infection par lHTLV1 (human T lymphocyte virus type 1) et de pronostic rapidement catastrophique.

Leucmie tricholeucocytes
Elle est rvle le plus souvent par une splnomgalie importante. Dans ses rares formes hyperleucocytaires, ltude cytologique et cytochimique permettra de faire le diagnostic. Dautre part, il existe des marqueurs spciques de surface et la biopsie mdullaire retrouve rgulirement une brose rticulinique associe linltration tumorale.

Cancers associs
La frquence des cancers chez les sujets atteints de LLC est plus leve que dans la population normale du mme ge et du mme sexe. Elle varie autour de 10 % des patients atteints de LLC. Tout type de cancers peut tre retrouv avec peut-tre une prdominance des cancers pithliaux. Une tumeur extraganglionnaire et extrasplnique doit absolument faire liminer un cancer.

Lymphome splnique lymphocytes villeux


circulants (SLVL)
Il associe une volumineuse splnomgalie une hyperlymphocytose moyenne et est reconnu sur laspect cytologique, le phnotype et la cytochimie des lymphocytes.

Complications
Complications hmatologiques

Anmie
Une anmie hmolytique auto-immune entranant parfois des chiffres trs bas du taux

Leucmie lymphode chronique : quand lvoquer, comment laffirmer ? - 4-0130

Traitements
Mthodes thrapeutiques
Chlorambucil
Le chlorambucil est rest longtemps le mdicament de rfrence de la LLC. Il peut tre utilis en traitement continu la dose de 0,1 mg/kg/j tous les jours ou en traitement discontinu la dose de 0,3 mg/kg/j, 5 j/mois associ ou non de la prednisone la dose de 1 mg/kg/j. Il a donn des rponses variables allant de 30 90 % des cas suivant les sries. Il a t rcemment utilis de fortes doses (15 mg/j jusqu la rmission dans des formes graves) avec de bons rsultats.

dintervalle suivie de ladministration dun facteur de croissance granulocytaire a t remise lordre du jour pour traiter les patients rfractaires tout autre type de traitements.

Tableau III. Critres de rponse au traitement.


Rponse complte (tous les critres suivants) : - disparition des adnopathies, de la splnomgalie et de lhpatomgalie - lymphocytose sanguine < 4.109/L, - neutrophiles > 1,5.109/L, - plaquettes > 100.109/L, - hmoglobine > 10 g/100 mL sans transfusion, - biopsie mdullaire normale (pas dinltrat interstitiel et moins de 3 nodules) Rponse partielle (tous les critres suivants) : - diminution de 50 % de la lymphocytose et diminution de 50 % des adnopathies et/ou diminution de 50 % de la taille du foie et/ou de la rate - neutrophiles 1,5.109/L ou augments de 50 %, - plaquettes 100.109/L ou augmentes de 50 %, - hmoglobine 10 g/100 mL ou augmente de 50 % (en dehors des transfusions) Stabilit : - ni rponse complte, ni partielle, ni aggravation Aggravation (au moins lun des critres suivants) : - augmentation 50 % du volume ganglionnaire (au moins 2 cm ou +) ou apparition de nouveaux ganglions - augmentation 50 % de la taille du foie et/ou de la rate ; ou apparition dhpatomgalie ou de splnomgalie palpable - transformation histologique (eg, syndrome de Richter ou transformation prolymphocytaire avec > 50 % prolymphocyte)

Splnectomie
Cette intervention peut aussi tre propose dans les cas danmie hmolytique auto-immune rsistant aux autres traitements bien conduits ou dans le cas de thrombopnie immune. Lindication peut aussi se poser dans le cas dune volumineuse splnomgalie responsable dun hypersplnisme. Elle sera toujours prcde dune vaccination antipneumococcique.

Immunomodulateurs
Des traitements utilisant des anticorps antilymphocytes B ont t expriments et donnent des rsultats prometteurs dans des formes volues rsistantes tout traitement. Des interleukines (IL2, IL4, IL6) et des oligonuclotides antisens spciques de lIL10 sont en cours dinvestigation dans ces formes graves. Linterfron alpha a permis lobtention de rponse dans des stades prcoces de la maladie et a t propos en traitement dentretien aprs une rponse un traitement classique.

Polychimiothrapies
Le COP (cyclophosphamide, Oncovint, prednisone) est une des premires polychimiothrapies utilises, mais il na jamais t montr davantages ce traitement sur un traitement par chlorambucil. Le CHOP en cures mensuelles (cyclophosphamide 300 mg/m_ et prednisone 40 mg/m_ per os pendant 5 jours, associs Oncovint 1 mg/m_ et doxorubicine 25 mg/m_ en IV, le premier jour) donne des rsultats suprieurs au traitement prcdent dans les stades volus de la maladie tmoignant dun effet bnque des petites doses de doxorubicine. Des doses suprieures de ce mdicament (50 mg/m_) ne donnent pas de meilleurs rsultats tout en augmentant les risques de toxicit.

Greffes de cellules souches hmatopotiques [5]


Lallogreffe de moelle a t rapporte dans une srie europenne de plus de 50 patients prsentant une forme volue de la maladie avec 70 % de rponses aprs la greffe et 46 % de patients survivants long terme. Cette technique est cependant rserve aux patients gs de moins de 50 ans. Lautogreffe quant elle peut tre propose jusqu 60 ans. Elle ncessite que lon puisse prlever un greffon autologue de cellules souches priphriques ou de moelle osseuse et donc lobtention dune rponse de la maladie par une chimiothrapie pralable. Ceci est possible une fois sur deux dans les stades volus. Les rsultats chez les patients ayant pu bncier de lautogreffe sont spectaculaires. Pour lallogreffe et lautogreffe, les conditionnements emploient rgulirement une irradiation corporelle totale associe une chimiothrapie lourde.

Analogues des purines


Le phosphate de udarabine et la 2-chlorodoxyadnosine sont trs actifs dans la LLC. La udarabine [4] est la molcule la plus largement employe la dose de 25 mg/m_/j en injection intraveineuse 5 jours de suite toutes les 4 semaines. La rponse ce traitement varie entre 20 % pour les patients multitraits plus de 80 % pour les patients nouveaux. Cette classe de chimiothrapie est responsable de linstallation dun dcit de limmunit cellulaire portant essentiellement sur les lymphocytes CD4, responsable de laugmentation du risque dinfection opportuniste (Cytomgalovirus, Pneumocystis carinii, listriose, tuberculose, lgionellose, toxoplasmose).

par la udarabine ou 6 mois de traitement par le CHOP. Labsence de rponse lun de ces deux traitements doit faire proposer le traitement alternatif avant de proposer des traitements plus agressifs. En cas de reprise volutive aprs un de ces traitements, ou de lchec ou dune rechute aprs les deux types de traitements (udarabine et CHOP), seront alors proposes des thrapeutiques plus radicales. Dans ces situations, si le patient est g de moins de 50 ans et quil existe un donneur HLA identique dans la fratrie, une allogreffe peut tre propose. Dans le cas contraire, ou si le patient a plus de 50 ans et ce jusqu lge de 65 ans, une autogreffe sera indique. Bien videmment, la ralisation de cette autogreffe est conditionne par la possibilit dobtenir un greffon mdullaire ou de cellules souches priphriques (ce qui ne pose pas de problme en cas dallogreffe). Les autres techniques thrapeutiques utilisant les mdicaments immunomodulateurs ou la radiothrapie corporelle tendue sont actuellement des traitements exprimentaux. Rcemment, des tudes utilisant des mdicaments inducteurs de lapoptose (thophylline) associs des mdicaments classiques de cette maladie sont en cours chez les sujets les plus gs en chec de traitements classiques.

Indications
Indications thrapeutiques tablies
Les indications vont dpendre essentiellement de deux critres : lge du patient et le stade clinique. Il est maintenant bien tabli que les stades A de Binet et a fortiori 0 de Rai ne doivent pas tre traits. Une exception pourrait tre faite pour les patients de stade A avec une volution rapide du chiffre des lymphocytes circulants (temps de doublement infrieur 1 an, partir dun chiffre initial suprieur 3 50 000/mm ) [3, 4]. Les stades B et C de Binet sont actuellement traits initialement dans un protocole franais par udarabine ou CHOP [3]. Lvaluation de la rponse (tableau III) se fait au bout de 3 mois de traitement

Radiothrapie
La radiosensibilit des lymphocytes de la LLC a justi les anciennes techniques utilisant le phosphore 32 ou lirradiation extracorporelle ou les irradiations splniques rptes qui ne sont plus utilises actuellement. Restent quelques indications exceptionnelles dirradiation ganglionnaire localises sur les grosses masses tumorales ou dirradiation splnique dans le cadre danmie hmolytique auto-immune. La splnectomie doit cependant tre prfre en cas de rsistance un traitement mdicamenteux bien conduit. Plus rcemment la technique dirradiation hmicorporelle en deux temps 6 semaines

Traitement des complications


La perfusion rgulire de fortes doses de gammaglobulines chez les patients prsentant une

4-0130 - Leucmie lymphode chronique : quand lvoquer, comment laffirmer ?

hypogammaglobulinmie est discute, son indication nest reconnue que pour les patients prsentant des infections rptition. Le contact avec un sujet prsentant une infection virale par exemple VZV (varicelle-zona-virus) est une indication ponctuelle des gammaglobulines. Lanmie hmolytique auto-immune sera dabord traite par de la prednisone la dose de 2 mg/kg/j. En cas dchec, elle peut conduire une splnectomie. Elle peut tre dclenche par la udarabine ncessitant alors son interruption. Les thrombopnies dorigine immunologique sont traites par la prednisone la dose de 1 mg/kg et en cas dchec ou de thrombopnie menaante par la perfusion de fortes doses dimmunoglobulines (400 mg/kg/j pendant 5 jours). L aussi, labsence de rponse ces traitements peut conduire une splnectomie. Les rythroblastopnies rpondent rgulirement un traitement par la ciclosporine. Les surinfections, quelles soient bactriennes ou virales, quelles surviennent aprs une chimiothrapie ou en dehors de tout traitement, ncessitent un traitement antimicrobien adapt aprs un bilan tiologique rigoureux et rapide.

Surveillance du traitement
Rle du gnraliste
La grande majorit de ces patients sont suivis paralllement en consultation externe dans les services hospitaliers spcialiss, et par le mdecin gnraliste qui a un rle important. Outre le rle de dpistage de la maladie loccasion dun des vnements dcrits plus haut, un suivi clinique rgulier est ncessaire. Toute altration de ltat gnral avec ou sans vre doit faire rechercher une complication infectieuse ou volutive de la maladie. Lvolution de la maladie reste le plus souvent indolente et permet la plupart du temps la poursuite dune vie normale avec des traitements le plus souvent bien supports. La mdiane de dure de vie des patients atteints de LLC dpend du stade de la maladie au diagnostic (tableau II) [8]. Le diagnostic dune LLC, de stade A de Binet, ou 0 de Rai, ne modie pas lesprance de vie pour le sous-groupe majoritaire dont la maladie nvoluera pas (compte tenu de la mdiane dge leve de ces patients) [3]. Les stades B de Binet, et I et II de Rai, ont une mdiane de survie variant entre 6 et 12 ans suivant les sries. Les stades C de Binet, et

III et IV de Rai, ont une mdiane de survie de moins de 3 ans. Pour les patients traits, ces mdianes sont nettement modies par lobtention ou non dune rponse la chimiothrapie. Les patients rpondeurs des stades B et C font plus que doubler leur esprance de vie (tableau III).

Conclusion
La leucmie lymphode chronique est une pathologie atteignant le plus frquemment lhomme de plus de 60 ans. Son traitement nest pas indiqu dans les stades prcoces et aprs une simple surveillance, qui peut tre longue, une chimiothrapie ne sera dbute quen cas de signes dvolution ou dun stade demble tumoral. Ces thrapeutiques sont au mieux institues dans des services spcialiss dans le cadre de protocoles et un suivi du patient sera mis en place en collaboration troite avec le gnraliste. La prise en charge des patients dont la maladie rsiste aux traitements initiaux ncessite une structure hospitalire spcialise en hmatologie.

Laurent Sutton : Praticien hospitalier. Jacques-Louis Binet : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Karim Maloum : Assistant hospitalo-universitaire. Groupe hospitalier Piti-Salptrire, service dhmatologie, pavillon Laveran, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : L Sutton, JL Binet et K Maloum. Leucmie lymphode chronique : quand lvoquer, comment laffrmer ? Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0130, 1998, 4 p

Rfrences
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4-0110

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Leucmie mylode chronique


J Tanzer

a leucmie mylode chronique (LMC), le syndrome myloprolifratif chronique dont la physiopathognie est la mieux comprise, a bnci de progrs thrapeutiques marquants. Le gne hybride BCR/ABL (BCR : breakpoint cluster region ; ABL : Abelson) la dnit de faon encore plus prcise que le chromosome Philadelphie et, en pratique courante, cest en termes cytogntiques et molculaires quon value les rsultats de la greffe et de linterfron alpha (IFN). Ces traitements novateurs ont une action beaucoup plus profonde que les chimiothrapies classiques et ont pris une place de premier plan. Grce eux, la LMC a cess dtre inluctablement mortelle, ce quelle tait nagure, en moins de 3 5 ans, dans 50 % des cas [8]. En 1999, on peut mme esprer beaucoup mieux. Druker, avec un inhibiteur synthtique spcique de la tyrosine-kinase dABL, a obtenu assez rapidement des rmissions hmatologiques et mme chromosomiques compltes chez des malades, dont un tiers en phase acclre, rsistant lIFN. Ces rsultats, encore prliminaires, sont trs impressionnants. La thrapeutique de la LMC pourrait bien tre rvolutionne par un premier produit conu pour agir sur une anomalie molculaire responsable dun processus malin.
Elsevier, Paris.

Introduction
Lattitude vis--vis du malade atteint de LMC a beaucoup chang. Il doit prendre part aux dcisions en pleine connaissance de cause. Le praticien doit donc lui apporter toute linformation quil dsire et quil est en droit dexiger sur la nature de la LMC, les enjeux, les avantages et les inconvnients des diffrentes mthodes de traitement, les justications et les contraintes des essais thrapeutiques et dune longue surveillance. Le malade a dautant moins la capacit daffronter cette situation que le diagnostic est souvent port tt : il peut ne ressentir aucun trouble, ne pas souponner du tout la gravit de son tat, reconnue par exemple partir dun hmogramme de routine. Le concours comptent et attentif du gnraliste est capital tout au long dun parcours qui comporte obligatoirement des moments difficiles.

la transformation aigu blastique (TA) terminale, vritable leucmie aigu (LA) particulirement rebelle et rapidement fatale.

provenant ici dun pissage alternatif du messager (isole, elle caractrise les LA lymphoblastiques).

Variantes
Les translocations complexes (un peu moins de 10 % des cas) impliquent un ou plusieurs chromosomes en plus du chromosome 9 et du chromosome 22, mais ont toujours pour rsultat la production de protines b2/a2 ou b3/a2. Chez 5 % des patients, BCR/ABL peut tre mis en vidence alors que le caryotype est normal. Dans ces LMC Ph- BCR/ABL+, daspect et dvolution habituels, cest le seul marqueur de la population maligne et on doit recourir la biologie molculaire (et/ou lhybridation in situ) pour identier ces cas et les suivre. Linuence respective de ces diverses espces protiques reste controverse. Il existe de rares formes, p230, dites polynuclaires, avec souvent aussi une hyperplaquettose dvolution plus lente et une entit mylomonocytaire, rare, agressive, p190.

Anomalies gnomiques

[3, 4, 8]

Une aberration chromosomique engendrant un remaniement molculaire trs spcique dnit la LMC. Ces altrations sont acquises et limites la population des cellules malignes, quelles marquent . On peut ainsi les dtecter aisment.

Anomalies initiales

Chromosome Philadelphie (Ph)


Cest un 22 raccourci, rsultat le plus souvent dune translocation rciproque (9 ; 22) (q34 ; q11) dite standard. Il est prsent, sous cette forme ou dautres, dans plus de 90 % des cas.

Points de cassure gniques (g 1)


Sur le chromosome 9, dans le grand intron 1 du gne ABL qui, par son produit, nuclaire et cytoplasmique, contrle, avec Atm, Rb et p53, la multiplication cellulaire, notamment si des lsions de lADN requirent rparation. Sur le chromosome 22, entre les exons b2 et b3 ou b3 et b4, dans les quelques kb de la zone M-bcr du gne BCR, o les points dimpact de tous les malades sont groups.

Aperus sur lvolution, la physiopathognie et le traitement


volution
Lvolution de la LMC sous chimiothrapie classique est un modle de progression cancrologique. Elle comprend : une phase chronique durant 2 3 ou 4 ans, o la masse mylode souvent extrmement augmente produit cependant des polynuclaires aux fonctions pratiquement normales et est aisment contrle par le busulfan (BU) ou lhydroxyure (HU) ; un stade transitionnel dacclration, inconstant, moins sensible ces produits, dpassant rarement 6 12 mois ;

LMC dites atypiques

Environ 5 % des cas voquant avant tout au dpart des LMC nont ni Ph ni fusion BCR/ABL. Des nuances hmatologiques distinguent ces hmopathies, dvolution plus dfavorable.

Anomalies secondaires
Des anomalies additionnelles chromosomiques (chromosomes surnumraires + 8, + Ph, + 19, prsence dun iso 17q) et/ou gniques (frappant p53, p16, Rb) sont quasi constantes au moment de la TA. Elles rsultent dune instabilit gnomique, qui dpend de Bcr-Abl et est partie intgrante de la LMC. Elle pourrait tre lie, au moins en partie, une mthylation anormale de divers sites de lacide dsoxyribonuclique (ADN).

Le nogne BCR/ABL (g 2)
Un nogne chimrique se forme : BCR/ABL. La partie initiale de BCR, avec son promoteur, reste sur le chromosome 22, est mise en continuit avec le fragment dABL, reprsentant la presque totalit du gne, venu du chromosome 9. Le messager est traduit en une protine hybride, p210 Bcr-Abl. Elle domine largement, associe une faible quantit dune forme plus courte, p190,

Elsevier, Paris

4-0110 - Leucmie mylode chronique

1
5'

b1 b2 b5
e1'e2'

BCR

71 kb

8 9 12 13 16

17

23 3' 5'

Ib

Ia 175 kb 19 kb

a2

11 3'

ABL

m-bcr

M-bcr

-bcr

Site Tyrosine Kinase Abl Ib : 7 kb et Abl Ia : 6 kb p145Abl Ib : 1149 aa p145Abl Ia : 1130 aa

Messagers Protines

Bcr : 7 kb p160Bcr

1 Gnes BCR et ABL normaux et leurs produits. On peut noter : 1) La grande taille des introns 1 de BCR et dABL 2) Au niveau de BCR : - les points de cassure habituels (marqus par deux ches) dans la zone M-bcr de BCR, entre les exons b3 et b4 (2/3 des cas) ou b2 et b3 (1/3 des cas) - la che -bcr qui indique le point de cassure entre e19 et e20 des LMC p230 - m-bcr dsignant la zone des points de cassure situs dans lintron 1, caractristiques des LA et de rares leucmies mylomonocytaires 3) Au niveau dABL : - les zones des points de cassure habituels dABL, situs dans le premier intron, entre les exons alternatifs Ib et Ia

1 5'

BCR
2

b3 a2
e14

ABL

11 3' 5'

BCR
2

b2 a2
e13

ABL
Tyrosine Kinase

11 3'

Tyrosine Kinase

Messagers

b3/a2 (ou b2/a2) : 8,5 kb accessoirement e1/a2 : 7 kb

b2/a2 : 8,5 kb accessoirement e1/a2 : 7 kb

Protines

p210Bcr-Abl

b3/a2 TK

b2/a2 TK

927 + 1104 = 2031 aa

902 + 1104 = 2006 aa

e1/a2 TK

426 + 1104 = 1590 aa

2 Gne BCR-ABL de la leucmie mylode chronique et leurs produits. On trouve pratiquement toujours un des deux gnes BCR-ABL joignant b2 ou b3 Ia (beaucoup plus rarement Ib) Ils donnent des messagers (dont sont limins Ia et ventuellement Ib) b3/a2 ou b2/a2, en phase, de 8,5 kb, traduits en protines isoformes de 210 kDa, qui ne diffrent que par 25 acides amins (aa) Par pissage alternatif, un gne b3/a2 peut donner aussi un ARN b2/a2, les deux messagers tant associs chez environ 10 % des malades Selon un mme processus dpissage, un ARN e1/a2 est aussi produit et trouv associ, en faible quantit, chez la plupart des malades. On ignore sil est traduit.

Physiopathognie
BCR/ABL cause de la LMC : modles exprimentaux murins
BCR/ABL est bien plus quun marqueur. La survenue dhmopathies chez des souris greffes avec des cellules hmatopotiques contenant un vecteur dexpression du gne BCR-ABL et des animaux transgniques porteurs dune telle construction ont prouv sa responsabilit directe dans le processus [3, 8].

monocytaires, dendritiques, rythroblastiques, mgacaryocytaires, mais aussi dans des lymphocytes B et mme T, do la diversit cytologique des transformations aigus. Lexpansion cellulaire reste cependant limite, au dpart, aux lignes granuleuses et un moindre degr plaquettaire.

Consquences biochimiques et fonctionnelles de la prsence de p210 [3, 4, 8]


Activation constitutive de la fonction tyrosine-kinase dAbl, dcisive pour le pouvoir leucmogne de p210. Phosphoryle, celle-ci forme un ttramre, qui, localis au seul cytoplasme, se xe en particulier lactine (do entre autres des troubles de la motilit). Elle na plus le rle jou par Abl au niveau du noyau, mais exerce de multiples autres effets dimportance majeure. Le blocage de

Cellules affectes
La LMC est une maladie monoclonale de la cellule souche. La translocation survient dans un lment hmatopotique trs primitif et se retrouve dans sa descendance mylode, les sries granuleuses,

cette fonction tyrosine-kinase par un inhibiteur synthtique a commenc tre utilis avec succs en thrapeutique humaine. Interactions avec des protines-cibles de voies diverses, allant aux plaques dadhrence cellulaire, comme Crkl, Cbl, appartenant surtout aux voies de transduction vers le noyau des signaux mitogniques et dapoptose, Ras, Dok, Jun-K, Stat, Raf, PI3K et Akt, NFkB, etc, et par des cheminements souvent encore imparfaitement connus, activation de nombreux gnes, MYC, FOS/JUN, CYCLINE DI, etc, dont lexpression, jouant dans le lancement et la progression du cycle cellulaire et aussi par modulation de Bcl2, dans la diminution de la susceptibilit lapoptose, est la base de lexpansion de la population leucmique. Remplacement de lexpression de lintgrine B 1A par son isoforme 1B, do perte dadhsivit au

Leucmie mylode chronique - 4-0110

stroma des lments Ph+ jeunes (pouvant expliquer leur passage prmatur dans le sang et de l dans des sites extramdullaires). Ce dfaut dadhrence soustrait surtout ces prcurseurs au contrle rgulateur ngatif de lenvironnement mdullaire. Ils auraient de plus une insensibilit intrinsque linhibiteur de croissance MCP1 et cet ensemble rendrait compte de labsence de quiescence des cellules Ph + ( lexception dun contingent numriquement mineur mais trs important dans lvolution). Expression des gnes dIL3 et de G-CSF (granulocyte colony stimulating factor), sans doute. Diminution de la susceptibilit cellulaire lapoptose. loppos, activation dantagonistes (tyrosine-phosphatases) attnuant, du moins en phase chronique, leffet transformant et tumorigne de Bcr-Abl ; lallle ABL rest normal aurait aussi un rle modrateur.

environ 500 600 cas par an dans notre pays, un peu plus dans le sexe masculin. Lincidence de laffection slve progressivement avec lge, dun cas nouveau par an pour 106 enfants de moins de 10 ans, jusqu plus de 30/106 aprs 60 ans. Lge mdian au diagnostic se situe entre 45 et 55 ans et mme plus. Les radiations ionisantes ont assurment une responsabilit dans lapparition de certaines LMC (radiologues, sujets irradis pour spondylarthrite ankylosante, Japonais soumis aux bombardements atomiques de 1945). Dans la trs grande majorit des cas, on ne trouve aucune donne tiologique.

responsable de manifestations de leucostase (tableau I). De mme, la prsence demble de signes cliniques et/ou biologiques dacclration ou de TA est rare, la phase chronique tant passe inaperue ou la maladie ayant brl les tapes.

Comment laffirmer ?
Hmogramme
Lhmogramme peut lui seul tre trs vocateur, notamment par la mylmie et la basophilie (tableau II). Mme alors il faut conrmer le diagnostic par les examens chromosomiques et/ou de biologie molculaire. Mais lhmogramme peut tre trs peu perturb, compatible avec divers autres diagnostics et, si les anomalies persistent, aprs limination des causes les plus courantes, il faut en premier lieu envisager ltude du gnome.

Clinique [8]
De dbut insidieux, la LMC se signale classiquement par une ou plusieurs des manifestations numres dans le tableau I. La prcocit du diagnostic dans notre pays fait quon ne trouve plus que dans la moiti des cas une splnomgalie, longtemps considre comme quasi constante et pouvant causer, par son volume, une sensation de plnitude. Le tableau II montre un hmogramme caractristique : taux dhmoglobine un peu bas, trs forte leucocytose avec cellules mylodes jeunes mais mrissant sans hiatus, osinophilie et presque toujours basophilie et lvation du taux de plaquettes. Aujourdhui, la maladie est souvent dcouverte sur un hmogramme moins, ou mme peine perturb, alors quelle est totalement asymptomatique et que lchographie ne montre pas daugmentation du volume de la rate. Il est devenu rare de se trouver devant un taux de globules blancs (GB) trs lev, pouvant tre

Traitement
Busulfan et hydroxyure
BU et HU restaurent, peu de frais, un tat de sant et des rsultats hmatologiques normaux mais ne rduisent que peu (ou pas du tout) la population des prcurseurs Ph+ les plus primitifs, do rechutes obligatoires et haut risque de progression.

Exploration mdullaire
Ce nest plus gure le moyen dassurer le diagnostic, en particulier dans les formes dbutantes : la ponction ne rvle le plus souvent quune grande hyperplasie granuleuse et mgacaryocytaire sans grande spcicit. Mais le mylogramme dcle parfois des signes cytologiques plus graves que ceux du sang (blastose, basophilie) et cest sur ce prlvement quest fait le caryotype.

Greffe de moelle
La greffe de moelle dun donneur histocompatible de la fratrie, gno-identique, a eu raison de la notion dincurabilit de laffection : elle a la capacit, affirme par des examens sensibles, dliminer toutes les cellules BCR-ABL+ avec, dans les centres les plus performants (optimistes aussi), des succs atteignant 70 80 % pour les receveurs jeunes transplants tt [1, 3]. En labsence de donneur familial, on peut recourir un donneur non apparent [1, 3]. Les rsultats restent cependant moins bons en raison des alas de la raction du greffon contre lhte (GVH), beaucoup plus frquente et plus grave ici en dpit du perfectionnement du groupage HLA et de limmunosuppression.

Exploration du gnome
Vu les implications du diagnostic, elle est absolument indispensable. Le caryotype mdullaire montre presque toujours 100 % de mtaphases Ph+ et cest la seule mthode capable de dtecter un clone au prol plus altr (10 % des cas). Une population normale Ph- persiste, mais inhibe, non en cycle, elle nest gure mise en vidence par les examens habituels. Les techniques de biologie molculaire (southern blot pour le rarrangement de BCR, mais surtout amplication par PCR du produit de rtrotranscription du messager, assez rpandue et mme ralise maintenant en temps rel ) et de FISH (hybridation in situ de sondes uorescentes, trs performante mais coteuse) ont lavantage de porter sur le sang et, sans ponction invasive, de donner une rponse capitale sur ltat des gnes BCR et ABL.

Tableau I. Manifestations cliniques initiales de la leucmie mylode chronique (1).


Communes Asthnie, Amaigrissement modrs Sueurs Anmie Tendance hmorragique (ecchymoses) Splnomgalie (une fois sur deux)
(1)

Plus rares Fbricule Goutte Pouvant tre en rapport avec la leucostase Troubles visuels Rtinite leucmique Infarctus splnique Priapisme

Interfron alpha
LIFN [7] prolonge la phase chronique et la survie, surtout quand il fait diminuer signicativement la population des prcurseurs Ph+, mais la ngativation de la PCR (polymerase chain reaction) affirmant la disparition des cellules BCR/ABL+, parat rare. Lassociation dHU lIFN est dusage courant. Celle plus rcente de cytosine-arabinoside (Ara-C) parat dun grand intrt [5].

Il peut ny en avoir aucune.

Tableau II. Hmogramme au diagnostic (1).


Caractristique Anmie 9-10 g/dL dHb, non ou peu rgnrative Leucocytose 100-200 x 109/L avec, par exemple : blastes 1 % myloblastes 1 % promylocytes 3 % mylocytes 20 % mtamylocytes 20 % polynuclaires neutrophiles 25 % polynuclaires osinophiles 4 % polynuclaires basophiles 3 % lymphocytes 2 % monocytes 1 % rythroblastes 1 % Hyperplaquettose 500-800 109/L Hb normale GB 50 109/L avec mylmie discrte ou mme entre 10 et 20 109/L la formule pouvant ne comporter alors quune polynuclose neutrophile 7580 % Frquemment aujourdhui

Autogreffe
Lautogreffe (auto-G) a trouv sa justication dans la persistance de cellules souches indemnes mobilisables en nombre suffisant. Elle connat des succs et est lobjet de multiples essais [3, 6].

Quand lvoquer ?
Incidence, tiologie [8]
La LMC nest pas trs frquente : environ dix nouveaux cas de LMC par an pour 106 individus, soit

Plaquettes normales ou peine leves

(1) Ne sont pas identies dans lhmogramme les cellules souches primitives CD34+, HLA-DR-, CD38-, un contingent numriquement trs faible, mais dimportance capitale : une partie dentre elles sont Ph-. et capables de repeupler compltement un autogreff ; Hb : hmoglobine.

4-0110 - Leucmie mylode chronique

Autres donnes
On doit disposer de quelques autres rsultats de laboratoire : le taux dacide urique dabord, souvent lev et qui risque daugmenter au dbut du traitement cytolytique, et le taux de lacticodshydrognase, qui pourrait avoir une valeur pronostique. Il faut connatre la possible apparition in vitro dune fausse hypoglycmie due lactivit glycolytique des leucocytes et dune fausse hyperkalimie, les plaquettes en grand nombre librant du potassium. Lexploration de lhmostase primaire montre souvent des perturbations lies une thrombopathie acquise qui peut tre cause de saignements (chirurgie). Le facteur V est bas pour des raisons inconnues. Si lge permet denvisager une greffe allognique, le groupage molculaire HLA (classes I et II) doit tre prvu trs vite, que le malade ait ou non une fratrie.

Tableau III. Rmission hmatologique dite complte (RHC).


Absence de signe gnral ou fonctionnel attribuable la maladie Rate non palpable GB < 10 109/L avec formule leucocytaire normale (1) Plaquettes < 350 400 109/L
(1) La prsence de 1 5 % de granuleux immatures peut tre accepte quand elle parat lie au traitement ( rebond aprs hypoplasie) ; GB : globules blancs.

Tableau IV. Effets secondaires des chimiothrapies conventionnelles.


Busulfan Aplasie Fibrose pulmonaire Strilit Pigmentation cutane avec parfois syndrome pseudo-addisonien Traitement prolong -> moins bons rsultats de lallogreffe Hydroxyure De faon souvent passagre : troubles digestifs aphtes rashs la longue : amincissement et fragilit de la peau, extrmits, face, crne
nombre de rmissions et de rechutes peuvent se succder ainsi, mais les amliorations deviennent plus difficiles obtenir, moins compltes et plus brves. Le temps de doublement de la leucocytose, aprs la premire cure, constitue une donne pronostique intressante. Il se raccourcit progressivement par la suite. De lautre ct, le maintien dune leucocytose normale ou un peu basse par un traitement dentretien parat logique, mais la dose administrer varie selon les malades. On fait courir un risque daplasie et rien ne dmontre que cette pratique assure une meilleure survie. Si le traitement est discontinu, la dure dexposition au BU et la dose totale administre sont moindres, do rduction des risques dapparition dune brose pulmonaire trs grave et dune pigmentation parfois accompagne dun syndrome pseudo-addisonien (tableau IV). Le BU entrane une azoospermie ou une amnorrhe, souvent dnitives. Une tactique intermdiaire est dinterrompre le traitement la premire rmission, pour recourir un traitement continu partir de la rechute. Il faut noter que cet agent retentirait de faon fcheuse sur les rsultats de lallogreffe (allo-G) sil est donn pendant longtemps avant elle (alors quon lutilise souvent, trs fortes doses, 4 mg/m2/j pendant 4 jours, dans le conditionnement de celle-ci).

lobtention dune rmission hmatologique dite complte (RCH) (tableau III), stable 3 ou 6 mois, est primordiale. Cest une condition pralable une rponse chromosomique lIFN, elle-mme dintrt capital pour la survie [5, 7].

Comment valuer le pronostic ? [3, 8]


Ltude internationale dirige par Sokal sur un millier de malades traits selon les pratiques des annes 1965-75 a abouti la dnition dun indice de risque relatif (IR) qui prend en compte quelques lments simples. Cest lIR le plus utilis mais le score dHasford serait plus performant en cas de traitement par lIFN. Le score de Sokal distingue trois catgories de LMC, de gravit dite faible (infrieur 0,8), intermdiaire (de 0,8 1,2) et haute (suprieur 1,2), avec une survie mdiane qui a t de respectivement 66, 52 et 35 mois pour les malades de moins de 45 ans de cette tude. Il permet de comparer la composition de sries de malades entre elles, de comprendre comment les disparits de rsultats entre quipes sont dues des diffrences de recrutement, et aussi dintroduire une stratication des choix thrapeutiques dans les protocoles en fonction des risques catgoriels. Il ne peut pourtant prdire le sort dun malade donn : ainsi, dans la srie de Sokal o la mdiane de survie pour les malades dindice infrieur 0,8 a t de 72 mois, 20 % de ceux-ci sont morts en 33 mois, et inversement, 10 % de ceux dindice suprieur 1,2 survivaient 9 ans pour une mdiane de leur groupe de 35 mois. On tend cependant le prendre en compte pour dcider, par exemple, du traitement dun individu : un indice lev, notamment, peut reprsenter un argument pour une allo-G prcoce. Par la suite, les modalits de la rponse au traitement initial viennent apporter de nouveaux arguments pronostiques importants. Ainsi,

Chimiothrapie
Phase chronique
Pour la priode chronique, BU et HU, maintenant au deuxime plan, sont toujours des mdicaments de rfrence, dutilisation courante [8].

Busulfan
Le busulfan (Mylerant comprims 2 mg), moins prescrit aujourdhui, est un alkylant actif sur les cellules souches assez primitives. Sous une dose dattaque de 0,1 mg/kg/j, une forte leucocytose ne diminue nettement quaprs 2 3 semaines. Elle dcrot ensuite selon une pente dont les premiers points permettent de prvoir les suivants. Laction rmanente du produit oblige en rduire la dose de moiti aux environs de 30 x 109, et on larrte 15 x 109 GB/L. La surveillance doit tre trs attentive lapproche de la rmission : les aplasies du BU, souvent retardes, peuvent tre graves. Elles sont parfois inattendues et attribues une hypersensibilit mal dnie au produit. Ltat gnral samliore souvent vite, une ventuelle anmie se corrige, les anomalies de la srie blanche disparaissent. La basophilie et lhyperplaquettose peuvent tre plus tenaces. Aprs arrt du traitement, la premire rmission dure quelques mois, parfois quelques semaines, rarement plusieurs annes. La rmission obtenue, deux attitudes sont possibles : attendre la rechute pour reprendre le BU ou donner un traitement dentretien. Dans le premier cas, la reprise du mdicament, quand on atteint 30 ou mme 50 x 109 GB/L, donne habituellement une nouvelle rmission. Un certain

Hydroxyure
Lhydroxyure (Hydrat glules 500 mg), inhibiteur de la ribonuclotide-rductase, est un antagoniste de la synthse dADN qui agit au niveau de prcurseurs moins immatures que le BU. Cet agent est trs utilis aujourdhui en raison de sa rapidit daction, de sa faible toxicit

Indice de Sokal IR = exp {0,0116 (ge - 43,4) + 0,0345 (rate - 7,51) + 0,188 [(plaquettes/700) 2 - 0,563] + 0,0887 (blastes sanguins - 2,10)}. Pour les sujets dge infrieur 45 ans (limite des greffes lpoque), une deuxime formule fait intervenir lhmatocrite et le sexe : IR = exp {0,0225 (rate - 8,14) + 0,0324 (blastes - 2,22) + 0,1025 [(plaquettes/700)2 - 0,627] - 0,0173 (hmatocrite - 34,2) - 0,2682 (sexe - 1,40)}. Lge est en annes, le dbord de la rate en cm, les plaquettes en milliers/L, les blastes en %, le sexe en chiffre (masculin = 1 ; fminin = 2).

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hmatologique, dinconvnients extrahmatologiques limits (tableau IV), ainsi que de sa souplesse dutilisation. Il est prfr en particulier au dpart si une allo-G peut tre envisage. la dose de 50 mg/kg/j, il permet souvent dobtenir une RCH en 1 2 semaines. La dose peut tre augmente jusqu 80 ou mme 100 mg/kg/j au cas, par exemple, dinfarctus splnique, de priapisme ou dune intervention chirurgicale relativement urgente. Linterruption de lHU est suivie en peu de jours dune remonte de la leucocytose, et un traitement dentretien est toujours ncessaire des doses variant de 10 25 mg/kg/j ou autour de 30 mg/kg deux fois par semaine pour maintenir la leucocytose aux alentours de 5x109/L. la dose requise, la leucocytose reste stable ou peut prsenter des oscillations rgulires, non inquitantes. LHU entrane une macrocytose souvent majeure : volume globulaire moyen (VGM) 130-140 , avec diminution du nombre des hmaties mais sans anmie ni autre dommage.

Tableau V. Acclration et transformation aigu : caractristiques.


Acclration Elle peut se signaler par une atteinte de ltat gnral Elle est affrme sur la prsence dun ou plus des critres suivants : augmentation rapide de la splnomgalie, de la leucocytose (doublement en 5 jours ou moins), non ou mal rduites par le traitement habituel lvation des basophiles et osinophiles du sang > 20 % taux de blastes 10 % ou taux de blastes + promylocytes 20 % (sang et ou moelle) anmie, thrombopnie, mais aussi hyperplaquettose, rsistant au traitement habituel anomalies chromosomiques additionnelles clonales Transformation aigu Elle peut comporter les signes cliniques et les perturbations hmatologiques des LA Elle est affrme sur les critres suivants : blastes + promylocytes de sang et ou moelle 30 % inltrat blastique extramdullaire localis ganglion, rate, mninges etc, prouv par ponction ou biopsie Ces blastes, en dehors de leur morphologie, doivent tre caractriss par la cytochimie, la cytoimmunologie, le caryotype
LA : leucmies aigus.

Transformation aigu
Cest le mode de terminaison quasi obligatoire de la LMC (tableau V). Le plus souvent, les signes cliniques sont ceux des LA, mais une TA peut ntre reconnue que sur les examens biologiques On laffirme quand existent 20 30 % de blastes dans le sang ou la moelle, ou un inltrat blastique localis extramdullaire (ganglions, rate, mninges, plvre, peau, os, etc), prouvs par ponction ou par biopsie. La leucocytose, aussi variable que dans les LA, peut slever de faon trs rapide, do leucostase, avec retentissent pulmonaire et/ou neurologique (risque dhmorragie neuromninge). La nature des blastes doit tre prcise par la morphologie et la cyto-immunologie, car le choix du traitement et le pronostic en dpendent. Ils sont plus souvent mylodes, mais sont tout de mme lymphodes (pr-B) dans un tiers des cas, non rarement biphnotypiques ou de plusieurs types, soit simultanment, soit successivement chez un mme malade. Cette volution parat lie la survenue dvnements gnomiques secondaires dans des cellules dj Ph+ et engages dans telle ou telle ligne. Les corrlations entre latteinte de certains gnes (anti-oncognes notamment, muts et/ou non exprims) et les lignes des blastes concernes alors sont frappantes : p53 dans les TA mylodes, p16 dans les TA lymphoblastiques, Rb dans les TA mgacaryocytaires. La situation, ce moment, est toujours trs grave et quand on obtient une rmission avec retour en deuxime phase chronique (plus facilement dans les TA lymphodes, grce une association corticodes-vincristine-anthracycline), elle est gnralement de courte dure. Ce rpit peut permettre de tenter une greffe.

Rsultats des chimiothrapies, survie


BU ou HU permettent dobtenir une RCH (tableau III) de faon trs frquente, mais les mtaphases mdullaires restent 100 % Ph+ dans la majorit des cas. Ils nont gure prolong la priode chronique et la mdiane de survie se situe entre 3 et 4,5 ans, un peu accrue par rapport au pass du fait de la frquente prcocit actuelle du diagnostic. Dans une tude rcente, la survie mdiane sous BU, 45 mois et la survie actuarielle 5 ans, 32 %, ont t infrieures celles de lHU, 56 mois et 44 %. Les rsultats de lHU dans un essai du Bnlux viennent de savrer meilleurs (survie mdiane : 68 mois), peut-tre en raison dun contrle rigoureux de la leucocytose. Globalement, 5 % des malades traits de faon conventionnelle ont une longue phase chronique et survivent 15 ans [3, 8]. De faon anecdotique, le BU a pu entraner une rduction du pourcentage des cellules Ph + , notamment aprs aplasie, et dans certains cas une rmission prolonge ou plusieurs et une survie de 20 30 ans.

radiochimiothrapie, les cellules Ph+ disparaissent. En labsence du risque de GVH, un traitement immunosuppresseur nest pas ncessaire mais, au l des annes, le nombre des rechutes a t notable, ce qui sexplique par labsence deffet GVL (greffon contre leucmie) dans cette situation [3]. Une seconde greffe a dautre part t souvent suivie de succs. On est pass rapidement lallo-G de la moelle dun donneur gno-identique de la fratrie. Le conditionnement comprend irradiation corporelle totale et cyclophosphamide ou souvent, maintenant, une chimiothrapie seule (BU fortes doses + cyclophosphamide par exemple). Lamlioration des conditions gnrales de la greffe, de prvention et de traitement des infections, des techniques dimmunosuppression et de manipulation du greffon (la dpltion totale du greffon en T lymphocytes ayant t abandonne, car cause de nombreuses rechutes en raison de labsence deffet GVL), permet davoir une survie actuarielle globale de prs de 60 % 5 ans, de plus de 50 % 10 ans, avec 47 et 42 % de cas sans rechute ces dates (Groupe europen de transplantation de moelle). Les rsultats sont dautant meilleurs que les malades sont plus jeunes et que la greffe intervient tt. On retrouve souvent des mitoses Ph+ mdullaires pendant quelques mois aprs la greffe, puis elles disparaissent frquemment, mais laggravation du caryotype puis la rechute hmatologique sont possibles. La PCR, beaucoup plus sensible, dtecte un messager Bcr/Abl dans le sang de nombreux malades pendant les mois qui suivent la greffe, mais une forte proportion de ceux-ci deviennent ngatifs la PCR 6 mois ou plus aprs la transplantation. Surtout, la quantication rgulire du messager rsiduel par un laboratoire able permet, en cas daggravation molculaire [3], de prendre au plus tt les mesures appropries (IFN, rinjections de lymphocytes du donneur), avant la rechute chromosomique et hmatologique. Une discordance pour un allle HLA entre donneur et receveur nest pas rdhibitoire, mais accrot le risque de GVH. Le rejet du greffon est rare, les checs sont dus avant tout la phase initiale la GVH aigu, aux infections, notamment agents opportunistes (favorises par les immunosuppresseurs ncessaires). Plus tard, on redoute la GVH chronique,

Polychimiothrapie
Les tentatives de polychimiothrapie lourde en phase chronique ont du : les rmissions chromosomiques obtenues dans quelques cas, mme compltes, ont t brves et lvolution na gure t inuence. Des pratiques un peu similaires sont cependant rintroduites, associes lIFN et/ou lauto-G. Les essais de prvention de la TA par cures rptes de polychimiothrapie ont t vains.

Moyens thrapeutiques modernes


Phase dacclration
La dnition de ce stade intermdiaire est imprcise (tableau V). Laugmentation de la monochimiothrapie habituelle en rduit mal les signes. Le remplacement de lHU par le BU, ou vice versa, lutilisation dautres produits, la 6-mercaptopurine (Purintholt) par exemple, peuvent induire un retour une phase chronique, de courte dure, propice pour une greffe.

Greffe allognique [1, 3]


Cest la LMC qui fournit le plus fort contingent de malades ce traitement. La greffe syngnique, autorise par labsence de concordance de cette affection chez les jumeaux vrais, a dabord t tente, avec dexcellents rsultats initiaux : suivant un conditionnement par

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les consquences des immunosuppresseurs (ostoncroses des corticodes, lymphomes, tumeurs solides) et les rechutes. La rsistance du clone leucmique saccrot avec le temps dvolution de la LMC : les succs de lallo-G sont rares en phase acclre, plus rares encore en deuxime phase chronique aprs TA, mais cest alors la seule mthode laissant une (faible) chance de gurison. Il existe un progrs majeur rcent [1, 3] : Kolb a dcouvert quen cas de rechute aprs allo-G, la transfusion de cellules du sang du donneur rinduit une rmission dans un pourcentage lev de cas en phase chronique. Cet effet GVL, malheureusement accompagn souvent dune raction GVH, parat dpendre avant tout des lymphocytes T-CD4+. La frquence dune aplasie est plus leve si la rechute est hmatologique que si elle est chromosomique ou molculaire. Parmi les malades justiciables dune allo-G, dge infrieur 50-55 ou maintenant 60 ans et plus, 20 30 % seulement ont un donneur familial histocompatible. Les progrs du groupage HLA et de limmunosuppression permettent de recourir des donneurs volontaires compatibles non apparents, dits phno-identiques, des chiers franais puis ventuellement europens et des autres continents. Les rsultats samliorent mais restent infrieurs ceux de la greffe gno-identique, cause de la frquence dune GVH grave [1, 3]. La source des cellules greffes sest diversie. La transplantation de cellules souches circulantes du donneur a certains avantages pour ce dernier (pas danesthsie gnrale, mais il faut les mobiliser en lui injectant des cytokines, procd autoris de faon limite) et pour le receveur (sortie daplasie plus rapide, contrebalance peut-tre par une plus grande frquence de GVH chronique). Plusieurs cas de LMC ont par ailleurs t traits avec succs par greffe de cellules du sang de cordon.

34 % de mitoses Ph+. La mdiane de survie de lensemble de la cohorte traite Houston est de 6,5 ans. En absence de RCH, et donc sans rponse cytogntique, la survie est mdiocre (mdiane : 40 mois). En cas de RCH, avec rponse cytogntique mineure (cellules Ph+ suprieures 35 %) ou nulle, cette mdiane est 62 mois. Mais la probabilit de survie est suprieure 80 % 7 ans pour les sujets en RCMaj chez qui lIFN est poursuivi assez longtemps. Les rsultats sont moins bons chez les sujets IR lev ou dj traits de faon conventionnelle depuis longtemps (peut-tre parce quil reste moins de cellules Ph- chez ces derniers), mais cest loin dtre vrai pour tous. On manque dun test permettant de prvoir dun individu donn au dpart la rponse lIFN, mais les rsultats obtenus 3-6 mois donnent de prcieuses indications.

Tableau VI. Interfron : principaux effets secondaires.


Prcoces Syndrome pseudogrippal (presque constant) Fatigue Cphales Nauses Anorexie Myalgies Douleurs ostoarticulaires... Ultrieurs Asthnie Amaigrissement Myalgies Douleurs ostoarticulaires Plus rares mais redoutables : troubles neurologiques troubles psychiatriques avec risque de suicide manifestations auto-immunes Thrombopnie Hmolyse Syndrome lupique Atteinte thyrodienne Certaines aplasies mdullaires

Autres essais
Dautres essais randomiss qui ont port sur divers IFN alpha, ont donn des rsultats comparables pour des doses similaires. Des doses plus faibles, comme dans un essai anglais, peuvent donner des RCC, mais moins nombreuses, plus tardives [3]. Les variations observes entre les sries traites par des doses dIFN identiques paraissent dpendre beaucoup des proportions de cas des diverses catgories de risque [3, 7], mais sans doute aussi de la capacit des cliniciens faire accepter les rigueurs du traitement et de sa surveillance. Sur ce dernier point, indiquons que la rponse initiale de la population Ph+ peut tre suivie sur le sang, par valuation semi quantitative du southern blot ou mieux par PCR et aussi par FISH sur les cellules, y compris en interphase. Ces moyens permettent aussi de surveiller les cas o les mitoses mdullaires sont trop peu nombreuses ainsi que les malades Ph-, BCR/ABL+ [3]. Par ailleurs, lIFN peut parfois tre utile tard en phase chronique et faibles doses, et parat trs intressant dans les rechutes aprs greffe de moelle. En phase acclre, lIFN seul ou associ une chimiothrapie a pu donner des rsultats favorables. En TA, lIFN ne parat gure avoir defficacit.

La survenue dune aplasie mdullaire (observe surtout chez des malades ayant dj reu une chimiothrapie prolonge), dune atteinte grave du cur ou du rein est rare. Il faut redouter tout particulirement les syndromes dpressifs qui peuvent conduire au suicide : on ne doit pas entreprendre de traitement par IFN sur certains terrains, notamment sil existe des antcdents psychiatriques. Dune faon gnrale, il faut savoir surveiller et entourer le patient dassez prs, rduire ou arrter temps le traitement qui est fait en ambulatoire ds le dbut, dans la trs grande majorit des cas. Les inconvnients de lIFN obligent labandonner compltement dans 10 20 % des cas mais ses avantages sont tels quil mrite dtre largement utilis. Il parat prudent de ne pas faire dallogreffe sans attendre au moins 3 mois aprs larrt dun traitement par lIFN.

Interfron alpha (Rofron-At, Intronat)


La valeur de cette biothrapie dans la LMC, dcouverte par Talpaz [ 7 ] , a t largement conrme [3]. Ses mcanismes daction restent incertains : cette cytokine intervient par la voie STAT dans la rgulation de gnes multiples correspondant des protines de surface (HLA, Fas-R, LFA3, etc), cytoplasmiques et nuclaires, dont des oncognes et des anti-oncognes (expression accrue dinhibiteurs de cycline-kinases). LIFN agirait sur les cellules Ph+ plusieurs niveaux et, en culture, inhiberait notamment la prolifration des prcurseurs GM autorenouvelables. Il pourrait rtablir les relations des cellules hmatopotiques avec le stroma et/ou avec des lymphocytes T autorgulateurs, ou encore leur susceptibilit lapoptose. Dautres effets indirects sont possibles [7]. Utilis seul, raison de 5 x 106 U/m2/j par voie sous-cutane, lIFN entrane une RCH stable aprs un traitement dune dure mdiane de 3 mois chez 75 80 % des malades traits tt en phase chronique. Surtout, condition de poursuivre des doses maintenant une cytopnie modre, autour de 2,0 109 GB/L et de 100 x 109 plaquettes/L, la rptition du caryotype mdullaire peut montrer une rponse cytogntique complte (RCC), aprs 9 18 mois en gnral, chez 10 25 % des malades, cette rmission restant stable dans la moiti de ces cas. Chez dautres, la rponse chromosomique, encore qualie de majeure (RCMaj), reste partielle avec 1

Effets secondaires
Ces effets (tableau VI) sont frquents et parfois graves. Ils dpendent de la posologie, do la poursuite dessais visant xer les doses ncessaires et suffisantes [3]. Ils peuvent conduire en rduire les doses, le suspendre momentanment ou mme dnitivement. Au dbut du traitement, un syndrome pseudogrippal (vre, frissons) est presque constant mais disparat ensuite. Il peut de plus tre facilement trait et prvenu par le paractamol. Des effets toxiques, surtout plus tardifs, sobservent dans moins de 10 % des cas : asthnie, anorexie, amaigrissement, chute des cheveux, troubles de la sphre digestive, douleurs musculaires et osseuses et surtout neurotoxicit avec syndromes frontaux et extrapyramidaux, dpression. Des manifestations auto-immunes, purement biologiques mais aussi cliniques, peut-tre plus frquentes chez les bons rpondeurs, peuvent se produire (hmolyse, thrombopnie, atteinte thyrodienne, syndrome lupique, etc).

Associations IFN-chimiothrapie
Dans de nombreux protocoles, lHU (plus rarement le BU) est donne au dpart soit seule, avant lIFN, soit en mme temps que celui-ci : cette pratique na peut-tre pas dautre intrt que darriver rapidement la rmission hmatologique, rassurante et confortable. Divers essais font intervenir lIFN et des chimiothrapies varies, la plus efficace ayant t celle utilise dans le protocole franais LMC 91, o lAra-C, capable davoir elle seule un effet chromosomique, a t ajoute raison de 20 mg /m2 10 jours par mois au dbut du traitement dinduction (mdiane de sept cures), avec des rsultats meilleurs que ceux de lIFN seul : RCH 6 mois, 67 % > 54 %, RCMaj 12 mois 39 % > 22 %, survie 3 ans 88 % > 76 %. Cette supriorit a conduit interrompre le bras IFN sans Ara-C [5]. Les rsultats dune association IFN-chimiothrapie lourde nont pas t convaincants.

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Autogreffe [3, 6]
Il est logique de recourir un greffon aussi pauvre que possible en cellules Ph+ ou dans lidal, fait uniquement de cellules souches Ph-, par purge in vitro ou in vivo. cet effet, une chimiothrapie (maphosphamide, hydroperoxycyclophosphamide) a pu tre ralise ex vivo. On a tent damliorer le greffon par exposition lIFN gamma, des oligonuclotides anti-sens. La constatation de la disparition de la population Ph+ en culture au long cours a t la base des essais de lquipe de Vancouver : Eaves a obtenu des rsultats cliniques intressants par culture du greffon pendant 10 jours [3]. Le tri slectif de cellules souches saines, paradoxalement plus nombreuses au diagnostic dans la population circulante CD34+/DR- ou CD34+/CD38- que leurs homologues Ph+, parat prometteur. Chez les malades dont une polychimiothrapie (et/ou lIFN) a fait diminuer de faon importante la population Ph+, on peut obtenir un greffon ainsi purg in vivo (le matriel mdullaire prlev aprs IFN tant malheureusement souvent pauvre et pour longtemps). Ainsi, dans un protocole sudois en cours depuis presque 10 ans, environ 200 malades ne relevant pas dune allo-G ont eu 6 mois dIFN + HU, puis ont subi une chimiothrapie intensive (une trois cures), suivie dune auto-G, Ph- dans 40 cas. La survie actuarielle mdiane globale est de 92 mois et 12 patients nont pas eu de rechute cytogntique, avec un recul maximum de 7 ans aprs auto-G. Lquipe de Gnes exploite une observation remarquable : lors de la reprise de lhmatopose, juste aprs une chimiothrapie relativement modre associant idarubicine, Ara-C et toposide (mini-ICE) suivie de G-CSF, les produits de cytaphrse, quantitativement suffisants, sont souvent Ph - de faon prdominante, parfois exclusivement Ph- et mme BCR/ABL- en PCR, ceci dautant plus que la procdure est faite tt dans le cours de la maladie. On peut en outre recourir une slection positive des cellules souches saines partir de ce matriel. Une vingtaine de leurs patients restent en RCMaj, en RCC mme, plus de 1 an aprs, sous IFN il est vrai. Dans la mme direction, il serait possible dobtenir un greffon Ph- par administration de G-CSF chez des sujets en bonne rponse sous IFN. Ces dveloppements reprsentent un espoir rel, en particulier pour les patients qui rsistent lIFN et nont pas de donneur compatible, mme phno-identique, pour lallo-G.

