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UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - BORDEAUX 2

DEPARTEMENT DE PHARMACOLOGIE

PHARMACOLOGIE GENERALE
Jacques DANGOUMAU
Nicholas MOORE, Mathieu MOLIMARD, Annie FOURRIER-REGLAT Karin LATRY, Franoise HARAMBURU Ghada MIREMONT-SALAME, Karine TITIER

EDITION 2006

Dpt lgal 3me trimestre 2006 Tous droits de reproduction rservs (article 40 de la loi du 11 mars 1957) Copyright ISBN N 2-909176-24-X

Dpartement de pharmacologie - Universit Victor Segalen Bordeaux 2. Tous droits rservs.

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AVERTISSEMENT

La pharmacologie est la science qui tudie les mdicaments. Son tude est capitale en mdecine puisque les mdicaments constituent larme principale dont disposent les mdecins pour gurir ou soulager les malades. La rvolution pharmacologique est le principal responsable, directement ou indirectement (en permettant les progrs de la chirurgie ou de lhygine), du recul de la morbidit et de lallongement de la dure de la vie au cours du XXe sicle. Cet ouvrage traite de la pharmacologie gnrale . Il comprend cinq parties : les mdicaments dans lorganisme, les effets des mdicaments, la pharmacologie des messagers, la pharmacologie spciale, les mdicaments et la pratique mdicale. Les termes propres la pharmacologie sont dfinis dans un index auquel il importera de se rfrer systmatiquement. Ce cours est dabord destin aux tudiants de premire anne du deuxime cycle des tudes mdicales. Il est donc tourn vers ce quun mdecin doit connatre ou comprendre pour utiliser au mieux les mdicaments. Il fait donc plus ou moins limpasse sur beaucoup daspects de la pharmacologie, en particulier fondamentaux, techniques et exprimentaux. Il apparatra cependant vite au lecteur quil ne constitue pas un simple aide-mmoire. Son ambition est plus vaste, celle de constituer une rfrence pour ltudiant au fil de son cursus et, pourquoi pas, au-del. Toute ducation ou tout apprentissage russis consiste en une structuration (quitte tre suivi dun rejet au fil de lvolution de la personnalit, des vnements ou de la progression des connaissances). Mais, comme pour tout, rien nest possible en pharmacologie et en mdecine sans cette structuration initiale. Ce cours a t prsent dune manire didactique pour y aider. Mais cela ne va videmment pas sans travail (a contrario, apprendre tout par cur est stupide et apprendre par cur un rsum squelettique est inutile ; sauf pour passer les examens, et aprs ?). Les supports imprim et lectronique ont chacun leurs avantages et leurs inconvnients. On peut dailleurs imprimer les dossiers informatiques et on ne sen prive pas. Llectronique est plus souple et, surtout, plus facile mettre rgulirement jour. Mais, pour le travail de fond, lcrit traditionnel garde tout son intrt. Il permet ratures, ajouts, surlignages et commentaires.

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En ce qui concerne lapprentissage de la pharmacologie, on consultera avec profit : - sur support lectronique, le site pdagogique de lAssociation des Enseignants en Pharmacologie des Facults de Mdecine : www.pharmacomedicale.org Ce site a une prsentation didactique particulirement adapte aux besoins des tudiants en mdecine. Il est rdig par des enseignants de pharmacologie des universits franaises. Son principal inconvnient est de ne pas tre encore complet. La plupart des dpartements universitaires franais de pharmacologie prsentent sur leur site leurs cours plus ou moins dvelopps, - sur support papier, les meilleurs ouvrages gnraux sont en langue anglaise : GOODMAN & GILMANS. The pharmacological basis of therapeutics. McGrawHill, 10e dition, 2003 Le plus complet, mais pour travail approfondi,

RANG HP, DALE MM, RITTER JM. Pharmacology. Churchill Livingstone, 5e dition, 2000 Le plus didactique.

La version lectronique du cours de pharmacologie mdicale de Bordeaux est consultable sur le site du dpartement de pharmacologie : www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr

N.B. : les passages en italiques, notamment dans la quatrime partie, constituent des commentaires.

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REMERCIEMENTS

A Annie FOURRIER-REGLAT, Franoise HARAMBURU, Antoine PARIENTE qui ont relu le texte et lont amlior dans le fond et dans la forme,

A Vronique GIGOU qui la pass au peigne fin et a procd au travail considrable de mise en forme.

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SOMMAIRE
INTRODUCTION .............................................................................................................. 1
1. 2. 3. 4. Dfinitions et limites .............................................................................................................................................................. 1 Composition des mdicaments .............................................................................................................................................. 2 Mdicament-objet ................................................................................................................................................................... 4 Classifications des mdicaments ........................................................................................................................................... 4

I PARTIE - DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE ...............................................................................5


CHAPITRE 1.1. : DESCRIPTION DE LITINERAIRE ............................................................... 5 5. Phases ...................................................................................................................................................................................... 5 6. Franchissement des barrires ................................................................................................................................................. 6 CHAPITRE 1.2. : PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION ....................................... 12 1. Phase dabsorption................................................................................................................................................................12 2. Phase galnique.....................................................................................................................................................................13 3. Voies d'administration des mdicaments ............................................................................................................................14 4. Biodisponibilit.....................................................................................................................................................................21 5. Formes pharmaceutiques......................................................................................................................................................22 CHAPITRE 1.3. : PHASE VASCULAIRE................................................................................. 27 1. Transport ...............................................................................................................................................................................27 2. Distribution ...........................................................................................................................................................................29 3. Actions et transformations ...................................................................................................................................................31 CHAPITRE 1.4. : PHASE TISSULAIRE ................................................................................. 32 1. Diffusion................................................................................................................................................................................32 2. Lieux d'action........................................................................................................................................................................34 3. Stockage ................................................................................................................................................................................34 4. Transformations ....................................................................................................................................................................35 CHAPITRE 1.5. : ELIMINATION DES MEDICAMENTS .......................................................... 47 1. Elimination rnale.................................................................................................................................................................47 2. Elimination biliaire ...............................................................................................................................................................49 3. Elimination respiratoire........................................................................................................................................................51 4. Elimination par les glandes mammaires..............................................................................................................................51 5. Autres voies d'limination....................................................................................................................................................52 CHAPITRE 1.6. : PHARMACOCINETIQUE ............................................................................ 53 1. Mthodes d'tude ..................................................................................................................................................................54 2. Administration unique..........................................................................................................................................................55 3. Administrations rptes ......................................................................................................................................................66 4. Modles complexes ..............................................................................................................................................................70 5. Modles non linaires...........................................................................................................................................................71

II PARTIE - EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE REPONSES AUX MEDICAMENTS................................................................73


CHAPITRE 2.1. : EFFETS PHARMACODYNAMIQUES ........................................................... 73 1. Notion d'effet pharmacodynamique ....................................................................................................................................73 2. Mcanismes d'action.............................................................................................................................................................74 3. Thorie des rcepteurs..........................................................................................................................................................75 4. Structure et classification des rcepteurs ............................................................................................................................84 CHAPITRE 2.2. : EFFET PLACEBO........................................................................................ 90 1. Dfinition ..............................................................................................................................................................................90 2. Rponses cliniques placebo..................................................................................................................................................90 3. Mcanismes...........................................................................................................................................................................91 4. Facteurs conditionnants........................................................................................................................................................92 5. Mise en vidence ..................................................................................................................................................................93 6. Effet placebo et thrapeutique .............................................................................................................................................94 CHAPITRE 2.3. : REPONSES AUX MEDICAMENTS - EFFETS THERAPEUTIQUES ................. 95

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CHAPITRE 2.4. : INTERACTIONS ET INCOMPATIBILITES .................................................. 97 1. Interactions............................................................................................................................................................................97 2. Incompatibilits ..................................................................................................................................................................106 CHAPITRE 2.5. : VARIATIONS DES EFFETS, VARIATIONS DES REPONSES ..................... 107 1. Mcanismes.........................................................................................................................................................................107 2. Variations en fonction du prescripteur ..............................................................................................................................107 3. Variations en fonction du mdicament..............................................................................................................................108 4. Variations en fonction du patient.......................................................................................................................................110 5. Environnement ....................................................................................................................................................................124 CHAPITRE 2.6. : EFFETS NOCIFS ...................................................................................... 127 1. Erreurs et accidents.............................................................................................................................................................127 2. Effets toxiques ....................................................................................................................................................................127 3. Effets indesirables...............................................................................................................................................................129 4. Dpendances .......................................................................................................................................................................130 5. Abus.....................................................................................................................................................................................131 6. Effets nocifs et reproduction ..............................................................................................................................................131 7. Effets mutagnes et cancerignes ......................................................................................................................................132 8. Effets nocifs des excipients et des impurets....................................................................................................................132 9. Interactions..........................................................................................................................................................................132

III PARTIE - PHARMACOLOGIE DES MESSAGERS ..................................135


CHAPITRE 3.1. : TRANSMISSION DE LINFORMATION ET MESSAGERS........................... 135 1. Transmission de linformation...........................................................................................................................................135 2. Neuromdiateurs.................................................................................................................................................................138 3. Physiologie du systme nerveux........................................................................................................................................142 4. Autacodes...........................................................................................................................................................................149 CHAPITRE 3.2. : DOMAINE ADRENERGIQUE .................................................................... 151 1. Mdiateurs...........................................................................................................................................................................151 2. Domaine adrnergique .......................................................................................................................................................151 3. Synapse adrnergique.........................................................................................................................................................152 4. Rcepteurs adrnergiques...................................................................................................................................................155 5. Effets adrnergiques ...........................................................................................................................................................157 6. Classification des mdicaments du domaine adrnergique..............................................................................................158 CHAPITRE 3.3. : DOMAINE CHOLINERGIQUE................................................................... 171 1. Mdiateur ............................................................................................................................................................................171 2. Domaine cholinergique ......................................................................................................................................................171 3. Synapse cholinergique........................................................................................................................................................172 4. Rcepteurs cholinergiques .................................................................................................................................................173 5. Effets cholinergiques ..........................................................................................................................................................175 6. Classification des mdicaments du domaine cholinergique ............................................................................................177 CHAPITRE 3.4. : DOMAINE DOPAMINERGIQUE ............................................................... 182 1. Mdiateur ............................................................................................................................................................................182 2. Domaine dopaminergique ..................................................................................................................................................182 3. Synapse dopaminergique....................................................................................................................................................183 4. Rcepteurs dopaminergiques .............................................................................................................................................184 5. Effets dopaminergiques......................................................................................................................................................185 6. Classification des mdicaments du domaine dopaminergique ........................................................................................187 CHAPITRE 3.5. : DOMAINE SEROTONINERGIQUE OU TRYPTAMINERGIQUE................... 191 1. Messager..............................................................................................................................................................................191 2. Domaine serotoninergique ou tryptaminergique ..............................................................................................................191 3. Transmission srotoninergique de linformation..............................................................................................................192 4. Rcepteurs srotoninergiques ............................................................................................................................................193 5. Effets, rles physiologiques et physiopathologiques........................................................................................................196 6. Classification des mdicaments du domaine srotoninergique .......................................................................................199 CHAPITRE 3.6. : DOMAINE PURINERGIQUE..................................................................... 203 1. Mdiateurs...........................................................................................................................................................................203 2. ATP......................................................................................................................................................................................203 3. ADP .....................................................................................................................................................................................204 4. Adnosine............................................................................................................................................................................204 CHAPITRE 3.7. : DOMAINES DES ACIDES-AMINES .......................................................... 207 1. Domaines des acides-amins inhibiteurs...........................................................................................................................207 2. Domaines des acides-amins excitateurs ..........................................................................................................................213

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CHAPITRE 3.8. : NO .......................................................................................................... 219 1. Messager..............................................................................................................................................................................219 2. Domaine du NO ..................................................................................................................................................................219 3. Transmission de linformation...........................................................................................................................................219 4. Rcepteurs et couplage.......................................................................................................................................................220 5. Effets et rles du NO ..........................................................................................................................................................221 6. Mdicaments du domaine du NO ......................................................................................................................................221 CHAPITRE 3.9. : DOMAINE HISTAMINERGIQUE .............................................................. 223 1. Messager..............................................................................................................................................................................223 2. Domaine histaminergique ..................................................................................................................................................223 3. Transmission histaminergique de linformation ...............................................................................................................223 4. Rcepteurs histaminergiques..............................................................................................................................................225 5. Effets pharmacodynamiques, rles physiologiques et rles physiopathologiques.........................................................225 6. Mdicaments du domaine histaminergique.......................................................................................................................226

IV PARTIE - PHARMACOLOGIE SPECIALE ..............................................231


CHAPITRE 4.1. : SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ........................................................ 231 1. Adrnaline ...........................................................................................................................................................................231 2. Noradrnaline......................................................................................................................................................................233 3. Isoprnaline .........................................................................................................................................................................234 4. Dobutamine .........................................................................................................................................................................235 CHAPITRE 4.2. : INHIBITEURS DES MONO-AMINO-OXYDASES (IMAO) ......................... 237 1. Proprits biologiques ........................................................................................................................................................237 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................238 3. Indications ...........................................................................................................................................................................239 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................239 CHAPITRE 4.3. : ADRENOLYTIQUES , BLOQUANTS ..................................................... 241 1. Structure chimique gnrale...............................................................................................................................................241 2. Proprits pharmacodynamiques gnrales ......................................................................................................................241 3. Utilisation ............................................................................................................................................................................244 4. Indications ...........................................................................................................................................................................245 5. Effets indsirables...............................................................................................................................................................246 CHAPITRE 4.4. : ACETYLCHOLINE .................................................................................... 248 1. Structure, proprit physicochimiques ..............................................................................................................................248 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................248 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................248 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................249 5. Actylcholinomimtiques directs ubiquitaires..................................................................................................................249 CHAPITRE 4.5. : PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ............................................... 250 1. Proprits pharmacodynamiques gnrales ......................................................................................................................250 2. Indications thrapeutiques gnrales.................................................................................................................................251 3. Dangers et contre-indications.............................................................................................................................................251 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................251 CHAPITRE 4.6. : PHARMACOLOGIE DU GANGLION VEGETATIF ....................................... 253 1. Transmission ganglionnaire de linflux nerveux ..............................................................................................................253 2. Excitoganglionnaires ..........................................................................................................................................................253 3. Ganglioplgiques ................................................................................................................................................................257 CHAPITRE 4.7. : CURARES ................................................................................................ 258 1. Origine et structure .............................................................................................................................................................258 2. Curares actylcholinocomptitifs ......................................................................................................................................258 3. Curares actylcholinomimtiques......................................................................................................................................261 CHAPITRE 4.8. : INHIBITEURS DES CHOLINESTERASES ................................................. 263 1. Structures chimiques gnrales..........................................................................................................................................263 2. Mcanisme d'action ............................................................................................................................................................264 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................265 4. Indications thrapeutiques gnrales.................................................................................................................................266 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................267 6. Dangers................................................................................................................................................................................268 CHAPITRE 4.9. : PARASYMPATHOLYTIQUES .................................................................... 271 1. Effets pharmacodynamiques gnraux..............................................................................................................................271 2. Parasympatholytiques naturels. .........................................................................................................................................272 3. Parasympatholytiques de synthse ....................................................................................................................................274 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................275

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CHAPITRE 4.10. : DOPAMINE ........................................................................................... 277 1. Origine, structure, proprits physicochimiques ..............................................................................................................277 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................277 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................277 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................278 5. Indications ...........................................................................................................................................................................279 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................279 CHAPITRE 4.11. : ANTIPARKINSONIENS ......................................................................... 280 CHAPITRE 4.14. : BASES XANTHIQUES ............................................................................ 283 CHAPITRE 4.15. : INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES ....................................... 285 1. Phosphodiestrases et leurs iso-enzymes ..........................................................................................................................285 2. Inhibiteurs des phosphodiestrases....................................................................................................................................285 CHAPITRE 4.16. : BENZODIAZEPINES.............................................................................. 287 1. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................287 2. Mcanisme daction............................................................................................................................................................287 3. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................287 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................288 5. Indications ...........................................................................................................................................................................288 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................289 7. Antagonistes des benzodiazpines.....................................................................................................................................289 8. Agonistes inverses des benzodiazpines ...........................................................................................................................290 CHAPITRE 4.17. : PHARMACOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE .............................. 291 1. Physiologie de la scrtion gastrique ................................................................................................................................291 2. Anti-ulcreux ......................................................................................................................................................................291 CHAPITRE 4.18. : ANTI HISTAMINIQUES H1 .................................................................... 296 1. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................296 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................296 3. Utilisation ............................................................................................................................................................................297 4. Indications ...........................................................................................................................................................................297 5. Effets indsirables...............................................................................................................................................................298 CHAPITRE 4.19. : MEDICAMENTS DE LINFLAMMATION.................................................. 299 1. Anti-inflammatoires non hormonaux (AINS)...................................................................................................................300 2. Anti-histaminiques h1 .........................................................................................................................................................300 3. Anti-paf ...............................................................................................................................................................................300 4. Anti-bradykinines ...............................................................................................................................................................301 5. Anti-leucotrines.................................................................................................................................................................302 6. Anti-inflammatoires hormonaux (corticodes) .................................................................................................................302 CHAPITRE 4.20. : ANTI-INFLAMMATOIRES NON STERODIENS (AINS) ......................... 303 1. Mcanisme daction............................................................................................................................................................303 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................304 3. Indications gnrales ..........................................................................................................................................................305 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................305 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................306 CHAPITRE 4.21. : ASPIRINE ............................................................................................. 308 1. Proprits physicochimiques..............................................................................................................................................308 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................308 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................310 4. Indications ...........................................................................................................................................................................310 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................311 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................311 CHAPITRE 4.22. : ANTI-INFLAMMATOIRES HORMONAUX OU STERODIENS (CORTICODES) ................................................................................................................ 315 1. Mcanismes daction ..........................................................................................................................................................315 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................315 3. Indications gnrales ..........................................................................................................................................................317 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................317 5. Principes actifs et spcialits..............................................................................................................................................318 CHAPITRE 4.23. : MEDICAMENTS DE LIMMUNITE .......................................................... 319 1. Immunodpresseurs ............................................................................................................................................................319 2. Immunostimulants ..............................................................................................................................................................322 CHAPITRE 4.24. : PARACETAMOL ..................................................................................... 324 1. Proprits physicochimiques..............................................................................................................................................324 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................324 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................325 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................325 5. Indications ...........................................................................................................................................................................325

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6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................326 CHAPITRE 4.25. : EICOSANODES .................................................................................... 327 1. Thromboxane A2 (TXA2)..................................................................................................................................................327 2. Prostacycline (PGI2) ...........................................................................................................................................................328 3. Leucotrines ........................................................................................................................................................................328 4. Prostaglandines ...................................................................................................................................................................328

V PARTIE - MEDICAMENTS ET PRATIQUE MEDICALE.............................331


CHAPITRE 5.1. : REGLEMENTATION ET ADMINISTRATION ............................................. 331 1. Rglementation ...................................................................................................................................................................331 2. Structures administratives ..................................................................................................................................................336 3. Classement des mdicaments.............................................................................................................................................340 4. Etablissements pharmaceutiques .......................................................................................................................................343 CHAPITRE 5.2. : METHODES DEVALUATION DES MEDICAMENTS ................................... 344 1. Evaluation pharmaceutique................................................................................................................................................344 2. Evaluation prclinique........................................................................................................................................................345 3. Evaluation clinique : essais cliniques ................................................................................................................................347 4. Evaluation clinique : pharmaco-pidemiologie ................................................................................................................355 5. Evaluation clinique : risque et pharmacovigilance...........................................................................................................359 6. Evaluation sociale...............................................................................................................................................................362 7. Evaluation conomique : pharmaco-conomie.................................................................................................................363 CHAPITRE 5.3. : VIE DU MEDICAMENT............................................................................. 367 1. Etapes de la vie dun mdicament .....................................................................................................................................367 2. Distribution .........................................................................................................................................................................375 3. Etudes aprs commercialisation.........................................................................................................................................380 CHAPITRE 5.4. : AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE............................................ 383 1. Cas gnral ..........................................................................................................................................................................383 2. Autorisations temporaires dutilisation (ATU).................................................................................................................388 3. Mdicaments orphelins.......................................................................................................................................................388 4. Mdicaments pdiatriques..................................................................................................................................................389 5. Gnriques...........................................................................................................................................................................389 6. Copies ..................................................................................................................................................................................390 7. Mdicaments dautomdication .........................................................................................................................................391 8. Mdicaments homopathiques...........................................................................................................................................391 CHAPITRE 5.5. : UTILISATION DES MEDICAMENTS......................................................... 393 1. Prescription .........................................................................................................................................................................393 2. Automdication...................................................................................................................................................................397 3. Observance..........................................................................................................................................................................402 4. Surveillance.........................................................................................................................................................................405 CHAPITRE 5.6. : GESTION DES RISQUES ET PHARMACOVIGILANCE............................... 409 1. Notion de risque..................................................................................................................................................................409 2. Risque individuel ................................................................................................................................................................411 3. Risque collectif ...................................................................................................................................................................413 4. Pharmacodpendance .........................................................................................................................................................415 CHAPITRE 5.7. : PROTECTION SOCIALE ET MEDICAMENT ECONOMIE DU MEDICAMENT ET INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ................................................................................... 417 1. Industrie pharmaceutique ...................................................................................................................................................417 2. Protection sociale et mdicament ......................................................................................................................................420 3. Marchs et prix des mdicaments......................................................................................................................................427 4. Consommation pharmaceutique ........................................................................................................................................430 5. Systmes de rgulation de la consommation pharmaceutique.........................................................................................432 CHAPITRE 5.8. : REFERENTIELS ....................................................................................... 442 1. Evaluations scientifiques et valuations administratives .................................................................................................442 2. Rationalisation de la prescription ......................................................................................................................................447 3. Equivalents thrapeutiques.................................................................................................................................................449 4. Stratgies thrapeutiques....................................................................................................................................................450 5. Rfrentiels .........................................................................................................................................................................451 CHAPITRE 5.9. : PUBLICITE, PROMOTION ET INFORMATION ......................................... 454 1. Publicit et promotion ........................................................................................................................................................454 2. Avantages ............................................................................................................................................................................457 3. Echantillons.........................................................................................................................................................................458 4. Information..........................................................................................................................................................................458

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VI PARTIE - POUR EN SAVOIR PLUS ......................................................465


CHAPITRE 6.1. : NOSOLOGIE............................................................................................ 465 1. Classification selon lorigine .............................................................................................................................................465 2. Classification chimique ......................................................................................................................................................466 3. Classification pharmacologique.........................................................................................................................................466 4. Classification thrapeutique...............................................................................................................................................467 5. Classification pharmacothrapeutique...............................................................................................................................467 CHAPITRE 6.2. : INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES AIGUES ..................................... 470 1. Etiologie ..............................................................................................................................................................................470 2. Diagnostic............................................................................................................................................................................470 3. Physiopathologie.................................................................................................................................................................471 4. Traitement ...........................................................................................................................................................................472 CHAPITRE 6.3. : ALLERGIE MEDICAMENTEUSE................................................................ 475 1. Sensibilisation .....................................................................................................................................................................475 2. Manifestations cliniques.....................................................................................................................................................476 3. Diagnostic............................................................................................................................................................................478 CHAPITRE 6.4. : PHARMACOGENETIQUE ET EFFETS NOCIFS .......................................... 480 CHAPITRE 6.5. : PHARMACODEPENDANCE....................................................................... 483 1. Dfinitions...........................................................................................................................................................................483 2. Trois composantes ..............................................................................................................................................................485 3. Classification de la pharmacodpendance ........................................................................................................................486 4. Modes de consommation....................................................................................................................................................490 5. Systme dvaluation de la pharmacodpendance ...........................................................................................................492 6. Problmes pharmacologiques et autres poss par la pharmacodpendance....................................................................493 CHAPITRE 6.6. : PHARMACOVIGILANCE DE LA REPRODUCTION..................................... 494 1. Mdicaments et mre..........................................................................................................................................................494 2. Mdicaments et gamtes ....................................................................................................................................................494 3. Mdicaments et oeuf...........................................................................................................................................................495 4. Mdicament et enfant in utero ...........................................................................................................................................495 5. Mdicaments et accouchement ..........................................................................................................................................502 6. Mdicaments et nouveau-n...............................................................................................................................................502 7. Mdicaments et allaitement................................................................................................................................................503 CHAPITRE 6.7. : METHODE FRANCAISE DIMPUTABILITE ............................................... 505 1. Imputabilit intrinsque......................................................................................................................................................505 2. Imputabilit extrinsque .....................................................................................................................................................507 3. Mthode dimputabilit logistique.....................................................................................................................................508 CHAPITRE 6.8. : P GLYCOPROTEINE (PGP) ....................................................................... 509 CHAPITRE 6.9. : DENOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES .............................. 511

VII PARTIE LEXIQUE ET INDEX...........................................................513


CHAPITRE 7.1. : LEXIQUE - INDEX ................................................................................... 513

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0.3. Introduction

INTRODUCTION

1. DEFINITIONS ET LIMITES La pharmacologie est la science qui a pour objet ltude des mdicaments. Les mdicaments sont les produits utiliss dans la prvention, le diagnostic et le traitement des maladies. Cest larme la plus frquemment utilise en mdecine, presque chaque consultation : do limportance de la connaissance de la pharmacologie pour le mdecin. Les mdicaments sont distinguer des aliments, des cosmtiques, des xnobiotiques et des poisons ; les sciences voisines de la pharmacologie sont donc la nutrition, la cosmtologie, lcologie et la toxicologie. En pratique, les frontires ne sont pas toujours videntes. La pharmacologie est une discipline carrefour qui touche la pharmacie, la chimie, la biologie, la gntique, la pathologie, la thrapeutique et bien dautres sciences. Elle-mme se subdivise en spcialits multiples : - pharmacologie molculaire - pharmacocintique : devenir des mdicaments au sein des organismes vivants - pharmacodynamie : effets des mdicaments sur les systmes biologiques - dosage des mdicaments et suivi thrapeutique - usage des mdicaments en mdecine humaine - chronopharmacologie : mdicaments et cycles biologiques - pharmacologie clinique : mdicaments et tres humains - essais thrapeutiques : exprimentation des mdicaments chez lhomme - pharmacovigilance : effets indsirables des mdicaments - pharmacodpendance : abus ou dpendance une substance psycho-active - intoxications mdicamenteuses : effets des surdosages - pharmaco-pidmiologie : mdicaments et populations - pharmaco-conomie : conomie du mdicament - pharmacogntique : gnome et mdicament - pharmacologie sociale : socit et mdicament - sans compter les pharmacologies spcialises aux classes pharmacothrapeutiques de mdicaments - etc. La pharmacologie doit tre distingue de la thrapeutique qui concerne les choix stratgiques pour traiter un malade en fonction de son individualit et des armes disponibles (dittique, chirurgie, radiothrapie, kinsithrapie, homopathie, thermalisme, phytothrapie, psychanalyse, psychothrapie et pharmacologie).

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0.3. Introduction

2. COMPOSITION DES MEDICAMENTS Un mdicament comprend une partie responsable de ses effets sur lorganisme humain, le principe actif, et, le plus souvent, une partie inactive faite dun ou plusieurs excipients (figure 0.3.-1).
drogue synthse chimique biotechnologie

semi synthse forme officinale lmentaire poudre, solut agrgants diluants intermdes colorants conservateurs

principe actif

excipients

formes pharmaceutiques

ou galniques

MEDICAMENT-OBJET figure 0.3.-1 : mdicament - composition, origine et formes.

2.1.

Principe actif

2.1.1. Origine

Les matires premires susceptibles dtre lorigine dun mdicament, sont des drogues ( noter au passage que la traduction de langlais drug est mdicament et jamais drogue ). Ce terme est surtout usit pour les produits traditionnels issus des rgnes minraux, vgtaux ou animaux. Ces mdicaments restent trs employs, notamment ceux qui proviennent des plantes qui continuent fournir des nouvelles substances. La plupart des principes actifs actuels sont cependant prpars par synthse chimique intgrale ou par semi synthse partir de substances naturelles. Les biotechnologies (fermentations, gnie gntique) permettent laccs des molcules complexes fabriques par le vivant.
2.1.2. Forme

Avant dtre intgr dans un mdicament tel quil se prsente dans une pharmacie, un principe actif doit tre obtenu sous une forme standardise, reproductible dun lot de fabrication lautre et aussi pure que possible. Les normes auxquelles ils doivent satisfaire sont fixes par la pharmacope (recueil officiel de normes pharmaceutiques) ou prcises dans le dossier pralable leur autorisation dutilisation.

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0.3. Introduction

Les principes actifs prpars par synthse chimique ou issus des biotechnologies, se prsentent sous forme de poudres ou, moins souvent, de solutions. Le problme essentiel de leur fabrication est leur purification chimique et biologique. Ils sont hautement standardiss. Les principes actifs traditionnels se prsentent sous des formes beaucoup plus nombreuses, autrefois appeles formes officinales lmentaires . Leur degr de puret est trs variable, de la poudre pratiquement pure au mlange complexe o ils sont accompagns de substances multiples, dont certaines, les adjuvants, ne sont pas totalement dpourvues dactivit. Ces formes sont cependant standardises de manire avoir une activit reproductible, identique pour la mme quantit ; au pire, cette activit est exprime en units biologiques et la quantit utilise varie avec les lots. Ces prparations sont en rgle dsignes par le nom de la forme suivie de celui de la drogue. Les principales formes traditionnelles sont les poudres, les extraits, les hydrols, les sirops, les teintures et les essences. On utilise maintenant rarement les espces et farines, les nbulisats et atomisats, les hydrolats, les alcoolats et alcoolatures et les huiles mdicinales (voir lexique).
2.1.3. Dnomination

Les principes actifs sont dsigns par une appellation abrge en un mot, la dnomination commune. Celle-ci rappelle de plus ou moins loin la formule chimique, qui serait videmment inutilisable en langage courant, et, surtout, comporte un suffixe commun pour les produits apparents. Elle est officialise par lOrganisation Mondiale de la Sant, do le nom de dnomination commune internationale ou DCI. (voir chapitre 6.9.).
2.2. Excipients

La prsence dexcipients est indispensable pour assurer la conservation du mdicament, lui donner un volume et une prsentation utilisables par le malade et permettre son identification ; on verra quils jouent aussi un rle important dans la vitesse de mise disposition de lorganisme du principe actif (voir chapitre 1.2.). Inactifs quant leur intrt thrapeutique, ils peuvent nanmoins entraner des effets nocifs (voir chapitre 2.6.). Tous doivent tre autoriss par la rglementation. Les excipients sont classs selon leur fonction en : - agrgants : excipients qui assurent la cohsion dun mlange de poudres et permettent la ralisation de comprims - diluants ou vhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des constituants du mdicament dans un volume suffisant - intermdes : substances permettant la ralisation physique du mdicament ou assurant sa stabilit (par exemple, mulsionnant) - colorants : substances colores servant de tmoin dhomognit dun mlange de poudres ou identifier le mdicament fini - dulcorants ou correctifs : modificateurs du got permettant de rendre une prparation agrable ou de masquer le mauvais got dun principe actif - conservateurs : substances destines empcher la dgradation chimique ou laltration microbiologique dun mdicament.

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0.3. Introduction

3. MEDICAMENT-OBJET Le mdicament tel quon lacquiert et quon lutilise, est un objet. Cet objet a une forme et est prsent dans un conditionnement (figure 0.3.-2).
conditionnement extrieur

conditionnement primaire

+
flacon formes diviser (multidoses)

blister formes divises (doses unitaires, unidoses)

### ### ### ### ### notice #

figure 0.3.-2 : spcialits pharmaceutiques - conditionnements et contenu.

Les diffrentes manires dont le mdicament est prsent, constituent les formes pharmaceutiques . On distingue des formes divises o le mdicament est prsent en doses unitaires (ou unidoses) correspondant une prise et des formes diviser (ou multidoses) pour lesquelles le malade doit prlever chaque fois la quantit prendre. Elles sont en rapport direct avec les faons dont le mdicament est administr. Cest pourquoi elles sont dcrites avec celles-ci (voir chapitre 1.2.). Les formes pharmaceutiques ne sont pas dlivres en vrac, mais contenues dans un conditionnement. Celui-ci est dit primaire lorsquil est en contact avec le mdicament (flacon, blister, etc.), extrieur dans le cas inverse (bote, emballage, etc.). Les conditionnements portent un certain nombre de mentions obligatoires et contiennent une notice dutilisation. Mentions et notices sont contrles par ladministration.

4. CLASSIFICATIONS DES MEDICAMENTS On peut dfinir des classes de mdicaments de diffrentes manires : classes selon leurs origines, leurs compositions ou leurs structures chimiques, classes pharmacologiques selon leurs actions sur lorganisme, classes thrapeutiques selon les pathologies traites (voir chapitre 6.1.). En fait, aucune classification ne permet de couvrir de manire satisfaisante pour le mdecin lensemble des mdicaments. On a donc recours un systme htrogne de classes pharmacothrapeutiques qui allient les mcanismes daction et leffet thrapeutique. La plus rpandue est la classification ATC, qui a lavantage dtre internationale mais qui est loin dtre parfaite. Aussi, bien souvent, la classification utilise est conue selon le but poursuivi. Il en sera ainsi dans ce cours.

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1.1. Description de litinraire

PARTIE

DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE

Ce que lorganisme fait au mdicament

CHAPITRE 1.1.

DESCRIPTION DE LITINERAIRE
suivi par les mdicaments dans lorganisme

1. PHASES Il existe deux grands types dutilisation des mdicaments :


1.1. Usage externe : action locale

Le mdicament est dpos la surface de lorganisme ; il y agit, puis est rejet lextrieur sans y entrer. On appelle ces mdicaments des topiques . Les cavits naturelles sont considres comme extrieures lorganisme, y compris lintrieur du tube digestif. Toutefois, une fraction de la quantit dpose peut ventuellement pntrer dans lorganisme et y provoquer des effets sans que ceux-ci soient recherchs.
1.2. Usage interne : action gnrale

Le mdicament pntre lintrieur de lorganisme. Il agit distance, parfois dune manire diffuse. Son cheminement peut tre schmatis en phases qui se succdent, mais aussi sintriquent.

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1.1. Description de litinraire 1.2.1. Phase galnique ou pharmaceutique

Libration des principes actifs partir de la forme pharmaceutique. Sa dure peut tre ngligeable comme trs longue, parfois volontairement (formes retard).
1.2.2. Phase dabsorption

Priode stendant du dpt du mdicament jusqu' son arrive dans la circulation gnrale. Le trajet emprunt constitue la voie dadministration.
1.2.3. Phase vasculaire

Le sang (et la lymphe) vhiculent le mdicament ; ils le distribuent aux diffrents tissus. Ce passage est habituellement rversible, le mdicament (ou ses produits de dgradation) pouvant regagner la circulation. Il peut alors se produire une redistribution entre les diffrents tissus.
1.2.4. Phase tissulaire

Dans les tissus, le mdicament peut agir (lieux daction), tre chimiquement modifi (lieux de transformation) ou tre stock (lieux de perte).
1.2.5. Phase dlimination

Rejet hors de lorganisme, du mdicament (et de ses produits de dgradation) par diffrents monctoires (les voies dlimination ).
1.2.6. Compartiments et barrires

A tout moment, le mdicament occupe un ou plusieurs espaces de diffusion encore appels compartiments . Le passage dun espace lautre se fait travers une barrire . Ces barrires ont une existence anatomique et fonctionnelle. Leur franchissement, et son importance, dpendent des proprits physicochimiques du mdicament et de la nature de la barrire.

2. FRANCHISSEMENT DES BARRIERES


2.1. Diffusion passive

Le franchissement seffectue grce des solutions de continuit, les pores , dhiscences intercellulaires surtout, ou chenaux dans lpaisseur de la paroi cellulaire (figure 1.1.-1). Ils sont traverss par les liquides aqueux biologiques et par les substances qui y sont dissoutes (donc les mdicaments hydrosolubles) condition quelles ne soient pas trop volumineuses (poids molculaire infrieur 64 000 dans le premier cas, 100 dans le second). Le passage est d soit une pression hydrostatique exerce sur un ct de la barrire (filtration), soit un gradient de concentration pour la substance intresse entre les deux cts (il est passif, dans le sens descendant du gradient, jusqu galisation des concentrations).

