Antagonistes dopaminergiques centraux : neuroleptiques

Le terme de neuroleptiques désigne les médicaments actifs dans le traitement des psychoses et qui, jusqu'à
présent, ont tous des propriétés antagonistes de la dopamine.

Les effets centraux des neuroleptiques prédominent par rapport à leurs effets périphériques qui existent
cependant. L'indication des neuroleptiques, quelles que soient leur structure chimique et leurs autres propriétés
parallèles, est le traitement des psychoses.

Les psychoses, la schizophrénie en particulier, sont des maladies très complexes comportant des symptômes
déficitaires (pauvreté du discours et de l'expression, indifférence, laisser aller, inattention...) et des symptômes
dits productifs (hallucinations, délire, comportement inadapté, bizarreries, agressivité, incohérence...). Les
neuroleptiques améliorent la plupart de ces symptômes, surtout les symptômes productifs.

Récepteurs impliqués

Tous les neuroleptiques inhibent les récepteurs dopaminergiques et il y a une bonne corrélation entre leur activité
antidopaminergique, notamment de type D2, et leur efficacité clinique. Mais en réalité il existe une diversité entre
eux :

1. Il y a plusieurs types de récepteurs dopaminergiques appelés D1, D2, D3 et D4. Ces récepteurs peuvent
être présynaptiques (ex : D3) ou postsynaptiques. Leur distribution dans les différentes structures
cérébrales n'est pas homogène : par exemple la densité des récepteurs D3 est plus élevée dans la zone
limbique que dans la zone nigro-striée.

2. Il y a beaucoup de neuroleptiques. L'affinité de chacun d'eux pour les différents récepteurs

dopaminergiques D1, D2, D3, D4 peut être différente. De plus pour un même neuroleptique, l'effet peut
être différent en fonction de la posologie. Le sulpiride, à dose faible, augmente la libération de dopamine
par blocage des récepteurs présynaptiques et, à dose élevée, inhibe les récepteurs postsynaptiques. La
clozapine a une affinité importante pour les récepteurs de type D4. Le rémoxipride, non commercialisé,
antagonise les effets D2 de la dopamine essentiellement au niveau mésolimbique et a peu d'effets
extrapyramidaux.

3. Beaucoup de neuroleptiques ont, outre leur effet antidopaminergique, d'autres propriétés

pharmacologiques, à l'origine d'effets bénéfiques ou indésirables :
o un effet antisérotonine 5HT2 pouvant participer à l'effet antipsychotique. C'est le cas de la
clozapine et de la rispéridone.
o un effet adrénolytique α1, responsable partiellement de la sédation et de l'hypotension
orthostatique
o un effet atropinique responsable de plusieurs effets indésirables : sécheresse de la bouche,
constipation, troubles urinaires, etc.
o un effet antihistaminique H1 pouvant favoriser une sédation
o un effet sur les récepteurs σ des opiacés. C'est le cas du rémoxipride.

Effets

Chez l'animal, les neuroleptiques provoquent :

• sédation, diminution de la motilité

• à doses élevées, catalepsie, c'est-à-dire le maintien d'attitudes inhabituelles initiées par
l'expérimentateur
• inhibition des réflexes conditionnés avec maintien des réflexes primaires
• inhibition de l'agitation, des stéréotypies, des vomissements induits par l'apomorphine ou l'amphétamine.

Chez l'homme, les effets neuroleptiques sont différents chez le sujet sain et le malade :

a. Chez le sujet sain, à qui on ne doit pas les administrer, ils provoquent somnolence, indifférence, et
plusieurs effets indésirables du même type que ceux qui sont décrits plus loin.
b. Chez le malade psychotique, ils ont trois effets principaux :
 o un effet sédatif ou antimaniaque qui se traduit par la somnolence, la passivité, une baisse de la
vigilance, de l'agressivité et de l'angoisse, parfois une accentuation de l'état dépressif
o un effet antidélirant : diminution des hallucinations, du délire
o un effet activateur appelé aussi incisif, désinhibiteur ou anti-autistique. Cet effet anti-autistique,
associé à l'atténuation ou à la disparition du délire, améliore le contact du malade avec la
réalité.

Classification

Les neuroleptiques peuvent être classés selon différents critères, leur structure chimique, leurs propriétés
antipsychotiques à prédominance sédative, désinhibiteur ou atypique, leur durée d'action, leur présentation.