Comme produit cytorducteur initial, surtout si une greffe peut tre envisage, cest lHU (plutt que le BU) qui est utiliser, ceci sous couvert dun traitement hypo-uricmiant fait de boissons alcalines, allopurinol (Zylorict) et au besoin durate-oxydase (Uricozymet). Lallo-G gno-identique est propose trs tt aux sujets jeunes. Aprs sa ralisation, elle requiert la surveillance du caryotype mdullaire, puis de la PCR qui doit devenir quantitative de manire dcider rapidement, si une rechute est constate, de la rinjection de lymphocytes du donneur ou de la prescription dIFN. En labsence de donneur, on recourt gnralement lIFN (accompagn de paractamol) et lAra-C, injects tous deux chaque soir. La surveillance clinique et biologique doit contrler lefficacit du traitement et assurer sa scurit. On diminue les doses en cas de toxicit hmatologique ou clinique de lun ou lautre des mdicaments, en rappelant que lapparition de signes neuropsychiatriques est un motif impratif darrt de lIFN. En cas de succs cytogntique, la PCR qualitative et ventuellement quantitative sur le sang prcise la qualit du rsultat obtenu et est indispensable pour la surveillance ultrieure et ladaptation des doses dIFN, rduites avec le temps. Dcider de la date de la n dun traitement efficace par IFN est difficile : il parat justi de continuer, doses rduites, au moins 2 3 ans au-del dune priode de bon contrle cytogntique /molculaire. Chez les malades plus gs, on peut ne recourir que plus tardivement une greffe gno-identique, en sachant que celle-ci peut avoir une issue moins favorable si elle est faite plus de 12-18 mois aprs le diagnostic. La greffe partir dun donneur non apparent, vu ses alas, ne peut se discuter demble que chez des sujets trs jeunes. Ultrieurement, cest un recours en cas dchec, avec les cueils supplmentaires du dlai par rapport au diagnostic [1, 3]. Lauto-G, ce stade, nest quexprimentale, mais a peut-tre une place en cas dchec des traitements mdicamenteux. Situations particulires : les cas de lenfant sont traits comme ceux des adultes jeunes, en donnant la prfrence lallo-G ; chez la femme, mieux vaut prendre les mesures destines viter la grossesse. Si la poursuite dune grossesse est dcide on peut recourir lHU, lIFN, parfois des leucaphrses. En phase acclre, laugmentation des doses de chimiothrapie et/ou dIFN, laddition de produits diffrents (6-mercaptopurine avant tout) peuvent tre efficaces un certain temps, exploitables pour tenter allo- ou auto-G Lors de la TA, sauf sur les formes lymphoblastiques, moins rebelles, les chimiothrapies complexes les plus agressives nont quune efficacit rduite et la dure des rares rmissions est brve. Il est trop tt pour savoir quesprer des inhibiteurs de la topo-isomrase I. Les chances de succs de lallo-G sont trs rduites mais non nulles et lauto-G peut prolonger la survie.

Conclusion
La biologie a t la base dimportantes avances thoriques et pratiques, les nouveaux traitements ont globalement amlior le pronostic et gurissent compltement des malades, mais tous nen tirent pas prot. Les rmissions cytogntiques stables dues lIFN ( Ara-C) ne concernent que 15 25 % des sujets. La mortalit prcoce de lallo-G fait que pendant de nombreuses annes la survie des malades traits par HU ou IFN, celle des malades IR faible en particulier, est suprieure celle des greffs [2]. Les causes de la translocation chromosomique demeurent mal connues, mme si on vient de montrer que de fortes doses de radiations ionisantes appliques des cultures de cellules peuvent y induire lapparition du messager et donc du gne BCR/ABL. On peut dautre part dtecter, mais seulement avec des techniques ultrasensibles, des traces inmes dARN Bcr/Abl dans le sang de 20 30 % des adultes normaux. Diverses hypothses ont t mises pour expliquer le caractre transitoire (mois ou annes) dune telle constatation : survenue de laberration dans un progniteur de capacits dexpansion limite, absence dautres anomalies gnomiques permettant le dveloppement dun clone rellement prolifrant, BCR/ABL tant ncessaire mais non suffisant cet effet ou encore, contrle dordre immunologique. Du ct thrapeutique, de nouvelles formes molculaires dAra-C (YNK 01 per os), dIFN (polythylne glycol IFN ou PEG-IFN, une forme retard), des agents nouveaux comme lhomoharringtonine, pourraient avoir une certaine utilit. Mais cest aussi des progrs des connaissances biochimiques quon peut esprer lintroduction dans le traitement de substances capables datteindre in vitro et in vivo des cibles faisant partie des processus molculaires anormaux : inhibiteurs spciques de la tyrosine-kinase dAbl notamment, ou produits actifs sur dautres protines des voies de transduction du signal, oligonuclotides anti-sens, ribozymes. Comme on la signal ds lintroduction, Druker vient, de fait, dobtenir des succs trs impressionnants, dans des cas par ailleurs rebelles, avec le CGP 57148 ou STI 571, un inhibiteur synthtique spcique de cette tyrosine-kinase. Les difficults du traitement de la LMC pourraient tre profondment attnues et nos stratgies pourraient tre entirement revues grce ce produit peu toxique et qui a lavantage de sadministrer per os. Dautres avances devraient concerner les diffrentes modalits de la greffe, augmenter les russites de lallo-G grce au contrle de la GVH et de la GVL, celles de lauto-G par la slection et lexpansion des cellules souches restes saines. Limmunothrapie pourrait connatre des succs, si la russite des transfusions de lymphocytes du donneur dans les rechutes aprs allo-G est surtout lie lexistence du noantigne potentiel. Les dlais de lapplication de ces promesses en clinique ne peuvent tre prvus, mais ces travaux reprsentent de rels espoirs.

Conduite du traitement
On nen peut mentionner ici que quelques points essentiels, en soulignant combien les hsitations peuvent tre grandes [3]. Au dpart, chaque fois que cest possible, on vise radiquer les cellules souches du clone Ph+, ou en rduire au moins notablement le nombre, par allo-G ou IFN. Lge est un lment dterminant de la dcision, lindice de risque est aussi un argument. Les choix sont souvent difficiles : le schma du protocole LMC 91 a reu ladhsion dune majorit dhmatologistes [5].

4-0110 - Leucmie mylode chronique

Joseph Tanzer : Professeur dhmatologie et oncologie mdicale, centre hospitalo-universitaire de Poitiers, 351, avenue Jacques-Cur, 86021 Poitiers, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : J Tanzer. Leucmie mylode chronique. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0110, 1999, 8 p

Rfrences
[1] Devergie A. Allogreffe de moelle dans la leucmie mylode chronique. Hematologie 1997 ; 3 (n spcial) : 27-31 [2] Gale RP, Hehlmann R, Zhang MJ, Hasford J, Goldman JMed, Heimpel H et al. Survival with bone marrow transplantation versus Hydroxyurea or Interferon for chronic myelogenous leukemia. Blood 1998 ; 91 : 1810-1819 [3] Goldman JM. Chronic myeloid leukaemia. Baillieres Clin Haematol 1997 ; 10 : 187-428 [4] Gotoh A, Broxmeyer HE. The function of BCR/ABL and related protooncogenes. Curr Opin Hematol 1997 ; 4 : 3-11 [5] Guilhot F, Chastang C, Michallet M, Guerci A, Harousseau JL, Maloisel F et al . Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997 ; 337 : 233-239 [6] Reiffers J, Mahon FX. Autogreffe de moelle dans la leucmie mylode chronique : ses diffrents aspects. Hematologie 1997 ; 3 (n spcial) : 23-26 [7] Talpaz M, Kantarjian H, OBrien S, Kurzrock R. The MD Anderson Cancer Center experience with interferon therapy in chronic myelogenous leukemia. In: Goldman JM eds. Chronic myeloid leukaemia. Baillieres Clin Haematol 1997 ; 10 : 291-305 [8] Tanzer J. Leucmie mylode chronique. In : Gorin NC, Philip T, Symann M eds. Manuel pratique dhmatocancrologie et de chimiothrapie. Paris : FrisonRoche, 1996 : 381-427

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Leucmies aigus de ladulte


B Rio

es leucmies aigus sont des maladies htrognes. Les deux principales formes sont les leucmies aigus myloblastiques ou mylodes (LAM) et les leucmies aigus lymphoblastiques ou lymphodes (LAL). Les progrs raliss depuis 20 ans ne doivent pas masquer la gravit du pronostic. toutes les tapes de la maladie, la ncessaire agressivit du traitement doit tre mise en balance avec les mesures palliatives, dans le but de conserver une qualit de vie optimale.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les leucmies aigus regroupent des maladies htrognes. Cette htrognit se traduit dans leur pidmiologie, leur prsentation diagnostique, pronostique et thrapeutique. Les principales formes sont les LAM et les LAL. Certaines formes plus rares sont identies comme biphnotypiques, cest--dire possdant la fois des caractristiques de ces deux formes principales. La classication permet didentier les grands traits de chaque forme, mais sil sagit dune maladie clonale, des sous-clones sy associent, pouvant modier lexpression antignique de la cellule leucmique, son caractre de rsistance, ses capacits prolifratives, son programme de mort cellulaire. Les progrs raliss durant les 20 dernires annes ne doivent pas masquer la svrit du pronostic. Lagressivit ncessaire des traitements doit tre mise en balance toutes les tapes de la maladie, avec le support palliatif pour conserver en qualit ce qui peut tre perdu en quantit de vie.

Maoris. La frquence saccrot avec lge, pouvant atteindre une incidence de dix cas pour 100 000 habitants par an au-dessus de 70 ans.

Facteurs tiologiques
Leucmies aigus de novo
Plusieurs facteurs tiologiques sont identis pour les leucmies aigus de novo, avec des niveaux de preuve variables : les radiations ionisantes, les solvants benzniques sont des causes reconnues, y compris comme responsables de maladies professionnelles. Les pesticides et herbicides, le tabac, les teintures de cheveux, les rayonnements lectromagntiques ont t impliqus dans plusieurs tudes pidmiologiques, mais le rle de ces facteurs demande tre prcis.

s les leucmies aigus survenant dans lvolution dune mylodysplasie : elles sobservent dans un tiers des cas. la diffrence quantitative qui caractrise la leucmie (30 % ou plus de myloblastes dans la moelle) sajoute une diffrence qualitative : laspect mylodysplasique. Il peut tre observ au cours dune leucmie aigu de novo et est de pronostic dfavorable ; s les leucmies aigus secondaires un syndrome myloprolifratif : mode dvolution habituel des leucmies mylodes chroniques, la transformation aigu se voit aussi dans environ 15 % des polyglobulies de Vaquez, 10 % des mylobroses primitives et moins de 5 % des thrombocytmies essentielles. Le pronostic dune telle transformation est trs sombre, avec une mdiane de survie de 3 mois, quel que soit le traitement. Les leucmies ne sont pas transmissibles la descendance et les formes familiales sont exceptionnelles.

Leucmies secondaires
Elles regroupent trois cadres diffrents : s les leucmies aigus secondaires aux radiothrapies et/ou chimiothrapies des cancers : soit agents alkylants : ces leucmies sont caractrises par une monosomie ou une dltion des bras longs des chromosomes 5 ou 7 ; soit inhibiteurs de la topo-isomrase II, tels que les drivs des podophyllotoxines : ces leucmies sont caractrises par une dltion ou une translocation touchant les bras longs des chromosomes 11 ou 21. Survenant dans les 5 7 ans qui suivent le traitement par agents alkylants, ces leucmies secondaires apparaissent dautant plus frquemment que le patient a t splnectomis ;

Leucmies aigus mylodes


pidmiologie
Assez bien dnie actuellement, lincidence standardise en fonction du sexe et de lge pour la population mondiale est de un deux nouveaux cas pour 100 000 habitants par an, avec des extrmes allant de 0,5 7, la frquence la plus leve tant observe dans les populations polynsiennes
Elsevier, Paris

Analyse dcisionnelle : quand et pourquoi demander un examen ?


Prsentation au diagnostic
La demande accrue de prises de sang fait quun diagnostic de LAM peut tre fait sur un hmogramme systmatique, par la prsence de blastes circulants. Le plus souvent, cependant, les manifestations rvlatrices sont lies au dveloppement rapide dun syndrome tumoral, ou aux signes dinsuffisance mdullaire.

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Tableau I. Classication cytologique des leucmies aigus mylodes [2].


M0 Grands blastes agranulaires Myloperoxydase ngative en cytochimie, nexprimant pas les marqueurs B ou T lymphoblastiques CD13 et/ou CD33 positifs Myloperoxydase positive en immunochimie ou en ultrastructure M1 Plus de 90 % de blastes granuleux ou non dont 3 % au moins sont positifs pour la myloperoxydase ou le noir Soudan en cytochimie 1 Hypertrophie gingivale dans une leucmie aigu monoblastique (clich aimablement prt par le professeur Delmer, service dhmatologie de lHtel-Dieu, Paris). M2 Entre 30 et 89 % de blastes granuleux et non granuleux Moins de 20 % de cellules monocytaires Plus de 10 % de granuleux plus murs (du promylocyte au polynuclaire neutrophile) M3 Majorit des cellules constitues de promylocytes gros grains Prsence de nombreux corps dAuer en fagot constante Une forme variante microgranulaire est possible M4 Plus de 30 % des cellules sont des blastes Les lments de la ligne granuleuse comptent pour 30 80 % des cellules Plus de 20 % des cellules autres que les rythroblastes sont des monocytes Si le nombre de monocytes est suprieur 80 %, le diagnostic est celui de M5 M4 avec osinophilie Les osinophiles reprsentent plus de 5 % des lments non rythroblastiques Ils apparaissent anormaux Ils sont chloroactate et PAS positifs 2 Myloblastes prsentant un btonnet dAuer, spcique de la leucmie aigu mylode.
Le signe tumoral le plus parlant est lhypertrophie gingivale (g 1). Les dentistes et stomatologistes savent le plus souvent le reconnatre. Il est cependant peu frquent et essentiellement retrouv au cours des leucmies aigus monoblastiques. Ailleurs, cest lexamen clinique qui va la recherche dune hpatomgalie ou dune splnomgalie, de ganglions rarement prsents et rarement volumineux (un gros ganglion dans le contexte dune LAM doit faire rechercher une autre cause). Des tumeurs isoles ont t rapportes : il sagit des rares chloromes. Linsuffisance mdullaire va se traduire par : les symptmes de lanmie, fatigue, lipothymie, vertige, dyspne, angor, associs aux signes habituels que sont la pleur, lhypotension, la tachycardie ; les signes hmorragiques, limits quelques taches purpuriques (ptchies, vibices, ecchymoses) ou plus exprims comme les pistaxis, les gingivorragies, les mnorragies chez les femmes en priode dactivit gnitale. Les graves hmorragies rtiniennes ou mningoencphaliques sont exceptionnellement inaugurales ; la vre : linfection, consquence de la neutropnie, est sans doute le mode dentre le plus frquent. Le point de dpart de la vre napparat le plus souvent pas vident. Labcs se traduit par une plage inammatoire et ncrotique sans pus en absence de polynuclaires. En dehors de langine ulcroncrotique classique qui oriente vers une neutropnie, une vre sans origine vidente doit faire voquer le diagnostic. Aussi, lhmogramme doit tre ralis au moindre doute, recherchant des cellules immatures circulantes (g 2), des stigmates de linsuffisance mdullaire (baisse du taux dhmoglobine, neutropnie, thrombopnie).

M5 80 % des lments non rythroblastiques sont des monoblastes, promonocytes ou monocytes Sous-types : M5a quand 80 % des lments sont des monoblastes M5b dans les autres cas M6 Les lments cellulaires sont constitus par plus de 50 % drythroblastes Parmi les cellules restantes, plus de 30 % des lments sont des myloblastes M7 Plus de 30 % des lments sont des blastes, positifs pour les marqueurs de ligne mgacaryo-cytoplaquettaire ou pour la peroxydase plaquettaire en ultrastructure Il sy associe communment une brose
PAS : periodic acid Schiff.

Diagnostic de certitude
Il peut tre fait ds lanalyse cytologique du sang circulant, ou ncessite le recours au mylogramme. Celui-ci est indispensable dans la perspective dun traitement, puisquil permet de caractriser les blastes leucmiques, de classer la leucmie et den dterminer le pronostic. Cet examen, lgrement pnible, est le plus souvent fait en milieu hospitalier pour ne pas avoir rpter ce geste.

Classications pronostiques

Cytologiques
La leucmie est classe selon lune des catgories cytologiques dcrites par le groupe FAB (tableau I), en fonction du degr de diffrenciation, de limplication dun contingent monoblastique ou monocytaire, de latteinte des lignes rythroblastiques ou mgacaryocytaires [2]. La prsence de granulations spciques sous forme dun corps dAuer (g 2) et/ou la positivit de la raction

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C1M1

PCR1

Tableau II. Classication immunologique des leucmies aigus.


Antignes recherchs au cours des leucmies aigus myloblastiques
LA 317 V LA 318 M LA 321 T LA 329 R LA 336 B Tmoin + N Eau

lintroduction de schmas thrapeutiques plus agressifs, aussi bien chez les sujets jeunes que chez les sujets gs.

CD34 : antigne port par la cellule souche hmatopotique CD33 : marqueur de cellules plus engages dans les lignes mylodes CD14 : marqueur monocytaire CD13 : marqueur des granuleux CD41 : marqueur mgacaryocytaire Glycophorine : marqueur rythroblastique Antignes recherchs au cours des leucmies aigus lymphoblastiques Marqueurs B-lymphoblastiques CD34 (cf supra) HLA-DR CD10 : marqueur dimmaturit CD19 CD20 CD22 CD21 : exprim dans les LAL3, type Burkitt Marqueurs T-lymphoblastiques CD1 : marqueur dimmaturit CD2 CD3 : cytoplasmique et membranaire CD5 CD7
LAL : leucmies aigus lymphoblastiques.

Quand et pourquoi dcider dun traitement ?


Principales thrapeutiques
Les traitements des LAM des sujets de moins de 60 ans consistent globalement [9] en des associations de chimiothrapies (anthracyclines et cytosinearabinoside) induisant une rmission complte, suivies dune course de chimiothrapie souvent plus hautes doses pour consolider la rmission, puis dune seconde consolidation avec chimiothrapie seule ou chimioradiothrapie myloablative sous couvert dune greffe de cellules souches hmatopotiques mdullaires (ou ventuellement sanguines), allogniques ( partir dun frre ou dune sur) ou autologues. Chez les patients de plus de 45 ans, lallogreffe est rarement faite en premire rmission complte. Dans les formes caryotype favorable, lutilisation dune chimiothrapie hautes doses de cytosine-arabinoside semble apporter une esprance de survie sans maladie, comparable celle obtenue avec un traitement myloablatif de clture. Chaque traitement dinduction, de consolidation ou myloablatif est caractris par une phase daplasie thrapeutique denviron 3 semaines, ncessitant un support transfusionnel, une prophylaxie des infections et linstitution prcoce dune antibiothrapie empirique en cas de vre dnie par une temprature suprieure 38 C. Les traitements comme la surveillance de la phase aplasique ncessitent un maintien des patients en hospitalisation, les priodes intermdiaires entre induction et consolidation ou consolidation et greffe devant rester les plus brves possible. La mortalit et la morbidit des traitements sont leves : les chimiothrapies dinduction, de consolidation et les autogreffes de moelle admettent 5 10 % de mortalit, les allogreffes peuvent induire jusqu 20 % de mortalit iatrogne. Cette toxicit augmente avec lge, expliquant que les allogreffes de moelle ne sont ralises que pour des patients de moins de 45 ans en premire rmission complte.

3 tude de la maladie rsiduelle dune leucmie aigu mylomonocytaire avec osinophiles (M4E), par PCR (polymerase chain reaction). Par rapport au tmoin positif, deux patients (M et B) prsentent une positivit rsiduelle sous forme dune bande de mme migration que la bande tmoin.
cytochimique identiant une activit peroxydasique dans les myloblastes permettent le diagnostic.

Cytogntiques
chaque leucmie correspond une anomalie acquise dun gne. cet adage correspond une ralit visible au niveau du caryotype des cellules mylodes dans les deux tiers des cas, permettant de classer certaines leucmies : en pronostic favorable : translocations t(15;17) des leucmies promylocytes, translocations t(8;21) des leucmies myloblastiques diffrencies M2, inv(16) des leucmies mylomonocytaires avec osinophiles M4E ; en pronostic dfavorable : anomalies des chromosomes 5 ou 7, trisomie 8, anomalies complexes ; en pronostic intermdiaire : caryotype normal, etc. Actuellement, les anomalies de nombre peuvent tre mises en vidence plus nement par des techniques de biologie molculaire identiant certaines squences gniques sur un chromosome, et les anomalies de structure comme les translocations peuvent tre identies par des techniques damplication de lacide ribonuclique (ARN) hybride, produit de la translocation (technique PCR [polymerase chain reaction]). Le signal ampli permet de suivre la maladie rsiduelle en phase de rmission complte (g 3).

dimmaturit tels que le CD34, antigne port par la cellule souche hmatopotique. Lexpression de CD34, la surexpression de protines impliques dans la rsistance aux chimiothrapies (Pgp exprime par le gne MDR) [ 4 ] , la prsence de signes de mylodysplasie, la prsence danomalies cytogntiques dfavorables sont autant de facteurs pjoratifs cumulatifs. Dautres protines de rsistance sont en cours dvaluation : GST-, MRP, LRP...

Cliniques
Ces diffrentes modalits de classication sont associer quelques lments cliniques simples mais trs forts et quelques caractristiques biologiques de la leucmie la prsentation, pour dnir le pronostic : lindex de performance (index de Karnofsky ou index de lOrganisation mondiale de la sant [OMS]) (tableau III). Un index de Karnofsky infrieur 70 ou un index OMS suprieur 2 sont dfavorables pour lobtention de la rmission complte, comme pour la survie ; lge suprieur 60 ans est galement un facteur dfavorable. Le caractre indpendant est discut car les leucmies des patients de plus de 60 ans cumulent souvent plusieurs facteurs de mauvais pronostic. Cependant, laccroissement en ge (plus de 60 ans, plus de 70 ans, plus de 80 ans) est en soi un facteur de pronostic dfavorable [1] ; une hyperleucocytose suprieure 40 x 109/L est dfavorable pour la survie, de mme quun taux de lacticodshydrognase (LDH) lev ; le pronostic est galement dni par lintensit de traitement : lamlioration des rsultats observe au cours des 15 dernires annes est le fait de

Rsultats
Les rsultats attendus sont de 33 % de survie 5 ans pour les malades de moins de 60 ans. Pour le groupe de patients de moins de 45 ans, arrivant lintensication par greffe de moelle, la chance de survie 5 ans est de 60 % [9]. Pour les patients de plus de 60 ans, lesprance de survie 5 ans est de 9,5 % [1]. Cette trs grande disparit des rsultats est concevoir dans le temps, et laugmentation de lintensit de traitement a permis damliorer signicativement les rsultats en terme de rmission complte comme en terme de survie, particulirement chez les patients gs, au cours des 15 dernires annes.

Immunologiques (tableau II)


La leucmie peut tre classe selon limmunophnotypage. Moins important que pour les LAL, les anticorps uorescents permettent parfois de mieux caractriser certaines formes de myloblastes indiffrencis, par la prsence dune positivit de la myloperoxydase, par lexpression de certains antignes membranaires des lignes granuleuses, monocytaires, mgacaryocytaires, des marqueurs

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Tableau III.
Degr dactivit chelle dactivit selon Karnofsky Activit normale 100 % 90 % 80 % Capable dassurer les gestes 70 % 60 % Sujet normal, ne se plaignant daucun symptme Sujet prsentant des symptmes ou des signes dune affection nempchant pas une activit normale Activit normale mais pnible. Les symptmes et les signes de laffection sont plus manifestes Capable dassurer les gestes de la vie quotidienne mais incapable de travailler ou dassurer dautres activits normales A besoin occasionnellement dune aide pour certains gestes de la vie quotidienne A besoin dune aide beaucoup plus frquente ainsi que de soins mdicaux. Peut cependant assurer des gestes de la vie quotidienne Sujet alit ayant besoin de soins et daide constants Sujet alit et devant tre hospitalis sans menace mortelle imminente Sujet grabataire. Traitement symptomatique en milieu hospitalier indispensable Mort imminente Dcs Score Description

le diagnostic dans le service dhmatologie de lHtel-Dieu au cours des 15 dernires annes.

Leucmies aigus lymphoblastiques


pidmiologie
Lincidence des LAL est bien moindre que celle des LAM chez ladulte. La mise en vidence dun accroissement dincidence chez les enfants ns de parents transplants dun milieu rural un milieu urbain, suggre le rle de facteurs environnementaux dans la survenue de ces leucmies. Mais un phnomne quivalent na pu tre dmontr chez ladulte. Il faut demble insister sur la gravit de la LAL de ladulte, avec un pronostic dautant plus pjoratif que lon avance en ge (la dcade 60 69 ans a des rsultats quasi comparables aux adultes de moins de 60 ans, tandis quau-dessus de 70 ans, les rsultats sont particulirement dcevants, du fait dune lourde mortalit toxique ds linduction).

50 % Invalide 40 % 30 % 20 % 10 % 0%

Analyse dcisionnelle : laboration du pronostic


Les critres pronostiques reposent moins sur la classication cytologique que sur limmunologie et la cytogntique.

chelle dactivit selon lOrganisation mondiale de la sant 0 1 2 3 4 Absence de symptme Sujet symptomatique, mais pouvant poursuivre une activit ambulatoire normale Sujet alit moins de 50 % de la journe Sujet alit plus de 50 % de la journe Sujet alit en permanence, ncessitant une aide pour les gestes quotidiens

Cytologie
La cytologie, selon le groupe FAB, identie trois varits : L1, avec aspect monomorphe des lymphoblastes, rare chez ladulte ; L2, avec un aspect plus htrogne en taille, en rgularit nuclaire ; L3 ou type Burkitt, contrepartie leucmique du lymphome de Burkitt. Cette dernire est actuellement individualise par un aspect caractristique des cellules, de petite taille, monomorphes, cytoplasme trs basophile, vacuolis. Elle exprime des immunoglobulines de membrane, identiant la nature B-lymphocytaire, conrme par lexpression membranaire de CD19, CD20, CD22, antignes de classe II du systme HLA. Elle exprime CD21, rcepteur du virus dEpstein-Barr, inconstamment retrouv dans les LAL3. Une anomalie cytogntique est constante sous forme dune translocation rciproque acquise entre le gne MYC sur le bras long du chromosome 8 et un gne codant pour une chane lourde ou une chane lgre des immunoglobulines : translocation t(8;14), ou t(2;8), ou t(8;22). Nous nintgrerons pas cette forme dans les descriptions suivantes de la LAL.

Cas particulier : leucmie aigu promylocytaire


Un sous-type particulier de leucmie aigu, la leucmie promylocytes, ou M3 de la classication FAB, est isoler pour sa prsentation particulire, pour son traitement et pour son pronostic. Elle est toujours associe une coagulation intravasculaire dissmine. Elle se caractrise cytologiquement par un nombre lev de corps dAuer sous forme de fagots dAuer dans le cytoplasme de la cellule. Sur le plan cytogntique, elle se caractrise par une translocation t(15;17) mettant en prsence une portion du gne RAR codant pour un rcepteur de lacide rtinoque et du gne PML, donnant naissance un ARN hybride. Lutilisation de fortes doses dacide tout-transrtinoque, un driv de la vitamine A, a permis lobtention de rmission complte par simple effet diffrenciant. Actuellement, ce traitement est constamment associ une chimiothrapie base danthracycline pour obtenir des rmissions durables. Un traitement dentretien, bas sur lacide tout-transrtinoque donn de faon discontinue et une chimiothrapie orale par 6-mercaptopurine et mthotrexate, est ncessaire pour maintenir cette rmission. La mortalit leve initiale, due la coagulopathie, a

quasiment disparu et le pronostic long terme est trs favorable, avec plus de 60 % de rmissions persistantes.

lments de dcision
Ces rsultats, sils sont en amlioration, justient de discuter le bien-fond du traitement agressif dune LAM, spcialement chez les sujets gs. Durant ces dernires annes, la validation des questionnaires de qualit de vie pour des patients hospitaliss ou externes a permis dapprcier les rsultats, non seulement en bnce thrapeutique sur la maladie (dure de survie sans maladie, survie globale), mais aussi en terme de qualit de vie. Ces rsultats sont encore trop prliminaires pour dnir des attitudes thrapeutiques spciques [10]. De mme, les mthodes dtude de laide la dcision pourront sans doute permettre dapprhender mieux les conditions dintroduction dun traitement. Mais actuellement, aucune de ces donnes ne peut avoir un intrt individuel, et cest en conscience, devant un malade inform des risques de la maladie et des risques iatrognes, que la dcision sera prise. La mise en route dun traitement est rarement une urgence. Cette attitude nous a permis de laisser voluer cinq cas de LAM vers une rmission spontane, sur 806 patients suivis depuis

Immunologie
Sur le plan immunologique (tableau II), les lymphoblastes peuvent driver des lignes B ou T et exprimer des antignes immatures (CD10, TdT), ou avoir une perte dexpression dantignes normalement exprims au stade de diffrenciation qui les caractrise. Chez ladulte, les formes communes pr-B exprimant CD10 comptent pour les deux tiers des lymphoblastiques, le tiers restant se partageant entre les formes T, pr-pr-B et nulles.

Leucmies aigus de ladulte - 4-0100

Cytogntique
Un accroissement de la frquence de translocation t(9;22) dite Philadelphie positive, est observ avec lge : plus de 50 % des LAL de patients de plus de 50 ans portent cette anomalie, associe un pronostic extrmement dfavorable [6]. La LAL Philadelphie positive peut inaugurer une leucmie mylode chronique. Dans les deux cas, lanomalie cytogntique acquise porte sur une translocation rciproque du gne ABL sur le chromosome 9 au gne BCR (breakpoint cluster region) sur le chromosome 22, mais le point de cassure est diffrent, portant sur lexon 2 de ABL et lexon 1 de BCR (transcrit e1a2) dans la LAL Philadelphie positive, et sur les exons 13 et 14 de BCR (transcrits b2a2 ou b3a2) dans la leucmie mylode chronique. Labsence de disparition du chromosome de Philadelphie et la prsence dune mylmie pendant la rmission sont des arguments pour une leucmie mylode chronique sous-jacente. Les autres anomalies cytogntiques sont plus souvent des anomalies de nombre (hypodiplodie dfavorable ou hyperdiplodie plus favorable) que de structure comme les translocations t(4;11) ou t(1;19). Les formes de LAL secondaires aux chimiothrapies avec dltion del(11 q23) sont moins frquentes que les formes mylodes.

Autres facteurs
Les autres facteurs inuant sur le pronostic sont : lge, avec un caractre particulirement pjoratif dun ge suprieur 70 ans ; les prsentations tumorales, essentiellement lhyperleucocytose suprieure 40 x 109/L au diagnostic, lindex de performance ; une corticorsistance, dnie par labsence de disparition des blastes aprs 7 jours de traitement. Cest un lment pjoratif. Une rsistance aux chimiothrapies est beaucoup plus frquente dans les formes portant le chromosome de Philadelphie.

Une consolidation est systmatique. Elle doit tre complte par : soit un traitement dentretien prolong. La dure du traitement dentretien, de mme que la dose cumule des chimiothrapies dentretien, sont essentielles pour la survie ; soit une greffe de moelle. La place de la greffe autologue est mal dnie et ne semble pas actuellement donner une supriorit en terme de survie sans maladie ou de survie globale, par rapport la chimiothrapie dentretien. La greffe de moelle allognique est en revanche essentielle pour accrotre les chances de gurison chez les patients de moins de 50 ans ayant un donneur compatible intrafamilial. Chez les patients de moins de 30 ans ayant une LAL Philadelphie positive dont le pronostic est trs dfavorable, lindication dune greffe de moelle phno-identique (cest--dire partir dun donneur volontaire non apparent HLA identique) semble justie. Les rsultats sont meilleurs que ceux des autres traitements (autogreffe ou chimiothrapie dentretien). Cependant, les conditions de mort au dcours de ce type de greffe font rserver lindication des patients parfaitement informs du risque toxique de la technique. En cas de rechute, se discutent les traitements de rattrapage, selon que cette rechute survient sous traitement dentretien (ou dans les 6 mois qui en suivent la n) ou en dehors de tout traitement. Dans le premier cas, limportance de la rsistance aux chimiothrapies limite les possibilits thrapeutiques curatives.

La collaboration dune quipe interdisciplinaire, comprenant mdecins hospitaliers et mdecins traitants, mdecins de centre de soins palliatifs, inrmires, nutritionnistes, kinsithrapeutes, mais aussi assistantes sociales et psychologues, doit permettre didentier les interventions visant amliorer la qualit de vie. Les symptmes associs aux phases terminales des leucmies sont comparables ceux observs pour les autres cancers : douleurs, dyspne, confusion/dlire, vomissements.

Causes de dcs
Les grandes causes de dcs dun patient leucmique sont encore lies la toxicit mdicamenteuse dans un bon nombre de cas et surtout lvolution de la maladie, soit du fait du syndrome tumoral, soit du fait de linsuffisance mdullaire [5].

Place du traitement antalgique


Le syndrome tumoral peut tre responsable de douleur de compression, douleurs osseuses, douleurs neurologiques, souvent difficiles contrler par les morphiniques.

Place du support transfusionnel


Linsuffisance mdullaire peut entraner une dpendance transfusionnelle en globules rouges et/ou en plaquettes. Lapprciation du bien-tre subjectif apport par la transfusion de globules rouges est un lment essentiel de lindication de la transfusion. Il peut tre chiffr grce lutilisation dune chelle visuelle analogique [8]. Lindication essentielle est le maintien dune certaine autonomie du patient. Lindication dune transfusion de plaquettes est plus complexe dnir. Linefficacit transfusionnelle apparat chez bon nombre de patients polytransfuss et labsence de remonte du chiffre plaquettaire aprs transfusion les fait considrer comme rfractaires. Ds lors, les transfusions sont essentiellement bases sur lapprciation clinique du risque hmorragique et du pronostic. Certaines hmorragies impressionnantes ou dgradantes pour le patient ou pour son entourage peuvent tre considres comme ncessitant des transfusions (faites alors de faon plus massive : deux transfusions 6 ou 8 heures dintervalle pour rcuprer une efficacit clinique par exemple). Mais ce sont surtout les tamponnements locaux par mchage en cas dpistaxis, ou par bains de bouche contenant un hmostatique en cas de gingivorragies, qui peuvent permettre de contrler un saignement local. Lutilisation de faibles doses de corticodes ou dacide tranexamique (Exacylt) pourrait contribuer rduire le risque hmorragique. Linfection est la cause de dcs la plus frquente, soit sous forme dun choc infectieux brutal, soit sous forme dune mycose dvolution torpide. Quelle que soit la cause du dcs, la mort peut survenir de faon brutale et la prparation de lentourage cette ventualit est indispensable chez un patient en soins palliatifs. Les conditions du dcs sont prparer pour viter des situations

Quand et pourquoi dcider dun traitement ?


Syndrome de lyse
Un syndrome de lyse spontane ou associe lintroduction de faibles doses de corticodes peut tre observ, et une surveillance inaugurale stricte de lhyperuricmie, lhyperphosphormie, lhyperkalimie, des troubles dhmostase et du taux de LDH est indispensable, deux fois par jour dans les formes hyperleucocytaires. Pour prvenir une anurie goutteuse et une acidose lactique, une hyperdiurse alcaline initiale associe des hypo-uricmiants doit tre faite, excluant lapport de KCl.

Rsultats La survie globale 5 ans est de 25 % chez les patients de moins de 60 ans, de moins de 8 % au-del. Ceci traduit le caractre particulirement pjoratif dun tel diagnostic. Les rsultats actuels des traitements chez les sujets de plus de 70 ans justient tout fait denvisager des soins palliatifs demble comme alternative aux chimiothrapies conventionnelles. En tout cas, lchec thrapeutique initial ou la rechute doivent amener dnir un plan de support palliatif plutt que de sengager dans des acharnements illusoires.

Leucmies aigus biphnotypiques


Cette forme de leucmie a t dnie comme une forme de leucmie exprimant la fois des critres de LAM et de LAL (tableau II). Elle correspond 8 % des leucmies aigus de novo [7]. La morphologie est indiffremment mylode ou lymphode. Le pronostic est particulirement dfavorable car cette forme est le plus souvent associe aux autres facteurs dfavorables : expression de CD34, caryotype dfavorable, surexpression de Pgp.

Traitement de fond [3]


Il repose sur lassociation de corticodes et de vincristine, combine le plus souvent une anthracycline et du cyclophosphamide. Linduction se fait sur 1 mois, permettant dobtenir une rmission complte dans 80 % des cas chez les patients de moins de 60 ans et dans 43 % des cas chez les patients de plus de 60 ans [6]. Lobtention de la rmission est une condition du pronostic.

Support thrapeutique de phase terminale


Conditions du suivi
Lchec du contrle de la maladie ne doit pas se traduire par un arrt des soins : la prise en charge de ces patients est dune exigence encore plus grande.

s
5

4-0100 - Leucmies aigus de ladulte

daffolement en phase terminale (appel des mdecins durgence, admission aux urgences ou en ranimation).

tudes systmatiques qui posent un problme thique certain.

Conclusion
Cet aspect de la prise en charge palliative des patients en phase avance ou en phase terminale dune leucmie reste encore approfondir par des Les progrs rcents sont certains pour les LAM et mme les LAL du sujet jeune, plus dcevants pour les

patients de plus de 60 ans ayant une LAL. Les chances de survie conditionnent les modalits de prise en charge. Le taux lev de mortalit des patients leucmiques justie une prise en charge palliative soutenue pour les patients ayant une maladie avance, voire demble pour les patients de plus de 70 ans ayant une LAL.

Bernard Rio : Praticien hospitalier, service dhmatologie du professeur Zittoun, Htel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75004 Paris cedex 04, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : B Rio. Leucmies aigus de ladulte. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0100, 1998, 6 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Lymphomes non hodgkiniens


K Jondeau, F Dreyfus

es lymphomes non hodgkiniens sont des pathologies noplasiques du systme lymphode et, de ce fait, de prsentation et de nature trs htrognes. Ils constituent les hmopathies malignes les plus frquentes du sujet jeune (entre 20 et 40 ans).

Elsevier, Paris.

Introduction
Lincidence des lymphomes non hodgkiniens (LNH) semble augmenter aux tats-Unis et en Europe sans quaucun facteur favorisant notamment li lenvironnement ou une exposition professionnelle soit mis en vidence. La prise en charge des LNH doit actuellement se faire dans les services spcialiss du fait de nombreux sous-types histologiques et de lintroduction de nouveaux facteurs pronostiques qui vont guider la thrapeutique. Les LNH sont des noplasies chimiosensibles dont le pronostic thrapeutique est globalement bon, mais il existe des entits de mauvais pronostic qui bncieront des nouvelles voies thrapeutiques actuellement en cours dvaluation.

rhumatode contrle, apparition dune hypogammaglobulinmie dans lvolution dun syndrome de Gougerot-Sjgren, modication des caractristiques dun ganglion ou syndrome inammatoire inexpliqu dans le cadre dune infection par le virus de limmunodcience humaine (VIH). Dans tous ces cas, les tapes suivantes comportent une ponction puis une biopsie ganglionnaire qui, pour une parfaite adquation diagnostique, devraient tre ralises en milieu spcialis. Les formes ganglionnaires peuvent tre parfaitement symptomatiques sans signes gnraux ni vre. Dans certains cas, il peut sagir dune ou plusieurs adnopathies dvolution rcente, non inammatoires, pouvant entraner rapidement des syndromes compressifs, responsables dune symptomatologie digestive, neurologique ou pulmonaire, garant le diagnostic dans un premier temps. Lvocation diagnostique dun LNH est plus difficile dans les formes purement extranodales. Ici aussi, dans une minorit de cas, le terrain peut orienter le diagnostic (par exemple suspicion de lymphome T du grle devant une maladie cliaque de ladulte associe une entropathie caractristique) [1]. Les lymphomes cutans reprsentent un cas particulier des LNH extranodaux, o le diagnostic peut tre cliniquement suspect, bien quil existe des cas de diagnostics diffrentiels difficiles qui rendent la conrmation histologique indispensable. Les aspects les plus vocateurs sont les nodules ross ou violacs, ou une inltration limite du derme comme dans le mycosis fongode. Les LNH primitifs du systme nerveux central ont des caractres pidmiologiques nettement modis depuis la propagation endmique de linfection VIH, avec une franche prpondrance masculine et une diminution de lge mdian (entre 30 et 35 ans). Actuellement, plus de la moiti des malades prsentant un lymphome primitif du systme nerveux central ont un dcit immunitaire sous-jacent (dcit immunitaire combin svre, syndrome de Wiskott-Aldrich, transplantation dorganes, syndrome dimmunodcience acquise, traitement immunosuppresseur).

Les autres lymphomes extranodaux (pulmonaires, testiculaires, prostatiques, ovariens, mammaires...), sont de prsentation non spcique. Le diagnostic est donc essentiellement une dcouverte anatomopathologique.

Classification
Classication histologique
La classication histologique des LNH a une trs grande importance pour la prise en charge thrapeutique des patients. Les premires tumeurs ganglionnaires ont t dcrites par Thomas Hodgkin, en 1832. Cette premire description a t progressivement prcise, distinguant diffrents sous-groupes de ces tumeurs. En 1956, Rappaport a propos la premire classication morphologique des lymphosarcomes . Depuis, plusieurs classications ont t proposes, bases sur les lments suivants : architecture de la prolifration, qui, par comparaison un ganglion normal, peut tre folliculaire ou diffuse ; caractres cytologiques des cellules tumorales, taille, aspect du noyau et de la chromatine, existence et nombre des nucloles, tendue du cytoplasme, prsence ou non de mitoses et/ou de macrophages ; donnes immunologiques. Jusquen 1982, les cliniciens des diffrents pays taient soumis la classication utilise par leurs pathologistes. Schmatiquement, les classications de Rappaport et de Lukes-Collins taient les plus largement utilises aux tats-Unis alors que la classication de Kiel tait prfre en Europe. Cela gnait considrablement la comparaison des tudes cliniques et des rsultats thrapeutiques en labsence de terminologie unique. En 1982, linitiative du National cancer institute, aprs une tude cooprative internationale conduite dans quatre centres de rfrence, la formulation internationale de travail usage clinique (tableau I) a t propose an de faciliter les concordances entre les diffrentes classications et la

Comment voquer un lymphome non hodgkinien


Il est actuellement difficile de proposer une dnition uniciste des LNH du fait de leur htrognit. On peut cependant dire quils reprsentent lensemble des prolifrations lymphodes malignes issues des ganglions ou des sites lymphodes extraganglionnaires lexclusion de la moelle osseuse. Leur diagnostic repose sur lhistologie et limmunophnotypage des cellules tumorales. Limmunophnotypage est actuellement un outil diagnostique indispensable dans la classication des LNH, et pour dterminer la nature lymphode de la prolifration dans les cas de diagnostic diffrentiel difficile, notamment avec certains carcinomes trs indiffrencis [4]. On voque bien entendu un lymphome devant une ou plusieurs adnopathies persistantes de plus de 4 6 semaines, en dehors dune cause locale ou dun contexte infectieux ou inammatoire. Il faut le rechercher devant certaines modications cliniques ou biologiques, sur des terrains prdisposants : association de syndrome ganglionnaire et daltration de ltat gnral au cours dune polyarthrite

Elsevier, Paris

4-0180 - Lymphomes non hodgkiniens

Tableau I. Formulation internationale usage clinique.


Faible malignit A- Lymphomes diffus petits lymphocytes +/- diffrenciation plasmoytaire B- Folliculaire petites cellules clives C- Folliculaire mixte petites et grandes cellules D- Folliculaire grandes cellules E- Diffus petites cellules clives F- Diffus mixte petites et grandes cellules G- Diffus grandes cellules clives ou non clives H- Grandes cellules immunoblastiques I- Lymphome lymphoblastique J- petites cellules non clives : - Burkitt - Type Burkitt Composite Mycosis fongode Histiocytique Plasmocytome extramdullaire Inclassable Anaplasique

cas, des caractristiques cytologiques rassurantes, associes une agressivit clinique indiscutable [2].

Classication clinique
Une fois le diagnostic histologique dun LNH partir dune biopsie tissulaire tabli, il est indispensable de faire un bilan dit dextension . En effet, cela permet, par linventaire des localisations associes, dapprcier ltendue de la maladie, ce qui pourrait en partie inuer sur la dcision thrapeutique. Certaines localisations ont une importance pronostique (comme latteinte de la moelle osseuse) ou ncessitent une prise en charge thrapeutique spcique (par exemple latteinte du systme nerveux central). Le bilan dextension permet de classer les LNH en quatre stades, selon la classication dAnn Arbor (tableau II). Outre lexamen clinique complet avec recherche dautres adnopathies ou dune splnomgalie qui seront mesures, il comporte de faon systmatique un scanner thoracoabdominal la recherche dadnopathies profondes sus- ou sousdiaphragmatiques et/ou datteintes de certains organes tels que le foie ou la rate, une biopsie mdullaire et un examen clinique de la sphre ORL. Ce bilan dextension est complt par la recherche : des signes gnraux comme lamaigrissement plus de 10 % du poids du corps au cours des 6 derniers mois, la vre (signicative si dpassant 38 C pendant au moins 15 jours, sans infection documente), les sueurs nocturnes ; des signes biologiques tels que lexistence dun syndrome inammatoire, dune hypercalcmie qui peut exister indpendamment de toute atteinte osseuse, le bilan hpatique dont la perturbation inciterait la recherche dune localisation hpatique par biopsie, le taux des lacticodshydrognases (LDH) et le taux de la -2 microglobuline dont llvation a une signication pronostique indpendante, la fonction rnale surtout ncessaire pour le bilan prthrapeutique, des stigmates de dysimmunit tels que un test de Coombs direct positif, une anmie hmolytique auto-immune, une hypogammaglobulinmie ou un pic monoclonal, un test au latex/Waaler-Rose positif et une srologie du virus VIH, puisque les lymphomes associs au VIH ont une classication et une prise en charge diffrentes et seront traits sparment ; enn, la srologie de lhpatite C est ralise de plus en plus systmatiquement, depuis que certains auteurs, surtout italiens, ont montr une association non fortuite de linfection chronique par le virus de lhpatite C avec certains syndromes lymphoprolifratifs [3,5] ; dune inltration neuromninge par une ponction lombaire systmatique en cas de lymphome de grade intermdiaire ou de haut grade de malignit ; de lexistence dune altration de ltat gnral apprcie par lchelle propose par le Eastern oncology group (ECOG), (tableau III), ou par lchelle de Karnofski (tableau IV). Ce bilan de base sera modul en fonction du sige de la maladie ; dans les LNH extragaglionnaires : exploration digestive complte avec

Malignit intermdiaire

Malignit leve

Divers

Tableau II. Classication dAnn Arbor.


Stade I II III IV Dnition Atteinte dune seule aire ganglionnaire (I) ou dune seule localisation ou territoire extaganglionnaire Atteinte de deux aires ganglionnaires ou plus du mme ct du diaphragme (II) ventuellement associe une atteinte extraganglionnaire contigu (IIE) Atteintes ganglionnaires de part et dautre du diaphragme (III), avec ventuellement une atteinte splnique ou une atteinte extraganglionnaire contigu (IIIE) Atteinte mdullaire ou viscrale dissmine, avec ou sans atteinte ganglionnaire

Tableau III. chelle dactivit de lEastern cooperative oncology group (ECOG).


0 1 2 3 4 Absence de symptmes Sujet symptomatique mais pouvant poursuivre une activit ambulatoire normale Sujet alit moins de 50 % de la journe Sujet alit plus de 50 % de la journe Sujet alit en permanence, ncessitant une aide pour les gestes quotidiens

communication entre pathologistes et cliniciens [6]. Cette formulation est base uniquement sur des critres morphologiques et distingue trois groupes de malignit, avec des pronostics diffrents (faible grade, grade intermdiaire et haut grade de malignit). Elle prsente cependant des limites qui ont servi de base llaboration dune nouvelle classication, le Revised european american lymphoma classication (REAL), beaucoup plus complet mais galement plus compliqu, dont lusage courant na pas encore t obtenu [2]. Les limites de la formulation internationale pour le travail sont les suivantes : dans les protocoles de chimiothrapie, on ne distingue pas vraiment les LNH de grade intermdiaire et de haut grade, sauf pour certaines entits dont lvolution et donc le traitement se rapprochent des leucmies aigus. Ces entits sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes lymphoblastiques. La distinction dun groupe de malignit intermdiaire est donc devenue discutable ;

certaines entits qui pourraient tre (et ont t) classes dans le groupe des lymphomes de faible grade se sont avres avoir une volution extrmement agressive, avec acquisition rapide dune rsistance au traitement. Cest le cas des lymphomes dits du manteau . Le consensus actuel tend traiter rapidement de faon agressive ces lymphomes. Lutilisation de la formulation internationale pour le travail ne permet donc pas une prise en charge adapte de ces entits dans tous les cas ; certaines entits nouvellement dcrites et caractrises par les donnes cliniques, histologiques et molculaires (LNH monocytode, lymphome splnique lymphocytes villeux...), nappartiennent aucune catgorie de cette classication ; enn, cette classication ne tient pas compte des donnes immunologiques et gnomiques actuelles. Elle ne convient donc pas en particulier pour la prise en charge thrapeutique des lymphomes T qui peuvent avoir, dans certains

Lymphomes non hodgkiniens - 4-0180

Tableau IV. chelle dactivit selon Karnofsky.


Degr dactivit Activit normale Score 10 9 8 Capable dassurer les gestes de la vie quotidienne 7 6 5 Invalide 4 3 2 1 0 Description Sujet normal, ne se plaignant daucun symptme Sujet prsentant des symptmes ou des signes dune affection nempchant pas une activit normale Activit normale mais pnible ; les symptmes et les signes de laffection sont plus manifestes Capable dassurer les gestes de la vie quotidienne mais incapable de travailler ou dassurer dautres activits normales A besoin occasionnellement dune aide pour certains gestes de la vie courante A besoin dune aide beaucoup plus frquente ainsi que de soins mdicaux ; peut assurer cependant les gestes de la vie quotidienne Sujet alit ayant besoin de soins et daide constants Sujet alit et devant tre hospitalis sans menace mortelle imminente Sujet grabataire ; traitement symptomatique en milieu hospitalier indispensable Mort imminente Dcs

choendoscopie dans les lymphomes digestifs et notamment gastriques, scintigraphie osseuse avec imagerie osseuse par tomodensitomtrie ou rsonance magntique nuclaire dans les LNH osseux [1].

Principes thrapeutiques
Comme il a t dit prcdemment, les LNH sont des pathologies htrognes, et les modalits de traitement dpendent dun certain nombre de facteurs qui sont dtaills ci-dessous. Il faut tout dabord distinguer les lymphomes indolents ou dits de faible grade de malignit des lymphomes agressifs. Au sein de chacun de ces deux groupes, lexistence et le nombre de facteurs de mauvais pronostic peuvent inuencer la dcision thrapeutique.

Pronostic
Le premier lment pronostique est obtenu par la classication histologique qui permet didentier les lymphomes dits agressifs correspondant aux grade intermdiaire et haut grade de malignit de la formulation internationale de travail usage clinique. Il faut noter cependant quun lymphome dit de faible grade de malignit nest pas toujours de bon pronostic, et quil faut complter pour cela les donnes histologiques par dautres donnes biologiques et cliniques qui sont dtailles ci-dessous [5].

Lymphome non hodgkinien de faible grade de malignit


Le type de traitement dun lymphome de bas grade dpend de lge, du stade clinique et de lexistence des facteurs de mauvais pronostic tels que le taux lev des LDH, lexistence dune masse volumineuse (bulky), cest--dire suprieure 10 cm sur son plus grand diamtre, ou dune altration de ltat gnral. En dehors de tout facteur de mauvais pronostic, les stades I dAnn Arbor sont traits en majorit par des gestes thrapeutiques locaux (radiothrapie avec ou sans exrse chirurgicale surtout pour les localisations ganglionnaires uniques), ou par monochimiothrapie par des agents alkylants type chlorambucil ou cyclophosphamide per os. Lindication dun traitement local dans les localisations extraganglionnaires doit tre pese et dpend beaucoup de la qualit du bilan dextension et du retentissement du geste (comme lors dune pneumectomie ou dune gastrectomie totale). Les stades II sont gnralement traits par monochimiothrapie, surtout chez le sujet g. Chez le sujet jeune (< 60 ans), lexistence de facteurs de mauvais pronostic et notamment dune masse dite bulky (le plus grand diamtre suprieur 10 cm), peut faire discuter une polychimiothrapie, voire une intensication thrapeutique par autogreffe de cellules souches hmatopotiques. Le traitement des lymphomes de faible grade de stades III et IV dAnn Arbor est en pleine volution.

Une monochimiothrapie peut tre envisage, donnant une esprance de survie de 10 12 ans. Dans ce cas, le traitement est discontinu, mais la maladie volue par pousses et entrane souvent le dcs dans un tableau de LNH rfractaire. Chez le sujet jeune et en cas dexistence de facteurs de mauvais pronostic (forte masse tumorale, Karnofsky faible, LDH leves), des traitements agressifs sont de plus en plus discuts. Il sagit de polychimiothrapie base danthracyclines (CHOP), qui donne un taux de rmission complte leve, mais malheureusement transitoire. Dans ce cas, les rechutes peuvent saccompagner de chimiorsistance ou de transformation en lymphomes plus agressifs. Mais par ailleurs, les rmissions compltes obtenues permettent de proposer aux patients des traitements plus intensifs par greffe autologue ou allognique dont les rsultats long terme, compte tenu de la lente volution de ce type de LNH, ne sont pas connus. De mme, lintroduction des traitements immunomodulateurs type interfron alpha, seuls ou en association avec la chimiothrapie, a t tente dans plusieurs essais. Daprs les rsultats du protocole du groupe franais Gelf (Groupe dtude des lymphomes folliculaires), lutilisation de linterfron alpha en plus de la chimiothrapie augmente la survie des lymphomes folliculaires de mauvais pronostic. En ce qui concerne lindication de lintensication thrapeutique par lautogreffe de cellules souches hmatopotques, le problme reste celui de la contamination du greffon par les cellules lymphomateuses, qui semble tre une cause de rechute, et les auteurs sappliquent la mise au point de techniques de purge du greffon avant rinjection.