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1.1. Description de litinraire 2.2. Diffusion non ionique

Elle concerne le passage travers des barrires lipidiques (figure 1.1.-2). Celles-ci sont constitues par (ou se comportent comme) une couche de lipides : cest le cas des membranes cellulaires (beaucoup de barrires sont faites dune couche cellulaire). Pour traverser une barrire lipidique, le mdicament doit tre liposoluble. Les molcules hydrosolubles ne peuvent pas passer ; il en est ainsi des ions qui sont fortement hydrophiles. Au contraire, les molcules non dissocies, hydrophobes et lipophiles, passent. Le rapport entre la liposolubilit et lhydrosolubilit est une caractristique importante dun mdicament. Ce franchissement est passif, sous linfluence dun gradient de concentration pour la substance intresse entre les deux faces de la barrire, et dans le sens de ce gradient. Le pH influence la diffusion non ionique des substances qui peuvent exister sous forme non ionise (diffusible) ou ionise (non diffusible), cest--dire les acides et les bases faibles. Lquilibre entre les deux formes est rgi par la loi dHENDERSON-HASSELBACH :
AH A- + H+ (sel) pH = pK + log (acide) BOH B+ + OH(base)

pH = pK + log

(sel)

En cas de diffrence de pH entre les deux cts de la barrire lipidique, le passage du mdicament est favoris dans le sens du milieu acide vers le milieu alcalin pour un acide ! faible et en sens inverse pour une base faible! (figure 1.1.-3).

Les pH dans lorganisme Plasma Urines Lait Bouche Estomac Duodnum Grle Clon 7,35 58 6,5 7,3 6,2 7,2 13 4,8 8,2 7,5 8 7 7,5

2.3.

Diffusion facilite

Le mdicament se lie spcifiquement sur la premire face de la barrire, avec une molcule appele transporteur (figure 1.1.-4). Le complexe mdicament - transporteur traverse la barrire et se dissocie au niveau de la seconde face. Le mdicament est libr dans le second espace et le transporteur peut tre rutilis. Cest un mcanisme passif, nutilisant pas dnergie, fonctionnant dans le sens dun gradient de concentrations jusqu galisation de celles-ci. Le transporteur est saturable. Plusieurs substances utilisant le mme transporteur peuvent entrer en comptition.

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1.1. Description de litinraire 2.4. Transport actif

Le mdicament franchit la barrire grce un systme spcifique comportant un ou plusieurs transporteurs (figure 1.1.-5). Cest un mcanisme actif (il y a une dpense dnergie, fournie habituellement par lATP), saturable, sensible aux inhibiteurs mtaboliques. Il peut fonctionner contre un gradient de concentration. Les processus, passif ou actif, faisant appel un transporteur, expliquent que certaines substances hydrosolubles et/ou trop volumineuses puissent franchir les membranes et barrires cellulaires.
2.5. Pinocytose

Phnomne cellulaire analogue la phagocytose, la pinocytose concerne des flaques liquidiennes qui sont englobes par une invagination de la membrane, puis forment une vacuole, finalement digre en librant son contenu dans le cytoplasme (figure 1.1.-6). Limportance de ce mcanisme est faible pour les mdicaments. Il concerne des molcules de poids molculaire lev. Un mdicament nest utilisable que sil peut, in vivo, atteindre lorgane cible sur lequel il agit.

Il est donc capital de connatre les barrires quil sera amen rencontrer dans lorganisme et de savoir sil pourra les franchir.

COMPARTIMENT 1 M M M

BARRIERE

COMPARTIMENT 2 M

PRESSION GRADIENT DE CONCENTRATION

EAU M

figure 1.1.-1 : diffusion passive - M mdicament.

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1.1. Description de litinraire

COMPARTIMENT 1 IONS X+, YMOLCULE NEUTRE LIPOSOLUBLE ACIDE FAIBLE AH A- + H+ BASE FAIBLE BOH B+ + OH-

BARRIERE LIPIDIQUE

COMPARTIMENT 2

AH A- + H+

BOH B+ + OH-

figure 1.1.-2 : barrire lipidique et diffusion non ionique.

COMPARTIMENT 1 PH = 1 AH

BARRIERE LIPIDIQUE

COMPARTIMENT 2 PH = 7 AH

A- + H AH = ACIDE FAIBLE pK = 4 Sens du passage

A- + H+

(A-) (AH)

figure 1.1.-3 : diffusion non ionique, influence du pH (exemple) - cas dun acide faible : le passage se fait du compartiment acide vers le compartiment neutre ; il nintresse que la fraction non ionise dont la concentration lquilibre est identique dans les deux compartiments.

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1.1. Description de litinraire

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COMPARTIMENT 1 M

BARRIERE

COMPARTIMENT 2

T T

M
M T M M TM M T M

figure 1.1.-4 : diffusion facilite - M mdicament, T transporteur ; le passage est passif, suivant le gradient de concentration, jusqu galisation des concentrations lquilibre.

COMPARTIMENT 1

BARRIERE

COMPARTIMENT 2 T M

M
M

T T T

TM

figure 1.1.-5 : transport actif - M mdicament, T transporteur ; le passage est actif, peut se faire contre un gradient de concentration et aboutir au maintien dun dsquilibre de concentrations entre les compartiments.

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1.1. Description de litinraire

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figure 1.1.-6 : pinocytose.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

12

CHAPITRE 1.2.

PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION


L'administration des mdicaments

1. PHASE DABSORPTION Lorsquon recherche une action locale, le mdicament est dpos la surface de lorganisme et agit in situ. Cependant, une fraction du produit peut pntrer dans lorganisme et ce passage peut causer des effets indsirables.

Utiliser une voie locale ne garantit pas labsence totale dabsorption et partant de risque daccident.

Dans le cas gnral, on recherche un effet distance du point dadministration (action gnrale). Le mdicament pntre donc dans l'organisme. L'administration est termine lorsqu'il a gagn le torrent circulatoire. Plusieurs cas sont possibles (figure 1.2.-1) :
ADMINISTRATION Action locale A c t i o n G n r a l e absorption indirecte

absorption directe

pntration directe

Barrire figure 1.2.-1 : types dadministration -

Tissus

Plasma

reprsente le lieu de dpt du mdicament.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption 1.1. Absorption

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Processus par lequel une substance dpose la surface ou l'intrieur d'un tissu parvient aux vaisseaux : - l'absorption est directe ou immdiate lorsque le mdicament est introduit dans un milieu qui l'accepte passivement (tissu sous-cutan, muscles), - l'absorption est indirecte ou mdiate lorsque ce passage ncessite le franchissement d'une barrire slective ; il y a rsorption (peau, muqueuse, sreuse). La vitesse et la dure de l'absorption dpendent de : - l'tat physique du mdicament et de la libration du principe actif : cette mise disposition constitue la phase galnique . L'ordre dcroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularis et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vasculariss retiennent les mdicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction acclrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but - la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.
1.2. Pntration directe

Processus par lequel une substance est dpose l'intrieur mme des vaisseaux.

2. PHASE GALENIQUE On appelle ainsi la libration du principe actif partir de la forme pharmaceutique. Lorsqu'elle s'accompagne de la destruction de celle-ci, on parle de dlitement . En gnral, cette libration prend place au lieu de l'administration, avant l'absorption ventuelle. Il arrive toutefois qu'elle se produise aprs celle-ci. La vitesse de la libration du principe actif conditionne la vitesse de mise la disposition de l'organisme du principe actif (autrement dit : de son apparition dans le plasma) ; de mme la dure de cette libration conditionne la dure de prsence dans l'organisme.

La phase galnique conditionne la vitesse et la dure d'action du mdicament.

Cela revient donc un problme de technologie, c'est le domaine par excellence de la pharmacie galnique. Il donne lieu de nombreuses recherches car son importance conomique est grande. Les procds sont protgs par des brevets. Le succs d'une spcialit peut tre d simplement sa galnique amliorant l'efficacit ou simplement le confort des malades (en diminuant le nombre de prises, par exemple). La phase galnique peut tre inexistante ou rduite sa plus simple expression si le principe actif est libre. C'est le cas des solutions aqueuses, des poudres, de la voie intraveineuse, etc. Dans tous les autres cas elle est plus ou moins longue. Lorsqu'on cherche l'allonger volontairement, on parle de formes-retard . Celles-ci peuvent tre libration retarde,

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

14

lorsque le dbut de la libration du produit est ralenti sans que sa dure soit allonge, ou libration prolonge lorsque celle-ci est allonge. A l'inverse, on peut chercher amliorer l'absorption et la rendre plus rapide. On joue sur les excipients et si le corps n'est pas hydrosoluble, sur l'tat de la matire. On ralise des poudres trs finement divises (poudres micronises) ou des formes pr-dlites (microcapsules dans une glule). Enfin, on peut administrer non le principe actif, mais un prcurseur qui le librera dans l'organisme : - soit pour obtenir un effet retard, la libration tant progressive au point d'administration (muscle), par exemple par hydrolyse d'un ester - soit au contraire, pour obtenir une absorption plus rapide et surtout plus complte (per os) lorsque le principe actif est dtruit partiellement lors de celle-ci.

3. VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS


3.1. Voies avec absorption mdiate ou indirecte

3.1.1. PeauVoies sus-pidermiques

Le mdicament est dpos la surface de la peau, sur l'piderme. La diffusion obit un mcanisme passif d au gradient de concentration caus par le dpt en surface du mdicament. C'est un phnomne complexe. L'obstacle principal est la couche corne de l'piderme (la peau prive du stratum corneum devient trs permable). C'est un rseau de cellules mortes, kratinises, qui retiennent l'eau ; les espaces intercellulaires sont remplis d'un ciment lipidique compact. Les substances liposolubles s'accumulent ainsi dans la couche corne, jusqu'au contact avec les assises sousjacentes. Si elles sont purement liposolubles, elles n'iront pas plus loin. Si elles ont un certain degr d'hydrosolubilit, elles pourront migrer travers les couches profondes de l'piderme o les espaces intercellulaires sont importants, puis travers la substance fondamentale du derme, jusqu'aux capillaires. Les substances purement hydrosolubles sont arrtes par la couche corne. Accessoirement, la pntration des mdicaments est possible travers le sbum des follicules pileux la base desquels une simple couche germinative reste traverser pour atteindre le derme. Cette voie est plus rapide, moins slective mais, chez l'homme, moins tendue que celle de l'piderme. La permabilit de la peau est sujette de grandes variations en fonction de l'ge, de l'ethnie, de la localisation, de l'hydratation, etc. L'paisseur de la couche corne explique l'ordre suivant de permabilit dcroissante : paumes et plantes, scrotum, arrire de l'oreille, aisselles, cuir chevelu, bras, jambes, poitrine. La profondeur et la rapidit de la pntration d'un mdicament travers la peau peuvent tre acclres par divers procds : - les actions mcaniques, frictions, massages qui facilitent l'infiltration du principe actif entre les cellules et provoquent une vasodilatation - les excipients qui entranent le principe actif, puis le librent plus ou moins profondment ; leur rle est capital en dermatologie

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

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- les dispositifs occlusifs qui augmentent l'hydratation de la peau, peuvent faciliter considrablement l'absorption des substances hydrosolubles - le courant lectrique qui peut entraner des ions travers le sbum des annexes cutanes et acclrer leur pntration ; ce procd est peu prcis et peu usit. Enfin les lsions cutanes prexistantes ou cres par une substance mettent nu le derme ou les tissus sous-jacents et permettent une absorption massive.

Labsorption cutane peut tre accrue dans certaines circonstances : plaies, excoriations, pansements occlusifs, etc.

On recherche habituellement une action locale sur une lsion dermatologique ; le produit actif devra selon les cas pntrer plus ou moins profondment l'intrieur de l'piderme. Parfois, le mdicament peut traverser celui-ci et atteindre le derme ; ce niveau, il est susceptible de traverser la paroi des capillaires. Il est donc possible d'introduire ainsi des mdicaments dans l'organisme en vue d'une action gnrale ; ce procd est en gnral lent et peu prcis. Toutefois cette proprit est mise profit lorsqu'on veut raliser une imprgnation continue et prolonge de l'organisme ( patchs ). Le passage transcutan de certains gaz (acide cyanhydrique, insecticides) ou mme de prparations dermatologiques mdicamenteuses (hormones, strodes) peut tre l'origine d'accidents.
3.1.1.1. Voie pidermique

Elle consiste introduire mcaniquement une substance dans l'piderme ; elle est utilise en allergologie.
3.1.1.2. Voie sous-pidermique

Le mdicament est dpos la surface du derme ; l'piderme doit tre pralablement ouvert par scarification au moyen d'un vaccinostyle. Cette voie est utilise pour les tests allergologiques et le ft pour les vaccinations.
3.1.1.3. Voie intradermique

C'est un procd consistant introduire dans l'intrieur du derme de faibles quantits (1/10 ml) de substances au moyen d'un matriel appropri. Il est galement utilis en allergologie pour les tests de sensibilisation et pour les dsensibilisations.
3.1.2. Muqueuses

Les muqueuses rsorbent trs vite et trs bien un grand nombre de mdicaments.
3.1.2.1. Muqueuses gastro-intestinales

La voie orale (per os) consiste avaler le mdicament qui sera ensuite absorb (action gnrale) ou non (action locale) par les muqueuses digestives. C'est un procd extrmement utilis car pratique et confortable pour le malade.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

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Les substances administres par cette voie ne doivent pas pouvoir tre attaques et inactives par les sucs digestifs ; dans le cas contraire, une autre voie d'administration sera utilise. La vacuit du tube digestif acclre en gnral l'absorption digestive des mdicaments. Mais les substances irritantes pour la muqueuse devront tre donnes pendant les repas. A. Muqueuse gastrique - action locale : substances qui couvrent la muqueuse sans tre absorbes (pansements) - action gnrale : substances absorbes par la muqueuse gastrique. Celle-ci se conduit comme une barrire lipidique. Etant donn le pH fortement acide du milieu gastrique, les acides faibles seront absorbs, mais non les bases, les ions, les acides forts ; l'alcalinisation mdicamenteuse du contenu gastrique favorise le passage de bases faibles, tels les alcalodes. L'absorption est cependant entrave par la faible vascularisation de la muqueuse et la courte dure du sjour des substances dans l'estomac. B. Muqueuse de l'intestin grle - action locale : substances qui ne sont pas absorbes par la muqueuse ; elles agissent soit sur celle-ci, soit sur le contenu intestinal - action gnrale : la muqueuse intestinale est une voie capitale d'administration des mdicaments. La surface dchange est en effet considrable : 5 mtres de longueur avec 200 250 cm2 par cm, soit 11 m2. Les mdicaments peuvent la traverser par trois mcanismes : - la muqueuse intestinale se conduit comme une barrire lipidique ; le pH sa surface est diffrent de celui du contenu intestinal et gal 5,3. Les mdicaments liposolubles dont le pK est compris entre 3 et 8 (acides et bases faibles) traversent la barrire, la diffrence des corps hydrosolubles ou ioniss - accessoirement, certains ions (ex. : ammoniums quaternaires) peuvent franchir la muqueuse intestinale grce une diffusion facilite ; mais ce processus est lent et partiel - enfin, quelques rares mdicaments sont absorbs par transport actif ; il s'agit surtout de molcules voisines de substances physiologiques qui bnficient de mcanismes de ce type. A linverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif la pntration dans lorganisme de certains mdicaments bien quils aient franchi la membrane cellulaire. Deux mcanismes sont concerns : - les cellules intestinales peuvent transformer (mtaboliser) en gnral partiellement, certains mdicaments. Elles disposent pour cela denzymes microsomales, comme le cytochrome CYP3A4 (voir chapitre 1.4.) - le systme de la P-glycoprotine (voir chapitre 6.8.) constitue un mcanisme de transport actif capable de rejeter dans la lumire intestinale soit le principe actif lui-mme, soit ses produits de dgradation. Ceci explique la faible biodisponibilit de certaines substances lipophiles. Aprs avoir travers la muqueuse intestinale, les mdicaments peuvent suivre deux chemins : - principalement, le systme porte qui les conduit au foie ; ce niveau, ils peuvent tre transforms ou rejets dans la bile (cf. chapitre 1.4.). Si ces phnomnes cumuls aux niveaux intestinal et hpatique sont intenses, la substance est inactive par voie orale - accessoirement, les vaisseaux lymphatiques ; ce passage est rarement important.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

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C. Muqueuse du gros intestin Elle peut tre atteinte par voie haute (voie orale) ou surtout par voie basse (voie rectale) : - action locale : utilise en cas daffections rectales ou anales voire coliques - action gnrale : la muqueuse du gros intestin se conduit comme celle du grle. L'utilisation de la voie rectale peut prsenter certains avantages : - administration de substances de got ou d'odeur dsagrables - possibilit d'emploi de substances dtruites par les sucs digestifs - court-circuitage partiel du barrage hpatique : les veines hmorrodales infrieures sont en effet tributaires de la veine cave infrieure ; cependant, les mdicaments remontent dans l'ampoule rectale et gagnent les zones draines par les veines hmorrodales suprieures vers la veine porte. Notons enfin que la muqueuse colique est facilement irrite par les mdicaments.
3.1.2.2. Muqueuse buccale

Le mdicament est dpos dans la cavit buccale : - action locale : aprs action sur les lsions de la muqueuse, il est soit aval, soit rejet l'extrieur - action gnrale : il est rsorb par la muqueuse, en particulier sous la langue d'o le nom de voie sublinguale. La muqueuse se conduit comme une barrire lipidique. Le pH du milieu ambiant, la salive, est de 6. L'absorption est trs rapide vers les gros vaisseaux (veine jugulaire). Elle est parfois utilise pour les urgences (TNT). Cette voie a l'avantage d'viter les sucs digestifs et le barrage hpatique.
3.1.2.3. Muqueuses de la sphre O. R. L. (nez, pharynx, oreilles)

- action locale : elle est le plus souvent recherche ce niveau - action gnrale : aprs rsorption, la voie nasale est dans certains cas utilise pour viter les sucs digestifs, mais aussi par les toxicomanes.
3.1.2.4. Muqueuses respiratoires (larynx, trache, bronches, alvoles)

- action locale : mdicaments l'tat gazeux ou entrans par des gaz - action gnrale : la rsorption faible au niveau des bronches est forte au niveau de la trache et surtout de la mince muqueuse alvolaire dont la surface est trs grande. Un gaz doit toujours tre administr en mme temps que de l'oxygne (ou de l'air) afin d'viter l'anoxie. Le passage dans le sang, travers la membrane alvolaire suppose normale, dpend essentiellement de deux facteurs : la solubilit du gaz dans le sang et sa pression partielle dans le mlange inhal. C'est un mcanisme passif o la membrane alvolaire ne joue aucun rle. Plus la solubilit des gaz dans le sang est grande et plus la quantit de mdicament qui pntre dans l'organisme est importante. Elle se traduit par un coefficient de partage phase gazeuse/phase liquide (sang) caractristique de la substance. Il varie beaucoup avec les diffrents gaz. Il conditionne la rpartition l'quilibre des concentrations de part et d'autre de la membrane alvolaire. La pression partielle exprime la concentration du gaz dans le premier compartiment, celui de l'intrieur de l'alvole ; au dpart, le sang tant dpourvu de mdicament, elle entrane le passage travers la paroi alvolaire jusqu' ce que l'quilibre, fonction de la solubilit dans le

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

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sang, s'tablisse. Par la suite, il suffit de l'augmenter pour rompre cet quilibre et permettre une quantit de gaz supplmentaire de pntrer dans l'organisme.
3.1.2.5. Conjonctive

On ne recherche ici qu'une action locale en surface ou locorgionale (action sur la musculature de l'oeil, de la pupille, ...). De graves accidents sont cependant possibles, car : - par le canal lacrymal, les mdicaments peuvent gagner le tube digestif et y tre absorbs - la conjonctive elle-mme est capable de rsorber rapidement et massivement certaines substances.
3.1.2.6. Muqueuses gnito-urinaires

On ne recherche qu'une action locale. L'absorption est ingale : forte au niveau de l'urtre, faible pour le vagin, nulle dans la vessie ; mais en cas de lsions ou d'inflammation, la permabilit peut tre considrablement accrue et des accidents gnraux peuvent survenir.
3.1.3. Sreuses (plvre, pritoine, synovies)

En thrapeutique humaine, on y recherche uniquement une action locale aprs administration in situ. Cependant, les substances ainsi introduites sont rsorbes par la sreuse plus ou moins vite (par ordre de vitesses croissantes : gaz, collodes, suspensions, solutions). Les mdicaments peuvent alors avoir une action gnrale : il faudra en tenir compte dans le calcul des doses et la frquence d'injection.
3.2. Voies avec absorption immdiate ou directe

On appelle voie parentrale l'ensemble des voies d'administration qui s'accompagnent d'une effraction de la paroi ; en pratique, les voies sous-cutane, intramusculaire et intraveineuse. La ncessit absolue dune strilit parfaite du matriel fait que lon nutilise que du matriel usage unique.
3.2.1. Voie sous-cutane

Elle consiste injecter le mdicament au sein de la substance fondamentale du tissu conjonctif lche situ sous la peau. Elle demande une effraction de la peau par un matriel spcial usage unique (seringue et aiguille). Mdicament et instruments doivent tre rigoureusement striles. Le mdicament est le plus souvent sous forme de solution aqueuse qui diffuse passivement autour du point de dpt, puis traverse aisment les parois capillaires. On utilise parfois des solutions huileuses (substances insolubles dans l'eau). Le produit actif diffuse habituellement comme dans le cas prcdent ; par contre, l'absorption d'un corps gras se fait par pinocytose, elle est toujours lente. La vitesse d'absorption peut tre augmente : - par vasodilatation chimique (vasodilatateurs) ou mcanique (friction) - en diminuant la viscosit de la substance fondamentale qui s'oppose la diffusion du mdicament. On utilise une enzyme, la hyaluronidase, qui dpolymrise l'acide hyaluronique. On peut ainsi administrer des quantits relativement importantes de liquide

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

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(quelques centaines de millilitres en perfusions isotoniques : le procd est utilis chez le nourrisson). A l'oppos, on peut chercher diminuer la vitesse de rsorption pour avoir une action prolonge ; on utilise pour cela : - soit des vasoconstricteurs (adrnaline, phnylphrine ) - soit des prparations spciales, les formes retard , qui diffusent lentement. Inconvnients et dangers : - l'infection, les abcs (faute d'asepsie) - l'injection intra-vasculaire qui selon la nature du produit peut entraner de graves accidents locaux ou gnraux, voire la mort ; il faut toujours s'assurer en aspirant lgrement avant d'injecter qu'il ne vient pas de sang - l'anoxie suraigu des tissus, source d'escarres ou de dveloppement de germes anarobies (gangrne, ttanos) due l'emploi de vasoconstricteurs puissants et effet prolong.
3.2.2. Voie intramusculaire

L'injection se fait au sein de la masse musculaire de la fesse, plus rarement du deltode (vaccins). Elle demande galement une rigoureuse strilit du matriel ( usage unique) et des produits. Les produits sont sous forme de solution ou de suspension dans l'eau ou l'huile. Ils ne doivent pas tre ncrosants pour le muscle ni se fixer sur celui-ci. On ne peut injecter que de faibles quantits. L'absorption par diffusion passive est rapide en raison de la forte vascularisation. Elle peut tre ralentie par l'utilisation de formes retard (suspensions de micro-cristaux, solutions huileuses, etc.). Inconvnients et dangers : - l'infection - linjection intra-vasculaire (il faut toujours sassurer en aspirant lgrement avant dinjecter quil ne vient pas de sang) - la piqre d'un nerf (douleur) ou l'injection intra-nerveuse (risque de paralysie)

A la fesse, le danger cest le sciatique !

- l'hmatome : en particulier, les affections hmorragipares et l'utilisation des anticoagulants sont des contre-indications formelles aux injections intramusculaires : il pourrait s'ensuivre des hmatomes dramatiques de plusieurs litres !

IM + anticoagulants = hmatome = catastrophe

3.3.

Voies avec pntration directe

Elles court-circuitent toute la longue phase de l'absorption.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption 3.3.1. Voie intraveineuse

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Le mdicament est inject grce un matriel spcial usage unique (aiguille et seringue) directement dans une veine ; celle-ci peut tre dnude en vue de la mise en place d'un cathter permettant des administrations continues et prolonges de quantits importantes (perfusions). Un grand nombre de veines peuvent tre utilises (pli du coude, fmorale, sousclavire, saphne). On utilise des solutions aqueuses, isotoniques ou parfois hypertoniques, trs exceptionnellement de l'alcool dilu. Avantages : - rapidit : le mdicament n'a pas tre absorb, il est immdiatement rpandu dans l'organisme : c'est la voie de l'urgence - exactitude : on est sr que la quantit administre est bien parvenue dans le sang, sans perte ni destruction lors de l'absorption - faible sensibilit de l'intima qui tolre sans douleur ni raction bien des mdicaments - contrle : l'administration peut tre instantanment arrte ; elle peut tre acclre ou ralentie volont, surtout en cas de perfusion. Dangers : - l'infection est un danger majeur, car l'embolisation de germes microbiens peut tre la source de septicmies ou de greffes infectieuses distance ; les cathters en plastique, difficilement strilisables, sont assez frquemment la source de septicopyohmies champignons ou pyocyaniques qui ne cdent qu'aprs leur ablation. L'asepsie doit tre draconienne - l'embol gazeux est redoutable s'il est massif - certaines prsentations de mdicament sont formellement proscrites par voie intraveineuse : les solutions huileuses, sources d'embolies graisseuses, les suspensions, sources d'embolies mcaniques ; les formes retard, qui appartiennent ces catgories, ne doivent jamais tre ainsi utilises - le speek-schock : aprs injection rapide, un index (bolus) mdicamenteux se dplace dans le torrent circulatoire avant de s'y diluer. Dans ces conditions, les produits cardiotoxiques, arrivant en forte concentration au niveau du myocarde, sont trs dangereux ; les injections intraveineuses seront toujours lentes (retenez : 1 ml par minute, montre en main !) - les hmatomes, surtout si les vaisseaux sont fragiles, si le malade coagule mal : il faut toujours comprimer longuement aprs l'injection - l'injection sous-cutane (avec ncrose s'il s'agit de vasoconstricteur puissant) ou intraartrielle (parfois catastrophique, entranant la ncrose massive des tissus en aval) : toujours s'assurer de la couleur du sang qui vient dans la seringue (au pli du coude, la fmorale, il est facile de piquer l'artre !) - l'anvrisme artrio-veineux si l'aiguille embroche les deux vaisseaux (pli du coude) - thrombose veineuse ou priphlbite dues aux produits irritants ; elles diminuent le capital veineux qui doit tre mnag - hmolyse due des solutions hypotoniques ou des produits hmolysants - les perfusions exposent une surcharge vasculaire pouvant entraner une dfaillance cardiaque (dme aigu du poumon) et une raction fbrile. Celle-ci est due la prsence de pyrognes, substances provenant de la lyse de bactries contenues dans le liquide ayant servi la prparation (leur absence est contrle et cet accident est devenu rare).

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En IV, le danger cest lartre ! En IV, il faut savoir prendre son temps !

3.3.2. Voie intra-artrielle

L'injection (ou la perfusion) dans une artre a pour intrt d'atteindre slectivement le tissu vis en vitant la dilution dans la circulation gnrale. Une partie du mdicament y reste fixe, seule une fraction gagne le retour veineux ; ceci permet l'utilisation de doses toxiques par une autre voie. Le procd est surtout utilis en radiologie vasculaire et en cancrologie. Ces injections peuvent provoquer un hmatome, une compression prolonge du vaisseau est indispensable ; elles sont contre-indiques en cas de traitement anticoagulant ou de maladie hmorragipare.
3.3.3. Voie intracardiaque

Son utilisation est exceptionnelle (syncope, choc anaphylactique). On utilise la monte de sondes ou la ponction directe.
3.3.4. Voie intralymphatique

Elle demande le reprage des lymphatiques par injection de colorant dans le tissu sous-cutan puis la dnudation. On l'utilise en radiographie, trs exceptionnellement en thrapeutique (anti-cancreux).
3.4. Autres voies

3.4.1. Voie intra-osseuse

Les perfusions dans la cavit osseuse ont pu tre utilises chez le nourrisson (tibia).
3.4.2. Voie intrarachidienne

Elle consiste injecter le produit directement dans le liquide cphalo-rachidien par ponction lombaire. Elle permet ainsi de traiter les affections mninges ; elle est galement utilise en anesthsiologie et en radiologie. Ces injections peuvent tre l'origine de graves accidents neurologiques ; les prparations utilises doivent tre des solutions aqueuses et neutres de mdicaments non neurotoxiques. Il ne faut utiliser par cette voie que les prsentations pour lesquelles elle est explicitement autorise.

4. BIODISPONIBILITE On administre une certaine quantit de mdicament. Sauf en cas de pntration directe, on n'est pas assur quelle atteindra intgralement le torrent circulatoire.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

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En effet : - une partie peut tre perdue en route , limine sans tre absorbe - une partie peut tre transforme en produit inactif au niveau d'une barrire ou du foie.

On appelle biodisponibilit le rapport entre la quantit de mdicament qui atteint le plasma et la quantit administre.

Elle est exprime en pourcentage. Elle est donc gale ou infrieure 100 %. La biodisponibilit est relative une prsentation, cest--dire un principe actif, sous une forme pharmaceutique, dun fabricant donn ; elle dpend de : - la substance elle-mme - l'anatomie, c'est--dire de la voie d'administration (cf. voies orale ou rectale) - la forme galnique et du processus de fabrication (trs important en pratique) - facteurs physiologiques (ge, alimentation) - facteurs pathologiques (insuffisances hpatiques). La biodisponibilit se dtermine en comparant la quantit de mdicament atteignant le plasma par deux voies diffrentes, l'une la voie concerne, l'autre absorption complte (voie intraveineuse).
Exemple de biodisponibilit : la voie orale Intestin perte par rejet dans les selles sans absorption transformation au niveau de la paroi intestinale rejet par la cellule endothliale limination par la bile (cycle entro-hpatique) transformation dans le foie (barrage hpatique)

Foie (effet de 1er passage)

5. FORMES PHARMACEUTIQUES On appelle formes pharmaceutiques ou formes galniques , les prsentations pratiques des mdicaments qui permettent leur administration. La nature de ces formes dpend de la voie dadministration possible ou choisie, mais plusieurs formes sont utilisables par la mme voie. Un principe actif (un mdicament) peut tre prsent sous diverses formes (les dfinitions exactes des termes employs et des prcisions utiles, figurent dans le lexique).
5.1. Formes pharmaceutiques pour voies cutanes

On distingue schmatiquement quatre grands types de formes dermatologiques, partir desquelles les industriels et les spcialistes raffinent pour obtenir une meilleure pntration ou une meilleure tolrance.

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- les poudres dermatologiques sont appliques directement laide dun tampon de coton ou mieux dun flacon pulvrisateur multidose. Leffet est superficiel et ladhrence mauvaise. Les muqueuses et les plaies sont facilement irrites par des poudres non rsorbables - les solutions sont appliques grce un tampon de coton ou grce un conditionnement pressuris (spray). Les solutions aqueuses glissent sur lpiderme mais sont bien tolres par les muqueuses. Les solvants volatiles, alcool surtout, ther ou actone parfois, dposent le produit en svaporant, mais desschent les muqueuses et les plaies vif - les pommades sont des prparations molles contenant en proportions variables, des poudres actives ou non, des corps gras naturels ou synthtiques et de leau. Le choix des ingrdients et de leurs proportions conditionne ladhsivit de la prparation et son pouvoir pntrant. Cest ainsi que lon distingue des pommades proprement dites (maximum de 20 % de poudres), des ptes, grasses ou leau (plus consistantes car plus riches en poudres), des crmes (plus molles car riches en eau) et des gels fluides et pntrants - les dispositifs ou systmes transdermiques ( patches ), sortes de pansements adhsifs colls sur la peau, contiennent un principe actif imprgnant une membrane absorbante au contact de lpiderme ou spar de celui-ci par une membrane dialysante. Le principe actif diffuse travers la peau et a une action gnrale. Les avantages sont dviter leffet de premier passage hpatique et en raison de la lenteur du passage, dentraner une imprgnation prolonge de lorganisme - il existe bien dautres formes vise cutane, mais elles sont actuellement beaucoup moins utilises, comme les crats, les onguents, les colles, les vernis, les glycrols, les empltres, les liniments, les lotions, les cataplasmes ou les sinapismes.
5.2. Formes pharmaceutiques pour voie orale

L'extrme commodit de la voie orale en fait la voie habituelle dadministration des mdicaments. Cependant, cest une voie relativement lente, dont la biodisponibilit peut tre faible et variable selon les individus, et dont la tolrance digestive nest pas toujours bonne.
5.2.1. Formes solides

Les formes solides doivent obligatoirement tre administres en position assise ou debout et laide dun grand verre deau, sous peine de risque de blocage dans le bas oesophage, dulcration et de perforation. - les glules sont actuellement la forme la plus courante. Elles sont faites de deux cylindres de glatine opacifie et colore, ferms leur extrmit par une calotte sphrique, embots hermtiquement. Elles permettent ladministration de doses unitaires de poudres (du centigramme au gramme), parfois de granuls, de microcapsules, voire de liquides. Elles doivent tre avales entires et sont dtruites par le suc gastrique - les comprims, habituellement de forme cylindrique et aplatie, parfois de baguette ou de btonnet, sont obtenus par agglomration sous pression de poudres, principes actifs et excipients. On administre ainsi des doses unitaires allant du centigramme au gramme. Ils peuvent tre scables ou multiscables. On peut les enrober de sucre (comprims dragifis ou drages). Ils se dlitent dans lestomac, sauf sils sont protgs par un enrobage rsistant au suc gastrique (comprims gastrorsistants ou pelliculs ou dlitement entrique) ;
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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

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toutefois le dlitement peut tre variable avec les individus et le temps. Les comprims effervescents plongs dans leau se dsagrgent avec un dgagement gazeux - les sachets sont des petits sacs, hermtiquement clos, en aluminium ou en plastique, contenant une dose unitaire de poudre, de 100 mg quelques grammes, que lon disperse ou dissout dans un verre deau - les granuls se prsentent sous forme de grains rsultant du mlange de poudres et de sirops desschs, en vrac ou en sachets ; ils servent fabriquer une solution buvable - les formes retard, qui permettent dtaler dans le temps la libration et laction du principe actif, rsultent de nombreux procds souvent brevets. Schmatiquement, on distingue des formes : libration progressive par change ionique travers une matrice en rsine, par dialyse au travers dune membrane, par effet osmotique, etc. dlitement fractionn, comprims multicouches, granules diffrentes dans la mme glule, etc. - il existe beaucoup dautres formes solides pour la voie orale, mais elles sont actuellement peu ou pas utilises, comme les pilules, les cachets, les granules, les bols, les ptes sucres, les capsules ou perles (contenant un liquide), etc.
5.2.2. Formes liquides

Les formes liquides sont dune utilisation aise et particulirement utiles chez le nourrisson et lenfant. Pour une question dacceptabilit, elles sont le plus souvent dulcores. On distingue dune part celles qui sont dlivres prpares lavance et celles qui sont prpares au moment de lemploi, dautre part celles qui sont dlivres en doses unitaires (formes divises) et celles qui le sont en rcipients multidoses (formes diviser, en gouttes ou cuillres). - les solutions, suspensions et mulsions, sont aqueuses, quelques exceptions prs (huiles voire alcool) ; elles sont souvent prparer par le malade partir de poudres, sachets ou comprims - les sirops sont des solutions aqueuses fortement sucres, prpares lavance en flacons multidoses - les ampoules buvables sont des rcipients de verre scells, cylindriques, contenant une dose unitaire de quelques centilitres ; elles sont obligatoirement de couleur jaune et ne doivent tre injectes en aucun cas - les tisanes constituent la forme habituelle dutilisation des plantes en phytothrapie ; elles sont prpares et dulcores extemporanment (elles ne se conservent pas) partir deau potable par macration, infusion, digestion ou dcoction - il existe de nombreuses autres formes liquides pour la voie orale, actuellement dsutes ou peu utilises, comme les potions, les limonades, les vins et vinaigres mdicamenteux, les mellites, les lixirs et les mixtures.
5.3. Formes pharmaceutiques pour voie rectale

La voie rectale peut tre utile chez les enfants et les vomisseurs, mais peut se heurter des obstacles culturels ou psychologiques : cest une voie dadministration typiquement francofranaise :

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- les suppositoires constituent la forme solide faite du principe actif et dun excipient (polythylne-glycols ou glycrides plutt que beurre de cacao) - les lavements, forme liquide, vises vacuatrice, locale ou nutritive, sont maintenant peu employs, lexception des micro lavements exonrateurs.
5.4. Formes pharmaceutiques pour voie sublinguale

Elles sont reprsentes par les glossettes, petits comprims faire fondre sous la langue, les drages noyau mou, croquer et contenant un liquide, et des ampoules dont le solut doit tre conserv dans la bouche, les gommes mcher.
5.5. Formes pour voies locales

5.5.1. Voie ophtalmologique

On utilise des pommades particulires poudres trs finement divises et, surtout, des collyres, soluts presque toujours aqueux, isotoniques, neutres et striles. Attention : les principes actifs des collyres passent dans la circulation gnrale !
5.5.2. Voies nasale ou auriculaire

On utilise des soluts sous forme de gouttes ou de sprays, plus rarement des poudres ou des pommades. Il ne faut utiliser que des formes adaptes et se mfier des usages prolongs (ulcrations, passage systmique, atteinte fonctionnelle), dautant que l'intrt de ces produits est discut. Attention aux tympans perfors !
5.5.3. Voie buccopharynge

On utilise des tablettes, comprims laisser fondre dans la bouche, des sprays et des solutions pour bains de bouche ; lefficacit relle de ces procds est discute, notamment pour les lsions postrieures. Les gargarismes et les collutoires sont dsuets.
5.5.4. Voie gyncologique

On utilise parfois des soluts pour irrigation ou des gels, mais surtout des ovules, excipient fusible, ou des comprims gyncologiques.
5.6. Formes pour voies respiratoires

On utilise couramment pour avoir une action gnrale : - des gaz en anesthsiologie - des arosols, suspensions de fines gouttelettes ou de poudres entranes par un gaz propulseur. Il existe de multiples dispositifs, protgs par brevets, plus ou moins commodes utiliser. La matrise du processus est essentielle pour en assurer l'efficacit, la difficult consistant coordonner linspiration et la projection du mdicament. Dans les maladies bronchiques, le produit est ainsi directement dpos au niveau de son site daction, ce qui permet de limiter la quantit utilise, et, puisquil finit toujours par tre absorb, ses effets systmiques et leurs inconvnients.