1. Selon leur structure chimique :

La classification chimique distingue trois groupes principaux : les phénothiazines pouvant eux-mêmes se
subdiviser en fonction de la chaîne latérale, les butyrophénones et les benzamides. À ces trois groupes
s'ajoutent les thioxanthènes souvent rattachées aux phénothiazines.

Le premier neuroleptique, la chlorpromazine, du groupe des phénothiazines, a été découvert en France

en 1952. L'halopéridol, premier neuroleptique du groupe des butyrophénones, a été découvert en
Belgique en 1958, et la première benzamide, le sulpiride, découverte en France en 1965.

2. Selon la prédominance de certains effets : on peut également classer les neuroleptiques selon
l'importance relative de leurs effets sédatifs ou désinhibiteurs (ou incisifs) ou de leur efficacité dans des
psychoses résistantes aux autres traitements :
o Neuroleptiques sédatifs : la lévomépromazine, le sultopride, administrés souvent par voie
injectable dans le cas de psychoses où prédomine l'agitation. Le dropéridol, qui a été largement
utilisé comme neuroleptique sédatif (Droleptan*), n'est plus commercialisé en France en raison
du risque de troubles du rythme cardiaque par allongement de l'espace QT qu'il entraînait.
o Neuroleptiques incisifs : la thiopropérazine, le triflupéridol, l'amisulpride, indiqués dans les cas
où prédominent le déficit, la passivité
o Les neuroleptiques intermédiaires tels que la chlorpromazine sont parfois désignés sous le nom
de neuroleptiques polyvalents.
o Neuroleptiques atypiques : on a donné le nom de neuroleptiques atypiques à quelques
médicaments comme comme la clozapine, la loxapine, la carpipramine et la rispéridone,
l'olanzapine ainsi qu'au sulpiride, et à l'amisulpride (Voir "Sérotonine, sérotoninomimétiques,
antagonistes") parce qu'ils améliorent certaines psychoses résistantes aux autres
neuroleptiques ou donnent moins d'effets indésirables extrapyramidaux.

La clozapine, connue depuis 1965, est un antagoniste dopaminergique qui a une grande affinité
pour les récepteurs de type D4. C'est aussi un antagoniste sérotoninergique de type 5HT2, un
atropinique et un adrénolytique α1. Cette dernière propriété explique peut-être son effet sédatif.
Elle améliore certaines psychoses résistantes à d'autres neuroleptiques. Elle entraîne peu
d'effets indésirables extrapyramidaux et peu d'élévation de la prolactine mais elle provoque des
agranulocytoses chez 0,5 à 1% des malades traités. En France sa prescription est réglementée
et sa délivrance assurée par les pharmacies des Hôpitaux Psychiatriques. A faible dose la
 clozapine a réduit les manifestations psychotiques telles que hallucinations, délire de
persécution apparaissant chez certains parkinsoniens traités par des dopaminomimétiques.
L'olanzapine et la rispéridone sont des antipsychotiques plus récents dont les propriétés se
rapprochent de celles de la clozapine (Voir "Sérotonine, sérotoninomimétiques, antagonistes").
La loxapine est un antagoniste dopaminergique de type D1, D2, D3 et un antagoniste
sérotoninergique de type 5HT2.
3. Le sulpiride et l'amisulpride sont un peu à part : ils inhibent préférentiellement les récepteurs D2 et D3 à
localisation surtout limbique et n'ont pas d'effet sérotoninergique : à dose faible ils inhibent les
récepteurs présynaptiques, ce qui augmente la libération de dopamine et à dose élevée les récepteurs
postsynaptiques. Ils réduisent les manifestations psychotiques de type négatif. Le sulpiride est
commercialisé sous forme racémique, l'énantiomère appelé lévosulpiride aurait certains avantages sur la
forme racémique.

3. Selon leur durée d'action :

Les états psychotiques nécessitent un traitement ininterrompu et de longue durée. Chez certains
malades, on utilise les neuroleptiques retard, généralement en injection intramusculaire une ou deux fois
par mois, de préférence aux présentations habituelles qu'on prend par voie buccale une ou deux fois par
jour. En fait, il s'agit des mêmes molécules actives qui, administrées sous des formes galéniques
différentes, généralement estérifiées, libèrent progressivement le produit actif à partir du lieu d'injection.
Parmi les neuroleptiques retard, seul le penfluridol, en raison de son absorption digestive lente et
prolongée et de sa longue demi-vie d'élimination, s'administre par voie buccale, une fois par semaine.