Lymphome non hodgkinien agressif ou de haut grade de malignit


Un lymphome agressif est en gnral trait par polychimiothrapie, sauf dans de rares cas de stade I, sans aucune signe dvolutivit, avec un bilan dextension totalement ngatif o certains auteurs ont pu prfrer une irradiation localise. La chimiothrapie de rfrence reste actuellement le CHOP qui comporte une association de cyclophosphamide, dadriamycine, doncovin et de prednisone. Ce type de traitement permet lobtention dune rmission complte dans environ 70 % des cas, mais une survie prolonge de plus de 5 ans sans rechute de 30 %. Ces chiffres doivent tre moduls par lexistence ou non de facteurs de mauvais pronostic et leur nombre. Par ailleurs, on peut discuter une radiothrapie de rduction tumorale sur certaines zones de forte masse tumorale avant ou en complment de la polychimiothrapie. Dautres chimiothrapies que le CHOP ont t utilises dans le traitement des LNH agressifs. Le principe en tait soit une augmentation du nombre de drogues actives, soit une augmentation des doses (effet dose). Aucun de ces schmas thrapeutiques na montr, dans des tudes multicentriques, sa supriorit par rapport au CHOP. En revanche, la toxicit hmatologique et extrahmatologique (digestive, pulmonaire, rnale, cutane) a t plus importante, et lintroduction des facteurs de

Des analyses multiparamtriques ont dtermin lexistence de quatre facteurs pronostiques indpendants : lge (< ou > 60 ans) ; le taux srique des LDH (normal ou pas) ; lexistence dune altration de ltat gnral (ECOG > 2 ou Karnofsky < 6) ; le stade clinique selon la classication dAnn Arbor (surtout stade IV).
Il faut savoir que la classication dAnn Arbor tait initialement propose pour la maladie de Hodgkin et quelle a une valeur pronostique moindre dans les LNH. En effet, une proportion plus leve de malades ayant un LNH a demble des localisations extraganglionnaires (environ 50 % dans les lymphomes agressifs et 80 % dans les lymphomes dits indolents ), et les projets thrapeutiques sont souvent identiques pour les LNH de stades II, III et IV.

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croissance granuleux (G-CSF, GM-CSF), apporte peu de bnce quant la tolrance ou lefficacit de ces traitements. Le pronostic des lymphomes en rechute mais sensibles au traitement semble nettement amlior par les nouvelles modalits dintensication thrapeutique, avec chimiothrapie fortes doses, suivie dune autogreffe de moelle ou de cellules souches priphriques. Lindication de ces mmes traitements en premire intention dans les lymphomes agressifs du sujet de moins de 60 ans, avec plus de deux facteurs de mauvais pronostic selon lindex international, nest, en revanche, pas encore tablie. Les rsultats des diffrentes tudes sont discordants, mais le sentiment gnral est que lautogreffe de cellules souches hmatopotiques dans le cadre de protocoles adapts devrait apporter un bnce chez ces patients. Enn, lallogreffe de moelle a t entreprise chez certains malades jeunes ayant un LNH trs agressif et un donneur intrafamilial, mais la mortalit par cause toxique reste trop importante dans ce genre de procd dont ne bncierait quune population hautement slectionne. Limmunothrapie autre que linterfron alpha (anticorps monoclonaux anti-CD20) est actuellement en cours dtude dans les LNH aussi bien de faible que de haut grade, mais les rsultats restent encore prliminaires, bien que les lymphomes soient les cancers les plus facilement accessibles ce type de thrapeutique.

malades soient pris en charge demble dans un service spcialis pour bncier dun diagnostic prcis et de toutes les possibilits thrapeutiques. Actuellement, le dlai moyen entre lapparition dun ganglion et le diagnostic dun LNH est de 3 mois. partir du moment o lindication dune biopsie ganglionnaire est pose, il est important de disposer au pralable dun cytodiagnostic fait par un cytologiste entran. Le deuxime niveau o le gnraliste intervient est pour la prise en charge en cours de traitement. La chimiothrapie dun LNH se fait en hospitalisation de jour ou de courte dure. Il existe des effets retards de cette chimiothrapie qui se manifestent habituellement une dizaine de jours aprs le dbut du traitement. Le plus important de ces effets est hmatologique avec possibilit de cytopnie et risque infectieux augment ds que les polynuclaires neutrophiles sont un taux infrieur 500/mm3 pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Il existe dans ce cas une ncessit absolue de mise en route rapide dune antibiothrapie efficace. Dans certaines situations, cette antibiothrapie peut tre dbute domicile per os, vitant une hospitalisation. La deuxime complication importante du traitement est digestive (nauses, vomissements, diarrhes), pouvant entraner une dshydratation avec retentissement sur ltat gnral et la fonction rnale. Le gnraliste peut apprcier, en relation avec lhmatologiste, la gravit de la situation et la possibilit dun traitement ambulatoire. Il peut galement dbrouiller un problme mdical sans rapport direct avec la pathologie lymphomateuse et son traitement, et qui pourrait tre pris en charge sparment par le gnraliste lui-mme ou un autre spcialiste. Dans le suivi post-thrapeutique dun LNH, le gnraliste contribue la surveillance du patient et permet une prise en charge plus rapide en cas de suspicion de rechute ou dans le suivi long terme des effets indsirables du traitement (toxicit cardiaque des anthracyclines, toxicit mdullaire

avec risque de leucmie secondaire des alkylants, toxicit de la radiothrapie en fonction de lorgane irradi). On classe part, le problme de strilit chez les patients en ge de procration, et qui dsireraient avoir un enfant aprs avoir reu une chimiothrapie pour un LNH. Cela est thoriquement possible, dpendant de lge des malades au moment du traitement, de leur statut hormonal, et du type de drogues utilises. En gnral, les auteurs prconisent un dlai dattente dau moins 1 an aprs larrt du traitement. Cela dit, une irradiation corporelle totale ou lutilisation du melphalan entranent une strilit souvent dnitive. Enn, limpact psychologique dun LNH et de la chimiothrapie est toujours important et souvent nglig. Le gnraliste doit avoir un rle trs important, depuis lannonce du diagnostic jusqu la priode post-thrapeutique, dans la prise en charge psychologique des patients, en collaboration avec le spcialiste et les psychothrapeutes.

Conclusion
Les lymphomes non hodgkiniens sont des pathologies dont la frquence augmente en Europe et aux tats-Unis. Les outils diagnostiques ont fait de grands progrs ces dernires annes et cela a modi les classications usuelles notamment usage clinique. Le gnraliste a un rle important pour lorientation des malades dans un service spcialis devant la suspicion diagnostique. Par ailleurs, la prise en charge thrapeutique des malades est effectue de plus en plus souvent en externe, et le gnraliste est dune grande aide pour le suivi des malades pendant le traitement mais galement au dcours. La survie prolonge de ces patients fait que limpact physique et psychologique de la maladie et du traitement sont des facteurs importants prendre en compte. Cela justie une bonne collaboration entre gnraliste et spcialiste et permettra une meilleure qualit de vie des patients.

Rle du gnraliste dans le suivi dun lymphome non hodgkinien


Le gnraliste a un rle trs important dans la prise en charge dun LNH plusieurs niveaux. Dabord pour lorientation vers le spcialiste lors de la suspicion du diagnostic, cest--dire essentiellement devant un ganglion suspect ou une polyadnopathie. En effet, compte tenu de lvolution extrmement rapide dans le diagnostic et le traitement des LNH, il est trs important que les

Katayoun Jondeau : Chef de clinique-assistant. Franois Dreyfus : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service dhmatologie, hpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : K Jondeau et F Dreyfus. Lymphomes non hodgkiniens. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0180, 1998, 4 p

Rfrences
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Macroglobulinmie de Waldenstrm
JC Brouet

a macroglobulinmie de Waldenstrm est caractrise par lassociation dune hmopathie lymphoplasmocytaire sanguine, mdullaire, splnique et ganglionnaire, et dune IgM monoclonale. Les symptmes sont lis soit linltration lymphode, soit la prsence dIgM monoclonale par ses proprits physicochimiques (hypervolmie, hyperviscosit, syndrome hmorragique), ou son activit anticorps (maladie des agglutinines froides, neuropathie priphrique). La prise en charge est celle dune hmopathie lymphode chronique survenant autour de la soixantaine et dont la dure dvolution est dune dizaine dannes sous chimiothrapie. Cette dernire nest justie que lorsquil existe des symptmes cliniques ou que lon acquiert la certitude que lhmopathie lymphode progresse (surveillance du taux de lIgM monoclonale). Le dcs est habituellement li une insuffisance mdullaire satellite de la progression de lhmopathie lymphode ou bien la survenue de complications, notamment un syndrome de Richter.
Elsevier, Paris.

Introduction
Reconnue ds 1944 par Waldenstrm, la macroglobulinmie est habituellement dnie par lassociation dune IgM monoclonale srique un taux suprieur 5 g/L et dune prolifration lymphode mdullaire polymorphe comportant lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes mrs. La macroglobulinmie de Waldenstrm (MW) est donc une hmopathie lymphocytaire chronique touchant la cellule B [7].

lymphode chronique ou lymphome non hodgkinien (immunocytome), qui reprsentent des affections trs proches.

Diagnostic
Quand voquer le diagnostic de macroglobulinmie ?
La MW est souvent reconnue devant une asthnie progressive, une anmie, une complication ou une localisation viscrale inhabituelle. Actuellement, elle est frquemment dpiste loccasion dexamens biologiques systmatiques rvlant une augmentation de la vitesse de sdimentation ou la prsence dune immunoglobuline monoclonale sur une lectrophorse des protines sriques. Cliniquement, il existe une hpatosplnomgalie et/ou des adnopathies priphriques chez environ la moiti des malades. Une chographie abdominale peut retrouver des adnopathies profondes. Lhmogramme peut montrer des anomalies portant sur les trois lignes hmatopotiques. Une anmie est frquente, normochrome, normocytaire ; elle tmoigne en fait le plus souvent dune hmodilution lie une augmentation du volume plasmatique due la prsence de lIgM monoclonale srique. Cette hypervolmie est dautant plus

frquente et plus importante que le taux de lIgM est lev et sobserve essentiellement lorsquil dpasse 30 g/L. Une tude isotopique des volumes globulaire et plasmatique est donc ncessaire pour apprcier son importance et apprcier une ventuelle anmie vraie tmoignant dune insuffisance mdullaire.

Hmopathie lymphode
Une hyperleucocytose est frquente, rarement au-dessus de 15 000/mm3. La formule sanguine est le plus souvent normale ; dans un tiers des cas, il existe un nombre absolu de lymphocytes circulants augment (> 4 000/mm3). Cependant, mme en labsence dhyperlymphocytose, il existe frquemment dans le sang priphrique une population monoclonale de lymphocytes B, tmoignant du caractre leucmique de lhmopathie lymphode. Une augmentation modre des monocytes et des osinophiles peut tre observe. Enn, une thrombopnie sobserve initialement chez 10 % des malades. Elle apparat plus souvent centrale que priphrique [2]. Le diagnostic de lhmopathie lymphode repose sur le mylogramme qui met en vidence une inltration lymphode dimportance variable, reprsentant 20 100 % des lments mdullaires. Cette inltration est remarquable par son polymorphisme dont tmoigne la prsence dun contingent plus ou moins important de cellules lymphoplasmocytaires et plasmocytaires ; ces

pidmiologie
Lincidence annuelle de la MW est denviron 1/200 000, lge moyen lors du diagnostic est de 60 ans. Il existe une prdominance masculine nette (70 % des cas). Habituellement, lanalyse des antcdents des malades ne met pas en vidence de facteurs favorisants. Cependant, lexistence dune prdisposition familiale gntique ou lie lenvironnement parat certaine [8]. Outre lIgM monoclonale, il peut exister au sein dune mme famille une incidence anormalement leve danomalies immunologiques (auto-anticorps, hypoou hypergammaglobulinmie). Il existe parfois des incertitudes nosologiques entre MW et leucmie

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4-0150 - Macroglobulinmie de Waldenstrm

Les particularits de linltration lymphode de la macroglobulinmie pourraient sexpliquer par lexistence dune diffrenciation plasmocytaire intraclonale dpendante de la scrtion dinterleukine 6 par les cellules B tumorales [6]. Les tudes immunocytochimiques conrment ce polymorphisme en montrant lexpression variable des antignes de la ligne B jusquau stade du plasmocyte, ainsi que lexpression diffrentielle en fonction de la diffrenciation lymphoplasmocytaire des immunoglobulines IgM (et IgD) de surface et intracytoplasmiques.
dernires reprsentent le plus souvent moins de 10 % des lments lymphodes ; leur morphologie est normale, hormis de rares observations o prdomine une plasmocytose dystrophique. Dans ce dernier cas, les lments cliniques et radiologiques (lsions osseuses) peuvent tre superposables ceux dun mylome multiple. Ailleurs, au contraire, il existe une inltration monomorphe de lymphocytes voquant une leucmie lymphode chronique. La prsence de mastocytes, de prcurseurs osinophiles, de vacuoles intranuclaires ou intracytoplasmiques dans les cellules lymphodes sont autant darguments vocateurs dune macroglobulinmie. La biopsie mdullaire peut prciser limportance de la prolifration lymphode et rvle parfois une inltration nodulaire. Elle nest indique que lorsque les constatations du mylogramme ne sont pas dcisives ou que ltalement mdullaire est pauvre, ce qui nest pas exceptionnel. En effet, on peut constater sur la biopsie mdullaire une hypoplasie mylode et une brose rticulinique qui apparat plus frquente que dans les autres hmopathies lymphocytaires chroniques. Linltration lymphoplasmocytaire peut galement tre observe sur ladnogramme, ventuellement une biopsie ganglionnaire qui nest indique que sil existe une incertitude sur la varit dhmopathie lymphode (mylogramme non caractristique) ou lorsque lon souponne une complication (syndrome de Richter).

une diminution du taux des IgG et des IgA ; une diminution profonde du taux des immunoglobulines polyclonales est moins frquente et moins profonde que dans le mylome. Il nest pas exceptionnel de constater la prsence dune seconde immunoglobuline monoclonale, souvent IgM. LIgM monoclonale est cryoprcipitante chez 5 % des malades environ (cryoglobuline de type I). Ailleurs, limmunoglobuline monoclonale a une activit rhumatode et sassocie des IgG polyclonales (cryoglobuline mixte de type II). Ltude des protines urinaires aprs concentration montre, dans les trois quarts des cas, une protinurie de Bence Jones dont le taux est faible, rarement au-del de 1 g/24 h. Nanmoins, lorsque lexcrtion est importante, des complications rnales peuvent sobserver.

Signes neurologiques
Les signes neurologiques centraux sont rares en dehors dun syndrome dhyperviscosit. Une inltration lymphoplasmocytaire privasculaire et localise la substance blanche peut en tre responsable. Une polyneuropathie priphrique peut traduire une inltration mningoradiculaire. La ponction lombaire peut retrouver un excs de cellules lymphoplasmocytaires ; la rsonance magntique nuclaire permet didentier les zones pathologiques. Une neuropathie priphrique peut compliquer 5 % des MW. Il sagit le plus habituellement dune polyneuropathie symtrique prdominance sensitive, de survenue insidieuse et dvolution chronique. Lexistence dune ataxie et dun tremblement est vocatrice. Le liquide cphalorachidien montre une hyperprotinorachie sans raction cellulaire. Les donnes lectrophysiologiques et histologiques conrment lexistence dune neuropathie dmylinisante. Dans ces observations, lIgM monoclonale a frquemment une activit anticorps dirige contre la glycoprotine associe la myline ou contre divers glycolipides ou gangliosides du systme nerveux [1]. Lassociation dune IgM monoclonale une neuropathie motrice avec atteinte du motoneurone a galement t observe ; lIgM peut avoir une activit anticorps dirige contre le ganglioside GM1.

Complications
Cytopnies
Une anmie hmolytique autohmolytique survient chez environ 10 % des malades. Le test de Coombs est positif de type complment ou IgG. Dans le premier cas, il faut rechercher une maladie chronique des agglutinines froides o lIgM monoclonale srique a une activit anticorps antiglobules rouges dirige habituellement contre le systme antignique Ii, parfois contre dautres antignes du globule rouge (Pr, Gd). Une neutropnie et/ou une thrombopnie vraisemblablement dorigine centrale sobservent dans moins de 10 % des cas lors du diagnostic. Habituellement, elles se corrigent sous chimiothrapie mais, titre exceptionnel, rendent extrmement difficile la conduite du traitement et peuvent tre lorigine des complications infectieuses ou hmorragiques. En cours dvolution et notamment lorsque lhmopathie lymphode progresse malgr un traitement, linsuffisance mdullaire est habituelle.

Symptmes rnaux
Une nphropathie glomrulaire est rare au cours de la MW. Elle tmoigne habituellement de lexistence dune cryoglobulinmie de type I ou II, plus rarement dune amylose. Des dpts dIgM obstruant les lumires capillaires glomrulaires, sans prolifration cellulaire associe, peuvent tre observs dans ces circonstances. Linltration lymphoplasmocytaire des reins peut entraner une insuffisance rnale.

Hmorragies
Des symptmes hmorragiques, cutans, muqueux ou rtiniens compliquent le tiers des MW. Ils sont souvent indpendants de lexistence dune thrombopnie ; il existe frquemment une interaction physique entre les plaquettes ou les monomres de brine dune part et lIgM monoclonale dautre part, entranant des troubles de lhmostase primaire ou de la brinoformation [2]. Il existe galement des interactions mal comprises avec certains facteurs de la coagulation (allongement du temps de Quick). Ces complications sobservent essentiellement lorsque le taux de lIgM monoclonale est lev et les plasmaphrses reprsentent un traitement efficace.

Symptmes gastroentrologiques
Les manifestations hpatiques, hors inltration lymphoplasmocytaire sont rares ; une hypertension portale prsinusodale, des dpts de chanes lgres, une hyperplasie nodulaire rgnrative ou une pliose ont t rapports. Les localisations gastro-intestinales de la MW sont rares. Au niveau gastrique, il peut exister des lsions tumorales ulcres ou inltratives. Latteinte intestinale se rvle par une diarrhe associe des signes de malabsorption. Les biopsies digestives montrent un envahissement du chorion par des cellules lymphoplasmocytaires parfois associ des dpts extracellulaires dIgM. Linltration dadnopathies msentriques peut entraner des lymphangiectasies et une entropathie exsudative [2].

IgM monoclonale
Ltude des protides sriques permet la caractrisation de lIgM monoclonale. Llectrophorse des protines sriques met en vidence une famille de molcules anormalement homognes ( pic ) migrant en - ou en -globulines. Limmunolectrophorse ou limmunoxation caractrise lIgM monoclonale portant des chanes lgres j ou . Le taux srique de lIgM monoclonale doit tre valu partir du trac lectrophortique car les dosages pondraux par immunodiffusion radiale ou nphlmtrie donnent des rsultats peu ables. Il est donc inutile, pour surveiller lvolution de la macroglobulinmie, de pratiquer des dosages rpts dIgM. Il peut exister

Hyperviscosit
Lorsque le taux dIgM est lev (> 40 g/L), une hyperviscosit est possible. La viscosit srique est alors quatre fois suprieure celle dun srum normal. Le plus souvent, les symptmes sont neurosensoriels avec un fond dil caractristique. L encore, des plasmaphrses permettent une correction rapide des anomalies.

Localisations lymphodes viscrales [2]


Linltration lymphoplasmocytaire est, sur le plan anatomique, retrouve au niveau de tous les organes. Cliniquement, elle peut se traduire au plan pulmonaire par des images nodulaires uniques ou multiples, ou par une inltration interstitielle dominant aux bases. Des localisations pleurales

Macroglobulinmie de Waldenstrm - 4-0150

peuvent tre associes (le liquide pleural contient alors lIgM monoclonale et la biopsie de la plvre montre une inltration lymphoplasmocytaire). Linltration osseuse entrane rarement une ostoporose dcelable radiologiquement. Il peut exister des lsions lytiques alors mme que linltration lymphoplasmocytaire reste caractristique de la MW. Des observations darthrites microcristallines venant compliquer une cryoglobuline sont exceptionnelles ; quelques observations darthrite lie linltration lymphoplasmocytaire de la mtaphyse des os longs ou de la synoviale ont t signales. Linltration lymphoplasmocytaire du derme peut tre responsable de lsions nodulaires, rythmateuses ou violaces, localises au visage. Des lsions papuleuses peuvent contenir un matriel hyalin riche en IgM. Enn, des localisations lymphoplasmocytaires musculaires, cardiaques, ophtalmiques, des glandes lacrymales ou salivaires ont t dcrites.

La rmission se dnit comme une amlioration des symptmes cliniques et une rduction dau moins 50 75 % du taux de lIgM monoclonale. Il est rare quon obtienne une rmission complte avec disparition des anomalies cliniques et biologiques (IgM monoclonale).
une masse tumorale leve. En dehors de ces circonstances, une surveillance peut tre propose. Llectrophorse des protines sriques, ralise deux trois fois par an, permet, avec lexamen clinique, dapprcier la masse tumorale. Lorsquun traitement est ncessaire, une monochimiothrapie par le chlorambucil est habituellement propose. La posologie est de 0,1 mg/kg/j. Un hmogramme tous les 15 jours puis tous les mois est ncessaire pour apprcier la tolrance hmatologique et ajuster la posologie. Son efficacit est juge principalement sur la diminution du taux de lIgM monoclonale et lamlioration clinique. Le traitement mrite dtre poursuivi jusqu la phase dite de plateau o la poursuite du traitement nentrane plus de diminution de limmunoglobuline monoclonale. Il est habituellement recommand de suspendre le traitement aprs une phase de plateau dun an [2]. La rmission peut durer de 6 mois 8 ans. Dautres agents alkylants peuvent tre utiliss demble ou aprs chec du chloraminophne (cyclophosphamide, Alkrany). En cas dchec thrapeutique, ou lorsque aprs une rmission la maladie nest plus sensible la monochimiothrapie, on doit discuter une polychimiothrapie (prednisone, cyclophosphamide, adriamycine) ou lutilisation danalogues nuclosidiques (udarabine ou 2-chlorodoxyadnosine). Ces derniers mdicaments permettent une rmission chez environ le tiers des malades rsistant la chimiothrapie conventionnelle. Leur place en tant que traitement initial reste dnir [3, 4].

Les causes de dcs les plus frquentes sont la progression malgr les tentatives thrapeutiques de la maladie lymphode et la survenue de complications infectieuses favorises par une ventuelle neutropnie et par le dcit immunitaire humoral et cellulaire li la maladie et au traitement. La mdiane de survie des malades non traits et de ceux pour lesquels la chimiothrapie est inefficace serait de 4 5 ans, avec des extrmes de lordre de 1 10 ans. Les malades amliors par la chimiothrapie ont une esprance de vie de 10 ans environ. Lvolution est cependant largement imprvisible, et il nexiste pas, lors du bilan initial, de paramtres troitement corrls avec la gravit future de la maladie [5]. Rappelons lefficacit des changes plasmatiques en cas dhypervolmie, dhyperviscosit ou de symptmes hmorragiques.

Syndrome de Richter
La survenue, au cours dune MW, dun lymphome grandes cellules ou immunoblastique de haute malignit (syndrome dit de Richter) est une complication redoute, observe chez 5 10 % des malades. Le diagnostic est gnralement voqu devant une altration de ltat gnral, une vre, une augmentation du volume des adnopathies ou de localisations extraganglionnaires. Le diagnostic repose, selon les cas, sur ladnogramme, le mylogramme, la biopsie mdullaire. Les tudes immunologiques et gntiques montrent que les cellules de la prolifration immunoblastique drivent du clone de cellules B, responsable de la macroglobulinmie.

Conclusion
La macroglobulinmie est une affection originale puisquelle tire ses symptmes, soit de linltration lymphoplasmocytaire (mdullaire, ganglionnaire, mais galement viscrale), soit de la prsence de lIgM monoclonale qui, par son poids molculaire lev, peut entraner hmodilution, hyperviscosit, symptmes hmorragiques. En dehors des complications lies ces caractristiques physicochimiques, lIgM monoclonale peut galement entraner des symptmes lis son activit anticorps. En effet, frquemment, lIgM monoclonale a une activit autoanticorps (15 20 % des cas), responsable notamment dhmolyse auto-immune et de neuropathie priphrique. Cependant, habituellement, les problmes diagnostiques et thrapeutiques poss par la MW sont proches de ceux observs dans dautres hmopathies lymphodes chroniques comme la leucmie lymphode chronique et les immunocytomes.

Principes thrapeutiques et surveillance, volution


Lindication dune chimiothrapie est envisage lorsquil existe des complications ou lorsque la MW a

Jean-Claude Brouet : Praticien hospitalier, professeur des Universits, chef de service, service dimmunohmatologie, hpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JC Brouet. Macroglobulinmie de Waldenstrm. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie de Mdecine, 4-0150, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Brouet JC, Mariette X, Tsapis A. Sensorimotor polyneuropathy and monoclonal IgM: a review of clinical and immunological features. Int J Clin Lab Res 1992 ; 22 : 201-205 [2] Brouet JC, Seligmann M. Macroglobulinmie de Waldenstrm. In : Bernard J, Lvy JP, Varet B eds. Hmatologie. Paris : Flammarion, 1976 : 2445-2483 [3] Dimopoulos MA, Kantarjian H, Estey E, OBrien S, Delasalle K, Keating MJ et al. Treatment of Waldenstrom macroglobulinemia with 2chlorodeoxyadenosine. Ann Int Med 1993 ; 118 : 195-198 [4] Dimopoulos MA, OBrien S, Kantarjian H, Pierce S, Delasalle K, Barlogie B et al. Fludarabine therapy in Waldenstrsms macroglobulinemia. Am J Med 1993 ; 95 : 49-52 [5] Facon T, Brouillard M, Duhamel A, Morel P, Simon M, Jouet JP et al. Pronostic factors in Waldenstrsms macroglobulinemia : a report of 167 cases. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1553-1558 [6] Levy Y, Fermand JP, Navarro S, Schmitt C, Vainchenker W, Seligmann M et al. Interleukin 6 dependence of spontaneous in vitro differentiation of B cells from patients with IgM gammapathy. Proc Nat Acad Sci USA 1990 ; 87 : 3309-3313 [7] Preudhomme JL, Seligmann M. Immunoglobulins on the surface of lymphoid cells in Waldenstrms macroglobulinemia. J Clin Invest 1972 ; 51 : 701-705 [8] Seligmann M, Danon F, Mihaesco C, Fudenberg HH. Immunoglobulin abnormalities in families of patients with Waldenstrms macroglobulinemia. Am J Med 1967 ; 43 : 66-83

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Maladie de hodgkin
J Gabarre

a majorit des patients atteints dune maladie de Hodgkin en gurissent. Cest tort cependant quelle est souvent considre comme un bon - voire un faux - cancer. Les deux cueils restent lchec thrapeutique (maladie rfractaire ou en rechute) et les complications long terme, particulirement reprsentes par les cancers secondaires.

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Introduction
Le diagnostic de la maladie de Hodgkin est histologique. Le bilan de lextension et lvaluation de la masse tumorale sont essentiels dans le choix du traitement. La polychimiothrapie est le traitement principal des formes tendues tandis que la radiothrapie reste un outil essentiel dans les formes localises. Les malades gurissent dans leur majorit ; les deux cueils principaux sont lchec thrapeutique et le risque de complications tardives lies au traitement, particulirement noplasiques.

Tableau I.
Dnomination Forme prdominance lymphocytaire Hodgkin classiques - sclronodulaire - cellularit mixte - dpltion lymphocytaire Type I II III IV

Comment affirmer le diagnostic ?


Il est exclusivement histologique. La ponction dun ganglion priphrique peut orienter sur sa nature tumorale, et ventuellement hodgkinienne, mais cet examen cytologique est toujours insuffisant au diagnostic. La biopsie chirurgicale dun ganglion est ncessaire au diagnostic anatomopathologique ; lors de ce prlvement, un fragment doit tre congel. Lanatomopathologiste affirme le diagnostic sur la destruction de larchitecture ganglionnaire et la prsence de cellules de Reed-Sternberg (cellules de grande taille contenant deux noyaux au moins dont chacun comporte un gros nuclole). Il prcise aussi le type histologique (tableau I) ; le rare type I reprsente une entit distincte, rattache aux lymphomes non hodgkiniens de faible grade de malignit. Ltude immunologique sur coupe paraffine et coupe en conglation peut tre indispensable au diagnostic diffrentiel dans les cas difficiles.

fonction de lge est bimodale, avec un premier pic de frquence dans la troisime dcennie de la vie et un deuxime aprs 60 ans. Ltiologie de la maladie est inconnue mais le caractre bimodal de son incidence fait voquer la possibilit de processus tiologiques diffrents chez les jeunes et les sujets plus gs, infectieux chez les premiers et lis lenvironnement chez les autres. La constatation dagrgats gographiques et familiaux amne suspecter les mmes facteurs et y ajouter lventualit dune prdisposition gntique. Quand le mcanisme infectieux est invoqu, le virus dEpstein-Barr (EBV) est lagent principalement incrimin, notamment du fait de sa mise en vidence dans les cellules tumorales de la moiti des malades.

Comment penser la maladie de Hodgkin ?


On peut penser au diagnostic de maladie de Hodgkin dans les circonstances suivantes. s Apparition dune masse cervicale isole, signe dappel de loin le plus frquent (beaucoup plus rarement latteinte dautres sites ganglionnaires axillaires ou inguinaux peut tre rvlatrice). s loccasion de petits signes mineurs, on a demand une radio du thorax systmatique qui montre une masse mdiastinale. s On voit le malade pour une vre au long cours inexplique sans autre signe dinfection et/ou dautres lments du syndrome gnral associ la maladie de Hodgkin (sueurs nocturnes, amaigrissement). s En revanche, si le signe isol est un prurit, on aura bien du mal penser la maladie de Hodgkin. Bien dautres signes aussi trompeurs peuvent rendre le diagnostic trs difficile ; cest le cas notamment quand une localisation extraganglionnaire rvle la maladie (pidurite secondaire une atteinte vertbrale, ictre dune inltration hpatique prdominante, vertbre blanche sur le clich du rachis...). Un signe rare mais caractristique est le dclenchement, par lingestion dalcool, de douleurs dans les sites ganglionnaires atteints par la maladie.

Bilan prthrapeutique
Les tableaux II, III, IV et V montrent les examens cliniques et paracliniques ncessaires au bilan de lextension. Malgr tous ces examens, jusqu 30 %

Tableau II. Bilan clinique de la maladie de Hodgkin.


Histoire de la maladie Recherche de signes gnraux : - perte de plus de 10 % du poids dans les 6 derniers mois - vre inexplique suprieure 38 C pendant 7 jours au moins - sueurs nocturnes mouillant le linge Examen clinique (nombre daires ganglionnaires atteintes, sige prcis des adnopathies et leur taille ; foie et rate) Indice de performance

pidmiologie et tiologie
Les premires des questions du malade ou de ses proches lannonce du diagnostic sont souvent relatives ces thmes. En France, lincidence de la maladie de Hodgkin chez lhomme et la femme est respectivement de 2,5 et 1,3 pour 100 000, ce qui correspond environ 1100 nouveaux cas par an. La courbe dincidence en

s
1

Tableau III. Bilan radiologique indispensable de la maladie de Hodgkin.


- Radio du thorax (face et prol) - Scanner thoracique - Scanner abdominopelvien - Lymphographie bipdieuse

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4-0170 - Maladie de Hodgkin

Tableau IV. Bilan biologique de la maladie de Hodgkin.


Bilan sanguin - hmogramme avec plaquettes - vitesse de sdimentation - biologie hpatique et rnale - dosage des LDH, albumine, calcium - srologie VIH Biopsie mdullaire en iliaque postrieur
LDH : lacticodshydrognase ; VIH : virus de limmunodcience humaine.

Traitement
Il donne des taux de rmissions compltes de lordre de 80 95 %. Un tiers des malades rechutera et ncessitera des traitements de deuxime ligne.

Traitement des formes tendues de la maladie de Hodgkin


La polychimiothrapie est la modalit thrapeutique principale des formes dissmines de maladie de Hodgkin (stades III et IV). Les protocoles les plus classiques sont montrs dans le tableau VII. La premire polychimiothrapie permettant la gurison de la maladie de Hodgkin est le MOPP (mchlorthamine, vincristine [Oncovint], procarbazine, prednisone), utilis partir de 1964. LABVD (adriamycine, blomycine, vinblastine, dacarbazine), employ partir de 1973, est une association entirement diffrente, suprieure au MOPP par sa toxicit moindre sur la spermatogense et labsence deffet leucmogne. Des protocoles de chimiothrapie associant le MOPP et lABVD ont ensuite t mis au point ; une de ces variantes le plus couramment utilise est le MOPP-ABV hybride. La dure de la chimiothrapie est denviron 8 mois (soit 8 cycles). La rponse doit tre apprcie mi-route et la n du traitement (contrle de toutes les localisations reconnues initialement). La premire valuation mi-traitement permet de reconnatre les rponses lentes et insuffisantes qui sont un lment de mauvais pronostic et doit dans ce cas conduire abandonner le protocole en cours pour des traitements intensifs. Des facteurs prsents au diagnostic et prdisant un risque accru de rechute ont rcemment t identis (anmie, LDH [lacticodshydrognase] augmentes, atteinte inguinale, atteinte mdiastinale trs volumineuse, atteinte de plus dun viscre, localisation mdullaire) ; ils permettent disoler un sous-groupe de patients haut risque de rechute aprs chimiothrapie standard. Chez les patients prsentant ces facteurs pronostiques, un protocole avec tirage au sort est actuellement en

cours comparant chimiothrapie standard et chimiothrapie intensive avec autogreffe de moelle. En rsum, la chimiothrapie est loutil essentiel du traitement des formes dissmines. Lintrt dune radiothrapie de complment est incertain ; seule est largement admise lindication dune irradiation mdiastinale en cas datteinte mdiastinale initiale massive.

Traitement des formes localises de la maladie de Hodgkin


Il sagit presque toujours de formes susdiaphragmatiques, puisque les atteintes sous-diaphragmatiques comptent pour moins de 10 % des formes localises. Le traitement principal est la radiothrapie. Sa prparation doit tre minutieuse avec notamment confection de caches en plomb personnaliss pour protger les poumons et le cur ; elle est prcde de sances de simulation. Ltendue des territoires irradis dpend des caractristiques de la maladie et du protocole ; lirradiation peut tre localise aux aires ganglionnaires initialement atteintes, ou tendue aux territoires adjacents ; ainsi, lirradiation en mantelet intresse les rgions cervicales et sus-claviculaires, axillaires et le mdiastin ; lirradiation lymphode subtotale complte le mantelet par une radiothrapie des chanes lomboaortiques et de la rate, et lirradiation lymphode totale, en Y invers, y ajoute les chanes pelviennes (iliaques, rtrocrurales, inguinales). Les doses curatrices chez ladulte sont de 40 grays dlivres en 4 semaines, raison de cinq sances par semaine. Les raisons dassocier la chimiothrapie la radiothrapie sont doubles. La premire est que le protocole doit prendre en compte la maladie occulte possible ltage sous-diaphragmatique et dans cette optique une chimiothrapie prcdant lirradiation parat prfrable une radiothrapie tendue aux chanes lomboaortiques et la rate (bien quaucune tude ne montre davantage de survie avec lune ou lautre de ces stratgies). La deuxime est lidentication de facteurs pronostiques permettant de reconnatre les patients

Tableau V. Bilan non systmatique, en fonction du contexte clinique (non limitatif).


Biopsie hpatique Endoscopie bronchique (atteinte mdiastinale massive) Scintigraphie osseuse au techntium

Tableau VI. Classication dAnn Arbor modie : classication de Cotswolds.


Stades I II Critres Un seul territoire atteint, ganglionnaire ou viscral (IE) Au moins 2 territoires ganglionnaires atteints dun mme ct du diaphragme. Le nombre total de territoires ganglionnaires atteints doit tre indiqu par un sufxe (par exemple : II3) Atteinte ganglionnaire de part et dautre du diaphragme - III1 : atteinte de la rate ou des ganglions du hile, des chanes cliaques ou portes - III2 : atteinte des ganglions paraaortiques, iliaques ou msentriques Atteinte dun ou plusieurs viscres, non contigu une atteinte ganglionnaire Absence/prsence de signes gnraux Atteinte viscrale contigu une atteinte ganglionnaire Atteinte massive : largissement mdiastinal >1/3 ou masse 10 cm

III

IV A/B E X

Tableau VII. Protocoles classiques de polychimiothrapie.


Dose recommande en mg/m2 PROTOCOLE MOPP Mchlorthamine Vincristine Procarbazine Prednisone PROTOCOLE ABVD Adriamycine Blomycine Vinblastine Dacarbazine PROTOCOLE MOPP/ABV HYBRIDE Mchlorthamine Vincristine Procarbazine Prednisone Adriamycine Blomycine Vinblastine
IV : intraveineux ; PO : per os

Voie

Jours dadministration

Dure des cycles

des formes supposes localises, qui sont dans leur quasi-totalit sus-diaphragmatiques, sont en fait associes une atteinte sous-diaphragmatique mconnue. Cette maladie occulte potentielle est bien connue grce lexprience acquise lors des laparotomies exploratrices avec splnectomie dont la pratique est actuellement abandonne en France et elle est systmatiquement prise en compte dans la stratgie du traitement. Le bilan de rfrence doit tre complt par une chographie cardiaque pour vrier labsence de contre-indications aux anthracyclines. Aux hommes sera systmatiquement propose une conglation de sperme prcde dun spermogramme. Le bilan de lextension permet dapprcier la masse tumorale et le stade de la maladie qui tous deux dterminent le protocole selon lequel sera trait le patient. Le stade est x en appliquant la classication dAnn Arbor modie en 1989 (classication de Cotswolds ; tableau VI)

6 1,4 100 40

IV IV PO PO

1,8 1,8 1-14 1-14

4 semaines

25 10 6 375

IV IV IV IV

1,15 1,15 1,15 1,15

4 semaines

6 1,4 100 40 35 10 6

IV IV PO PO IV IV IV

1 1 1-7 1-14 8 8 8

4 semaines

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plus grand risque de rechute (principalement, ge suprieur 50 ans, atteinte concernant de nombreuses aires ganglionnaires, syndrome inammatoire, clinique ou biologique, atteinte mdiastinale volumineuse) ; la chimiothrapie avant lirradiation annule la signication dfavorable de ces facteurs. En rsum, la radiothrapie est loutil essentiel du traitement des formes localises mais une chimiothrapie la prcde presque toujours. Le but des protocoles actuels est de limiter les toxicits tardives qui constituent la majorit des vnements survenant aprs 5 ans.

Tableau VIII. Principales complications long terme du traitement de la maladie de Hodgkin.


Nature Tumorales - Tumeurs solides - Leucmies aigus mylodes et mylodysplasies - Lymphomes non hodgkiniens Autres - Strilit masculine - Hypothyrodie - Cardiomyopathie - Insuffsance respiratoire traitement radiothrapie radiothrapie, anthracycline radiothrapie, blomycine utilisation du sperme congel initialement traitement substitutif traitement mdical radiothrapie traitement, ge > 40 ans traitement traitement spcique traitement palliatif si traitement curatif, rcus chimiothrapie Cause Traitement

Traitement des rechutes


Elles surviennent en majorit dans les 3 ans suivant la n du traitement. Elles sont traites par des protocoles intensifs de deuxime ligne dont les rsultats sont habituellement consolids par une chimiothrapie hautes doses suivie dune autogreffe de moelle.

Rle du mdecin gnraliste dans le traitement


Quand il ny a pas de complications, le bilan et le traitement dune maladie de Hodgkin sont entirement raliss en ambulatoire. La polychimiothrapie, dintensit moyenne, est faite en hpital de jour. La prise en charge du malade ncessite donc une coordination troite entre le spcialiste hospitalier qui prescrit et le mdecin traitant souvent confront aux effets secondaires. long terme, le mdecin gnraliste sera au premier plan pour le diagnostic des complications tardives du traitement.

traite domicile par antibiothrapie orale (pnicilline ou cphalosporine), en cas de bonne tolrance et en labsence de signes respiratoires. La persistance de la vre au bout de 48 heures ou lapparition de nouveaux signes imposent lhospitalisation. Le diagnostic et le traitement dune infection dans ce contexte sont parfois trs difficiles, en raison de possibles infections opportunistes comme la pneumocystose lies un double dcit immunitaire inhrent la maladie de Hodgkin et associ sa chimiothrapie.

Toxicit neurologique
Elle se limite habituellement des paresthsies des extrmits. Seuls des troubles graves justient une modication du traitement.

Autres toxicits
Lalopcie sera peut-tre limite par lutilisation dun casque rfrigr. La toxicit veineuse peut ncessiter la mise en place dune chambre implantable.

Toxicits aigus et effets secondaires de la chimiothrapie


Leffet mtisant de la chimiothrapie est habituellement bien contrl par les antagonistes des rcepteurs 5HT3 la srotonine (ondanstron, granistron).

spermogrammes rguliers. Le MOPP est beaucoup plus toxique que lABVD ; lazoospermie est dfinitive chez 85 % des patients ayant reu six cycles de MOPP mais ne parat que transitoire aprs ABVD. La fonction thyrodienne doit tre systmatiquement surveille quand le malade a reu une irradiation cervicale par un dosage annuel systmatique de T4 et TSH ; dans ce contexte, une hypothyrodie biologique survient chez la moiti des patients. Par ailleurs, les protocoles en cours recommandent une valuation annuelle du cur et de la fonction respiratoire. Les tumeurs solides sont de loin les plus frquentes des cancers secondaires puisquelles touchent 13 % des patients survivant 15 ans ; certaines dentre elles pourraient tre en partie prvenues (comme les cancers bronchiques par larrt du tabagisme) ; toutes gagnent un diagnostic prcoce o les chances de rmission sont optimales, comme les cancers du sein particulirement craindre aprs irradiation thoracique chez les jeunes lles.

Complications tardives du traitement


Le t a b l e a u V I I I montre les principales complications tardives. La consultation hospitalire sespace aprs 3 ans (tous les 12 18 mois) et le mdecin gnraliste sera donc le premier impliqu dans leur diagnostic et leur prvention. Les plus frquentes des pathologies non tumorales sont la strilit masculine et lhypothyrodie. La spermatogense peut reprendre jusqu 5 ans aprs la n des chimiothrapies et sa rcupration peut donc tre suivie, si le patient le souhaite, par des

Conclusion
La majorit des maladies de Hodgkin gurissent ; les deux cueils principaux sont lchec thrapeutique (maladie rfractaire ou rechute) et le risque de complications tardives lies au traitement, particulirement noplasiques. Les progrs dpendent des protocoles prospectifs multicentriques en cours dans lesquels tout patient atteint de maladie de Hodgkin devrait tre inclus.

Toxicit hmatologique et infection


La toxicit sanguine est inconstante et lutilisation de facteurs de croissance hmatopotiques est exceptionnelle ; quand elle survient par exemple pour le MOPP-ABV hybride, cest entre le 15e et le 20e jour du cycle. Une vre au dcours de la chimiothrapie ncessite la ralisation dun hmogramme. Une neutropnie fbrile peut tre

Jean Gabarre : Praticien hospitalier, groupe hospitalier Piti-Salptrire, service dhmatologie, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : J Gabarre. Maladie de Hodgkin. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0170, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Andrieu JM, Colonna P. Maladie de Hodgkin. Cancerol Auj 1997 ; 6 : 20-28 [2] De Vita VT, Mauch PM, Harris NL. Hodgkins disease. In : DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA eds. Cancer. Principles and practice of oncology. New York : Lippincott-Raven, 1997 : 2242-2283 [3] Tilly H. Surveillance dun malade trait pour lymphome. Rev Prat 1993 ; 43 : 1674-1677

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Maladie de Vaquez (polyglobulie vraie) Quand lvoquer ?


Y Najean a polyglobulie vraie est un syndrome myloprolifratif dvolution chronique du sujet g. Cette affection non exceptionnelle (1 ou 2 cas sur 105 par an) expose court terme des thromboses artrielles, en particulier crbrales. Le traitement par saignes, radiophosphore, hydroxyure ou pipobroman a transform le pronostic qui reste domin long terme par le risque de mylobrose et de transformation leucmique.
Elsevier, Paris.

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Introduction
La polyglobulie vraie (PV) peut tre dnie de deux manires. On lentend le plus souvent selon la dnition donne par les Anglo-Saxons : maladie myloprolifrative clonale impliquant une cellule souche lorigine des trois lignes mylodes. On lentend parfois de faon plus large comme lensemble des cas avec excs prouv du volume globulaire. Dans la premire dnition, qui est retenue ici, les polyglobulies secondaires et les rythrocytoses pures font partie du diagnostic diffrentiel. Cet article concerne la maladie de Vaquez . La rfrence Henri Vaquez (1897) est trs typiquement franaise et la premire caractrisation clinique claire vient dOsler, 6 ans plus tard (1903). Il semble donc logique demployer, mme en France, un terme anonyme comme polyglobulie ou, mieux, tymologiquement, polycythmie.

trouves dans des rythrocytoses pures familiales, mais dans la PV on na trouv ni anomalie quantitative, ni anomalie daffinit du rcepteur.

Circonstances du diagnostic
Dans un tiers des cas, le diagnostic est voqu sur un examen hmatologique fait de manire systmatique (bilan de sant) ou prescrit pour une cause sans aucun rapport avec la PV. Dans un autre tiers, ce sont des signes fonctionnels dus la PV (les plus frquents sont le prurit, notamment leau, la fatigue, les maux de tte, les vertiges) qui font prescrire lexamen du sang. Enn, malheureusement, dans un tiers des cas, le diagnostic nest fait qu loccasion dune complication : hmiplgie, infarctus du myocarde, artrite des membres infrieurs, phlbite, hmorragie per- ou postopratoire. On peut noter que, trop souvent, le praticien na pas port attention, pendant des mois ou mme des annes, des anomalies quon trouve pourtant, a posteriori, videntes : taux dhmoglobine dpassant 18 g/dL, plaquettes au-del de 500 10 9 /L, probablement parce qu ce moment le patient ne se plaint de rien. Lattention veille, le sujet est alors trs gnralement adress directement un spcialiste hospitalier dhmatologie, ou quelquefois adress un service de mdecine nuclaire pour mesure de la masse sanguine, an dauthentier son excs.

pidmiologie -tiologie
La PV nest pas une maladie rare. Son incidence est de lordre de 1 2 cas pour 100 000 et par an ; elle augmente trs rgulirement avec lge (cinq fois plus frquente 75 ans qu 50 ans, exceptionnelle avant 25 ans). Elle est deux trois fois plus frquente chez les juifs, notamment ashknazes. On na pas trouv de facteur de risque dans lenvironnement (profession, antcdent de cancer ou dirradiation). Un syndrome myloprolifratif familial, de transmission autosomale dominante, est trouv dans environ 1 2 % des cas seulement. Seulement 10 20 % des cas de PV non traite (et de thrombocytmie) ont une anomalie chromosomique et aucune nest caractristique ; les plus frquentes sont les trisomies 7 et 8, et une dltion 20 q. Du fait de la pousse spontane (ou de lhypersensibilit) des cellules souches dans la PV, on a cherch des anomalies du rcepteur de lrythropotine (EPO) : quelques unes ont t

Mais, en cas dobsit, lexcs de poids est d du tissu gras peu vascularis de sorte que le VG est alors sous-estim. Aussi beaucoup dauteurs, notamment en Europe, prfrent rapporter la masse sanguine, mesure par dilution des hmaties marques, la surface corporelle, et la considrer anormale si elle dpasse de 25 % la normale thorique. s Doit-on mesurer systmatiquement le volume plasmatique (dilution de lalbumine marque par 125 I) en mme temps que le volume globulaire ? Ce nest pas ncessaire pour le diagnostic de PV, mais cest utile pour le diagnostic de fausse polyglobulie (spurious polycythemia des Anglo-Saxons) due une hmoconcentration lie une baisse du volume plasmatique. s La mesure du VG est-elle indispensable ? Sil y a un hmatocrite (Ht) suprieur 60 % chez lhomme et 55 % chez la femme, il y a plus de 90 % de chance que le VG soit excessif. En dpit de ce fait, cependant, il est si important dtre sr du diagnostic avant dentamer un traitement de trs long cours que nous estimons cette mesure ncessaire ; elle peut, en revanche, ne pas ltre avant de retraiter une PV connue en cas de rechute. La seule mesure de la saturation artrielle en oxygne (SaO2) nest peut-tre pas suffisante dans tous les cas. Dans certains cas, on doit rechercher une dsaturation intermittente, notamment nocturne. Dautre part, la SaO2 peut tre abaisse en dessous de 92 % du seul fait de la viscosit sanguine excessive en cas de trs fort excs de lHt. En outre, il peut exister la fois une insuffisance respiratoire chronique et une vraie PV. La mise en vidence dune splnomgalie nest pas toujours aise, parce quelle nest gnralement pas importante dans la PV au diagnostic, quil faut une augmention de trois fois pour que la rate soit palpable, et que lexamen est parfois difficile (obsit). Lexamen chographique est donc souvent conseill si la rate nest pas palpable mais son interprtation nest pas facile : elle dpend de lquipement et de lexprience du mdecin qui fait lexamen ; ceci conduit donc certains recommander plutt la scintigraphie, plus able. Mais, de toute manire, on ne sait pas bien les

Critres du diagnostic
Le diagnostic de PV ne repose pas sur un seul critre, mais sur lassociation de plusieurs critres. Le tableau I indique ceux qui avaient t initialement donns par le Polycythemia vera study group (PVSG). Une analyse critique de ces critres doit cependant tre faite. Le PVSG retient comme critre un excs du volume globulaire (VG) rapport au poids du sujet.

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Tableau I. Critres du diagnostic proposs par le Polycythemia vera study group.


A1 Excs du volume globulaire (> 32 mL/kg chez la femme) (> 36 mL/kg chez lhomme) A2 Saturation artrielle en oxygne > 92 % Pas de cause (notamment tumeur rnale) A3 Splnomgalie B1 Plaquettes > 400 x 109/L B2 Leucocytes > 12 x 109/L (en labsence de vre ou dinfection) B3 Phosphatases alcalines leucocytaires : score > 100 B4 Vitamine B12 srique > 900 ng/L

Le diagnostic de polyglobulie vraie est accept si : A1 + A2 + A3 ou A1 + A2 + deux des critres B


limites des variations physiologiques de la taille de la rate, mme si lexcs de la masse sanguine peut lui seul entraner un excs modr de son volume dans des polyglobulies indiscutablement secondaires. Les limites de la thrombocytose sont claires. Le chiffre de 400 109/L est la limite de la normale plus deux dviations standards. Les limites de la leucocytose sont moins claires, celles-ci tant statistiquement suprieures la normale chez les fumeurs. Dautre part, cest la polynuclose, et non la leucocytose, qui est un vritable critre de syndrome myloprolifratif. Le score des phosphatases alcalines leucocytaires est difficile prendre en compte car cest une technique semi-quantitative, sans contrle standardis, soumise des alas techniques. Le dosage par immunoessai de la vitamine B12 srique nest gure que le reet de la masse augmente des polynuclaires. Un chiffre excessif peut avoir dautres causes, notamment une maladie hpatique. Lapport le plus intressant, depuis la xation initiale des critres par le PVSG, concerne les preuves de lexistence dune maladie clonale. Ce concept, et sa dmonstration pour la PV par Adamson, sont postrieurs la dnition des critres du tableau I publis par le PVSG. La preuve, initialement, ne pouvait tre apporte que dans les cas exceptionnels de femmes ayant la fois une PV et une anomalie de lenzyme G-6PD (glucose-6phosphate - dshydrognase) dont le gne est port par le chromosome X. Les progrs rcents de la biologie molculaire permettent de tester diverses sondes gntiques, mais toutes les femmes ne sont pas htrozygotes , les techniques de mise en vidence dune prolifration clonale sont compliques et coteuses, il existe des causes derreur. Actuellement, ces tests ne peuvent pas entrer dans la routine clinique. Les anomalies chromosomiques, chez les patients non traits, sont un fait inhabituel (cf supra) et cest pour cela que la pratique du caryotype nest pas recommande. Si cependant il est fait sur la moelle et sil montre une anomalie de la majorit des prcurseurs mylodes, on pourrait considrer ce fait comme un critre de maladie clonale. Lanomalie de pousse des cellules souches de la ligne rouge (CFU/E et BFU/E de la moelle, BFU/E du sang) est un fait bien dmontr. Il semble que les rsultats soient identiques quand on teste le sang et la moelle, et que les traitements antrieurs, mme sils induisent une rmission, ne modient pas ce rsultat anormal. Deux faits sont mis en vidence, dans les PV : la pousse spontane (cest--dire sans adjonction exogne dEPO), et un taux excessif (par rapport au tmoin) du nombre de colonies sous une dose standard dEPO. Deux objections doivent tre faites : une anomalie de pousse peut tre observe en cas danomalie de sensibilit lEPO du rcepteur, cas de quelques rythrocytoses constitutionnelles ; la prsence dune pousse anormale dans des situations cliniques (thrombose des veines sus-hpatiques) o il nexiste ni au moment de lexamen, ni ultrieurement, dautre signe de PV. Le dosage par immunoessai (Ria [ radioimmunoassay], Elisa [enzyme-linked immunosorbent assay]) de lEPO est disponible depuis plusieurs annes, rapide, facile, reproductible et peu coteux. Dans les polyglobulies secondaires physiologiques , notamment respiratoires, ce taux est normal, dans celles tumorales , il est excessif ; dans les PV, il est anormalement bas et ceci est li lhypersensibilit des cellules souches lEPO. Linterprtation du chiffre mesur doit tenir compte de lHt mesur au moment du prlvement. La mthode de mesure et le type de ractif utilis sont prendre en compte. En pratique, dans notre propre exprience, plus de 90 % des cas de PV ont des valeurs de lEPO anormalement basses par rapport aux tmoins. Toutes ces critiques permettent de revoir les critres prendre en compte, 25 ans aprs ce qui tait propos par le PVSG. Nous nous accordons avec la proposition de Pearson et Messinezy (tableau II). Certains auteurs, notamment allemands, attachent un intrt considrable la biopsie mdullaire et en font un critre fondamental du diagnostic des syndromes myloprolifratifs. Outre le fait quil sagit dun geste agressif, et que les critres ci-dessus sont gnralement suffisants, lexprience propre du pathologiste est un lment important et qui nest pas matrisable puisque, en dehors de protocoles collectifs, les lames ne sont pas revues.

Cet examen nest donc pas gnralement considr comme ncessaire, dautant quil na pas de valeur pour le pronostic. Notre exprience cependant indique que, en labsence des critres usuels, dans ce qui paratrait une rythrocytose pure, lexistence dune hyperplasie mylode touchant la ligne mgacaryocytaire en labsence dun excs de plaquettes et lexistence dune mylobrose rticulinique sont des critres retenir pour le classement comme PV. Nous conseillons de faire, mais de ne faire que dans ces cas douteux, la biopsie mdullaire. Un problme trs difficile est celui du classement des cas qui nont que lun des critres B. Il nous parat trs difficile de ne pas accepter le diagnostic de PV (et les dcisions thrapeutiques qui lui sont lies) pour un malade qui a un VG trs excessif, sans cause, et soit une thrombocytose importante, soit une leucocytose au-dessus de 15 000, ou encore une EPO trs basse avec une pousse autonome des BFU/E. Sur 750 cas tudis et suivis par notre groupe entre 1980 et 1995, 105 nauraient pas t classs comme PV selon les critres des tableaux I ou II, mais 60 avaient initialement un critre du groupe B, et ont eu, soit lapparition ultrieure dun autre critre, soit lvolution typique dune PV sous le traitement usuel. Nous pensons donc que, sil nexiste quun seul critre, et condition quil soit indiscutable et vri, de tels cas devraient tre classs et traits comme des PV.