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On utilise pour avoir une action locale au niveau de la partie haute de lappareil respiratoire, des sprays propulseurs darosols qui pntrent plus ou moins profondment selon la taille des gouttelettes. Les inhalations et fumigations sont dsutes.
5.7. Formes pour voies parentrales

On emploie des solutions aqueuses, isotoniques (quelquefois hypertoniques), neutres (par voie intraveineuse, on peut scarter de la normalit), apyrognes, contenues dans des ampoules ou flacons en verre ou en plastique compatible, ou dans des seringues prremplies prtes lemploi. La solution doit parfois tre reconstitue au moment de linjection (viter de le faire lavance !). Il existe des formes retard par libration lente (microcristaux, solutions huileuses, fixation hydrolysable sur un support). Les implants ou pellets sont des comprims introduits strilement dans le tissu sous-cutan ; leur action peut durer plusieurs mois, mais la rsorption peut tre irrgulire. On parle dinjection lorsque lopration est unique et brve, le volume du mdicament limit ; on utilise une seringue prolonge dune aiguille. On parle de perfusion pour ladministration de forts volumes, sur une longue dure, parfois en continu, au moyen dune pompe ou de la gravit (poches rigides ou souples, en plastique ou en verre). On utilise des seringues et des aiguilles usage unique qui, par dfinition, ne doivent pas tre rutilises. Leur recueil et leur limination rpondent des procdures strictes et obligatoires que doit respecter tout mdecin.

Les rcipients contenant des formes injectables sont obligatoirement incolores. Les formes retard ne doivent jamais tre injectes par voie intraveineuse.

Voir aussi :

Chapitre 6.8.

Systme de la P glycoprotine (Pgp)

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1.3. Phase vasculaire

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CHAPITRE 1.3.

PHASE VASCULAIRE

Aprs avoir t absorb, le mdicament gagne le sang qui occupe une position centrale dans l'organisme. Le sang est un tissu comme un autre ; ce qui fait son originalit, c'est son rle de transport et de distribution aux autres tissus. 1. TRANSPORT Les mdicaments sont transports dans le sang, soit dissous dans le plasma, soit fixs sur les protines (figure 1.3.-1). Cette fixation intervient dans les possibilits de diffusion du mdicament hors du plasma.
Capillaire Plasma Protines plasmatiques Fraction lie Espaces extracellulaires Cellules Fraction lie Protines tissulaires

Administration

Fraction libre

Fraction libre

Fraction libre

Elimination figure 1.3.-1 : quilibres - lquilibre, la concentration en fraction libre est la mme dans le plasma, leau extra-cellulaire et les cellules (cette situation est toute thorique). Ladministration aboutit augmenter la fraction libre plasmatique, llimination la diminuer ; cest partir delle que se font les passages travers les barrires et les quilibres successifs.

1.1.

Fraction libre

Le plasma tant un milieu aqueux, le mdicament pour s'y dissoudre doit tre hydrosoluble ; cette fraction dissoute est dite libre , elle est diffusible, elle peut gagner les tissus. Seule la fraction plasmatique libre est diffusible, active et liminable.

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1.3. Phase vasculaire 1.2. Fraction lie aux protines

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Beaucoup de substances chimiques sont plus solubles dans le plasma que dans l'eau pure : elles se fixent sur les protines plasmatiques. Cette fixation est d'une importance trs variable. On en distingue deux types : - les substances ionises au pH plasmatique, c'est--dire les acides faibles de pK compris entre 3,5 et 6, se fixent sur l'albumine avec une affinit relativement forte. Le nombre de sites de fixation est limit. Ils sont communs ces mdicaments et de nombreuses substances physiologiques (bilirubine, acides gras, hormones). L'albumine est rarement sature aux concentrations actives. Dans les rares cas o elle lest (exemple : sulfamides), laugmentation de la dose administre est suivie dune augmentation disproportionne de la fraction libre. On peut observer parfois des phnomnes de comptition et de dplacement entre deux mdicaments. Il en rsulte une augmentation de la fraction libre d'un (ou de deux) mdicament(s), donc de sa fraction diffusible, potentiellement active et/ou liminable. Dans certains cas, mais dans certains cas seulement, si la fixation initiale est leve, si l'affinit des tissus d'action est grande par rapport ceux d'limination et si la variation de concentration tissulaire est suffisante pour faire varier de manire apprciable les effets pharmacodynamiques, ceci peut entraner des accidents. Les exemples cliniques sont cependant peu nombreux.

Ce nest que dans quelques cas particuliers que le dplacement dun mdicament li lalbumine plasmatique, entrane des consquences cliniques.

Ces cas sont signals dans les rsums des caractristiques des produits (RCP) mis la disposition des praticiens ; - les substances peu ou pas ionises au pH plasmatique (bases faibles, acides trs faibles, molcules non ionisables) se fixent sur l'albumine avec une faible affinit, mais sur un grand nombre de sites diffrents des prcdents. Elles se fixent galement sur les lipoprotines. Il n'y a pas de phnomnes de comptition. Les mdicaments se fixent sur les protines par des forces diverses, attraction lectrostatique ou forces de VAN DER WALLS. Cette fixation est labile : la fraction lie est en quilibre rversible avec la fraction libre ; le taux de celle-ci conditionne la quantit fixe. La fraction lie n'est pas diffusible, ne peut pas gagner les tissus ni tre limine ; elle est inactive. Elle constitue une rserve qui sera libre au fur et mesure que la fraction libre quittera le plasma.

La dure d'action d'un mdicament est en gros proportionnelle son degr de liaison aux protines sanguines.

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1.3. Phase vasculaire

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2. DISTRIBUTION Le mdicament est brass dans le torrent circulatoire ; sa concentration y devient rapidement homogne. Les vaisseaux le distribuent aux diffrents tissus. Pour quitter le sang, le mdicament doit traverser la paroi capillaire. Certains organes se comportent d'une manire particulire.
2.1. Barrire capillaire

Le passage se fait travers les pores mnags entre les cellules de l'endothlium par diffusion passive (figure 1.3.-1). Les pores ne permettant la filtration que de molcules d'un poids molculaire infrieur 64 000, le mdicament fix sur les protines reste dans le plasma, seule la fraction libre peut traverser. L'quilibre s'tablit travers la paroi capillaire entre les concentrations des espaces interstitiels et du plasma en fraction libre. Cet quilibre est rversible et le passage peut se faire dans les deux sens. Finalement, c'est la concentration en mdicament libre dans le compartiment central, c'est-dire dans le plasma, qui fixe le sens du passage et la quantit contenue dans les tissus. A lquilibre, elle est la mme dans tous les tissus.
2.2. Barrire hmatomninge ou hmomninge

La barrire hmatomninge se situe entre le plasma d'une part, le systme nerveux central et les mninges d'autre part. Elle joue un rle slectif et empche le passage de nombreuses substances physiologiques ou mdicamenteuses. On peut la mettre en vidence en comparant les concentrations dans le sang et le liquide cphalo-rachidien. Le mdicament quitte le sang pour gagner soit le liquide cphalo-rachidien, soit le tissu nerveux (neurones, nvroglie, liquides intercellulaires). D'une manire gnrale, les conditions du passage sont identiques du plasma vers le LCR ou le systme nerveux, et une substance qui peut pntrer dans l'un peut ensuite gagner l'autre.

Schmatiquement, la barrire hmatomninge est une barrire lipidique. Les mdicaments, pour la franchir obissent la loi de diffusion non ionique. Ils doivent tre liposolubles et non ioniss au pH plasmatique.

Sa constitution est complexe : - la barrire plasma-systme nerveux central est due une disposition particulire de l'endothlium des capillaires crbraux qui est continu et non fentr, donc dpourvu de pores et la prsence d'une gaine cellulaire continue forme d'astrocytes autour des capillaires crbraux (figure 1.3.-2). Dans les deux cas, le mdicament doit traverser une cellule donc franchir des membranes, c'est--dire des barrires lipidiques - la barrire plasma-LCR : au niveau des plexus chorodes, les capillaires comportent des pores, mais les cellules chorodales sont troitement jointives et les mdicaments doivent les traverser pour gagner le LCR. D'une manire plus accessoire, trois phnomnes peuvent galement ralentir ou empcher le passage des mdicaments ce niveau :

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1.3. Phase vasculaire

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- des phnomnes enzymatiques qui dgradent certaines substances (sont prsentes ici des enzymes, telles les mono-amino-oxydases, les catchol-o-mthyl-transfrases, les GABAtransaminsases) - le systme de la P-glycoprotine (PGP), pompe qui rejette dans les capillaires des substances (en particulier des anticancreux) ayant pntr dans la cellule - la forte affinit d'une substance pour les protines ; le LCR en contient peu par rapport au plasma : l'quilibre, les fractions libres tant gales, la fraction lie sera plus importante dans le sang. SNC
Astrocytes

Endothlium capillaire

Neurone

Astrocyte figure 1.3.-2 : barrire hmatomninge - elle est constitue essentiellement par un endothlium capillaire non fentr et une gaine astrocytaire privasculaire. Elle se comporte donc comme une barrire lipidique puisque le passage demande le franchissement de membranes cellulaires. M mdicament, C capillaires.

A loppos : - certains mdicaments peuvent atteindre le systme nerveux par des failles de la barrire qui permettent un passage rduit par diffusion passive (au niveau de lhypothalamus) - certains peuvent bnficier des transporteurs qui permettent le passage de nutriments, sucres et acides amins. Cependant, la permabilit de la barrire hmatomninge est accrue : - physiologiquement la naissance, ce qui explique que lictre nuclaire par passage de bilirubine, ne puisse survenir qu' ce moment - pathologiquement, en cas de mningite.

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1.3. Phase vasculaire

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En thrapeutique et en milieu trs spcialis, on cherche modifier la permabilit de la barrire par des perfusions intracarotidiennes de mannitol hypertonique ou danalogues de la bradykinine, ou encore en administrant des modulateurs de lactivit de la P-glycoprotine. Seules les substances capables de franchir la barrire hmatomninge sont susceptibles d'avoir des effets thrapeutiques (ou nocifs) sur le systme nerveux central.

2.3.

Barrire placentaire

Interpos entre l'organisme maternel et le ftus, le placenta joue le rle d'un (mauvais) filtre mdicament. Passent en rgle tous les produits d'un poids molculaire compris entre 500 et 1000, quelques exceptions prs (hormones thyrodiennes par exemple). A l'inverse, les grosses molcules (hparine, insuline, curares) ne passent pas. Des mcanismes divers ont t dcrits, dont le principal est la diffusion non ionique travers la membrane du throphoblaste et l'endothlium capillaire, mais mme les mdicaments fortement ioniss et hydrosolubles finissent par passer si des concentrations leves persistent suffisamment longtemps du ct maternel. De plus, il existe d'autres processus (affinits pour certaines protines (cas de l'oxygne), gradient lectrochimique (cas de cations)) ; l'inverse, les enzymes trophoblastiques dtruisent certaines molcules. Enfin, plus la grossesse avance et plus le passage est ais. En pratique, il faut considrer que, sauf exceptions dmontres, tous les mdicaments traversent le placenta. Il faut s'interroger systmatiquement sur leurs effets possibles sur l'enfant in utero. Le placenta est une passoire, pas une barrire !

3. ACTIONS ET TRANSFORMATIONS Pour mmoire, on signalera ici les actions et les transformations des mdicaments dans le sang. Seules certaines substances ont leur lieu d'action ce niveau, celles qui agissent sur : - les facteurs plasmatiques de la coagulation (exemple : hparine) - l'osmolarit plasmatique (exemple : mannitol) - l'quilibre acido-basique (exemple : tampons, bicarbonate de sodium) - le capital hydro-lectrolytique (exemple : srums sals et glucoss) - les lments figurs (exemple : quinine). Les mdicaments transforms par les enzymes sriques sont peu nombreux. Il s'agit surtout de certains esters (mais non tous) hydrolyss par les cholinestrases sriques (pseudocholinestrases). Autre chapitre consulter : Chapitre 6.08. P-glycoprotine

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1.4. Phase tissulaire

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CHAPITRE 1.4.

PHASE TISSULAIRE

Le passage du mdicament des vaisseaux dans les tissus constitue sa diffusion. Selon les phnomnes qui vont sy drouler, on distinguera des passages rversibles vers les lieux daction et les lieux de stockage et des passages irrversibles vers des lieux de transformation et des lieux dlimination.

1. DIFFUSION Aprs avoir franchi la barrire capillaire, le mdicament se trouve dans les espaces interstitiels extracellulaires. Pour pntrer l'intrieur des cellules, il doit franchir la membrane cellulaire qui se comporte comme une barrire lipidique : le passage se fait par diffusion non ionique, lexception de certaines substances qui traversent grce un transporteur. A l'intrieur de la cellule, les mdicaments peuvent rester dans le cytoplasme, se fixer sur certaines protines, sur le noyau ou sur l'une des organelles. En rgle gnrale, tous ces processus sont rversibles : la fraction fixe sur les cellules est en quilibre rversible avec la fraction libre contenue dans le tissu ; elle augmente et diminue selon les variations de celle-ci (figure 1.3.-1). Or, cette fraction tissulaire libre est elle-mme en quilibre avec la fraction plasmatique libre travers la barrire capillaire. On a une cascade d'quilibres : lorsque la concentration augmente ou baisse dans le plasma, le mdicament gagne ou quitte les cellules.
1.1. Distribution

La quantit de mdicament contenue dans chaque tissu dpend de trois facteurs : - l'affinit tissulaire : le concept daffinit tissulaire exprime l'importance de la fraction lie et l'intensit de cette liaison. Cette notion reste largement thorique. Ce que l'on mesure (chez l'animal ou chez l'homme dans des prlvements opratoires), ce sont des concentrations tissulaires. Celles-ci sont la rsultante des diffrents facteurs de distribution et pas seulement de l'affinit. Ce n'est qu' l'quilibre que le rapport des concentrations entre les tissus est le rapport des affinits - la vascularisation : on classe les tissus au point de vue de leur vascularisation, en 4 groupes : tissus richement vasculariss : coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines tissus moyennement vasculariss : peau, muscles tissus peu vasculariss : moelle, tissu adipeux tissus trs peu vasculariss : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanres

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1.4. Phase tissulaire

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La vitesse de pntration dans le tissu dpend de limportance de sa vascularisation. Un excs de mdicament par rapport l'tat d'quilibre (atteint lors d'administrations prolonges) peut s'observer momentanment dans le premier groupe, un dficit dans le dernier. Une baisse du dbit rgional, quelle qu'en soit la cause, entrane une moindre fixation du mdicament dans l'organe intress - le volume : plus un tissu est volumineux, plus la quantit totale de mdicament qu'il contient sera leve.
Volumes tissulaires (en l/Kg) Eau totale Eau extra cellulaire Sang Plasma Graisses Os 0,6 0,2 0,08 0,04 0,2 0,35 0,07

Volumes (en l/Kg) Corps Muscles Foie Cerveau Reins Myocarde Graisses 70 34 2,9 1,4 0,3 0,3 14 24

Dbit sanguin (en ml/mn) 5 400 840 1 600 800 1 100 250 250

On aboutit une rpartition htrogne du mdicament dans le sang et les tissus, rgie tout moment par la concentration plasmatique libre. Ce nest que si celle-ci est constante, ce qui est lexception (perfusions continues), que la rpartition lest. Si elle augmente, le mdicament pntre dans les tissus ; si elle diminue, il en sort.
1.2. Redistribution

Dans certains cas, la distribution relative dans les diffrents tissus peut se modifier avec le temps. Il en est ainsi entre deux tissus, lun de forte vascularisation et de faible affinit, lautre de faible vascularisation et de forte affinit. Le premier est favoris au dbut, le second ensuite. Tout se passe comme si le mdicament quittait le premier pour gagner le second.
1.3. Cas particuliers

- fixation irrversible : la substance se fixe sur les cellules par des liaisons chimiques fortes ce qui la rend insensible aux variations de concentration du milieu extrieur : la dure de la fixation est illimite (ex. : fixation des mtaux lourds sur la peau et sur les phanres). Ceci concerne plus les toxiques que les mdicaments

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1.4. Phase tissulaire

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Une substance qui se fixe irrversiblement dans les tissus ne peut pas faire un (bon) mdicament, mais peut faire des dgts !

- la fixation difficilement rversible (accumulation) : le tissu possde une grande affinit pour la substance et la concentre fortement par rapport au milieu ambiant ; il la libre lentement, mme si les concentrations plasmatiques sont faibles. Si les administrations se rptent trop rapidement, les entres sont suprieures aux sorties et le produit s'accumule dans le tissu ; il peut provoquer des accidents toxiques.

Les produits qui saccumulent dans un tissu ncessitent des prcautions particulires, telles des fentres thrapeutiques.

2. LIEUX D'ACTION Dans une premire catgorie de tissus, le mdicament provoque des modifications spcifiques : il agit. Ce n'est pas forcment au niveau des organes o sa concentration est la plus forte : seule une faible fraction de la quantit administre est habituellement active. L'action des mdicaments sur l'organisme fait l'objet de la deuxime partie.

3. STOCKAGE Un mdicament pntre en gnral dans de nombreux tissus et n'agit que sur un nombre restreint d'entre eux. Il peut se fixer sur un organe sans y provoquer de modifications. Il y est simplement stock, d'o le nom de lieu de rserve , sans profit pour les effets thrapeutiques, d'o l'appellation de lieux de perte . La plupart des tissus peuvent jouer ce rle. Le tissu adipeux est cependant le lieu de perte le plus important car il reprsente une masse quantitativement importante, 10 50 % du poids du corps, et beaucoup de mdicaments sont liposolubles, parfois fortement. Sa vascularisation est cependant relativement faible : le stockage sera long se produire, mais inversement, le tissu adipeux jouera ensuite un rle de rservoir. Le tissu osseux est capable de fixer fortement un certain nombre de substances. Cette fixation n'est que trs lentement rversible. Elle peut continuer partir du plasma, mme aprs l'arrt des administrations. Une fois fixes, certaines substances peuvent altrer localement l'os. Dautres cas particuliers peuvent tre lorigine deffets indsirables (exemples : mlanine rtinienne et chloroquine ; dents et ttracyclines).

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1.4. Phase tissulaire

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4. TRANSFORMATIONS Les substances chimiques que sont les mdicaments, sont susceptibles de subir dans l'organisme des transformations constituant leur mtabolisme.
4.1. Rsultats des transformations des mdicaments

Limportance de ces transformations varie selon les substances : - tout ou partie n'est pas transform et est donc limin sous forme intacte. Cette fraction est d'autant plus importante que le corps est plus hydrosoluble et comporte moins de fonctions ayant une ractivit chimique. Certaines substances traversent ainsi l'organisme sans avoir t modifies - une fraction du mdicament, d'importance variable, est transforme. Une substance peut ainsi donner naissance un ou plusieurs mtabolites (parfois plusieurs dizaines) ; ceux-ci peuvent tre leur tour cataboliss. Si certains cas sont simples, le mtabolisme d'un mdicament est en gnral une chose fort complexe. Il est souvent difficile de reprer et identifier tous les produits - l'extrme, une fraction de la dose administre peut tre entirement dtruite, les atomes la composant tant limins sous forme de gaz carbonique pour le carbone, d'eau pour l'oxygne, d'ammoniac pour l'azote, etc. ; ils ne sont identifiables que par marquage isotopique.
4.2. Phases du mtabolisme des mdicaments

Les transformations d'un mdicament sont classes en deux phases de nature et de signification diffrentes (figure 1.4.-1).
MEDICAMENT

PHASE 1

METABOLITES

PHASE 2

Mtabolites libres

Mtabolites conjugus

Mdicament conjugu

Mdicament inchang

figure 1.4.-1 : les phases des transformations des mdicaments - phase 1 : mtabolisation, phase 2 : conjugaisons.

4.2.1. Phase 1

Au cours de la phase 1, des ractions chimiques biologiques transforment la substance initiale en mtabolites. La signification de cette phase est variable :

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1.4. Phase tissulaire

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- le mtabolite form peut tre pharmacologiquement actif. C'est un processus d'activation. Il contribue tout ou partie de l'action thrapeutique du produit. Son pouvoir est plus ou moins grand par rapport au compos initial. Certaines substances (prcurseurs ou pro drugs), inactives par elles-mmes, sont ainsi transformes en molcules actives in vivo - le mtabolite form peut tre dangereux pour lorganisme qui le fabrique. On parle de mtabolite ractif . Il sagit surtout de radicaux libres dous dune forte ractivit chimique, capables de se fixer sur les protines tissulaires et dtre ainsi lorigine daccidents thrapeutiques (hpatites en particulier) ou mme de cancers ; dautres peuvent tre allergisants ou photosensibilisations - les mtabolites forms peuvent tre inactifs (inactivation) ou moins actifs (dsactivation) que la molcule initiale. C'est le cas le plus frquent. Outre des modifications structurales qui peuvent ne pas tre favorables, ceci est d l'accroissement de l'hydrosolubilit ; par apparition de groupements polaires, l'aptitude de la substance pntrer dans les cellules est diminue et llimination rendue plus aise.

Mtabolisation ne veut pas (forcment) dire inactivation.

4.2.2. Phase 2

La phase 2 est constitue par les processus de conjugaison, c'est--dire par lunion du mdicament et d'une molcule ou d'un radical provenant du mtabolisme intermdiaire. Les conjugaisons aboutissent, sauf exception, l'inactivation de la substance. Les conjugus sont en rgle des acides (plus rarement des bases) forts, ioniss, hydrosolubles et facilement limins. La composition entre elles de ces deux phases aboutit proposer l'limination quatre types de molcules : le mdicament intact, des mtabolites libres (phase 1), le mdicament conjugu (phase 2), des mtabolites conjugus (phase 1 + 2). Les mtabolites tant susceptibles d'tre nombreux et les conjugaisons multiples, on peut aboutir un tableau d'une grande complexit. En gnral, cependant, une ou deux voies de mtabolisme prdominent pour chaque mdicament.
4.3. Processus de transformation

4.3.1. Phase I 4.3.1.1. Oxydations

Loxydation constitue le mode le plus frquent de catabolisme. La fixation d'oxygne ou de radicaux hydroxyles polaires, augmente l'hydrosolubilit du driv. Elle est surtout mise en uvre au niveau du rticulum endoplasmique par le systme des oxydases non spcifiques ainsi dnommes car elles agissent sur des structures chimiques varies, donc sur de nombreux mdicaments. Certains processus d'oxydation peuvent cependant avoir d'autres localisations (cytosol du foie, mitochondries). A. Oxydation des cycles aromatiques Les cycles aromatiques sont oxyds en phnols. -OH

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1.4. Phase tissulaire

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B. Oxydation des chanes alkyles Les chanes alkyles sont oxydes avec formation d'alcools. Il peut en tre de mme d'un cycle satur. Eventuellement, l'alcool primaire form pourra tre nouveau oxyd en acide. 1. 2. 3. R - CH2 - CH3 R - CH2 - CH3 R R R CH CH R - CH2 - CH2 OH R - CHOH - CH3 R R R C - OH C - OH R - CH2 - COOH

4.

C. Dsamination oxydative La dsamination oxydative concerne les amines primaires. Elle entrane le dpart du radical amin sous la forme d'une molcule d'ammoniac avec oxydation de la partie restante de la molcule en aldhyde. Celui-ci sera ventuellement oxyd ensuite en acide. Ce processus fait partie des modes de dgradation de substances physiologiques importantes ; il intresse aussi ces mmes substances et leurs drivs, utiliss comme mdicament. Il se produit dans le tissu nerveux mais aussi dans le foie, les reins, l'intestin, au niveau des mitochondries grce des enzymes, les amino-oxydases. R - CH2 - NH2 R - CHO + NH 3

D. Dsalkylation oxydative La dsalkylation oxydative limine les radicaux alkyls (surtout CH3) fixs sur un atome d'azote (Ndsalkylation), d'oxygne (Odsalkylation) ou de soufre (Sdsalkylation). Elle aboutit au dpart d'un aldhyde (surtout d'aldhyde formique) et la cration d'une fonction amine, alcool, ou sulfhydrile. R - NH - R' R - O - R' R - S - R' R - NH2 + R' - OH R - OH + R' - OH R - SH + R' - OH

E. N et S oxydation L'oxydation peut se faire sur un atome d'azote (appartenant une amine) ou sur un atome de soufre. Dans le premier cas, il se forme une hydroxylamine et dans le second, un sulfoxyde (ou une sulfone). N S RNH2 RR' - NH RR'R" - N >S R - NH - OH RR' - N - OH RR'R" - NO > SO SO2

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1.4. Phase tissulaire

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F. Remplacement de S par O Un atome de soufre fix par une double liaison sur un atome de carbone ou de phosphore peut tre remplac par un atome d'oxygne : P=S C=S P=O C=O

G. Epoxydation Ce processus consiste fixer un atome d'oxygne en pont entre deux carbones unis par une double liaison aromatique qui est ainsi supprime. L'poxyde form est trs ractif et habituellement il ne s'agit que d'une tape intermdiaire dans le catabolisme du mdicament. O CH
4.3.1.2. Rductions

CH

CH

CH

Les rductions des mdicaments sont moins frquentes que les oxydations. Elles se produisent dans les microsomes hpatiques et accessoirement dans d'autres tissus (reins, poumons, cur, cerveau). A. Rduction des drivs nitrs Les drivs nitrs, ports par un cycle aromatique, peuvent tre rduits en amines, grce une nitrorductase. R - NO2 R - NH2

B. Rduction des azoques Les azoques (double liaison unissant deux atomes d'azote) sont rduits avec formation de deux amines primaires. Cette raction se produit dans les microsomes du foie grce une azorductase ; elle est aussi possible dans d'autres tissus et dans l'intestin sous l'action des colibacilles. R - N = N - R' R - NH2 + R' - NH2

C. Rduction des ctones et des aldhydes Certaines ctones (et exceptionnellement des aldhydes) peuvent tre rduites en alcool secondaire : R - CO R - CHO
4.3.1.3. Hydrolyses

R - CH2 OH R - CH2 OH

Les hydrolyses intressent les esters et les amides. Un trs grand nombre de mdicaments comportent ces fonctions chimiques. Les enzymes des hydrolyses sont largement rpandues dans l'organisme.
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1.4. Phase tissulaire

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A. Hydrolyses des esters Par hydrolyse, les esters rgnrent l'acide et l'alcool qui les composent. Les hydrolyses sont dues des estrases que l'on trouve dans pratiquement tous les tissus et en particulier dans le foie (cytosol), le plasma (pseudocholinestrases), le tissu nerveux (cholinestrases) ; on y ajoutera les estrases des bactries intestinales. Certaines sont ubiquitaires, d'autres au contraire sont trs spcifiques de certains esters particuliers (par exemple : cholinestrases vraies, pratiquement spcifiques de l'actylcholine). Elles sont trs actives et les esters sont facilement clivs dans l'organisme. R - CO - O - R' R - COOH + R' - OH

B. Hydrolyse des amides Par hydrolyse, les amides donnent l'acide et l'amine qui les composent. Cette raction est effectue par des amidases, surtout dans le foie. Chez l'homme, ces enzymes sont relativement peu actives et les amides sont beaucoup plus difficilement hydrolyses que les esters. Pour avoir un driv d'action prolonge, on a souvent intrt prfrer l'amide l'ester correspondant. R - CO - NH - R' R - COOH + R' - NH2

C. Hydrolyse des protines et des peptides Est le fait de protases et de peptidases prsentes dans le sang et de nombreux tissus.
4.3.1.4. Dcarboxylation

La dcarboxylation supprime une fonction acide par dpart d'une molcule de gaz carbonique. Elle est due des dcarboxylases plasmatiques ou tissulaires. R - CH2 - COOH
4.3.1.5. Epimrisation

R - CH3 + CO2

L'pimrisation est une stro-isomrisation : un radical change de valence sur latome de carbone o il est fix, ce qui l'amne en position diffrente par rapport au reste de la molcule. Lorsqu'il est fix sur un cycle, il change de ct par rapport au plan de la molcule.
4.3.2. Phase 2

Les conjugaisons ralisent l'union des mdicaments ou de leurs mtabolites avec un agent conjuguant provenant du mtabolisme physiologique. Le produit form, appel conjugu, est inactif et facilement limin. Le sige des conjugaisons est essentiellement hpatique. Il en existe six types, plus quelques processus propres certaines substances.
4.3.2.1. Glycurono-conjugaison

La glycurono-conjugaison est la conjugaison la plus frquente chez l'homme. L'agent conjuguant est l'acide glycuronique (ou glucuronique), mtabolite lui-mme du glucose. Les substances intresses sont surtout des alcools, des phnols, des acides organiques, mais aussi des amines, des amides, des thiols, soit de trs nombreux mdicaments et substances physiologiques. La glycurono-conjugaison prend place surtout dans le rticulum endoplasmique du foie, mais existe au niveau des reins et de l'intestin. Elle est catalyse par une glycuronyl-transfrase.

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1.4. Phase tissulaire

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Les conjugus forms (glucuronides) sont des acides forts (par la fonction acide de l'acide glycuronique), polaires et hydrosolubles. Ils sont limins par les urines ou la bile. Dans ce dernier cas, il est frquent d'observer un cycle entro-hpatique par hydrolyse du conjugu dans l'intestin. La glycurono-conjugaison peut tre dficiente dans deux circonstances : - chez le nouveau-n (et a fortiori chez le prmatur) le foie est immature et le taux d'acide glycuronique et de glycuronyl-transfrase bas. Il en rsulte une accumulation dans l'organisme des substances qui doivent normalement tre conjugues pour tre limines et il peut s'ensuivre une intoxication - en pathologie dans les hyperbilirubinmies constitutionnelles bilirubine non conjugue, l'accumulation de la bilirubine responsable de l'ictre est due un dficit hrditaire en glycuronyl-transfrase. Le dficit peut tre partiel (maladie de GILBERT) ou total (maladie de CRIGLER-NAJAR). La glycurono-conjugaison peut tre bloque par un antibiotique, la novobiocine. Elle peut tre augmente par diverses substances inductrices.
4.3.2.2. Sulfo-conjugaison

Dans la sulfo-conjugaison, l'agent conjuguant est l'acide sulfurique (sous forme d'ions sulfate). Elle intresse les phnols surtout, les alcools parfois, donnant naissance un ester sulfurique ; rarement des amines aromatiques sont converties ainsi en sulfamates. La raction est catalyse par une sulfokinase. Les phnols peuvent tre donc glycurono ou sulfoconjugus et il existe un certain balancement entre les deux processus selon l'espce ; chez l'homme, sauf cas particulier (morphiniques), le premier est le plus important.
4.3.2.3. Actylation

L'actylation est la conjugaison avec une molcule d'acide actique (sous forme d'actate). Elle intresse les amines secondaires. C'est un processus important car de nombreux mdicaments sont porteurs de cette fonction. A la diffrence de la rgle gnrale, le conjugu est souvent moins hydrosoluble que le corps initial. Elle fait intervenir des actylases dont le taux est soumis des variations gntiques (cf. chapitre 2.4., annexe 1).
4.3.2.4. Mthylation

La mthylation est la fixation d'un radical mthyle (celui-ci provient d'un donneur, la mthionine) ; la raction est catalyse par les mthyltransfrases. La fixation du mthyle peut se faire sur un azote (N-mthylation des amines), un oxygne (O-mthylation des phnols), un soufre (S-mthylation des sulfhydrile). R - NH2 R - OH R - SH
4.3.2.5. Glycyl-conjugaison

R - NH - CH3 R - O - CH3 R - S - CH3

Dans la glycyl-conjugaison, l'agent conjuguant est le glycocolle ou glycine. Elle se fait par la fonction amine avec un acide aromatique, avec formation d'une liaison amide. La fonction acide du glycocolle reste libre. Le conjugu est donc un acide, auquel on donne le suffixe-

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1.4. Phase tissulaire

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urique (par exemple : l'acide salicylique est conjugu en acide salicylurique) ; fortement soluble dans l'eau, il est facilement limin par les urines.
4.3.2.6. Glutathion-conjugaison

Dans la glutathion-conjugaison, l'agent conjuguant est la Nactylcystine qui drive du glutathion. La conjugaison se fait par la fonction sulfhydrile tandis que la fonction acide reste libre. Le conjugu est donc un acide fort, hydrosoluble, dnomm acide mercapturique. Cette conjugaison a un sige essentiellement hpatique. Elle a une capacit limite. Elle est dborde en cas d'afflux massif de mtabolites conjuguer. Ceux-ci restent alors libres et peuvent lser le foie (lexemple principal est celui de lintoxication aigu par le paractamol, voir chapitre 4.24.).
4.4. Systmes enzymatiques de transformation des mdicaments

Le catabolisme des mdicaments s'effectue principalement grce des systmes enzymatiques, ceux qui participent la physiologie et ceux dont le rle est de dgrader les molcules trangres l'organisme (xnobiotiques) qui peuvent accidentellement y pntrer. Ces substances sont non alimentaires, c'est--dire non susceptibles de fournir de l'nergie l'organisme. Les mdicaments ne reprsentent qu'un cas particulier de corps chimiques exognes ; bien que leur structure n'existe en gnral pas dans la nature, ils sont dgrads par des enzymes prexistantes, non par quelque prmonition finaliste, mais parce qu'ils ressemblent , au sens physicochimique, aux substances naturelles avec lesquelles les organismes vivants ont toujours t en contact. A noter, pour ne pas y revenir, quexceptionnellement un xnobiotique peut tre mtabolis par un processus non enzymatique.
4.4.1. Systmes 4.4.1.1. Systme microsomal

Le principal systme enzymatique est situ au niveau du rticulum endoplasmique (lorsqu'on spare les constituants cellulaires par centrifugation diffrentielle, ce rticulum se rompt et on obtient des fragments, appels microsomes ; on parle ainsi d' enzymes microsomales ). Il a t surtout tudi au niveau du foie, mais il est similaire au niveau du placenta, de la muqueuse intestinale, des lymphocytes, de la peau, des poumons, des reins. Son fonctionnement est complexe. Les oxydations non spcifiques utilisent une molcule d'oxygne. L'un des atomes sert hydroxyler le mdicament, l'autre gnrer de l'eau. Les lectrons ncessaires sont fournis par le NADPH/NADP travers une chane de transporteurs, des hmoprotines appeles cytochromes dont le plus important est dnomm P450. Ces oxydations concernent un nombre considrable de processus physiologiques et de xnobiotiques. Elles interviennent dans la biosynthse et le mtabolisme des strols (acides biliaires, hormones strodiennes, vitamine D), dans le mtabolisme des acides gras et des cosanodes (thromboxane, prostaglandines, leucotrines) et dune manire gnrale dans toutes les oxydations. Chacun de ces cytochromes et tout particulirement le P450, existe dans lorganisme en de nombreuses variantes, les iso-enzymes ou isoformes . Les cytochromes P. 450 constituent une super famille dnomme CYP. La nomenclature indique ensuite la famille (1 4), la sous-famille (A F), liso-enzyme (numro ou

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1.4. Phase tissulaire

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ventuellement lettre) et enfin lallle (numro). Lisoforme principale de tout le systme est ainsi appele CYP 3A4. Elle contribue au mtabolisme denviron 25 % des mdicaments. Chaque substrat est concern plus particulirement par certaines isoformes.