Au total, le même neuroleptique peut se mettre dans plusieurs classes selon le critère choisi. Il n'y a pas critère
absolu pour différencier un neuroleptique « typique » et atypique. Réserver le terme d'antipsychotiques aux seuls
neuroleptiques atypiques est injustifié.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique des neuroleptiques présente quelques particularités.

• Biodisponibilité variable :

Pour une même posologie d'un neuroleptique, la concentration plasmatique varie d'un sujet à l'autre
dans des proportions importantes, la différence pouvant aller de 1 à 20.

• Nombreux métabolites :

La plupart des neuroleptiques ont des métabolites, parfois nombreux et actifs eux-mêmes. En toute
rigueur, il faudrait doser l'ensemble des produits actifs. La demi-vie plasmatique des produits actifs est
généralement longue, expliquant qu'une seule prise quotidienne suffise et que l'effet du traitement,
même avec un neuroleptique non retard, ne disparaît pas immédiatement à l'arrêt de la prise, mais
s'atténue progressivement en plusieurs jours ou semaines.

• Efficacité :

Pour une concentration plasmatique donnée (en produit actif), on n'a pas un effet thérapeutique
identique chez divers malades.

Indications

Les indications des neuroleptiques sont les psychoses et on les appelle antipsychotiques. Ils réduisent les états
maniaques (excitation, agressivité, insomnie), les états délirants (délire de persécution, hallucinations) et à un
moindre degré la gravité des symptômes négatifs de la psychose. Ils ne guérissent pas le malade psychotique
mais atténuent considérablement les manifestations de sa maladie.

Bien que tous les neuroleptiques aient des caractéristiques communes, on utilise des produits plus sédatifs
lorsque les symptômes maniaques prédominent et des produits incisifs lorsque l'autisme prédomine. Les
neuroleptiques récents, dits atypiques (Voir "Sérotonine, sérotoninomimétiques, antagonistes") sont de plus en
plus utilisés.
Les neuroleptiques sont utilisés dans le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette (tics).

La posologie du neuroleptique choisi pour un traitement au long cours doit être réduite jusqu'à obtenir une
amélioration suffisante avec la dose la plus faible.

Présentations pharmaceutiques

• Phénothiazines

Chlorpromazine LARGACTIL* Cp 25 et 100 mg, Sol buv, Inj

Lévomépromazine NOZINAN* Cp 2, 25 et 100 mg, Sol buv, Inj

Cyamépromazine TERCIAN* Cp 25 et 100 mg, Sol buv, Inj

Thioridazine MELLERIL* Cp 10, 50 mg, Sol buv

Propériciazine NEULEPTIL* Gélules 10 mg, Cp 25 mg, Sol buv

Fluphénazine MODITEN* Cp 25 et 100 mg, Sol buv

Pipotiazine PIPORTIL* Cp, Sol buv

Perphénazine TRILIFAN RETARD*, Inj

• A rapprocher des phénothiazines

Flupentixol FLUANXOL* Sol buv, Inj

• Butyrophénones

Halopéridol HALDOL* Cp 1, 5 et 20 mg,

Sol buv 0,5; 2; 20 mg/ml, Inj

Penfluridol SÉMAP* Cp

Pipampérone DIPIPÉRON* Cp, Sol buv

• A rapprocher des butyrophénones

Pimozide ORAP* Cp 1 et 4 mg

• Benzamides

Sulpiride DOGMATIL* Cp, gélules, Sol buv, Inj

Amisulpride SOLIAN* Cp 50 et 200 mg, Inj

Tiapride TIAPRIDAL* Cp, Inj

Sultopride BARNÉTIL* Cp, Sol buv, Inj

• Neuroleptiques atypiques

Loxapine LOXAPAC* Cp 25 et 50 mg, Sol buv, Inj

Carpipramine PRAZINIL* Cp
 Clozapine LEPONEX* Cp 25 et 100 mg

Olanzapine ZYPREXA* Cp 5, 7,5, 10 mg, Inj

ZYPPEXA VELOTAB* Cp 5, 10, 15, 20 mg

Rispéridone RISPERDAL* Cp 1, 2, 4 mg Sol buv

• Neuroleptiques retard
o par voie injectable

Halopéridol HALDOL DECANOAS*

Flupentixol FLUANXOL LP* 20 et 100 mg

Zuclopentixol CLOPIXOL action prolongée*

CLOPIXOL action semi-prolongée*

Pipotiazine PIPORTIL RETARD* 25 et 100 mg

Fluphénazine MODÉCATE* 25 et 125 mg

MODITEN action prolongée* 25 et 100 mg

Perphénazine TRILIFAN RETARD*

o par voie orale

Penfluridol SÉMAP* Cp (une fois par semaine)

Compte tenu des multiples présentations pharmaceutiques de chaque spécialité de neuroleptique, la quantité de
produit actif pouvant varier de 1 à 20 par unité de prise, le médecin qui renouvelle une prescription doit s'assurer
de la présentation utilisée par le malade pour éviter une erreur par excès ou par défaut.