Diagnostic diffrentiel - autres syndromes myloprolifratifs et rythrocytoses pures


Il ny a aucune difficult pour le diagnostic diffrentiel de PV et de leucmie mylode chronique ; la clinique est diffrente, et la signature caryotypique (chromosome Ph 1, fusion BCR/ABL) est formelle. Il serait tonnant quune splnomgalie mylode complication de PV se rvle sans que le diagnostic initial soit connu. Le seul problme est la discrimination de la PV et de la thrombocytmie essentielle (ET). Cette maladie est aussi un syndrome myloprolifratif, monoclonal. Elle est trs proche des PV car il existe trs souvent une hyperleucocytose associe, les cellules souches mgacaryocytaires mais aussi rouges poussent spontanment , lEPO est souvent basse, les mmes complications que celles de la PV (leucmie,

Tableau II. Critres du diagnostic proposs par Pearson, modis de ceux du Polycythemia vera study group.
B1 Thrombocytose > 400 x 109/L A1 Excs du volume globulaire (> 125 % de la valeur normale calcule selon la surface corporelle) A2 Absence dune cause de polyglobulie secondaire A3 Splnomgalie palpable A4 Preuve dune maladie clonale B2 Leucocytose neutrophile > 10 x 109/L > 12 x 109/L chez un fumeur B3 Splnomgalie non palpe mais affrme par chographie ou par scintigraphie B4 Anomalie de la pousse des BFU/E (sang ou moelle) et/ou taux bas de lEPO

Le diagnostic de PV est accept si : A1 + A2 + A3 ou A4 ou A1 + A2 + deux des critres B

Maladie de Vasquez (polyglobulie vraie). Quand lvoquer ? - 4-0050

splnomgalie mylode) sont observes, bien que moins souvent. Il y a cependant une diffrence clinique importante : les manifestations cliniques sont lies lanomalie quantitative et qualitative des plaquettes, et diffrentes de celles de la PV. Dautre part, le 32P et les alkylants semblent moins efficaces (ou agissent moins longtemps) que dans la PV. Il est donc indispensable, lorsque dans un cas dET le taux dhmoglobine est de 15 g/dL ou plus chez lhomme, de 14 g/dL chez la femme, de faire une mesure du volume sanguin. Le problme le plus difficile concerne les cas o il existe une anomalie isole de la ligne rouge. Une premire situation clinique est en pratique simple : la polyglobulie microcytaire des thalassmies htrozygotes. Aujourdhui, le clinicien sait trs bien ne pas se laisser tromper et nadresse plus ces cas lhmatologiste. Un problme plus compliqu est celui de la fausse polyglobulie . Le diagnostic repose sur la double mesure du VG et du volume plasmatique. Il ny a dans ces cas ni hyperleucocytose, ni thrombocytose. Le problme clinique pos est celui du mcanisme de cette anomalie, qui concerne essentiellement des hommes, dge moyen, souvent obses ou hypertendus. Le problme le plus difficile concerne les rythrocytoses pures avec excs indiscutable du VG, sans cause (tumorale, respiratoire, cardiaque, danomalie fonctionnelle de lhmoglobine...). Comme indiqu ci-dessus, une moiti de ces cas peut tre rattache aux PV, comme syndrome myloprolifratif, du fait de la mise en vidence dune pousse anormale des cellules souches et dun taux bas dEPO, et donc tre traite comme une PV. Une autre moiti na pas ces critres, mme considrs comme mineurs et de fait ces malades nont pas dvolution long terme vers la splnomgalie mylode, ni ne dveloppent de leucmie ; cependant, lexcs rouge est un facteur de risque vasculaire. Le traitement logique est ici de saigner.

Choix thrapeutique
Trois possibilits majeures sont offertes : les saignes ; la radiothrapie mtabolique ( 32 P) ou la chimiothrapie radiomimtique (busulfan, Alkrant) ; la chimiothrapie non radiomimtique (hydroxyure, pipobroman). Les saignes sont le traitement le plus ancien, celui qui permet le plus rapidement et efficacement de rduire la masse globulaire et les risques lis lexcs dHt et donc de viscosit. Elles sont donc indiscutablement indiques, quand lHt dpasse 55 %, surtout chez le sujet g, et sans attendre quon complte le bilan initial. Ultrieurement, un traitement par saignes seules se fonderait sur lHt mesur chaque mois ou tous les 2 mois, pour maintenir lHt en dessous de 50 %. moyen ou long terme, la carence en fer rduit le besoin des saignes (bien que le chiffre des hmaties soit lev), et cette carence ne doit pas tre corrige.

Techniquement, il ny a probablement pas besoin de rinfuser le plasma, comme le proposent certains, ce qui complique lopration et en augmente le cot. Le volume de ces saignes peut tre de 300 400 mL chaque prlvement, mme chez le sujet g. Le traitement au long cours par saignes, si simple quil paraisse, pose problmes. La sujetion mme de ces saignes rgulires est souvent mal accepte, particulirement par les sujets gs. Les consquences cliniques dune carence martiale chronique sont gnantes. Le taux de plaquettes, sous saignes, peut augmenter des taux trs levs. Surtout, sous ce traitement, le risque de dveloppement de mylobrose est beaucoup plus lev que chez les malades mylosupprims, probablement parce que lhyperplasie mgacaryocytaire nest pas contrle, ou est mme stimule, et donc la scrtion anormale de facteurs de croissance broblastiques par cette ligne reste en permanence excessive. la quinzime anne, le risque actuariel dvolution vers la mylobrose est de 52 % dans le groupe de cas traits par saignes seules, contre 23 % dans le groupe trait par 32P. Pour toutes ces raisons, le nombre de cas de PV restant un protocole de saignes pures diminue nettement au fur et mesure du temps (50 % des cas y restent la cinquime anne, 10 % seulement la dixime anne). Lavantage du choix des saignes serait labsence de risque dvolution vers une maladie maligne due aux mdicaments mylosuppresseurs. De fait, il y a peu de cas dans le bras saignes du protocole international 01 du PVSG. Mais ceci est compens par un excs de mortalit vasculaire et la qualit de vie doit aussi tre prise en compte, surtout chez les patients les plus gs. La mylosuppression par radiophosphore (32P) a t dveloppe depuis les annes 1950 (Lawrence et ses lves de cette poque, Wasserman et Berlin, devenus les responsables du PVSG). Elle est reste jusquaujourdhui le traitement de rfrence de la PV. Ses avantages sont en effet nombreux : lefficacit est complte, en une seule injection, dans plus de 95 % des cas ; la tolrance clinique est parfaite ; si on prend la prcaution de rduire dun tiers la dose usuelle (0,1 mCi/kg) au-del de 80 ans, il ny a pas de cytopnie svre ; sans aucun entretien, la dure moyenne de rmission complte est de 3 ans (elle peut atteindre 10 ans). Le seul reproche que font les hmatologistes est quils ne font pas le traitement eux-mmes et doivent adresser le malade un service de mdecine nuclaire ! Cest peut-tre pourquoi certains lui prfrent un mdicament radiomimtique, soit le busulfan (Mylerant), soit le melphalan (Alkrant), dont lactivit est identique, mais qui exposent plus de toxicit hmatologique car la prise nest pas contrle et qui ont dautres toxicits (notamment digestive et pulmonaire). Lun et lautre ne sont donc plus gure employs. La critique faite ce traitement se rfre au risque leucmogne. Dans notre srie, sous 32P seul, ce risque est de 10 % 10 ans, 15 % 15 ans (risque actuariel). La moiti des cas de leucmies sont des mylodysplasies, lautre de vraies leucmies aigus myloblastiques, mais le pronostic des premires

nest gure meilleur que celui des secondes. En dpit de ce risque, lesprance de vie (mdiane 11 ans pour une population dge moyen initial de 74 ans) nest que de un an infrieure celle de la population de rfrence (mme sexe et mme ge), parce que la qualit de la rmission fait disparatre lexcs de risque vasculaire. Pour la mme raison, le risque de mylobrose et de splnomgalie mylode, une volution tardive qui fait partie de l histoire naturelle de la maladie, est beaucoup moindre que sous saignes. Le risque leucmique nest pas nettement corrl la dose moyenne de 32P reue et sa rduction par un traitement dentretien chimiothrapique ne rduit pas le risque, et mme probablement laugmente (ce danger de lassociation radiochimiothrapique est un fait observ dans dautres pathologies). Depuis 15 ans, la chimiothrapie non radiomimtique est trs largement utilise. Lhydroxyure (Hydrat) en particulier jouit dune rputation en partie immrite, peut-tre du fait de publications reposant sur un nombre trop faible de malades, suivis trop peu de temps. Ce mdicament est considr comme trs efficace ; ceci est vrai pour le traitement dinduction, qui amne une rmission complte, la dose de trois ou quatre glules de 500 mg/j, en environ 2 mois. Cependant, comme il agit sur les cellules en multiplication et non sur les cellules souches comme le 32P, il faut un traitement dentretien, en gnral dune capsule par jour, ce qui est une sujtion et oblige une surveillance hmatologique rgulire, au moins tous les deux mois. En outre, lHydrat maintient mal le chiffre des plaquettes, ce qui amne souvent une escalade des doses, parfois impossible si le taux dhmoglobine est bas. Cette mdiocre maintenance des plaquettes (et la persistance de lhyperplasie mgacaryocytaire dans la moelle) explique probablement la frquence de lvolution vers la mylobrose avec splnomgalie mylode, qui est de 34 % la quinzime anne dans le groupe correspondant du protocole prospectif franais. Ce mdicament est considr comme non toxique ; ceci nest pas vrai. linduction, il y a une toxicit hmatologique possible, surtout chez les sujets gs, mme aux doses usuelles, avec des cytopnies svres, heureusement rgressives. Il y a une toxicit cutanomuqueuse frquente : acn rosace du visage, aphtose buccale qui peut tre trs gnante et oblige parfois larrt du traitement ; on a suspect aussi lHydrat de favoriser le dveloppement des cancers cutans. Enn, en cas demploi prolong comme cest le cas dans la PV, il y a des ulcres de jambe, qui ne cicatrisent pas tant quon narrte pas le traitement. linverse, nous navons pas observ de cas dinsuffisance rnale, comme cite par certains. Sur 143 cas du protocole franais, la toxicit clinique a oblig changer le traitement dans 11 cas, soit 8 % de lensemble des malades (tableau III). Ce mdicament est rput non leucmogne, ce qui nest pas vrai. Les chiffres de la littrature sont peu interprtables, car les sries comprennent peu de cas, souvent traits aussi par dautres mdicaments, suivis trop peu de temps. Lanalyse du groupe franais permet de dessiner une courbe

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Tableau III. Toxicit compare de lhydroxyure et du pipobroman (protocole franais ; analyse des cas suivis plus de 2 ans).
Hydroxyure imposant un changement de traitement Troubles digestifs (douleurs gastriques, diarrhe) Cystite Ulcre de jambe Aphtose buccale Peau sche, acn Absence de troubles 7 % des cas 2 % des cas 8 % des cas 9 % des cas 5 % des cas 71 % des cas aucun aucun sept cas trois cas un cas Pipobroman imposant un changement de traitement 14 % des cas aucun 1 % des cas 4 % des cas 4 % des cas 77 % des cas
En dehors de ces trois options fondamentales, deux mdicaments ont t rcemment analyss. Linterfron alpha est actif dans la PV au mme titre et aux mmes doses que dans la leucmie mylode chronique. La thrombocytose nest que partiellement corrige dans la moiti des cas. Le recul est insuffisant pour conrmer que ce mdicament ne sera pas leucmogne, ni pour avoir une information sur le risque de mylobrose. De toute manire, cest un traitement peu recommandable pour le confort de vie : il est injectable, trois fois par semaine long terme ; il est mal support avec un u-like syndrome (vre, malaise gnral, frissons, douleurs diffuses) dans pratiquement tous les cas. Enn, cest un mdicament trs coteux par rapport ceux cits plus haut (tableau IV). Lanagrlide est un mdicament thrombocytopniant, inhibant la maturation mgacaryocytaire. Il na pas ou peu deffet sur les lignes granuleuse et plaquettaire. Par consquent, ce mdicament doit tre utilis avec des saignes. Dans une large srie de cas, la rponse plaquettaire tait observe dans 85 % avec des plaquettes en dessous de 650 000 (moyenne cependant un peu excessive, 500 000). Aucune information nexiste encore sur le long terme. La toxicit semble non ngligeable : maux de tte, nauses, diarrhe, rtention deau, palpitations, crises de tachyarythmie, risque daggravation dune insuffisance cardiaque ; plusieurs dcs ont t observs. Ce mdicament na pas en France dautorisation de mise sur le march. Son cot devrait tre lev.

six cas aucun un cas aucun aucun

actuarielle du risque leucmique (mylodysplasie et leucmie aigu) : 4 % 10 ans, 7 % 12 ans, 11 % 14 ans. Ces chiffres sont peu infrieurs ceux observs sous 32P, alors quils concernent des sujets plus jeunes en moyenne de 15 ans au diagnostic. Le pipobroman (Vercytet) est quasi ignor des anglo-saxons et nest utilis que par quelques quipes franaises et italiennes. Ce mdicament est parfaitement efficace comme traitement dattaque (trois quatre comprims de 25 mg/j) ; les rmissions sont plus longues que sous Hydrat (quelques mois), mais un entretien est logique (un comprim par jour en moyenne) ; surtout, la maintenance dun taux de plaquettes normal est la rgle et explique probablement la plus grande raret de lvolution vers la mylobrose (14 % la quinzime anne). Ce mdicament a une toxicit hmatologique, comme lHydrat, surtout chez le sujet g. Il a moins de toxicit cutanomuqueuse, donne rarement des ulcres de jambe, mais lintolrance digestive est nettement plus frquente quavec lHydrat : sur 135 cas du protocole franais, un changement de traitement a t ncessaire sept fois (5 %). Il est intressant de noter quil ny a pas de rsistance croise entre Hydrat et Vercytet, et quon peut donc passer de lun lautre en cas de toxicit. Il en est de mme entre ces deux mdicaments et le 32P. Ce mdicament est un alkylant et est faiblement mutagne in vitro. Le risque actuariel de leucmie, daprs le protocole franais, est de 5 % 10 ans, de 15 % 15 ans.

Le choix thrapeutique reste encore discut et doit tenir compte de la qualit de vie autant que de la quantit de vie. Sur ce plan, le 3 2 P est indiscutablement le meilleur choix : une injection tous les 3 ans en moyenne, pas de toxicit, une surveillance minimale, pas de mdicament prendre. Lhsitation vient du risque leucmogne, mais la chance de leucmie est de moins en moins grande en fonction de lge au diagnostic. Il ny a donc pas de doute pour prfrer ce traitement au-del de 70 ans, voire moins si les risques vasculaires sont levs. Contrairement ce quon esprait, les chimiothrapies non radiomimtiques sont leucmognes, mme si elles semblent ltre un peu moins que le 32P. Elles ont linconvnient dentraner des troubles souvent gnants. Elles obligent une prise rgulire que beaucoup de patients, surtout gs, acceptent mal... ou oublient. Lopinion selon laquelle cest le traitement de choix en dessous de 70 ans est gnralement admise, sans tre en fait fonde objectivement car il ny a jamais eu de protocole randomis entre 32P et hydroxyure ou pipobroman au-dessous de 65 ans. Entre ces deux drogues (qui sont objectivement compares dans le protocole franais), la balance penche en faveur du pipobroman en terme de tolrance et de qualit de la rmission ; si le taux bas dvolution vers la mylobrose sous pipobroman est conrm plus long terme, ce serait un argument majeur pour ce choix, condition que le risque leucmogne reste gal entre les deux mdicaments, long terme. Une analyse schmatique des cots induits par le traitement est donne dans le tableau IV.

Thrapeutiques prventives daccident vasculaire et traitements symptomatiques


Le risque majeur des PV non traites, ou mal suivies, est celui de thromboses, surtout artrielles (dans la srie des cas du protocole franais, 70 % des accidents vasculaires sont artriels, avec une mortalit de 40 %). Lge des malades, bien sr, sy prte. La question de leur prvention tait particulirement importante lorsquon utilisait les saignes comme une des branches du traitement de fond (protocoles 01 et 05 du PVSG), avec un risque vasculaire excessif. La revue rtrospective italienne de 1 200 cas, gnralement traits par saignes ou

Tableau IV. Cot, en France, des traitements de la polyglobulie vraie non complique.
Traitement dattaque
32

Traitement dentretien

Surveillance NFS tous les 2 mois + consultation tous les 6 mois = 720 FF par an NFS tous les 2 mois + consultation tous les 6 mois = 720 FF par an NFS tous les 2 mois + consultation tous les 6 mois = 720 FF par an NFS tous les 2 mois + consultation tous les 6 mois = 720 FF par an

Cot du traitement et de la surveillance pour 10 ans (hors complications) environ 9 000 FF environ 16 000 FF environ 14 000 FF environ 240 000 FF

Z 40 + PRA = 550 FF trois capsules par jour pendant environ 2 mois = 380 FF trois comprims par jour pendant environ 2 mois = 320 FF 3 MU trois fois par semaine pendant 1 an = 22 500 FF

aucun en moyenne pour 3 ans une capsule par jour = 65 FF par mois un comprim par jour = 55 FF par mois ajustement autour de cette dose 22 500 FF par an

Hydroxyure Pipobroman Interfron alpha

NFS : numration formule sanguine.

Maladie de Vasquez (polyglobulie vraie). Quand lvoquer ? - 4-0050

Hydrat, aboutissait au mme souci. En revanche, dans le protocole franais, il semble que la mylosuppression srieusement contrle ramne lincidence des accidents vasculaires graves au taux attendu pour une population de rfrence. Lemploi de laspirine fortes doses (900 mg/j) dans la branche saignes du protocole PVSG 05 ne semble pas avoir rduit le risque vasculaire, mais a t lorigine daccidents hmorragiques graves. On peut esprer quune dose faible (100 mg/j) aurait un effet antiagrgant suffisant in vivo (comme cest dmontr in vitro) sans risque hmorragique. Un protocole lchelle europenne est en laboration (aspirine 100 mg versus placebo), mais linterprtation nen sera possible que si tous les malades sont effectivement mylosupprims et surveills de la mme manire. Certains prescrivent la ticlopidine (plus chre, peut-tre toxique), sans que le choix de cet agent de mode daction diffrent soit bien justi. Deux autres complications frquentes de la PV mritent une prise en charge. Lhyperuricmie frquente (avec goutte et plus rarement lithiase rnale) impose la prescription dallopurinol. Le prurit, parfois trs gnant, nest pas toujours inuenc par le traitement de la PV. Les antihistaminiques sont peu efficaces. La PUVA-thrapie est trs efficace,

mais est trs astreignante (deux ou trois sances hebdomadaires initialement pour 2 4 semaines, puis en moyenne une par quinzaine), et pourrait faire courir un risque de cancer cutan.

Rle du mdecin-praticien
Il est capital, et avait dailleurs fait lobjet dun des chapitres de la confrence de consensus tenue sur les PV en juin 1993. Encore faut-il quil existe un bon accord, sans arrire-pense, entre lui et le spcialiste. Il est inutile de rappeler que cest au praticien de ne pas ngliger des chiffres anormaux, qui imposent de faire le bilan diagnostique et pronostique quil nest pas quip pour conduire. De mme, ce nest pas lui de dcider du schma thrapeutique de fond (encore quil ait son mot dire vis--vis de la faisabilit en pratique dune chimiothrapie prolonge, dont le spcialiste pense trop souvent, navement, quelle sera bien suivie). linverse, il a un rle majeur, celui de sassurer de la rgularit de la surveillance hmatologique. Cest lui de complter les informations donnes au malade par le spcialiste, souvent exprimes de

faon trop rapide, dans un milieu hospitalier qui impressionne le malade. Cest lui aussi de prendre en charge les maux divers dont se plaignent ces sujets gs. Mais on lui demandera de ne pas prendre trop dinitiative vis--vis du traitement de fond ; en principe, le spcialiste doit tre disponible pour rpondre un souci du clinicien, et le clinicien doit joindre le spcialiste en cas de difficult. Ce nest, hlas, pas toujours le cas, la faute tant des deux cts. En aucun cas, le spcialiste hmatologiste ne devrait interfrer avec le rle du praticien dans la maintenance non hmatologique de ces vieux malades, par exemple la maintenance dune hypertension, ou dun diabte. Dautres mdecins que le praticien peuvent tre concerns, particulirement les chirurgiens ou les anesthsistes. Toute chirurgie est un risque lourd dans les PV, surtout si elles ne sont pas quilibres. Ces risques sont particulirement frquents en cas de chirurgie orthopdique et en cas dintervention sur la prostate. observer labsence habituelle des contacts tlphoniques entre chirurgiens et anesthsistes dun ct, spcialistes dhmatologie de lautre, cette notion est malheureusement trop peu connue.

Yves Najean : Professeur, chef de service, service de mdecine nuclaire, hpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Y Najean. Maladie de Vaquez (polyglobulie vraie). Quand lvoquer ? Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0050, 1998, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Mylome multiple
JL Harousseau

Introduction
Le mylome multiple (MM) est une prolifration plasmocytaire maligne de la moelle osseuse caractrise par la production dune immunoglobuline (Ig) monoclonale complte ou incomplte et par la grande frquence des lsions osseuses lytiques. Son pronostic reste redoutable et le seul progrs signicatif dans la prise en charge thrapeutique est lutilisation des traitements intensifs avec support de cellules souches hmatopotiques.

Tableau I. Maladies associes la dcouverte dune gammapathie monoclonale.


Prolifrations lymphocytaires B malignes Mylome multiple Macroglobulinmie de Waldenstrm (IgM) Leucmie lymphode chronique Lymphomes malins Leucmie tricholeucocytes Gammapathies monoclonales dites bnignes (en labsence de prolifration lymphocytaire B maligne) Infections : - bactriennes (suppurations prolonges, arthrites septiques, endocardites) - virales (hpatite B ou C, infection CMV, infection VIH) Dcits immunitaires : - constitutionnels - aprs greffe de cellules souches hmatopotiques - traitements immunosuppresseurs (notamment aprs transplantation dorgane) Maladies hpatiques : - hpatite aigu ou chronique - cirrhose du foie Maladies auto-immunes : - myasthnie, arthrite rhumatode, lupus erythmateux - syndrome de Gougeot-Sjgren Cancers pithliaux Maladies dermatologiques : - pyoderma gangrenosum - xanthomes plans - mucinose papuleuse Autres : - amylose AL - maladie de Gaucher - neuropathies periphriques sensitivomotrices (IgM le plus souvent)
CMV : Cytomgalovirus ; VIH : virus de limmunodcience humaine.

pidmiologie
Le MM est un cancer rare, responsable, dans les pays occidentaux, de 1 % de la mortalit par cancer et denviron 2 000 nouveaux cas par an en France. La maladie est plus frquente chez lhomme que chez la femme et, aux tats-Unis, chez les Noirs que dans le reste de la population. Elle nexiste pas chez lenfant, est trs rare avant 40 ans. Lge moyen au diagnostic est de lordre de 65 ans. De rares cas familiaux ont t dcrits. La cause du MM nest pas connue.

Physiopathologie
Le MM peut tre diagnostiqu de novo ou dans le cours de lvolution dune gammapathie monoclonale pralablement connue. Une gammapathie monoclonale peut tre diagnostique en dehors du MM dans des circonstances trs varies (tableau I). On appelle GMSI (gammapathie monoclonale de signication indtermine) une gammapathie monoclonale survenant en labsence de maladie sous-jacente. La frquence de ces tats est denviron 0,15 % de la population gnrale et elle augmente avec lge. Le suivi long terme de patients prsentant une GMSI a montr lapparition

dun authentique MM dans 16 % des cas avec un risque actuariel denviron 1 % par an. Les examens complmentaires spcialiss (caryotype, tude de lindex de prolifration des plasmocytes, histologie quantitative de la moelle osseuse) montrent que certains malades ayant apparemment une GMSI ont en fait dj un MM asymptomatique. Les GMSI peuvent donc tre considres comme des tats

prmylomateux, ce qui justie la surveillance rgulire des malades prsentant cette anomalie biologique. Dans le MM, les plasmocytes malins diffrent des plasmocytes normaux de la moelle osseuse. Cytologiquement, ils sont souvent plus immatures et peuvent prendre laspect de plasmablastes. Leur phnotype immunologique commence tre mieux connu. Ils sont habituellement CD38+ BB4+, CD56++, CD19, alors que les plasmocytes normaux sont CD19+, CD56+/. Les plasmocytes mylomateux sont aneuplodes et prsentent des anomalies cytogntiques varies concernant souvent les chromosomes 13 et 14. La nature de la cellule souche mylomateuse est encore inconnue mais ltude en biologie molculaire des mutations des gnes dIg conrme quil sagit dune cellule lymphode B. Le MM volue typiquement en trois phases (tableau II) : une phase relativement indolente caractrise par un faible index de prolifration des plasmocytes mdullaires (infrieur 1 %) ; une phase active caractrise par une succession de pousses volutives et de rmissions induites par le traitement. Pendant cette phase, le taux de prolifration des plasmocytes mdullaires est plus lev ; enn, la phase terminale est caractrise par des localisations extramdullaires (sang, peau et tissus sous-cutans, sreuses). ce stade, le taux de plasmocytes immatures est lev. Ces diffrentes phases volutives sont marques par des modications au niveau cytologique et immunophnotypique des plasmocytes tumoraux, mais aussi au niveau gntique (anomalies au niveau doncognes ou dantioncognes). Linterleukine 6 (IL6) est un facteur de croissance essentiel du MM. Les plasmocytes tumoraux ont un rcepteur pour lIL6 et in vitro, certaines lignes plasmocytaires sont dpendantes pour leur croissance de lIL6. LIL6 est galement un facteur de survie des cellules mylomateuses. Il a t rcemment trouv que lIL6 bloque la mort programme des cellules mylomateuses (ou

Elsevier, Paris

4-0160 - Mylome multiple

Tableau II. Les trois phases volutives du mylome multiple.


Phase initiale Site de prolifration Index de prolifration vnements gntiques Anomalies phnotypiques Moelle osseuse <1% Drgulation de C-myc Perte de CD19 Hyperexpression de CD56 Anomalies cytologiques Dtection dun compartiment plasmablastique dans 15 % des cas Rechutes mdullaires Moelle osseuse 1% Mutations ponctuelles de N-ras et K-ras Expression de CD28 Perte de LFA1 et VLA5 # Compartiment plasmoblastique Important compartiment plasmoblastique Localisations extramdullaires terminales Sang, sreuses, peau et tissus sous-cutans, etc. 1% Mutations ponctuelles de p53 Perte de CD56

apoptose) quelle soit spontane ou induite par la dexamthasone. LIL6 joue donc un rle central dans le contrle de la prolifration tumorale. Ceci est conrm par la clinique : aux stades avancs de la maladie, les taux circulants dIL6 et du rcepteur soluble de lIL6 sont levs. Un traitement par anticorps monoclonal anti-IL-6 permet dobtenir des rductions tumorales transitoires mais signicatives. Lexpansion des plasmocytes tumoraux de la moelle osseuse entrane une diminution de lhmatopose et de la lymphopose B polyclonale, ce qui explique les complications habituelles du MM : anmie ou pancytopnie, diminution de la synthse des Ig polyclonales normales. Latteinte osseuse, si particulire au MM, est lie une hyperactivit ostoclastique mdie par un ou plusieurs facteurs notamment lIL6. Lostolyse du MM correspond un remodelage osseux li une hyper-rsorption ostoclastique au contact des plasmocytes tumoraux mais aussi une diminution de la synthse ostoblastique. La production en grande quantit dune Ig monoclonale est responsable de certaines complications notamment lhyperviscosit et surtout les dpts de chanes lgres. Les chanes lgres sont ltres par les tubules rnaux et peuvent entraner une nphropathie tissulaire avec une insuffisance rnale. Le dpt de chanes lgres dans diffrents tissus peut conduire une amylose.

Diagnostic
Le diagnostic repose sur la recherche et lvaluation des trois principales manifestations du MM : les lsions osseuses ostolytiques ; linltration plasmocytaire mdullaire ; la production dune Ig monoclonale (g 1).

Syndrome osseux
Les douleurs osseuses sont prsentes au diagnostic dans 75 % des cas et sigent en particulier au niveau vertbral, des ctes ou du bassin, et plus tardivement dans lvolution au niveau des os longs. Les fractures pathologiques sont plus rares. Les tumeurs osseuses notamment au niveau de la vote crnienne sont surtout rencontres la phase ultime de lvolution. Les complications radiculaires ou mdullaires sobservent dans environ 15 % des cas et correspondent soit une ostolyse vertbrale soit une inltration tumorale intrarachidienne. Les signes radiologiques sont domins par lostolyse qui sobserve dans environ 70 % des cas et peut

concerner tous les os. Latteinte crnienne est frquente et trs vocatrice. Le classique caractre lemporte pice des images ostolytiques permet de les diffrencier dautres lacunes et au niveau du crne des empreintes vasculaires. Lostolyse typique peut manquer, remplace par une dminralisation radiologique diffuse impossible distinguer dune ostoporose commune. Les formes condensantes sont exceptionnelles.

La recherche de signes radiologiques osseux justie la ralisation de clichs complets du squelette ou comportant au moins le crne face prol, le rachis face prol et le bassin. La scintigraphie osseuse est de peu dintrt en raison de labsence habituelle de xation. Les nouvelles techniques dimagerie (tomodensitomtrie et surtout rsonance magntique nuclaire) permettent un bilan plus prcis des lsions et rvlent des images de petite taille non encore dcelables sur les clichs standards. Ils sont indispensables en cas de suspicion de compression mdullaire.

Bilan de base

Examen clinique Hmogramme Bilan immunochimique Cratinine, calcmie

Diagnostiquer le mylome multiple


Circonstances du diagnostic
Elles sont trs variables : examen biologique de routine pratiqu titre systmatique ou en raison dune altration de ltat gnral (dcouverte dune augmentation de la vitesse de sdimentation [VS], dune anomalie de lhmogramme, dun pic monoclonal llectrophorse des protides) ; syndrome anmique ; syndrome douloureux osseux ; complication (infection, insuffisance rnale, fracture pathologique, compression mdullaire, manifestation viscrale dune amylose). Cette multiplicit des circonstances du diagnostic explique quen dehors du mdecin gnraliste plusieurs types de spcialistes sont concerns par cette hmopathie (hmatologie, rhumatologie, mdecine interne, nphrologie).
I. IgG < 15 g/L ou IgA < 10 g/L Examen normal Hmogramme normal Taux Ig polyclonales normal Pas de chane lgre dans les urines Cratinine et calcmie normales Une de ces conditions de I n'est pas remplie

Suspicion de MM

Mylogramme + biopsie de moelle

Gammapathie monoclonale bnigne

Surveillance tous les 6 mois puis tous les ans *(NFS, bilan immunochimique)

II. IgG < 35 g/L IgA < 20 g/L < 10 % plasmocytes non dystrophiques dans la moelle Pas de diminution des Ig polyclonales > 25 % < 1 g/24 h chanes lgres dans les urines

Si une des conditions de II n'est pas remplie

Bilan osseux

Gammapathie haut risque

Critres diagnostiques du MM

1 Conduite tenir devant une gammapahie monoclonale IgG ou IgA en apparence isole. MM : mylome multiple ; NFS : numration formule sanguine.

Mylome multiple - 4-0160

Tableau III. Critres diagnostiques du mylome multiple.


Critres majeurs I - Plasmocytome sur biospie tissulaire II - Plasmocytose mdullaire suprieure 30 % III - Composant monoclonal : - suprieur 35 g/L sil sagit dune IgG - suprieur 20 g/L sil sagit dune IgA - suprieur ou gal 1 g/24 h sil sagit de lexcrtion urinaire de chane ou j en labsence damylose Critres mineurs a - Plasmocytose mdullaire comprise entre 10 et 30 % b - Pic monoclonal prsent, mais de niveau infrieur III c - Lsions osseuses lytiques d - Baisse des autres Ig : IgM < 0,5 g/L, IgA < 1 g/L, IgG < 6 g/L Le diagnostic est conrm si sont associs au moins un critre majeur et un critre mineur, ou trois critres mineurs dont au moins a + b I + b, I + d (I + a non suffsant) I + b, II + c, II + d II + a, III + c, III + d a + b + c, a + b + d

Tableau IV. Rpartition des cas de mylome multiple en fonction du type composant monoclonal.
IgG IgA Chanes lgres IgD Non excrtants IgE et IgM 60 70 % 20 25 % 15 20 % <2% <2% Exceptionnels

Bilan prthrapeutique
Le diagnostic de MM pos, un bilan est ncessaire la fois pour valuer le pronostic et pour dnir les indications thrapeutiques. De nombreux paramtres ayant une valeur pronostique dans le MM, le bilan est affaire de spcialiste. Schmatiquement, deux grands types de paramtres sont tudis : ceux qui apprcient le volume tumoral et ceux qui apprcient la cintique de croissance plasmocytaire.

Volume tumoral
lIg monoclonale par intgration du diagramme. Le caractre monoclonal de lIg est conrm par des examens plus prcis comme limmunolectrophorse ou limmunoxation qui permettent de dterminer lisotype de la chane lourde dIg ( ou ) et le type de la chane lgre (j ou ). Le dosage pondral des Ig sert apprcier la diminution de synthse des Ig normales polyclonales. La recherche de la classique protine thermosoluble de Bence Jones a t remplace par llectrophorse des urines concentres la recherche dun composant monoclonal sous forme dIg complte ou de chanes lgres (j ou ). Les critres diagnostiques du MM sont rpertoris dans le tableau III. La rpartition en fonction du type de composant monoclonal se trouve dans le tableau IV. Le volume tumoral est apprci par lvaluation du taux de lIg monoclonale et indirectement par ltude des consquences de la prolifration (anmie, hypercalcmie, lsions osseuses radiologiques). La combinaison de ces facteurs a permis de dnir une classication internationale vise pronostique, la classication de Durie et Salmon (tableau V). Le taux de -2 microglobuline srique est corrl la masse tumorale et la fonction rnale. Les taux les plus levs correspondent donc aux formes les plus graves.

Inltration plasmocytaire
Lanmie est prsente au diagnostic dans plus de la moiti des cas et constante au cours de lvolution. Ltude cytologique des frottis sanguins peut rvler limage classique dhmaties en rouleaux. La neutropnie et la thrombopnie sont rares au diagnostic mais frquentes en cours dvolution. Le mylogramme montre dans les cas typiques une inltration plasmocytaire anormale quantitativement et ou qualitativement. Quantitativement, la plasmocytose est signicative si elle dpasse 30 % des lments nucls. Qualitativement, les anomalies sont lasynchronisme de maturation nuclocytoplasmique, lexistence dun taux lev de plasmoblastes parfois binucls et la prsence de corps de Russell intracytoplasmiques traduisant la scrtion dIg. Dans certains cas, la prolifration plasmocytaire nest pas signicative, principalement en raison du caractre initialement focal de la prolifration. Dans ces cas, il faut rpter la ponction en changeant de site ou plutt raliser une biopsie mdullaire.

Cintique de croissance tumorale


Lindex de prolifration plasmocytaire est dtermin dans des laboratoires spcialiss par le calcul du pourcentage de plasmocytes mdullaires

Diagnostic diffrentiel
Le problme essentiel est celui pos par la dcouverte dune Ig monoclonale G ou A grce un examen systmatique chez un sujet asymptomatique. Il peut tre difficile alors de trancher un MM indolent et une GMSI. Les caractristiques dune GMSI sont les suivantes : bon tat gnral, absence de douleur osseuse, examen clinique ngatif ; taux de lIg monoclonale peu augment (moins de 30 g/L pour les IgG, moins de 20 g/L pour les IgA) ; pas de diminution des Ig polyclonales normales ; pas danmie et hmogramme normal ; pas datteinte rnale ; pas dhypercalcmie ni de lsions osseuses radiologiques ; pas de plasmocytose mdullaire signicative (moins de 10 % de plasmocytes sans atypie cellulaire) ; pas de protinurie de Bence Jones. Dans certains cas, il nest pas facile de trancher entre une GMSI et un MM indolent. Il faut alors avoir recours certains examens spcialiss. La surveillance de lvolution est indispensable puisque toute GMSI peut se transformer au l du temps en un authentique mylome. La conduite tenir en cas de dcouverte dune gammapathie monoclonale est prcise dans la gure 1.

Tableau V. Classication selon la masse tumorale (Durie et Salmon).


Stade I - Mylome de faibe masse tumorale (< 0,6102 cellules/m2) Tous les critres suivants sont prsents : - hmoglobine > 100 g/L - calcmie < 120 mg/L (3 mmol/L) - absence de lsion osseuse, ou un plasmocytome osseux - taux dIg monoclonale faible : IgG < 50 g/L IgA < 30 g/L BJ urines < 4 g/24 h Stade II - Mylome en masse tumorale intermdiaire (entre 0,6 et 1,2102 cellules /m2). Ne rpond pas la dnition ni du stade I ni du stade III Stade III - Mylome de forte masse tumorale (> 1,2102 cellules/m2) Prsence dau moins un des critres suivants : - hmoglobine < 85 g/L - calcmie > 120 mg/L (3 mmol/L) - lsions osseuses multiples - taux lev dIg monoclonale : IgG > 70 g//L IgA > 50 g/L BJ urines > 12 g/24 h Sous-classication Stade A : fonction rnale prserve (cratininmie < 20 mg/L) Stade B : insuffsance rnale (cratininmie > 20 mg/L)
BJ : Bence Jones.

Anomalies immunochimiques

Augmentation de la VS
En labsence dun contexte infectieux ou inammatoire, elle est vocatrice du diagnostic et justie la demande dune lectrophorse des protides. La VS peut tre normale dans les MM qui nexcrtent que des chanes lgres ou dans les MM non excrtants.

lectrophorse des protides


Elle rvle souvent une hyperprotidmie et en cas de synthse dune Ig entire, un aspect caractristique de pic base troite migrant un niveau variable (2, ou ). Llectrophorse des protides permet de quantier approximativement

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en phase de synthse dADN. Compte tenu du rle central de lIL-6 dans les contrles de la prolifration plasmocytaire, les taux circulants dIL-6 ou de son rcepteur soluble ont une valeur pronostique. Cependant ces examens ne sont pas raliss en pratique courante. La synthse de la protine C ractive (CRP) est en partie dpendante de lIL-6. Il a t montr que le taux de CRP est corrl au pronostic, les taux les plus levs correspondant aux formes les plus graves. Le taux dalbumine srique est inversement corrl lactivit de lIL-6.

Tableau VI. Principales chimiothrapies utilises dans le mylome multiple.


Melphalan-prednisone (un cycle toutes les 4 6 semaines) Melphalan (Alkerant) Prednisone 0,25 mg/kg/j 2 mg/kg/j per os per os j1 j4 j1 j4

VAD (un cycle toutes les 4 semaines) Vincristine Adriamycine Dexamthasone 0,4 mg/j 0,9 mg/m2/j 40 mg/j en perfusion intraveineuse continue en perfusion intraveineuse continue per os j1 j4 j1 j4 j1 j4 j9 j12 j17 j20

Autres critres de pronostic


De nombreux autres paramtres ont une valeur pronostique parmi lesquels il faut citer laspect plasmablastique de linltration mdullaire et la prsence danomalies cytogntiques (anomalies du 11 et du 13 ou translocations). des aplasies trs profondes et trs prolonges et nest actuellement administr quavec le support de facteurs de croissance hmatopotiques (G-CSF ou GM-CSF [granulocyte macrophage colony stimulating factor]) ou surtout dune greffe autologue de cellules souches hmatopotiques. Lautogreffe de cellules souches hmatopotiques permet la ralisation de traitements encore plus intensifs, myloablatifs tels ceux comportant une irradiation du corps entier, ou ladministration de doses plus leves de melphalan (200 mg/m 2 ). Les progrs de la ranimation hmatologique, lutilisation des facteurs de croissance hmatopotique aprs greffe, et surtout lutilisation de progniteurs hmatopotiques prlevs dans le sang priphrique aprs stimulation par G-CSF ou GM-CSF ont beaucoup diminu la morbidit et la mortalit de la procdure. Actuellement, chez les malades traits en premire ligne, lautogreffe de cellules souches hmatopotiques entrane moins de 2 % de dcs toxiques. Cette technique sest dveloppe trs rapidement, soit en premire ligne comme traitement de consolidation dune rponse induite par la chimiothrapie conventionnelle, soit comme traitement de sauvetage dans des cas rfractaires ou en rechute aprs chimiothrapie conventionnelle. LIntergroupe franais du mylome (IFM) a dmontr dans une tude prospective randomise que lautogreffe de moelle osseuse tait suprieure la chimiothrapie conventionnelle, en induisant des rponses de meilleure qualit et en prolongeant la survie globale. Lautogreffe est donc considre comme le traitement de choix chez les malades de moins de 65 ans. Cependant, mme avec ce traitement intensif, les courbes de survie ne montrent pas de plateau, et la possibilit de gurison est inme. Les spcialistes se posent donc de nombreuses questions au sujet des traitements intensifs : date optimale (en premire ligne ou lors dune rechute), nombre de traitements intensifs raliser en premire ligne (un ou deux), nature du traitement de prparation lautogreffe, nature du greffon, traitement dentretien aprs la greffe. Lallogreffe de moelle osseuse nest accessible qu un petit nombre de malades atteints dun mylome puisquelle est rserve aux sujets de moins de 50 ans et ayant un donneur familial HLA identique. Cette technique est greve dune lourde mortalit atteignant 50 % dans certaines sries, en raison notamment des complications immunologiques (raction du greffon contre lhte). Cependant, lorsquelle est applique un stade prcoce, elle permet dobtenir des rmissions compltes prolonges et desprer des gurisons.

Traitement des rechutes


Le traitement standard des rechutes reste le protocole VAD (vincristine-adriamycinedexamthasone) qui comporte de fortes doses de dexamthasone et ladministration par perfusion intraveineuse (IV) continue de vincristine et dadriamycine (tableau VI). Chez les malades rpondeurs la chimiothrapie et gs de moins de 65 ans, un traitement intensif avec autogreffe peut tre propos.

Approche thrapeutique
Traitement de fond
La dcision thrapeutique dans le MM est laffaire du spcialiste. Compte tenu de la relative raret et du pronostic encore trs pjoratif de la maladie, linclusion dans des protocoles thrapeutiques multicentriques est souhaitable. La dcision thrapeutique dpend la fois des rsultats du bilan prthrapeutique et de lge du malade. En labsence de traitement curateur, il est en effet habituel de ne dbuter le traitement quaux stades II et III ou dans les stades I symptomatiques. Chez le sujet g de plus de 65 ans, la base du traitement est la chimiothrapie, et le protocole le plus utilis reste lassociation melphalan-prednisone, prconis depuis plus de 30 ans (tableau VI). Cependant, si ce traitement permet dobtenir 40 60 % de rmissions, ces rmissions sont exceptionnellement compltes. Elles sont inluctablement suivies de rechutes lors desquelles le traitement est de moins en moins efficace. La mdiane de survie aprs chimiothrapie conventionnelle est globalement de 3 ans et varie en fonction des facteurs pronostiques initiaux. Le dcs est le plus souvent d une complication infectieuse lie au dcit immunitaire et la neutropnie, consquences de la prolifration plasmocytaire et de son traitement. Cest chez les patients dge infrieur 65 ans que des progrs thrapeutiques ont t raliss ces 10 dernires annes. Ces progrs ne correspondent pas des amliorations de la chimiothrapie administre dose conventionnelle. En effet, aucun des nombreux protocoles thrapeutiques compars au classique protocole melphalan-prednisone na montr de relle supriorit en terme de survie globale. Cest donc lintroduction des traitements intensifs qui, dans cette tranche dge, a constitu la seule avance. tudi ds le dbut des annes 1980, le melphalan haute dose (140 mg intraveineux) permet dobtenir un taux lev de rponse et environ 20 % de rmissions compltes lorsquil est administr en premire ligne. Cependant, il induit

Traitements complmentaires
ct du traitement de fond, les traitements complmentaires ont une grande importance au cours de lvolution du mylome. Ils visent prvenir ou traiter les complications.

Complications lies la maladie osseuse


Le meilleur traitement des douleurs osseuses est la chimiothrapie. En cas de douleur rebelle la chimiothrapie, on peut utiliser la radiothrapie vise antalgique si la douleur est localise et les antalgiques en cas de douleurs diffuses. Il ne faut pas hsiter avoir recours la morphine et ses drivs chaque fois que cela est ncessaire. Lhypercalcmie doit tre traite en urgence par une hyperhydratation associe la mise en route de la chimiothrapie et lutilisation des biphosphonates (clodronate : Clastobant, pamidronate : Ardiat 90 mg en IV). De plus, une tude randomise rcente a montr que lutilisation au long cours de pamidronate (90 mg en IV tous les 4 6 semaines) permet une rduction de la frquence des complications osseuses. En cas de fracture pathologique, le traitement chirurgical est souvent recommand. Le port de corset peut tre utile en cas de douleurs vertbrales. Les compressions mdullaires doivent tre diagnostiques rapidement, ce qui est facilit par lutilisation de limagerie par rsonance magntique. Le traitement comporte une corticothrapie en urgence associe une laminectomie ou une radiothrapie locale.

Anmie
Elle est jusqu prsent corrige par les transfusions de concentrs rythrocytaires. Cependant, deux tudes randomises ont montr que lrythropotine recombinante peut diminuer les besoins transfusionnels chez certains sujets ayant un dcit relatif de scrtion de lrythropotine.

Mylome multiple - 4-0160

Infections
Elles sont la premire cause de mortalit du mylome. Les infections bactriennes doivent tre traites rapidement et nergiquement par antibiothrapie large spectre. Il ny a en revanche pas de consensus concernant lutilisation dantibiotiques prophylactiques, la vaccination antipneumococcique, ou lutilisation titre prventif de gammaglobulines intraveineuses.

Rle de linterfron alpha


Linterfron (IFN) alpha est efficace dans les mylomes en rechute et rfractaires. Il a donc t test dans deux indications essentielles : en association avec la chimiothrapie dinduction et en entretien dune rponse induite par la chimiothrapie conventionnelle. Les rsultats de nombreuses tudes multicentriques randomises sont dcevants.

Il ny a pas de bnce vident associer lIFN alpha une chimiothrapie conventionnelle lors du traitement initial. En traitement dentretien, lIFN alpha peut prolonger la rmission mais ne prolonge pas la survie. Lenthousiasme initial suscit par ce traitement a donc fait place un certain scepticisme. La seule indication actuelle est le traitement dentretien chez les malades rpondeurs la chimiothrapie. Il faut cependant tenir compte dans cette indication des effets secondaires et du cot de ces traitements au long cours et les comparer aux bnces attendus pour le malade.

prendre lui-mme les dcisions concernant le traitement de fond. En revanche, son rle est capital diffrents moments de lvolution : surveillance dune gammapathie monoclonale non mylomateuse tous les ans ; diagnostic prcoce du mylome et de ses complications ; surveillance dune chimiothrapie conventionnelle ou dun traitement dentretien par IFN ; dpistage de toutes les complications lies aux traitements intensifs ou conventionnels. Le mylome est une maladie douloureuse et invalidante. Le rle du mdecin traitant est donc capital dans la prise en charge psychologique et dans la prescription des traitements complmentaires.

Rle du mdecin traitant


Dans une maladie rare, grave, et de traitement encore non codi, le mdecin traitant ne doit pas

Jean-Luc Harousseau : Professeur, chef de service, service dhmatologie, Htel-Dieu, CHU de Nantes, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 01, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JL Harousseau. Mylome multiple. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0160, 1998, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Neutropnies, agranulocytoses
E Baumelou

ne neutropnie modre (infrieure 1,5 giga/L chez ladulte caucasien) sexplique rarement par une anomalie quantitative, qualitative ou cintique de la granulopose, mais plus souvent par une consommation ou une margination excessive des polynuclaires au niveau sanguin. Ce symptme biologique na gnralement pas de consquence clinique. Au contraire, lagranulocytose (absence de granulocytes dans le sang) et la neutropnie svre (polynuclaires neutrophiles infrieurs 0,5 giga/L) sont en gnral lies une inhibition de la granulopose par un mdicament, et se compliquent dinfections qui mettent en jeu le pronostic vital. Elles justient un traitement durgence : arrt de tous les mdicaments suspects, traitement anti-infectieux parentral probabiliste large et ventuels facteurs de croissance granuleux. Lenqute tiologique doit tre complte pour viter une rcidive.

Elsevier, Paris.

Introduction
Une neutropnie est la diminution du taux sanguin des polynuclaires neutrophiles (PN). Une agranulocytose correspond la disparition complte des PN dans le sang. Le risque infectieux inhrent ces cytopnies dpend en grande partie de leur mcanisme : une neutropnie centrale et prolonge se complique presque toujours dinfections bactriennes svres, alors quune neutropnie priphrique reste le plus souvent asymptomatique, quelle quen soit la dure. Les neutropnies sont frquentes et correspondent des mcanismes pathogniques divers et des causes multiples. Au contraire, les agranulocytoses sont rares et presque toujours lies une inhibition mdicamenteuse de la granulopose.

1,5 giga/L. Il en serait de mme chez les Juifs ymnites. Dans ces populations, on parle de neutropnie seulement au-dessous de 1,2 giga/L. Par dnition, on ne retient ce diagnostic que sil ny a pas dautre cytopnie sanguine. Sinon, on parle de bicytopnie, tricytopnie ou daplasie mdullaire. Les variations physiologiques lies aux rythmes biologiques, aux repas, lexercice physique, ont tendance augmenter les taux de PN et conduisent ventuellement sous-estimer une neutropnie. Ceci permet, en tout cas, de visualiser la capacit mdullaire produire des PN et par consquent de conrmer labsence de risque li cette neutropnie.

consommation acclre des polynuclaires, non compense par la production mdullaire ; adhsion excessive le long des parois vasculaires et dfaut de circulation des polynuclaires (phnomne de margination ). Les principales tiologies sont prsentes dans le tableau I.

Neutropnies constitutionnelles
Ces diagnostics sont gnralement ports chez de jeunes enfants. Toutefois, on rencontre des formes modres rentrant dans le cadre des syndromes ci-dessous, dont le diagnostic nest pas tabli prcisment avant lge adulte. Le syndrome de Schwachman correspond lassociation dune neutropnie et dune insuffisance pancratique exocrine. Le tableau clinique associe, ds la premire enfance, des infections, un retard de croissance, un diabte et ventuellement dautres cytopnies sanguines. Lvolution est en rgle fatale par infection ou par transformation leucmique. La physiopathologie est inconnue. La maladie de Kostmann est une atteinte gnralement isole de la ligne granuleuse. La neutropnie tant profonde, des complications infectieuses surviennent ds les premiers mois de la vie. La neutropnie cyclique est une maladie affectant lenfant et ladulte, qui se manifeste par une courbe sinusodale des PN dans le sang, aboutissant leur quasidisparition toutes les 3 semaines, do la survenue itrative de complications infectieuses, en particulier ilite aigu avec douleurs abdominales. Certaines neutropnies sont lies des dcits immunitaires congnitaux qui dominent le tableau

Neutropnie svre
On retient la limite de 0,5 giga/L, chiffre partir duquel existe un risque dinfections svres mettant en jeu le pronostic vital.

Agranulocytoses
La dnition biologique est la disparition totale des PN. Pour retenir le diagnostic clinique dagranulocytose, il faut un dbut brutal, des signes gnraux tels que vre, altration de ltat gnral et la prsence de foyers infectieux.

Dfinitions
Neutropnie
Chez ladulte caucasien, on parle de neutropnie ds que le taux des PN est infrieur 1,5 giga/L. Il nexiste pas de diffrence reconnue selon le sexe [11]. Chez lenfant, avant la pubert, on peut admettre une limite infrieure des PN un peu plus faible que chez ladulte : 1,3 giga/L. Dans la race noire (Africains, Antillais), on retrouve couramment des taux de leucocytes plus faibles que chez les Caucasiens et 10 % des sujets ont physiologiquement des chiffres de PN infrieurs

Enqute diagnostique et tiologique devant une neutropnie


Les neutropnies rpondent des mcanismes divers : anomalie de production mdullaire, soit par absence de granulopose, soit par granulopose inefficace ; destruction immunologique des polynuclaires dans le sang ;

s
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Elsevier, Paris

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Tableau I. Principales tiologies des neutropnies.


Neutropnies constitutionnelles Syndrome de Schwachman (insuffsance pancratique exocrine) Maladie de Kostmann Neutropnie cyclique Dcits immunitaires Maladie de Chediak-Steinbrinck-Higashi Dysgranuloposes constitutionnelles Neutropnies acquises Neutropnies modres asymptomatiques : chroniques : hypersplnisme, hmolyse chronique, endocrinopathies, margination, sujets anxiodpressifs, carence folique subaigus : viroses, mdicaments Neutropnies subaigus modres dans un contexte inammatoire : brucellose, typhode, tuberculose, viscrale, leishmaniose lymphopathies (mylome, maladie de Waldenstrm) lupus rythmateux dissmin, polyarthrite rhumatode syndrome de Felty et autres connectivites Neutropnies profondes symptomatiques : nonatales par allo-immunisation ftomaternelle aigus : mdicaments, viroses prolonges : leucmie tricholeucocytes, expansion de grands lymphocytes granuleux CD8 (LGL), mylodysplasie, leucmies aigus, sida
et qui sont probablement lorigine des anomalies de la granulopose : aplasie thymique ou syndrome de Di-George, agammaglobulinmie lie au sexe, lymphopnie et nanisme, neutropnie avec hypergammaglobulinmie IgM. La maladie de Chediak-Steinbrinck-Higashi associe un albinisme oculocutan, un nystagmus, une photophobie, une hpatosplnomgalie, des troubles hmorragiques par thrombopnie et une neutropnie. Le pronostic est svre du fait des infections et de la survenue de tumeurs malignes. On dcrit aussi des neutropnies plus ou moins profondes avec monocytose sanguine, dysgranulopose au mylogramme, anomalies dissocies et variables des fonctions des polynuclaires et des lymphocytes. Ces anomalies intressant la diffrenciation granuleuse sont probablement diffrentes du syndrome des leucocytes paresseux, o le dcit porte sur la libration des polynuclaires et leur chimiotactisme. En pratique, la distinction entre les diffrentes neutropnies constitutionnelles chroniques isoles de lenfant, et mme de ladulte, nest pas facile, ce qui justie actuellement le recueil systmatique de tous les cas au sein dun registre [1]. prescrits soit systmatiquement, soit la faveur de symptmes trs divers et sans lien obligatoire avec la neutropnie. Une neutropnie chronique asymptomatique doit faire rechercher un hypersplnisme, une hpatopathie ou une hmolyse constitutionnelle, mme en labsence de splnomgalie palpable. Lhpatite C chronique saccompagne frquemment dune neutropnie franche. Dans ces circonstances, une thrombopnie modre, aux alentours de 100 giga/L, est souvent associe. Dans le mme contexte de bnignit apparente et de chronicit, il faut voquer certaines endocrinopathies telles quune maladie de Basedow, une insuffisance surrnale ou anthypophysaire. Une carence en acide folique peut tre responsable dune diminution modre des leucocytes, en rgle associe une macrocytose des hmaties. Ces symptmes saccentuent en cas de crise hmolytique ou de grossesse. Enn, des taux de PN et leucocytes bas peuvent tre observs chez des sujets normaux, en dehors de toute spcicit ethnique : on attribue cette constatation une margination excessive puisque ces personnes sont aptes produire des neutrophiles normalement en cas de stress ou dinfection. Il faut peut tre en rapprocher les neutrocytoses basses souvent rencontres chez les sujets anxiodpressifs en dehors de toute administration mdicamenteuse. Dans un contexte de maladie gnrale inammatoire, un chiffre paradoxalement normal ou bas de leucocytes doit faire rechercher certaines infections : brucellose, typhode, tuberculose, leishmaniose. La leucopnie est due la diminution associe des polynuclaires et des lymphocytes, et peut comporter une monocytose relative, voire une faible mylmie. Les connectivites, en particulier le lupus rythmateux dissmin, sont responsables de neutropnies auto-immunes, ventuellement associes dautres cytopnies immunologiques.