Isoformes du cytochrome P450 et mdicaments (exemples) CYP-1A2 : cafine, thophylline, imipramine, 17-bta-stradiol. Induit par le tabac. CYP-2C9 : phnytone, sulfamides hypoglycmiants, ibuprofne, warfarine, diclofnac, losartan, tolbutamine. CYP-2C19 : omprazole, diazpam, imipramine. CYP-2D6 : codine, dextromtorphane, certains antidpresseurs (imipramine, desipramine, clomipramine, paroxtine, etc.), neuroleptiques, bta-bloquants (propranolol, mtoprolol, etc.), halopridol, propafnone. Inhib par la quinidine. CYP-2E1 : halothane. CYP-3A4 : testostrone, cortisol, progestrone, nifdipine, ciclosporine, rythromycine, lidocane, statines (simvastatine, lovastatine, etc.), quinidine, amiodarone, terfnadine, tamoxifne, thyniloestradiol, midazolam, clozapine, antagonistes des canaux calciques, etc. Inhib par les imidazols et les macrolides.

Chacune de ces isoformes correspond un gne qui peut prsenter une variabilit alllique. Chaque individu possde donc son propre quipement enzymatique. Cette variabilit est l'origine de diffrences individuelles dans le mtabolisme des mdicaments. Cest ainsi, par exemple, que le facteur de variabilit du CYP3A4 est de 10 % chez le sujet sain. L'activit du systme peut tre apprcie par plusieurs tests : demi-vie plasmatique d'limination de l'antipyrine (cette substance est oxyde et sa disparition est d'autant plus rapide que l'activit enzymatique est grande), oxydation de la dbrisoquine (CYP 2D6), limination urinaire du 6 -hydroxy-cortisol (mtabolite mineur oxyd du cortisol), limination urinaire de l'acide D-glucorique. Malheureusement, ces substances ne rendent compte chacune que de l'activit de certaines isoformes et n'ont pas une valeur gnrale. Le systme microsomial est galement capable d'intervenir dans les dsalkylations, les dsaminations, les dshalognations, les poxidations (par contre, les glucorono et sulfoconjugaisons ne font pas appel lui).
4.4.1.2. Enzymes non microsomales

Des enzymes non microsomales sont rparties dans un grand nombre de tissus. Les principales sont des oxydases (alcool-dshydrognase), la xanthine-oxydase, les monoamino-oxydases, les enzymes des conjugaisons et les estrases.
4.4.2. Variations de l'activit des systmes enzymatiques 4.4.2.1. Facteurs de variation

L'activit du rticulum endoplasmique est influence par de nombreux facteurs :

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1.4. Phase tissulaire

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- les uns sont inns : espce : la nature et l'activit des enzymes diffrent avec l'espce et parfois au sein de l'espce animale avec la souche considre. Ceci entrane des variations dans le mtabolisme des mdicaments qui rendent difficiles les extrapolations d'un animal l'autre et en particulier la prvision du comportement d'une substance chez l'homme partir des rsultats de l'exprimentation animale sexe : chez le rat, une partie de l'activit des enzymes microsomiales est sous la dpendance de l'hormone mle. L'existence de phnomnes analogues chez l'homme, n'est pas certaine gntique : de nombreux systmes enzymatiques varient selon les allles prsents chez l'individu. Cest ce facteur gntique qui, pour un tre humain donn, est le plus important. Comme nous lavons vu, le nombre des isoformes des enzymes qui mtabolisent les mdicaments est extrmement lev. Lidentification des allles dun individu permettrait thoriquement de prvoir la manire dont il mtaboliserait le mdicament que lon souhaite lui administrer, den adapter la posologie et, dans certains cas, de lviter si des ractions nocives taient possibles. La technologie en dveloppement des micropuces gnomiques pourrait tre utilise dans ce but. Il sagit cependant l de prospective. Il nest dailleurs pas assur que le procd soit utile en routine, sauf cas particuliers. C'est cependant l'expression phnotypique qui compte en pratique. De fait, actuellement, cest le phnotype que lon dtermine pour certains mdicaments (voir chapitre 2.5.) plutt que le gnotype. On distingue ainsi des mtaboliseurs lents et des mtaboliseurs rapides. Les mtaboliseurs lents accumulent la molcule, sont plus sujets aux effets toxiques et moins sensibles aux effets thrapeutiques des mdicaments administrs sous forme de prcurseurs. Les mtaboliseurs ultra rapides, linverse, peuvent ne pas prsenter de rponse thrapeutique. Cette notion est cependant nuancer car elle est relative une isoforme et aux substances quelle mtabolise. Un individu donn peut tre mtaboliseur rapide pour un mdicament et lent pour un autre. Le polymorphisme gntique du mtabolisme oxydatif comprend trois phnotypes : les mtaboliseurs lents, les mtaboliseurs intermdiaires ou rapides et les mtaboliseurs ultra rapides. A titre dexemple, une isoforme du cytochrome P450, dnomme CYP2D6, est contrle par un gne autosomique dont un allle rcessif entrane une inactivit enzymatique en cas dhomozygotie prsente chez 5 10 % des caucasiens (mtaboliseurs lents). Or, cette enzyme dmthyle la codine en morphine, mtabolisme indispensable son effet antalgique. Chez ces patients, la codine se montre peu ou pas efficace contre la douleur. - les autres sont acquis : ge : le rticulum endoplasmatique est immature la naissance. Dans les premiers jours de vie, le nouveau-n n'est pas capable de mtaboliser correctement certains mdicaments et substances physiologiques qui risquent de s'accumuler et d'atteindre des concentrations dangereuses facteurs pathologiques : malnutrition et hpatopathie la grossesse, la saison, la composition qualitative de l'alimentation paraissent galement intervenir ladministration de substances chimiques ou de mdicaments peut accrotre (induction) ou diminuer (inhibition) l'activit enzymatique. En pratique, linduction et linhibition enzymatiques ncessitent une attention particulire.

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1.4. Phase tissulaire 4.4.2.2. Induction enzymatique

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L'administration d'une substance trangre l'organisme peut tre suivie d'une synthse accrue de l'enzyme qui la dgrade. La substance est alors catabolise plus rapidement. C'est l'induction enzymatique. Ceci concerne les enzymes microsomales. Seules certaines substances sont inductrices : mdicaments, mais aussi insecticides, pesticides, hydrocarbures carcinognes... Le phnomne est trs gnral et la vie moderne expose en permanence au contact avec de tels drivs, mme en dehors d'un traitement mdical. L'inducteur augmente ingalement les activits des diffrents isocytochromes : certains beaucoup, d'autres peu, d'autres pas du tout. Chaque inducteur a ainsi un profil d'induction. Avec un mme inducteur, l'intensit de l'induction est variable. Le systme est plus ou moins sensible selon diffrents facteurs : les uns constitutionnels (gntique, ge), les autres acquis (grossesse, alimentation), les autres environnementaux (saisons). Lorsque l'activit d'une forme de cytochrome augmente, toutes les substances qu'il dgrade voient leur catabolisme acclr. On a cherch apprcier l'importance de l'induction par la pratique des tests mentionns cidessus (demi-vie de l'antipyrine, liminations de l'acide glucorique ou du 6 hydroxycortisol). Etant donn ce qui prcde sur les profils et la relative (non) spcificit de l'induction, les rsultats dpendent du cas particulier et ces tests n'ont pas une valeur gnrale. Finalement, seule la mesure des paramtres d'limination de la substance avant et aprs induction, rend compte de linduction. L'induction enzymatique est progressive et rversible ; elle disparat lorsque cesse le contact avec l'inducteur. L'intrt du phnomne est considrable (cf. chapitre 2.5.). Deux phnomnes importants peuvent, dans certains cas, s'expliquer ainsi : - la rptition des administrations d'un inducteur entrane sa disparition plus rapide de l'organisme et donc diminue la dure et l'intensit de ses effets. C'est un phnomne de tolrance - si deux mdicaments sont administrs ensemble, l'induction peut expliquer certaines interactions entre eux. Supposons que l'un deux, A, soit un inducteur ; l'induction tant non spcifique, il est possible que le catabolisme de l'autre, B, soit acclr ; deux cas sont envisageables : si le catabolisme de B se traduit par une inactivation, l'efficacit du mdicament B sera diminue si au contraire ce catabolisme conduit des mtabolites actifs, l'administration simultane des deux substances entrane un accroissement des effets de B, et parfois de sa toxicit (mtabolites ractifs ncrosants ou cancrignes) ! L'induction enzymatique en soi nest pas un phnomne favorable ou dfavorable. Il pourra aussi bien faciliter la disparition d'un mdicament que d'un toxique ou l'apparition d'une ncrose que de radicaux cancrignes. Tout dpend de l'inducteur, de son profil et des substrats. De plus, chaque sujet possde constitutionnellement un taux de base de chacun des isocytochromes, ce qui pourrait expliquer certaines susceptibilits individuelles.

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1.4. Phase tissulaire

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PRINCIPAUX INDUCTEURS ENZYMATIQUES dactivit dmontre chez lhomme Anticonvulsivants Phnobarbital ++ Phnytone + Carbamazpine Aminopyrine Phnylbutazone Grisofulvine Rifampicine + Warfarine Alcool + Marijuana Diphnyls polychlors et polybroms Dioxane Progestrone D. D. T. + Tabac + Coaltar (goudrons) Viandes grilles (barbecues) Choux Mprobamate Barbituriques ++ Mthaqualone Glutethmide Nictamides Spironolactones (?) Omprazole Ritonavir

Anti-inflammatoires

Antifungiques Antibiotiques Anticoagulants Stupfiants

Produits industriels

Hormones Pesticides Hydrocarbures polycycliques

Tranquillisants Hypnotiques

Analeptiques Diurtiques Anticholestrolmiants Antirtroviraux

4.4.2.3. Inhibition enzymatique

Si de nombreux mdicaments sont des inhibiteurs denzymes diverses, l'inhibition des enzymes du catabolisme des substances trangres l'organisme est peu intressante en thrapeutique. Elle peut tre produite par certaines substances chimiques dont le chef de file est le SKF 525 A, mais aussi par certains mdicaments. Elle est toujours partielle et ne porte

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1.4. Phase tissulaire

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que sur certaines enzymes variables avec l'inhibiteur. Elle est souvent suivie d'une phase plus brve de rebond pendant laquelle l'activit enzymatique est accrue. Lorsqu'un mdicament est administr en mme temps qu'un inhibiteur de son systme de dgradation, deux cas peuvent se prsenter : - si son catabolisme se traduit par une inactivation, ses effets seront augments et prolongs (il peut mme devenir dangereux !) - si au contraire, il est actif par ses mtabolites, ses effets seront diminus.

INHIBITEURS ENZYMATIQUES dactivit dmontre chez lhomme Antibiotiques Antihistaminiques Macrolides Cimtidine Jus de pamplemousse

4.4.2.4. Comptition

Soient deux mdicaments (ou deux substances) dgrads par une mme enzyme. S'ils sont administrs en mme temps, l'un d'entre eux, celui qui a l'affinit la plus grande pour l'enzyme ou la concentration la plus forte, est catabolis en priorit. Les effets de l'autre sont alors prolongs. Il y a comptition.

Xnobiotiques, aliments, mdicaments modifient lactivit enzymatique et peuvent influencer le mtabolisme dun mdicament donn. Linduction ou linhibition enzymatiques peuvent (mais pas toujours) entraner des modifications de lactivit dun mdicament ayant des consquences cliniques. Consultez la documentation !

Voir aussi :

Chapitre 2.4. Chapitre 2.5.

Interactions et incompatibilits Variations des effets ; variations des rponses

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1.5. Elimination des mdicaments

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CHAPITRE 1.5.

ELIMINATION DES MEDICAMENTS

Les mdicaments sont limins par l'organisme suivant divers monctoires qui forment les voies d'limination des mdicaments. La substance initiale et chacun de ses mtabolites sont limins sparment. N.B. : le terme de disparition sera utilis ici pour lensemble form du mtabolisme et de llimination des mdicaments. Cest ce que lon entend parfois par limination qui est alors lensemble du mtabolisme et de lexcrtion.

1. ELIMINATION RENALE Les reins sont les principaux organes d'limination. La condition essentielle de passage dans les urines, milieu aqueux dpourvu de protines, est l'hydrosolubilit. La plupart des transformations que subissent les mdicaments (oxydations et conjugaisons en particulier) augmentent celle-ci et accroissent leur aptitude tre rejets par voie urinaire. Les mcanismes d'limination urinaire des mdicaments sont similaires ceux des substances physiologiques (figure 1.5.-1).

Urines

Rabsorption tubulaire

Scrtion tubulaire

Filtration glomrulaire

figure 1.5.-1 : limination rnale. - M mdicament.

1.1.

Filtration glomrulaire

C'est une simple diffusion passive par filtration. Les molcules d'un poids molculaire infrieur 64 000 passent dans le filtrat. C'est le cas de la fraction libre des mdicaments dans le plasma (la fraction lie aux protines n'est pas filtre, donc plus la molcule est lie, plus la filtration est lente).
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1.5. Elimination des mdicaments

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Ce phnomne est fonction de l'tat du glomrule et du flux sanguin rnal ; il est mesur par la clairance de la cratinine endogne. En pratique, on se contente du dosage de la cratinmie et on calcule la clairance par la formule de COCKCROFT qui tient compte de lge : clairance (ml/mn) = (140 - ge) poids/cratinmie (micromoles/l) A
A = 0,80 chez lhomme A = 0,85 chez la femme

1.2.

Scrtion tubulaire

Au niveau du tubule proximal, deux systmes indpendants peuvent rejeter dans l'urine certains mdicaments par transport actif : - le systme d'limination des acides forts (anions) : l'limination par cette voie peut tre inhibe par comptition. Les uricoliminateurs (type probncide) sont des substances qui prsentent une trs forte affinit pour ce systme qui les limine en priorit : l'limination des autres anions est entrave, ils persistent plus longtemps dans l'organisme - le systme d'limination des bases (cations). Llimination tubulaire rnale active fait appel au systme de la P glycoprotine (Pgp) et des transporteurs defflux apicaux .
1.3. Rabsorption tubulaire

Le tubule rnal peut rabsorber certains mdicaments selon deux mcanismes d'importance trs ingale, diffusion non ionique surtout, diffusion facilite ou transport actif accessoirement.
1.3.1. Diffusion non ionique

La diffusion non ionique intresse les acides et les bases faibles. La paroi tubulaire se conduit comme une barrire lipidique pouvant tre traverse par des molcules liposolubles et non ionises. En raison de la filtration glomrulaire pralable, le gradient de concentration et le passage transparital s'tablissent toujours dans le sens urine-plasma. Si le plasma prsente un pH quasi-constant, le pH urinaire est susceptible de fortes variations. Or, il conditionne le pourcentage d'ionisation des acides et bases faibles ; plus celui-ci sera lev et moins le mdicament sera susceptible d'tre rabsorb. Par exemple : un acide faible en milieu alcalin est fortement ionis ; la fraction ionise ne peut pas franchir la paroi tubulaire, reste dans l'urine et est limine : donc, l'alcalinisation des urines favorise l'limination des acides faibles et inversement, l'acidification l'entrave (figure 15-2). A l'oppos, l'limination des bases faibles est accrue par l'acidification des urines tandis qu'elle est diminue par leur alcalinisation. On peut modifier largement le pH urinaire en administrant des acidifiants (chlorhydrate d'arginine, acide phosphorique) ou des alcalinisants (bicarbonate de sodium), donc influencer l'limination de ces mdicaments (essentiellement acides et bases de pKa compris entre 5 et 8). Ces notions sont utilises dans le traitement de certaines intoxications. A l'inverse, les molcules polaires ne sont pas rabsorbes et sont limines.

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1.5. Elimination des mdicaments 1.3.2. Diffusion facilite et transport actif

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De nombreuses substances physiologiques (glucose, acides amins, acide urique) sont ainsi rabsorbes par le tubule rnal. Quelques rares mdicaments sont capables d'utiliser ces mmes systmes.
AH

AH

AH pH = 8 A AH A

AH

AH pH = 4 A A

figure 1.5.-2 : limination urinaire, influence du pH urinaire (exemple) - cas dun acide faible. Lalcalinisation des urines favorise llimination, son acidification lentrave.

En pratique, ltat fonctionnel du rein sapprcie grce la clairance de la cratinine endogne.

Chez linsuffisant rnal, la posologie des mdicaments limins par voie rnale dpend de la valeur de la clairance de la cratinine endogne. Consultez la documentation !

2. ELIMINATION BILIAIRE Le mdicament est limin par le foie dans la bile sous forme intacte ou bien souvent aprs avoir t mtabolis ou conjugu. Parvenu dans l'intestin, il peut entrer dans un cycle entrohpatique.
2.1. Conditions

L'limination biliaire n'est en rgle que partielle (exceptions : vert d'indocyanine, rifamycines). Il faut que : - le poids molculaire soit important, au minimum 300 - la molcule soit amphipathique, c'est--dire qu'elle comporte la fois une partie polaire fortement hydrosoluble et une partie lipophile.
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1.5. Elimination des mdicaments 2.2. Mcanismes

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Les tapes successives du passage du mdicament du plasma dans la bile sont complexes. En rgle gnrale, le mdicament traverse l'hpatocyte : - au ple vasculaire de la cellule hpatique, les processus de captation sont multiples (diffusion non ionique ou, pour certains produits, diffusion facilite et transport actif) - dans l'hpatocyte, le mdicament peut tre stock ; la possibilit de fixation sur les protines cytoplasmiques expliquent que certaines substances se concentrent fortement dans le foie. Le mdicament peut tre aussi mtabolis ou conjugu. Il peut revenir dans le plasma par un processus inverse de la captation. Il peut enfin tre transport d'un ple l'autre de la cellule, dans certains cas grce des protines de transport - au ple biliaire, le mdicament est rejet dans le canalicule par des mcanismes actifs (la concentration biliaire est habituellement suprieure la concentration parenchymateuse), tels le systme de la P glycoprotine (Pgp). On dcrit quatre types : le mcanisme de transport des sels biliaires (ce phnomne est la base de la majeure partie de la cholrse par effet osmotique) et des strodes en gnral le mcanisme de transport des acides forts (anions) d'un pK infrieur 5 ; il intresse de nombreuses substances dont les glycurono- et sulfo-conjugus le mcanisme de transport des bases fortes (cations) intressant, par exemple, les ammoniums quaternaires le mcanisme de transport des glucosides neutres (exemple : ouabane). Des phnomnes de comptition sont possibles - dans le canalicule, puis au niveau de la vsicule et des voies biliaires : des phnomnes de rabsorption partielle ne sont pas exclus des transporteurs defflux apicaux, le systme de la P glycoprotine peuvent rejeter des substances ou leurs mtabolites.
2.3. Cycle entro-hpatique

Les substances limines par la bile gagnent l'intestin. Elles peuvent ensuite : - soit tre limines dans les selles directement ; c'est le cas des substances les plus fortement polaires - soit tre rabsorbes lorsquelles remplissent les conditions de labsorption intestinale. Cas particulier : les conjugus sont souvent hydrolyss par des enzymes d'origine bactrienne, librant ainsi les substances initiales moins hydrosolubles et capables donc de refranchir la barrire intestinale. Dans ce cas, apparat un cycle entro-hpatique qui prolonge la prsence du mdicament dans l'organisme (figure 1.5.-3).

Lexistence dun cycle entro-hpatique augmente la dure daction dun mdicament.

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1.5. Elimination des mdicaments

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VEINE CAVE

m M foie
CHOLEDOQUE

MC
VEINE PORTE

MC M+C figure 1.5.-3 : cycle entro-hpatique - M mdicament, m mtabolite, C conjugu, MC mdicament conjugu.

3. ELIMINATION RESPIRATOIRE L'limination respiratoire des mdicaments concerne les substances volatiles (c'est--dire forte tension de vapeur) qui sont rejetes dans l'air expir. Il peut s'agir du mdicament luimme ou d'un de ses mtabolites ; il n'est pas forc qu'il ait t administr par voie pulmonaire ni sous forme gazeuse. L'limination se fait par diffusion passive travers la paroi alvolaire en fonction des diffrences de pressions partielles entre le plasma et le gaz alvolaire. L'expiration rejetant la vapeur mdicamenteuse l'extrieur, sa pression partielle dans l'alvole tend constamment diminuer et l'quilibre se rompre. Suivant le gradient, le mdicament est ainsi rejet l'extrieur. Le processus peut tre long pour les produits trs solubles dans le plasma.

4. ELIMINATION PAR LES GLANDES MAMMAIRES L'limination des mdicaments par les glandes mammaires prsente des risques particuliers : - en cas d'allaitement, les mdicaments ainsi rejets peuvent intoxiquer le nourrisson - les produits administrs au btail en mdecine vtrinaire peuvent tre insidieusement absorbs par l'homme avec les produits laitiers.

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1.5. Elimination des mdicaments

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Le passage du plasma dans le lait se fait par filtration travers les pores de la membrane pithliale pour les substances d'un poids molculaire infrieur 200 (ure, alcool, nicotine...) et par diffusion non ionique pour les autres. Le lait tant lgrement plus acide que le plasma (pH = 6,5, dans l'espce humaine), les bases faibles ont tendance s'y concentrer, l'inverse des acides faibles. La forte teneur du lait en matires grasses explique de plus que les substances trs lipophiles s'y dissolvent en grandes quantits. 5. AUTRES VOIES D'ELIMINATION Les autres voies d'limination des mdicaments n'ont, sauf cas d'espce, que peu d'importance pratique. Les quantits rejetes sont toujours faibles. Les glandes salivaires liminent lectivement les mtaux (lisr de BURTON de leurs intoxications chroniques), certains alcalodes (diagnostic du dopage des chevaux de course), certains antibiotiques (macrolides). Ces substances peuvent tre ensuite avales. Les prlvements de salive ne sont pas invasifs et peuvent tre facilement rpts. Il est donc trs tentant de les utiliser pour le contrle des traitements. Pour cela, il faut qu'il y ait une corrlation troite entre les taux plasmatiques et salivaires chez tous les sujets. Malheureusement, pour de multiples raisons, il en est rarement ainsi. Les glandes sudoripares, lacrymales, bronchiques, gnitales, liminent le mme type de substances mais en faibles quantit ; les glandes bronchiques liminent les iodures. Les phanres concentrent certains mtaux et mtallodes (arsenic) ainsi qu'un antibiotique (grisofulvine). L'estomac rejette les bromures et certains alcalodes (morphine). Le gros intestin limine certains mtaux lourds, ce qui peut entraner des rectites. On trouve en outre dans les selles des substances administres par voie orale et non absorbes ainsi que des mtabolites limins par la bile.

Autres chapitres consulter : Chapitre 6.08. Chapitre 6.02.

P glycoprotine Intoxications mdicamenteuses aigus

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1.6. Pharmacocintique

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CHAPITRE 1.6.

PHARMACOCINETIQUE

La pharmacocintique tudie le devenir des mdicaments dans l'organisme en fonction du temps.

Ce devenir rsulte des diffrents processus prcdemment dcrits : absorption, distribution, transformation, limination. Ils vont maintenant tre envisags dun point de vue quantitatif, c'est--dire mathmatique. La pharmacocintique repose sur la dtermination exprimentale des quantits ou des concentrations de mdicaments (ou de mtabolites) prsents dans le sang, les tissus ou les excreta. A partir de ces mesures et d'hypothses adaptes, peuvent tre labors des modles mathmatiques dcrivant la destine du mdicament dans l'organisme. Chez l'animal, l'tude de la pharmacocintique permet de prvoir ce qui se passera chez l'homme avant les essais cliniques. Cependant, le devenir d'un mdicament varie d'une espce l'autre et il ne permet jamais que des extrapolations (ou qui doivent rester prudentes). Chez l'homme, les modles pharmacocintiques servent dterminer les conditions d'utilisation du mdicament, les prcautions prendre, les incidences des associations et adapter les posologies chez un patient donn. Pour que la pharmacocintique ait un sens (et une utilit) en clinique, il faut que soit satisfait le postulat que les concentrations au site d'action (et les effets qui en rsultent) peuvent tre reprsentes (c'est--dire sont dans une relation simple) par les concentrations dans un site de prlvement ais (sang surtout, urines ou salive parfois). Ce postulat est dans la plupart des cas peu prs satisfait. Il est videmment indispensable de vrifier qu'il en est bien ainsi.

La cintique des effets doit tre en relation simple avec la pharmacocintique.

Sinon, la pharmacocintique perd tout intrt clinique ; il en est ainsi par exemple dans le cas deffets retards ou rmanents. On appelle ces relations, des relations PK/PD (en anglais, pharmacokinetics/pharmacodynamics). A remarquer enfin que lorsqu'on parle d'effets, il peut aussi bien s'agir de l'effet thrapeutique que d'effets nocifs et que la pharmacocintique peut tre intressante pour assurer l'un ou pour prvenir les autres.

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1.6. Pharmacocintique

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1. METHODES D'ETUDE
1.1. Mthodes morphologiques

Les mthodes morphologiques permettent de situer une substance un moment donn. Elles font appel l'utilisation de molcules marques par un isotope radioactif. On emploie de petits animaux, habituellement des souris. Au moment dsir aprs l'injection du produit, l'animal est sacrifi par conglation dans l'azote liquide ce qui permet l'interruption immdiate de tous les processus mtaboliques. On peut alors obtenir des images macroscopiques ou microscopiques de la distribution du mdicament : - l'autoradiographie consiste pratiquer, grce un microtome spcial, une coupe sagittale de l'animal entier. La tranche obtenue est place sur un film radiographique qui est impressionn par la radioactivit des molcules mdicamenteuses. Les organes contenant le produit apparaissent ainsi sur les clichs - l'autohistoradiographie consiste pratiquer des coupes histologiques dans un organe puis, par un procd analogue, faire impressionner par celles-ci un film photographique. L'examen de celui-ci au microscope montre la localisation des molcules radioactives l'intrieur du tissu. Ces procds sont essentiellement qualitatifs. Ils permettent de situer la substance mais ne donnent qu'une ide grossire des quantits contenues dans chaque organe. Ils ne distinguent pas le mdicament intact de ses mtabolites, si ceux-ci contiennent l'lment marqu. Ils constituent un instantan , de la destine du produit un moment donn. En rptant l'examen des intervalles convenables, on peut en suivre le droulement dans le temps.
1.2. Mthodes physicochimiques

Les mthodes physicochimiques permettent d'une part l'isolement et l'identification des mtabolites, d'autre part le dosage du mdicament (et de ses mtabolites). Les prlvements portent sur le plasma, l'urine, la bile ou encore, chez l'animal, sur les tissus qui sont broys et homogniss. L'isolement des mtabolites est effectu grce aux diffrentes techniques de chromatographie. Leur identification est un problme difficile et fait appel aux techniques modernes de dtermination des structures. Les dosages permettent la dtermination des concentrations du mdicament (ou de ses mtabolites) dans les diffrents tissus. Ceux des molcules marques sont habituellement aiss mais ne sont praticables qu'en exprimentation. La plupart des mdicaments sont dosables par les mthodes physicochimiques classiques (divers types de chromatographie, spectrophotomtrie de masse, spectrofluorimtrie,). Pour un certain nombre de substances, la radio-immunologie et surtout l'immuno-enzymologie donnent des rsultats rapides et prcis compatibles avec les besoins cliniques.
1.3. Mthodes mathmatiques : l'analyse compartimentale

Lanalyse compartimentale permet d'tablir des modles mathmatiques partir des courbes de concentrations du mdicament dans le sang (les urines et les tissus ventuellement) en fonction du temps. Les modles doivent permettre de retrouver les rsultats exprimentaux partir d'expressions mathmatiques. Ils constituent des reprsentations possibles de la ralit ; on adopte le plus simple compatible avec l'exprience.

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1.6. Pharmacocintique

55

Cette mthode repose sur l'ide que le mdicament se situe dans un ou plusieurs compartiments, espaces virtuels dans lesquels il est instantanment rparti de manire homogne. Il s'change avec les autres compartiments ou s'limine d'une manire identique (au point de vue cintique) en tout point de ce compartiment. Les compartiments n'ont pas forcment de ralit anatomique prcise : ce sont des espaces de diffusion virtuels. On peut calculer le volume du compartiment ; il est le plus souvent fictif. Les compartiments sont placs en srie ou en parallle. L'administration se fait dans l'un d'eux, l'limination partir de l'un ou de plusieurs d'entre eux. Leur disposition dfinit diffrents modles, dont deux (monocompartimental et bicompartimental, voir ci-dessous) correspondent la plupart des cas rencontrs en pratique. L'analyse des donnes cintiques, le calcul des paramtres, la validation des modles font appel au calcul mathmatique. On dispose de logiciels cette fin, mais ils sont tributaires des hypothses faites sur le modle suivre. Les modles ne sont qu'une apparence dont lintrt est de permettre des prdictions qui faciliteront l'usage correct du mdicament. Ils ne constituent pas la vrit, mais une description de celle-ci. Plusieurs modles peuvent dcrire la mme cintique. Plus on multiplie les prlvements et plus la technique mathmatique permet de compliquer le modle, donc de dcrire de plus prs la ralit biologique. Ainsi s'est dveloppe une pharmacocintique de plus en plus sophistique et de plus en plus abstraite. Toutefois en clinique on n'a besoin que de modles simples, robustes . Il est inutile de raffiner un modle complexe si cela ne change rien l'utilisation du mdicament. On est donc revenu en pratique des notions simples ayant des applications thrapeutiques, qui, en fait, sont en nombre limit. 2. ADMINISTRATION UNIQUE L'administration unique est le cas le plus simple de la pharmacocintique : - en exprimentation, elle permet de dterminer les paramtres de la destine du mdicament et d'en dduire ses modalits d'utilisation (voies d'administration, rythme, posologie, etc.) - en clinique, elle est utile pour prciser les valeurs individuelles dans le cas o leurs variations sont importantes et ont une incidence thrapeutique.
2.1. Voie intraveineuse

En cas d'administration intraveineuse, la substance active est place directement dans le sang. On admettra que ceci est instantan pour la totalit de la quantit injecte (bolus). Il ny a pas de phase d'absorption.
2.1.1. Courbes de concentration plasmatique

On mesure priodiquement la concentration plasmatique du produit inchang. Elle dcrot progressivement (elle ne peut pas augmenter puisque tout le produit est immdiatement dans le sang). En rgle, deux cas seulement se rencontrent.

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1.6. Pharmacocintique 2.1.1.1. Modle monocompartimental

56

Lorsqu'on analyse la courbe de dcroissance concentration plasmatique en fonction du temps, on constate qu'elle correspond mathmatiquement une courbe exponentielle unique (figure 1.6-1). On interprte ceci en admettant que la substance s'est instantanment rpandue dans le volume total qu'elle peut occuper. Par la suite, elle continuera occuper ce volume tant qu'il y en aura dans le corps. Ce volume est un espace de diffusion instantane tout moment (sans prjuger de sa nature) ; c'est donc un compartiment et ici il n'y en a qu'un. Cest le modle monocompartimental : le mdicament est inject dans le compartiment unique et il disparat partir de ce compartiment. Ici, le seul processus vis est la disparition de la substance hors de ce compartiment expliquant la dcroissance de la courbe. On appelle cette disparition l'limination du mdicament. En cintique, cela correspond tous les processus de disparition la fois, limination proprement dite hors de l'organisme plus mtabolisation (transformations en mtabolites et conjugus), ce qui compte, c'est ce qui reste en molcule initiale.

Vd

ke= k01
Bolus

Quantit dans le sang

temps

L'hypothse de base dfinit les modles ou cintiques linaires : les changes partir d'un compartiment sont proportionnels tout moment la quantit de substance contenue dans ce compartiment.

Mathmatiquement, l'hypothse de base se traduit par l'quation diffrentielle :


dQ = - ke Q dt
Q: quantit de substance contenue dans le compartiment l'instant t dQ/dt : vitesse de variation de la concentration ! ke : constante de proportionnalit, ici appele constante d'limination = k01

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1.6. Pharmacocintique

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On a accs exprimentalement aux concentrations. Le volume du compartiment tant constant, on peut remplacer les quantits par les concentrations. Soit en intgrant : C = Co e-k et o apparat la constante d'intgration Co qui n'est autre que la concentration l'instant initial t=0 ou encore : log C = ke t + log Co

quation linaire qui se traduit sur du papier semi-logarithmique, par une droite (figure 1.6-1). On peut donc calculer graphiquement Co, concentration fictive qui correspond l'injection et la diffusion instantane de la totalit de mdicament Qo dans le compartiment unique. Do : Qo = Vd Co Vd est le volume du compartiment ; on l'appelle volume apparent de distribution . Il n'a pas de signification anatomique ! Il peut atteindre des valeurs trs suprieures au volume mme de l'organisme : c'est le volume qu'occuperait la substance s'il avait partout la mme concentration que dans le plasma. La seule condition pose en effet jusqu' prsent est que les changes soient instantans entre tous points du compartiment, ce qui entrane qu'il soit homogne au point de vue cintique, mais ne nous apprend rien sur sa structure (c'est une bote noire ).
Dose 10 mg

Volume rel 1 litre

Sans charbon Concentration 10 mg/l Volume apparent 1 litre

Avec charbon Concentration 1 mg/l Volume apparent 10 litres

volumes de distribution - la concentration est mesure dans la phase liquide (reprsentation du plasma) et le charbon qui absorbe le mdicament, est limage du compartiment tissulaire.

Voyons les deux cas extrmes : - si le mdicament est fortement hydrosoluble et de poids molculaire lev, il restera confin dans le seul compartiment vasculaire. Le volume de distribution sera gal au volume plasmatique ; il vaudra 0,06 l/kg

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- si, linverse, le mdicament est fortement lipophile ou sil saccumule fortement dans un tissu particulier, sa concentration plasmatique sera trs faible. En consquence, son volume de distribution trs lev pourra atteindre jusqu 500 l/kg !
Si le volume de distribution vaut 0,05 l/kg, il correspond au plasma, 0,20 l/kg leau extra-cellulaire, 0,50 l/kg leau totale de lorganisme ; sil est suprieur 2 l/kg, il y a stockage dans un tissu.