Effets indésirables

Les neuroleptiques ont de nombreux effets indésirables. Ceci ne doit pas empêcher leur prescription lorsqu'ils
sont nécessaires pour contrôler un état psychotique, mais conduire à une adaptation de leur posologie.

1. Neurologiques
o Sédation, somnolence.
o Dyskinésies aiguës : manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours
de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la
face et le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos. Ces
manifestations, liées au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 du striatum, sont
angoissantes mais bénignes, car elles cèdent très rapidement aux antiparkinsoniens de type
anticholinergique comme le trihexyphénidyle (ARTANE*). La fréquence des dyskinésies aiguës
est beaucoup plus faible avec les neuroleptiques atypiques comme la clozapine, l'olanzapine, la
rispéridone qu'avec les neuroleptiques classiques.
o Dyskinésies tardives, ou dyskinésies facio-bucco-linguo-masticatrices, apparaissant après un
traitement prolongé par des doses élevées de neuroleptiques, à ne pas confondre avec les
dyskinésies aiguës. Ces mouvements anormaux persistent longtemps après l'arrêt des
neuroleptiques, arrêt qui peut d'ailleurs les aggraver. Ils ne sont pas améliorés par les
antiparkinsoniens de type trihexyphénidyle.
o Pseudo-parkinsonisme avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements), tremblements de repos
et d'attitude, rigidité, hypertonie cédant par à-coups. L'incidence de ces effets est nettement
moindre avec les neuroleptiques dits atypiques.
o Akathisie ou impossibilité de rester immobile.
o Hyperthermies rares mais graves, accompagnées d'une rigidité musculaire qu'on appelle
syndrome malin des neuroleptiques et dont le mécanisme est complexe et mal élucidé.
o Abaissement du seuil épileptogène et convulsions, par exemple avec la clozapine.
o Syndrome confusionnel : l'effet atropinique de certains neuroleptiques favorise l'apparition
d'états confusionnels.
o Passivité et peut-être un certain état dépressif.
 2. Digestifs
o Sécheresse de la bouche que l'on tente de réduire par la prise d'anétholtrithione ou
SULFARLEM*.
o Hypersalivation avec la clozapine.
o Constipation, liée souvent à leurs effets atropiniques accessoires.

3. Cardiovasculaires
o Hypotension orthostatique.
o Troubles électrocardiographiques. Un allongement de l'espace QT a été observé lors de
l'utilisation par voie injectable de neuroleptiques tels que le dropéridol qui n'est plus disponible
en France et le sultopride dans le traitement des états d'agitation.
o Le rôle possible des neuroleptiques dans certaines morts subites a été évoqué.

4. Endocriniens
o Hyperprolactinémie à l'origine de galactorrhée, gynécomastie, aménorrhée, baisse de la libido,
troubles de l'érection et de l'éjaculation.
o Prise de poids, notamment avec les neuroleptiques atypiques.

5. Réactions allergiques
o Photosensibilisation.
o Troubles sanguins : thrombopénie, agranulocytoses, en particulier lors des traitements par la
clozapine. Un neuroleptique atypique comme la clozapine ne provoque guère d'effets
extrapyramidaux de type dyskinésies aiguës ou tardives, ni d'hyperprolactinémie,
malheureusement, il entraîne fréquemment des agranulocytoses.

6. Tératogenèse

Les anciens neuroleptiques de type chlorpromazine ne sont pas tératogènes.

En dépit de cette longue liste d'effets indésirables, les neuroleptiques sont les seuls médicaments efficaces dans
les états psychotiques et il est préférable de les prescrire dès le début de la maladie plutôt qu'après une longue
période d'évolution.

Les neuroleptiques n'entraînent pas de dépendance psychique, ce qui se conçoit assez bien dans la mesure où
la stimulation dopaminergique intervient dans les phénomènes de récompense et qu'ils ont un effet
antidopaminergique