Cest dans ce cadre que lon peut mettre en vidence, non seulement des anticorps antinuclaires sriques, mais aussi des anticorps la surface des polynuclaires, des plaquettes ou des globules rouges. Dautres maladies de systme comme la fasciite osinophiles ou la polychondrite peuvent entraner des cytopnies sanguines : neutropnies, thrombopnies, bi- ou tricytopnies. Au cours de la polyarthrite rhumatode, en dehors de tout traitement mylotoxique, on peut observer une neutropnie auto-immune, qui est cependant beaucoup moins frquente quau cours du lupus. Associe une splnomgalie, elle correspond au syndrome de Felty, au cours duquel se combinent lauto-immunit dirige contre les granuleux, lhypersplnisme, et une rduction du nombre des lymphocytes CD4. Lassociation dune arthrite rhumatode et dune lymphocytose chronique CD8 monoclonale nest pas exceptionnelle et semble constituer une entit diffrente du syndrome de Felty [3]. Les infections virales sont rgulirement responsables dune leuconeutropnie modre, contemporaine de la virmie, aussi bien en cas de primo-infestation que de ractivation virale chez un immunodprim. La neutropnie rgresse gnralement aprs quelques semaines, quand apparat la lymphocytose productrice danticorps. Le virus de limmunodcience humaine (VIH), par son tropisme particulier, ses complications et les traitements quil rclame, est inducteur de neutropnies profondes et multifactorielles. De nombreux mdicaments peuvent tre responsables de neutropnies qui peuvent tre annonciatrices dune agranulocytose sur laquelle nous reviendrons [5, 6]. Les neutropnies restant modres et stables, sans retentissement clinique, sont rarement en rapport avec des prises mdicamenteuses au long cours (sulfamides, btalactamines, antidpresseurs), mais il est de rgle de suspendre tout mdicament suspect, et de surveiller lvolution. Plus caractristiques sont les neutropnies lentement progressives observes au cours de certaines atteintes toxiques dosedpendantes : vancomycine et acide fusidique, antithyrodiens de synthse. Celles-ci rgressent en 1 ou 2 semaines, larrt du traitement. Toutefois, une neutropnie peut tre la premire manifestation dune aplasie mdullaire toxique, et la rintroduction ventuelle dun mdicament neutropniant doit tre trs prudente. Certaines hmopathies saccompagnent constamment de neutropnies profondes qui amnent au diagnostic : cest le cas de la leucmie tricholeucocytes, o il existe une absence de monocytes circulants au prot de cellules lymphodes atypiques appeles tricholeucocytes , et de lexpansion de grands lymphocytes granuleux CD8 (LGL), qui serait responsable dune inhibition immunologique de la granulopose. Enn, une neutropnie peut rvler une mylodysplasie (anmie sidroblastique ou rfractaire excs de blastes) ou une leucmie aigu.

Neutropnies acquises
Il existe de multiples causes de neutropnie acquise, dont la gravit est extrmement variable. Lenqute diagnostique doit prendre en compte lanciennet de la neutropnie, son volution stable ou progressive, rcidivante ou aigu, son caractre isol ou non, lexistence de complications infectieuses. La frquence des neutropnies acquises est leve, aussi bien en consultation externe dhmatologie, o elles reprsentent environ un patient sur huit ou dix, quen consultation interne des services hospitaliers. Elles ne constituent pas un motif de consultation chez un mdecin gnraliste, mais sont souvent dcouvertes lors dexamens

Neutropnies, agranulocytoses - 4-0060

Enqute clinique
Devant une neutropnie modre, en labsence de signe clinique, il est primordial de rassurer le patient. Il faut prendre le temps dun interrogatoire systmatique des antcdents infectieux, chirurgicaux, familiaux, et comparer la totalit des hmogrammes dont dispose le patient. Lexamen clinique est le plus souvent normal. Il importe de rechercher soigneusement une splnomgalie. Le bilan biologique initial ne ncessite pas dinvestigation mdullaire. Les examens utiles sont indiqus dans le tableau II. Ltude mdullaire est rarement urgente et doit tre restreinte aux cas non expliqus aprs les examens sanguins. En cas de neutropnie chronique, un mylogramme est utile pour liminer une mylodysplasie. Il faut donc prvoir une coloration des sidroblastes et un caryotype, dont la valeur est la fois diagnostique et pronostique. Si lon suspecte une lymphopathie, il est prfrable de faire demble une biopsie mdullaire. En effet, linltration lymphode peut tre htrogne, et dans ce contexte, les neutropnies sont souvent lies une mylobrose qui rend laspiration mdullaire peu contributive. Un immunophnotype des lymphocytes mdullaires est aussi utile. La culture des cellules mdullaires, bien quelle reste une technique spcialise, a un intrt devant une neutropnie, pour mettre en vidence un dcit qualitatif des progniteurs granulomonocytaires : la croissance de microcolonies, appeles clusters, aux dpens des colonies de taille normale serait en faveur dune mylodysplasie. Au contraire, en cas de

neutropnie priphrique ou mdicamenteuse, la pousse de ces progniteurs in vitro est normale ou augmente. Les nombreux tests in vitro proposs pour apprcier la responsabilit dun ou de plusieurs mdicaments ont une valeur discute. Ils sont peu reproductibles et non standardiss. La mise en vidence dun anticorps dirig contre le produit ou ses mtabolites, ou la dtection de lymphocytes cytotoxiques spciques, ne sont pas corrles avec les neutropnies.

compltement sous traitement antirtroviral combin, pour peu que celui-ci rduise objectivement la charge virale.

Agranulocytose mdicamenteuse
Dnition
Lagranulocytose est une neutropnie svre (infrieure 0,5 giga/L, associe des signes cliniques (vre, altration de ltat gnral...) [11]. Dans la littrature, la limite adopte varie entre 0,2 et 0,5 giga/L, mais on saccorde actuellement sur le chiffre de 0,5 giga/L, au-dessous duquel surviennent les complications infectieuses svres. Nous nous limiterons volontairement aux agranulocytoses mdicamenteuses qui reprsentent plus de 90 % des agranulocytoses.

Attitude thrapeutique
Lorsque la neutropnie est modre et symptomatique dune autre pathologie, il faut bien entendu traiter la pathologie causale. Lorsque lon suspecte une neutropnie constitutionnelle, et quil existe des complications infectieuses, un traitement par G-CSF peut tre envisag : ladministration prolonge de ce facteur de croissance semble bnque en terme de rduction des infections et damlioration de la qualit de vie [7]. Huit dix pour cent dvolutions leucmiques sont observes dans le suivi long terme, sans que lon puisse dire sil sagit dune volution spontane, du fait de la prolongation de survie de ces patients, ou si le facteur de croissance joue un rle dans la transformation ou la promotion du clone leucmique. Les facteurs de croissance granuleux (G-CSF et GM-CSF) sont aussi indiqus au cours du sida, pour permettre ladministration de certains traitements neutropniants. Mais si la neutropnie est directement lie au VIH, elle peut rgresser

Diagnostics diffrentiels
Les neutropnies faisant suite un traitement chimiothrapique ou radiothrapique diffrent des agranulocytoses par leur caractre prvisible et dose-dpendant. Latteinte centrale dune autre ligne sanguine (thrombopnie, anmie argnrative) est parfois observe dans les jours qui suivent le diagnostic de lagranulocytose. Elle fait sortir du cadre nosologique strict de lagranulocytose, et signie probablement que le processus pathognique touche des cellules hmatopotiques plus immatures (cf infra). La phase cytopnique sera donc plus longue, ce qui pjore le pronostic. Une cause mdicamenteuse nest pas limine pour autant. Les neutropnies profondes des maladies auto-immunes (lupus rythmateux dissmin, syndrome de Felty) sont souvent difficiles reconnatre : le caractre uctuant des chiffres de neutrophiles sur une priode prolonge, lexistence de signes cliniques de connectivite ou de stigmates biologiques (anticorps antinuclaires) militent contre une agranulocytose mdicamenteuse, bien que les patients porteurs de ces maladies systmiques soient ventuellement traits par des mdicaments mylotoxiques, ce qui complique linterprtation de la situation. Il arrive que seule lvolution tranche. En cas dagranulocytose durable et inexplique, il faut systmatiquement rechercher une lymphopathie maligne responsable de neutropnie svre comme lexpansion de grands lymphocytes granuleux CD8 ou la leucmie tricholeucocytes, par ltude cytologique et immunologique des lymphocytes circulants.

Tableau II. Enqute initiale devant une neutropnie.


Antcdents du sujet : infections dans lenfance et dans le pass proche, hpatopathie, prises mdicamenteuses dans les 6 derniers mois Antcdents familiaux Hmogrammes antrieurs (rechercher une dmargination) Examen clinique : foyers infectieux, splnomgalie Examens complmentaires sanguins initiaux : hmogramme, numration des rticulocytes, examen cytologique soigneux bilan hpatique, srologies VHB, VHC autres srologies virales orientes (VIH, EBV, CMV...) recherche dhmolyse constitutionnelle ou acquise taux sriques de ferritine, folates lectrophorse protides anticorps antinuclaires Examens complmentaires optionnels : typage immunologique lymphocytaire immunoxation srique tude mdullaire : non obligatoire en premire instance mylogramme utile pour liminer MDS et LA : caryotype, coloration des sidroblastes biopsie mdullaire ncessaire si on souponne une lymphopathie (mylobrose, immunophnotypage) culture CFU-GM (culture de cellules mdullaires) si doute de MDS et dans certaines atteintes toxiques mdicamenteuses (btalactamines)
VHB : virus de lhpatite B ; VHC : virus de lhpatite C ; VIH : virus de limmunodcience humaine ; EBV : viru dEpstein-Barr ; CMV : cytomgalovirus ; CFU : colony forming unit ; GM : granulomonocytaires ; MDS : mylodysplasie ; LA : leucmie aigu.

pidmiologie
Lagranulocytose constitue une des premires causes de mortalit iatrogne, du point de vue des organismes de pharmacovigilance. Lincidence a t estime dans une enqute cas-tmoins europenne prospective rcente 6,2 cas par million par an, les extrmes allant de 1,7 Milan 9,0 Budapest [8]. La mortalit est de lordre de 10 %, ce qui correspond 0,5 dcs annuel par million imputable une agranulocytose, dans les pays dEurope de lOuest.

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Cette complication se rencontre tout ge, et touche plus souvent les femmes que les hommes. Lincidence augmente avec lge. Soixante pour cent des cas ont plus de 60 ans. On connat des facteurs de prdisposition gntique des agranulocytoses. Certains groupes HLA sont surreprsents au cours des agranulocytoses au lvamisole (HLA B27) ou la clozapine, de mme que certains allles du TNF (tumour necrosis factor). Ceci pourrait expliquer les diffrences dincidence dun pays lautre, signales dans la littrature. Le risque dagranulocytose dpend de caractres gntiques inuenant la mtabolisation des mdicaments. Il a t suggr une association entre des antcdents dysimmunitaires et lagranulocytose, par le biais danticorps latents qui pourraient contribuer laccident hmatologique.

Clinique, biologie
Lagranulocytose est suspecte dans 40 % des cas sur un hmogramme systmatique, et dans 60 % des cas devant une vre isole ou associe des infections oricielles. Lexamen clinique permet dapprcier la gravit du syndrome infectieux, son retentissement hmodynamique, et dliminer une autre cause de leuconeutropnie. Il existe en gnral une vre leve, des foyers infectieux buccopharyngs (angine ncrotique, stomatite), bronchopulmonaires ou prinaux, et ventuellement un syndrome septicmique. Des cphales sont souvent prsentes. Lanalyse des prises mdicamenteuses rcentes doit porter au minimum sur les 2 mois prcdents, en sachant que dans 85 % des cas on constate quun nouveau mdicament a t introduit pendant cette priode. Mais il arrive quune agranulocytose survienne beaucoup plus tardivement aprs le dbut dun traitement, ce que lon attribue des modications pharmacocintiques et/ou mtaboliques. Do limportance de faire remonter linterrogatoire suffisamment loin. Dune manire gnrale, le dlai moyen entre le dbut du traitement suspect et la survenue de lagranulocytose est de 46 jours [13]. Toutefois, un groupe dexperts a dni comme suggestif la survenue dune agranulocytose 7 30 jours aprs le dbut dun traitement pris pour la premire fois, ou moins de 7 jours aprs la reprise dun mdicament prcdemment absorb [11]. Un dlai trs court est possible dans ce cas (3 jours). En revanche, une neutropnie apparaissant plus de 1 mois aprs larrt dun mdicament ne doit pas lui tre impute. Lhmogramme montre une diminution des PN, au-dessous de 0,5 giga/L (en rgle moins de 10 % des leucocytes), ou leur disparition complte. Les monocytes sont le plus souvent diminus, alors que les osinophiles sont irrgulirement concerns. Une lymphopnie est observe dans quelques rares cas. Le taux dhmoglobine est normal, mais celui des rticulocytes serait anormalement bas dans 50 % des cas. Les plaquettes sont en principe normales, mais elles peuvent tre leves du fait du contexte inammatoire, ou une thrombopnie peut tre observe du fait dun tat septique. En cas daltration des autres lignes sanguines, il est donc important dessayer den prciser le mcanisme. Un mylogramme doit tre pratiqu systmatiquement, la fois pour liminer une hmopathie maligne et pour valuer le degr dinhibition de la granulopose et porter un pronostic : selon le moment o est pratiqu lexamen, par rapport larrt du mdicament responsable, le rsultat peut varier grandement entre une absence totale de prcurseurs granulomonocytaires reconnaissables et un frottis riche en granuleux dont la maturation parat bloque un stade plus ou moins tardif (promylocytes ou mylocytes). Il ne sagit pas tant dun blocage que dune expansion du compartiment des prcurseurs immatures (myloblastes, promylocytes) et dune mise en circulation prmature des cellules mdullaires plus diffrencies comme les mylocytes et mtamylocytes. La rgression de lagranulocytose sera plus

rapide sil existe des prcurseurs granuleux diffrencis (dlai moyen : 5 jours) que si ceux-ci sont compltement absents (dlai moyen : 11 jours). La diffrence entre un excs de myloblastes par atteinte toxique de la granulopose et une leucmie repose sur laspect cytologique des cellules jeunes en excs et des autres lignes, aussi bien dans le sang que dans la moelle. En cas de doute avec une hmopathie, en particulier chez le sujet g, un caryotype mdullaire permet de rechercher une anomalie clonale qui serait un argument contre le diagnostic dagranulocytose.

volution, traitement
Lvolution est encore fatale dans un cas sur dix, surtout chez les patients gs, par choc toxi-infectieux ou complications itratives. Les infections sont dautant plus svres que le chiffre des granulocytes reste plus longtemps effondr. Lattitude thrapeutique repose sur lintroduction, en urgence, aprs hmocultures et prlvements bactriologiques dirigs, dune antibiothrapie parentale large spectre, associant en rgle une btalactamine et un aminoside [2]. La prescription dun facteur de croissance granuleux na jamais pu tre valide par des essais contrls, tant donn le caractre imprvisible de cette complication. Nanmoins, il sagit dun traitement de plus en plus courant qui acclre sensiblement la rcupration granuleuse daprs les rapports publis [12]. Le GCSF et le GM-CSF ont t employs avec un bnce identique et une tolrance un peu diffrente, comme cela est connu en chimiothrapie anticancreuse. Ils sont susceptibles dentraner une dcompensation respiratoire en cas dinfection pulmonaire [13]. Leur prescription parat cependant justie quand lagranulocytose est profonde, quil ny a pas de prcurseur granuleux au mylogramme et que le patient est plus fragile. Le plus souvent (et cela constitue une conrmation diagnostique a posteriori), larrt de tous les mdicaments suspects permet la leve de linhibition de diffrenciation granuleuse et la rapparition de polynuclaires dans le sang en 10 jours en moyenne (3 30 jours). Labsence de rparation 1 mois est au contraire un argument pour revoir le diagnostic. La radministration du mdicament responsable est videmment contre-indique, mais des rexpositions fortuites ou volontaires titre exprimental ont t rapportes. Elles ont des consquences variables : tantt on assiste une deuxime agranulocytose extrmement rapide (ventuellement en quelques heures), tantt celle-ci se reproduit dans les mmes dlais que la premire fois, et parfois lagranulocytose ne se reproduit pas.

Physiopathologie
Lagranulocytose correspond une atteinte du compartiment de diffrenciation des prcurseurs granulomonocytaires, avec conservation de CFU-GM (colony forming unit - granulomonocytaires) intactes, comme le montrent les cultures de moelle in vitro. Sur la base de critres essentiellement cliniques et chronologiques, on distingue deux types dagranulocytoses : lagranulocytose immunoallergique , qui se constitue trs vite (le taux des leucocytes sanguins chute en moins dune semaine dun niveau normal zro), et se reproduit encore plus rapidement en cas de radministration du mdicament. Le type en est lagranulocytose aux pyrazolones, en particulier la dipyrone et lamidopyrine. Le srum dun patient prlev en phase aigu est susceptible dentraner, en prsence du mdicament, une neutropnie chez des individus sains. Le facteur responsable est un anticorps IgG ou IgM, qui ragit avec le mdicament, ses mtabolites et certains produits chimiquement proches. Mais on ne connat toujours pas la cible de cet anticorps : il ne semble pas sagir dun antigne de diffrenciation granuleux, mais dune interaction avec les rcepteurs certains facteurs de croissance. Un mcanisme identique a t dmontr pour le propylthiouracile, la quinidine et laprindine ; lagranulocytose de type toxique, qui se manifeste plus progressivement, avec une dose-dpendance relative. Dans ce cas, la rexposition nentrane pas forcment une rechute de la neutropnie. Ce mcanisme a t dcrit dabord avec la chlorpromazine. Il est rapport aussi avec dautres phnothiazines et avec les btalactamines qui ont un effet inhibiteur dose-dpendant sur la pousse des progniteurs granulomonocytaires. En fait, cette distinction est trop simpliste et il nest pas rare de retrouver la fois des anticorps dirigs contre les polynuclaires ou leurs prcurseurs, et une inhibition des CFU-GM, en prsence du mdicament, plus ou moins marque selon la dose. Quels que soient les rsultats des tests in vitro, toutes les agranulocytoses correspondent une interaction entre le mdicament responsable et le contrle immun de la granulopose.

tiologies mdicamenteuses
De trs nombreux produits pharmaceutiques, sinon tous, sont susceptibles dentraner une agranulocytose. Ce risque justie la surveillance systmatique par les organismes de pharmacovigilance, de tous les mdicaments nouvellement mis sur le march. Des mdicaments haut risque dagranulocytose ont t reconnus depuis 30 ans, en particulier le

Neutropnies, agranulocytoses - 4-0060

Tableau III. Principaux mdicaments associs la survenue dagranulocytose.


Antalgiques/anti-inammatoires : amidopyrine et drivs, D-pnicillamine, sels dor, phnylbutazone, indomtacine Psychotropes : chlorpromazine, clozapine, imipramine, mprobamate Anticonvulsivants : carbamazpine, primidone, hydantones Antihistaminiques : promthazine, cimtidine, ranitidine Anti-infectieux : btalactamines, sulfamides, chloramphnicol, grisofulvine, amodiaquine, amphotricine B Diurtiques : thiazidiques Mdicaments cardiovasculaires : captopril, quinidine, aprindine, ticlopidine, ajmaline, procane Antithyrodiens de synthse : mthimazole, propylthiouracile Hypoglycmiants : chlorpropamide, tolbutamide

Tableau IV. Mdicaments associs un risque relatif lev dagranulocytose (daprs [8, 9, 10]).
Produit Antithyrodiens Macrolides Dipyrone Indomtacine
(1)

Risque relatif (analyse multivarie) 102 50 23,7 14,2 12 6,3 1,9

Intervalle conance 95 % 38-275 5,1-500 8,7-64,4 3,7-54,4 3,9-40 1,8-22,3 1,0-3,8

Trimthoprime/sulfamthoxazole Butazones (1) Salicyls


(1)

Usage suprieur ou gal 3 jours conscutifs.

groupe des pyrazolones. La liste des principaux mdicaments associs aux agranulocytoses est donne dans le tableau III [5, 6, 13]. Le risque relatif de tel ou tel produit, ou la part respective de celui-ci dans le nombre total des agranulocytoses, ne peut tre approch que par des tudes de cohorte ou des enqutes cas tmoins. La plus rcente est celle de lIAAAS (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study group) dont les principaux rsultats sont donns dans le tableau IV [8, 9, 10].

Il nexiste pas de prvention de cette complication mdicamenteuse, sinon la mise en vidence de sujets risque particulier . Ainsi, le test la cafine permet de dceler les actyleurs lents, plus sensibles que les autres aux sulfamides. Un antcdent de chimiothrapie anticancreuse, ou dirradiation de la moelle hmatopotique, mme ancien, ou un traitement immunosuppresseur prolong, saccompagnent dune augmentation du risque de cytopnie mdicamenteuse et de leur gravit.

Conclusion
Il est essentiel de diffrencier une neutropnie dune agranulocytose, sur les plans diagnos-

tiques, tiologiques et thrapeutiques. Les agranulocytoses sont presque exclusivement lies une prise mdicamenteuse et demeurent la premire cause de mortalit iatrogne. Il est difficile de faire des listes exhaustives jour des nombreux mdicaments suspecter. En consquence, le plus important est dtablir une chronologie prcise de lagranulocytose par rapport aux prises mdicamenteuses en cours et rcemment arrtes. Nos connaissances en pharmacogntique mritent dtre amliores, pour apprcier le risque dune certaine classe de mdicaments chez un individu donn. Les volutions fatales encore observes sont le fait de sujets gs porteurs de pathologies multiples et dinteractions mdicamenteuses sous-estimes.

Elisabeth Baumelou : Hmatologue, centre mdicochirurgical Foch, 40, rue Worth, 92151 Suresnes cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : E Baumelou. Neutropnies, agranulocytoses. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0060, 1998, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Principales hmoglobinopathies
B Godeau, F Galactros

a drpanocytose et la b-thalassmie sont les deux plus frquentes hmoglobinopathies gntiquement acquises. La drpanocytose est caractrise par la prsence dune hmoglobine anormale. Elle peut tre complique par des accidents aigus vaso-occlusifs, par des atteintes viscrales chroniques dorigine ischmique touchant pratiquement tous les organes et par des complications infectieuses. Chez ladulte, les complications vaso-occlusives sont le principal motif dhospitalisation et la principale cause de dcs. Le traitement des accidents vaso-occlusifs est symptomatique. La transfusion doit tre rserve aux complications vaso-occlusives les plus graves comme le priapisme, les syndromes thoraciques aigus ou les accidents vasculaires crbraux. Lhydroxyure est utile en traitement de fond mais doit tre rserve aux formes les plus graves. La b-thalassmie est le syndrome thalassmique le plus grave. Elle est caractrise par une rythropose inefficace et une expansion mdullaire rythrode. Elle se manifeste principalement par une anmie, une hmochromatose svre, une splnomgalie et des modications osseuses caractristiques. La transfusion et un traitement chlateur du fer sont la base du traitement. Lallogreffe de moelle osseuse peut tre propose dans les formes les plus graves. Le pronostic est trs svre mais avec une prise en charge optimale, une survie prolonge peut tre espre.
2003 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : hmoglobinopathie, thalassmie, drpanocytose, anmie hmolytique, transfusion.

Rappel sur la structure de lhmoglobine

isolectrofocalisation (g 2). Les rsultats de llectrophorse chez ladulte sain et au cours des principales hmoglobinopathies sont indiqus dans le tableau I. Chez lhomme, la synthse de la chane a de la globine est dpendante de deux gnes a identiques dupliqus en tandem sur le chromosome 16. Les autres principaux gnes, d(HbA2), c(HbF) et le gne b, sont prsents sur le chromosome 11. Une mutation de lun de ces gnes peut aboutir une hmoglobinopathie, soit en raison dune anomalie constitutionnelle de structure avec prsence dune Hb anormale comme au cours de la drpanocytose, soit en raison dune anomalie constitutionnelle de synthse avec des fractions de lHb structurellement normales mais dexpression anormale, comme au cours des thalassmies.

Syndromes drpanocytaires majeurs


La drpanocytose est en France la plus frquente des hmoglobinopathies. Elle est caractrise par une mutation sur le gne de la chane b de la globine aboutissant la formation dune Hb anormale, lHbS. Contrairement la forme oxy-, la dsoxy-HbS peut polymriser in vivo [ 3 ] . Certaines situations (hyperthermie, acidose, dshydratation, hypoxie) favorisent la polymrisation qui entrane une dformation rversible puis irrversible des hmaties qui prennent alors un aspect en faux . Ces hmaties ont des proprits rhologiques anormales et une adhsion accrue aux cellules endothliales qui contribuent provoquer des accidents de vaso-occlusion au niveau de la microcirculation. La drpanocytose est une maladie gntique autosomique rcessive. Les sujets homozygotes SS sont atteints alors que les sujets htrozygotes AS sont transmetteurs mais en rgle indemnes de manifestations cliniques. Les formes htrozygotes composites, lorsque lallle b globine est associ un autre allle pathologique (drpanocytose S/C ou drpanocytose S/b-thalassmie), ont des manifestations cliniques proches et une prise en charge thrapeutique identique. Le terme syndrome drpanocytaire majeur regroupe ces diffrentes formes en raison de leur similitude clinique [9]. Les syndromes drpanocytaires majeurs sont observs, en France, chez les populations noires afrocarabennes (90 %) et mditerranennes

Lhmoglobine (Hb) est le principal composant du globule rouge et a pour fonction essentielle de transporter loxygne des poumons aux tissus. Elle est forme de quatre molcules dhme et de quatre chanes de globine (g 1). Lhme est une porphyrine qui contient un atome de fer. Cest grce elle que lHb xe loxygne lors du passage des hmaties dans les poumons et le dlivre aux tissus. La globine est un ensemble de quatre chanes polypeptidiques avec pour chaque molcule dHb, quatre chanes, identiques deux deux, soit a2 et b2 pour lHbA qui est le constituant principal de lHb chez ladulte sain. La composition de lHb et la rpartition de ses diffrentes fractions peuvent tre tudies par chromatographie et par une

1 Structure de lhmoglobine.

2 lectrophorse de lhmoglobine.

4-0040 - Principales hmoglobinopathies

Tableau I. Rsultats de ltude de lhmoglobine chez le sujet normal adulte et dans quelques situations pathologiques.
Fractions de lhmoglobine A ( 2bA2) A2 ( 2d2) F ( 2c2) S ( 2bS2) Sujet normal 97 % 2,2-3,2 % Moins de 1 % 0 Drpanocytose homozygote 0% 2,5-5,2 % 1-20 % m = 8,5 (+ de 6 ans) 75-95 % Drpanocytose htrozygote 52-70 % 2,5-4,5 % Moins de 1 % 25-45 % Thalassmie majeure 0-10 % 1-4 % 85-99 % 0 Thalasspie mineure 81-96 % 3,5-8,5 % 0,5-2 % (+ de 6 ans) 0

(10 %). La drpanocytose reprsente actuellement le principal risque gntique en le-de-France et on estime plus de 3 000 le nombre de patients adultes suivis en mtropole. Malgr un pronostic spontanment svre et une mortalit infantile qui reste malheureusement encore leve dans les pays en voie de dveloppement, lamlioration de la prise en charge pdiatrique permet la majorit des patients drpanocytaires datteindre lge adulte dans les pays prise en charge optimise. Tout mdecin, mme non spcialiste, peut donc avoir participer la prise en charge des adultes drpanocytaires, en particulier lors de la survenue dune complication vaso-occlusive aigu. Nous insisterons donc sur les modalits de prise en charge des principales complications aigus survenant chez les drpanocytaires adultes [5].

Tableau II. Traitement de la crise vaso-occlusive au domicile du patient.


1 Lutter contre tous les facteurs favorisant la falciformation des hmaties - Dshydratation et acidose : apport deau de Vichy et hydratation abondante - Variations thermiques : repos au chaud 2 Calmer la douleur - En premire intention : paractamol per os ou paractamol associ la codine ou paractamoldextropropoxyphne selon les habitudes du malade. En cas dchec, discuter lhospitalisation - Lutilisation des anti-inammatoires non strodiens est en cours dvolution et sont discuter au cas par cas. 3 Apporter des folates systmatiquement 4 Antibiothrapie : elle nest pas systmatique. Elle est justie en cas de point dappel infectieux. Lhospitalisation doit alors tre discute.
pulmonaire, le risque daccidents neurologiques ischmiques ou hmorragiques. Les atteintes rnale (glomrulopathie, atteinte interstitielle) et hpatique (cirrhose lie une hmochromatose ou une infection par le virus de lhpatite C) sont nanmoins les principales causes de dcs lies une atteinte viscrale chronique [8]. le fait que si la majorit des crises vaso-occlusives ont une volution rapidement favorable, il existe toujours un risque daggravation avec apparition dune dfaillance multiviscrale pouvant conduire au dcs. Il est important de connatre les critres cliniques et biologiques devant conduire immdiatement lhospitalisation en cas de crise vaso-occlusive (tableau III). Le traitement des crises vaso-occlusives graves repose sur un change transfusionnel partiel qui consiste effectuer une saigne associe une transfusion de concentrs rythrocytaires dans le but de faire baisser le taux dHbS ; ce traitement ne pouvant tre ralis quen milieu hospitalier spcialis. Les changes transfusionnels peuvent tre raliss de prfrence laide dune machine drythraphrse.

Histoire naturelle des syndromes drpanocytaires majeurs


Les principales complications sont variables tout au long de lvolution. Chez le petit enfant, les complications peuvent survenir prcocement, gnralement ds le quatrime mois, ds lors que le nourrisson nest plus protg par la prsence dun taux lev dHb ftale. Il est alors expos des complications lies lanmie, des accidents infectieux graves par des germes encapsuls, en particulier Streptococcus pneumoniae, des crises douloureuses osseuses et des accidents de squestration splnique caractriss par une augmentation brutale du volume de la rate et par une chute brutale du taux de lHb. Cest galement surtout cette priode que peuvent survenir des accidents neurologiques ischmiques graves. Une prise en charge prcoce, lducation des parents, la prescription dune pnicillinothrapie prophylactique associes une vaccination antipneumococcique et le dpistage par doppler transcrnien de la vasculopathie crbrale transforment le pronostic et permettent la majorit des enfants datteindre lge adulte. Chez ladolescent, la plupart des complications prcdentes peuvent tre observes mais avec une frquence moindre alors que ce sont les accidents vaso-occlusifs osseux et pulmonaires qui dominent le tableau. Nous les dtaillerons ultrieurement car ces complications sont la principale cause de dcs et le principal motif dhospitalisation. lge adulte, ce sont surtout les complications viscrales dgnratives qui grvent le pronostic vital et fonctionnel. Pratiquement tous les organes peuvent tre touchs en insistant sur les atteintes oculaires avec des rtinopathies pouvant entraner des dcollements de rtine, les atteintes ostoarticulaires avec des ncroses de hanche et de la tte humrale, les atteintes pulmonaires avec le risque rare mais grave dhypertension artrielle

Complications vaso-occlusives aigus


Crise vaso-occlusive osseuse simple
Elle peut tre provoque par toutes les situations favorisant la falciformation des hmaties : acidose lie une hyperlactacidmie deffort ou une tubulopathie avec insuffisance rnale, vre et raction inammatoire lies une infection intercurrente, variations thermiques avec exposition au froid, dshydratation lie une pathologie, un effort sportif, un coup de chleur... Elle se manifeste par une douleur osseuse intense pouvant toucher un ou plusieurs segments osseux. Elle peut saccompagner dune vre parfois leve, mme en labsence de complications infectieuses. Une hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles et une augmentation des lacticodshydrognases (LDH) sont prsentes. En labsence de complication, le taux dHb est peu modi par rapport aux valeurs observes ltat basal. Le traitement (tableau II) repose sur le repos au chaud, une hyperhydratation et une alcalinisation et par un traitement antalgique en utilisant le paractamol ventuellement associ la codine ou lassociation paractamol/ dextropropoxyphne. Au cours des crises les plus svres, une hospitalisation est ncessaire et le recours aux morphiniques presque systmatique. Il ne faut pas oublier lapport systmatique de folates an dviter une carence aigu en folates pouvant entraner une pancytopnie grave dapparition rapide. Lintrt des anti-inammatoires non strodiens est en cours dvaluation. Lusage des strodes est potentiellement dltre. Une prise en charge domicile est possible dans les accs les moins graves, a fortiori si le patient connat bien sa maladie. Il faut cependant insister sur

Crises vaso-occlusives compliques


Il sagit de situations urgentes o le pronostic vital ou fonctionnel est en jeu. Un change transfusionnel (ou une transfusion simple en cas danmie profonde) doit tre envisag en urgence, en association avec les mesures symptomatiques exposes prcdemment.

Priapisme
Le priapisme grave peut aboutir une ncrose des corps caverneux et une impuissance dnitive. Les pisodes de priapisme grave sont souvent prcds par des pisodes de priapisme intermittent souvent sous-estims par le patient. Une information et une ducation des patients limitent les risques daccidents graves et un traitement prventif par ltilfrine orale ou curatif par des auto-injections intracaverneuses dtilfrine peut se justier en cas daccidents rpts [2].

Syndrome thoracique aigu


ou acute chest syndrome
Il est dni par la survenue de manifestations thoraciques (douleurs thoraciques, dyspne, toux) associes un inltrat radiologique accompagn de vre [6] . Il est souvent associ une crise vaso-occlusive osseuse. Sa physiopathologie nest pas univoque (atlectasies, infarctus in situ, infection,

Principales hmoglobinopathies - 4-0040

Tableau III. Quand hospitaliser une crise vaso-occlusive chez ladulte ?


Crise douloureuse fbrile Temprature suprieure 39 C, mme en labsence de crise vaso-occlusive Crise douloureuse intense mal calme par les antalgiques usuels Crise douloureuse mme modre mais qui se prolonge (absence damlioration aprs 48 heures dvolution) Crise survenant chez une femme enceinte (risque important de dfaillance multiviscrale, mme chez une patiente ayant eu jusquici une maladie dvolution peu svre) Crise vaso-occlusive avec signes extraosseux (pulmonaire, neurologique, priapisme...) Hmaturie Asthnie inhabituelle, somnolence Impossibilit dassurer une hydratation correcte Milieu social dfavoris, malade peu compliant, impossibilit dassurer une surveillance par lentourage familial Boiterie persistante pouvant tre le signe dune ncrose de hanche, panchement articulaire Anmie svre Douleur abdominale, augmentation du volume de la rate
embolie graisseuse). Le traitement est symptomatique. La survenue dune insuffisance respiratoire aigu peut ncessiter un transfert en unit de soins intensifs, voire une ventilation assiste. Tout symptme thoracique justie donc une hospitalisation rapide. Enn, laggravation brutale dune anmie peut tre due un accident post-transfusionnel dalloimmunisation ou une squestration splnique. Cette dernire complication doit tre voque devant une augmentation brutale du volume de la rate qui est alors douloureuse. Il sagit dun accident grave observ particulirement chez lenfant.

En dehors de la transfusion, plusieurs traitements de fond visant sopposer la polymrisation de lHb peuvent tre proposs dans les formes les plus svres. Parmi eux, le mieux tudi est lhydroxyure (Hydrat) [4]. Son mode daction est imparfaitement compris mais il agirait principalement en augmentant la synthse dHb ftale qui inhibe la polymrisation de lHb et donc la falciformation des hmaties. Il a t ainsi dmontr que ladministration dhydroxyure limitait le risque de survenue de crise vaso-occlusive et de syndrome thoracique. La tolrance long terme de cet agent cytotoxique reste cependant mal connue ce qui doit en faire rserver lemploi aux malades les plus svrement atteints. Lallogreffe de moelle osseuse est actuellement la seule possibilit thrapeutique permettant desprer une gurison mais au prix dune morbidit leve. Elle est donc rserve de trs rares formes graves observes chez lenfant ayant un donneur histocompatible.

Syndromes thalassmiques
Les plus frquents sont lis une anomalie portant sur le gne de la globine (a-thalassmies) ou de la b globine (b-thalassmies). Nous insisterons surtout sur les b-thalassmies en raison de leur frquence et de leur gravit.

Accidents vasculaires crbraux


Il sagit dune complication grave, rare chez ladulte, le plus souvent dorigine ischmique par thrombose des gros troncs artriels, plus rarement de nature hmorragique en rapport avec la rupture de malformations vasculaires acquises type de moya-moya . Les accidents graves sont parfois prcds par des manifestations neurologiques transitoires. Tout signe neurologique ou neurosensoriel mme minime impose donc une hospitalisation durgence an deffectuer des explorations neuroradiologiques et discuter un change transfusionnel.

Infection
Les infections germes encapsuls, en particulier par le pneumocoque, sont rares chez lenfant depuis que des mesures prventives sont systmatiquement adoptes (vaccination antipneumococcique et anti-Haemophilus inuenzae, prescription au long cours de pnicilline V). Les complications infectieuses sont galement rares chez ladulte et la survenue dun pisode fbrile nest pas forcment synonyme dinfection au cours de la drpanocytose et peut tre observe au cours dune crise vaso-occlusive non complique. Tout pisode fbrile chez un patient drpanocytaire doit nanmoins tre considr comme dorigine pneumococcique jusqu preuve du contraire et justie une antibiothrapie probabiliste dirige contre les germes encapsuls et doit faire discuter une hospitalisation en fonction de la gravit du tableau clinique. Il faut galement insister sur les infections ostoarticulaires, en particulier les ostomylites, qui sont rares en France mais qui restent un problme frquent et grave en Afrique.

b-thalassmies
galement appeles maladies de Cooley dans la forme la plus grave, elles sont lies une anomalie portant sur le gne de la b globine [8]. Contrairement la drpanocytose, il existe une trs grande htrognit gntique et les lsions de lacide dsoxyribonuclique (ADN) vont de mutations ponctuelles de larges dltions. Dcrites initialement chez des patients originaires du pourtour mditerranen, elles concernent en fait de nombreuses populations (Afrique, continent Indien, Asie du Sud-Est). Selon la svrit des mutations et lexpression clinique, on oppose les thalassmies mineures chez les sujets htrozygotes qui nont habituellement aucune traduction clinique, aux thalassmies intermdiaires et majeures observes chez les malades homozygotes ou htrozygotes composites. Dans ce dernier cas, deux mutations prsentes ltat htrozygote provoquent une maladie dont lexpression clinique est de gravit variable mais le plus souvent svre.

Syndrome douloureux abdominal


Une crise vaso-occlusive peut tre lorigine dun syndrome douloureux abdominal pseudochirurgical par ischmie msentrique, infarctus et/ou squestration splnique (ou hpatique). Les crises vaso-occlusives expression abdominale sont observes surtout chez lenfant. Elles sont rares chez ladulte chez qui toute douleur abdominale est chirurgicale jusqu preuve du contraire. Les patients drpanocytaires sont en particulier exposs au risque de lithiase vsiculaire pigmentaire pouvant se compliquer daccident infectieux (cholcystite) ou de migration lithiasique (pancratite, angiocholite). Les accidents infectieux type de pylonphrite sont galement frquents.

Modalits thrapeutiques
En dehors des mesures symptomatiques dtailles dans le tableau II, la base du traitement des complications aigus graves repose sur la transfusion qui peut tre une transfusion simple en cas danmie profonde, ou consister en un change transfusionnel partiel (de 30 50 mL/kg selon la gravit de la situation) lorsque le taux dHb est voisin de celui observ ltat basal [1]. Dans cette situation, une transfusion simple sans saigne serait en effet dangereuse car elle risquerait daugmenter la viscosit sanguine sans diminuer la masse globulaire pathologique. Lors dun change transfusionnel, une saigne est associe une transfusion de concentrs rythrocytaires avec pour objectif de faire baisser le pourcentage dhmaties S en dessous de 30 50 %. Le support transfusionnel devra toujours tre effectu avec des concentrs rythrocytaires phnotyps dans les systmes Rhsus et Kell. Le respect de ces rgles transfusionnelles est impratif an de limiter le risque dallo-immunisation.

Aggravation de lanmie
Le taux dHb ltat basal dans les formes homozygotes S/S est voisin de 7 g 9 g/dL. Une crise vaso-occlusive simple saccompagne gnralement dune baisse modre du taux dHb par rapport celui observ ltat basal. Une majoration importante de lanmie doit faire suspecter la survenue dune complication hmorragique ou dune complication plus spcique de la drpanocytose, telle quune ncrose mdullaire caractrise par lapparition dune pancytopnie dans un contexte de crise vaso-occlusive svre avec douleurs osseuses multiples, ou une rythroblastopnie caractrise par une anmie profonde et par un effondrement du taux des rticulocytes. La survenue dune rythroblastopnie est gnralement lie une infection par le parvovirus B19.

Thalassmies mineures Elles sont importantes connatre an dviter des explorations inutiles et parce quelles peuvent dboucher sur un conseil gntique chez les couples risque. Elles se manifestent habituellement par la prsence dune microcytose sans anmie notable. Lorigine ethnique et labsence de carence martiale ou de syndrome inammatoire permettent dvoquer facilement le diagnostic. Ltude de lHb peut rvler une augmentation de lHbA2 qui est alors suprieure 3,5 % mais elle est parfois normale (tableau I). La recherche de mutations par analyse de lADN par biologie molculaire est possible mais son utilit est restreinte aux indications du diagnostic prnatal. Thalassmies intermdiaires et majeures Il sagit de maladies graves qui se rvlent le plus souvent ds la petite enfance par une anmie svre et une altration de ltat gnral. Les complications

4-0040 - Principales hmoglobinopathies

3 Dformation du visage chez un jeune homme atteint dune thalassmie majeure.

Gnes

Consquences cliniques

1 gne thal

Aucune Microcytose isole possible

2 gnes thal

Aucune Microcytose isole possible Ou

3 gnes thal

de la maladie sont lies une hmatopose inefficace, elle-mme responsable dune hmatopose extramdullaire, dune atteinte osseuse caractrise par des dformations osseuses caractristiques (facis mongolode, paississement de la vote du crne) (g 3) et dune hyperabsorption du fer. Il existe le plus souvent une splnomgalie. llectrophorse, lHbA est diminue, voire absente alors que lHbA2 varie dleve diminue en relation inverse avec lHbF qui normalement prsente ltat de trace est au contraire ici trs leve, souvent suprieure 30 % (tableau I). En dehors des complications lies lanmie et aux manifestations osseuses, le pronostic est principalement li la surcharge en fer avec une atteinte cardiaque, hpatique et polyendocrinienne. Latteinte cardiaque est une des principales causes de dcs. Elle se manifeste par une cardiopathie hypertrophique et dilate qui peut apparatre ds ladolescence. Latteinte hpatique est caractrise par une brose mutilante pouvant aboutir une cirrhose dont la survenue peut tre prcoce, en particulier en cas dinfection par le virus de lhpatite C. Latteinte endocrinienne est souvent au second plan dans les pays en voie de dveloppement car les malades dcdent malheureusement prcocement datteinte cardiaque ou hpatique avant lge de 20 ans. Elle se manifeste par un retard pubertaire et des atteintes multiples touchant aussi bien le

pancras endocrine (diabte) quexocrine (diarrhe avec statorrhe), la thyrode et les parathyrodes, les surrnales. Le traitement doit tre men dans des centres spcialiss en raison de sa complexit. Malgr une prise en charge prcoce, le pronostic reste trs svre. La transfusion permet dviter les complications lies lanmie et est quasi incontournable dans les formes svres. Elle doit rpondre aux mmes rgles quau cours des syndromes drpanocytaires majeurs. Elle majore malheureusement le risque de surcharge martiale. Elle doit donc tre couple un traitement chlateur du fer par voie parentrale extrmement contraignant. Des traitements chlateurs par voie orale sont en cours dvaluation. Comme au cours des syndromes drpanocytaires majeurs, diffrents traitements susceptibles daugmenter la synthse dHb ftale tels que lhydroxyure ou le butyrate ont t essays mais leurs indications sont mal codies. Lallogreffe de moelle osseuse est une alternative possible dans les formes les plus graves mais au prix dune morbidit et dune mortalit non ngligeables. La thrapie gnique nest pas encore dactualit. Un dpistage prnatal est possible chez les couples risque et repose sur une analyse de lADN par biologie molculaire aprs un prlvement des villosits choriales (11e semaine damnorrhe) ou

Hmoglobinose H : anmie microcytaire avec hmolyse, splnomgalie (tableau identique celui de la -thalassmie intermdiaire)

4 gnes thal

Ltale, mort ftale in utero

4 Gntique et manifestations cliniques et biologiques des -thalassmies.


du liquide amniotique (17e semaine damnorrhe). Ralise par des quipes entranes, les risques davortement induit par lamniocentse sont infrieurs 1 %.

a-thalassmies
Elles sont le plus souvent asymptomatiques car pour que la maladie sexprime cliniquement, il faut que trois des quatre gnes a soient dcients, la mutation dun seul ou de deux gnes a naboutissant habituellement qu la prsence dune microcytose isole (g 4). La mutation des quatre gnes est ltale et entrane un hydrops ftalis ltal. La mutation de trois gnes correspond lhmoglobinose H. Elle est surtout rencontre dans les populations originaires de lAsie du Sud-Est. Le tableau clinique est voisin de celui des b-thalassmies intermdiaires et entrane un tableau danmie hmolytique et de splnomgalie. Le traitement est symptomatique et des transfusions peuvent tre ncessaires. Une splnectomie est parfois requise lorsquil existe un hypersplnisme mal tolr.

Principales hmoglobinopathies - 4-0040

Bertrand Godeau : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Frdric Galactros : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de mdecine interne, centre des maladies gntiques du globule rouge, centre hospitalier universitaire Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-deTassigny, 94010 Crteil cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : B Godeau et F Galactros. Principales hmoglobinopathies. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0040, 2003, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Principaux dficits immunitaires primitifs lge adulte


A Jaccard

es dcits immunitaires primitifs sont des affections rares lies des anomalies dans le dveloppement et la maturation des cellules du systme immunitaire. Ils entranent, comme les dcits immunitaires secondaires, une susceptibilit accrue aux infections. Ces infections peuvent tre banales, mais plus frquentes et plus graves que chez un patient immunocomptent, ou lies un germe opportuniste habituellement non pathogne. Pour plusieurs de ces dcits, il existe un traitement efficace, soit substitutif, soit prophylactique. Leur diagnostic est donc essentiel an dviter la survenue dinfections qui peuvent tre graves et entraner, par leur persistance ou leur rptition, des lsions tissulaires irrversibles.

Elsevier, Paris.

Rappels de physiologie-Physiopathologie
La premire fonction du systme immunitaire est la reconnaissance et llimination des agents infectieux pntrant dans lorganisme. Cette pntration est rendue difficile par les barrires cutanes et muqueuses dont laltration favorise la survenue dinfections. Lorsquil a russi pntrer lintrieur de lorganisme, un agent infectieux va rencontrer une premire ligne de dfense, non spcique, constitue par les polynuclaires, les monocytesmacrophages, les cellules dendritiques et le systme du complment. Les neutropnies ou les anomalies de fonctionnement des polynuclaires saccompagnent dinfections rptes et svres germes pyognes. Les dcits en certains composants du complment peuvent favoriser la survenue dinfections bactriennes spciques (par exemple les mningites mningocoques). Les monocytes-macrophages sont essentiels pour la prsentation des agents pathognes aux cellules effectrices du systme immunitaire spcique, et leur activation. Deux rponses immunitaires vont tre induites : humorale, dpendante des lymphocytes B et conduisant la production danticorps spciques ; cellulaire, dpendante des lymphocytes T qui pourront jouer un rle de chef dorchestre (lymphocytes CD4) dans la rponse immune, ou combattre directement les infections, en particulier germes intracellulaires, en tuant les cellules infectes (lymphocytes CD8 cytotoxiques). Les lymphocytes B et T portent leur surface des rcepteurs spciques dantignes. Cette spcicit rsulte de la recombinaison somatique de segments gniques lors de la maturation des lymphocytes. Sur les lymphocytes B, il sagit dimmunoglobulines (Ig) de surface pouvant reconnatre des antignes ltat natif. Le rcepteur des lymphocytes T (TCR) les reconnat sous forme de peptides associs aux molcules du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH). Il existe une coopration bidirectionnelle entre les lymphocytes B et T, faisant intervenir soit

Tableau I. Types dinfections suivant le type de dcit immunitaire.


Type de dcit Dcit de limmunit humorale Type dinfection Germes encapsuls Pneumocoques, Haemophilus Infections des muqueuses Germes intracellulaires Infections opportunistes Mcanisme Dcit de lopsonisation Dcit en IgA Dcit de la cytotoxicit Dcit global

Dcit de limmunit cellulaire

des cytokines, soit des molcules de surface. Les lymphocytes B peuvent prsenter un antigne aux cellules T et tre activs en retour, notamment par linteraction entre le CD40 ligand, prsent sur les lymphocytes T, et le CD40 prsent sur les lymphocytes B. Linteraction de ces deux molcules, ainsi que dautres prsentes leur surface (B7, CD28, CTLA4), va permettre aux lymphocytes B de devenir rceptifs aux signaux cytokiniques, et permettre la commutation isotypique (switch) et la production dIg disotype IgG, IgA, IgE, en remplacement des IgM et des IgD initialement produites. Labsence dun CD40 ligand fonctionnel sur les lymphocytes T se traduira par un dcit de la production des IgG et IgA, le taux des IgM tant normal ou lev (syndrome dhyper-IgM, cf infra). Parmi les fonctions dvolues aux Ig pour la dfense immunitaire, lopsonisation des germes encapsuls (pneumocoques, Haemophilus) est essentielle pour leur limination. Les anticorps spciques des germes se xent leur surface, permettant leur reconnaissance et leur phagocytose par les cellules phagocytaires, notamment de la rate. Un dcit immunitaire humoral o cette fonction nest pas assure saccompagne dinfections rptes lies ce type de germes, qui peuvent galement tre responsables dinfections svres chez les patients dpourvus dune rate fonctionnelle. Paralllement, le dcit souvent associ en IgA, impliqu dans la dfense locale au niveau des muqueuses, entrane des infections rcidivantes touchant les muqueuses de la sphre oto-rhinolaryngologique (ORL), pulmonaire ou digestive. Un dcit portant sur limmunit mdiation cellulaire va favoriser la survenue dinfections lies

Elsevier, Paris

des organismes dveloppement intracellulaire, virus, bactries ou parasites. Il peut sagir de pathognes opportunistes qui ne sont pas responsables dinfections chez une personne immunocomptente. Les infections rencontres lors du dcit immunitaire acquis induit par le virus de limmunodcience humaine (VIH) illustrent le spectre des infections pouvant survenir lorsque existe une atteinte de limmunit mdiation cellulaire. La coopration des cellules T tant la plupart du temps ncessaire pour obtenir une rponse immunitaire humorale adapte, les infections pyognes peuvent tre frquentes et graves chez les patients ayant un dcit isol de la rponse immune cellulaire, chez qui cette coopration nest pas effective. Dans le tableau I sont rsums les types dinfections pouvant survenir dans diffrentes situations dimmunosuppression. Le systme immunitaire est galement impliqu dans la surveillance antitumorale, et la prvalence des pathologies malignes est augmente chez les patients porteurs dun dcit immunitaire. Enn, certains dcits immunitaires saccompagnent dune augmentation de la frquence des manifestations auto-immunes. Un dcit immunitaire peut donc se traduire de trois manires : infections, auto-immunit et noplasie.

4-0120 - Principaux dcits immunitaires primitifs lge adulte

Quand voquer le diagnostic de dficit immunitaire primitif ?


Certains tableaux sont trs vocateurs : s infections bactriennes svres et rcidivantes, sans causes locales videntes, chez un patient souvent jeune : des voies ariennes suprieures (otites, mastodites) ; bronchopulmonaires, pouvant conduire une dilatation des bronches ; s infections bactriennes ou mycosiques de la peau ou des muqueuses, rcidivantes ou rebelles au traitement (candidoses) ; s infections opportunistes chez un patient non infect par le VIH (cryptococcose mninge, pneumocystose pulmonaire) ; s formes graves dune infection banale (toxoplasmose crbrale, infection herptique invasive). Dautres sont plus trompeurs : diarrhes chroniques ; polyarthrites destructrices ; prolifrations lymphodes atypiques ; granulomatoses hpatiques ou pulmonaires. Certaines infections frquentes dans les dcits immunitaires comme les sinusites chroniques le sont galement chez les patients immunocomptents, et ne seront donc pas, la plupart du temps, lies un dcit immunitaire. Le terrain sur lequel surviennent certains types dinfections est considrer : une pneumopathie rcidivante peut tre banale chez un patient bronchiteux chronique, mais doit faire voquer lexistence dun dcit immunitaire chez un jeune patient non fumeur.

Examens complmentaires
Une grande partie des examens biologiques ncessaires au diagnostic des dcits immunitaires peut tre ralise sans faire appel des laboratoires spcialiss. Certains tests seront essentiellement demands par des mdecins spcialistes des dcits immunitaires, et ne pourront tre raliss que dans des laboratoires spcialiss, souvent hospitaliers. Enn, certaines explorations trs spciques ne seront pratiques que par quelques laboratoires en France.

certains rcepteurs de surface. Il permet, associ une NFS, un dcompte prcis des diffrentes lignes lymphocytaires B et T, une tude de la rpartition, au sein de ces lignes, des sous-populations lymphocytaires, en particulier CD4 et CD8 dans la ligne T. Il peut galement aider au diagnostic des hmopathies en prcisant les caractristiques phnotypiques de la population lymphocytaire circulante.

Test de prolifration lymphocytaire in vitro


Il est pratiqu soit en prsence de mitognes non spciques (phytohmagglutinine, concanavaline A, pokeweed mitogen), soit en prsence de divers antignes (tuberculine, candidine, anatoxine ttanique, antigne de Cytomgalovirus ou toxoplasmique), soit en prsence de certains anticorps spciques (anti-CD3, anti-CD28, anti-Ig). Il permet une valuation globale de la rponse immune, la dtection de dcit de rponse certains antignes et une valuation de la profondeur du dcit.

Examens et explorations courants

Numration formule sanguine


La numration formule sanguine (NFS) permet dliminer une neutropnie et de quantier les lymphocytes circulants. Une lymphopnie est prsente si le nombre de lymphocytes est infrieur 1 200/mm3, toujours lie une diminution des lymphocytes T, qui reprsentent normalement 90 % des lymphocytes circulants.

lectrophorse des protides


Cest lexamen cl dans le dpistage dun dcit de limmunit humorale. Les IgG constituent la plus grande partie des gammaglobulines qui varient normalement entre 8 et 16 g/L. Toute hypogammaglobulinmie correspond une baisse du taux des IgG, qui est signicative en dessous de 5 g/L. Une baisse des autres isotypes dIg nest en gnral pas visible sur llectrophorse qui ne dtecte pas en particulier les dcits en IgA. Pour cela, il faut faire un dosage pondral des Ig.

tude des sous-classes dimmunoglobulines


Il existe quatre sous-classes dIgG (IgG1, 2, 3 et 4) et deux sous-classes dIgA (IgA1 et 2). Les dcits en sous-classes dIgG, particulirement IgG2 et IgG4, peuvent saccompagner dinfections rptes, de la mme faon que les dcits globaux. Les taux sriques des diffrentes sous-classes dIgG sont denviron 8 g/L pour les IgG1, 3 g/L pour les IgG2, 0,5 g/L pour les IgG3 et les IgG4. Les dcits en sous-classes, autres quIgG1, napparatront donc ni sur llectrophorse des protides, ni sur le dosage pondral des Ig, et il faudra demander un dosage des sous-classes dIgG sil existe une forte suspicion de dcit de limmunit humorale sans baisse du taux global dIgG.