Ceci admis, Vd est une constante, caractristique de la substance. A tout instant, on a la relation : Q = Vd C
Q : quantit restant contenue dans l'organisme C : concentration plasmatique.

log c
log Co Co log Co/2

log Co/4 Co/2

Co/4 Co/8 Co/16

t1/2

t1/2

2t1/2

3t1/2 4t1/2

figure 1.6.-1 : administration iv unique, modle monocompartimental, concentrations plasmatiques - gauche, coordonnes normales (exponentielle) ; droite, coordonnes semilogarithmiques (droite). En ordonne, les concentrations sont celles du mdicament non transform.

Considrons un instant t1 et la concentration plasmatique correspondante C1. Au bout de combien de temps, la concentration sera-t-elle gale la moiti de C1 ? l'instant t1 l'instant t2
! log C1 = - k e t1 + log Co

log

C1 = - k e t 2 + log Co 2 C1 = log 2 2

soit par soustraction :


!

k e (t 2 - t1 ) = log C1 - log
log 2 0,693 = ke ke

avec t1/2 = t2 - t1
!

t1/2 =

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t1/2 est donc une constante. C'est le temps ncessaire pour que la concentration plasmatique du mdicament diminue de moiti. On l'appelle demi-vie plasmatique d'limination (couramment et improprement demi-vie du mdicament). Elle est indpendante de Qo, c'est--dire de la dose administre.

Si la cintique est linaire, la demi-vie dlimination est indpendante de la dose administre.

La fraction limine au bout dun temps donn ne dpend que de la demi-vie dlimination. Elle est de 50 % par dfinition au bout dune demi-vie. Elle est de 97 % au bout de cinq demivies, ce qui fait que lon considre en pratique que la substance est limine du plasma au bout de cinq demi-vies dlimination.

t t = t1/2 t = 2t1/2 t = 3t1/2 t = 4t1/2 t = 5t1/2 t = 6t1/2 t = 7t1/2 t = 8t1/2 t = 9t1/2

Fraction limine
0,5 0,75 0,87 0,94 0,97 0,98 0,99 0,996 0,998

2.1.1.2. Modle bicompartimental

Lorsqu'on analyse la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques, on y distingue parfois deux phases. La phase tardive, la plus longue, est mathmatiquement simple ; c'est une exponentielle. A la phase prcoce, les concentrations plasmatiques sont plus leves et dcroissent plus vite que ne le voudrait cette exponentielle prolonge jusqu' l'origine des temps. Mais si on soustrait les concentrations calcules partir de cette exponentielle tardive des concentrations relles, les points rsultants s'alignent sur une exponentielle prcoce (en coordonnes semi-logarithmiques sur une droite, figure 1.6.-2). Mathmatiquement, on peut donc dcomposer la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques en deux exponentielles. A la phase prcoce les deux exponentielles se superposent, mais l'une d'entre elles tant de pente plus forte, la phase tardive, il n'en subsiste qu'une. La courbe relle est donc une addition d'exponentielles : C = Ae-t + Be-t

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log C

log Co

log Co/2

E
D

t1/2

figure 1.6.-2 : administration iv unique, modle bicompartimental, concentrations plasmatiques coordonnes semi-logarithmiques. D phase de distribution, E phase dlimination. C0 concentration lorigine. t1/2 demi-vie plasmatique dlimination.

La phase tardive correspond au processus d'limination (dfini dans le cas prcdent). Pendant la phase prcoce, ce processus est videmment initi ds le premier instant, mais il s'y superpose un autre qui acclre la dcroissance initiale des concentrations. Ce processus est une fuite hors du plasma vers les tissus, la diffusion. Donc aprs injection et rpartition instantane de l'intgralit de la dose administre dans le plasma, le mdicament diffuse dans les tissus tandis que commence l'limination. Les concentrations dcroissent rapidement. La diffusion tant termine (l'quilibre tant atteint entre les compartiments), seule l'limination persiste. Les concentrations plasmatiques dcroissent alors beaucoup plus lentement. Cette dcroissance s'accompagne d'une dcroissance parallle des taux tissulaires en fonction des quilibres rciproques dcrits aux chapitres prcdents. Du point de vue de la modlisation, ceci correspond deux compartiments : l'un central, l'autre priphrique ou profond. Le compartiment central comprend le plasma et les tissus richement vasculariss avec lesquels les changes sont instantans : l'administration et l'limination se font ce niveau. Le compartiment profond comprend les autres tissus avec lesquels les changes se font lentement.

k12 k21

k01

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Quantit dans le sang

distribution limination

Extravasculaire

Sang

temps

Les changes entre compartiments dpendent de constantes de vitesse. Selon l'hypothse fondamentale, ils sont proportionnels la concentration du mdicament dans le compartiment quitt. La concentration Q1 dans le compartiment central varie selon l'quation diffrentielle :
dQ1 = - k12 Q 2 - (k 21 + k 01 ) Q1 dt dQ 2 = - k 21 Q1 - k12 Q 2 dt

A partir de ces quations on trouve lexpression :


!

C1 = Ae-t + Be-t

C1 : concentration dans le compartiment central A, B, , : paramtres complexes exprimables en fonction des constantes de vitesse. Ce sont ces paramtres qui sont en fait dtermins graphiquement ou mathmatiquement partir des courbes exprimentales.

Ae-t reprsente le processus de diffusion et Be-t celui d'limination. On retrouve partir de maintenant les paramtres d'limination dfinis au paragraphe prcdent : demi-vie d'limination, constante d'limination, volume apparent de distribution. On doit parler de demi-vie plasmatique d'limination ou demi-vie (en pratique, lorsqu'on dit demi-vie, c'est improprement celle-ci que l'on se rfre !). On a alors :
t1/ 2" = 0,693 ke

On dfinit de mme des paramtres de distribution et une demi-vie de distribution. Vu la brivet de cette phase, ils n'ont habituellement pas d'importance en pratique clinique. !
2.1.2. Clairances

On peut dfinir le processus dlimination en termes de clairance, volume de plasma pur entirement de la substance considre (ici le mdicament) dans l'unit de temps. La clairance est une constante caractristique du produit : elle exprime l'intensit du processus d'puration. On l'appellera clairance corporelle totale, CT (en ml/min).
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62

Donc l'instant t :

CT " C =

dQ dt

dQ/dt : quantit disparaissant dans l'intervalle dt ( la limite, vitesse de disparition) C: concentration l'instant t

d'o : et :
!
!

CT " C =
C T = k e Vd

dQ = k eQ = k e Vd C dt

CT =

0,693 Vd . t1/2

Si la cintique dune substance ! linaire, elle est caractrise par trois constantes relies par est lquation prcdente : - la demi-vie plasmatique dlimination t1/2 - le volume de distribution (du compartiment central) Vd - et la clairance corporelle totale CT.

La clairance corporelle totale exprime l'limination dont dpend la concentration plasmatique en fonction de :
C = ke Q . CT

La clairance peut tre calcule exprimentalement partir de la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques en fonction du temps. ! En intgrant l'quation : on obtient :
Qo : ASC :

CT " C = CT = Qo ASC

dQ dt

dose administre ! aire sous la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques en fonction du temps ; elle ne dpend que de la quantit de mdicament entre dans le plasma. !

La seule clairance qui puisse tre mesure directement est la clairance rnale puisque le recueil des urines permet de connatre la quantit limine par cette voie. La clairance rnale dun mdicament peut prendre des valeurs extrmes, de moins dun ml/min 700 ml/min, maximum physiologique du flux rnal. On a alors :
Clairance totale = clairance rnale + clairance non rnale.

Si l'limination sous forme intacte par les autres voies est ngligeable (ce qui est souvent le cas), la clairance non rnale est due aux processus de transformation tous confondus. On l'appellera clairance mtabolique. Elle peut alors tre ainsi estime :
Clairance mtabolique = clairance totale - clairance rnale.

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63

Dans des cas pathologiques, la cintique de la substance peut tre perturbe et les paramtres modifis. Il n'y a augmentation des concentrations plasmatiques par rapport au normal (donc danger) que si CT diminue. Cela dpend des variations du rapport Vd/t1/2, dont les termes peuvent rester identiques, changer dans le mme sens ou en sens inverse : la clairance volue comme le rapport.
2.1.3. Epuration

Au niveau d'un organe, l'puration dpend de la quantit de mdicament y arrivant (donc du dbit sanguin) et de l'efficacit du mcanisme de prlvement (ou puration) :
2.1.3.1. Epuration rnale

Le dbit sanguin rnal reste toujours important (sauf en cas de collapsus). Le facteur limitant est le passage travers le filtre glomrulaire.

La clairance rnale d'un mdicament varie paralllement la clairance glomrulaire (apprcie par la clairance la cratinine).

2.1.3.2. Epuration hpatique

La clairance dpend du dbit sanguin hpatique et de l'puration propre de la substance :


clairance hpatique : dbit sanguin hpatique (ml/mn) coefficient d'puration hpatique

Le coefficient dpuration varie de 0 1 :


Clh = Dsh Eh

L'puration de la substance comporte son mtabolisme et l'limination biliaire :


Clh = Clmh + Clb.

La dtermination directe de l'extraction hpatique demande la mesure des concentrations dans les sangs affrent et effrent ; elle est donc inaccessible en pratique courante. Lorsque lpuration est forte (Eh > 0,7, effet de premier passage important), la clairance dpend essentiellement du dbit sanguin hpatique et de ses variations. Lorsque l'puration hpatique est faible (Eh < 0,3), c'est elle qui compte et la clairance hpatique dpend peu ou pas du dbit sanguin hpatique. Malheureusement, il n'existe pas de relation univoque entre l'tat fonctionnel hpatique et l'puration des mdicaments (ni de test biologique simple pour l'apprcier !).
2.2. Voie orale

Il faut tenir compte ici des phnomnes complexes initiaux constituant la phase d'absorption : libration du principe actif partir de la forme galnique, dissolution du principe actif dans le liquide intestinal, franchissement de la barrire intestinale, franchissement du barrage hpatique.

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Les courbes de concentrations plasmatiques ont une forme en cloche, dissymtrique (figure 1.6.-3). Elles sont d'abord croissantes car l'absorption n'est pas instantane mais constitue la premire phase le processus principal : labsorption lemporte sur la diffusion et llimination. Elles passent par un maximum, appel pic de concentration : llimination quilibre labsorption. Enfin, elles dcroissent car llimination lemporte sur labsorption.
C

Cmax D+E

A +D+E

ASC
E

tmax

figure 1.6.-3 : administration unique, voie orale, concentrations plasmatiques - A phase dabsorption, D phase de distribution, E phase dlimination, ASC aire sous la courbe, Cmax concentration maximale (pic), tmax horaire du pic.

Mathmatiquement, chacun de ces processus correspond une exponentielle : la courbe est une somme de trois exponentielles (en fait, il est souvent difficile de mettre exprimentalement en vidence la phase de diffusion par voie orale). On peut donc dfinir des paramtres d'absorption, en particulier une demi-vie d'absorption et une constante d'absorption. Les paramtres d'limination sont calculs, la phase tardive, lorsque seul ce processus persiste. Il n'y a aucune raison pour que celui-ci dpende de la voie d'administration. Donc, les paramtres d'limination non plus.

La demi-vie d'limination est indpendante de la voie d'administration.

Les phnomnes d'absorption peuvent empcher tout ou partie du mdicament de parvenir dans le plasma (rejet dans les selles, mauvaise libration partir de la forme galnique, transformation dans l'intestin ou dans le foie). On dsigne en particulier sous le nom d'effet de

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1.6. Pharmacocintique

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premier passage, l'inactivation initiale de tout ou partie de la dose administre, lors du franchissement de la paroi intestinale et du foie.
2.3. Autres voies

Les autres voies prsentent des cintiques similaires avec des phases d'absorption, de diffusion et d'limination (figure 1.6.-4). Cette dernire tant toujours la mme, l'intrt de l'tude ne porte que sur l'absorption reprsente par la biodisponibilit. Par exemple, par voies intramusculaire ou sous-cutane, l'absorption sera en rgle totale, mais la dtermination de Cmax et tmax est intressante pour situer la rapidit et la dure d'action par rapport aux autres voies. Par voie rectale, par contre, le pourcentage absorb est un paramtre important (mais soumis de fortes variations individuelles !) ; le calcul de tmax permet de savoir si cette voie peut bien tre considre comme semi retard.
C

I.V. I.M. S.C. V.O.

t figure 1.6-4 : administration unique, diverses voies, concentrations plasmatiques.

2.4.

Biodisponibilit

On appelle biodisponibilit (voir chapitre 1.2.) d'un mdicament le rapport entre la quantit de principe actif atteignant la circulation sanguine gnrale et la quantit administre. On y associe la vitesse avec laquelle il latteint et la concentration maximale obtenue. Elle est donc exprime par trois paramtres. Le rapport des quantits est exprim par un pourcentage. Par dfinition, la biodisponibilit par voie intraveineuse est gale 100 % (absorption totale). La biodisponibilit absolue d'un produit (pour une voie dadministration donne) est le pourcentage de substance active atteignant la circulation par cette voie. Cette quantit est proportionnelle la surface comprise entre les axes de coordonnes et la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (cest la dfinition de lintgrale !), appele ASC aire sous la courbe . On fait donc le rapport des ASC obtenues aprs administration par voie intraveineuse et par lautre voie. L'ASC est dtermine exprimentalement. On montre que l'on a ASC = Qo/Ct, ce qui permet de calculer la clairance. On ne peut pas toujours injecter le produit par voie intraveineuse. On prend alors une forme de rfrence par voie orale (par exemple une forme liquide qui donne la meilleure biodisponibilit). On appelle biodisponibilit relative, la biodisponibilit d'une autre forme par

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1.6. Pharmacocintique

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rapport celle-ci. En effet, la biodisponibilit peut varier considrablement selon la forme et pour la mme forme selon le fabricant. La vitesse d'arrive dans le plasma est estime par deux paramtres : la concentration maximale atteinte ou pic de concentration, Cmax, et l'instant o elle est atteinte, tmax. En rgle, Cmax est d'autant plus lev que tmax est faible et rciproquement. Il est remarquer que l'absorption peut tre ralentie (tmax long) sans que le pourcentage absorb soit obligatoirement rduit.

En cas dadministration par une autre voie que la voie intraveineuse, trois paramtres sont considrer : la biodisponibilit, la concentration maximale et lhoraire de celle-ci.

Ainsi lorsque deux spcialits contiennent le mme principe actif (gnriques), sont administres par la mme voie, que ces trois paramtres restent dans une marge de variation tolrable (fixe arbitrairement 20 %) et que ces variations sont acceptables, en pratique clinique, on admet qu'elles auront des effets biologiques similaires, donc que lon peut les employer indiffremment en thrapeutique. On dit quelles sont bio-quivalentes.

Lgalit des biodisponibilits garantit la bio-quivalence.

3. ADMINISTRATIONS REPETEES
3.1. Administrations continues

Dans le cas des perfusions intraveineuses, le mdicament est administr de manire continue. Les quantits contenues dans le plasma et, par le jeu des quilibres, dans les tissus, vont progressivement augmenter (figure 1.6.-5). En mme temps, les processus de transformation et d'limination croissent en proportion d'aprs l'hypothse fondamentale. Il arrive un moment o la vitesse de perfusion est gale la vitesse de disparition. Les quantits (et les concentrations) dans le plasma (et dans les tissus) sont constantes : c'est le plateau (de la courbe) ou tat d'quilibre. La concentration plasmatique atteinte ce moment est gale la vitesse de perfusion divise par la clairance totale (ce qui entre est gal ce qui sort) :
Cp = I CT

Cp : concentration du plateau, en mg/ml ou Css steady state I : vitesse de perfusion en mg/mn CT : clairance totale en ml/mn. !

Dune personne lautre, la concentration dquilibre est inversement proportionnelle la clairance. Chez un malade donn :

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La hauteur du plateau ne dpend que de la vitesse de perfusion et lui est proportionnelle.

Doubler la vitesse de perfusion revient doubler la concentration d'quilibre. Le temps au bout duquel le plateau est atteint est indpendant de la vitesse de perfusion ( un processus d'entre la vitesse constante, s'oppose un processus de sortie exponentiel). Il ne dpend que de la constante dlimination. En pratique on peut considrer quil est denviron cinq demi-vies dlimination (95 % = 3,32 t1/2 ; 99 % = 6,64 t1/2). Le temps mis pour atteindre le plateau ne dpend que de la demi-vie d'limination et vaut environ cinq demi-vies dlimination.

A l'arrt de la perfusion, la courbe des concentrations dcrot selon la phase d'limination, identique celle de la vie intraveineuse directe.
C

Cp

5 t1/2

arrt

figure 1.6.-5 : administration continue (perfusion) - CP concentration lquilibre (plateau), t1/2 demi-vie plasmatique dlimination. I vitesse de perfusion. Cl T clairance corporelle totale.
3.2. Administrations multiples

3.2.1. Cintiques stationnaires

C'est le cas habituel en clinique (figure 1.6.-6). La seconde administration survient alors qu'une certaine quantit de substance est encore prsente dans l'organisme (sinon on retomberait dans le cas de l'administration unique) ; la concentration plasmatique n'est pas nulle. Le pic de concentration va donc monter plus haut que la premire fois. La courbe de dcroissance se situe plus haut dans l'chelle des concentrations. La troisime administration surviendra alors que la concentration plasmatique est plus haute que lors des administrations prcdentes et ainsi de suite. Cependant, la vitesse de disparition crot avec les concentrations. La progression se fait donc moins vite. Il arrive un moment o les oscillations se maintiennent entre une concentration maximale et une concentration minimale. On parle d'tat d'quilibre. Le thrapeute rgle les administrations de manire ce que la concentration minimale soit suffisante, suprieure au seuil d'efficacit et que la concentration maximale soit infrieure la concentration dangereuse. Les concentrations entre ces deux seuils constituent lintervalle

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1.6. Pharmacocintique

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thrapeutique. Le rapport entre les concentrations limites de lintervalle (ou zone) thrapeutique est souvent appel index thrapeutique ; plus il est faible, plus lutilisation du mdicament est dlicate. Pour maintenir en permanence les concentrations dans lintervalle thrapeutique, on joue sur le rythme des administrations (, intervalle entre deux prises) et la dose de chaque prise, D. Les oscillations seront d'autant plus amorties que l'on emploiera de petites quantits rapproches. Pour le confort du malade, on cherche au contraire diminuer le nombre des prises en augmentant les doses. On utilise des moyennes pour faciliter les calculs : - concentration moyenne entre le maximum et le minimum l'quilibre Cp - dose moyenne administre, c'est--dire, dose ramene l'unit de temps, DR : D/ et on applique, l'quilibre, l'quation du plateau :
Cp = F " DR CT

F : biodisponibilit (n'entre en ligne de compte que la quantit de substance arrivant dans le plasma).

!
Danger

CP

Zone thrapeutique

Seuil defficacit

t figure 1.6-6 : administrations rptes, concentrations plasmatiques. concentrations relles, concentration moyenne lquilibre, intervalle entre deux administrations.

La concentration moyenne ne dpend nouveau que de la dose moyenne administre. Elle double si celle-ci double, etc. et lui est proportionnelle. Le temps mis atteindre l'quilibre ne dpend que de la demi-vie d'limination. La diminution de la dose de prise diminue la concentration moyenne et lamplitude des variations des concentrations, mais pas le temps mis pour atteindre ltat stationnaire. Le dlai pour atteindre ltat stationnaire et la concentration moyenne ( doses gales) augmentent avec la demi-vie (par exemple, en cas dinsuffisance rnale pour les mdicaments limination rnale). La diminution de la frquence des administrations ( doses gales dans les 24 heures) augmente la concentration maximale et diminue la concentration minimale sans modifier la concentration moyenne (danger pour les produits fentre thrapeutique troite).

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1.6. Pharmacocintique

69

En cas dadministrations multiples : - la concentration moyenne ne dpend que de la dose moyenne administre, - le temps mis atteindre lquilibre ne dpend que de la demi-vie dlimination, - limportance des fluctuations ( dose moyenne gale) ne dpend que de lintervalle entre les administrations.

On considre gnralement que l'intervalle rationnel entre deux administrations pour viter des fluctuations excessives est gal une demi-vie. Dans ces conditions, la fluctuation correspond un doublement de la concentration, ce qui est en gnral acceptable. L'habitude est de donner les mdicaments en 2 4 prises, ce qui ne se justifie donc pas si la demi-vie est proche de 24 heures. Si elle est infrieure 6 heures, le recours une forme retard est souhaitable.

Lintervalle entre deux administrations est en rgle dune demi-vie dlimination.

On parle de cintique stationnaire lorsque la rptition des administrations, une fois lquilibre atteint, ne modifie pas celui-ci.
3.2.2. Cintiques non stationnaires

Il arrive que, une fois lquilibre atteint, la rptition des administrations soit suivie de laugmentation ou de la diminution des concentrations. On parle de cintiques non stationnaires. Ceci est d lauto-inhibition ou lauto-induction des enzymes du mtabolisme du mdicament par celui-ci.
3.3. Dose de charge

Il importe parfois que le temps de latence avant d'obtenir des taux efficaces, ne soit pas trop long. Pour le raccourcir, on peut utiliser une dose de charge. On donne la premire administration une quantit importante du mdicament, ce qui permet dobtenir rapidement une concentration suprieure au taux minimum efficace. On entretient ensuite avec des prises moindres ou une perfusion continue. La dose de charge n'est indique que pour des substances dont la demi-vie est leve, en principe suprieure 10 heures. Encore faut-il que le principe en soit cliniquement acceptable. On peut calculer approximativement la dose de charge par la formule :
DC =
Cp : concentration moyenne l'quilibre Vd : volume apparent de distribution F : biodisponibilit ! DC : dose de charge

C p " Vd F

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1.6. Pharmacocintique 3.4. Variations individuelles et thrapeutiques

70

Les paramtres pharmacocintiques sont caractristiques d'un mdicament. Cependant, ils sont sujets des variations individuelles plus ou moins importantes. Un cart-type chez des sujets normaux , correspond pour la plupart des substances 20 % pour la biodisponibilit, 50 % pour la clairance totale et 30 % pour le volume de distribution. Ceci entrane par rapport la concentration moyenne thorique vise l'quilibre, des concentrations moyennes relles allant de 30 % 270 % de celle-ci, ce qui est videmment inacceptable pour des substances faible index thrapeutique. Dans ce cas, il est indispensable de mesurer les concentrations plasmatiques pour ajuster les posologies. Quand c'est possible on dtermine grce une administration test, les paramtres pharmacocintiques du sujet et on ajuste la posologie son cas individuel (suivi thrapeutique, cf. chapitre 5.5.). Les paramtres pharmacocintiques donns par la documentation sont statistiques.

4. MODELES COMPLEXES Les modles envisags ci-dessus permettent de traiter la plupart des cas pour les besoins de la pratique, mme s'il ne s'agit que d'approximations. Il n'en est pas toujours ainsi et on peut tre oblig de faire appel des cintiques plus complexes. Il s'agit de modles : - comportant plus de deux compartiments. Par exemple, il peut exister deux (ou plusieurs) compartiments profonds avec lesquels les changes du compartiment central se font des vitesses diffrentes. Ou encore des compartiments placs en srie et non plus en parallle

Modle 3 compartiments

Quantit dans le sang

distribution redistribution limination

graisse

cerveau

Sang

temps

Modle 3 compartiments

- o l'administration ou l'limination ne se font pas (exclusivement) partir du compartiment central. D'une manire gnrale, plus on dispose de points exprimentaux, plus on peut pousser l'analyse mathmatique des courbes et plus on peut mettre en vidence de compartiments pour parfaire l'adquation entre les courbes exprimentales et thoriques. On est limit en pratique
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1.6. Pharmacocintique

71

par le nombre de prlvements possibles. Toutefois ces raffinements deviennent trs vite sans incidence pratique. On voit ainsi se dvelopper une cintique thorique complexe qui s'loigne de la cintique utile la clinique.

5. MODELES NON LINEAIRES Dans certains cas, l'hypothse fondamentale de proportionnalit des changes la quantit contenue dans le compartiment, n'est pas vrifie. C'est le cas lorsque le processus en cause est saturable. Lorsque le seuil de saturation est dpass, la vitesse devient constante et indpendante de la concentration :
dQ dt
k : constante

= -k

! On dit que l'on a affaire une cintique non linaire ou d'ordre 0 puisque ici, k = kQ0 (les cintiques linaires sont d'ordre 1, kQ = kQ1). C'est le cas des mcanismes de passage avec transporteur et surtout celui des transformations enzymatiques saturables (on remarquera qu'en dessous du seuil de saturation, la cintique reste linaire). Dans ce cas, les quations tablies ci-dessus ne sont plus valables ; on a maintenant :

Q = - kt + Q 0

donc :
!

t1/ 2 =

Q0 2k

t1/2 n'est plus une constante. La demi-vie d'limination augmente avec la dose. Inversement, la clairance totale diminue avec la dose. Le produit disparat plus lentement, le temps mis ! atteindre l'quilibre s'allonge. De mme lorsqu'on augmente les doses, la concentration plasmatique moyenne l'quilibre (ou le plateau) augmente proportionnellement plus que la dose. C'est pourquoi on parle aussi de cintique dose dpendante .

Les cintiques non linaires sont doses dpendantes : - la demi-vie plasmatique dlimination augmente avec la dose, - la clairance corporelle totale diminue avec la dose, - le temps mis atteindre lquilibre augmente avec la dose.

Ces mdicaments sont videmment plus dlicats utiliser que ceux qui suivent une cintique linaire.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

73

II

PARTIE

EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE REPONSES AUX MEDICAMENTS

Ce que les mdicaments font lorganisme

CHAPITRE 2.1.

EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

1. NOTION D'EFFET PHARMACODYNAMIQUE

On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoque par un mdicament dans un systme biologique appel effecteur .

Un mdicament provoque un ou plusieurs effets pharmacodynamiques, pour des doses qui peuvent tre diffrentes. Un mdicament possde : - un effet principal, utilis en thrapeutique - des effets secondaires (latraux), qui sont utiles ou indiffrents ou gnants ou nuisibles. Un mme effet pharmacodynamique peut tre provoqu par plusieurs mdicaments ; l'ensemble de ces mdicaments constitue une famille pharmacologique (figure 2.1.-1). Une famille pharmacologique est constitue par lensemble des mdicaments ayant un effet pharmacodynamique commun.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

74

FAMILLE PHARMACOLOGIQUE M1 M2 EFFET E1 PRINCIPAL M3 M4

EFFETS SECONDAIRES

E2 E3

E4

figure 2.1.-1 : familles pharmacologiques - Les membres dune famille pharmacologique ont en commun leffet principal tandis que les effets secondaires peuvent diffrer selon les substances. M1 mdicaments, E1 effets pharmacodynamiques.

2. MECANISMES D'ACTION Les structures sur lesquelles les mdicaments agissent sont appeles cibles .
2.1. Action par fixation spcifique

Les mdicaments agissent en gnral par fixation dans l'organisme : corpora non agunt nisi fixata (EHRLICH). Cette fixation est spcifique du mdicament et de son effet. Elle dpend troitement de sa structure et de ses proprits chimiques. La structure molculaire sur laquelle se fixe le mdicament est appele rcepteur .
Remarque : le terme de rcepteur est ambigu. Il est pris ici dans une acception large, celle dune molcule qui fixe un mdicament, quelle quelle soit chimiquement ou fonctionnellement.

2.1.1. Fixation sur une protine

Dans la plupart des cas, la fixation seffectue sur une protine. Il peut sagir de : - rcepteurs : les rcepteurs (cf. 3.1.) sont des protines particulires qui font partie des systmes physiologiques de communication intercellulaire (transmission de linformation).
Remarque : le terme rcepteur est pris ici dans son sens restrictif

- enzymes : les mdicaments peuvent : activer ou inhiber le fonctionnement de lenzyme (activateurs enzymatiques et inhibiteurs enzymatiques). Leur action peut tre rversible ou irrversible dtourner lactivit enzymatique. Cest le cas des anti-mtabolites, faux substrats qui ressemblent au substrat physiologique et qui prennent sa place, mais les produits de la raction sont inactifs - transporteurs : les transporteurs sont des protines qui font passer les ions et les petites molcules physiologiques travers les membranes cellulaires. On distingue : des transports passifs (transporteurs, pour un ion ou une molcule dans un sens ; symporteurs, pour plusieurs ions ou molcules ; antiporteurs, pour des changes dions ou de molcules)

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

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des transports actifs, avec dpense dnergie (pompes). Cest la cible de mdicaments qui activent ou inhibent leur fonctionnement - canaux ioniques : les canaux sont des protines transmembranaires permettant le passage slectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient lectrochimique. Ils peuvent tre ouverts ou ferms. Leur ouverture peut tre provoque par un ligand (excitation) ou par un potentiel daction. Les effets peuvent tre la naissance dun potentiel daction, une contraction, une scrtion ou inversement une inexcitabilit cellulaire - protines de la structure cellulaire : comme la tubuline, rarement.
2.1.2. Fixation sur le gnome

Des mdicaments peuvent se fixer sur le gnome (ADN, ARN, protines associes). Ils peuvent moduler lexpression gntique. Certains peuvent empcher la prolifration cellulaire. Cette fixation peut tre aussi responsable de leffet mutagne ou cancrigne de certains d'entre eux.
2.1.3. Autres sites de fixation

Certains rares mdicaments se fixeraient ailleurs que sur des protines ou des nuclotides, par exemple sur les lipides membranaires ou les sels de calcium de la trame osseuse.
2.2. Sans fixation dans l'organisme

Ces mdicaments agissent grce leurs proprits physiques (volume, pouvoir couvrant, etc.) ou en modifiant celles du milieu extra cellulaire (pouvoir osmotique, quilibre acido-basique, quilibre lectrolytique, etc.). Les structures chimiques peuvent tre trs diffrentes pour un mme effet.
2.3. Action sur des organismes trangers

Certains mdicaments agissent sur des organismes pathognes (bactries, virus, parasites, champignons). Les mcanismes daction sont semblables ceux numrs ci-dessus.

3. THEORIE DES RECEPTEURS


3.1. Dfinition

On appelle rcepteur pharmacologique , une structure chimique fonctionnelle sur laquellela fixation spcifique d'une molcule mdicamenteuse provoque un stimulus qui est l'origine de l'effet pharmacodynamique.

La notion de rcepteur est gnralisable toute substance pharmacologique, physiologique ou xnobiotique qui se fixe sur une structure fonctionnelle de lorganisme. Ces substances sont des ligands dont les mdicaments sont un cas particulier.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

76

Dans ce qui suit le terme de rcepteur est pris dans son sens troit, donc pour des protines qui jouent un rle physiologique dans les systmes de communication de l'organisme. Mais, il peut tre gnralis dautres protines rceptrices (enzymes, transporteurs) ou lies des structures comme des canaux. Dans tous les cas, le mdicament est porteur dune information quil transmet au rcepteur. Celui-ci dclenchera alors leffet cellulaire.

Un rcepteur est une structure molculaire qui reoit, traite et transmet de linformation.

3.2.

Stimulus et effet

En se fixant sur le rcepteur, le ligand provoque une modification de celui-ci appele stimulus .
Processus biochimique Mdicament Fixation Rcepteur Stimulus Couplage Effet pharmacodynamique

Entre le stimulus, d la fixation du mdicament sur son rcepteur et leffet pharmacodynamique que lon constate, la liaison est faite par un processus appel couplage ou transduction.

Les substances qui en se fixant sur un rcepteur entranent sa stimulation sont appeles agonistes de ce rcepteur.

3.3.

Liaison et site actif

La liaison entre lagoniste et le rcepteur est due des forces de faible intensit. Elle est labile et rversible. Elle a lieu au niveau dune partie particulire de la macromolcule (rcepteur), le site actif . Les configurations (structures, fonctions chimiques, charges lectriques) de lagoniste et du site actif se correspondent, ce qui assure la spcificit de la fixation (figure 2.1.-2). Selon limage classique :

site actif = serrure principe actif = cl site actif + principe actif = cl dans la serrure

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

77

+
R SA

figure 2.1.-2 : rcepteur et site actif - Un rcepteur est une macromolcule dont le site actif constitue la partie laquelle se lie le principe actif comme la cl dans la serrure . R rcepteur, SA site actif, M principe actif.

La fixation entrane une modification structurelle de la macromolcule, une perturbation molculaire , qui correspond au stimulus (figure 2.1.-3).
R M

SA

3 2 figure 2.1.-3 : stimulus - La fixation du principe actif sur le site actif (1) entrane une modification conformationnelle du rcepteur (2) qui rend celui-ci capable dinitier un processus biochimique, le couplage (3).
Remarque : la spcificit est souvent une notion relative. Si on augmente la concentration du mdicament, il arrive quil se fixe aussi sur dautres types de rcepteurs.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques 3.4. Thorie de l'occupation

78

3.4.1. Affinit et efficacit

Soit : A : le mdicament R : le rcepteur [R] : le nombre total de rcepteurs [RL] : le nombre ( concentration ) de rcepteurs restant libres [RA] : le nombre ( concentration ) de rcepteurs occups par le mdicament [A] : la concentration du mdicament au contact des rcepteurs (dans la biophase ). La fixation tant rversible tout moment, on peut appliquer la loi d'action de masse qui rgit toutes les ractions chimiques rversibles :
k2 [RL] + [A] k1 [RA]

KA =

k1 k2

[ RL] " [ A] [ RA]


et avec :
!

= KA

[ R]

= [ RL] + [ RA]

[ RA] [ R]

= 1 +

1 KA [ A]

[ A] [ A] + K A

Ces quations ne sont videmment valables qu' l'quilibre, ce qui n'est vrai que dans des conditions quasi-exprimentales. ! La constante d'quilibre KA est caractristique du mdicament et du rcepteur ; elle a les dimensions d'une concentration : elle est gale la concentration en mdicament ncessaire pour occuper 50 % des rcepteurs. L'inverse de la constante d'quilibre, 1/KA est appel affinit : plus elle est importante et plus l'aptitude du mdicament se fixer sur le rcepteur est grande, plus l'quation est dplace vers la droite, plus concentration gale il y a de mdicament fix. La valeur de laffinit varie de 0 linfini. Le nombre de rcepteurs occups dpend donc de la concentration du mdicament dans la biophase et de son affinit pour ce type de rcepteur. Laffinit dune substance pour un rcepteur est mesure exprimentalement en dterminant son pourcentage de fixation grce lemploi de molcules marques ( binding ). On fait l'hypothse fondamentale que :

l'intensit de l'effet est proportionnelle au nombre de rcepteurs occups.

Lintensit de leffet est note {E}. Lorsque tous les rcepteurs R sont occups, l'effet E est donc d'intensit maximale, {Emax}. D'o :

{E} {E max }

[ RA] . [ R]

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

79

Soit maintenant un deuxime mdicament A' agoniste du mme rcepteur. Sa fixation entrane le mme effet E, mais il n'est pas forc que ce soit avec la mme intensit. On peut crire pour A : et si tous les rcepteurs sont occups par A : [RA'] [R] {E'} {Emax}

On supposera que A entrane une intensit d'effet qui ne peut pas tre dpasse. On peut alors crire : {E'} = {E} 0 < < 1
est appel efficacit . varie de 0 1. si = 1, on a affaire un agoniste parfait si < 1, on a affaire un agoniste partiel

(ici A) (ici A')

Affinit et efficacit caractrisent les rapports dun principe actif et dun rcepteur. Affinit + efficacit = agoniste.