Dosage pondral des immunoglobulines


Mme sil sagit dun examen moins able que llectrophorse dans le suivi des dysglobulinmies monoclonales, il est utile pour quantier les diffrents isotypes dIg (IgG, IgA et IgM). Il permet, mieux que limmunolectrophorse, qui est un examen essentiellement qualitatif, une valuation prcise du taux srique des Ig. Les taux sriques normaux varient suivant les laboratoires : environ 6 14 g/L pour les IgG ; 0,5 2,8 g/L pour les IgA ; 0,5 1,9 g/L pour les IgM.

Diagnostic
Interrogatoire
Lorsquun dcit immunitaire est suspect, linterrogatoire doit tre soigneux, la recherche dantcdents vocateurs, en particulier pendant lenfance. Les maladies infantiles ont-elles t svres ou longues gurir ? Les vaccinations ont-elles entran des ractions trop importantes ou prolonges ? Les antcdents familiaux sont galement importants tant donn la frquence des formes familiales de dcit immunitaire, et il faudra rechercher des arguments en faveur de lexistence dun dcit immunitaire dans la famille, tant cliniques que biologiques. Linterrogatoire du patient permettra de caractriser prcisment les antcdents infectieux : lge au moment du premier pisode, le type et la frquence des pisodes infectieux, leur gravit, les traitements suivis, en particulier antibiotiques. Les complications lies ces infections (dilatation des bronches) et leur retentissement sur la vie quotidienne du patient (nombre de jours darrt de travail) permettront dvaluer la gravit dun ventuel dcit immunitaire. Le type de germes responsables orientera les investigations biologiques : germes pyognes vers un dcit de limmunit humorale, virus, champignons et parasites vers un dcit de limmunit cellulaire.

Dficits primitifs de limmunit humorale


Ils reprsentent la majorit des dcits immunitaires rencontrs chez ladulte. Leur consquence principale est la rptition dinfections bactriennes germes encapsuls. Il en existe plusieurs formes, certaines bien individualises et dont le mcanisme a t rcemment lucid (maladie de Bruton, syndrome dhyper-IgM li lX), dautres en attente dun dmembrement plus prcis.

Intradermoraction (IDR)
Elle est le plus souvent ralise la tuberculine, et permet une valuation in vivo de limmunit cellulaire chez des patients qui ont rencontr le bacille de la tuberculose, ou qui ont t vaccins par le bacille bili Calmette-Gurin (BCG). Sa positivit permet dliminer lexistence dun dcit global de limmunit cellulaire.

Dcit commun variable


pidmiologie
Le dcit commun variable (DCV) est appel ainsi parce quil reprsente un des dcits immunitaires spciques les plus frquents (environ une personne sur 100 000), et que le taux dIg et lexpression de la maladie varient dun malade lautre et dans le temps chez un mme malade. Il reprsente plusieurs entits diffrentes, non encore compltement individualises. Son origine est inconnue.

Dosages danticorps spciques


Ils sont raliss par la pratique de srologies, soit de maladies courantes (varicelle, rubole...), soit aprs vaccination (ttanos, polio, hpatite B...), et permettent une valuation de la rponse anticorps. Sils sont utiles chez ces patients pour valuer la profondeur du dcit immunitaire, ils nont souvent que peu de valeur pour le diagnostic des infections, dautant plus quun traitement par Ig est institu, les srologies ne retant alors que la richesse en un anticorps donn de la prparation administre.

Explorations plus spciques

Phnotypage lymphocytaire
Il est habituellement ralis avec un cytomtre de ux aprs incubation des lymphocytes sanguins avec des anticorps monoclonaux, spciques de

Clinique Ce dcit touche autant lhomme que la femme. Il peut dbuter dans lenfance, mais apparat le plus souvent chez ladulte jeune, se manifestant par des infections germes pyognes pulmonaires ou de la sphre ORL. La frquence et la gravit des pisodes infectieux sont variables dun malade lautre. La rptition des pneumopathies peut entraner une

Principaux dcits immunitaires primitifs lge adulte - 4-0120

La gntique du DCV nest pas compltement lucide, probablement du fait de lexistence de plusieurs sous-groupes et de limplication de diffrents gnes. Un grand nombre de cas paraissent sporadiques, mais lon retrouve frquemment chez les parents proches, soit des anomalies de limmunit humorale, soit des manifestations auto-immunes. Plusieurs tudes ont montr quenviron 15 % des patients avec un DCV ont un parent proche porteur dun dcit complet en IgA. Cela suggre une transmission dominante avec un phnotype variable.

aux corticodes. Enn, les cancers de lestomac sont frquents chez les patients atteints de DCV.

Examens complmentaires
Le diagnostic repose sur llectrophorse montrant une hypogammaglobulinmie profonde, infrieure 5 g/L. Le dosage pondral conrme la baisse globale des Ig, portant en gnral sur lensemble des classes. Il nest pas rare quil existe une Ig monoclonale, et il faut toujours, avant de retenir le diagnostic de DCV, liminer un mylome chanes lgres par ltude de la protinurie, ou un mylome non ou peu scrtant par un mylogramme et des radiographies osseuses, si le contexte est vocateur. Le nombre de lymphocytes B est soit normal, soit plus ou moins diminu, labsence de lymphocytes B, chez un garon, tant en faveur du diagnostic de maladie de Bruton. La survenue danomalies auto-immunes, plutt dans le sous-groupe avec un nombre de lymphocytes B normal et labsence de granulomatose, nest pas rare. Il peut sagir de cytopnies auto-immunes, de pathologies proches de la maladie coeliaque, du lupus rythmateux dissmin, de la polyarthrite rhumatode ou des dermatomyosites. La mise en vidence des autoanticorps est difficile.

Dcit commun variable Survenue chez ladulte jeune. Infections pyognes pulmonaires et ORL rptition. Manifestations digestives (diarrhes dorigine infectieuse, atrophie villositaire, hyperplasie de la muqueuse). Infections virales (herps rcurrent, zona). Chez certains patients, polyadnopathies et/ou splnomgalie.
bronchopneumopathie chronique obstructive et des dilatations bronchiques. Le diagnostic doit tre prcoce, avant la constitution de ces lsions pulmonaires. Les manifestations digestives sont frquentes : infections par Giardia intestinalis (lambliase), responsables de diarrhes, diarrhes chroniques dtiologie diverses (pullulation bactrienne, atrophie villositaire partielle ou totale plus ou moins sensible au rgime sans gluten, hyperplasie lymphode de la muqueuse digestive). Quelques rares patients vont prsenter une infection par des germes opportunistes comme Pneumocystis carinii ou des mycobactries atypiques. Les infections virales sont plus habituelles, herps rcurrent ou zona, et plus rarement entrovirose avec tableau de mningoencphalite ou de dermatomyosite chez lenfant. Certains patients prsentent une hyperplasie des organes lymphodes, polyadnopathies et/ou splnomgalie. Si une biopsie est ralise, deux types dhistologie sont retrouvs : une hyperplasie folliculaire ractive, semblable celle retrouve dans le tube digestif pouvant tre confondue avec un authentique lymphome malin non hodgkinien (B, T ou anaplasique), de survenue beaucoup plus rare, et une granulomatose pithliode sans ncrose caseuse voquant une sarcodose. Cette granulomatose peut tre dissmine, touchant les poumons, le foie, la peau et le cerveau, et conduire au dcs du patient. Son tiologie est inconnue, mais il semble quelle survienne principalement dans un sous-groupe de patients ayant une diminution des lymphocytes B et T-CD4+. Elle est en gnral sensible

Traitement

Traitement de fond
Le traitement du DCV repose sur les perfusions dIg polyvalentes rgulires de faon maintenir un taux rsiduel suffisant (cf infra). Cela permet en gnral dviter la survenue dinfections parenchymateuses, et donc leurs complications. En revanche, les infections des muqueuses, en particulier de la sphre ORL, sont moins inuences par ce traitement, et les patients gardent frquemment une sinusite chronique.

Traitement des infections


Quand elles surviennent, les infections doivent tre si possible documentes et traites par des antibiotiques appropris, pleine dose, pendant 10 15 jours. Les infections digestives Giardia intestinalis sont traites efficacement par le Flagylt per os (500 mg 3 fois/j pendant 10 jours), traitement qui peut tre donn en cas de diarrhe importante mme sans isolement du germe tant donn la frquence de son implication.

manifestations digestives sont galement frquentes, particulirement les infections Giardia. Des arthrites trs destructrices peuvent survenir chez les patients non traits, dues certains germes, souvent difficiles isoler (mycoplasmes). Certaines infections virales peuvent devenir chroniques et donner des tableaux proches des polymyosites (entrovirose). Le dcit porte sur lensemble des classes dIg. Le nombre de lymphocytes B est trs abaiss ou nul dans le sang, il ny a pas de plasmocyte dans la moelle et les ganglions. Limmunit cellulaire est normale. Le blocage de la maturation des lymphocytes B se fait au niveau des cellules pr-B qui ne peuvent poursuivre normalement leur diffrenciation. La cause de ce blocage a t rcemment identie. Il sagit de mutations touchant un gne localis sur le bras long du chromosome X et codant pour une tyrosine-kinase jusque-l inconnue et appele Btk (Bruton-tyrosine-kinase ou B-tyrosine-kinase). Cette protine est essentielle pour le droulement normal de la maturation B, et les modications induites par une mutation touchant son gne la rendent inoprante. Lexpression clinique de cette maladie peut tre variable, mme au sein dune mme famille, et ne semble pas dpendre du type de mutation sur le gne de la Btk. La connaissance de ce gne a permis de porter ce diagnostic chez des patients ayant une forme attnue ou de rvlation tardive, et la recherche dune mutation doit tre faite chez tous les garons ayant un dcit immunitaire humoral et un nombre abaiss de lymphocytes B. Il existe une forme rare dhypogammaglobulinmie lie lX, associe un dcit en facteur de croissance. Un dcit humoral associ une absence de lymphocytes B peut galement se rencontrer, sans anomalie du chromosome X. La transmission est alors autosomique rcessive et peut toucher les lles.

Syndrome dhyper-IgM
Plus rare que le DCV, il saccompagne dun dfaut dans la commutation isotypique, permettant, dans la rponse immune secondaire, la synthse dautres isotypes dIg quIgM et IgD (switch). Les patients atteints auront donc un taux dIgG et dIgA effondr, avec un taux dIgM et quelquefois dIgD normal ou lev. Le taux dIgM pourra tre particulirement lev lors des pisodes infectieux. Environ dans deux tiers des cas sa transmission est rcessive lie lX, autosomale rcessive dans le tiers restant. Le mcanisme des formes lies lX a t rcemment lucid. Lanomalie primitive ne porte pas sur les lymphocytes B, qui sont intrinsquement normaux et qui peuvent produire tous les isotypes dIg sils sont correctement stimuls in vitro, mais sur les lymphocytes T. Il sagit dune mutation touchant le gne du CD40 ligand, gne port par le chromosome X. Le CD40 ligand, prsent principalement sur la membrane des lymphocytes T activs, permet, par son interaction avec le CD40 la surface des lymphocytes B, le bon droulement de leur activation et le switch sous linuence des diffrentes cytokines. En labsence de CD40 ligand fonctionnel, ce switch entre les IgM-IgD et les IgG-IgA ne peut avoir lieu. Le type dinfection retrouv dans ce syndrome est un peu diffrent de celui retrouv dans le DCV ou la maladie de Bruton. Les patients atteints peuvent

Traitement des manifestations auto-immunes


Celles-ci, ainsi que les granulomatoses quand elles sont symptomatiques, relvent des corticodes, en essayant de limiter au maximum leur dose et la dure du traitement du fait du risque daggravation du dcit immunitaire.

Maladie de Bruton, hypogammaglobulinmie lie lX


Il sagit dun dcit pur de limmunit humorale touchant les garons. Les sujets atteints vont prsenter des infections pyognes rcidivantes, souvent ds la petite enfance, quand disparaissent les IgG dorigine maternelle. La symptomatologie est proche de celle du DCV, mais il y a peu de manifestation auto-immune, pas de prolifration lymphode atypique et pas daugmentation de lincidence des cancers. Les infections les plus frquentes sont ORL et pulmonaires, pouvant l aussi conduire des dilatations bronchiques. Les

4-0120 - Principaux dcits immunitaires primitifs lge adulte

Tableau II. Principaux dcits prdominants sur limmunit humorale.


Nom Dcit commun variable Ig srique Diminution (en gnral) de tous les isotypes Lymphocytes B circulants Normaux ou diminus Pathognie Inconnue Transmission Complexe Pathologies associs Auto-immunit Noplasies Granulomes Syndrome hyper-IgM (li lX) Baisse des IgG et IgA, IgM et/ou IgD leves ou normales Uniquement lymphocytes B IgM/IgD+ Mutations du gne du ligand du CD40 Lie lX Infections opportunistes Cytopnies auto-immunes Syndrome hyper-IgM (Non li lX) Dcit en IgA Idem Baisse IgA1 et IgA2 Idem Normaux Inconnue Dfaut dans la diffrenciation terminale des cellules IgA+ Dfauts de diffrenciation isotypique Mutations du gne Btk Inconnue ou autosomale rcessive Complexe Idem Auto-immunit

Dcits en sous-classes dIgG Maladie de Bruton

Baisse dune ou plusieurs sous-classes dIgG Diminution de tous les isotypes

Normaux

Inconnue

Trs diminus

Lie lX

Polyarthrites infectieuses

prsenter des infections opportunistes inhabituelles dans les autres dcits de limmunit humorale. Ils auront galement frquemment des neutropnies ou des thrombopnies, ainsi quune hyperplasie des organes lymphodes. Les cholangiocarcinomes sont une cause non rare de dcs chez ces patients. La survenue dune infection opportuniste sera lindication, comme chez les patients infects par le VIH, dun traitement prophylactique ultrieur.

Dcits en IgA
Cest le dcit immunitaire le plus frquent, mais il est le plus souvent asymptomatique. Il touche, dans les pays occidentaux, environ une personne sur 700. Le diagnostic de dcit en IgA nest retenu que si le taux srique dIgA est infrieur 10 mg/L, certains auteurs retenant des valeurs beaucoup plus basses. Le taux dIgA augmentant progressivement dans la petite enfance, un dcit ne sera signicatif quaprs lge de 2 ans. La plupart des cas surviennent de faon sporadique, quelquefois associs un thymome ou secondaires la prise de certains mdicaments (hydantone), ou encore aprs un pisode infectieux (rubole). Les formes familiales ne sont pas rares. On retrouve alors chez dautres membres de la famille, soit un dcit isol en IgA, soit un DCV, soit une maladie auto-immune. Le mode de transmission est complexe, faisant probablement intervenir plusieurs gnes.

Dcits en IgA Frquence : un cas/700. Dni par le taux dIgA srique infrieur 10 mg/L. Transmission multignique. Le plus souvent asymptomatique : association frquente avec des pathologies digestives (maladie coeliaque) ou des maladies auto-immunes ; prsence danticorps anti-IgA dans 40 % des cas.

Si la plupart des sujets atteints sont asymptomatiques, certains vont prsenter des infections chroniques ou rcidivantes, essentiellement au niveau des muqueuses ORL et pulmonaires. Il sagit de sinusites, de rhinites, dotites et de bronchites. Les infections parenchymateuses pulmonaires sont plus rares que dans les dcits complets en Ig, et il ny a pas, en gnral, de dilatations bronchiques. Certaines pathologies digestives peuvent tre associes au dcit en IgA, comme la maladie coeliaque avec intolrance au gluten ou des diarrhes chroniques dtiologies diverses. Quelques patients ont un dcit associ en sous-classes dIgG, en particulier IgG2 et IgG4, et seraient alors beaucoup plus souvent symptomatiques. Dans de nombreuses maladies auto-immunes (lupus rythmateux dissmin, syndrome de Sjgren, polyarthrite rhumatode...), il existe une augmentation nette de la frquence du dcit en IgA. Cette augmentation est peut-tre lie une association commune avec certains antignes HLA, en particulier B8 et DR3. Environ 40 % des sujets porteurs dun dcit en IgA ont des anticorps anti-IgA sriques. Ces anticorps peuvent tre lorigine de chocs anaphylactiques lors de perfusions dIgA au cours de transfusions sanguines, de perfusions de plasma ou dIg humaines. Il nexiste pas de traitement spcique du dcit en IgA. Seuls les patients porteurs dun dcit associ en sous-classes dIgG peuvent bncier de perfusions dIg humaines, en utilisant les prparations contenant la plus petite quantit dIgA et en surveillant lapparition danticorps anti-IgA.

Les prparations dIg ne contenant pas dIgM ne sont pas efficaces dans cette forme de dcit. Lorsque les infections sont graves et rptes, un traitement antibiotique continu peut tre prescrit.

Dcits en sous-classes dIgG


Quatre sous-classes dIgG sont produites, et ce type de dcit peut toucher une ou plusieurs sous-classes. Les IgG2, associes ou non aux IgG4, sont souvent atteintes. Le diagnostic est difficile puisque llectrophorse des protides et le dosage des Ig sont habituellement normaux. Un dosage des sous-classes dIgG doit tre demand sil existe un tableau vocateur de dcit de limmunit humorale : infections ORL et pulmonaires rptes par des germes encapsuls. Quelquefois, un dcit en IgA peut tre associ, particulirement aux dcits en IgG2 et IgG4. Un traitement par Ig intraveineuses (IgIV) peut tre indiqu, en privilgiant les prparations contenant les sous-classes dcientes (tableau II).

Traitements des dficits primitifs de limmunit humorale


Immunoglobulines intraveineuses
Le traitement logique des dcits de production danticorps est leur remplacement par des perfusions rgulires dIg, prleves sur des donneurs sains.

Indications
Chez ladulte, ladministration dIg sera indique sil existe un dcit de limmunit humorale : avec une baisse importante du taux srique dIgG (DCV, syndrome hyper-IgM, maladie de Bruton) ou un dcit en sous-classes dIgG (avec ou sans dcit en IgA) ; saccompagnant dpisodes infectieux rpts et/ou svres. Lexistence dune hypogammaglobulinmie, mme profonde, chez un patient asymptomatique, nest pas une indication un traitement par Ig. De mme, un dcit isol en IgA ne justie pas la

Dcit en IgM
Il sagit dun dcit rare, gnralement isol. Le nombre de lymphocytes B est habituellement normal. Il touche essentiellement la production danticorps antisaccharidiques dirigs contre des antignes de germes encapsuls. Les patients atteints prsentent des infections rcidivantes de localisation ORL, pulmonaire ou mninge.

Principaux dcits immunitaires primitifs lge adulte - 4-0120

Tableau III. Prparations dimmunoglobulines actuellement disponibles.


Nom dpos Tglinet Sandoglobulinet Gammagardt Endobulinet Pauvre en IgA Bonne tolrance Avantages Prix moyen par gramme (F) 145 145 250 225

coopration cellulaire. Dans les formes moins compltes, tous les degrs datteinte de limmunit cellulaire peuvent tre vus, quelquefois dissocis. Lvolution est variable suivant la nature des malformations associes et la profondeur du dcit immunitaire. Dans les formes avec aplasie thymique, le pronostic est svre, avec des infections bactriennes, virales et mycosiques svres. Dans les formes moins compltes, on observe une correction progressive du dcit avec lge.

perfusion dIg. Certaines prparations contenant des IgA peuvent mme induire des chocs anaphylactiques chez ces patients du fait de lapparition danticorps anti-IgA. Sil existe un dcit en IgA associ un dcit en sous-classes dIgG, on utilisera une prparation la plus dpourvue possible en IGA, en recherchant rgulirement lapparition danticorps anti-IgA.

Ces prparations utilisant le plasma de milliers de donneurs, elles prsentent un risque thorique important de transmission de maladie virale. Quelques cas de transmission dhpatite C ont t rapports, aucun cas de transmission du VIH. Les modes de prparation semblent de plus en plus srs du fait de la slection des donneurs et de diffrentes techniques dinactivation virale.

Dcit en lymphocytes T-CD4U


Une diminution importante du taux des lymphocytes T-CD4U est observe chez certains patients non infects par le VIH ou dautres Rtrovirus connus. Ces patients, qui forment un groupe htrogne, peuvent tre asymptomatiques ou prsenter des infections opportunistes rptition, essentiellement des mningites cryptocoques et des candidoses cutanes. Limmunit humorale est en gnral normale. Ltiologie et le mode de transmission sont inconnus. Aprs le traitement dune infection opportuniste, un traitement prophylactique des rechutes doit tre maintenu de faon indnie.

Posologie et voies dadministration Il existe plusieurs prparations dIgIV, toutes prpares partir du plasma de milliers de donneurs. Elles contiennent principalement des IgG. Il sagit de produits extrmement chers. Certaines prparations sont intressantes du fait de leur pauvret en IgA ou de leur trs bonne tolrance, mais ne sont utilises quen seconde intention du fait de leur prix (tableau III) . Ladministration peut tre intramusculaire, avec des prparations adaptes cette voie rarement utilise actuellement, ou intraveineuse, plus efficace, quelquefois sous-cutane. Le traitement est ralis le plus souvent lhpital, en gnral en hpital de jour, en 4 6 heures, la tolrance tant meilleure pour des infusions lentes. Le traitement doit tre mis en route avant lapparition de pathologies postinfectieuses chroniques, en particulier pulmonaires. On ralise en gnral une dose de charge, puis une perfusion toutes les 3 4 semaines (demi-vie des IgG perfuses) denviron 400 mg/kg. Les doses sont adaptes pour obtenir un taux rsiduel, avant la perfusion, suprieur 5 g/L. Le traitement doit entraner la disparition des infections parenchymateuses pulmonaires et des infections ORL fbriles. En revanche, du fait de la carence persistante en IgA, les pathologies des muqueuses persistent souvent (sinusite chronique et diarrhe infectieuse). La premire perfusion peut saccompagner de vre, de frissons et darthralgies, lis la prsence dantignes bactriens circulants. Par la suite, les effets secondaires peuvent tre quelquefois svres (chocs anaphylactiques lis la prsence danticorps anti-IgA), et plus souvent mineurs (cphales, syndromes mnings, vre, frissons, malaises, douleurs lombaires et abdominales). Ces effets secondaires sont frquemment lis soit une dissolution insuffisante des Ig dans leur solvant, soit une perfusion trop rapide. La bonne prparation des acons et le passage plus lent suffisent en gnral les faire disparatre. Dans le cas contraire, les antihistaminiques et de petites doses de corticodes peuvent tre utiliss. Enn, le changement de prparation peut amliorer la tolrance. Certains patients peuvent prsenter, en gnral pour des doses plus importantes, utilises dans les maladies auto-immunes, des insuffisances rnales svres pouvant conduire une dialyse temporaire. La cratinine devra tre dose avant le traitement, en particulier chez les patients gs.

Traitements associs
Une antibiothrapie adapte doit tre prescrite prcocement lors de chaque pisode infectieux, en tenant compte des antcdents infectieux, du site de linfection et des germes ventuellement isols. Chez certains patients, une antibioprophylaxie est ncessaire : pnicilline en cas dinfections rptes pneumocoques (dcit en IgM), trimthoprime-sulfamthoxazole (Bactrimt) aprs un premier pisode dinfection opportuniste (syndrome hyper-IgM). Enn, il est quelquefois ncessaire dinstituer une antibiothrapie alterne si les infections ORL ou pulmonaires persistent malgr le traitement substitutif, ou si celui-ci nest pas possible.

Dficits complexes de limmunit


Syndrome de Wiskott-Aldrich
Ce syndrome, transmis de faon rcessive lie lX, concerne principalement les pdiatres puisque peu de patients atteints survivent jusqu lge adulte en labsence de greffe de moelle qui constitue le traitement de choix. Il ralise un dcit mixte, humoral, prdominant sur les IgM et sur la rponse aux antignes polysaccharidiques, et cellulaire, saggravant progressivement avec une lymphopnie de plus en plus importante. Il saccompagne dinfections svres bactriennes, virales, parasitaires et mycosiques. Au dcit immunitaire sassocient un eczma et une thrombopnie qui, dans certaines familles, peuvent tre isols et raliser une forme mineure de ce syndrome.

Dficits prdominant sur limmunit cellulaire


Ils sont plus rares chez ladulte, beaucoup des dcits svres de lenfant ntant pas compatibles avec une survie prolonge en labsence de greffe de moelle. Lidentication des gnes impliqus dans ces dcits immunitaires permet toutefois la reconnaissance de formes frustes.

Aplasie ou hypoplasie thymique (syndrome de Di George)


Il sagit dune embryopathie touchant les troisime et quatrime arcs branchiaux. La plupart des malades ont une dltion touchant le bras long du chromosome 22, quelquefois le bras court du chromosome 10. Les gnes impliqus jouent trs probablement un rle dans lagencement des migrations cellulaires au cours du dveloppement. Leurs dysfonctionnements entranent, de faon variable suivant les patients, une disparition ou une hypoplasie du thymus, une anomalie de formation des parathyrodes responsables dune hypocalcmie, des cardiopathies congnitales plus ou moins svres et des malformations mineures (hypertaylorisme, implantation basse des oreilles, rtrognathisme). Latteinte de limmunit cellulaire est variable suivant la nature de latteinte thymique. Dans les formes avec aplasie thymique, il existe une lymphopnie T profonde, une disparition des zones T ganglionnaires et splniques, et une atteinte svre de limmunit cellulaire entranant des anomalies de limmunit humorale par dfaut de

Ataxie-tlangiectasie
Cest une affection hrditaire autosomique rcessive lie des anomalies dun ou plusieurs gnes ports par le bras long du chromosome 11 (11q13). Elle saccompagne de dysfonctionnements dans les processus de rparation de lacide dsoxyribonuclique (ADN), dune grande sensibilit chromosomique aux radiations ionisantes et dune frquence importante de cassures chromosomiques lymphocytaires. Dix pour cent des patients vont dcder de noplasies, dont une grande part de lymphomes. Le dcit immunitaire associ est mixte, humoral, prdominant sur les IgA, et cellulaire, avec une lymphopnie et une hypoplasie thymique progressive. Il saccompagne dune grande frquence dinfections ORL et pulmonaires, entranant frquemment une dilatation des bronches. Il nexiste pas de traitement satisfaisant.

4-0120 - Principaux dcits immunitaires primitifs lge adulte

Dficits gntiques en complment


Le systme du complment est un ensemble de protines interagissant les unes avec les autres en cascade et impliques dans la rgulation immunitaire et la dfense anti-infectieuse. Il comprend neuf composants, de C1 C9, et cinq protines rgulatrices, C1-inhibiteur, C4b, properdine, facteurs H et I. Les dcits sont lis dans la majorit des cas un dfaut de synthse dun composant, quelquefois la synthse dun composant inactif. Ils sont transmis, sauf pour le dcit en C1-inhibiteur qui sexprime chez les htrozygotes, sur le mode autosomique codominant. On peut les diviser en plusieurs groupes : dcit en C1-inhibiteur, responsable de ldme angioneurotique familial ; dcit en composant de la voie classique, surtout C2 et C4, frquemment accompagn de maladies auto-immunes (essentiellement lupus rythmateux dissmin) et dinfections bactriennes ; dcit homozygote en C3 ou en facteur I responsable dune consommation du C3, entranant un dcit du chimiotactisme et de la phagocytose et donc des infections bactriennes comparables celles rencontres dans les dcits en Ig ; dcit en composants terminaux C5, C6, C7, C8, C9 saccompagnant dinfections rptes avec des germes du genre Neisseria, mningocoques ou gonocoques.

staphylocoques ou champignons, une osinophilie et un taux srique trs lev dIgE. Quelquefois de transmission autosomale dominante, il peut tre galement de survenue sporadique. Le dcit immunitaire, mal connu, est peut-tre li une anomalie de la rgulation isotypique IgE/IgG.

tre administrs sans risque, leur efficacit, comme celle des vaccins vivants, tant incertaine.

Rle spcifique du mdecin gnraliste


Le premier rle du mdecin gnraliste est de faire, le plus tt possible, le diagnostic de dcit immunitaire. Ce diagnostic est fait, trs tt dans lenfance, dans les dcits svres dexpression prcoce. En revanche, pour les dcits peu symptomatiques ou ceux dbutant lge adulte, le diagnostic est souvent tardif et aprs constitution de squelles irrversibles. Le mdecin gnraliste est le mieux plac pour remarquer la frquence trop importante dpisodes infectieux, mme banals. Il peut faire pratiquer les premiers examens de dbrouillage (NFS, lectrophorse des protides, dosage pondral des Ig, IDR) et adresser le patient un mdecin spcialiste des dcits immunitaires qui, sans lui, a peu de chances de voir ce patient. Le mdecin gnraliste (mdecin de famille) doit galement rechercher latteinte ventuelle dun autre membre de la famille lorsquun dcit immunitaire est diagnostiqu chez un de ses patients. Quand le patient a t pris en charge dans une structure spcialise, souvent hospitalire, et quun traitement spcique a t mis en route, le mdecin gnraliste devra surveiller la bonne tolrance et lefficacit de ce traitement. Il devra traiter rapidement, par une antibiothrapie adapte, toute infection survenant malgr ce traitement spcique. Les dcits immunitaires sont des maladies chroniques demandant une prise en charge trs long terme et globale. Certaines consquences pathologiques du dcit immunitaire, par exemple une dilatation bronchique ou une hpatopathie lie une granulomatose, demandent, par elles-mmes, une telle prise en charge.

Syndrome de Purtillo
Il sagit dun dcit slectif, transmis sur le mode rcessif li lX, dont lexpression porte avant tout sur limmunit anti-virus dEpstein-Barr (EBV). Les garons atteints nont aucune manifestation pathologique patente avant de rencontrer lEBV. Ils prsentent alors une infection virale, en gnral svre, conduisant soit au dcs, soit la constitution dun dcit profond en Ig, soit lapparition de prolifrations lymphodes malignes lies lEBV.

Candidoses chroniques
On retrouve chez certains patients prsentant une candidose chronique cutanomuqueuse un dcit spcique et isol concernant la rponse aux antignes du Candida. Ce dfaut de rponse est peut-tre secondaire linfection chronique candidosique, elle-mme lie une anomalie macrophagique. Le traitement repose sur les antimycosiques qui doivent tre donns de faon trs prolonge.

Vaccinations et dficits immunitaires


Les vaccins vivants (BCG, antipoliomylite oral, rougeole-oreillons-rubole, coqueluche) sont absolument contre-indiqus dans les dcits de limmunit cellulaire. Dans les dcits purs de limmunit humorale, seul le vaccin antipoliomylite oral est viter formellement. Les vaccins inactivs, ou ceux composs de prparations antigniques, peuvent

Autres dficits immunitaires


Syndrome dhyper-IgE (syndrome de Buckley)
Il associe un eczma svre, des anomalies du squelette, des infections cutanes et pulmonaires

Arnaud Jaccard : Praticien hospitalier, service dhmatologie clinique, CHRU hpital Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : A Jaccard. Principaux dcits immunitaires primitifs lge adulte. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0120, 1998, 6 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Syndrome dactivation des macrophages Syndromes hmophagocytaires


T Papo

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Classification, dfinition
Le syndrome hmophagocytaire (ou syndrome dactivation inapproprie du systme monocytemacrophage) appartient au groupe des histiocytoses non langerhansiennes et non malignes. Il se caractrise par la prolifration systmique de macrophages cytologiquement bnins phagocytant et digrant des lments gurs sanguins (globules rouges, lymphocytes, polynuclaires neutrophiles et plaquettes) [1, 4]. La lymphohistiocytose familiale rythrophagocytaire, associe un dcit de limmunit humorale et cellulaire, est un modle de syndrome hmophagocytaire gntique ; ses caractristiques cliniques et histopathologiques sont similaires celles observes dans les syndromes hmophagocytaires sporadiques ractionnels. La dnition du syndrome hmophagocytaire est non seulement cytohistologique, mais clinique et biologique (tableau I).

Symptmes gnraux
Les signes gnraux sont en gnral trs marqus, de dbut brutal et dvolution rapidement progressive. La vre est quasiment constante, souvent trs leve (> 39 C), parfois dsarticule, avec sueurs et frissons. Elle reprsente le symptme le plus caractristique et ralise souvent le premier signe dappel. Laltration de ltat gnral est habituellement profonde, associant une asthnie, une anorexie et un amaigrissement.

Signes digestifs
Il sagit essentiellement dhmorragies digestives, parfois gravissimes, tmoins de la thrombopnie et de la coagulopathie. Des troubles du transit type de diarrhe ont galement t rapports.

Biologie
Atteinte hmatologique
La cytopnie est un paramtre constant dans le syndrome hmophagocytaire. Celle-ci implique au moins deux lignes cellulaires en dbut dvolution, gnralement les globules rouges et les plaquettes. Cette cytopnie est de degr variable et volue trs souvent vers la pancytopnie, note chez 75 % des patients dans lensemble de la littrature. La cytopnie relverait dun mcanisme mixte : inltration tissulaire avec hmophagocytose, notamment des prcurseurs hmatopotiques, et libration de facteurs plasmatiques inhibant lhmatopose.

Organomgalie
Elle est le tmoin de linltration tissulaire par le contingent histiocytaire : hpatomgalie, splnomgalie et, plus rarement, polyadnopathie supercielle. Cette organomgalie est dexpression variable, prenant parfois un aspect pseudotumoral dans les formes infantiles.

Atteinte cutane
Un ictre est souvent prsent. Les signes hmorragiques (purpura, hmatomes...) sont frquemment au premier plan. On retrouve parfois un dme localis ou gnralis (anasarque dans certaines formes de syndrome hmophagocytaire chez lenfant). La panniculite histiocytaire cytophagique correspond une manifestation cutane spcique du syndrome hmophagocytaire. Les lsions peuvent aussi tre morbiliformes, nodulaires, ulcres ou croteuses.

pidmiologie
Lorigine du syndrome hmophagocytaire peut diffrer selon lge du patient : la lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale est un modle de syndrome hmophagocytaire gntiquement dtermin et survient prcocement chez lenfant. Lactivation inapproprie des macrophages lie une pathologie maligne apparat en gnral chez ladulte. Le syndrome hmophagocytaire associ aux virus peut survenir tout ge. Il ne semble pas y avoir datteinte prfrentielle en fonction du sexe. Lincidence de ce syndrome nest pas dnie prcisment, mais sa frquence semble sous-estime.

Thrombopnie
Elle est prcoce et svre, retrouve dans plus de 90 % des cas. La ligne plaquettaire est la premire touche. Le nadir est rgulirement infrieur 50 000 plaquettes par mm3. Son mcanisme est central, mais galement parfois priphrique, notamment par le biais dune coagulation intravasculaire dissmine, ce qui complique la prise en charge transfusionnelle. Dans de rares cas, la prsence danticorps antiplaquettes a t rapporte.

Atteinte neurologique
Latteinte du systme nerveux central est possible, surtout notable dans les formes infantiles (lymphohistiocytose familiale) : irritabilit, confusion mentale, ataxie, troubles visuels, crises convulsives, raideur de nuque avec vomissements, hmiplgie ou ttraplgie et des signes non spciques dhypertension intracrnienne. Ces troubles neurologiques peuvent tre responsables du dcs des patients. Des atteintes neurologiques priphriques, essentiellement par axonopathie avec paralysies priphriques et/ou des paires crniennes, ont galement t dcrites.

Anmie
Elle est note dans 80 100 % des cas. Elle peut tre dvolution rapide avec une perte de quatre six points dhmoglobine en quelques jours. Elle est la fois centrale, par avortement intramdullaire li au moins en partie la phagocytose des prcurseurs rythroblastiques, et priphrique par rythrophagocytose extrahmatopotique. Ceci rend compte de son caractre particulier : elle est normocytaire, normochrome, argnrative, mais associe des stigmates danmie hmolytique intratissulaire avec rythroblastose, chute de lhaptoglobine, augmentation des lacticodshydrognases (LDH) et de la bilirubine libre. Le Coombs rythrocytaire est habituellement ngatif.

2000 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Clinique
La dure dvolution des diffrents symptmes prsents par les patients avant la ralisation du diagnostic nal varie de faon importante, entre quelques jours et plusieurs mois.

Atteinte pulmonaire
Une dyspne avec toux sche, ou mme un syndrome de dtresse respiratoire aigu, ont t rapports. Il nest pas rare de mettre en vidence un inltrat interstitiel diffus sur la radiographie des poumons.

Tableau I. Critres diagnostiques du syndrome hmophagocytaire.


Critres histologiques - Prolifration dhistiocytes activs - Aspect cytologique bnin - Hmophagocytose impliquant plusieurs types dlments gurs sanguins - Histiocytes hmophagocytaires suprieurs ou gaux 2 % parmi les cellules mdullaires Critres cliniques - Symptmes gnraux - Organomgalie Critres biologiques - Bi- ou pancytopnie - Coagulopathie - Tests hpatiques anormaux

Leucocytose
Elle est variable. La leucopnie est plus tardive, apparaissant dans 60 % des cas, marque par une lymphopnie et une neutropnie parfois profondes. Le chiffre de leucocytes est normal chez environ 25 % des patients.

Coagulopathie
Les anomalies de lhmostase sont retrouves dans 50 70 % des cas, selon les sries, nettement domines par lapparition dune brinopnie isole

4-0300 - Syndrome dactivation des macrophages. Syndromes hmophagocytaires

signicative, souvent infrieure 0,5 g/L. Il sy associe parfois un allongement du temps de thrombine, du temps de prothrombine et du temps de cphaline activ, en dehors de toute anomalie hpatique ou de dcit en vitamine K. Une coagulation intravasculaire dissmine peut survenir, aggravant la thrombopnie prexistante. Elle peut tre responsable de la survenue dhmorragies gravissimes, entranant le dcs, et constitue ainsi un facteur de mauvais pronostic.

Tableau II. tiologies infectieuses du syndrome hmophagocytaire.


Virus Epstein-Barr virus (EBV) Cytomgalovirus (CMV) Herps simplex virus 1 et 2 (HSV1 & 2) Human herps virus 6 (HHV6) Varicelle-zona virus (VZV) Virus de limmunodcience humaine (VIH) Virus de lhpatite A, B, C (HAV-HBV-HCV) Virus respiratoire syncytial (VRS) Parvovirus B19 Adnovirus Coxsackievirus ECHOvirus Rougeole Rubole Dengue Inuenzae Bactries Mycobactries Salmonelles (typhode) Rickettsia conorii Coxiella burnetii Brucella Legionella Chlamydiae Mycoplasma pneumoniae Ehrlichia Borrelia Haemophilus inuenzae Bactries pyognes Parasites Leishmania Toxoplasma gondii Babsiose Anguillulose (dissmine) Pneumocystis carinii Candida albicans Histoplasma Cryptocoque Aspergillus

Atteinte hpatique
Latteinte hpatique est frquente, dintensit variable. Llvation des transaminases est en gnral prcoce, note dans 60 90 % des cas, en moyenne de cinq dix fois la normale, parfois majeure avec des chiffres suprieurs 100 fois la normale et accompagne de signes dinsuffisance hpatocellulaire (baisse du facteur V, hypoalbuminmie...). La cholestase est plus tardive.

Autres anomalies biologiques


Elles intgrent une lvation des LDH, une hypertriglycridmie, une hyperferritinmie majeure, une hyponatrmie par scrtion inapproprie dhormone antidiurtique, voire une insuffisance rnale aigu.

Lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale


De transmission autosomique rcessive, elle est extrmement rare et survient dans les premiers mois de la vie, avant lge de 2 ans. Rcemment, la mutation du gne de la perfonine a t identie dans certaines familles [6]. Le tableau initial est en gnral bruyant, de progression rapide, avec la survenue vers lge de 3 ou 4 mois de symptmes vocateurs dune infection svre, mais dont la documentation savre ngative. Toutefois, une infection virale peut jouer un rle initiateur dans le dclenchement ou la rechute aprs traitement de cette affection. Les anomalies cliniques et biologiques prsentes par les patients atteints ne diffrent pas fondamentalement de celles constates dans les syndromes hmophagocytaires survenant dans dautres contextes pathologiques, en dehors de la forte prdilection pour le systme nerveux central, atteint dans environ 50 % des cas, et qui reprsente un facteur pronostique pjoratif. Lvolution spontane est invariablement fatale en quelques semaines quelques mois (sepsis, hmorragie, atteinte neurologique svre...).

Cytologie, histologie
Mylogramme
Il semble tre lexamen le plus sensible. Les histiocytes reprsentent souvent plus de 5 % des cellules nucles de la moelle dans ce syndrome ; nanmoins, ils sont parfois trs peu nombreux ou difficilement quantiables. Au stade initial, lactivit hmatopotique peut rester conserve avec une cellularit mdullaire normale, voire accrue, notamment en ce qui concerne les mgacaryocytes. La ligne rouge peut apparatre dysplasique. Une plasmocytose et la prsence de lymphocytes activs sont frquemment retrouves. En cours dvolution sinstalle une diminution des prcurseurs des lignes rythrodes et granulocytaires, avec au maximum un aspect daplasie mylode. La biopsie mdullaire savre particulirement utile dans la mise en vidence de pathologies associes sous-jacentes (lymphome) et devrait tre ralise de faon concomitante avec le mylogramme, les deux examens apportant des informations diffrentes.

Enn, il faut souligner la difficult diagnostique dans le syndrome hmophagocytaire li au virus de limmunodcience humaine (VIH). La prsence dinltrats histiocytaires avec images dhmophagocytose a t signale sur des prlvements autopsiques de patients infects par le VIH, en dehors dun contexte clinique vocateur dactivation macrophagique. Nanmoins, le VIH pourrait vritablement induire un syndrome dactivation macrophagique, que ce soit au stade de syndrome de limmunodcience acquise (sida) avr ou pendant la priode asymptomatique de linfection. Cette tiologie est importante reconnatre, le traitement antirtroviral pouvant savrer, au moins en partie, efficace. Comme nous lavons not, le syndrome hmophagocytaire peut survenir dans tous les types dinfections. Nanmoins, il est associ de faon prfrentielle aux agents infectieux intracellulaires et dans un contexte dimmunodpression.

Syndrome hmophagocytaire associ aux hmopathies


Les hmopathies malignes reprsentent lune des tiologies majeures du syndrome hmophagocytaire. Parmi celles-ci, les lymphomes non hodgkiniens prdominent largement, avec certaines particularits : phnotype T, souvent anaplasique CD30 ou natural killer (NK) ; caractre angiotrope ; association lEBV. Dautres hmopathies, malignes ou non, ont t associes la survenue dun syndrome hmophagocytaire : les leucmies aigus myloblastiques ou lymphoblastiques, les syndromes myloprolifratifs, le mylome multiple, les mylodysplasies, le purpura postviral, les anmies hmolytiques et lrythroblastopnie.

Syndrome hmophagocytaire associ aux infections


Le tableau II reprend les principaux agents infectieux dont la responsabilit a t invoque. Lintrication de ces infections et de pathologies sous-jacentes, notamment dans les tats dimmunodpression congnitale ou acquise, est frquente. Lagent infectieux pathogne pourrait alors intervenir comme stimulus externe, facteur dclenchant sur un terrain prdispos, dont la rponse immunitaire inadquate linfection entranerait la prolifration et lexacerbation des fonctions macrophagiques. Le virus Epstein-Barr (EBV) prend une place part dans les tiologies du syndrome hmophagocytaire. Le syndrome lymphoprolifratif li lX (XLP), dcrit par Purtilio, se dclare dans les premiers mois ou annes de la vie, chez des garons antrieurement sains, lors de la primo-infection EBV. Il se caractrise schmatiquement par lapparition dune mononuclose fatale ou par lvolution vers un lymphome B (lymphome de Burkitt), une aplasie mdullaire ou une agammaglobulinmie. La plupart de ces patients dveloppent une prolifration systmique histiocytaire dont les donnes pathologiques sont celles dun syndrome hmophagocytaire. Il existe, par ailleurs, des mononucloses fatales sporadiques marques par un syndrome dactivation macrophagique svre.

tiologie
Les situations pathologiques associes la survenue dun syndrome hmophagocytaire sont diverses, le plus souvent marques par un tat dysimmunitaire sous-jacent. Henter et le Study Group of the Histiocyte Society [2] distinguent les formes primitives et hrditaires de syndrome hmophagocytaire, reprsentes par la lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale ou sporadique (regroupes sous le terme gnral de lymphohistiocytose hmophagocytaire ) survenant dans lenfance, et les formes secondaires habituellement associes des thrapeutiques immunosuppressives, une affection maligne, autoimmune ou infectieuse.

Syndrome hmophagocytaire associ aux maladies systmiques [3]


Un certain nombre dobservations rapportent la survenue dun syndrome hmophagocytaire au cours de lvolution dune pathologie auto-immune ou inammatoire chronique : lupus systmique, arthrite chronique juvnile/maladie de Still, polyarthrite rhumatode, sarcodose, maladie de Kawasaki, maladie de Horton, maladie de Weber-Christian. Dans la plupart des cas, les patients bnciaient dun traitement immunosuppresseur. Nanmoins, dans plusieurs observations, la maladie initiale (essentiellement maladie de Still et lupus systmique) semblait tre la seule cause du syndrome dactivation macrophagique.

Syndrome dactivation des macrophages. Syndromes hmophagocytaires - 4-0300

Tableau III. Principales tiologies du syndrome hmophagocytaire (SH).


Infections Virus Bactries intracellulaires Hmopathies LNH-T ou NK Maladies systmiques LES Still Dcit immunitaire Lymphohistiocytose familiale

gurison obtenue, semblent exceptionnelles en dehors du contexte de lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale.

Traitement
LNH : lymphome non hodgkinien ; NK : natural killer ; LES : lupus rythmateux systmique.

Syndrome hmophagocytaire associ aux autres dcits immunitaires primitifs


La lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale ou sporadique et le syndrome lymphoprolifratif li lX reprsentent deux exemples de dcit immunitaire primitif (cf supra). La maladie de Chediak-Higashi est une maladie gntique, de transmission autosomique rcessive, dont la phase acclre pourrait aussi apparatre comme un modle de syndrome hmophagocytaire associ aux virus survenant dans un contexte de dcit immunitaire congnital.

favorisant lmergence dun syndrome hmophagocytaire. Enn, dans de rares cas, aucune tiologie nest mise en vidence : syndrome hmophagocytaire idiopathique .

volution
La mortalit globale rapporte dans la littrature varie entre 20 et 40 %. Nanmoins, cette affection survient trs souvent dans un contexte de pathologie svre et la cause du dcs nest pas toujours univoque : complications propres au syndrome hmophagocytaire, volution de la maladie associe. La lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale est un syndrome constamment fatal si aucune thrapeutique nest engage et la mdiane de survie spontane est de 2 3 mois. La gravit du syndrome hmophagocytaire associ aux virus dpend surtout du terrain sur lequel il survient. En effet, en dehors dune immunodpression sous-jacente chez des sujets apparemment sains, il ne ncessite le plus souvent aucun traitement spcique et la rgression spontane est de rgle. linverse, lexistence dune immunodpression svre, congnitale ou acquise, aggrave considrablement le pronostic. La survenue dun syndrome dactivation des macrophages au cours dun lymphome reprsente un facteur de mauvais pronostic. Lors dune pathologie auto-immune, en dehors dune immunodpression pralable, le traitement spcique semble efficace sur lvolution du syndrome hmophagocytaire. Lorsque lvolution est favorable, la rsolution des symptmes et des anomalies biologiques seffectue assez rapidement, en moyenne entre 1 et 8 semaines. La disparition totale des signes dhmophagocytose au niveau mdullaire peut tre plus tardive et persister plusieurs semaines ou mois sans que cela ait une signication particulire. Les rechutes, une fois la

Syndrome hmophagocytaire et cancers solides


La survenue dun syndrome hmophagocytaire a t dcrite dans lvolution dun certain nombre de cancers solides, notamment lorsquil existe des mtastases mdullaires : cancer de lovaire, gastrique, du nasopharynx, pulmonaire petites cellules, tumeur germinale mdiastinale, rhabdomyosarcome, angiosarcome. Encore une fois, lassociation de traitements immunosuppresseurs (polychimiothrapies) et la possibilit dinfections sintriquent.

tiologies diverses associes au syndrome hmophagocytaire


Lapparition dun syndrome hmophagocytaire semble tre favorise lors de situations varies, probablement par le biais daltrations des fonctions du systme immunitaire ou dinfections associes : transfusion sanguine, nutrition parentrale avec des soluts lipidiques, vaccination, glycognoses, traitements mdicamenteux (phnytone, acide valproque), intoxication thylique chronique, splnectomie. En conclusion, les tiologies du syndrome hmophagocytaire (tableau III) sont domines par la triade infection-dcit immunitaire-lymphome. Il nest pas rare de retrouver plusieurs cofacteurs associs

Le traitement du syndrome hmophagocytaire est non codi, en grande partie conditionn par ltiologie ou les pathologies associes. La lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale reprsente certainement le modle homogne de syndrome hmophagocytaire le mieux tudi du point de vue thrapeutique, en raison de lvolution naturelle constamment dfavorable. Cest la possibilit dune greffe de moelle osseuse allognique qui gouverne le pronostic. Le traitement du syndrome hmophagocytaire associ aux virus dpend du contexte au sein duquel il apparat. La gurison peut tre spontane lorsquelle survient chez un sujet jeune en dehors de toute pathologie associe (cf supra). Dans les autres cas, un traitement antiviral en prsence dun virus du groupe herps (ganciclovir, foscavir, aciclovir) ou antirtroviral dans le cadre dune infection VIH, parat utile. Les corticodes et le VP16 sont souvent utiliss en raison de leur action inhibitrice sur lactivation macrophagique, mais semblent tre rservs aux cas les plus svres et dans le cadre dune infection par lEBV, en association aux antiviraux. De faon paradoxale , on prconise plutt une rduction ou un arrt des traitements immunosuppresseurs, lorsque cela est possible, chez les patients soumis une immunodpression au long cours favorisant lapparition dune infection pouvant tre lorigine du syndrome hmophagocytaire (greffs rnaux). Le traitement du syndrome hmophagocytaire dans les autres cadres tiologiques est reprsent par celui du facteur inducteur. Lantibiothrapie antibactrienne ou antimycobactrienne associe aux mesures symptomatiques semble suffire dans ces infections. La polychimiothrapie est indique en cas de lymphome ou de pathologie maligne. Le traitement corticode serait efficace sur le syndrome hmophagocytaire associ aux pathologies auto-immunes actives . Enn, lorsque aucune tiologie nest retrouve, lutilisation des immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse peut permettre de passer un cap. Un traitement dpreuve antimycobactrie peut aussi se discuter.

Thomas Papo : Attach plein temps, service de mdecine interne du professeur JC Piette, groupe hospitalier La Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Papo T. Syndrome dactivation des macrophages. Syndromes hmophagocytaires. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0300, 2000, 3 p

Rfrences
[1] Flechaire A, Colle B, Bernard P, Dupuy O, Philippe P. Les syndromes hmophagocytaires. Rev Md Interne 1996 ; 17 : 157-162 [2] Henter JI, Arizo M, Elinder G, Imashuku S, Janka G. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998 ; 12 : 417-433 [3] Papo T, Andre MH, Amoura Z, Lortholary O, Tribout B, Guillevin L et al. The spectrum of acute hemophagocytic syndrome in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1999 : 26 : 927-930 [4] Reiner AP, Spivak JL. Hematophagic histiocytosis. A report of 23 new patients and a review of the literature. Medicine 1988 ; 67 : 369-888 [5] Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH, Simmons RL et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979 ; 44 : 993-1002 [6] Stepp S, Dufourq-Lagelousse R, Le Deist F, Bhawan S, Certain S, Mathew P et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999 : 286 : 1957-1959

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Thrombopnies
B Godeau, P Bierling

Introduction
Une thrombopnie est dnie par un chiffre de plaquettes infrieur 150 x 10 9/L (150 000/mm3). Elle peut tre dorigine centrale par dfaut de production, ou priphrique par consommation, anomalie de la rpartition, ou destruction immunologique. Il est habituellement facile de connatre son mcanisme grce au contexte clinique et aux rsultats des examens biologiques standards et du mylogramme obtenu par ponction de la moelle sternale. Il ny a en rgle pas de retentissement clinique lorsque le chiffre de plaquettes est suprieur 50 x 109/L. Les complications hmorragiques les plus graves (hmorragie digestive, hmaturie et surtout saignement crbromning) ne surviennent habituellement que si le taux de plaquettes est infrieur 20 x 109/L, sauf lorsquil existe un autre trouble de lhmostase ou de la coagulation. En prsence dune thrombopnie, les modalits thrapeutiques et lurgence de leur mise en uvre sont conditionnes par le mcanisme de la thrombopnie et la gravit du syndrome hmorragique.

Thrombopnie et grossesse La survenue dune thrombopnie chez une femme enceinte est un phnomne frquent. Il sagit le plus souvent dune thrombopnie gestationnelle idiopathique qui nentrane aucun risque, ni pour la mre ni pour lenfant, et qui ne ncessite aucune prcaution particulire pour laccouchement. Il sagit alors dune thrombopnie modre (suprieure 70 x 109/L) qui ne saccompagne daucun syndrome hmorragique. Le diagnostic repose sur les lments suivants : absence dautre cause de thrombopnie (liste de mdicaments +++) ; absence danticorps antiplaquettes ; absence dargument pour un syndrome hmolytique et urmique (SHU) ou un HELLP syndrome (absence dhypertension artrielle, fonction rnale, bilan hpatique et uricmie normaux) ; chiffre de plaquette normal avant et aprs la grossesse. Ce diagnostic nest cependant pas toujours ais car la grossesse peut galement aggraver chez la mre un purpura thrombopnique auto-immun (PTAI) stable jusquici, et un PTAI peut se rvler loccasion dune grossesse. Il existe alors un risque de thrombopnie nonatale qui justie un avis spcialis ds son diagnostic. Il faut enn systmatiquement liminer une consommation (SHU, HELLP syndrome, toxmie gravidique), en particulier lorsque la thrombopnie survient en n de grossesse.
Tableau I. Principaux mdicaments responsables de thrombopnies.
Thrombopnies centrales Chimiothrapies anticancreuses Colchicine Drivs du benzne Thiazidiques Antiviraux Antifoliques (Bactrimt, Malocidet) Radiothrapie Thrombopnies priphriques (immunologiques ou immunoallergiques) Quinine et quinidine Digitaliques Sulfamides antibactriens (Bactrimt) Sulfamides hypoglycmiants (Daonilt, Diabinset, Diamicront) Hparines non fractionnes et fractionnes Sels dor (Allochrysinet) Acide valproque (Dpakinet) Alpha-mthyldopa (Aldomett) Verapamil (Isoptinet) Rifampicine (Rifadinet) Vancomycine Ticlopidine (Ticlidt)
couches spontanes rptes, alopcie, phlbites rcidivantes) orienterait vers une thrombopnie satellite dune connectivite, et en particulier dun lupus.

Stratgie diagnostique
Donnes de linterrogatoire
Il permet de prciser les donnes qui suivent.