3.4.2. Courbes doses/effets

En mesurant les modifications (cest--dire les effets) apportes un systme biologique par une substance diffrentes concentrations, on peut tablir une courbe. Ces courbes sont connues en pharmacologie comme des courbes doses (en abscisses)/effets (en ordonnes). Lintensit de leffet peut tre exprime en valeur absolue ou en pourcentage de leffet maximum. L'quation d'quilibre est connue en chimie comme l'quation de HILL-LANGMUIR (figure 2.1.-4). C'est mathmatiquement une hyperbole rectangulaire que l'on peut transformer en sigmode si on prend des coordonnes semi-logarithmiques (logarithmes des concentrations) (figure 2.1.-5). Les doses qui donnent un effet mesurable ou doses efficaces sont comprises en pratique entre la dose seuil et la dose qui donne leffet maximum (pour la substance en cause). Mathmatiquement, cest zro et linfini, ce qui explique que leur dtermination est approximative ou arbitraire (par exemple, on prend pour le seuil la dose qui donne un certain pourcentage de leffet maximum). La dose qui permet dobtenir 50 % de leffet maximum est la DE50 , dose efficace 50 ; elle correspond au point dinflexion de la sigmode en coordonnes semi-logarithmiques. Elle caractrise la puissance dun mdicament : plus elle est petite et plus le mdicament est puissant. Ces courbes peuvent tre tablies, dans des conditions exprimentales, sur des systmes (relativement) simples (par exemple : organes isols, muscles lisses, cur, bronches). Elles ne peuvent cependant pas servir mesurer laffinit car lintensit de leffet ne dpend pas que de celle-ci, mais aussi de la concentration dans la biophase au contact du rcepteur (et non pas de la concentration mesure dans le milieu o baigne le systme biologique) et du processus complexe dsign ci-dessus par le terme de couplage. Mme si les courbes doses/ effets ressemblent mathmatiquement aux courbes de fixation sur les rcepteurs, elles ne peuvent pas tre confondues biologiquement.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

80

[E] [Emax]

[E]

1/K = 1, = 1 1/2 Emax

[A] DE 50 figure 2.1.-4 : courbe doses/effets, hyperbole de LANGMUIR - [A] doses, [E] intensit de leffet, [Emax] intensit maximale de leffet.

Log [A]

figure 2.1.-5 : courbe doses/effets, coordonnes semi-logarithmiques - Log [A] doses, [E] intensit de leffet, [Emax] intensit maximale de leffet, DE 50 dose efficace 50 ou puissance = CE 50 concentration efficace 50, 1/K affinit, efficacit.

[Emax] [E]

A B C

1/K = 1 1/K > 1 1/K < 1 =1

Log [A] figure 2.1.-6 : courbes doses/effets - 1/K affinits ; A, B, C principes actifs, efficacit.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

81

[Emax] A 1/K = 1, = 1

[Emax] 1/K = 1, = < 1

figure 2.1.-7 : courbes doses/effets, efficacit - A, D, principes actifs ; 1/K affinits, efficacit.

Par rapport une substance de rfrence d'affinit 1/KA et d'efficacit = 1, cette courbe se modifie (figures 2.1.-6 et 2.1.-7). - si 1/KA'> 1/KA la courbe est parallle mais dvie gauche* (*si laffinit est suprieure, la fraction fixe dune mme dose est plus importante et leffet est plus grand - si 1/KA '< 1/KA la courbe est parallle mais dvie droite** (**inversement si laffinit est infrieure la fraction fixe dune mme dose est moins importante et leffet est plus petit) - si < 1 la courbe est aplatie*** (***leffet maximum ne peut pas tre atteint).
3.4.3. Antagonismes comptitifs

Soit une substance B ayant une affinit pour les rcepteurs R mais dont l'efficacit est nulle ( = 0). La substance est inactive, les rcepteurs sont perdus (la fonction physiologique est neutralise). Cela bloque la possibilit pour le ligand physiologique ou pour un autre mdicament de se fixer (un rcepteur ne peut tre occup que par une molcule la fois) et d'agir. Ces substances sont des antagonistes ou bloquants. Mais la fixation est rversible : il peut y avoir dplacement en vertu de la loi d'action de masse (lantagonisme est surmontable ). En prsence de deux substances, A, agoniste physiologique ou pharmacologique, et B, antagoniste, la proportion de rcepteurs occups par A et B, dpend de leurs affinits respectives : il y a comptition, B est un antagoniste de comptition. Affinit sans efficacit = antagoniste comptitif.

L'effet observ EAB dpend du nombre respectif de rcepteurs occups par A ou B et de l'efficacit de chacun.
A, "/B, #

{E AB} {E max }

= "

[ RA] [ R]

+ #

[ RB] [ R]

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

82

Un antagoniste comptitif dplace la courbe doses/effets vers la droite (figure 2.1.-8). Pour une dose donne de B, il faut plus de A pour occuper le mme nombre de rcepteurs (avoir le mme effet), mais on peut obtenir l'effet maximal en y mettant le prix par dplacement de toutes les molcules de B (leffet est semblable une baisse de laffinit de A). Les antagonistes comptitifs sont utiliss en pharmacologie exprimentale pour identifier et classer les rcepteurs d'un agoniste donn.
Remarque 1 : si 0 < < 1 si B seul : B est un agoniste partiel B si A ( = 1) et B ensemble : B est un antagoniste partiel. un antagoniste de comptition bloque le rcepteur pour tout ligand pharmacologique, mais aussi physiologique.

Remarque 2 :

[E] effort de comptition [Emax]

A + B

DE 50

Log [A] figure 2.1.-8 : courbes doses/effets, antagonisme comptitif - A agoniste, B antagoniste comptitif, [A] doses de A, [E] intensit de leffet de A, [Emax] intensit maximale de leffet d A. Leffort de comptition est laugmentation de [A] ncessaire pour dplacer B et rcuprer leffet maximal de A.
3.4.4. Rapports stimulus-effet

La proportionnalit entre loccupation des rcepteurs et lintensit de leffet peut tre en dfaut. Seuil : il faut qu'un nombre suffisant de rcepteurs soit occup pour avoir un effet. Pour des doses faibles (peu de rcepteurs occups), il n'y a pas d'effet. Rserve de rcepteurs : leffet atteint son maximum avant que tous les rcepteurs soient occups. Ce phnomne est d'importance variable, parfois l'occupation de 1 % des rcepteurs suffit. Cette rserve peut tre aussi comprise comme une scurit : un trouble pathologique ou un chec de traitement ne peuvent apparatre que si les lsions sont importantes.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques 3.4.5. Dsensibilisation et supersensibilit

83

Le nombre de rcepteurs prsents nest pas constant. Il est soumis une rgulation. Ces variations entranent videmment des variations dans limportance de la rponse. Deux tats opposs mritent lattention : Dsensibilisation (tat rfractaire) : en cas de stimulation prolonge par un agoniste, la cellule ne rpond plus ou rpond moins. On invoque plusieurs mcanismes possibles (phosphorylation et inactivation du rcepteur, invagination du rcepteur dans la cellule, diminution de la synthse du rcepteur). Cet tat de non-rponse peut avoir des consquences cliniques graves (exemple : btastimulants et asthme) ; cest un des mcanismes de la tolrance aux mdicaments (voir chapitre 2.5.). Supersensibilit (hyperactivit) : une sous stimulation ou une neutralisation prolonges peut succder une priode de rponses fortes pour des stimulations faibles. Ceci peut avoir des consquences cliniques (exemple : traitement prolong par bloquants). Une synthse accrue de rcepteurs pourrait en tre la cause.
3.4.6. Pathologie des rcepteurs

Certaines affections peuvent tre provoques par des anomalies pathologiques des rcepteurs ou du couplage. - Des mutations peuvent intresser les rcepteurs ou les protines G. Elles peuvent entraner : des rsistances aux ligands physiologiques ou pharmacologiques une stimulation permanente, linverse (exemple : certaines puberts prcoces). - Des processus immunologiques peuvent provoquer lapparition dauto-anticorps, qui entravent le fonctionnement des rcepteurs (lexemple principal est celui de la myasthnie, voir chapitre 4.8.).
3.5. Thorie des configurations

Si la thorie classique de loccupation permet la comprhension de la majorit des phnomnes, elle ne constitue quune reprsentation approche de la ralit. On sait, par exemple, que mme en labsence dagonistes, certains rcepteurs sont stimuls (activation structurelle). Ceci peut sexpliquer par la thorie des configurations ( two state model ) (figure 2.1.-9). Un rcepteur existe sous deux configurations molculaires en quilibre rversible entre elles, la configuration active qui est la source de stimuli et deffets, et la configuration inactive. Une substance ayant une affinit particulirement forte pour la configuration active dplace par sa fixation lquilibre en faveur de celle-ci (donc accrot limportance des stimuli et des effets). On parle dagoniste entier ( diffrencier de lagoniste parfait). Une substance ayant une affinit simplement prfrentielle pour la configuration active a des effets semblables, mais de moindre importance ; cest un agoniste partiel (par opposition lagoniste entier, comme lagoniste partiel < 1 peut tre oppos lagoniste parfait). Une substance qui a une affinit comparable pour les deux configurations ne modifie pas ltat de base, mais empche la fixation dautres substances et dagonistes en particulier ; cest un antagoniste de comptition. Une substance ayant une affinit pour la configuration inactive, fait disparatre, par sa fixation, la configuration active et empche la fixation des agonistes. Elle diminue ou fait disparatre les effets de la stimulation structurelle de la configuration active, ce qui conduit observer un effet oppos (et un effet oppos celui de lagoniste classique) ; do leur nom

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

84

dagonistes inverses (exemple : rcepteur GABA-A et benzodiazpines, chapitre 3.7.). On peut considrer, en termes de la thorie classique, que ceux-ci ont une efficacit ngative, infrieure 1.
A
R1
CONFIGURATION ACTIVE

R1

R2
CONFIGURATION INACTIVE

R2

figure 2.1.-9 : thorie des configurations - R1, R2 rcepteurs en configuration 1 et 2, A et B agonistes, respectivement des configurations 1 (active) et 2 (inactive).

4. STRUCTURE ET CLASSIFICATION DES RECEPTEURS Les rcepteurs sont donc des protines : - sur lesquelles des substances physiologiques et/ou des mdicaments se fixent, fixation qui est l'origine de leurs effets (ligands physiologiques endognes, agonistes, antagonistes comptitifs) - qui font partie des systmes de communication chimique de lorganisme. De plus en plus de rcepteurs sont identifis sans que lon connaisse forcment leur rle physiologique. Leur classification peut tre aborde de trois faons : - en pharmacologie, les rcepteurs sont caractriss par les molcules qui se lient avec eux, agonistes et surtout antagonistes. Cette classification est fonde sur des effets pharmacologiques et sur les substances qui les provoquent, et non sur des structures. Son intrt est dtre fonctionnelle - une deuxime classification peut tre base sur la nature du couplage entre stimulus et effet. Cette classification est biochimique - lheure actuelle, un nombre de plus en plus grand de rcepteurs sont isols, purifis et clons. Une classification molculaire est donc possible. Mais on constate de nombreuses variations minimes qui conduisent multiplier les sous-types. Il est devenu indispensable dlaborer une nomenclature internationale rvision annuelle. Elle est volumineuse, extrmement complexe, imparfaite et en volution continuelle. Elle

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

85

nest utile quaux spcialistes de la rceptologie. On ne gardera donc ici que ce qui est ncessaire pour la comprhension des effets des mdicaments et leur utilisation. On distingue 4 types de rcepteurs (superfamilles), qui diffrent en termes de structure molculaire et de mcanisme de traduction du stimulus (couplage) (figure 2.1-10). Dans chacune de ces superfamilles, les diffrences molculaires, mises en vidence par le clonage, sont nombreuses. Elles ont parfois une signification pharmacologique (exemple : les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires et musculaires, voir chapitre 3.3.).
Type Localisation Effecteur Couplage Exemples 1
membrane canal direct MEDIATEURS RAPIDES R. nicotiniques gaba-rcepteurs

2
membrane enzyme ou canal protine G MEDIATEURS LENTS R. muscariniques R. adrnergiques hormones

3
membrane enzyme direct

4
noyau transcription gne via DNA

FACTEURS DE HORMONES CROISSANCE R. des strodes et des R. de l'insuline hormones thyrodiennes R. des cytokines vitamine D ANF ac. rtinoque

figure 2.1.-10 : les quatre types de rcepteurs.


4.1. Type 1

- ils sont situs sur la face externe de la membrane cellulaire (figure 2.1.-11) - les agonistes physiologiques de ces rcepteurs sont des mdiateurs rapides ; lchelle des temps est celle des millisecondes - les rcepteurs sont coupls directement un canal ionique situ dans la membrane cellulaire - leur stimulation entrane la dpolarisation ou lhyperpolarisation de la membrane. Les canaux sont des protines transmembranaires permettant le passage slectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient lectrochimique. Ils peuvent tre ouverts ou ferms. Leur ouverture peut tre provoque par un ligand (excitation) ou par un potentiel daction. Les effets peuvent tre la naissance dun potentiel daction, une contraction, une scrtion ou inversement une inexcitabilit cellulaire. - les canaux lis aux rcepteurs des neurotransmetteurs La fixation dun neurotransmetteur excitateur (actylcholine, GABA, srotonine, etc.) provoque leur ouverture dans un laps de temps de lordre de la milliseconde (cf. troisime partie) ; do laugmentation de la permabilit au Na+ et au K+, la dpolarisation de la membrane et la naissance d'un potentiel d'action. On connat en pharmacologie des agonistes, des antagonistes et des rgulateurs allostriques - les canaux voltage dpendant Leur ouverture est active par les potentiels daction (dpolarisation de la membrane cellulaire). Ils sont spcifiques dun ion. Ils peuvent tre bloqus par des antagonistes (exemples : canaux Ca++ et anticalciques, canaux Na+ et anesthsiques locaux) - les canaux ATP dpendant et les canaux Ca++ dpendant Le taux intracellulaire rgule le fonctionnement. Leur ouverture entrane une dpolarisation ou une hyperpolarisation de la membrane. Elle peut tre provoque par des
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2.1. Les effets pharmacodynamiques

86

agonistes (exemple : nicorandil) et bloque par des antagonistes (exemple : sulfamides hypoglycmiants).
IONS A C

Dpolarisation ou hyperpolarisation

Effets figure 2.1.-11 : rcepteurs, type 1 - R rcepteur, A agoniste, C canal.


4.2. Type 2

Ce type est caractris par lintervention de protines appeles protines G. Ces rcepteurs sont parfois appels rcepteurs mtabotropiques .
4.2.1. Couplage

Le couplage est indirect (figure 2.1.-12) : - le rcepteur est situ sur la face externe de la membrane cytoplasmique - une protine G situe dans la membrane cellulaire s'interpose entre le rcepteur et l'effecteur (enzyme ou canal ionique). 1. L'activation du rcepteur entrane une modification de la protine G ( activation ) 2. La protine G modifie agit sur sa cible (enzyme, canal ionique) 3. Une hydrolyse restitue la protine G initiale. L'chelle des temps est celle des secondes. Ce systme est amplificateur :
molcules 1 rcepteur protine G action sur n effecteurs

Les protines G sont multiples. Une mme cellule peut possder plusieurs types de protines G. Chacune peut rpondre plusieurs rcepteurs et rguler plusieurs effecteurs. Inversement un rcepteur peut rguler plusieurs protines G et un effecteur peut rpondre plusieurs protines G. Bref, il s'agit d'un systme complexe. La rponse enregistre est l' intgration par la cellule des stimulations qu'elle reoit.
4.2.2. Effecteurs

Les effecteurs sont de nature varie : trois types sont distinguer :

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2.1. Les effets pharmacodynamiques 4.2.2.1. Systme Adnylcyclase AMP cyclique

87

ATP Protine G Gii = inhibitrice Gs = excitatrice Phosphodiestrases 5 AMP


IONS C

Adnylcyclase AMP cyclique

enzymes protines kinases mtabolisme cellulaire division cellulaire diffrentiation cellulaire transport ionique excitabilit neuronale contractibilit muscle lisse

E + Modifications + ou - de l'excitabilit G G + -

Second messager

Ca++ Libration EFFETS

Protines Phosphorylation

Autres

figure 2.1.-12 : rcepteurs, type 2 - R rcepteur, G protines G, E enzyme, C canal.

Certaines protines G agissent sur une enzyme, ladnylcyclase. Les unes la stimulent (Gs), les autres linhibent (Gi). Ladnylcyclase a pour effet la formation, partir de lATP, dune substance appele second messager , lAMP-cyclique. Selon les cas, la stimulation du rcepteur entrane donc laccroissement ou la diminution de la formation du second messager. LAMP-cyclique est capable dactiver des protines kinases, ce qui aboutit, selon lquipement cellulaire, la division ou la diffrentiation de la cellule, des transports ioniques, la modification de lexcitabilit neuronale ou de la contractibilit musculaire ou du mtabolisme, etc. Lchelle des temps est celle des minutes. L'AMP-cyclique est inactive par transformation en AMP non cyclique grce des enzymes, les phosphodiestrases dont il existe plusieurs isoformes.

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2.1. Les effets pharmacodynamiques 4.2.2.2. Systme phospholipase C/inositol phosphate

88

IP3 Phospholipase C Protine G Phospholipase A2 DAG

libre Ca++ intracellulaire prot. kinase

effets effets

eicosanodes

Certaines protines G activent ou inhibent des enzymes qui agissent sur des phospholipides membranaires : - lorsque lenzyme est la phospholipase C, le second messager est linositol tri-phosphate (IP3). Celui-ci entrane la libration de calcium intracellulaire qui est responsable, selon les cas, de la contraction du muscle lisse ou du myocarde, de scrtions exocrines ou hormonales. La protine G est activatrice (Gq) ou inhibitrice (Gi) - dans dautres cas, le second messager est le diactylglycrol (DAG) qui active des protines kinases, responsables selon les cas, dactivation ou dinhibition de libration dhormones ou de neuromdiateurs, de contraction ou de relchement de muscles lisses ou de substances jouant un rle dans linflammation - lorsque lenzyme est la phospholipase A2, le second messager est le GMC ; une cascade de ractions, aboutissant la formation dhormones locales, les eicosanodes (voir chapitre 4.25.).
4.2.2.3. Canaux ioniques

Dans ce cas, la protine G agit directement, sur un canal ionique, sans lintermdiaire dun second messager. La protine Go entrane louverture de canaux calciques, la protine G celle de canaux potassiques, aboutissant dans les deux cas lhyperpolarisation de la cellule.
4.3. Type 3

Les rcepteurs de type 3 sont situs sur la face externe de la membrane cellulaire et sont associs une enzyme intracellulaire travers la membrane (figure 2.1.-13) : ce sont des rcepteurs-enzymes. La fixation de l'agoniste entrane une raction enzymatique (rcepteurs catalytiques). Type 3 L'enzyme est une tyrosine-kinase : elle phosphoryle des protines cibles sur des rsidus tyrosine. Ces protines peuvent tre leur tour des protines de structure, des protines de rgulation, des enzymes, etc. Elles interviennent dans la croissance et la diffrenciation cellulaire et aussi dans la rgulation de la transcription des gnes. Exemples : insuline, facteurs de croissance. Type 3 bis L'enzyme est la guanylate-cyclase qui synthtise un second messager , le G.M.P. cyclique, partir du guanidyl triphosphate (G.T.P). Exemple : facteur natriurique atrial (ANF).

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2.1. Les effets pharmacodynamiques

89

tyrosine-kinase

protines kinases phospholipases

PROTEINE PHOSPHORYLATION

croissance diffrentiation cellulaire

EFFETS figure 2.1.-13 : rcepteurs, type 3 - R rcepteur, E enzyme (tyrosine-kinase).

mtabolisme

4.4.

Type 4

Le rcepteur est une protine intranuclaire (le ligand doit donc pntrer dans les cellules, puis dans les noyaux) (figure 2.1.-14). Sa stimulation peut tre suivie de la transcription de gnes, donc de la synthse de protines, de leur modulation ou de leur inhibition. Leffet est lent se manifester, lchelle des temps est celle des heures. Exemple : hormones strodiennes et thyrodiennes, acide rtinoque, vitamine D ; certains hypocholestrolmiants et antidiabtiques. Cest aussi la mise en jeu de rcepteurs de ce type qui entrane une synthse accrue des enzymes de mtabolisme du mdicament au cours du phnomne de lauto-induction enzymatique (voir chapitre 1.4.).
M CELLULE NOYAU DNA

Synthse m. RNA

PROTEINE Synthse EFFETS EFFETS figure 2.1.-14 : rcepteurs, type 4 - M mdicament.

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2.2 Effet placebo

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CHAPITRE 2.2.

EFFET PLACEBO

1. DEFINITION Les mdicaments entranent deux sortes de rponses qui sopposent schmatiquement, les effets pharmacodynamiques et les effets placebo :
Effet pharmacodynamique - rponse organique ou fonctionnelle dpendant de la nature de la substance - lie une interaction physique ou chimique - reproductible - spcifique - dose dpendant Effet placebo rponse indpendante de la nature de la substance et de ses proprits physiques ou chimiques - li l'intervention de phnomnes psychiques (individuels) - non reproductible (alatoire) - non spcifique - dose indpendante

Leffet placebo ( je plairai ) ne peut donc sobserver que chez un tre humain (chez lanimal ?) et non dans un systme biologique. On devrait donc parler de rponse placebo et non deffet placebo. Il na de sens quen thrapeutique. Leffet placebo ne doit pas tre confondu avec le placebo. Celui-ci est un mdicament, cest-dire une substance, une prparation ou une spcialit pharmaceutique, dpourvue de tout effet pharmacodynamique mais prsente comme possdant des proprits thrapeutiques ou plus gnralement ne possdant pas les proprits pharmacologiques correspondant aux proprits thrapeutiques prsentes comme siennes. Leffet placebo est une rponse pharmacologique ou thrapeutique de lindividu, le placebo est un objet. Cependant, tout mdicament est un placebo potentiel soit dans son indication (effet pharmacodynamique et effet placebo) soit dans dautres indications (effet placebo).

5. REPONSES CLINIQUES PLACEBO

Leffet placebo est favorable et/ou dfavorable.

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2.2 Effet placebo 5.1. Effet placebo favorable

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Leffet placebo influence des troubles o le psychisme prend part, quils constituent tout ou partie de la pathologie.

En pratique, toute situation, hormis celle de lurgence non psychiatrique, peut comprendre une part de psychisme ( raction la maladie somatique) do la grande banalit de leffet placebo. Stricto sensu, l'effet placebo se manifeste par une amlioration de troubles morbides de caractre psychique ou subjectif, tels que sensations (douleur, faim, fatigue, etc.), perturbations de lhumeur (morosit, anxit, etc.), ainsi que des troubles psychosomatiques (asthme, ulcre gastro-duodnal, etc.). Il peut de plus se traduire par un tat de bien-tre, voire d'euphorie.
5.2. Effet placebo dfavorable ou effet nocebo

Inversement, leffet placebo peut se manifester sous forme de troubles morbides ; on parle alors deffet nocebo. Sa frquence est trs leve (mais il est rarement grave) : les tudes cliniques le chiffre de 19 25 % des patients. Il sagit de : - somnolence, fatigue, troubles digestifs, difficult se concentrer, cphales, bouffes de chaleur, insomnie ou hypersomnie, tremblements, congestion nasale, agitation, anorexie, irritabilit, etc. - phnomnes psychosomatiques (crise d'asthme, etc.). L'effet nocebo peut dans certains cas, tre extrmement puissant en raison du pouvoir prt au produit et se rapprocher des sorts ou des envotements. En pratique, l'effet nocebo peut avoir des consquences graves en influenant l'observance du traitement.

6. MECANISMES C'est le fait mme d'administrer le mdicament qui compte, et tout ce qui l'accompagne (indpendamment de la nature du produit).

Leffet placebo est li ladministration du mdicament et non au mdicament lui-mme.

L'effet placebo est rapport l'intervention de mcanismes psychiques inconscients ; les explications avances sont multiples : Thories cognitives : - on le rapproche des phnomnes de suggestion (de sduction) et d'autosuggestion. Par suggestion, on entend l'influence affective d'un homme sur un autre, par des paroles ou des actes tendant diriger ses impressions dans une direction donne . Cette influence

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2.2 Effet placebo

92

peut s'exercer travers des supports matriels (publicit). L'autosuggestion prend naissance dans une image extrieure ; elle en est la rptition intrieure et automatique, jusqu' ce qu'elle devienne oprationnelle - en Sciences Humaines, on dcrit sous le nom de prophties autoralisatrices des assertions qui induisent des comportements de nature les valider . Selon la confiance quils placent dans une thrapeutique, le comportement du mdecin et du malade peut contribuer crer les conditions ncessaires au succs du traitement. Conditionnement : Parfois, l'effet placebo peut s'expliquer par un rflexe conditionn ; il rsulte de la rptition de circonstances (injection, etc.) que le malade pense devoir influencer d'une manire favorable les phnomnes morbides qu'il prsente. La rduction de lanxit est prsente chez tout malade.

Leffet placebo rsulte de phnomnes purement psychiques

et non deffets pharmacodynamiques (spcifiques, reproductibles). Bien videmment, ces phnomnes dorigine psychique saccompagnent au niveau du cerveau de la mise en jeu de circuits neuronaux et de neurotransmetteurs.

7. FACTEURS CONDITIONNANTS De nombreux facteurs conditionnent l'effet placebo : - la personnalit du malade conditionne sa rceptivit. Il existe des sujets placebo-sensibles et des sujets placebo-rsistants. Les tentatives pour les distinguer a priori ont t dcevantes - la confiance du malade dans le mdicament : plus le malade est persuad que le mdicament qu'on lui prescrit est un bon mdicament ou est le bon mdicament dans son cas, et plus l'effet placebo est fort. Cette opinion peut provenir de ce que le malade a lu ou a entendu dire du mdicament, ou de ce que lui en dit le mdecin. C'est la foi qui gurit . Inversement, le malade prvenu de la possibilit d'effets secondaires subjectifs, en prsentera volontiers (voir linfluence de la notice) - la confiance du mdecin dans sa prescription : de cette confiance rsulte la manire dont le mdecin prsente, ne serait-ce qu'inconsciemment, sa prescription. Il ne revient pas au mme de dire ce mdicament va vous soulager, j'en suis sr ou on peut toujours voir ce que cela va donner . La bonne connaissance des proprits d'une substance entrane en gnral de l'assurance et de l'efficacit. Par contre, la crainte des effets secondaires peut se traduire par des rticences inconscientes perues par le malade - la relation mdecin-malade : sa qualit est primordiale. L'efficacit sera directement proportionnelle la confiance du malade dans le mdecin (avec la mme thrapeutique, le rsultat dpend du mdecin prescripteur)
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2.2 Effet placebo

93

- le conditionnement : le conditionnement, les prospectus ne sont pas indiffrents comme le savent bien les fabricants (et les publicistes). Par exemple, un tranquillisant est plus actif en drages vertes, couleur apaisante, qu'en drages rouges, couleur agressive - la voie d'administration : les voies parentrales qui ncessitent l'appel une personne extrieure, un crmonial d'excution, l'effraction de l'individu marque par la douleur, sont plus efficaces que la voie orale, les mdicaments tant pris sans y penser avec le repas - le rituel de la prise : qui fait quil ne sagit pas dun simple acte mcanique, mais que le malade intriorise le fait quil prend le mdicament - la nouveaut du traitement : avec la rptition des administrations, le malade s'habitue son traitement ; il n'y porte plus attention. L'effet placebo diminue - la mode : les mass-mdia, amplifies par les conversations de bouche oreille, mettent souvent en vedette le dernier mdicament (malgr l'interdiction de la publicit auprs du public). Dans certains domaines, comme celui des tranquillisants, se crent ainsi des modes. Les malades attendent ou demandent la prescription, et l'effet placebo est important. Puis, l'oubli vient, les malades savent que c'est un vieux mdicament et l'efficacit dcrot. Htez-vous d'en prendre tant qu'il gurit (exemple des antidpresseurs et anxiolytiques, pilules du bonheur , successivement Equanil, Valium, Prozac) - lexotisme : qui peut facilement virer au charlatanisme, ce qui n'implique pas un effet placebo nul ou dpourvu d'intrt. De tous ces facteurs, le plus important est sans nul doute la relation mdecin-malade.

8. MISE EN EVIDENCE Toute administration de mdicament comportant un effet placebo, le problme est de savoir si l'effet observ est d un effet pharmacodynamique ou un effet placebo, et, le cas chant, dans quelle proportion. Ceci ne peut tre vu videmment que chez l'homme. L'effet placebo tant par dfinition individuel, cette distinction ne peut se faire que chez un nombre suffisant de malades. On neutralise l'effet placebo en constituant deux groupes de patients ; le premier reoit le mdicament complet (que lon appelle le verum ), le second le mdicament dpourvu de principe actif (que lon appelle le placebo ) : - groupe A : effet observ = effet pharmacodynamique + effet placebo - groupe B : effet observ = effet placebo - donc, groupe A - groupe B = effet pharmacodynamique. La manire de procder est dite en double aveugle ou double insu : ni le mdecin, ni le malade ne savent si le traitement administr contient le principe actif (A) ou le placebo (B). Ils ne peuvent donc pas tre influencs (voir chapitre 5.2.). Le problme technique est de raliser un placebo dont lapparence est en tout point semblable celle du mdicament (y compris la couleur, lodeur, le got, etc.), ce qui nest pas forcment ais ni parfois possible.
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2.2 Effet placebo

94

Lthique restreint lusage du placebo au cas o il nexiste pas de traitement reconnu ou aux pathologies bnignes et rapidement gurissables.

9. EFFET PLACEBO ET THERAPEUTIQUE La rponse thrapeutique rsulte la fois des effets pharmacodynamiques et des effets placebo. Toute thrapeutique comporte une part d'effet placebo sur les symptmes sensibles. En dehors de ses effets pharmacodynamiques, tout mdicament du seul fait quil est prescrit et administr, a un effet placebo, variable avec les individus, qui contribue son utilit. Mme, si dans les cas extrmes, organiques (antibiotiques, anticancreux), l'effet placebo est sans effet sur la maladie (encore que...), il peut influencer certains symptmes (cphales, troubles digestifs, nvroses, etc.). En pratique mdicale courante, leffet placebo est omniprsent, constant et invitable. Le mdecin doit favoriser et utiliser au mieux l'effet placebo et prvenir ou limiter l'effet nocebo. Il arrive mme que l'on utilise en thrapeutique un produit inactif ; il s'agit l de placebo thrapie dlibre ; c'est rare. Mais, lutilisation de produits defficacit non dmontre ou douteuse sen rapproche. Cette pratique, extrmement rpandue, est justifie par le caractre pragmatique de la mdecine dont le but est de soulager les malades.

La connotation pjorative lie au mot placebo est stupide. placebo is a strong medicine

Voir aussi :

Chapitre 5.2.

Mthode dvaluation des mdicaments

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2.3. Rponses aux mdicaments, effets thrapeutiques

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CHAPITRE 2.3.

REPONSES AUX MEDICAMENTS EFFETS THERAPEUTIQUES

Remarque : ce court chapitre est un essai de clarification du vocabulaire. Il est fondamental quant la comprhension des rapports entre pharmacologie et thrapeutique.

On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoque par un mdicament dans un systme biologique appel effecteur .

Ce terme deffet pharmacodynamique doit tre rserv laction du mdicament aux niveaux lmentaires, tels molcules ou cellules. Il est le support du mcanisme daction du principe actif. Il est la base de la classification pharmacologique des mdicaments qui est une classification par effets lmentaires et mcanismes daction. Cest le domaine de la pharmacodynamie (voir chapitre 2.1.).

On appelle rponse une modification, fonctionnelle ou organique, provoque par un mdicament dans un organisme. Traditionnellement, et dans la littrature, la distinction entre effet pharmacodynamique et rponse nest pas toujours absolue, ce qui ne fait que compliquer la comprhension. Leffet pharmacodynamique principal est responsable de la rponse dans la mesure o il constitue le mcanisme daction qui aboutit aux modifications de lorganisme qui nous intressent. Ce que nous constatons chez le patient est la rsultante de ces modifications, mais aussi de celles qui rsultent des autres effets pharmacodynamiques du principe actif (effets secondaires), ainsi que des ractions de lorganisme ces modifications. La rponse est le fruit de leur intgration.
Les rapports entre effet pharmacodynamique et rponse sont comparables ceux qui existent en gntique entre gnotype et phnotype.

On appelle effet thrapeutique ou effet clinique limpact dun mdicament sur un tat pathologique.

Leffet thrapeutique dcoule videmment de leffet pharmacodynamique principal et de la rponse de lorganisme, mais aussi de leffet placebo.
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2.3. Rponses aux mdicaments, effets thrapeutiques

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Leffet pharmacodynamique ne constitue donc pas deffet thrapeutique. Il ne suffit pas quil existe pour quil y ait effet thrapeutique. Effets pharmacodynamiques et effets thrapeutiques ne doivent pas tre confondus. De mme, la rponse peut impliquer une action sur un tat pathologique sans tre pour cela exploitable en clinique (en raison, par exemple, deffets secondaires). Le point fondamental est donc que seule la constatation de lexistence de leffet thrapeutique chez lhomme malade, justifie lutilisation du mdicament en clinique. La mise en vidence et la mesure des effets pharmacologiques, des rponses et des effets thrapeutiques se fait de manire indpendante : - la pharmacologie fondamentale (ou exprimentale) ou pharmacodynamie tudie des effets pharmacodynamiques chez les systmes biologiques - la pharmacodynamie clinique tudie les rponses aux mdicaments chez lhomme - les essais cliniques (thrapeutiques) tudient les effets thrapeutiques chez lhomme malade. La pharmacodynamie clinique et les essais thrapeutiques font partie de la pharmacologie clinique (tude des mdicaments chez lhomme) par opposition la pharmacologie exprimentale. Dans les monographies de mdicaments (rsums des caractristiques du produit, RCP), les effets pharmacodynamiques et les rponses figurent habituellement la rubrique pharmacodynamie, PP , les effets thrapeutiques la rubrique indications .

Voir aussi :

Chapitre 5.4.

Mthode dvaluation des mdicaments

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2.4. Interactions et incompatibilits

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CHAPITRE 2.4.

INTERACTIONS ET INCOMPATIBILITES

1. INTERACTIONS
1.1. Dfinition

On entend par interactions les effets de l'administration simultane de plusieurs substances. Dans un cours de pharmacologie, on traite essentiellement des associations de principes actifs dans un mme mdicament ou rsultant de l'emploi concomitant de deux mdicaments (les mmes notions peuvent tre tendues aux associations de mdicaments avec des aliments, des xnobiotiques ou des substances physiologiques). On raisonnera pour simplifier dans le cas de deux produits.
1.2. Types d'interactions mdicamenteuses

Soit un effet E, d'intensit {E}. On peut obtenir cet effet, et cette intensit, par l'administration d'une substance A, la dose [A]. On cherche ce qui se passe lorsqu'on administre en mme temps une autre substance B.
1.2.1. B ne provoque pas l'effet E

La substance B est incapable d'entraner l'effet E que provoque A. Lorsqu'on donne B, la dose [B], cherchons la dose [A]' de A qui donne l'effet E avec la mme intensit {E} que la dose [A] administre seule. [A] {E} [A]' + [B] {E} Considrons le rapport R =

[ A]' . [ A]

1.2.1.1. Indpendance

Si R = 1, [A]' = [A] La substance B n'interfre aucun moment avec A, ni au point de vue pharmacocintique, ni au point de vue pharmacodynamique. Il est donc indiffrent d'administrer A et B isolment ou ensemble ; leurs effets ne sont pas modifis par l'association. Il faut tre trs prudent avant d'affirmer que deux mdicaments sont indpendants. L'interaction peut tre difficile dceler. Par exemple, une purge et un tonicardiaque n'ont apparemment rien en commun ; cependant, la premire peut provoquer une perte excessive de potassium qui sensibilisera le coeur aux effets du second.

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2.4. Interactions et incompatibilits 1.2.1.2. Potentialisation (non rciproque)

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Si R < 1, [A]' < [A] Pour obtenir le mme effet, la dose ncessaire est plus faible. B a potentialis A. Cette potentialisation est non rciproque, puisque A ne peut pas accrotre les effets de B, qui est inactif pour leffet E. Cette notion de potentialisation peut tre tendue aux autres caractristiques de l'action du mdicament, rapidit et dure. On dit donc que la substance B potentialise le mdicament A quand elle augmente la rapidit, la dure ou l'intensit de ses effets.
Remarque : les dnominations de synergie, synergie potentialisatrice, synergie renforatrice, peuvent prter confusion avec les cas suivants.

1.2.1.3. Antagonisme

Si R > 1, [A]' > [A]. Pour obtenir un mme effet, une dose suprieure de A est ncessaire. On dit qu'il y a antagonisme. Celui-ci est parfait si B diminue ou supprime tous les effets de A, imparfait si B ne diminue ou supprime qu'une partie des effets de A. D'une manire gnrale, la substance B antagonise le mdicament A lorsqu'elle diminue la rapidit, la dure ou l'intensit de ses effets. Un cas particulier de l'antagonisme est l'antidotisme qui concerne les substances qui s'opposent aux effets des produits toxiques.
1.2.2. B provoque l'effet E

Les deux substances A et B sont capables d'entraner l'effet E. [A] {EA} [B] {EB} [A] + [B] {EAB}.
1.2.2.1. Additivit

{EAB} = {EA} + {EB}. Les effets des deux substances s'ajoutent. Il ny a pas dinteraction proprement parler entre A et B. B ne modifie pas leffet de A et rciproquement. Ce type d'association est frquemment utilis en pratique. Son intrt vient de ce que l'addition porte sur l'effet principal, tandis que les effets secondaires et indsirables sont indpendants. La mme efficacit peut tre obtenue avec des doses moindres de chacun des constituants, ce qui amliore la tolrance.
Remarque : la dnomination de synergie additive peut prter confusion et est viter.

1.2.2.2. Synergie (rciproque)

{EAB} > {EA} + {EB} L'efficacit de l'association est suprieure celle de chacun des constituants pris sparment. On peut donc ainsi amliorer les rsultats thrapeutiques sans augmenter, et mme parfois en diminuant, les doses et les inconvnients. La potentialisation est ici rciproque puisque les deux composants sont actifs pour leffet E.
Remarque : les dnominations de synergie potentialisatrice, potentialisation (rciproque) peuvent prter confusion.

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2.4. Interactions et incompatibilits 1.2.2.3. Antagonisme

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{EAB} < {EA} + {EB} L'efficacit de l'association est infrieure la somme des effets de chacun des constituants pris sparment. C'est un cas dfavorable qu'il convient d'viter. On a intrt administrer les mdicaments sparment et non ensemble.
1.3. Mcanismes des interactions mdicamenteuses

1.3.1. Interactions chimiques

Les deux substances A et B se combinent chimiquement molcule molcule (figure 2.4.-1). En rgle, elles se neutralisent, il y a antagonisme.
1 A A 2 B figure 2.4.-1 : interaction chimique - A agoniste, B deuxime substance, R rcepteur, R-E rcepteur stimul, 1 A seul, 2 A+B. R-E R

Exemple : hparine (A) et protamine (B).


1.3.2. Interactions physiologiques

Les deux substances A et B agissent sur des fonctions physiologiques diffrentes dont les effets s'ajoutent ou se contrarient (figure 2.4.-2).
EA EB

RA

RB

figure 2.4.-2 : interaction physiologique - A et B principes actifs, RA et RB rcepteurs de A et de B respectivement, EA et EB effets de A et de B.


1.3.2.1. Potentialisation physiologique (ou indirecte)

B supprime une fonction physiologique qui contrarie les effets de A. Exemple : l'adrnaline (A) provoque une hypertension ; celle-ci est limite par un rflexe vagal qui entrane une bradycardie ; l'atropine (B) bloque le pneumogastrique (ou nerf vague), accrot ainsi l'hypertension et potentialise l'adrnaline.

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2.4. Interactions et incompatibilits 1.3.2.2. Antagonisme physiologique

100

B inhibe une fonction physiologique, ce qui empche A de manifester ses effets. Exemple : la strychnine (A) provoque des convulsions en agissant sur la moelle pinire ; les curares (B) les suppriment en paralysant les muscles stris.
1.3.3. Interactions cintiques

La substance B modifie la pharmacocintique de A. Les paramtres dcrivant celle-ci vont tre modifis : constante d'absorption, biodisponibilit, Cmax, tmax pour la phase d'absorption ; pourcentage de fixation aux protines plasmatiques, concentrations en mdicament libre et li ; demi-vie d'limination, volume de distribution, clairances pour la phase d'limination. Ces variations peuvent tre immdiates ou plus ou moins retardes (induction, inhibition). On tudie exprimentalement chez l'homme ces interactions en dterminant chez le mme sujet recevant A, les paramtres prcdents avant et aprs ladministration de B. Les modifications constates n'ont pas forcment des consquences pratiques. Bien au contraire, il existe beaucoup plus d'interactions exprimentales que cliniques. Seule la constatation de taux plasmatiques devenus trop levs ou trop faibles, d'accidents toxiques ou d'inactivit, justifient l'intrt du praticien pour l'interaction.
1.3.3.1. Absorption

B peut augmenter la vitesse d'absorption ou la quantit absorbe de A ; il y a potentialisation (non rciproque). Exemples : l'hxamtaphosphate de sodium (B) augmente l'absorption intestinale des ttracyclines (A) ; les laxatifs (B) diminuent l'absorption digestive des antivitamines K (A) ; les vasoconstricteurs ralentissent l'absorption sous-cutane.
1.3.3.2. Transformation

1er cas : potentialisation : B peut ralentir le catabolisme de A, et en gnral, retarder ainsi son inactivation ; B est le plus souvent un inhibiteur d'enzymes. Exemples : - inhibition denzymes microsomiales : cimtidine (B) + antivitamines K (A), macrolides (B) + thophylline (A) - inhibition denzymes non microsomiales : actylcholine (A) + anticholinesterasiques (B).
Remarque : dans le cas o la transformation de B correspond une activation (mtabolite actif), B est au contraire un antagoniste de A.

2me cas : synergie : elle peut rsulter, par exemple, d'une comptition pour les enzymes inhibiteurs. C'est le cas de deux antituberculeux le P.A.S. et l'isoniazide : le P.A.S., le moins actif, a la plus grande affinit pour les enzymes qui dgradent les deux produits ; l'effet de l'isoniazide est ainsi accru. 3me cas : antagonisme : B augmente la vitesse de transformation de A. C'est le cas, trs important, des inducteurs des enzymes microsomiales du foie. L'effet de A est donc diminu et surtout raccourci. Exemple : les barbituriques (B) augmentent par ce mcanisme la destruction des antivitamines K (A).

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2.4. Interactions et incompatibilits

101

Remarque : si la transformation de A entrane l'apparition d'un mtabolite actif, il y a au contraire, potentialisation.

Les interactions par induction ou inhibition enzymatiques constituent 30 50 % des interactions mdicamenteuses. Ces interactions portent sur la phase I du mtabolisme des mdicaments (les enzymes des phases II ne sont pas concernes). Les interactions par inhibition enzymatique sont effets immdiats. Les interactions par induction enzymatique sont effets retards. Elles demandent en effet la mise en route dun processus de synthse protidique. La connaissance des isoformes des enzymes microsomiaux (voir chapitre 1.4.) a permis ltablissement de banques de donnes dinducteurs et dinhibiteurs autorisant des prdictions semi-quantitatives des variations dans le mtabolisme de substances transformes par la mme isoforme.
1.3.3.3. Stockage : lieux de perte

1er cas : B empche la fixation de A dans un tissu o il est mis en rserve Il peut s'agir de l'inhibition d'un mcanisme de transport actif qui capte A dans le milieu et le concentre dans des organelles de stockage. Exemple : la cocane (B) empche le stockage des catcholamines (A) dans les terminaisons nerveuses. 2me cas : B peut chasser A de ses lieux de pertes. A est capable de se fixer sur les rcepteurs actifs R et sur les lieux de perte R' entre lesquels il se partage s'il est donn seul. B se fixe sur R' et empche A de le faire ; tout A est dsormais disponible pour agir sur R. Les lieux de perte peuvent tre le tissu adipeux, les protines sanguines, etc. C'est ainsi que l'on explique l'activit parfois suprieure de certaines prparations galniques par rapport aux produits actifs purs. Ce mcanisme a t largement tudi et discut pour les protines plasmatiques. Attention : l'interprtation n'en est pas toujours vidente. Le dplacement des molcules lies aux protines plasmatiques entrane une diminution de la fraction lie et une augmentation de la fraction libre. L'augmentation de la rponse pharmacodynamique dpend de cette dernire. Or, le produit libr est galement disponible pour l'limination : la clairance augmente ; si elle augmente suffisamment, la concentration libre peut ne pas changer : il n'y a pas potentialisation. De plus, pour que le phnomne ait une importance clinique, il faut encore que l'accroissement de la rponse corresponde une augmentation de l'efficacit thrapeutique intressante ou l'apparition de la toxicit (ce qui n'est le cas que pour les produits de marge faible entre les taux efficaces et les taux toxiques). Exemple : les antivitamines K (A) sont chasses de leur fixation sur les protines sanguines (R') par certains anti-inflammatoires (B), ce qui accrot leur action sur le foie (R).
1.3.3.4. Elimination

B peut faciliter ou entraver l'limination de A. Dans le premier cas, il y a antagonisme, dans le second, potentialisation. Exemples : l'alcalinisation ou lacidification des urines selon le cas, permet l'limination plus rapide de A au cours d'une intoxication ; le probncide (B) empche l'limination urinaire des pnicillines (A).

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2.4. Interactions et incompatibilits 1.3.4. Interactions pharmacodynamiques

102

Ici, l'interaction se produit au niveau des rcepteurs et/ou du couplage.


1.3.4.1. Interactions comptitives

Soient deux substances A et B capables de se fixer sur le mme rcepteur R, ce qui provoque l'effet E. Lorsque A, defficacit , est administre la concentration [A], elle occupe [RA] rcepteurs ; B, defficacit , la concentration [B], occupe [RB] rcepteurs. Lorsquelles sont administres simultanment ces concentrations, elles entrent en comptition pour R (figure 2.4.-3). L'intensit de l'effet observ alors

{E AB} dpend de la proportion des rcepteurs occups {E max }

respectivement par A et B et de l'efficacit de chacun d'eux :

{E AB} {E max }

= "

[R A] [ R]

+! #

[R B] [ R]

Pour simplifier, nous supposerons que = 1, donc que A est un agoniste parfait.
!
E

figure 2.4.-3 : interaction comptitive - A et B substances, R rcepteur, E effet.

1er cas : si = 0, antagonisme comptitif total B est inactif, les rcepteurs qu'il occupe sont totalement perdus, A ne peut plus s'y fixer. Mais si on augmente la concentration [A], A en fonction de la loi d'action de masse, chasse B des rcepteurs, l'effet maximum pourra tre atteint, mais pour des doses plus fortes (les courbes doses/effets sont parallles et dvies vers la droite (figure 2.4-4)). Ces antagonistes ont souvent une partie de leur structure commune avec celle des agonistes, ce qui explique leur affinit pour le site actif. Mais ils sont habituellement plus volumineux, ce qui leur permet de se fixer galement sur des zones avoisinantes ; ils masquent ainsi le site actif l'attaque de l'agoniste et la perturbation molculaire qu'ils provoquent, est diffrente, non spcifique et n'entrane pas de stimuli.

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2.4. Interactions et incompatibilits

103

[E] [Emax]

2x

4x

Log [A] figure 2.4.-4 : interaction comptitive, courbes doses/effets - [A] doses de lagoniste A, [E] intensit de leffet due A, [Emax] intensit maximale de leffet due A, [B], x, 2x, 4x doses de lantagoniste B.

2me cas : si < 1 antagonisme comptitif partiel B est actif, mais moins puissant que A, < ; les rcepteurs qu'il occupe, le sont moins efficacement que par A. nombre gal de rcepteurs occups en tout, l'effet diminue lorsque B remplace A sur l'un d'entre eux. Les substances B de ce type sont actives lorsqu'elles sont seules, ce sont des agonistes ; mises en prsence d'un agoniste plus puissant, elles se comportent pour celui-ci comme un antagoniste. On parle d'agonistes (ou d'antagonistes) partiels. 3me cas : = 1 A et B ont la mme efficacit. L'effet est le mme quel que soit celui qui occupe le rcepteur. On a une simple addition d'effets.
1.3.4.2. Interaction par blocage irrversible des rcepteurs

Certaines substances peuvent s'unir avec les rcepteurs par des liaisons fortes de type covalent, irrversibles ou tout au moins difficilement rversibles. Elles empchent alors d'une manire prolonge la fixation de l'agoniste A et donc la possibilit d'action pharmacologique. Cette interaction est non comptitive car il ny a pas de dplacement possible (elle nest pas soumise la loi daction de masse). Ces corps sont rarement utiliss en thrapeutique. Exemple : les halogno-thylamines (B) bloquent irrversiblement certains rcepteurs () des catcholamines (A).
1.3.4.3. Interactions allostriques

A se fixe sur un site actif RA et provoque l'effet E. B se fixe sur un autre site RB du mme rcepteur, diffrent de RA, mais sans entraner E (figure 2.3.-5). La perturbation molculaire provoque par la formation du complexe RB, modifie le site RA (figure 2.4.-6). Si cette

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2.4. Interactions et incompatibilits

104

modification le rend plus apte interagir avec A, il y a potentialisation ; dans le cas inverse, il y a antagonisme, qui sera qualifi de non comptitif. E
R RA RB

A
B

B RB 1 RA A

B 2 RA RB RB

figure 2.4.-5 : interaction allostrique - A agoniste, B deuxime substance, RA site actif du rcepteur, RB site allostrique du rcepteur, E effet, 1 potentialisation, 2 antagonisme.

1.3.4.4. Interactions fonctionnelles

E SB SA RA RB

A B figure 2.4.-6 : interaction fonctionnelle - A et B substances, RA et RB rcepteurs de A et B respectivement, E effet, SA et SB stimuli.

Les substances A et B se fixent sur des rcepteurs distincts, RA et RB, provoquant des stimuli SA et SB ; elles mettent en jeu le mme organe effecteur travers le couplage C, dont la partie terminale est commune leurs deux modes d'action (figure 2.4.-7). Elles n'influencent donc pas leur fixation sur leurs rcepteurs respectifs, mais leur interaction se situe un stade ultrieur de la relation stimuli-effet. Selon les cas, on pourra avoir addition ou potentialisation
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2.4. Interactions et incompatibilits

105

rciproque. A la diffrence des interactions physiologiques, les interactions fonctionnelles concernent des substances agissant sur la mme fonction physiologique.
[E]

[Emax] A

[E'max] A + B

log [A] figure 2.4.-7 : antagonisme non comptitif, courbes doses/effet - log[A] doses de lagoniste A, [E] intensit de leffet due A, [Emax] intensit maximale de leffet due A, B antagoniste, [Emax] intensit maximale de leffet due A en prsence de B ; doses croissantes de B.

On peut galement envisager que l'intervention de B vienne contrecarrer le couplage C ; ce blocage empche que la fixation de A sur les rcepteurs RA se manifeste par l'effet E sans que la fixation soit entrave. B est un antagoniste non comptitif de A. Exemple : la papavrine empche la contraction des muscles lisses provoque par le chlorure de baryum.
Remarque : l'antagoniste non comptitif peut ainsi entraver l'action des diffrents agonistes A1, A2, A3, ... qui se fixent sur les rcepteurs diffrents R1, R2, R3... entranant cependant le mme effet E par un couplage ayant une partie commune que bloque B.

Les courbes doses/effets (figure 2.4.-7) sont caractrises par leur aplatissement progressif au fur et mesure de l'augmentation de la concentration en antagoniste, ce qui traduit la paralysie progressive, proportionnelle cette dernire, de la transmission du stimulus nombre gal de rcepteurs occups.
Remarque : les interactions allostriques et fonctionnelles sont toutes deux non comptitives, mais dans le premier cas le mcanisme ne concerne quun seul rcepteur avec deux sites actifs, tandis que dans le second deux rcepteurs distincts sont en jeu.
1.3.4.5. Inversion d'action

Le mdicament A utilis seul donne l'effet E. Administr aprs la substance B, A produit l'effet oppos - E. L'exemple classique est celui de l'adrnaline ; on explique ceci par l'existence de deux populations de rcepteurs pour A, dont la stimulation donne des effets opposs

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2.4. Interactions et incompatibilits

106

(vasoconstriction/vasodilatation). La stimulation simultane entrane un effet dominant (vasoconstriction). Si B supprime les effets rsultant de la stimulation de cette population, l'effet domin est dmasqu (vasodilatation).

2. INCOMPATIBILITES
2.1. Dfinition

Il y a incompatibilit entre les composants (principes actifs et autres composants inactifs) d'une prparation lorsque cette prparation est inadministrable (par la voie choisie), inefficace ou dangereuse. Ce mlange de constituants a lieu hors de l'organisme.
2.2. Dans l'industrie

A priori, les spcialits pharmaceutiques sont dpourvues d'incompatibilits.


2.3. A l'officine

Les incompatibilits doivent tre vites dans les prparations magistrales (peu frquentes actuellement !). C'est un problme de prescripteur et surtout de pharmacien.
2.4. Chez le malade

Il peut y avoir incompatibilit lors de l'administration concomitante de deux mdicaments. Elle peut aussi rsulter d'un mlange impromptu de mdicaments, par dconditionnement, procd courant et condamnable. Enfin et surtout, les malades procdent parfois de leur propre chef des associations imprvisibles.
2.5. Par le mdecin ou linfirmire

Il ne faut pas prescrire ou administrer ensemble des mdicaments incompatibles. Il existe des tableaux de comptabilits et incompatibilits, en fait peu usits, et elles sont, en principe, signales dans la notice. Exemples : injection : phnobarbital et seringues en plastique ; pnicilline G et srum glucos en perfusion.

Incompatibilits : consultez la documentation !

Voir aussi :

Chapitre 1.3. Chapitre 1.4. Chapitre 2.1. Chapitre 2.6.

Phase vasculaire Phase tissulaire Effets pharmacodynamiques Effets nocifs

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

107

CHAPITRE 2.5.

VARIATIONS DES EFFETS VARIATIONS DES REPONSES

Remarque : le titre classique de ce chapitre est variations des effets des mdicaments , mais, daprs la distinction faite prcdemment entre effets et rponses (voir chapitre 2.3.), il vaut mieux parler de variations des rponses .

Les rponses aux mdicaments prsentent des variations importantes chez la mme personne avec le temps, soit dune personne lautre. Certaines sont quantitatives (mmes effets, intensits diffrentes), d'autres sont qualitatives (effets diffrents). De nombreux facteurs sont l'origine de ces variations ; tous ne sont pas forcment connus, ce qui dans un cas particulier ne permet pas toujours la prvision, donc l'adaptation du traitement.

1. MECANISMES On oppose classiquement les mcanismes pharmacocintiques et pharmacodynamiques.


1.1. Variations pharmacocintiques

La concentration au niveau du site d'action (donc lintensit de l'effet) est diffrente entre individus (tout tant gal par ailleurs, notamment la posologie). Ceci rsulte de diffrences individuelles dans l'absorption, la diffusion, le mtabolisme, l'limination. Ces variations sont surtout quantitatives.
1.2. Variations pharmacodynamiques

La rponse est diffrente entre individus pour la mme concentration au niveau du site d'action : - variations quantitatives : effet attnu ou augment (en intensit ou en dure) - variations qualitatives : effet diffrent (on parle parfois d'idiosyncrasie), d des mcanismes divers, hrdit (pharmacogntique), immunologie (allergie mdicamenteuse), modifications au niveau des rcepteurs, etc.

2. VARIATIONS EN FONCTION DU PRESCRIPTEUR Les effets dun mme mdicament peuvent tre influencs par la personnalit ou le comportement du prescripteur. Ces phnomnes appartiennent au domaine de leffet placebo (cf. chapitre 2.2.) Ceci est banal dans la pratique courante. On lobserve aussi au cours des
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2.5. Variations des effets, variations des rponses

108

essais cliniques lorsque interviennent plusieurs investigateurs ou plusieurs centres (cf. chapitre 4.2.).

3. VARIATIONS EN FONCTION DU MEDICAMENT Les effets d'un mme mdicament peuvent tre influencs par sa forme pharmaceutique et sa voie d'administration, sa posologie, la rptition de ses administrations.
3.1. Forme pharmaceutique et voie d'administration

Le choix de la forme et de la voie d'administration dpend : - des proprits physico chimiques du mdicament - du sige de l'affection : le mdicament doit pouvoir l'atteindre ; ce problme est l'un des plus difficiles de la pharmacie ; beaucoup de substances actives in vitro sont inactives in vivo faute de pouvoir atteindre leur cible en quantit suffisante (non absorption digestive, barrage hpatique, barrire hmato-encphalique) - de la pharmacocintique qui doit permettre d'atteindre et de maintenir des concentrations actives, d'o le choix selon les cas de formes rapides ou retard - du confort du malade : la voie orale est en rgle la mieux accepte ; la diminution du nombre des prises est toujours apprcie.
3.2. Posologie

On entend par posologie la quantit administre chaque fois (prise ou dose unitaire) et le rythme des administrations.

A chaque posologie correspondent des concentrations plasmatiques et tissulaires diffrentes, ce qui entrane des variations de lintensit de l'effet pharmacodynamique, donc de la rponse. En faisant varier la dose, on obtient une courbe dose/rponse (dont on a vu qu'elle n'tait pas aussi pure que la courbe concentration/effet). On dcrit trois plages de posologies : - posologies (doses) infraliminaires : il n'y a pas d'effet ; les doses administres sont infrieures au seuil - posologies (doses) efficaces : pour une certaine dose, l'effet apparat ; son intensit augmente avec la posologie jusqu' un maximum. Si cet effet est l'effet principal, les doses thrapeutiques sont celles qui permettent de l'obtenir avec une intensit suffisante. Mais, le produit provoque en gnral une srie d'effets secondaires, E1 E2 En. Les courbes doses/rponses sont videmment diffrentes pour chacun d'eux - posologies (doses) toxiques : aux doses leves, il apparat des phnomnes morbides qui provoquent des troubles des grandes fonctions physiologiques et mme, mettent en jeu la vie du malade. Il peut s'agir de l'accentuation exagre d'un effet pharmacodynamique existant aux doses efficaces, ou d'un effet nouveau. Tout mdicament actif devient dangereux doses excessives. On parle en clinique de surdosage ou d'intoxication.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

109

En changeant la dose unitaire et/ou le rythme dadministration, on modifie lallure des courbes de rponse. Tout le problme est de choisir la posologie de manire rester dans la zone efficace et dviter les passages en zones inefficace ou toxique. Schmatiquement, augmenter la prise unitaire et espacer les administrations est plus confortable pour le malade, mais accrot les fluctuations et expose ces inconvnients, et inversement.
3.3. Influence de la rptition des administrations

On administre le mme mdicament A, la mme dose [A] sous la mme forme pharmaceutique et par la mme voie d'administration, des temps, T0, T1, Tn successifs.
3.3.1. 1er cas

L'effet enregistr est le mme chaque administration, E = E1 = En et son intensit est identique {E} = {E1} = = {En}. La rptition des administrations n'a aucun effet sur la rponse pharmacodynamique et donc sur l'efficacit thrapeutique.
3.3.2. 2me cas

L'effet E reste le mme, mais son intensit {E} varie.


3.3.2.1. Diminution progressive de l'intensit de l'effet E

{En} << {E1} < {E}. Ce cas peut correspondre deux phnomnes, la tolrance acquise et la tachyphylaxie. La diffrence entre les deux phnomnes n'est pas tranche ; en principe on parle de : - tolrance acquise (ou dsensibilisation) pour des phnomnes se dveloppant graduellement au fil des jours ou plutt des semaines - tachyphylaxie pour des phnomnes se dveloppant rapidement en minutes ou en heures. A. Caractristiques - progressive : la tolrance apparat lentement avec la rptition des administrations. Son importance crot avec la dure du traitement. Elle n'existe jamais la premire administration. En gnral, elle se manifeste d'autant plus vite que les administrations sont rapproches - relative : l'augmentation de la dose permet de retrouver l'intensit initiale de l'effet - temporaire et rversible : aprs l'arrt des administrations, la tolrance s'affaiblit progressivement puis disparat compltement. Les doses initiales retrouvent leur pleine efficacit. Cette disparition est d'autant plus rapide que la tolrance a t longue s'tablir - partielle : la tolrance diminue ingalement les diffrents effets pharmacodynamiques d'un mme mdicament. Certains peuvent y chapper compltement - croise : dans certains cas, la tolrance peut s'tendre aux mdicaments de structure chimique voisine ou mme, toutes les substances provoquant l'effet pharmacodynamique concern. B. Mcanismes Ils sont multiples, non univoques, souvent mal explicits. B.A. modifications pharmacocintiques, donc des quantits de mdicament prsentes dans l'organisme, se traduisant par une diminution de la concentration plasmatique. Il peut s'agir de

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

110

diminution de l'absorption, daugmentation du mtabolisme (le cas majeur est celui de l'induction des enzymes microsomiales du foie), etc. B.B. modifications pharmacodynamiques rsultant par exemple de la : - diminution de la formation ou de la libration dune substance physiologique - dsensibilisation des rcepteurs par changement de conformation - diminution du nombre de rcepteurs. B.C. ractions physiologiques compensant l'effet.
3.3.2.2. Augmentation progressive de l'intensit de l'effet E

{En} > {E1} > {E} L'augmentation de l'intensit de l'effet peut provenir de phnomnes de pharmacocintique ou de modifications cellulaires. Les modifications portant sur la pharmacocintique (augmentation de l'absorption, diminution du mtabolisme ou de l'limination) sont rares, sauf si elles rsultent dinhibition enzymatique ou de lsions tissulaires provoques par le mdicament (lsions rnales empchant l'limination urinaire, par exemple). Le phnomne d'accumulation intresse des substances d'affinit importante pour les tissus cible. Si les administrations sont suffisamment rapproches, l'limination n'est pas suffisante pour ramener la concentration tissulaire au taux initial. Les quantits contenues dans l'organe croissent progressivement, l'effet augmente. Au niveau cellulaire, on peut galement concevoir une augmentation de la rceptivit cellulaire par augmentation du nombre ou de la sensibilit des rcepteurs.
3.3.3. 3me cas : variations qualitatives

La rptition des administrations entrane l'apparition d'effet E'1 E'n nouveaux. En rgle, il s'agit d'un phnomne indsirable, voire dangereux. En particulier : - toxicit cumulative : lapparition de l'effet nouveau E' dpend de la quantit totale administre, quel que soit le rythme d'administration. Toutes les doses comptent. E' apparat lorsquune quantit seuil est atteinte (exemple : streptomycine et lsions auditives) - allergie : lapparition de l'effet E' rsulte d'un mcanisme immunologique.

4. VARIATIONS EN FONCTION DU PATIENT


4.1. Individu et population

Le problme peut tre envisag en considrant un patient, ou une population, ou en comparant deux populations. Les variations sont expliques par de multiples paramtres.
4.1.1. Pour un sujet donn

Pour un individu donn, la voie dadministration tant fixe, lintensit de la rponse dpend de la dose (cf. 3.2.). Toutefois, chez certains patients seront observs des effets particuliers qualitativement diffrents.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.1.2. Dans une population

111

A une dose donne, l'intensit de la rponse varie avec les sujets : on obtient une courbe en cloche (Gauss) ce qui rend compte de la pluralit des facteurs qui interviennent (courbe unimodale). C'est une variation quantitative (figure 2.5.-1). Aux extrmits de la courbe, l'intensit de la rponse peut tre insuffisante ou excessive, ce que l'on dsigne par les termes de tolrance congnitale ou dintolrance relative. Dans les cas o ces phnomnes sont marqus, il faudra ajuster le traitement selon une variable dont on sait qu'elle les influence (ge, poids). Si on change la dose, la courbe en cloche va se dplacer selon le cas, vers la gauche ou vers la droite. Une partie de la population sera donc en zone inefficace ou en zone toxique !!!

N D0 ZI ZT

N ZI ZT

D1

D2

[E] figure 2.5.-1 : variations de lintensit de leffet dans une population, influence de la dose [E] intensit de leffet, N nombre de sujets, D0, D1, D2, doses, ZI zone des doses inefficaces, ZT zone des doses toxiques.

Parfois, on observe une courbe bimodale correspondant deux sous-populations (figure 2.5.-2). Ceci traduit l'existence d'un facteur prdominant pouvant exister sous deux tats (il s'agit souvent, mais pas forcment, d'un facteur gntique).
4.1.3. Entre populations

Si on considre deux populations diffrentes, on obtiendra deux courbes de Gauss unimodales. Le problme sera de savoir s'il s'agit de deux populations distinctes ou de deux chantillons d'une mme population. La solution de ce problme est statistique. Si on est en prsence de deux populations distinctes, on cherchera si la diffrence vient de facteurs acquis (alimentaires, culturels, environnementaux) ou inns (gntiques) : c'est le propos de l'thnopharmacologie et de la pharmacogntique. Les exemples ne sont pas rares. Le problme consiste dans leur incidence pratique. L'argument a t, et reste, trs employ pour s'opposer la reconnaissance des tudes d'un nouveau mdicament faites dans un autre pays ou dans une autre partie du monde. La part entre science et protectionnisme est elle-mme variable

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

112

[E] figure 2.5-2 : variations de lintensit de leffet dans une population, courbe bimodale - [E] intensit de leffet.
4.2. Sexe

En rgle gnrale, il n'a pas d'influence dans lespce humaine (des diffrences ont t mises en vidence chez l'animal relevant notamment des enzymes du mtabolisme), mis part bien entendu le cas des hormones sexuelles. Il faut cependant tenir compte du morphotype, la femme ayant en gnral un poids plus faible et une masse graisseuse relativement plus leve que lhomme.
4.3. Morphotype

La variabilit du morphotype est grande dans l'espce humaine. Le volume relatif des tissus change avec les individus, donc les volumes de distribution. La part relative du tissu adipeux est importante dans le devenir des mdicaments liposolubles. On estime que ce qui est important est la masse active , celle qui participe aux changes et aux mtabolismes rapides. Cette notion reste malgr tout imprcise et non apprciable en pratique. On admet qu'elle est proportionnelle la surface cutane. Celle-ci serait le paramtre mettre en relation avec la dose de mdicament. Malheureusement, ce n'est pas une donne immdiate ; elle ne peut tre apprcie qu' partir de la taille et du poids grce des abaques ou des algorithmes. En pratique, on a recours la surface cutane que dans le cas de mdicaments extrmement toxiques (anticancreux). Le poids n'est qu'une approximation du morphotype (il est proportionnel un cube et non un carr comme la surface cutane. Il faudrait utiliser la puissance 2/3 du poids !).

Surface cutane : souhaitable, mais peu pratique. Poids : approximatif, mais utile. Age ; approximatif, et discutable.

4.4.

Age

Les effets des mdicaments, leur pharmacocintique et les posologies sont habituellement dcrits pour le sujet adulte. Aux deux extrmits de la vie, des variations importantes peuvent s'observer.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.4.1. Chez le nouveau-n (a fortiori, le prmatur !)

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Le nouveau-n prsente un certain nombre dimmaturits : - immaturit des barrires cutane, intestinale et surtout hmato-mninge, plus permables - immaturit des mtabolismes pendant au moins 8 semaines dont la traduction en pathologie est, par exemple, lictre nuclaire ou le grey syndrom au chloramphnicol. La clairance mtabolique est diminue en raison de l'immaturit des systmes enzymatiques, notamment les oxydases microsomiales, lactyl-transfrase et la glucuronoconjugase - immaturit rnale : llimination des mdicaments est en rgle diminue par rapport l'adulte : la clairance rnale est 20 % de celle de l'adulte (mais deux fois celle de l'adulte, 6 mois). Il prsente une sensibilit particulire aux dpresseurs respiratoires (par exemple, opiacs) et aux convulsivants (par exemple, fivre). Il peut aussi prsenter des ractions paradoxales certains mdicaments (par exemple, amphtamines, benzodiazpines). Son volant de rgulation homostatique est faible (par exemple, dshydratation par hyperthermie). Des rgles spciales de posologies existent pour le nourrisson (de 0 30 mois).
4.4.2. Chez l'enfant

La pharmacope entend par enfant la tranche d'ge entre 30 mois et 15 ans. Son comportement cintique est en rgle quivalent celui de l'adulte. Le critre de pondration de la posologie le plus exact serait la surface cutane. Il n'existe que des relations approximatives entre ge ou poids versus posologie. Cependant des fourchettes d'ge ou de poids sont souvent utilises, car commodes. Se mfier si le morphotype s'carte par trop de la moyenne. Il existe par ailleurs de nombreuses formules de conversion des doses adultes en fonction du poids ou de l'ge. Elles sont discutables et viter. La croissance et l'immaturit sexuelle obligent des prcautions particulires, relatives surtout aux hormones.

Posologie infantile : consultez la documentation.

4.4.3. Chez la personne ge

Le seuil est individuel et difficile dfinir partir de l'tat civil (60 ? 65 ? 70 ans ?). Les facteurs de variation sont multiples, mais surtout cintiques. En rgle gnrale, on observe une variabilit accrue des paramtres pharmacocintiques. Les demi-vies d'limination sont en gnral allonges, les volumes de distribution augments pour les mdicaments liposolubles, diminus pour les mdicaments hydrosolubles. On rappelle que ce qui compte, ce sont les clairances qui conditionnent les taux plasmatiques ! Le comportement de chaque mdicament sera fonction de ces variations et de ses caractristiques. Il n'y a donc pas de rgle gnrale.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

114

Absorption

pH gastrique motricit digestive dbit sanguin eau corporelle totale masse maigre tissu adipeux albuminmie capacit de fixation fraction libre oxydases microsomiales foie/poids corporel dbit sanguin foie effet premier passage biodisponibilit per os filtration glomrulaire

+ ++ + + 10 15 %

Distribution

15-50 g/l (vs 30-50)

Mtabolisme

- 1,6 %/10 ans

Elimination

- 25 % 50 ans - 50 % 75 ans voir formule de COCKCROFT (ch.1.5.)

+ augmentation, - diminution

Ils sont aussi pharmacodynamiques : - la sensibilit aux mdicaments varie pour les mmes concentrations plasmatiques. En rgle elle est accrue, mais il y a des exceptions - cette variation de sensibilit peut dpendre de l'effet (exemple : anxiolytiques et hypnotiques provoquent plus de confusion et moins de sdation) - certaines fonctions physiologiques rgulatrices peuvent tre altres et modifier la rponse globale (exemple : le rflexe vasopresseur est attnu, d'o une sensibilit plus grande aux antihypertenseurs). En conclusion les variations sont frquentes et dpendent : - trs largement de l'individu (et sont donc en partie difficilement prvisibles) - du mdicament (d'o l'intrt de la documentation). On conseille gnralement de diminuer les doses par rapport l'adulte, ce qui est prudent mais parfois l'inverse de ce qu'il faudrait faire !

Personne ge : prudence ! Pas de rgle gnrale pratique : consultez la documentation.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.5. Hrdit : pharmacogntique

115

On appelle pharmacogntique, la science qui tudie les effets des mdicaments en fonction de l'hrdit.