Quel est le retentissement de la thrombopnie ?


Linterrogatoire permet dapprcier limportance du syndrome hmorragique et rechercher des signes de gravit (saignements cutanomuqueux importants, cphale faisant craindre une hmorragie crbromninge, hmorragie digestive...).

Quelle est lanciennet de la thrombopnie ?


Il est indispensable danalyser dventuelles numrations antrieures et de rechercher des antcdents personnels ou familiaux de syndrome hmorragique survenu par exemple loccasion dintervention chirurgicale. Lanciennet de la thrombopnie va en effet orienter le diagnostic et conditionner en partie les indications thrapeutiques.

Existe-t-il des facteurs de risque dinfection par le virus de limmunodcience humaine (VIH) ? Un syndrome grippal a-t-il prcd la survenue de la thrombopnie ?
Lexistence de ce dernier orienterait vers une thrombopnie immunologique postvirale.

Existe-t-il un contexte faisant voquer la possibilit dune hpatopathie ?


Une exognose ou lexistence dune hpatopathie chronique doivent faire voquer la possibilt dune thrombopnie lie un hypersplnisme.

Quels sont les mdicaments ingrs par le patient ?


Lingestion de certains mdicaments peut classiquement tre complique de thrombopnie (tableau I). Une place part doit tre faite aux thrombopnies dues lhparine qui se compliquent habituellement de thromboses et non dhmorragies. En pratique, il est prudent dinterrompre la prise de tous les mdicaments, mme lorsque ceux-ci ne sont pas connus comme pouvant conduire la survenue dune thrombopnie.

Une transfusion a-t-elle t effectue rcemment ?


Elle orienterait vers le diagnostic de purpura post-transfusionnel.

Examen clinique
Il est habituellement normal au cours du purpura thrombopnique auto-immun (PTAI), en dehors dventuels signes hmorragiques. Lexistence dune organomgalie (hpatosplnomgalie, adnopathies) oriente vers une thrombopnie centrale, satellite dune hmopathie maligne, ou vers une thrombopnie

Elsevier, Paris

Existe-t-il des signes orientant vers une connectivite ?


La prsence de tels signes (arthralgies, photosensibilit, syndrome de Raynaud, fausses

4-0080 - Thrombopnies

Tableau II. Mcanismes des thrombopnies au cours de linfection par le VIH.


Thrombopnie centrale Dfaut de production : - infections opportunistes (mycobactrioses, infections mycotiques telles quune cryptococcose ou histoplasmose, infection par le Cytomgalovirus) - inltration de la moelle par un lymphome - toxicit des mdicaments en particulier antiparasitaires ou antiviraux Toxicit mdullaire directe du VIH Thrombopnie priphrique Immunologique : elle survient chez 10 20 % des patients et reprsente la plus frquente des cytopnies priphriques survenant au cours de linfection par le VIH. Elle peut survenir tous les stades de la maladie et peut mme rvler linfection par le VIH, ce qui justie quune srologie soit systmatiquement effectue devant toute thrombopnie immunologique Hypersplnisme Chez la majorit des patients, plusieurs mcanismes de la thrombopnie sont intriqus
associe une infection par le VIH (tableau II). On recherchera des signes en faveur dune hpatopathie chronique (angiomes stellaires, rythrose palmaire...) voquant un hypersplnisme. Enn, tout syndrome infectieux grave peut saccompagner dune thrombopnie parfois svre, essentiellement lie un mcanisme de consommation.

Examens paracliniques
Il faut en priorit conrmer la ralit de la thrombopnie en liminant une fausse thrombopnie par agglutination des plaquettes en prsence dEDTA (thylne-diamine-ttra-actique).

prsence oriente vers une microangiopathie, doit tre systmatique, de mme quun compte des rticulocytes en cas danmie. Ltude de lhmostase comprend une mesure du taux de prothrombine (TP), du temps de cphaline activ (TCA) et du brinogne. Elle est complte par une mesure des D-dimres et une recherche de produits de dgradation de la brine lorsquon suspecte une coagulation intravasculaire dissmine (CIVD). La ralisation dun bilan hpatique (transaminases, bilirubine, gamma-GT, phosphatases alcalines) est utile car la prsence dune anomalie doit faire rechercher une thrombopnie lie un hypersplnisme en rapport avec une hypertension portale et/ou une infection virale qui pourrat inuencer les indications thrapeutiques (par exemple, contre-indication relative de la corticothrapie en cas dinfection chronique par le virus de lhpatite B). Une srologie VIH sera effectue aprs en avoir averti le malade et avec son accord. Ltude du mylogramme est souvent indispensable an de prciser la nature centrale ou priphrique de la thrombopnie. La moelle est recueillie par ponction sternale qui peut tre ralise sans prcautions particulires, mme en cas de thrombopnie svre. En cas de thrombopnie centrale, le mylogramme montre une diminution voire une disparition des mgacaryocytes, ventuellement associe en cas de dysplasie des anomalies morphologiques tmoignant dun trouble de maturation des mgacaryocytes. Il peut galement rvler la prsence de cellules anormales, leucmiques ou mtastatiques. linverse, en cas de thrombopnie priphrique, la moelle est normale et riche en mgacaryocytes. Une biopsie mdullaire nest ralise que dans les rares cas ou le mylogramme ne permet pas de conclure.

Examens de seconde intention


Leur ralisation ne doit pas tre systmatique et ils ne sont justis que lorsque les examens prcdents ne permettent pas de conclure. La prsence danticorps antiplaquettes xs la surface des plaquettes (test direct) et/ou dans le srum du patient (test indirect) oriente vers la nature immunologique dune thrombopnie. Une augmentation des immunoglobulines (Ig) xes sur la membrane des plaquettes peut cependant tre observe sans que la thrombopnie ne rponde un mcanisme immunologique, et, linverse, les tests

Examens indispensables
La dtermination du groupe sanguin, la recherche dagglutinines irrgulires et danticorps anti-HLA doivent tre systmatiques, en particulier lorsque la thrombopnie est svre et pourrait ncessiter des transfusions en urgence. La numration formule sanguine (NFS) recherche des anomalies qualitatives et/ou quantitatives des autres lignes qui orienteraient vers une thrombopnie centrale. La recherche de schizocytes, dont la

Fausse thrombopnie lie lEDTA, un pige diagnostique connatre Les pseudo-thrombopnies lEDTA sont dues une agglutination plaquettaire dans le tube de prlvement sanguin ralis sur un milieu contenant de lEDTA. Cet anticoagulant a en effet la particularit de dissocier lun des complexes glycoprotiques de la membrane plaquettaire, la GPIIb/IIIa, et dexposer alors des noantignes ce qui permet sa reconnaissance par des anticorps antiplaquettes incapables de se xer in vivo sur la plaquette mais capable in vitro de provoquer leur agglutination. Les plaquettes agglutines sont alors comptes par lappareil automatique comme des globules rouges ce qui rend compte du chiffre bas indiqu par celui-ci (souvent infrieur 10 x 109/L). Lexistence dagglutinats peut tre repre par lhmobiologiste lors de lanalyse du frottis sanguin. Cette fausse thrombopnie est un artefact de laboratoire et ne saccompagne jamais de syndrome hmorragique. Ce diagnostic doit toujours tre limin avant de commencer un bilan tiologique, surtout lorsque la thrombopnie est de dcouverte fortuite, svre, et non accompagne de saignements. Il sera conrm en numrant les plaquettes sur du sang capillaire prlev au bout du doigt , ou en effectuant le prlvement sur un tube contenant un autre anticoagulant, par exemple le citrate.

sont ngatifs chez environ 10 % des malades prsentant dauthentiques thrombopnies immunologiques. Le test direct est par ailleurs difficilement ralisable lorsque la thrombopnie est svre (< 10 x 109/L). La caractrisation de la cible antignique des anticorps peut tre ralise laide de techniques immunochimiques par certains laboratoires spcialiss et permettre dauthentier le mcanisme immunologique de la thrombopnie dans les cas difficiles. Un bilan thyrodien sera propos devant tout signe vocateur de dysthyrodies qui peuvent tre associes la survenue dune thrombopnie immunologique. Des srologies virales (virus Epstein-Barr, Cytomgalovirus, hpatites...) seront effectues uniquement en fonction du contexte clinique. La recherche dune connectivite et en particulier dun lupus sera ralise systmatiquement, ds lors que le mcanisme immunologique de la thrombopnie est dmontr. Elle comprend la recherche de facteurs antinuclaires et danticorps anti-Ro (SSA) complte par la ralisation dun test de Coombs direct en cas danmie hmolytique (syndrome dEvans). La recherche danticorps antiphospholipides (anticoagulant circulant et anticorps anticardiolipines) doit tre ralise lorsquil existe des signes faisant craindre la prsence dun syndrome des antiphospholipides primaire ou associ un lupus (thromboses veineuses ou artrielles rcidivantes, avortements spontans rpts). La dure de vie isotopique des plaquettes consiste marquer les plaquettes du patient avec un isotope (Indium 111) et mesurer la dcroissance de la radioactivit. En cas de thrombopnie centrale, la dure de vie des plaquettes est normale (environ 6 8 jours), alors quelle est trs raccourcie en cas de thrombopnie priphrique ( 2 jours). Dans ce dernier cas, lexamen permet de dterminer le lieu de destruction des plaquettes (splnique et/ou hpatique), ce qui pourrait, pour certains, guider les indications thrapeutiques. Le dosage du taux de thrombopotine plasmatique permettra probablement dans un proche avenir de diffrencier les thrombopnies dorigine centrale par insuffisance de production (le taux de thrombopotine est alors trs lev) des thrombopnies priphriques o le taux de thrombopotine est normal ou modrment augment. Au terme de cette dmarche diagnostique, il est habituellement possible de prciser le mcanisme central ou priphrique de la thrombopnie et den dterminer la cause (g 1).

Principales causes de thrombopnies


Thrombopnies centrales
Elles se caractrisent par une moelle pauvre en mgacaryocytes et par une atteinte frquente des autres lignes hmatopotiques. Les principales causes sont les hmopathies malignes (lymphodes ou mylodes), les aplasies mdullaires idiopathiques ou secondaires une exposition un toxique (radiothrapie, chimiothrapie, mdicaments) ou une infection virale, les envahissements par des cellules mtastatiques. ll ne faut cependant pas mconnatre des causes bnignes rapidement rversibles telles quune carence aigu en folates ou une intoxication

Thrombopnies - 4-0080

Plaquettes < 150 x 109/L

liminer une fausse thrombopnie par agglutination des plaquettes en prsence d'EDTA

NFS, hmostase (TP, TCA, fibrinogne), mylogramme

NFS : anomalies des autres lignes Mylogramme : moelle pauvre et/ou anormale Thrombopnie centrale

NFS : autres lignes normales Mylogramme : moelle riche et normale Thrombopnie priphrique

Chez lenfant, le PTAI survient souvent dans les jours qui suivent une infection virale et une gurison en quelques semaines est observe dans 80 % des cas. Chez ladulte, une volution chronique est au contraire la rgle et seuls 20 30 % des patients gurissent en moins de 6 mois, spontanment ou aprs un traitement par corticodes et/ou Ig intraveineuses (IgIV). La mortalit par hmorragie est infrieure 3 %.
absence danomalies de lhmostase ; mylogramme montrant une moelle normale et riche en mgacaryocytes ; prsence danticorps antiplaquettes situs sur la surface des plaquettes et/ou dans le srum dans 90 % des cas ; absence de cause mdicamenteuse.

Mtastases Hmopathies Carences vitaminiques, alcool

Transfusion rcente : PPT ? Anomalie de l'hmostase : CIVD Hypersplnisme : anomalie de rpartition Hmolyse, schizocytes : microangiopathie ? Absence de causes videntes : PTAI isol ou associ (lupus, hmopathie lymphode, VIH...) Mdicaments : thrombopnie immunoallergique

Thrombopnies immunoallergiques dorigine mdicamenteuse


Elles sont secondaires la prsence dun anticorps capable de se xer sur la membrane plaquettaire uniquement en prsence du mdicament responsable. Elles surviennent brutalement et sont souvent svres et associes un syndrome hmorragique important. Elles gurissent en rgle en moins de 10 jours aprs larrt du mdicament responsable. Le diagnostic repose sur le contexte clinique (il faut rechercher une modication du traitement dans les jours qui ont prcd la dcouverte de la thrombopnie). Une thrombopnie immunoallergique peut cependant tre occasionnellement induite par un mdicament ingr depuis plusieurs annes. Limputabilit est rarement dmontre avec certitude au laboratoire. La rintroduction du mdicament est formellement contre-indique. Le mcanisme des thrombopnies lhparine est galement immunoallergique, mais les caractristiques cliniques en sont diffrentes. Elles sont frquentes, peuvent survenir quel que soit le type dhparine utilis, et surviennent habituellement 10 jours aprs le dbut du traitement, exceptionnellement au-del du 25e jour. La numration des plaquettes doit donc tre systmatique dans les 5 10 jours qui suivent la mise en route dun traitement par hparine, mme dose prventive (obligation mdicolgale). La thrombopnie est souvent infrieure 100 x 109/L et peut se compliquer de thromboses artrielles ou veineuses alors que les complications hmorragiques sont rares. Elle se corrige rapidement aprs larrt du traitement. Il existe une allergie croise entre les diffrents types dhparine dans plus de 10 % des cas. Le diagnostic repose sur le contexte ; toute thrombopnie survenant sous hparine doit faire discuter linterruption du traitement. Une conrmation diagnostique peut tre apporte par le laboratoire o diffrentes techniques permettent de mettre en vidence la prsence danticorps antiplaquettes hparine-dpendants.

1 Dmarche diagnostique devant une thrombopnie. EDTA : thylne-diamine-ttra-actique ; NFS : numration formule sanguine ; TP : taux de prothrombine ; TCA : temps de cphaline activ ; PPT : purpura post-transfusionnel ; CIVD : coagulation intravasculaire dissmine ; PTAI : purpura thrombopnique autoimmun ; VIH : virus de limmunodcience humaine.
alcoolique aigu. Les thrombopnies centrales constitutionnelles sont plus rares. Lenqute familiale oriente alors le diagnostic.

Thrombopnies priphriques par anomalie de rpartition


Elles sont presque toujours dues un hypersplnisme et sont alors en rapport avec une splnomgalie le plus souvent due une hypertension portale. La principale cause est la cirrhose. La thrombopnie est habituellement modre avec un chiffre de plaquettes suprieur 50 x 109/L et saccompagne souvent dune neutropnie et dune anmie modre. Elle nentrane pas directement de complications hmorragiques.

Thrombopnies priphriques par consommation


La CIVD est la cause la plus frquente de thrombopnie par consommation. La thrombopnie saccompagne dun abaissement du TP et du taux du brinogne. Le diagnostic est conrm par la prsence de produits de dgradation de la brine et par une augmentation du taux des D-dimres. Le contexte clinique est habituellement vocateur : sepsis grave, mtastase mdullaire (en particulier prostatique), pathologies obsttricales, leucmie aigu promylocytaire, accident transfusionnel. Les microangiopathies thrombotiques regroupent le purpura thrombotique thrombocytopnique (PTT), galement appel syndrome de Moschowitz, et le SHU. On rapproche du SHU, le HELLP syndrome qui est une forme grave de toxmie gravidique associant clampsie, anmie hmolytique, thrombopnie et atteinte hpatique. Le PTT associe de la vre, des signes neurologiques centraux uctuants et un syndrome hmorragique dintensit habituellement modre. Au plan biologique, la thrombopnie est associe une insuffisance rnale, une anmie hmolytique caractrise par la prsence de nombreux schizocytes qui tmoignent de son caractre mcanique, et souvent une CIVD modre. Le PTT peut accompagner une infection virale en particulier par le VIH, compliquer lvolution dun lupus ou dune greffe de moelle, ou sobserver au cours de certains cancers comme la linite gastrique. Il peut galement compliquer ladministration de certains traitements (chimiothrapies, ciclosporine...). Au cours du SHU, le tableau est voisin mais latteinte rnale est au premier plan.

Thrombopnies priphriques par destruction immunologique


Elles peuvent tre dues la prsence : dun autoanticorps (PTAI ) ; dun anticorps reconnaissant les plaquettes en prsence dun mdicament (mcanisme immunoallergique) ; dun alloanticorps (thrombopnie nonatale alloimmune et purpura post-transfusionnel).

Purpura thrombopnique auto-immun


Il est d lexistence dautoanticorps dirigs contre des dterminants antigniques exprims par les glycoprotines de la membrane plaquettaire qui, en se xant sur la plaquette, vont entraner sa destruction par le systme des phagocytes mononucls, en particulier splniques. Il peut tre isol ou compliquer lvolution dun lupus, dune hmopathie lymphode ou dune infection virale aigu ou chronique, en particulier par le VIH. Dans ce dernier cas, le mcanisme de la thrombopnie peut galement associer une insuffisance de production (tableau II). Le diagnostic de PTAI repose sur les lments suivants : thrombopnie isole sans anomalie des autres lignes ;

Thrombopnies dues un alloanticorps


Elles sont rares. De la mme manire quil existe des systmes de groupes rythrocytaires, les glycoprotines de la membrane plaquettaire expriment des polymorphismes antigniques qui dnissent des groupes plaquettaires (phnotype). Chez les sujets prsentant un phnotype plaquettaire rare, la transfusion ou la grossesse peuvent provoquer

4-0080 - Thrombopnies

lapparition dalloanticorps antiplaquettes. Ces alloanticorps peuvent tre responsables de thrombopnies nonatales, dun purpura posttransfusionnel, ou dune absence de rendement des transfusions de plaquettes. Les thrombopnies nonatales sont dues au passage transplacentaire dalloanticorps de nature IgG de la mre vers lenfant. Par exemple, chez une femme de phnotype plaquettaire rare HPA1a ngatif prsentant un alloanticorps anti HPA1a, il existe un risque de thrombopnie nonatale si lenfant est de phnotype plaquettaire HPA1a positif. Le purpura posttransfusionnel survient lui aussi le plus souvent chez des patients de phnotype plaquettaire HPA1a ngatif allo-immuniss lors dune grossesse ou dune transfusion antrieure. loccasion dune nouvelle transfusion contenant des plaquettes de phnotype HPA1a positif, les alloanticorps du receveur vont provoquer la destruction des plaquettes transfuses, mais galement, pour une raison que lon ignore, des plaquettes HPA1a ngatives du receveur. La thrombopnie, souvent svre, survient habituellement dans les 10 jours qui suivent la transfusion.

Tableau III. Critres de gravit dune thrombopnie.


Importance de la thrombopnie Le taux de plaquettes est lui seul insuffsant pour apprcier le risque de saignement Importance du syndrome hmorragique Hmorragies viscrales graves (crbro-mninge, digestive) Hmorragies cutano-muqueuses importantes : - purpura ecchymotique extensif - pistaxis bilatrale ou mnomtrorragies importantes - bulles hmorragiques dans la bouche Lis au terrain Sujet g, nourrisson Tare viscrale associe (HTA, ulcre gastroduodnal...) Prise de mdicament modiant lhmostase primaire ou favorisant les saignements (anticoagulants, AINS, aspirine) Association une autre anomalie de lhmostase ou de la coagulation Ncessit dun geste traumatique mme mineur Mcanisme de la thrombopnie Le risque est major en cas de thrombopnie centrale
HTA : hypertension artrielle ; AINS : anti-inammatoires non strodiens.

deffectuer un geste traumatique mme quand celui-ci est considr comme mineur (extraction dentaire, ponction...). Les modalits thrapeutiques sont rsumes dans la gure 2 et sont conditionnes par le mcanisme de la thrombopnie. Dans tous les cas, il faut envisager la pratique dun geste local susceptible dinterrompre le saignement (mchage dune pistaxis, suture chirurgicale dun ulcre gastrique...) et viter tous les gestes potentiellement traumatiques susceptibles daggraver la situation (pose dun cathther central, ponction lombaire, sondage urinaire...). Lhospitalisation en milieu spcialis en urgence est la rgle, ds lors quil existe des signes de gravit (cf supra).

Thrombopnie centrale
Le traitement repose sur la transfusion de plaquettes, associe au traitement de la maladie causale. Lobjectif est dobtenir un chiffre de plaquettes suprieur 20 x 109/L, habituellement suffisant pour obtenir un effet hmostatique. On dispose de concentrs plaquettaires standards qui ncessitent pour constituer une dose thrapeutique chez ladulte de prlever une dizaine de donneurs et des concentrs plaquettaires daphrse, prlevs chez un seul donneur par cytaphrse, qui contiennent chacun lquivalent en plaquettes de 5 15 concentrs standards. Les avantages des concentrs plaquettaires daphrse sont un risque moindre de transmission de maladies virales et de survenue dune alloimmunisation, qui peut tre responsable dune inefficacit transfusionnelle lors de transfusions ultrieures incompatibles. Lutilisation de concentrs plaquettaires daphrse doit donc tre privilgie lorsquil existe une pathologie qui va ncessiter des transfusions rptes pendant une priode prolonge et que le pronostic de la maladie causale nest pas pjoratif court terme. Son cot est cependant plus lev, et sa disponibilit souvent limite en raison du caractre astreignant du don. Dans tous les cas, le rendement de la transfusion plaquettaire doit tre appreci en mesurant le chiffre de plaquettes 12 18 heures aprs son administration. En dehors de la

Modalits thrapeutiques
Elles sont conditionnes par le mcanisme de la thrombopnie et lvaluation du risque de survenue et/ou de la gravit du syndrome hmorragique. La svrit de la thrombopnie ne permet pas en effet elle seule dapprecier le risque de saignement viscral grave, en particulier crbromning ou digestif, et de dterminer le degr durgence. Les autres facteurs devant tre pris en compte sont le mcanisme de la thrombopnie, limportance du syndrome hmorragique cutanomuqueux, le terrain, lassociation dautres troubles de lhmostase et de la coagulation, et le contexte clinique (ncessit dun geste chirurgical par exemple) (tableau III). Le risque hmorragique est plus lev en cas de thrombopnie centrale, le malade tant expos des complications hmorragiques graves ds que le chiffre de plaquettes est infrieur 20 x 109/L alors que des thrombopnies priphriques trs svres (< 5 x 109/L) nont souvent aucune traduction clinique. Limportance du syndrome hmorragique cutanomuqueux est un lment capital pour apprcier le risque de saignement grave. Il est en effet exceptionnel quun saignement mettant en jeu le pronostic vital ne soit pas prcd dun syndrome hmorragique cutanomuqueux svre, en particulier lorsque la thrombopnie est priphrique immunologique. Les signes qui doivent faire craindre une telle complication sont lexistence dun purpura et/ou dhmatomes tendus saggravant rapidement et lexistence dhmorragies muqueuses importantes (mnomtrorragies, pistaxis spontanes, surtout si elles sont bilatrales, gingivorragies spontanes, bulles hmorragiques dans la bouche). La surveillance du fond dil la recherche dhmorragies rtiniennes qui pourraient tre annonciatrices dhmorragie crbrale est utile, en particulier en cas de thrombopnie centrale. Lintrt de cet examen est discut au cours des thrombopnies priphriques o lvaluation de limportance du syndrome hmorragique cutanomuqueux semble suffisant pour apprcier le risque de survenue dune hmorragie grave. Le terrain est aussi un lment qui conditionne le degr durgence. Le risque hmorragique est plus important chez le sujet g ou au contraire chez le nourrisson et lassociation une tare

viscrale telle quune hypertension artrielle mal controle ou un ulcre gastroduodnal volutif augmente le rique de saignement grave ; il faut enn tenir compte de la prise ventuelle de mdicaments pouvant modier lhmostase ou favoriser lapparition dun saignement digestif (antivitamines K, aspirine, anti-inammatoires non strodiens), de lassociation avec dautres troubles de lhmostase ou de la coagulation (insuffisance hpatocellulaire, dcit en facteur de la coagulation...), et de la ncessit

Geste d'hmostase locale Arrt des mdicaments responsables de thrombopnie ou de thrombopathie ou interfrant avec la coagulation

Thrombopnie centrale

Thrombopnie priphrique

Transfusions de plaquettes

Urgence vitale ?

NON

OUI

Corticodes per os + IgIV ou Bolus de Solu-Mdrol

IgIV + bolus de Solu-Mdrol + changes plasmatiques + transfusions de plaquettes

2 Modalits thrapeutiques devant une thrombopnie svre.

Thrombopnies - 4-0080

prsence dalloanticorps, de nombreuses causes non immunologiques peuvent expliquer une nonrecirculation des plaquettes transfuses : splnomgalie, vre et sepsis, antibiotiques, hmorragie importante avec consommation. Le rythme des transfusions dpend du rendement transfusionnel et de la situation clinique : en cas de persistance du saignement ou du risque hmorragique, il peut tre ncessaire de rpter les transfusions pendant plusieurs jours, voire de les fractionner au cours du nycthmre.

Thrombopnie priphrique par consommation


En cas de CIVD, seul le traitement de la cause peut faire esprer larrt du saignement. Lintrt des transfusions de concentrs de plasma et de plaquettes est discut de mme que lutilisation de lhparine. En cas de microangiopathie, le traitement repose sur ladministration dantiagrgants plaquettaires associs des changes plasmatiques effectus avec des concentrs de plasma frais et non de lalbumine.

Thrombopnie priphrique, par destruction immunologique


Nous prendrons le PTAI comme modle de description. Il faut distinguer la phase aigu, qui correspond aux premiers mois dvolution, et la phase chronique. Il est en effet exceptionnel dobserver une gurison spontane au-del de ce dlai, ce qui justie alors lutilisation de traitements invasifs lorsque la gravit de la thrombopnie limpose.

Traitement pendant la phase aigu


Lobjectif du traitement cette phase de la maladie est de prvenir la survenue dun syndrome hmorragique grave en autorisant uniquement les traitements dont les effets secondaires sont mineurs

car une correction spontane est possible pendant les premiers mois dvolution. En cas de syndrome hmorragique modr, une corticothrapie la dose de 1 mg/kg/j dquivalent prednisone (Cortancylt) est propose. Ce traitement est administr pendant une priode de 3 semaines puis interrompu en quelques jours. Il ny a pas dindication le prolonger car les effets secondaires potentiels dune corticothrapie prolonge sont trop importants par rapport leffet thrapeutique attendu. Lorsquil existe un syndrome hmorragique cutanomuqueux plus important, lurgence justie dutiliser un traitement par IgIV et/ou une corticothrapie forte dose. Les IgIV sont utilises la dose totale de 2 g/kg administre en 48 heures. Leur cot trs lev limite leur emploi ; des arguments existent dans la littrature pour penser quune dose de 1 g/kg est suffisante, au moins pour certains patients. Les corticodes forte dose sont administrs sous la forme de un trois bolus intraveineux de 15 mg/kg de mthylprednisolone (Solu-Mdrolt), en ne dpassant pas une dose totale de 1 g par perfusion. Les transfusions de plaquettes sont rserves aux situations o le pronostic vital est immdiatement mis en jeu (essentiellement les hmorragies crbromninges) car leur intrt est trs discutable au cours des thrombopnies priphriques dans la mesure o les plaquettes transfuses sont immdiatement dtruites. Ces traitements permettent daugmenter transitoirement le chiffre de plaquettes chez la majorit des patients et de matriser une complication hmorragique. Cet effet nest malheureusement le plus souvent que transitoire, en particulier chez ladulte o le PTAI devient chronique dans 70 % des cas. En cas de rcidive de la thrombopnie, une abstention thrapeutique (ou pour certains un traitement par la dapsone [Disulonet]) peut tre propose si le risque de syndrome hmorragique grave est considr comme

faible ou absent. Dans le cas contraire, il faudra renouveler les traitements initialement efficaces (corticodes et/ou IgIV) et viter de proposer prcocement (cest--dire avant au moins 6 mois dvolution) une splnectomie un patient ayant encore une chance de gurir spontanment .

Traitement des formes chroniques


La conduite tenir dpend de lvaluation du risque hmorragique (intensit de la thrombopnie, existence de complications hmorragiques, terrain...). Une abstention thrapeutique est la rgle lorsque le chiffre de plaquettes est suprieur 50 x 109/L et quil ny a pas de complications hmorragiques. Entre 30 et 50 x 109 plaquettes/L, lattitude thrapeutique dpend du terrain et de lexistence de complications hmorragiques. Lorsque le chiffre de plaquettes est infrieur 30 x 109/L, la splnectomie reste le meilleur traitement et permet dobtenir une gurison ou un chiffre de plaquettes suprieur 50 x 109/L mettant le patient labri de complications hmorragiques dans plus de 80 % des cas. La prise de pnicilline V pendant plusieurs annes au dcours de la splnectomie est justie en raison du risque dinfection grave pneumocoque. De mme, une vaccination contre les infections germes encapsuls (pneumocoque, Haemophilus inuenzae, mningocoque) devra tre propose. En cas dchec de la splnectomie, la dapsone (Disulonet) ou le danazol (Danatrolt) peuvent tre indiqus. Ce nest que lorsque ces traitements peu coteux et souvent bien tolrs sont inefficaces, que des traitements plus lourds tels que les immunosuppresseurs seront proposs aprs un avis spcialis, en se rappelant que des traitements qui staient avrs inefficaces avant la splnectomie peuvent le devenir aprs.

Bertrand Godeau : Praticien hospitalo-universitaire, service de mdecine interne I (Pr Annette Schaeffer). Philippe Bierling : Professeur des Universits, praticien hospitalier, laboratoire dimmunologie leucoplaquettaire, centre de transfusion sanguine Hpital Henri-Mondor, 51, avenue de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Crteil, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : B Godeau et P Bierling. Thrombopnies. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0080, 1998, 5 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Traitements antiplaquettaires
JM Zini

es traitements antiplaquettaires ont permis une rduction des risques thrombotiques artriels et donc une rduction de la mortalit chez les patients vasculaires. Dans cette classe thrapeutique laspirine et la ticlopidine ont montr leur efficacit travers de grands essais cliniques. Le clopidogrel est un nouveau driv de la ticlopidine qui a montr, dans certaines indications, une supriorit sur laspirine et qui a une tolrance au moins aussi bonne. De nouvelles thrapeutiques sont en cours de dveloppement (ridogrel, integrline, lamiban, Roprot), mais leurs indications restent prciser. En prvention primaire le rapport entre le risque hmorragique et le bnce antithrombotique nest pour le moment pas suffisamment favorable pour prconiser ces thrapeutiques chez les sujets sans antcdent vasculaire. En conclusion, laspirine reste pour le moment le mdicament antiplaquettaire de rfrence et toute nouvelle thrapeutique doit lui tre compare.

Elsevier, Paris.

Introduction
Les plaquettes jouent un rle majeur dans les thromboses artrielles et dans les complications ischmiques de lathrosclrose en interagissant avec la paroi vasculaire. Les fonctions plaquettaires sont nombreuses : adhsion, activation, agrgation, scrtion de granules, apparition dactivits procoagulantes la surface des plaquettes qui, toutes, sont susceptibles de favoriser la thrombogense. Les mdicaments antiplaquettaires utiliss aujourdhui inhibent un ou plusieurs de ces processus dactivation plaquettaire. Durant les dix dernires annes, de nombreux travaux fondamentaux et cliniques ont permis de prciser les indications de ces thrapeutiques. Cette revue sera accentue sur les deux antiplaquettaires le plus couramment utiliss, laspirine et la ticlopidine. Les nouvelles molcules seront abordes galement, mais leur indication est encore lobjet de dbats.

Tableau I. Principaux mdicaments antiplaquettaires et mcanisme daction.


Mdicaments Aspirine Ticlopidine et clopidogrel Dipyridamole Flurbiprofne Iloprost Integrline Ridogrel Anticorps monoclonal anti-GPIIb-IIIa Mcanisme daction principal Inhibition irrversible de la cyclo-oxygnase plaquettaire Inhibition irrversible de lactivation et de lagrgation des plaquettes induite par ladnosine-diphosphate Inhibition de la phosphodiestrase et augmentation du taux dadnosine monophosphate Inhibition rversible de la cyclo-oxygnase plaquettaire Inhibition de lagrgation plaquettaire Peptide avec une squence RGD inhibant de faon rversible la xation du brinogne avec la GPIIb-IIIa Inhibition de la thromboxane synthtase et du rcepteur du thromboxane Inhibition de linteraction du brinogne avec la GPIIb-IIIa
gravidique et le syndrome primaire des antiphospholipides. Ces recommandations sont donc beaucoup plus larges que celles retenues dans les autorisations de mise sur le march (AMM) par lagence franaise du mdicament. Elles dcoulent de consensus internationaux sur lutilisation de lASA. s Traitement de linfarctus du myocarde la phase aigu : lASA doit tre prescrit en association ou non avec lhparine ou un thrombolytique [2]. s Prvention secondaire de linfarctus du myocarde : le rle prventif de lASA est gnralement accept. En 1988, un comit a revu 25 essais cliniques utilisant un agent antiplaquettaire dans la prvention secondaire des accidents vasculaires. Presque tous montraient un effet favorable avec, comme rsultats globaux, une rduction de 15 % de la mortalit par accident vasculaire et de 30 % de la rcidive dinfarctus du myocarde ou daccident vasculaire crbral chez 29 000 patients [1]. s Pontages, angioplasties, stules dhmodialyse et stents : lASA a dmontr une efficacit dans la prvention du risque docclusion vasculaire dans les

Mdicaments antiplaquettaires
Le mcanisme daction des mdicaments antiplaquettaires a t rsum (tableau I). Ces molcules agissent des niveaux diffrents sur lactivation plaquettaire, et les essais cliniques en cours sur leur association devraient dboucher sur une meilleure prvention du risque thrombotique.

plaquettes et est un puissant vasoconstricteur. Une plaquette inhibe par lASA sera dciente en COX sa vie entire (7 10 jours), car elle na pas la capacit de synthtiser de nouvelles protines (par absence de noyau). En revanche, les cellules nucles, et en particulier les cellules endothliales, retrouvent leur capacit de synthse des prostaglandines en quelques heures. Une prise par 24 heures en continu permet une action inhibitrice totale sur lenzyme COX.

Principales indications
Les indications de lASA comme agent antiplaquettaire sont : le traitement la phase aigu et au long cours de linfarctus du myocarde, les pontages et les angioplasties coronaires, le traitement des patients avec un angor stable ou instable et les accidents vasculaires crbraux ischmiques. Le traitement par lASA peut tre discut dans dautres situations cliniques, en particulier les artriopathies priphriques, les valvulopathies, la brillation auriculaire, la prvention primaire de linfarctus du myocarde, les thrombocytoses, le diabte, la toxmie

Aspirine
Mcanisme daction
Elsevier, Paris

Laspirine ou lacide actylsalicylique (ASA) inhibe de manire irrversible une enzyme, la cyclooxygnase (COX). Cette inhibition provoque larrt de la production de thromboxane A2 par les plaquettes actives. Le thromboxane A2 entrane lagrgation des

4-0200 - Traitements antiplaquettaires

pontages coronariens. Dans les angioplasties, lASA diminue le risque de complications thrombotiques immdiates, mais na pas deffet sur les complications plus tardives comme la restnose. Dans les stents, la position volue rapidement en fonction des nouvelles tudes cliniques. Lassociation ASA et ticlopidine semble trs efficace. s Angor stable et instable : quatre essais cliniques randomiss en double aveugle ont montr clairement lefficacit de lASA dans la prvention de linfarctus du myocarde chez les patients prsentant un angor stable ou instable. LASA utilis seul, ou avec lhparine, diminue de 50 70 % la mortalit et le risque dinfarctus du myocarde. s Accidents vasculaires crbraux ischmiques : lASA permet une diminution de la mortalit aprs un accident ischmique crbral transitoire. Une mtaanalyse a montr galement une diminution du risque daccident vasculaire crbral et dinfarctus du myocarde non mortel. Les premires tudes utilisaient des dosages levs (1 g/j) [6] mais des tudes plus rcentes montrent le mme avantage avec des doses beaucoup plus faibles (75 mg/j) [11]. Les donnes de la littrature sont beaucoup moins claires en cas daccident vasculaire crbral constitu, et lindication de lASA dans cette pathologie ncessite de nouvelles tudes randomises. s Artriopathies priphriques : lASA rduit le risque de thrombose des prothses vasculaires. La frquence des accidents vasculaires dans dautres territoires (infarctus du myocarde ou accident vasculaire crbral) lgitime la prescription dASA. LASA na pas montr defficacit dans les artriopathies distales. s Valvulopathies et prothses valvulaires : lindication de lASA est trs limite dans ces pathologies. Il peut tre utilis en association avec les anticoagulants en cas dembolie, malgr un international normalised ratio (INR) dans des valeurs thrapeutiques. s Prvention primaire des infarctus du myocarde : deux tudes rcentes multicentriques ont t menes chez des hommes mdecins nayant pas dantcdent dinfarctus du myocarde. Les rsultats ont montr une rduction du risque dinfarctus du myocarde dans ltude amricaine et nont pas montr de diffrence dans ltude britannique. Mais une analyse globale sur ces deux tudes montre un avantage de lASA dans la prvention des infarctus du myocarde non mortels et dans les accidents vasculaires probablement cause du petit chantillon de ltude anglaise. Les donnes pour la population fminine sont beaucoup plus sujettes controverse. Malgr des rsultats favorables, il nest pas recommand dutiliser lASA en prvention primaire, car lincidence daccidents vasculaires chez les sujets sains est trs faible et le risque de syndrome hmorragique toujours prsent (10 accidents vasculaires crbraux hmorragiques chez les patients prenant de lASA par rapport 2 chez les sujets prenant le placebo, suivi de 5 ans sur 22 000 personnes). s Thrombocytoses : les thrombocytoses secondaires ne sont pas une indication de lASA. La situation est diffrente dans les syndromes myloprolifratifs et en particulier dans les thrombocytmies essentielles. En cas drythromlalgies, lASA a une remarquable efficacit. Chez les patients faible risque vasculaire, il ny a pas dtude prcisant la place de lASA. Dans la population haut risque il est probable que les traitements cytotoxiques soient le traitement de choix.

s Diabte : lASA permet de diminuer les vnements vasculaires comme la conrm une mta-analyse de 1994 [2]. La dose minimale efficace nest pas encore tablie. s Syndrome primaire des antiphospholipides : lASA est lun des traitements, surtout lors des grossesses, mais aucune tude randomise ne le conrme. En cas daccident thrombotique veineux, une anticoagulation au long cours est imprative. s Thromboses veineuses : lASA est capable de prvenir les thromboses veineuses aprs chirurgie, mais cet effet est deux fois moins important que les hparines de bas poids molculaire. LASA et les autres mdicaments antiplaquettaires ne sont donc pas indiqus dans la prvention des thromboses veineuses postopratoires.

doit tre vite. Dans certaines circonstances (thrombolyse, embolies systmiques sur prothse cardiaque), cette association est ncessaire mais les rsultats dessais cliniques comportant ces thrapeutiques ne sont pas encore publis.

Suivi biologique
Aucun examen biologique nest ncessaire pour suivre un patient sous ASA. Certains prconisent deffectuer un hmogramme la recherche de saignement occulte. Pour conclure, lASA a montr, travers de nombreux essais cliniques, une efficacit thrombotique. Cet effet est indpendant de lge, du sexe et des facteurs de risque cardiovasculaire. lheure actuelle, et en attendant les rsultats de nouveaux essais cliniques, il est raisonnable de prescrire des doses de 80 160 mg/j dans la plupart des indications envisages. Il est aussi conseill de dbuter dans les situations aigus des doses de 300 mg/j. Ces recommandations ne peuvent tre que gnrales et doivent tre modules en fonction de chaque patient.

Doses
Les essais cliniques ont dmontr que les doses dASA infrieures 300 mg/j prviennent les complications thrombotiques. Une tude nerlandaise [10] a compar, dans les accidents vasculaires crbraux transitoires, les doses de 30 et 283 mg. Il ny avait pas de diffrence signicative entre les deux posologies en terme de complications secondaires ou deffet antithrombotique. Une mta-analyse na pas retrouv de diffrence, en terme dactivit antithrombotique, entre les essais utilisant 900 1 500 mg/j contre placebo, et les essais utilisant 300 325 mg/j contre placebo [2]. La dose optimale dASA semble donc tre entre 30 mg et 320 mg/j. Une posologie journalire entre 80 et 160 mg est conseille car elle respecte les critres de simplicit, daction maximale et le risque des prises oublies. Une dose de 300 mg est ncessaire pour obtenir un effet rapide quand le traitement est dbut en situations thrombotiques aigus.

Ticlopidine et drivs
Mcanismes daction et pharmacocintique
La ticlopidine inhibe lagrgation induite par ladnosine-diphosphate. Cette molcule nest pas active in vitro. Les mtabolites actifs altrent la transduction du signal induit par ladnosinediphosphate mais sans que le mcanisme molculaire soit connu. Il est probable que les autres effets sur la plaquette dcoulent de cette inhibition (diminution de la liaison du brinogne au complexe GPIIb-IIIa, inhibition de lagrgation induite par le collagne, lacide arachidonique, ladrnaline ou la thrombine). Leffet de la ticlopidine est retard et natteint un plateau quau bout dune semaine. larrt du traitement, les effets plaquettaires disparaissent en une semaine du fait du caractre irrversible de laction de ce mdicament.

Formes galniques
Les diffrentes formes dASA diffrent par le lieu et la cintique dabsorption, mais la pharmacocintique est identique pour toutes ces formes, une fois le mdicament absorb (demi-vie de 20 minutes). Lintrt des formes dlitement entrique na pas t dmontr.

Principales indications s Accidents vasculaires crbraux : les tudes


CATS et TASS (Ticlopidine aspirine stroke study) [7] ont montr un effet bnque de la ticlopidine. Ltude CATS a montr, chez des patients ayant eu un accident vasculaire crbral rcent, une diminution du risque de rcidive daccident vasculaire crbral, dinfarctus du myocarde et de la mortalit vasculaire par rapport la prise de placebo. Ltude TASS dveloppe dans les accidents vasculaires crbraux transitoires ou rapidement rgressifs a retrouv un effet suprieur lASA, en prenant comme critres la mortalit globale et la rcidive daccidents ischmiques neurologiques non mortels (sans diffrence de sexe). s Artriopathies des membres infrieurs : une mta-analyse comportant quatre tudes sur un total de 618 patients prsentant une claudication intermittente a montr une rduction relative du risque de 66 % pour la ticlopidine par rapport un traitement par placebo. Ltude STIMS a mis en vidence une rduction de la mortalit, de lincidence dinfarctus du myocarde, daccident vasculaire crbral et daccident ischmique transitoire dans le groupe trait par la ticlopidine. long terme, le groupe de patients traits par ticlopidine a galement une rduction de 50 % de la ncessit de revascularisation chirurgicale au niveau des membres infrieurs. s Angor instable : ltude STAI [3] a montr que ladministration de ticlopidine dans les 48 premires heures permettait de rduire le risque dinfarctus du myocarde et de mortalit de cause vasculaire chez les sujets prsentant un angor instable.

Effets indsirables
Les ractions allergiques sont rares. Le risque de constipation avec lASA a t retrouv dans plusieurs tudes indpendamment de la dose [6]. Les effets secondaires les plus frquents sont la toxicit gastrique, rnale et le risque hmorragique. Les donnes cliniques et endoscopiques ont montr que le risque hmorragique et de gastrite tait dosedpendant. Par ailleurs, linhibition de la synthse rnale de prostaglandines aux doses faibles dASA (infrieures 320 mg/j) est pratiquement ngligeable. Ce faisceau darguments plaide encore pour lutilisation de doses entre 80 et 160 mg/j.

Situations particulires
Au cours de la grossesse, des doses infrieures 150 mg/j nont pas deffet dltre pour la mre ou le ftus pendant les deux derniers trimestres. Il faut arrter le traitement une semaine avant laccouchement. En cas dintervention chirurgicale, lASA doit tre arrt une semaine avant lacte chirurgical si cela est possible. En cas durgence, le problme chirurgical prime. Il ny a pas dexamen biologique capable de prdire le risque hmorragique et le temps de saignement na quune valeur indicative [9]. Lassociation de lASA avec un traitement anticoagulant augmente le risque hmorragique et

Traitements antiplaquettaires - 4-0200

s Rtinopathie diabtique : ltude TIMAD a montr une diminution de la survenue de microanvrismes dans le groupe ticlopidine, mais cet effet nest retrouv que chez les diabtiques sous insuline. s Angioplastie coronaire : une mta-analyse [2] na pu montrer deffet bnque statistiquement signicatif de la ticlopidine par rapport lASA dans les pontages coronariens ou dans les revascularisations endoluminales. La confrence de consensus nordamricaine recommande la ticlopidine en cas dintolrance ou dvnement thrombotique sous ASA, condition de ladministrer au moins 4 jours avant.

intraveineux, 1 heure avant lintervention) peut normaliser le temps de saignement. Linjection de desmopressine en intraveineux ou en sous-cutan 1 heure avant lintervention chirurgicale peut rduire le saignement en mobilisant le facteur von Willebrand endothlial. Mais un certain nombre de complications thrombotiques ont t dcrites chez les patients gs et/ou athrosclreux imposant une grande prudence. Enn, la transfusion de concentrs plaquettaires entrane les risques potentiels de tous les drivs sanguins. Mais cest parfois la seule solution chez les patients prsentant un syndrome hmorragique en situation durgence.

thrombogne. Lassociation avec lASA est utilise aussi au dcours des pontages coronariens. Mais, aucune tude clinique ne vient corroborer lintrt de cette association.

Posologie et effets secondaires


La dose recommande est de 3 4 fois 75 mg/j per os. Le dipyridamole forte dose est responsable de cphales, de vertiges, de nauses, de gastralgies, voire de crises dangor par vol coronaire. Le dipyridamole nallonge pas le temps de saignement, et aucune surveillance biologique nest ncessaire.

Posologie
La posologie recommande par lAMM est de 1 comprim 250 mg, matin et soir, bien quil existe une grande variabilit individuelle et quil y ait un effet proportionnel la dose pour lagrgation plaquettaire et le temps de saignement. Toutes les tudes cites auparavant ont utilis cette seule posologie, mais la posologie de 1 comprim/j a t utilise en cas de diarrhes gnantes.

Clopidogrel
Le clopidogrel est un driv de la ticlopidine. Aux doses utilises chez lhomme, leffet sur lagrgation est maximal en 3 4 jours de traitement, et cet effet est irrversible. La posologie est 7 fois moins importante que pour la ticlopidine (75 mg en une seule prise par jour). Ltude CAPRIE a randomis en double aveugle ASA (325 mg/j) contre clopidogrel (75 mg/j) chez 19 185 patients ayant prsent un accident vasculaire (accident vasculaire crbral, infarctus du myocarde ou artrite des membres infrieurs). Il existe une diminution du risque relatif de 9,4 % dans le bras clopidogrel en termes de mortalit vasculaire, daccident vasculaire crbral et dinfarctus du myocarde. La frquence des effets secondaires du clopidogrel est identique celle de lASA (accident cutan, risque hmorragique et neutropnies) [4]. Ces rsultats prouvent lefficacit des thinopyridines dans la prvention secondaire des accidents thrombotiques, et vont probablement amener le remplacement de la ticlopidine par le clopidogrel.

Anti-inammatoires non strodiens


Mcanisme daction
Lindobufne et le urbiprofne sont deux antiinammatoires non strodiens qui inhibent la voie du thromboxane A2 en inhibant la cyclo-oxygnase plaquettaire de faon rversible. Leur efficacit biologique est bien dmontre, et est proportionnelle leur concentration plasmatique.

Principales indications
Lindobufne a une efficacit antithrombotique la fois en prvention secondaire et aprs chirurgie coronarienne. Mais ce mdicament nest pas commercialis lheure actuelle en France. Le urbiprofne est le seul mdicament de cette classe disponible en France sous la dnomination Cebutidt. Mais, aucune tude contrle importante na t effectue avec cet agent.

Effets indsirables
Le risque hmorragique est typiquement celui dune atteinte de lhmostase primaire. Dans la seule comparaison avec lASA et sur un suivi au long cours il ny avait pas de diffrence en nombre global dhmorragie, mais lASA tait utilis des doses importantes (1 300 mg/j) [7]. La prise de ticlopidine peut entraner des cytopnies graves. Ce sont surtout des agranulocytoses (moins de 0,5.109 polynuclaires neutrophiles/L) qui surviennent pendant les 3 premiers mois de traitement et rversibles son arrt. Lincidence est faible (1 %). Il a t galement rapport des thrombopnies. La surveillance de lhmogramme tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois est donc imprative, permettant le dpistage des complications hmatologiques et larrt du traitement. Leffet indsirable le plus frquent est digestif ; essentiellement des diarrhes chez 20 % des sujets traits pendant les 2 premires annes. Cette complication, qui disparat larrt du traitement, ncessite un changement thrapeutique chez 5 % des malades. Enn il a t rapport des manifestations cutanes type durticaire, de prurit et drythme. La grossesse et la priode dallaitement sont des contre-indications.

Iloprost
Mcanisme daction
Liloprost est un analogue stable de la prostacycline. Il se caractrise par une meilleure stabilit et une demivie lgrement plus longue que la prostacycline. Il agit par une inhibition puissante de lagrgation plaquettaire, quel que soit lagent inducteur, mais son action est dose-dpendante. Cette inhibition est due une stimulation des rcepteurs spciques de la prostacycline.

Autres mdicaments antiplaquettaires


Les fonctions plaquettaires peuvent tre modies par de nombreux mdicaments. Les plus anciens, dipyridamole, anti-inammatoires strodiens et drivs de la prostacycline sont utiliss en pratique clinique, mais nont pas fait lobjet de grands essais cliniques et leur usage reste modeste. De nouveaux antiplaquettaires sont en dveloppement, en particulier les antagonistes du rcepteur GPIIb-IIIa (anticorps monoclonal anti-GPIIb-IIIa et molcules contenant la squence RGD ou apparents) et des molcules inhibant la thromboxane synthtase, ou le rcepteur du thromboxane A2.

Principales indications, posologie


La seule indication reconnue par lAMM en France est la maladie de Buerger. Il peut tre galement utilis chez les patients prsentant une thrombopnie induite par lhparine ou en cas dhypertension pulmonaire. De nombreuses autres indications ont t proposes dans la littrature comme lartriopathie des membres infrieurs, linfarctus du myocarde ou dans les procdures de circulation extracorporelle, mais aucune de ces indications na t dmontre dans de grands essais cliniques. La posologie recommande est une perfusion quotidienne de 6 heures en intraveineux de 0,5 2 ng/kg/min pendant 2 4 semaines.

Suivi
Certaines associations mdicamenteuses sont viter : anticoagulants oraux, hparine, ASA et antiinammatoires non strodiens. Mais lassociation avec lASA, durant une priode de temps limit, semble trs prometteuse dans les prothses endocoronaires. La ticlopidine diminue les concentrations sriques de digoxine. La mthylprednisolone intraveineuse diminue lallongement, induit par la ticlopidine, du temps de saignement en 1 2 heures. En cas dintervention chirurgicale, il convient darrter le traitement par ticlopidine 8 jours avant lacte chirurgical. Le temps de saignement nest en aucune faon discriminant pour le risque hmorragique [9]. Quelles sont les possibilits thrapeutiques en cas durgence vitale ? Il en existe trois mais aucune na eu une conrmation dans des essais cliniques. Linjection de corticodes (par exemple mthylprednisolone ou quivalent la dose de 1 mg/kg de poids en

Dipyridamole (ou Persantinet)


Mcanisme daction
Il inhibe la phosphodiestrase plaquettaire et la captation de ladnosine. Cela entrane linhibition de lactivation/agrgation plaquettaire par lvation de lAMPc intraplaquettaire.

Ridogrel
Mcanisme daction
Cette molcule a t dveloppe pour pargner la voie de la prostacycline endothliale qui est un agent antiagrgant et vasodilatateur. Le ridogrel inhibe slectivement la thromboxane synthtase ainsi que les rcepteurs plaquettaires du thromboxane et des endoperoxydes proagrgants. Mais il na aucun effet sur la voie mtabolique de la prostacycline.

Principales indications
Aucune valuation na t faite en monothrapie dans des essais cliniques contrls. Les tudes valuant lASA contre lassociation ASA/dipyridamole nont montr aucun bnce de lassociation en ce qui concerne le risque thrombotique. Il ny a donc aucune raison scientique dassocier ces deux thrapeutiques. Lutilisation du dipyridamole reste limite en association avec les antivitamines K, pour prvenir les complications thrombotiques chez les sujets porteurs dune prothse valvulaire mcanique haut risque

Principales indications
Dans le traitement de la phase aigu de linfarctus du myocarde, le ridogrel est aussi efficace que lASA en association avec la streptokinase en terme de

4-0200 - Traitements antiplaquettaires

repermabilisation coronaire. En revanche, le risque de complications ischmiques secondaires (infarctus du myocarde, angor et accident vasculaire crbral) tait plus faible dans le bras ridogrel.

Abciximab (Roprot)
Mcanisme daction
Cette molcule est un fragment Fab danticorps monoclonal murin relativement spcique du rcepteur GPIIb-IIIa. Il est commercialis sous le nom de Roprot. Cet anticorps en se xant irrversiblement au rcepteur du brinogne inhibe fortement les fonctions plaquettaires.

myocarde en traitement adjuvant de la thrombolyse par lactivateur du plasminogne tissulaire en terme de repermabilisation sans syndrome hmorragique excessif, et dans langor instable en association avec les drivs nitrs, lhparine ou lASA. Les rsultats dune tude clinique (CAPTURE) sont favorables. Lindication est pour le moment donc rserve, en association avec lhparine et lASA, la prvention de la thrombose coronaire aprs angioplastie chez les patients haut risque thrombotique.

Principales indications
Les tudes PARAGON et PARADIGM devraient conrmer les premiers rsultats favorables dans langor instable, et tendrent les indications de cette nouvelle classe thrapeutique. Les rsultats prliminaires de ltude PARADIGM montrent une efficacit du lamiban par rapport au placebo dans le taux de repermabilisation aprs thrombolyse pour un infarctus du myocarde [8].

Integrline
Mcanisme daction
Lintegrline est une molcule de nature peptidique, active par voie orale qui entre en comptition avec le brinogne pour empcher sa xation sur le rcepteur GPIIb-IIIa. Elle produit un effet antiagrgant proportionnel la dose et rversible.

Conclusion
Les progrs dans la connaissance ne des interactions entre plaquettes, cellules endothliales et hmostase ont permis didentier de nouvelles cibles pharmacologiques et de dvelopper de nouvelles classes thrapeutiques inhibitrices. Certains de ces mdicaments sont dj en phase dexprimentation clinique (Roprot, ridogrel, integrline, clopidogrel, lamiban) dautres sont en cours de dveloppement (inhibiteur de linteraction GPIB-facteur Willebrand, inhibiteur du rcepteur de la thrombine). Mais en 1998, laspirine reste lagent antiplaquettaire de rfrence. De nombreuses tudes ont montr le bnce antithrombotique de laspirine des doses quotidiennes de 80 160 mg en une seule prise. Le cot faible et le peu de complications secondaires de ces dosages impliquent que tout nouvel agent thrapeutique antiplaquettaire doit tre compar laspirine avant de pouvoir en mesurer lintrt.

Principales indications
Ltude EPIC [5] a montr un bnce sur le risque dvnements thrombotiques aprs angioplastie. En effet la mortalit globale, les infarctus du myocarde mortels et le besoin de revascularisation urgente sont signicativement diminus dans le bras Roprot. De mme, il existe un effet protecteur moyen terme puisquil y a galement une rduction de la frquence des restnoses 6 mois. Cet effet bnque saccompagne dun risque hmorragique multipli par trois, mais les syndromes hmorragiques sont le plus souvent modrs. Les essais cliniques suivants ont essay de rduire ce risque en diminuant les doses dhparine. Une tude pilote (PROLOG) a conrm cette approche, ce qui a t conrm dans une tude comportant plus de patients (EPILOG). Le Roprot a galement t utilis dans dautres indications avec de bons rsultats : linfarctus du

Principales indications
Les tudes ont montr un clair bnce de lintegrline dans la prvention du risque de restnoses dans les angioplasties coronaires et dans la prvention secondaire aprs un infarctus du myocarde.

Lamiban
Mcanisme daction
Cet agent, driv amidine, inhibe le rcepteur GPIIbIIIa. Il est de nature non peptidique et entrane un blocage du rcepteur proportionnel la dose et rversible.

Jean-Marc Zini : Praticien hospitalier, service dangiohmatologie, hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75010 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JM Zini. Traitements antiplaquettaires. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0200, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Antiplatelet trialists collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet therapy. Br Med J 1988 ; 296 : 320-331 [2] Antiplatelet trialist s collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy: I. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994 ; 308 : 81-106 [3] Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. Circulation 1990 ; 82 : 17-26 [4] CAPRIE steering Committee.. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996 ; 348 : 1329-1339 [5] EPIC investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994 ; 330 : 956-961 [6] Farrel B, Godwin J, Richards S, Warlow C. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: nal results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991 ; 54 : 1044-1054 [7] Hass WK, Easton JD, Adams HP, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine aspirin stroke study. N Engl J Med 1989 ; 321 : 501-507 [8] Moliterno DJ, Topol EJ. Conjunctive use of platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists and thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Thromb Haemost 1997 ; 78 : 214-219 [9] Rodgers RP, Levin J. A critical reappraisal of the bleeding time. Semin Thromb Haemost 1990 ; 16 : 1-20 [10] The Dutch TIA trial study group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991 ; 325 : 1261-1266 [11] The SALT collaborative group. Swedish Aspirin Low-dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1991 ; 2 : 1345-1349

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Traitements par les hparines


JM Zini

es hparines reprsentent le mdicament de choix pour prvenir et traiter la maladie thromboembolique veineuse. Lhparine est galement utilise dans les pathologies artrielles, particulirement pour prvenir les rocclusions artrielles prcoces survenant aprs thrombolyse ou angioplastie. Schmatiquement, il existe deux types dhparine utiliss en clinique : lhparine non fractionne et les hparines de bas poids molculaire (HBPM). Cette dernire classe thrapeutique a permis des modes de prescription diffrents permettant une amlioration du suivi et une diminution des effets secondaires. Les principales complications de ces traitements restent les syndromes hmorragiques et les thrombopnies lhparine. Les complications hmorragiques graves restent un accident srieux, mais leur frquence a diminu en dnissant des zones danticoagulation plus faibles et par lusage des HBPM. La thrombopnie lhparine est potentiellement une complication gravissime que les HBPM nont pas limine. De nouvelles classes thrapeutiques anticoagulantes permettent de mieux prendre en charge cette complication.

Elsevier, Paris.

Introduction
Lhparine est un polysaccharide sulfat naturel, prsent dans les mastocytes et extrait industriellement du poumon de buf ou de lintestin de porc. Le poids molculaire des chanes dhparine varie de 4 000 Da 30 000 Da, avec un pic de distribution maximal compris entre 12 000 Da et 15 000 Da. Laction anticoagulante est lie une structure pentasaccharidique qui nest prsente que dans 30 40 % des chanes polysaccharidiques dhparine utilises en thrapeutique.

Pharmacocintique
Hparine non fractionne
Le temps de demi-vie de lhparine, aprs injection intraveineuse, dpend de la dose injecte. Il augmente avec la dose et est de lordre de 60 minutes pour une dose moyenne. Deux mcanismes interviennent dans llimination de lhparine non fractionne : le principal saturable, d la captation de lhparine par les cellules endothliales de la paroi vasculaire et les macrophages ; lautre non saturable par le rein. Il existe une grande variation individuelle dans les doses dhparine, variation de demi-vie, variation de liaison des protines (par exemple au cours des syndromes inammatoires).

Maladie thromboembolique veineuse


Hparine non fractionne
Lhparine standard, pour viter toute erreur, doit tre prescrite en units internationales (UI) et jamais en milligrammes ou en millilitres. De nombreuses tudes ont conrm lefficacit dune administration dhparine dans la prvention des thromboses veineuses en milieu chirurgical [2]. Il est ncessaire de distinguer la prvention des risques modrs et la prvention des risques levs. Par risque lev, il faut entendre non seulement la chirurgie lourde, mais galement les facteurs de risque associs : ge avanc, obsit importante, chirurgie avec gros dlabrement tissulaire, cancer, antcdent de maladie thromboembolique, anomalie thrombogne de lhmostase. Dans les risques modrs, sont comprises les autres situations mdicales et chirurgicales. De ce fait, la dnition du niveau de risque est toujours difficile et doit tenir compte de lensemble des donnes cliniques de chaque patient.

Mcanismes daction
Lhparine se lie un domaine spcique de lantithrombine III, modie sa structure et acclre de 1 000 fois la vitesse dinactivation des enzymes gnres au cours de la cascade de coagulation. La thrombine et le facteur Xa sont les principaux facteurs inhibs par lantithrombine III. Schmatiquement, la thrombine gnre en petite quantit est capable, par des phnomnes de rtrocontrle, de catalyser sa propre formation. Linactivation de cette premire trace de thrombine retarde ou arrte la gnration de thrombine ultrieure. En fait, leffet anticoagulant et antithrombotique de lhparine est beaucoup plus complexe, faisant jouer la plupart des partenaires lis la thrombose (plaquettes, facteur VIII, TFPI [tissue factor pathway inhibitor], etc). Les chanes polysaccharidiques de lhparine naturelle peuvent tre fractionnes par divers procds. Cela a permis la production de HBPM qui possdent des proprits originales par rapport lhparine non fractionne.

Hparines de bas poids molculaire


Le temps de demi-vie est indpendant de la dose administre. La demi-vie des HBPM est environ deux fois plus longue que celle de lhparine non fractionne. Les HBPM sont limines par le rein et elles se lient beaucoup moins aux protines plasmatiques que lhparine standard. Il en rsulte que la voie sous-cutane permet une biodisponibilit de 100 % toute dose, que leffet biologique dune dose donne est prvisible, et quen cas dinsuffisance rnale, il y a un risque daccumulation et de surdosage.

Prvention des risques modrs


Cette prvention chez ladulte ncessite deux trois injections sous-cutanes de 5 000 UI/j dhparine standard. La rduction relative du risque de thrombose est de 60 70 %. Il ny a pas de surveillance biologique particulire lors de ce traitement, car lhypocoagulabilit gnre est trop faible pour les tests usuels de surveillance et les diffrentes tudes ont montr labsence de risque hmorragique de cette dose.

Elsevier, Paris

Prvention des risques levs


La dose dhparine injecte dans ces circonstances, et en particulier dans la chirurgie orthopdique, doit

4-0220 - Traitements par les hparines

tre adapte quotidiennement pour obtenir un allongement modr du temps de cphaline activ (TCA) (1,2 1,3 fois le temps du tmoin). Les injections sous-cutanes (plus rarement, lhparine sera prescrite en intraveineux continu) seront ralises toutes les 8 heures, le prlvement de surveillance seffectuant mi-chemin entre deux doses.

Tableau I. Traitement curatif dune maladie thromboembolique veineuse par lhparine non fractionne. Mode dadministration et surveillance biologique (selon les recommandations du GEHT).
Mode dadministration Perfusion continue intraveineuse Sous-cutan Moment du prlvement Indiffrent Mi-chemin entre deux injections Avant injection prcdente Intraveineux discontinu toutes les 2 heures Mi-chemin entre deux injections Avant injection suivante
GEHT : groupe dtudes sur lhmostase et la thrombose ; TCA : temps de cphaline activ.

Hparinmie (UI/mL) 0,3-0,6 0,3-0,6 0,15 0,3-0,6 0,15

TCA malade/tmoin 2-3 2-3 1,5 2-3 1,5

Dpistage des thrombopnies


Une numration plaquettaire doit tre effectue avant de dbuter le traitement, puis au minimum deux fois par semaine jusquau 21 e jour en cas de traitement prolong. Les thrombopnies qui surviennent aprs ce dlai sont exceptionnelles.

Traitement des thromboses veineuses profondes constitues et des embolies pulmonaires


Depuis 1960, lhparine a dmontr son rle dans la diminution de la mortalit de lembolie pulmonaire et dans la prvention des rcidives de thrombose veineuse profondes (TVP). Les traitements dits curatifs, visant empcher lextension des thromboses constitues, sont une indication indiscutable de lhparine. La dose doit tre adapte au poids. La dose moyenne utilise est de 500 600 UI/kg/24 h, quelle que soit la voie dadministration, intraveineuse ou sous-cutane. Cette dose sera adapte ultrieurement en fonction des rsultats de la surveillance biologique. Cette dose peut varier de 400 800 UI/kg/24 h. La mthode de rfrence reste la perfusion continue avec une seringue lectrique. Cette perfusion doit tre prcde dun bolus initial de 5 000 UI pour obtenir rapidement une hypocoagulabilit stable. La voie sous-cutane, raison de deux ou trois injections par jour, permet dobtenir des rsultats identiques. La dose totale requise par 24 heures, exprime en UI, est comparable ou lgrement suprieure celle qui serait injecte par perfusion continue. Certains prconisent, pour obtenir une hypocoagulabilit dans les meilleurs dlais, de faire prcder la premire injection sous-cutane dun bolus dhparine en intraveineux de 50 UI/kg, mais cette attitude na jamais t value dans des essais thrapeutiques. La voie intraveineuse discontinue ne doit tre utilise quen cas dimpossibilit de la perfusion continue. Les injections doivent se faire toutes les 2 heures, en sachant que la demi-vie de lhparine par cette voie est de 1 heure.

Surveillance biologique
Lactivit circulante de lhparine est rapidement neutralise par le facteur 4 plaquettaire. Le prlvement doit donc tre rapidement transport au laboratoire (en moins de 1 heure) pour sparer les plaquettes du plasma. Une deuxime solution consiste utiliser, dans les tubes de prlvement, des inhibiteurs des fonctions plaquettaires. Deux tests sont disponibles : le TCA ou lactivit antifacteur Xa. Les avantages du TCA sont sa facilit et sa rapidit dobtention (automate) ce qui permet dajuster les doses dhparine rapidement. Les inconvnients de ce test sont ces variations en fonction du ractif utilis et la non-spcicit de son allongement (par exemple, prsence dun anticoagulant circulant ou dun dcit en facteur XII). La mesure de lactivit antifacteur Xa, exprime en UI/mL, est en principe indpendante des ractifs utiliss. Mais elle est moins facile utiliser dans les situations durgence.

Enn, il est possible de dterminer lhparinmie en mesurant lactivit antithrombine du plasma. Les techniques utilises ont lavantage dtre simples mais moins prcises que celles qui dterminent lactivit antifacteur Xa. Le tableau I reprend les diffrentes zones thrapeutiques. Lallongement du TCA dpend du moment du prlvement par rapport linjection dhparine et de la sensibilit du ractif. En cas de perfusion continue, le moment du prlvement est indiffrent. En cas dinjection sous-cutane, le prlvement peut tre fait mi-distance de deux injections ou juste avant linjection suivante. Le problme des discordances entre les rsultats des diffrents tests dhmostase est difficile rsoudre. Les grandes tudes qui ont tudi les traitements par lhparine nutilisaient que le TCA. Mais, dans la pratique quotidienne, il existe deux situations o lhparinmie peut avoir une utilit : quand le TCA est anormalement long pour des doses faibles dhparine (infrieures 400 UI/kg/24 h) ; quand le TCA est insuffisamment long pour des doses fortes (suprieures 700 UI/kg/24 h). Dans le premier cas, si lhparinmie est faible (infrieure 0,15 UI/mL), il faudra rechercher un dcit mconnu en facteur de la coagulation ou la prsence dun anticoagulant circulant. Dans le deuxime cas, si lhparinmie est dans la zone thrapeutique, il est probable quil vaut mieux tenir compte de lhparinmie [6]. Une des causes probables de cette rsistance est laugmentation du facteur VIII au cours des syndromes inammatoires.

Hparines de bas poids molculaire


Elles sont prpares selon des procds de fabrication diffrents, ce qui gnrent des produits qui ont des proprits diffrentes. lorigine, ces HBPM ont t dveloppes sans standardisation, avec des systmes dunits propres chaque prparation. Depuis 1990 [3], les units propres de chaque fabricant ont t converties un talon international (units internationales antifacteur Xa). Les concentrations de Clivarinet, Fragminet, Fraxiparinet et Innohept sont indiques en UI antifacteur Xa/mL ou par seringue, diffrent dun fabricant lautre. La concentration de Lovenoxt est indique en mg/mL ou par seringue, en sachant que 1 mg de Lovenoxt = 100 UI antifacteur Xa. Les recommandations de posologie, pour une indication donne, sont celles prconises par le fabricant et dcoulent des essais thrapeutiques.

Surveillance dun traitement par les HBPM


La seule possibilit, en pratique courante, est la dtermination de lactivit antifacteur Xa circulante. Il existe deux techniques de dosage : la mthode chromognique ; la mthode chronomtrique. La premire mthode a lavantage dtre mieux standardise. Les prlvements sont raliss au pic de lactivit antifacteur Xa, cest--dire 3 4 heures aprs linjection sous-cutane. Le TCA, qui est peu ou pas modi par les HBPM, na aucune utilit pour le suivi, sauf en cas de surdosage important. Lintrt du dosage de lactivit antifacteur Xa est de plus en plus remis en question, car les grandes tudes cliniques ont montr clairement que sa dtermination ninuenait pas lefficacit ou la scurit du traitement (en dehors des grandes obsits et de linsuffisance rnale).

Dure optimale du traitement par lhparine


non fractionne
La dure optimale dun traitement de maladie thromboembolique veineuse par lhparine est de 5 10 jours. Certains ont mme propos des dures plus courtes, avec des rsultats quivalents permettant de rduire le risque de thrombopnie lhparine. Ces traitements courts ncessitent dintroduire trs tt les antagonistes de la vitamine K (AVK) (ds le premier jour), ces thrapeutiques demandant 4 6 jours pour tre quilibres. Le risque de rcidive thrombotique est aussi bien prvenu par les AVK que par lhparine non fractionne sous-cutane. Lexistence dune embolie pulmonaire ne modie pas ce schma gnral.

Traitement prventif de maladie thromboembolique


Il est inutile de mesurer lactivit antifacteur Xa. En effet, tous les essais thrapeutiques prventifs ont dmontr lefficacit et la scurit des HBPM, sans prvoir dadaptation en fonction des rsultats de lactivit antifacteur Xa circulante. Les seules exceptions sont les malades qui prsentent un haut risque de thrombose et dhmorragie, les malades obses et les insuffisants rnaux. Chez ces rares patients, les doses dHBPM pourraient tre ajustes en fonction des rsultats

Traitements par les hparines - 4-0220

Tableau II. Activits antifacteur Xa 3 4 heures aprs linjection sous-cutane dune dose dhparine de bas poids molculaire en fonction de la dose et de lindication.
Produit Clivarinet Fragminet Fraxiparinet Innohept Lovenoxt Clivarinet Fragminet Fraxiparinet Innohept Lovenoxt Fragminet Fraxiparinet Innohept Lovenoxt Indications Prvention risque modr Prvention risque modr Prvention risque modr Prvention risque modr Prvention risque modr Prvention risque lev Prvention risque lev Prvention risque lev Prvention risque lev Prvention risque lev Traitement curatif Traitement curatif Traitement curatif Traitement curatif Dose (UI antifacteur Xa) 1750 UI/j 2500 UI/j 3000 UI/j 2500 UI/j 20 mg/j 4200 UI/j 5000 UI/j 3000 UI/j(1) 4500 UI/j 40 mg/j 100 UI/kg/12 h 100 UI/kg/12 h 175 UI/kg/24 h 1 mg/kg/12 h Hparinmie (UI antifacteur Xa/mL) 0,10-0,20 0,15-0,25 0,25-0,35 0,15-0,25 0,10-0,20 0,25-0,35 0,35-0,45 0,25-0,35 0,30-0,40 0,30-0,40 0,5-1 0,5-1 0,5-1,8 0,5-1

dpend pour linstant de la responsabilit du mdecin qui doit contrebalancer labsence dautorisation de mise sur le march (AMM) avec labsence deffets indsirables reconnus chez la mre et le ftus, et la commodit dutilisation dans la prvention au long cours des thromboses.

Nouveau-ns
Il ny a pas de recommandations officielles du fait de labsence de donnes cliniques dans cette tranche dge. Le groupe de rexion du GEHT (groupe dtudes sur lhmostase et la thrombose) donne les conseils suivants : les rgles gnrales dutilisation des hparines chez le trs jeune enfant et le nouveau-n sont identiques celles de ladulte ; la surveillance biologique des traitements doit associer le TCA et lhparinmie an de mieux valuer limportance respective de lhparine et de limmaturit hpatique dans lallongement du TCA ; la surveillance biologique doit tre plus attentive que chez ladulte, en raison des difficults voques plus haut et du risque dhmorragie intracrnienne chez le nouveau-n prmatur ; la surveillance biologique permet de dpister un surdosage possible.

Les doses prconises sont celles qui ont t dtermines la suite des essais cliniques et qui sont conseilles par le fabricant (autorisation de mise sur le march). Les valeurs dactivit antifacteur Xa sont donnes titre indicatif. Elles ont t dtermines en mthode chromognique, en utilisant ltalon international dhparines bas poids molculaire. (1) Pour la chirurgie orthopdique, les doses doivent tre ajustes au poids du malade : 40 UI/kg pendant les 3 premiers jours, puis 60 mg/kg partir du 4e jour postopratoire ; UI : units internationales.

biologiques. Malheureusement, cette attitude nest valide par aucun essai clinique. Le tableau II reprend les valeurs dantifacteur Xa en fonction du risque thrombotique .

Dpistage des thrombopnies


Comme pour lhparine non fractionne, une numration plaquettaire doit tre effectue avant de dbuter le traitement, puis au minimum deux fois par semaine jusquau 21e jour, en cas de traitement prolong. Bien que cet accident soit plus rare que pour lhparine standard, dauthentiques cas ont t dcrits dans la littrature.

Mise en route du traitement par les HBPM dans


le traitement prventif des thromboses
Dans les risques modrs, linjection sous-cutane est effectue 2 4 heures avant lacte opratoire. Les doses sont de 1 750 UI antifacteur Xa pour la Clivarinet, 2 500 UI antifacteur Xa pour la Fragminet, 3 000 UI antifacteur Xa pour la Fraxiparinet, 2 500 UI antifacteur Xa pour lInnohept et 20 mg pour le Lovenoxt. Dans les risques levs, linjection sera ralise 12 heures avant lacte opratoire, pour viter un risque hmorragique trop important. Les posologies sont alors de 4 200 UI antifacteur Xa pour la Clivarinet, 5 000 UI antifacteur Xa pour la Fragminet, 3 000 UI antifacteur Xa pour la Fraxiparinet ( adapter en fonction du poids du malade pour les interventions sur le genou et la hanche), 4 500 UI antifacteur Xa pour lInnohept et 40 mg pour le Lovenoxt. Ces recommandations ne sont donnes qu titre indicatif et il faut se rfrer aux documentations spciques de chaque produit. Dans le cas dune anesthsie par voie rachidienne, il est dconseill dinjecter une HBPM en propratoire immdiat. La confrence de consensus des hpitaux de Paris prcise que la prophylaxie peut dbuter 6 8 heures aprs la ponction, si celle-ci a t atraumatique. Dans le cas contraire, le dbut de la prophylaxie est retard.

regroupant 20 essais et 3 333 patients, dmontre indiscutablement une supriorit des HBPM sur lhparine non fractionne dans les TVP. Cette tude montre une rduction signicative de la mortalit, des hmorragies majeures et de lextension du thrombus. Il existe galement une rduction du risque de rcidives thromboemboliques mais qui natteint pas la signicativit. Actuellement, lInnohept a montr des rsultats similaires, avec une seule injection sous-cutane par jour. Les doses en UI antifacteur Xa sont comparables pour la Fragminet, pour la Fraxiparinet et pour le Lovenoxt : 100 UI antifacteur Xa/kg deux fois par 24 heures. Le traitement curatif pour lInnohept est de 175 UI antifacteur Xa/kg une fois par jour. En ce qui concerne les embolies pulmonaires, de plus en plus dtudes montrent que les HBPM ont une efficacit quivalente lhparine standard. Rcemment, une tude sur un grand nombre de patients a montr que lInnohept la dose de 175 UI antifacteur Xa/kg en une injection par jour, tait quivalente lhparine non fractionne en perfusion continue [10]. La surveillance dun traitement curatif par les HBPM nest pas obligatoire mais il est possible, dans la pratique courante, de mesurer lactivit antifacteur Xa le deuxime jour, 3 4 heures aprs linjection. Cette activit doit tre maintenue entre 0,5 et 1 UI/mL pour les HBPM, en deux injections par jour, et entre 0,5 et 1,8 UI/mL pour lInnohept. Les ajustements de posologie sont rares, du fait du peu de variations interindividuelles.

Autres indications dun traitement hparinique


Circulations extracorporelles
Lhparine est utilise dose massive dans les circulations extracorporelles (CEC) de la chirurgie cardiaque. Les doses utilises sont de 200 300 UI/kg en bolus IV, dose qui est renouvele en fonction des contrles et de la dure de lintervention. Une neutralisation par le sulfate de protamine, en n dintervention, est ncessaire. Pour les HBPM, aucun protocole dadministration nest dni chez lhomme.

Hmodialyse extrarnale
Lhparine non fractionne est injecte en bolus dans la ligne artrielle la dose de 5 000 UI en dbut dhmodialyse extrarnale, puis adapte chaque malade. Les HBPM ont un rle important jouer dans cette indication. Une tude randomise entre Fragminet et hparine standard a montr une efficacit comparable entre les deux produits, avec une lgre rduction des besoins transfusionnels dans le bras avec une HBPM [9].

Complications
Complications hmorragiques
Les accidents hmorragiques les plus couramment observs sont : les hmatomes (rtropritonaux, sous-cutans) ; les hmorragies digestives ; les hmaturies ; les hmorragies crbromninges. La frquence de ces accidents est difficile tablir. Une revue des grandes tudes de la littrature estime la frquence des accidents hmorragiques graves au cours des traitements curatifs 5 % [4]. Le traitement consiste neutraliser lhparine circulante laide dune protine basique, le sulfate de

Cas particuliers
Femmes enceintes
Lhparine non fractionne ne traverse pas la barrire placentaire et il est possible de lutiliser tout au long de la grossesse, et mme lors de lallaitement. Les rgles de prescription sont identiques celles dcrites prcdemment. De nombreux travaux ont galement montr que les HBPM ne traversent pas la barrire placentaire. La prescription dune HBPM chez une femme enceinte

Traitement des TVP constitues


De nombreux essais thrapeutiques ont montr que les HBPM dlivres en deux injections souscutanes sont au moins aussi efficaces que lhparine non fractionne en perfusion continue dans les TVP. La mta-analyse publie rcemment par Leizorovicz [5],

4-0220 - Traitements par les hparines

protamine. Un milligramme de sulfate de protamine neutralise 100 UI dhparine non fractionne. Mais il faut tenir compte de la voie dadministration (dure de vie) et du temps coul entre linjection et la dcision de neutralisation. Le sulfate de protamine neutralise compltement lactivit antifacteur IIa, mais incompltement lactivit antifacteur Xa des HBPM. Ce phnomne induit une plus grande difficult neutraliser un traitement par les HBPM quun traitement par lhparine non fractionne. Les recommandations actuelles sont dutiliser un milligramme de sulfate de protamine pour 100 UI antifacteur Xa dHBPM. Des accidents de bradycardie et dhypotension sont induits par le sulfate de protamine chez de rares sujets, ce qui doit toujours balancer le risque hmorragique rel li lhparine, par rapport au risque dintolrance au sulfate de protamine.

Thrombopnies lhparine
Toutes les hparines actuellement commercialises peuvent induire une thrombopnie lhparine, quels que soient la posologie ou le mode dadministration. Le diagnostic doit tre voqu devant une diminution du compte plaquettaire (infrieur 100 109/L) partir du cinquime jour de traitement par lhparine. Cette diminution peut tre brutale et rapide ou progressive. Cette baisse du nombre de plaquettes est parfois plus prcoce chez un patient qui a dj reu une hparinothrapie. Aprs 21 jours de traitement, cet accident devient trs exceptionnel. Le diagnostic de thrombopnie lhparine devient encore plus vraisemblable si, la chute des plaquettes,

est associe une thrombose artrielle, une thrombose veineuse ou son extension et/ou une coagulopathie de consommation [11]. La principale difficult de ce diagnostic rsidait dans la conrmation biologique de ce syndrome. En effet, les premiers tests dvelopps ncessitaient des laboratoires trs spcialiss et taient longs raliser. En 1995 [11], il a t dmontr que la plupart de ces thrombopnies rsultaient dune immunisation contre un complexe hparine-facteur 4 plaquettaire (PF4). Cette dcouverte a permis la mise au point dun test ELISA de recherche des anticorps antihparine-PF4 sensible, spcique, et la disposition dun grand nombre de laboratoires. En cas de diagnostic de thrombopnie lhparine, il faut arrter immdiatement lhparine, prendre les mesures durgence (thrombectomie, interruption de la veine cave infrieure) et dcider dune anticoagulation en relais. Les AVK courte dure daction ont longtemps t prconiss, mais de nombreuses tudes ont montr quils pouvaient tre responsables de ncroses cutanes extensives des extrmits. Lune des explications de ce phnomne est la persistance de lactivation de la coagulation et de la production de thrombine pendant une dizaine de jours aprs larrt de lhparine et les AVK aggravent ce phnomne en faisant chuter les inhibiteurs physiologiques de la coagulation (protines C et S). Le remplacement dune hparine non fractionne par une HBPM est illogique, car dans 50 % des cas il existe une raction croise et les tests biologiques ne sont pas disponibles en urgence. Lutilisation des mdicaments antiplaquettaires comme laspirine ou lIloprostt est peu efficace.

En fait, deux classes thrapeutiques sont actuellement disponibles pour le clinicien : lOrgarant et lHirulogt. LOrgarant (danaparoid) est un mlange complexe glycosaminoglycane et qui, dans les sries de la littrature, sur plusieurs centaines de patients, a montr une efficacit de plus de 90 % et une grande sret dutilisation [7]. Actuellement, ce produit nest disponible quen ATU (autorisation temporaire dutilisation), auprs des pharmacies hospitalires. La dose prconise est de 750 UI antifacteur Xa deux fois par jour. Le Reudant (lepiradine) ou lHirulogt sont des mdicaments recombinants drivs de lhirudine, une protine antithrombine directe produite par la sangsue qui ont galement montr une efficacit remarquable dans ces accidents [8]. Rappelons que le meilleur traitement de cet accident est prventif. Il faut donc rduire au minimum les traitements hpariniques et utiliser rapidement les AVK. En cas de traitement prolong, un suivi trs rgulier de la numration plaquettaire devrait permettre de prvenir les consquences parfois dramatiques de cet accident.

Conclusion
En 1998, les hparines reprsentent toujours le traitement antithrombotique de rfrence. De nouvelles molcules sont en dveloppement mais leur intrt en thrapeutique est encore dmontrer.

Jean-Marc Zini : Praticien hospitalier, service dangiohmatologie, hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75010 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JM Zini. Traitements par les hparines. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0220, 1998, 4 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Transfusion sanguine
A Lavaud, P Bierling

Introduction
La transmission par voie transfusionnelle du virus de limmunodcience humaine (VIH) a fait prendre conscience des risques lis la transfusion de produits sanguins dorigine humaine et a conduit la tutelle restructurer le systme transfusionnel franais. Cette restructuration a t faite sans que soient remis en cause les principes de son organisation base sur lanonymat et le bnvolat du don, ni le monopole des tablissements de transfusion sanguine (ETS) sur lensemble de la chane transfusionnelle, depuis le donneur jusquau receveur. Cette restructuration a comport la cration dune agence franaise du sang (AFS), la mise en place dun rseau dhmovigilance et le regroupement des activits de traitement et de fractionnement du plasma au niveau du laboratoire franais du fractionnement et des biotechnologies (LFFB), sous la tutelle de lagence du mdicament. Paralllement, les ETS diversient leurs activits en prenant par exemple en charge la prparation et la conservation des greffons de cellules souches hmatopotiques, qui ne sont plus seulement issus de la moelle osseuse mais peuvent aussi provenir du sang priphrique ou du sang de cordon, et leur manipulation au laboratoire ( thrapie cellulaire ). Lobjectif, pour les annes venir, sera de faire voluer les pratiques mdicales et de mettre disposition des produits de substitution an de diminuer le recours aux produits sanguins dorigine humaine. Dans limmdiat, le systme transfusionnel distribue les produits les plus srs en ltat actuel des connaissances.

Produits sanguins labiles (PSL) Ils sont issus du fractionnement des dons de sang total ou de prlvements daphrses laide de sparateurs de cellules. Concentrs de globules rouges (CG). Concentrs de plaquettes standards (CPS). Concentrs de plaquettes daphrses (CPA). Concentrs de granulocytes daphrses. Plasmas frais congels (PFC). Concentrs de cellules souches hmatopotiques (CSH).

sparateurs de cellules, qui permettent de prlever en plus grande quantit des plaquettes, du plasma ou des granulocytes ; lappareil restitue au donneur les composants du sang non destins tre prlevs.

Contrle biologique des dons


Sur chaque don sont effectus, outre les examens immunohmatologiques ncessaires la compatibilit immunologique de la transfusion, le dpistage systmatique de la syphilis, de lantigne HBs, des anticorps anti-HBc, anti-VHC, anti-VIH 1 et 2, anti-HTLV 1 et 2, et le dosage des alanineaminotransfrases (ALAT). La recherche danticorps anti-HBc ou dune lvation des ALAT vise liminer du don des donneurs srongatifs qui pourraient prsenter un risque plus lev de transmission de maladies virales. Tout rsultat positif conduit la destruction du don et linformation du donneur. La recherche danticorps antipaludens est effectue lorsque le donneur a sjourn rcemment en zone dendmie. La srologie du Cytomgalovirus (CMV) est ralise en vue de la slection ultrieure de produits CMV ngatifs (tableau I).

Produits sanguins labiles


Dnition
On distingue les produits sanguins labiles (PSL) qui contiennent des cellules et les produits sanguins stables (PSS), acellulaires, dont les indications ne seront pas discutes ici puisquils sont maintenant dnis comme des mdicaments drivs du sang et relvent de la responsabilit des pharmacies (concentrs dalbumine, dimmunoglobulines et de facteurs de la coagulation). La prservation de la fonctionnalit des cellules des PSL nautorise pas lapplication des traitements viroattnuateurs actuellement disponibles (solvant-dtergent ou pasteurisation par exemple) comme cest le cas pour les PSS, expliquant quils puissent encore tre impliqus dans la transmission de virus.

pour qui le prlvement pourrait avoir des consquences nfastes, et ceux dont le sang pourrait induire des complications chez le receveur. Le don de sang est soumis, en France, aux rgles danonymat, de bnvolat, et de gratuit pour les receveurs. Les critres de slection au don comprennent lge, le sexe, les antcdents mdicochirurgicaux, et prennent en considration des caractristiques associes un haut risque de transmission dagents infectieux. ct du prlvement de sang total dont la quantit est limite (7 mL/kg pour ne pas induire danmie chez le donneur), se sont dvelopps les prlvements daphrse laide de

Fractionnement
Le sang total subit une srie de centrifugations et dextractions qui aboutissent la production, pour chaque don, dun concentr de globules rouges (CG), dun concentr de plaquettes standard (CPS) et dune unit de plasma. Les CP et les plasmas peuvent aussi tre prlevs respectivement par cytaphrses ou plasmaphrses. Les principales caractristiques des PSL sont rsumes dans le tableau II. Le plasma adress au LFFB est destin la production des mdicaments drivs du sang.

Elsevier, Paris

Slection des donneurs et types de dons


La rgle est de ne nuire ni aux donneurs ni aux receveurs. Une slection efficace des donneurs vise donc soustraire du don la fois les donneurs

Principales contre-indications au don du sang ge suprieur 65 ans pour le don de sang total, 60 ans pour les dons de plaquettes et de plasmas daphrses, 50 ans pour les dons de granulocytes. Poids infrieur 48 kg. Hmoglobine < 11g/dL. Cardiopathie instable. Prise mdicamenteuse rcente pouvant nuire au receveur. Antcdents de maladies auto-immunes, de cancer. Vaccination datant de moins de 10 jours. Infection rcente. Chirurgie dentaire datant de moins de 1 mois. Antcdent de greffe de corne ou de dure-mre ou de maladies neurodgnratives dans lentourage familial (prvention de la transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob). Chirurgie viscrale ou examen endoscopique datant de moins de 6 mois, antcdent de transfusion sanguine (chane de transmission du virus de lhpatite C). Antcdent de toxicomanie intraveineuse ou de pratiques sexuelles risque ou de rapports sexuels avec un nouveau partenaire dans les 6 derniers mois.

4-0230 - Transfusion sanguine

Tableau I. Qualications et transformations des PSL.


Complications prvenues et indications Phnotyp : CG Prvention de limmunisation antirythrocytaire chez les polytransfuss, les enfants de sexe fminin et les femmes en ge de procrer Traitement des malades immuniss Traitement des malades prsentant une immunisation anti-HLA ou anti-HPA Prvention de la primo-infection CMV chez les malades srongatifs et immunodprims : TF ftales, prmaturs, dcits immunitaires congnitaux svres, auto- ou allogreffes de CSH, greffes dorgane, femmes enceintes Prvention : de limmunisation anti-HLA des ractions transfusionnelles dintolrance immdiate (frissons-hyperthermie) de la transmission du CMV des accidents bactriens lis la transfusion de leffet immunosuppresseur de la transfusion Prvention de la raction du greffon contre lhte (GVH) post-transfusionnelle chez les malades immunodprims : TF ftales, prmaturs, dcits immunitaires congnitaux svres, auto- ou allogreffes de CSH Constitution de rserves de PSL pour les malades prsentant une allo-immunisation large ou un groupe sanguin rare Prvention des ractions anaphylactiques lies une intolrance aux protines plasmatiques
O O

A A AB B B AB

CPA CMV ngatif

Dleucocytation*

Irradiation (25 45 Gy) Cryoconservation Dplasmatisation

1 Rgles de compatibilit ABO. La compatibilit ABO est indispensable. Elle doit tre vrie lors de la pose de chaque CG par le contrle ultime au lit du malade immdiatement avant la transfusion. Lorsque la transfusion nest pas isogroupe mais seulement compatible (par exemple OA), seuls des CG issus de donneurs dpourvus danticorps anti-A (ou anti-B si OB) de fort titre et/ou hmolysants pourront tre utiliss (la prsence de tels anticorps est identie par une mention appose sur la poche : Rserver exclusivement une transfusion isogroupe ABO ).
immunologique qui pourrait conduire un accident hmolytique. La recherche dagglutinines irrgulires (RAI) chez le receveur est systmatique avant transfusion et permet la mise en vidence dalloanticorps dirigs contre des antignes dautres systmes de groupe sanguin qui peuvent, lors de transfusions incompatibles, eux aussi tre responsables daccidents hmolytiques du mme type. Ces anticorps sont dits irrguliers puisquils se dveloppent de manire inconstante la suite de transfusions ou de grossesses. Il est possible de prvenir leur apparition aprs transfusion en utilisant des CG dont les globules rouges nexpriment pas les antignes immunognes absents chez le malade (CG phnotyps) et contre lesquels il serait susceptible de simmuniser. Lantigne Rhsus D tant lantigne le plus immunogne, les sujets Rhsus D ngatif sont systmatiquement transfuss avec des CG Rhsus D ngatif. La prvention de limmunisation est tendue aux autres antignes des systmes Rhsus et Kell chez les femmes susceptibles de procrer (pour prvenir la maladie hmolytique du nouveau-n qui est une autre complication de la prsence de ces anticorps) et chez les malades polytransfuss (tableau III).

La notion de qualication rete une qualit intrinsque du produit sanguin ; une transformation apporte une qualit supplmentaire au produit par rapport ses caractristiques originelles. TF : transfusion ; CSH : cellules souches hmatopotiques ; HLA : Human Leucocyte Antigen ; HPA : Human Platelet Antigen ; CMV : Cytomgalovirus. * Le contenu en leucocytes rsiduels doit tre infrieur 1.106 par unit de CG ou CPA ou par mlange de CPS. Les indications de la dleucocytation sont actuellement discutes (malades transfuss en CP, polytransfuss, malades greffs dorgane, transfusions ftales, prmaturs, femmes enceintes...). Depuis le 1er Avril 1998 tous les PSL sont systmatiquement dleucocyts.

Tableau II. Caractristiques des produits sanguins labiles (PSL).


Concentr de globules rouges > 175 mL 45 gHb 60-80 % Ht To conservation Dure de conservation 2 8 oC 42 jours* 20 24 oC, agitation continue 3 5 jours Concentrs de plaquettes Standards Volume Contenu 40-60 mL > 0,5.1011 plaq Aphrses 200-650 mL 2 8.1011 plaq 200 mL en moyenne prot 50 g/L contenu cellulaire : < 25.109 plaq/L. Facteurs de la coagulation > 70 % de la normale - 30 oC 1 an Plasmas**

Hb : hmoglobine ; Ht : hmatocrite ; T : temprature en degr Celsius. * Conserv dans une solution saline, adnine, glucose, mannitol (SAG Mannitol). ** Cf encadr Plasmas thrapeutiques . Aprs distribution nominale, les concentrs globulaires et plaquettaires doivent tre transfuss dans un dlai maximal de 6 heures. Les plasmas doivent tre transfuss dans les 2 heures qui suivent leur dconglation rapide 37 C.

Indication en mdecine
La transfusion est discute, en labsence de facteur aggravant (insuffisance cardiaque, coronarienne, respiratoire), lorsque le taux dhmoglobine est infrieur 6-7 g/dL. Il est admis que les malades doncohmatologie, soumis une chimiothrapie myloablative, qui ne permet pas la correction de lanmie, chappent cette rgle ; la transfusion est alors quasi systmatique lorsque le taux dhmoglobine est infrieur 8 g/dL.

Qualications et transformations des produits sanguins labiles (tableau I)


Les qualications et transformations applicables aux CG et CP permettent dadapter les prescriptions aux caractristiques des malades. Leurs indications respectives dpendent des complications que lon souhaite prvenir et/ou traiter [3, 4].

par exemple, en cas de carence vitaminique et/ou martiale, une supplmentation pourra viter le recours la transfusion.

Indications des produits sanguins labiles


Concentrs de globules rouges
Les globules rouges contiennent lhmoglobine qui assure le transport et la libration de loxygne aux tissus. La transfusion de CG est indique si lanmie est responsable dune hypoxie tissulaire mal tolre. Le diagnostic de sa cause devra tre tabli avant de porter lindication de la transfusion ;

Rgles de compatibilit rythrocytaire (g 1) La transfusion doit toujours tre compatible pour ne pas tre complique daccident hmolytique, cest--dire ne pas apporter dantignes reconnus par des anticorps prsents chez le malade. Le groupe sanguin ABO est dni par la prsence ou labsence dantignes A et/ou B sur la surface des globules rouges et danticorps anti-A et/ou anti-B dans le srum. Tout sujet possde des anticorps dirigs contre le (s) antigne (s) A ou B quil ne possde pas. Ces anticorps sont dits naturels et rguliers car ils sont constamment prsents. Le choix du CG transfuser doit aussi tenir compte de lventuelle prsence chez le donneur danticorps anti-A et/ou anti-B de fort titre, hmolysants ; les CG issus de ces donneurs dangereux sont strictement rservs la transfusion isogroupe pour viter un conit

Indication en chirurgie
En dehors des situations dhmorragies aigus ou de lassociation une pathologie cardiovasculaire susceptible de se dcompenser, il est habituel de ne transfuser les malades en pr- ou peropratoire que lorsque le taux dhmoglobine est infrieur ou gal 7-8 g/L. En postopratoire, lindication de la transfusion est fonction de la tolrance de lanmie. Certains malades peuvent bncier des techniques dautotransfusion an de supprimer ou rduire le recours la transfusion homologue (tableau IV). La

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Tableau III. Principaux antignes rythrocytaires responsables dallo-immunisation.


Groupe sanguin Rhsus Kell Rhsus Duffy Rhsus Kidd Ss Antigne (s) immunogne (s) (par ordre dcroissant) D K c, E, C Fya e Jka S, s

mlange de CPS provenant de donneurs diffrents et augmente le risque de transmission virale.

Plasmas thrapeutiques
Il existe deux types de plasma dont le mode de prparation permet de rduire le risque de transmission des maladies virales. Leur utilisation est rglemente : ils ne doivent tre transfuss quau dcours dhmorragies aigus ou de coagulopathies graves de consommation avec effondrement des facteurs de la coagulation ou chez des malades prsentant des dcits complexes rares en facteurs de la coagulation lorsque les fractions coagulantes spciques ne sont pas disponibles.

Les antignes sont indiqus par ordre dcroissant dimmunognicit, cest--dire de leur capacit induire lapparition dalloanticorps.

Tableau IV. Techniques dautotransfusion.


Type de prlvement Transfusion autologue programme rythrocytaphrse Hmodilution normovolmique intentionnelle Rcupration per- ou postopratoire Deux quatre prlvements de sang total Sur sparateur de cellules Substitution du sang prlev par des collodes, retransfusion en cours dintervention Rcupration des pertes hmorragiques (drain, site opratoire, panchement), retransfusion aprs lavage et limination des dbris et agrgats Commentaires Dans les 42 jours prcdant lacte chirurgical Dans les 2-7 jours prcdant lacte chirurgical Propratoire immdiat

Contre-indications : chirurgie septique ou carcinologique

transfusion autologue diffre est la plus utilise et sapplique aux actes chirurgicaux programms dont on peut prvoir quils ncessiteront le recours la transfusion de deux quatre CG. Elle ne peut tre ralise quen labsence de contre-indication mdicale aux prlvements et sous couvert dune supplmentation en fer. La transfusion des CG dautotransfusion nest pas totalement dnue de risques (inversion de poche, risque bactrien) ; elle ne dispense pas de la mise en uvre des mesures habituelles de scurit transfusionnelle.

Concentrs de plaquettes

[4]

Ils sont indiqus pour contrler (transfusion curative) ou prvenir (transfusion prophylactique) un syndrome hmorragique li une thrombopathie ou une thrombopnie lorsque celle-ci est centrale. La

dose efficace pour chaque pisode transfusionnel est de 0,05 0,1.1011 plaquettes/kg de poids du malade, soit pour un adulte un ou deux CPA ou un mlange de sept dix CPS. La dure de vie des plaquettes transfuses est de 3 6 jours. La transfusion doit tre compatible vis--vis des anticorps anti-HLA ventuellement prsents chez le malade quil faudra donc rechercher avant transfusion. Lintrt de la transfusion curative est de rduire le nombre de transfusions et donc les risques et les cots de la transfusion. Lattitude prophylactique est cependant le plus souvent choisie car elle permet de diminuer la frquence et la gravit des hmorragies (tableau V). Le choix du type de CP transfuser est discut. Les CPS sont de moins en moins utiliss, bien que pourtant plus facilement disponibles, car une dose efficace ncessite le

Plasmas thrapeutiques Tous les plasmas usage thrapeutique sont conservs sous forme congele (PFC : plasma frais congel). Les PFC disponibles bncient, lors de leur prparation, de procds visant attnuer le risque de transmission virale. PFC scuris : issu dun donneur dont les srologies vis--vis des virus transmissibles par la transfusion ont t contrles ngatives au moins 120 jours aprs le don partir duquel le produit a t fabriqu. PFC viro-attnu (PVA ou PVI pour inactiv ) : le traitement par solvant-dtergent agit sur les virus enveloppe lipidique tels le VIH et les virus des hpatites B et C. Il est en revanche inefficace sur les virus non envelopps tels le Parvovirus, le virus de lhpatite A ; sa ralisation impose la constitution pralable de mlanges de plasmas.
Concentrs de granulocytes daphrse
Leur intrt na jamais t formellement dmontr chez ladulte. Leur indication est donc exceptionnelle : sepsis grave non contrl par les antibiotiques et les antifongiques avec neutropnie svre (< 0,2.109/L polynuclaires neutrophiles) malgr lutilisation de facteurs de croissance hmatopotique.

Tableau V. Seuils transfusionnels et transfusion de CP.


Chirurgie 50.10 plaquettes/L 80.109 100.109 plaquettes/L
9

Onco-hmatologie 10.10 plaquetttes/L 20.109 plaquettes/L


9

Absence dautre facteur de risque hmorragique Chirurgie du SNC, il, foie, gros vaisseaux, CEC, TF massive > une masse sanguine, autres anomalies de lhmostase ou de la coagulation, CIVD, traitement anticoagulant

Absence dautre facteur de risque hmorragique Autres anomalies associes de lhmostase primaire ou de la coagulation, chute de plus de 50 % du taux de plaquettes dans les dernires 24 heures, vre, lsions anatomiques (ulcre,..), hmorragies rtiniennes,.. CIVD ou troubles de la coagulation svres, gestes invasifs, hmorragies svres, traitement anticoagulant ou brinolytique associ

50.109 plaquettes/L

Le seuil transfusionnel est dni comme le taux de plaquettes en de duquel il existe une augmentation du risque de survenue dun syndrome hmorragique, et donc partir duquel une transfusion prophylactique de plaquettes est recommande. SNC : systme nerveux central ; CEC : circulation extracorporelle ; TF : transfusion ; CIVD : coagulation intravasculaire dissmine

4-0230 - Transfusion sanguine

Risques transfusionnels : hmovigilance


Lhmovigilance est un systme de veille et dalerte sanitaire qui sappuie sur des procdures de surveillance, mises en place depuis la collecte du sang jusquau suivi du receveur, pour analyser les informations en rapport avec la survenue deffets secondaires lis la transfusion, et en cas de dfaillance, mettre en uvre des mesures correctrices. La traabilit des PSL, la dclaration de tout effet indsirable li la transfusion, la rdaction de protocoles transfusionnels et la formation des personnels mdicaux et paramdicaux en sont les outils. La traabilit permet de reprer, grce un numro didentication unique, un PSL toutes les tapes de sa prparation jusqu sa transfusion effective. Les patients doivent tre informs, avant la transfusion, des risques rsiduels encourus et, aprs, par crit que leur tat a ncessit le recours la transfusion de PSL et des consquences ventuelles de la thrapeutique institue. La recherche avant, et 3 mois aprs la transfusion, des marqueurs du VHC, du VIH, de lapparition dagglutinines irrgulires et dune lvation des ALAT est recommande.

Conits lis une incompatibilit vis--vis des protines plasmatiques


Certains malades peuvent dvelopper, au dcours dune transfusion ou dune grossesse, des anticorps anti-immunoglobulines (anti-IgA) qui peuvent, lors dune transfusion ultrieure, tre responsables dun choc anaphylactique qui pourra tre prvenu par la dplasmatisation des PSL.

souvent fatal en quelques heures. La prvention repose essentiellement sur lviction des donneurs ayant prsent rcemment une maladie infectieuse et le strict respect de la chane du froid qui limite la multiplication de la plupart des germes ayant pu contaminer le produit.

Risque viral [1]


Lexistence dune phase srologique muette, alors que le donneur peut tre contaminant, explique quil persiste un risque de transmission par la transfusion des virus des hpatites et des rtrovirus. Le risque est faible et dcrot danne en anne grce une meilleure slection des donneurs et une amlioration de la sensibilit des tests de dpistage. La diminution du risque serait en thorie encore possible, au moins pour les virus connus, en en recherchant le gnome par des techniques de biologie molculaire sur chaque don. Cette attitude aurait des consquences conomiques majeures qui justieraient lanalyse de son rapport cot/efficacit. La prvention de la contamination par le virus de lhpatite B repose chaque fois que possible sur la vaccination des futurs transfuss. Le risque viral rsiduel est de 1/180 000 dons. Le risque rsiduel de transmission du VHC est de 1/200 000 dons. Il nest pas dmontr que les autres virus considrs comme hpatotropes (VHG) soient directement impliqus dans des hpatites post-transfusionnelles. La transmission du CMV, potentiellement responsable chez les sujets svrement immunodprims dun tableau svre (pneumopathie, colite, hpatite, pancytopnie), doit tre prvenue par lutilisation de produits provenant de donneurs srongatifs et/ou par la dleucocytation des PSL qui est maintenant systmatique. La transmission du Parvovirus B19 est incrimine dans la survenue drythroblastopnie aigu chez des sujets porteurs dhmolyse chronique, de dcit immunitaire congnital ou acquis. La transmission du VIH est devenue exceptionnelle (risque rsiduel de 1/1 000 000 dons), tout comme celle de lHTLV1 (risque rsiduel de 1/5 000 000 dons).

Conits lis une incompatibilit vis--vis des antignes plaquettaires


La transfusion et la grossesse peuvent induire lapparition danticorps dirigs contre des antignes allotypiques de la membrane plaquettaire. Ces anticorps peuvent tre responsables dun tat rfractaire aux transfusions de CP, et/ou dun purpura post-transfusionnel caractris par la destruction immunologique des plaquettes autologues 8 12 jours aprs la transfusion de PSL contamins par des plaquettes incompatibles.

Conits lis une incompatibilit vis--vis des antignes granulocytaires


La transfusion de granulocytes incompatibles, qui peuvent contaminer les PSL, un malade prsentant un alloanticorps antipolynuclaires neutrophiles peut tre responsable dun tableau svre de dtresse respiratoire aigu.

Risques immunologiques [3]


Conits lis une incompatibilit vis--vis des antignes rythrocytaires
Il sagit des complications les plus frquentes et les plus proccupantes de la transfusion (1/6 000 1/12 000 transfusions). Le strict respect des rgles de scurit transfusionnelle permet de les viter .

Risque bactrien [2]


La transfusion de PSL peut tre complique daccident septique chez le receveur li la contamination du produit par une bactrie. Le risque est valu 1/25 000 transfusions. La contamination du produit est le plus souvent due au prlvement dun donneur en phase de bactrimie asymptomatique. La symptomatologie clinique est diffrente selon le type de produit incrimin. Lorsquune transfusion de CP est en cause, du fait de sa dure limite de conservation, la symptomatologie est habituellement celle dun syndrome septicmique qui peut tre svre. Lorsquun CG (qui peut tre conserv jusqu 42 jours) est incrimin, les bactries ont pu librer des endotoxines et le tableau est souvent celui dun choc endotoxinique le plus

Conits lis une incompatibilit vis--vis des antignes HLA


Les antignes HLA de classe I sont exprims sur la surface des leucocytes et des plaquettes prsents dans les PSL. Leur transfusion provoque frquemment lapparition chez le receveur danticorps anti-HLA. Limmunisation peut tre prvenue par lutilisation de PSL dleucocyts. Les anticorps anti-HLA sont responsables de ractions dintolrance de type frissons-hyperthermie lors de la transfusion de PSL imparfaitement dleucocyts, et de linefficacit des transfusions de CP non HLA-compatibles.

Accidents hmolytiques La transfusion de CG ABO incompatible provoque lhmolyse intravasculaire immdiate des globules rouges transfuss qui explique les signes dintolrance transfusionnelle habituellement observs tels les douleurs lombaires, un malaise, une hypotension et/ou un tat de choc d un collapsus cardiovasculaire, une coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) qui, chez le malade anesthsi, se traduira par lapparition dhmorragies diffuses. Le diagnostic est suspect devant laspect ros ( laqu ) du srum, lmission durines rouge fonc ( porto ) et/ou loligoanurie avec insuffisance rnale aigu secondaire au collapsus cardiovasculaire. Il est conrm par le contrle au laboratoire des groupes sanguins ABO du malade et du CG transfus, par la dtection danticorps anti-A et/ou B xs la surface des hmaties non encore hmolyses dont tmoigne un test de Coombs direct positif, et le tableau biologique dhmolyse. Lvolution peut se faire vers le dcs, linsuffisance rnale chronique ou la survie sans squelle. La prvention repose sur des circuits de distribution sans faille, la qualit du bilan prtransfusionnel et en particulier la vrication de lidentication du malade au moment de ltiquetage des tubes, la concordance des PSL avec le protocole transfusionnel et, dernire tape cl, la ralisation du contrle ultime de la compatibilit ABO de chaque CG avec le sang du malade sur le lieu mme de la transfusion, immdiatement avant celle-ci. Les accidents hmolytiques, lis la prsence danticorps dallo-immunisation (tableau III) peuvent tre responsables du mme tableau clinique. Le diagnostic repose sur la mise en vidence de lanticorps sur les hmaties transfuses, et ltat libre dans le srum. Dans ces cas lincompatibilit peut aussi se manifester seulement distance de la transfusion par lapparition dun ictre retard vers le cinquime jour post-transfusionnel, une inefficacit transfusionnelle et/ou des signes biologiques dhmolyse. La prvention repose sur le dpistage obligatoire des agglutinines irrgulires dans les 3 jours qui prcdent la transfusion et la compatibilisation au laboratoire des CG attribus avec le srum du malade prlev le jour de la transfusion.

Transfusion sanguine - 4-0230

Risque parasitaire
Le risque est essentiellement reprsent, en France, par le paludisme import par les voyageurs de reto u r d e z o n e d end m ie q u i s ont systmatiquement dpists et exclus du don.

(prions), responsables dencphalopathies subaigus spongiformes. Lexclusion des donneurs risque relve dun principe de prcaution .

Autres agents
Il nexiste actuellement aucun cas document de transmission chez lhomme, par la transfusion de PSL, dagents transmissibles non conventionnels

Conclusion
Les efforts constants qui sont faits pour diminuer le recours la transfusion grce une meilleure

dnition des indications, lutilisation de facteurs de croissance, et bientt de molcules synthtiques, reprsentent la meilleure approche pour diminuer les complications de la transfusion. Les risques inhrents la transfusion natteindront cependant jamais le niveau zro . Les prescripteurs doivent donc les connatre pour mieux les matriser . Cette meilleure matrise des indications ne sera cependant pas sans consquence conomique et devra donc faire discuter le rapport cot/efficacit de chaque mesure propose.

Anne Lavaud : Attach consultant, correspondante dhmovigilance. Philippe Bierling : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Unit de mdecine transfusionnelle et dhmovigilance, centre hospitalo-universitaire Henri-Mondor, 51, avenue du Marchal de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Crteil, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : A Lavaud et P Bierling. Transfusion sanguine. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 4-0230, 1998, 5 p

Rfrences
[1] Agut H, Barin F, Barr-Sinoussi F, Beauplet A, Brossard Y, Brun-Vzinet F et al . Les virus transmissibles par le sang. Montrouge : John Libbey Eurotext, 1996 [2] Avril JL, Tardivel R. Les complications bactriennes des transfusions sanguines. Transfus Clin Biol 1996 ; 1 : 43-49 [3] Duedari N, Charpentier F, Desaint C, Norol F, Rodet M, Wallet P. Transfusion sanguine. In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant JP. eds. LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flammarion Mdecine-Sciences, 1992 : 1300-1342 [4] Lavaud A, Bierling PH. Transfusion de concentrs plaquettaires. Med Ther 1997 ; 3 : 869-877