Ltude de la pharmacogntique a pour but damliorer la matrise de la variabilit individuelle dans lutilisation des mdicaments. Son objectif final est lindividualisation du traitement mdicamenteux, permettre le choix de la molcule et de sa posologie les mieux adaptes chaque patient. Ceci suppose lidentification des facteurs hrditaires conditionnant la cintique et les effets des mdicaments ainsi que la disposition de tests simples permettant leur mise en vidence rapide en clinique. Malgr des progrs ponctuels, on est encore loin de la mdecine prdictive et individualise que cette dmarche vise. Lapport de la pharmacogntique porte encore principalement sur le dterminisme de certains effets indsirables. Lhrdit influence qualitativement et quantitativement les rponses aux mdicaments travers la constitution gntique du sujet. Les gnes conditionnent la synthse et le taux des protines dont l'intervention est essentielle dans le devenir et l'action des mdicaments. La transmission de la rponse aux mdicaments se fait selon les lois de la gntique. En pratique, cela veut dire que si l'on constate une rponse particulire chez un membre d'une famille, ce caractre sera prsent chez les autres avec une frquence et une pntrance dfinies par les caractristiques gntiques. Cela peut impliquer une mesure d'exclusion de certaines substances dans une famille. Les variations peuvent porter sur la pharmacocintique et sur la pharmacodynamie.
4.5.1. Mise en vidence

La mise en vidence du caractre gntique d'une variation est plus ou moins difficile. On observe le phnotype. Lorsque la variation est due un gne unique pouvant exister selon plusieurs allles, d'influence importante dans le devenir ou l'action du mdicament, on constate l'existence de deux (ou plusieurs) sous-populations nettement distinctes. A l'oppos lorsque plusieurs gnes, d'influences modestes, interviennent, les sous-populations s'interpntrent largement. Le caractre hrditaire peut tre reconnu en tudiant des paires de jumeaux : la variabilit des rponses est significativement moins importante entre vrais jumeaux qu'entre faux jumeaux. En clinique, on procde au phnotypage pour tester un polymorphisme gntique portant sur la pharmacogntique grce : - soit des tests fonctionnels : administration dune substance de rfrence, dosage de la molcule mre et de son mtabolite, calcul du rapport (indice de mtabolisation). Ces tests prsentent un risque (faible), celui de ladministration dune substance exogne, mais, surtout, leur rsultat peut tre influenc par une variabilit dorigine non gntique - soit des test in vitro sur prlvement sanguin ou biopsie de mesure dactivit enzymatique ou de fixation sur des rcepteurs. Le gnotypage, sur prlvement sanguin, fait appel aux techniques de gntique molculaire. Sil met en vidence directement la modification gntique, il ne renseigne pas sur ses consquences fonctionnelles.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.5.2. Polymorphisme gntique et pharmacocintique

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Selon la rgle un gne, une enzyme , l'hrdit rgle la nature et l'activit des enzymes qui interviennent dans le mtabolisme des mdicaments. Les gnes conditionnent galement la synthse des protines de transport intervenant dans le franchissement des barrires : - anomalies de la rsorption - polymorphisme des enzymes de la mtabolisation phase I : polymorphisme du cytochrome P.450 et de ses iso-enzymes alcool et aldhyde dshydrognases phase II : polymorphisme porte sur tous les enzymes des conjugaisons.
4.5.3. Polymorphisme gntique et pharmacodynamie

La gntique peut intresser la synthse des rcepteurs ou bien celles d'enzymes et de protines intervenant dans le processus biochimique conscutif au stimulus. La sensibilit au mdicament est alors modifie. Exemples portant sur le polymorphisme des rcepteurs : - rcepteurs la ryanodine et hyperthermie maligne aprs anesthsie - polymorphisme du rcepteur 2 et rponse aux -bloquants - polymorphisme du transporteur de la srotonine et rponse aux antidpresseurs inhibiteurs de la recapture de la srotonine. Exemples portant sur le polymorphisme des enzymes : - dficit en glucose-6-phosphate-dshydrognase (crise hmolytique) - dficit en pseudocholinestrases (prolonge l'effet des curarisants) - enzyme de conversion de langiotensine et inhibiteurs.
4.5.4. Pharmacogntique humaine clinique

Les variations dans la cintique ou les effets des mdicaments peuvent tre quantitatives ou qualitatives. La plupart des variations quantitatives nont pas de consquences cliniques videntes. Tout au plus, elles peuvent ncessiter des adaptations de posologie. Mais il nen est pas toujours ainsi : - une rponse insuffisante due soit un dfaut dabsorption, une mtabolisation trop rapide, une limination accrue, soit une hyposensibilit de la cible, peut tre surmonte par une augmentation des doses ou de la frquence dadministration, mais expose lapparition accrue deffets secondaires - linverse, une rponse exagre peut faire courir des risques en dbut de traitement, mais peut tre corrige par une diminution de la posologie. Les variations qualitatives sont en rgle plus spectaculaires entranant une rsistance au traitement ou un effet indsirable : - labsence de rponse au traitement rsultant dune modification de la cible oblige changer de mdicament : les malades sont des non rpondeurs - lapparition deffets indsirables , on parle d idiosyncrasie .
4.5.5. Pharmacogntique et effets nocifs cliniques

En se limitant des cas qui posent des problmes pratiques au mdecin, les effets nocifs lis la pharmacogntique peuvent pragmatiquement tre classs en deux catgories (voir chapitre 6.4.) : - gne silencieux : la personne ne prsente aucune particularit apparente. Seule, l'administration du mdicament met en vidence l'existence d'un allle particulier.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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Ce cas peut tre dangereux si la raction inattendue est agressive pour le sujet. L'allle peut tre habituellement dpist par des examens biologiques pralables ; encore faut-il qu'ils apparaissent suffisamment utiles pour tre effectus. - maladie gntique : le patient prsente une pathologie apparente, une maladie gntique Ce diagnostic implique des ractions atypiques certains mdicaments. Le caractre tant hrditaire, la mme affection et les mmes ractions doivent tre redoutes dans la famille. Cependant, la raction mdicamenteuse atypique peut parfois tre rvlatrice de la maladie.
4.5.6. Pharmacogntique animale

Il existe videmment une pharmacogntique chez les animaux. Certains de ces aspects sont susceptibles de nous intresser : - rsistance des bactries aux antibiotiques La rsistance aux antibiotiques se transmet hrditairement aux bactries filles. Ce phnomne est d'une importance considrable puisqu'il entrane l'inactivit de l'antibiotique vis--vis de la souche intresse et l'chec de la thrapeutique. Il importe d'en connatre le dterminisme pour utiliser rationnellement les antibiotiques. - rsistance des parasites aux antiparasitaires Certaines rsistances acquises de parasites sont de type gntique. C'est le cas par exemple pour les plasmodium du paludisme. Dans certaines zones d'endmies, des substances deviennent inefficaces. - exprimentation animale en pharmacologie On a intrt en pharmacodynamie de contrler au maximum tous les facteurs de variation. On limite ainsi l'cart-type, ce qui permet de comparer plus aisment les doses successives d'une mme substance ou l'effet de plusieurs produits et de mettre en vidence des diffrences relles d'activit. On cherche donc avoir des animaux homognes au point de vue gntique. Pour cela, on utilise des lignes pures obtenues en croisant chaque gnration les frres et les surs. On montre qu'au bout de quelques gnrations, tous les gnes sont homozygotes. Tous les animaux sont donc alors identiques au point de vue gntique. Ceci a permis la slection d'allles particuliers, habituellement rcessifs, que l'on peut ainsi maintenir. On dispose alors d'un matriel animal qui prsente des ractions atypiques ou des pharmacocintiques particulires (exemple : rats GUNN dpourvus de glucuronyltransfrase). Actuellement, la gnomique permet disoler et dinsrer ou de supprimer des gnes intressants (animaux transgniques ou knock out).
4.6. Maladies : pathopharmacologie

L'existence d'un tat pathologique peut modifier les effets d'un mdicament. Les mcanismes peuvent tre pharmacocintiques ou pharmacodynamiques. Un certain nombre d'exemples sont connus. Pour le mdecin, c'est une question d'information et de documentation. Tout n'est que cas particulier. Inversement un mdicament administr pour traiter une pathologie, peut en aggraver une autre !

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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Modification physiologique

Mcanisme

Pathologie de cause

Rponse modifie pour

VARIATIONS PHARMACOCINETIQUES Absorption stase gastrique malabsorption per os migraine insuffisances cardiaque ou pancratique, syndrome nphrotique maladie de Biermer ictres voies SC, IM Distribution fixation sur albumine permabilit BHM Mtabolisme Elimination collapsus insuffisance rnale mningites insuffisance hpatique insuffisance rnale phnytone antibiotiques antalgiques mdicaments liposolubles

vitamine B12 vitamines liposolubles

VARIATIONS PHARMACODYNAMIQUES Rcepteurs anticorps absence myasthnie diabte insipide nphrogne hypoparathyrodisme Couplage rponse exagre rponses inattendues insuffisance respiratoire insuffisance rnale dpresseurs centraux actylcholinomimtiques, curares vasopressine, antidiurtique hormone

Pathopharmacologie : exemples.

4.7.

Grossesse

La consommation mdicamenteuse au cours de la grossesse est loin d'tre ngligeable. Elle augmente en fin de grossesse. Les tudes montrent que presque toutes les femmes prennent au moins un mdicament au cours de leur grossesse, et la moiti au moins un pendant le premier trimestre. Une bonne partie (30 %) est consomme par automdication. En rgle gnrale, les modifications prsentes par l'organisme maternel au cours de la grossesse se compensent plus ou moins et les consquences cliniques sont nulles ou trs faibles.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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Le problme, mais il est majeur, est que les mdicaments peuvent interfrer avec la fonction de reproduction soit en l'inhibant (contraception), soit en entranant des effets nocifs (cf. chapitre 6.6.).
4.8. Rythmes biologiques : chronopharmacologie

Un grand nombre de fonctions physiologiques prsentent des variations priodiques d'activit (exemples : temprature corporelle, scrtion surrnale, excrtion urinaire du potassium, menstruation, etc.). Ces variations sont dtermines par des horloges biologiques ayant leur rythme propre. Dans de nombreux cas cependant, ce rythme est soumis celui de variables externes qui imposent le leur : ce sont les synchroniseurs (par exemple : lumire, alimentation etc.). L'isolement d'un sujet dans une grotte sans repres temporels, permet de mettre en vidence que l'alternance veille/sommeil normalement synchronise sur 24 heures, a un rythme spontan de 20 48 heures selon les sujets. Suivant ltat de lorganisme soumis ces variations, les effets des mdicaments peuvent tre influencs en modifiant : - leur pharmacocintique - cycliquement la sensibilit du tissu cible (pharmacodynamie). Les applications pratiques de la chronopharmacologie restent peu nombreuses en dehors de la corticothrapie au long cours et des anticancreux.

Variations mensuelles Variation de la sensibilit des organes sexuels fminins aux effets des strognes et des progestatifs selon le stade du cycle menstruel. Variations quotidiennes (rythmes circadiens ou nycthmraux) : - cycle de la sensibilit des rcepteurs : corticodes (figure 24-3). Le fonctionnement de l'axe hypophyso-surrnalien (et la scrtion de glucocorticodes) prsente un maximum en dbut de matine. C'est le moment o l'hypophyse est la moins sensible aux hormones circulantes. Au cours des traitements par les corticodes, l'administration du mdicament le matin permet d'viter un freinage excessif de l'hypophyse et de la surrnale. A l'inverse, si l'on veut inhiber leur fonctionnement, comme dans l'hyperplasie andrognique, il faut le donner le soir - cycle pharmacocintique : il existe un cycle du pH urinaire qui est plus lev le jour que la nuit. Pour un acide faible, l'limination est donc plus rapide (et la dure d'action plus courte) si le mdicament est donn le matin que le soir. C'est l'inverse pour une base faible. Cycle cellulaire Certains anticancreux ne sont actifs que sur des cellules en division et non pendant leur phase de repos. On les administrera donc des intervalles rguliers de manire atteindre les premires. Cette manire de faire vite d'exposer l'organisme en permanence au produit et permet d'utiliser de plus fortes doses tout en amliorant la tolrance.

Chronopharmacologie : exemples.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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Mdicaments corticodes

ACTH S

Hormones corticodes figure 2.5.-3 : rythmes circadiens, les corticodes - HT hypothalamus, H hypophyse, ACTH hormone corticotrope, S corticosurrnale.

4.9.

Habitudes et comportements

4.9.1. Alimentation

Les aliments et la digestion peuvent intervenir sur la pharmacocintique des mdicaments. Au point de vue de l'absorption, les aliments peuvent la diminuer, la retarder ou l'augmenter selon la substance considre, moins qu'ils n'aient aucune influence. La vidange gastrique est retarde par les repas, les graisses, les acides, ce qui peut augmenter l'absorption des substances qui sont lectivement rsorbes ce niveau et ralentir celle des autres. Par contre, l'administration de grandes quantits de liquide acclre cette vidange et a l'effet inverse. La modification du pH gastrique peut galement modifier labsorption des acides et bases faibles (exemples : les laitages sont alcalins et le coca-cola est acide). L'alimentation accrot la motilit intestinale. Il en est ainsi en particulier des fibres non digestibles. La rduction du temps de transit peut diminuer la quantit absorbe. Le dbit sanguin intestinal est augment au cours de la digestion, ce qui favorise l'absorption. Les scrtions enzymatiques digestives peuvent favoriser ou dfavoriser l'absorption des substances selon le cas. La scrtion acide gastrique favorise l'absorption des acides faibles et diminue celles des bases faibles. Celle de bile favorise l'absorption des substances liposolubles. Certains mcanismes actifs d'absorption peuvent tre rduits par comptition avec des nutriments. En rgle gnrale, l'administration d'eau (outre le fait qu'elle minimise le risque de blocage des comprims et de lsions caustiques) ou de formes liquides augmente l'absorption, ceci sans doute en raison d'une vidange plus rapide de l'estomac et d'une dispersion et dissolution plus aises du mdicament dans le milieu.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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Enfin, et peut-tre surtout, certains mdicaments peuvent former des complexes avec des substances alimentaires. Ces complexes sont rejets dans les selles et l'activit disparat. A l'inverse, la dissolution de principes actifs lipidiques dans les graisses ou l'alcool alimentaires peut favoriser leur absorption. D'une manire gnrale, tout ce qui ralentit le transit (aliments, mdicaments, constipation, etc.) ralentit l'absorption mais augmente la quantit absorbe, et vice-versa. Ceci n'a d'importance pratique, en rgle, que lorsqu'un effet immdiat est dsir (analgsiques, hypnotiques). Par contre, pour les traitements chroniques, l'tat d'quilibre s'tablit au mme niveau. La composition du rgime alimentaire, la prsence de certains aliments ou de certains contaminants non alimentaires peuvent entraner une induction ou une inhibition enzymatiques, modifier la cintique de certaines substances, leurs taux plasmatiques et tissulaires, donc leurs effets. Ces phnomnes prennent place soit au niveau des enzymes de mtabolisation des mdicaments (cytochromes et tout particulirement le CYP3A4), soit au niveau des systmes cellulaires de rejet (P glycoprotine). Nos connaissances en ce domaine sont fragmentaires et portent sur des substances tests (antipyrine, thophylline, phnactine) ; voici quelques exemples (on se gardera de gnraliser) : - les rgimes riches en protides sont inducteurs enzymatiques, les rgimes riches en glucides inhibiteurs - les choux, les choux de Bruxelles, les choux-fleurs sont inducteurs - la viande grille qui contient des rsidus charbonneux riches en carbures polycycliques, active le mtabolisme hpatique par rapport la viande bouillie - les insecticides, les pesticides, les additifs, etc. prsents dans les aliments en tant que rsidus sont galement parfois inducteurs. En pratique, l'incidence relle sur l'efficacit thrapeutique semble rester minime, sauf quelques cas particuliers. Mais pas toujours : - le jus de pamplemousse est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il empche le mtabolisme intestinal des mdicaments et leffet de premier passage. Il augmente donc leur biodisponibilit. Son usage est formellement contre-indiqu lors de nombreux traitements ! - lexemple inverse est celui, historique, de la tisane traditionnelle de millepertuis, inducteur enzymatique qui diminue la biodisponibilit. Les aliments amliorent en gnral la tolrance gastrique.

Pendant ou en dehors des repas ? Pas de rgle gnrale : consultez la documentation.

4.9.2. Alcool

L'alcool influence les effets des mdicaments de 3 faons : - par dpression centrale

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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L'alcool fortes doses est un dpresseur du systme nerveux central. Il potentialise les effets des mdicaments dpresseurs centraux.

Il peut en rsulter une somnolence et une diminution de la rapidit des rflexes qui peuvent tre dangereuses en cas de conduite d'engin ou d'automobile. Il aggrave le pronostic des intoxications par ces substances ; il favorise la survenue de comas pour des doses parfois thrapeutiques. Les principaux dpresseurs centraux viss sont les sdatifs, les hypnotiques, les tranquillisants, les neuroleptiques, les analgsiques et les antihistaminiques. Les effets de l'association de l'alcool avec des stimulants centraux sont imprvisibles. Il n'existe pas de preuve, en particulier, que le caf soit un antidote des effets dpressifs de l'alcool. - en modifiant leur pharmacocintique L'alcool modifie l'activit des enzymes microsomiales. En dose unique et massive, l'alcool inhibe le mtabolisme hpatique de nombreux mdicaments ; il potentialise donc leurs effets et peut les rendre toxiques. L'alcool aggrave le pronostic des intoxications mdicamenteuses. En absorption continue, l'alcool est un inducteur enzymatique qui rduit donc les effets des mmes mdicaments.

En doses rptes, lalcool est un inducteur enzymatique. En dose unique et massive, lalcool est un inhibiteur enzymatique.

- par raction vasomotrice Le syndrome vasomoteur mdicament-alcool , souvent appel syndrome antabus , est provoqu par l'absorption d'alcool chez des malades prenant certains mdicaments. Cliniquement, il s'agit d'une rubfaction intense du visage, du cou et de la partie suprieure du thorax, de couleur pourpre violac. Elle s'accompagne d'une sensation de cuisson. Il existe un malaise gnral avec cphales, vertiges, palpitations, tachycardie et hypotension. L'accs dure de un quart d'heure quelques heures et est en gnral suivi d'endormissement. Des aspects svres avec collapsus peuvent s'observer, ainsi que des accidents vasculaires sur des terrains prdisposs. Le mcanisme de cette vasodilatation est classiquement attribu une inhibition par le mdicament de l'actaldhyde-dshydrognase qui catabolise l'actaldhyde form partir de l'alcool :
alcool thylique CH3 CH2 OH actaldhyde CH3 - CHO actaldhyde dshydrognase acide actique CH3 - COOH

Les substances susceptibles de provoquer la raction vasomotrice mdicament-alcool d'une manire plus ou moins intense, sont :

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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+++ ++ ++ +

disulfirame nitrofuranes coprin noir dencre imidazols dont mtronidazole chlorpropramide tolbutamide quinacrine

ANTABUS

cures de dgot antibiotiques champignon antimycosiques antibiotique hypoglycmiant oral hypoglycmiant oral antipaluden

FLAGYL DIABINESE DOLIPOL

+ ++-

Les malades traits par ces produits doivent tre prvenus d'avoir viter la prise d'alcool. En thrapeutique, les proprits du disulfirame ne sont pratiquement plus employes dans les cures de dgot (on provoque volontairement la raction. On vise empcher la prise d'alcool en raison de ses consquences dsagrables et crer un rflexe conditionn de dgot. Les rcidives sont frquentes aprs arrt du mdicament).
4.9.3. Tabac

La cigarette contient un grand nombre de principes actifs : nicotine, carbures polycycliques, cadmium, acroline, rsidus d'insecticides et de pesticides, etc. Parmi ceux-ci, les carbures polycycliques sont des inducteurs enzymatiques, mais qui n'affectent que le mtabolisme d'un certain nombre de mdicaments. La dmonstration chez l'homme de ces effets a pu tre faite dans certains cas, sans que leurs consquences pratiques soient toujours bien claires. C'est ainsi que, toutes choses gales par ailleurs, les taux plasmatiques de certaines substances sont plus bas chez les fumeurs que chez les non-fumeurs ; dans certains cas, une diminution de l'activit pharmacodynamique a pu tre mise en vidence (exemples : pentazocine, chlorpromazine, diazpam, chlordiazpoxide, propoxyphne).

Le tabagisme est inducteur enzymatique.

4.10. Etat psychologique

Dune manire gnrale, il intervient dans l'effet placebo (voir chapitre 2.2.). Il peut expliquer ou sous-tendre des ractions paradoxales c'est--dire des effets opposs ceux esprs ou inattendus. Quelques exemples : - la motivation : un sdatif entrane le sommeil chez celui qui veut dormir mais apaise et rend plus efficient un sujet anxieux attel une tche - la personnalit : les extravertis peuvent mal supporter un sdatif - la vigilance : son tat initial excessif peut modifier les effets des mdicaments destins la corriger (exemple : l'excitation d'un enfant peut tre augmente par un sdatif)

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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- l'humeur : son tat initial, quel quil soit, est accentu par les amphtamines (anxit, euphorie). Si certains exemples sont bien connus, on peut avoir des surprises

5. ENVIRONNEMENT
5.1. Milieu socioprofessionnel, influences culturelles

Ces influences sont peu tudies, mais certainement importantes. L'essentiel est en relation avec l'effet placebo/nocebo. Certaines touchent la confiance (ou la mfiance) envers les mdecins, le service, les mdicaments D'autres sont fondes sur des lments plus objectifs. Exemples : - les travailleurs manuels supportent mal les mdicaments perturbant la coordination des mouvements ou diminuant la force musculaire - les conducteurs d'engins ou de vhicules sont sensibles aux perturbations de la vigilance, de mme que les intellectuels pour dautres raisons.
5.2. Lumire

Linfluence gnrale de la lumire sur ltre humain reste mal connue, mais est certainement importante. Elle joue un rle de synchronisateur pour certains rythmes circadiens physiologiques et par l peut influencer les effets de certains mdicament (cf. 4.8 ci-dessus). Cas particulier, la lumire (en particulier les ultraviolets) est indispensable la formation de la vitamine D dans l'organisme partir de ses prcurseurs. Ce sont surtout les phnomnes de photosensibilisation qui revtent une importance pratique. A la suite de l'administration de certains mdicaments (appels photosensibilisateurs ) l'exposition la lumire solaire provoque des ractions anormales des tguments, les lucites mdicamenteuses. Il s'agit de la rencontre au niveau de la peau d'un photosensibilisateur avec une longueur d'onde efficace. A noter qu'il s'agit de lumire, ce qui n'est pas synonyme de soleil (encore que la plupart des ractions soient observes en t, en vacances, lors de bains de soleil, en raison de l'allgement de l'habillement). Cliniquement, les lsions sont limites aux parties dcouvertes (et dans le cas d'administration locale, aux rgions traites). Schmatiquement, il peut s'agir : - d'rythmes simples ou bulleux - de manifestations allergiques, prurit, urticaire, eczma - de pigmentation (traitements de longue dure). Le mcanisme fait appel l'absorption d'un photon (U.V. en gnral) par les molcules de mdicament prsentes dans le derme. Seuls les photosensibilisateurs sont capables d'une telle absorption. Il existe alors deux possibilits : - dans la phototoxicit, il y a lsion des tissus, soit par l'nergie libre lors du retour l'tat de base de la molcule porte un tat excit par la lumire, soit par un radical libre form par arrachement d'un lectron. La phototoxicit est constante ds qu'un sujet prenant le mdicament subit une exposition lumineuse suffisante - dans la photo-allergie, le mdicament excit forme un haptne qui ragit avec une protine tissulaire pour former un antigne. Seuls certains sujets prsentent la raction immunitaire.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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Il convient de prvenir les malades d'viter l'exposition directe la lumire solaire vive pendant la dure du traitement. L'information est porte dans les rsums des caractristiques des produits ds qu'elle est connue, ce qui n'est pas toujours le cas, lors de la premire commercialisation. Le diagnostic repose sur les circonstances de survenue, la topographie des lsions et ventuellement des tests d'exposition.

PHOTOSENSIBILISATEURS - par voie gnrale familles chimiques : tous les sulfamides (phototoxicit et surtout photo-allergie) (+) toutes les phnothiazines (phototoxicit et pigmentation (+) les thymoanaleptiques tricycliques les psoralnes (++) les ttracyclines, tout spcialement la dmclocine (++) les quinolones l'acide nalidixique (ractions bulleuses) (++) la grisofulvine l'amiodarone

substances isoles :

- par voie locale les salicylanides halogns (antiseptiques, dodorants, savons) (+) l'osine, la fluorescine et l'hexachlorophne (antiseptique) le coaltar ou goudron de houille et ses drivs (+) les furocoumarines utilises dans les parfums et produits de bronzage : essences de citron, de lavande, de crat et surtout de bergamote (++) les psoralnes, les sulfamides et les phnothiazines par voie locale (+)

5.3.

Conditions mtorologiques

En gnral, leur influence reste inconnue (saisons, vents, pression atmosphrique, rayonnement cosmique). Elle est, on le sait, souponne dans la frquence de certaines pathologies (infarctus). A l'inverse, certains mdicaments peuvent perturber les ractions de l'organisme aux conditions extrieures, par exemple la chaleur. Il en est ainsi des parasympatholytiques (atropiniques) qui exposent au coup de chaleur en tarissant la scrtion sudorale.
5.4. Pollution

La pollution de l'air et de l'eau met les humains en contact avec de nombreuses substances chimiques. Le pouvoir inducteur de certaines (insecticides organochlors, hydrocarbures halogns, etc.) a t dmontr, ainsi que la modification du mtabolisme de certains mdicaments tests (antipyrine, strodes). D'autres seraient au contraire des poisons enzymatiques (plomb). Les consquences cliniques sont mal connues.

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2.5. Variations des effets, variations des rponses

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En conclusion Les effets des mdicaments chez l'homme peuvent donc tre influencs par de trs nombreux facteurs. Si on met part celles qui sont lies aux conditions d'administrations, ainsi que celles qui sont d'origine psychique, les influences se rpartissent entre les caractristiques individuelles (innes ou acquises) et l'environnement. On arrive ainsi un systme plurifactoriel o il est bien difficile (en dehors de l'exprimentation ou de certaines caractristiques gntiques), d'isoler la part de chacun. Les diffrences constates par exemple, dans le mtabolisme de certaines substances entre les indiens et les anglais sont-elles dues l'ethnie, au poids moyen, au rgime alimentaire, la pollution atmosphrique, etc. ?

D'un point de vue pragmatique, chaque individu est la rsultante de sa constitution et de son environnement, et est unique ; donc, tout ce que l'on peut dire en matire de posologies est statistique.

Voir aussi :

Chapitre 2.6. Chapitre 6.4.

Effets nocifs Pharmacogntique et effets nocifs

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2.6. Effets nocifs

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CHAPITRE 2.6.

EFFETS NOCIFS
Pathologie iatrogne mdicamenteuse

La prise de tout mdicament comporte un risque (seules les substances inefficaces sont sans risques et encore !). On cherche le rduire (par les tudes avant et aprs commercialisation, les prcautions demploi, le dpistage, linformation, etc.), mais on ne peut pas le supprimer : le risque zro nexiste pas. Les mcanismes conduisant un effet nocif sont nombreux, do laspect catalogue de ce chapitre. En clinique, le problme est abord par organe ou par syndrome (diagnostic dune hpatite, dune fivre, etc.).

1. ERREURS ET ACCIDENTS Les erreurs de fabrication doivent tre prvenues par le respect des bonnes pratiques de fabrication et par les contrles. Les erreurs graves sont devenues exceptionnelles. Tout dfaut, mme sans consquence srieuse, interdit la commercialisation du lot ou entrane son retrait sil a t mis sur le march. La malveillance et les actes criminels restent toujours possibles, mais sont heureusement exceptionnels. Les erreurs dadministration sont certainement frquentes. Elles ne sont pas forcment repres, car la plupart nont aucune consquence immdiatement visible. Il en est ainsi en rgle des oublis ponctuels, du non-respect de la posologie ou des carts dans les horaires de prise. Cependant dautres peuvent avoir des suites srieuses, voire dramatiques, comme des erreurs portant sur lidentit du patient, le produit administrer ou la voie dadministration.

2. EFFETS TOXIQUES

On appelle effets toxiques les manifestations nocives rsultant dun excs de mdicament.

Un poison (on dit plutt un toxique) est une substance trangre l'organisme, une prparation, une plante, etc. susceptible de provoquer des effets toxiques, voire mortels. Tout

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2.6. Effets nocifs

128

mdicament se transforme en poison lorsqu'il est absorb en quantit excessive : la dose fait le poison . La toxicologie tudie les accidents dus aux poisons.
2.1. Toxicit aigu

La toxicit aigu rsulte de l'absorption en une seule fois, d'une quantit excessive de toxiques. Ce sont les intoxications mdicamenteuses aigus qui nous concernent seules ici (voir chapitre 6.2.)
2.2. Surdosages

On parle de surdosage lorsque la rptition des administrations conduit la prsence dans lorganisme de quantits de mdicament suffisantes pour provoquer des effets toxiques, dailleurs semblables ceux de lintoxication aigu. Les processus y conduisant sont multiples : - une intolrance relative (cf. chapitre 2.4.). Dans une population, certains sujets, situs dans les premiers dciles de la courbe de GAUSS, prsentent des effets plus importants que la moyenne pour la mme dose - une posologie mal adapte, excessive - laccumulation : le rythme dadministration est plus rapide que le rythme dlimination. Ceci intresse surtout les produits forte affinit tissulaire ou limination lente ou cintique non linaire. Cest donc prvisible et demande lajustement de la posologie. Dans certains cas, il faut interrompre priodiquement le traitement ( fentres thrapeutiques ) - chez certains malades, le surdosage vient dun dficit dlimination ou de transformation du principe actif, soit quil rsulte de troubles pathologiques (insuffisance rnale), soit de caractristiques individuelles innes (pharmacogntique) ou acquises (ge), soit dune interaction.
2.3. Thsaurismoses

On dsigne sous le nom de thsaurismose la fixation irrversible (ou trs difficilement rversible) dun mdicament dans un tissu. Il sagit surtout de mtaux. Ce phnomne, cause de pathologies (hmochromatoses, maladie de WILSON), se rencontre aussi avec des mdicaments en contenant (argent, thorium, cuivre, fer).
2.4. Toxicit chronique

On parle de toxicit chronique lorsque la rptition des administrations pendant un temps suffisant, est suivie de lsions tissulaires caractristiques du produit. La toxicit chronique est donc dose dpendante et sa frquence crot avec la dure du traitement. Elle est prvisible et sa survenue peut parfois tre dcele prcocement par la surveillance du traitement. Les lsions rgressent en principe plus ou moins vite l'arrt du traitement. Il arrive cependant que la rgression soit incomplte.
2.5. Toxicit cumulative

On rserve le nom de toxicit cumulative au cas o chaque administration provoque une lsion lmentaire irrversible. Les manifestations cliniques surviennent lorsquune dose seuil est atteinte, en additionnant la totalit des quantits reues tout au long de la vie.

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2.6. Effets nocifs

129

3. EFFETS INDESIRABLES Les effets indsirables sont les effets nocifs des mdicaments survenant dans les conditions usuelles demploi. Dfinitions rglementaires (article R 5144-4 du Code de la Sant Publique) :

Effet indsirable : raction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilises chez lhomme pour la prophylaxie, le traitement, ou le diagnostic dune maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification dune fonction physiologique, ou rsultant dun msusage du mdicament ou du produit. Effet indsirable grave : effet indsirable ltal, ou susceptible de mettre la vie en danger ou entranant une invalidit ou une incapacit importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congnitale. Effet indsirable inattendu : effet indsirable dont la nature, la svrit ou lvolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le rsum des caractristiques du produit.

Le msusage est dfini comme une utilisation non conforme aux recommandations du rsum des caractristiques du produit (voir chapitre 5.4.). La survenue dune manifestation morbide au cours dun traitement constitue un vnement. Un vnement ne devient un effet indsirable que lorsque lon peut mettre en vidence une relation de cause effet (imputabilit). Cette relation est une probabilit beaucoup plus souvent quune certitude (voir chapitre 5.6.). En pratique clinique, le problme des effets indsirables des mdicaments est majeur et justifie lexistence dune activit de dpistage et de conseil, la pharmacovigilance (voir chapitre 5.6.).
3.1. Effets indsirables pharmacodynamiques

Ce sont les consquences nuisibles des effets pharmacodynamiques propres la molcule. Ils sont donc constants une dose donne : - ceux dus leffet principal sont invitables - ceux dus aux effets secondaires peuvent tre minimiss en changeant de forme galnique ou en modifiant la molcule.
3.2. Effets nocebo

Les effets nocebo sont lis la prise du mdicament et non la nature ou aux effets pharmacodynamiques de celui-ci (voir chapitre 2.3.). Ils sont de nature psychique et non biologique. Individuels et alatoires, concernant peu ou prou tous les malades, les effets nocebo sont sans doute les effets indsirables les plus frquents. Ils restent en rgle bnins, mais perturbent trs souvent lobservance du traitement.

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2.6. Effets nocifs 3.3. Effets indsirables immunologiques

130

L'allergie mdicamenteuse est due des ractions immunitaires lies la rptition des administrations (voir chapitre 6.4.). Ces ractions se rattachent aux mcanismes habituels de lallergie. Les manifestations cliniques, plus ou moins frquentes selon les mdicaments, sont similaires celles de lallergie banale des plus bnignes aux plus dramatiques.
3.4. Effets indsirables anaphylactodes

Les effets anaphylactodes sont des manifestations nocives cliniquement proches des manifestations immunologiques lies aux immunoglobulines IgE (urticaire, bronchospasme, choc). Mais elles ont un mcanisme diffrent, habituellement une libration brutale dhistamine.
3.5. Effets indsirables pharmacogntiques

La survenue de certains effets indsirables est lie la constitution gntique particulire du malade (voir chapitres 2.4.et 6.4.). Ils nintressent que certains individus, mais sont constants chez ceux-ci. Les effets indsirables survenants chez des patients prsentant une maladie gntique sont a priori prvisibles. Ceux qui se produisent chez des patients prsentant un trait gntique silencieux le sont beaucoup plus difficilement (tests gnomiques ou biologiques ventuels avant le traitement).
3.6. Effets indsirables inexpliqus

Dans la plupart des cas, la possibilit de survenue dun effet indsirable donn avec un mdicament et sa frquence approche sont connues, mais son apparition chez un malade particulier reste inattendue, imprvisible et inexplique. On parle alors d' idiosyncrasie , ce qui est une manire de dire que lon ne sait pas.

4. DEPENDANCES
4.1. Pharmacodpendances

On appelle pharmacodpendance un tat psychique et quelquefois galement physique, rsultant de l'interaction entre un organisme vivant et une substance se caractrisant par des modifications du comportement et par d'autres ractions qui comprennent toujours une pulsion prendre la substance d'une manire continue ou priodique afin de retrouver ses effets psychologiques, et quelquefois d'viter le malaise de la privation. Cet tat peut s'accompagner ou non de tolrance. Un mme individu peut tre dpendant de plusieurs substances.

Telle est la dfinition donne en 1969 par lOMS des pharmacodpendances. Elle a lavantage de mettre en vidence leurs trois composantes constitutives : la dpendance psychique, la

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2.6. Effets nocifs

131

tolrance et la dpendance physique. Des dfinitions pour le classement des substances et la pratique clinique ont t plus rcemment tablies (voir chapitre 4.6.). Elles napportent rien quant au fond. Cest ltat de dpendance psychique envers une substance qui est la caractristique fondamentale de la pharmacodpendance. La tolrance et ltat de dpendance physique sont eux plus ou moins marqus ou mme compltement absents selon la substance concerne. Le vieux terme d' assutude correspond cette dfinition. Les substances qui entranent une pharmacodpendance sont en plein sens du terme des drogues . Selon l'ancien vocabulaire, les tats observs sont des toxicomanies provoques par des stupfiants .
4.2. Dpendances par rebond

On doit soigneusement distinguer la pharmacodpendance d'un autre tat qui se caractrise aussi par une prise ininterrompue de mdicaments. La dpendance par rebond intresse des mdicaments qui suspendent le cours de la maladie, sans que la cause disparaisse : l'arrt du traitement est suivi d'une rechute de la symptomatologie physique (rebond), ce qui impose la reprise de la thrapeutique. Mais il n'y a pas de dpendance psychique.

5. ABUS On parle plus prcisment dabus dune substance ou dabus de consommation lorsquil ny a ni dpendance physique, ni tolrance.

On appelle abus un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de mdicaments, accompagn de ractions physiques ou psychologiques nocives.

6. EFFETS NOCIFS ET REPRODUCTION Les problmes poss par les effets des mdicaments sur la ligne gnitale, l'embryon, le foetus, le nouveau-n sont d'une extrme gravit (voir chapitre 6.6.). Or, ces dangers ne peuvent pas tre toujours prvus. En effet, on ne peut pas effectuer dessais cliniques chez la femme enceinte pour des raisons thiques videntes. Il ny a pas de paralllisme constant entre lanimal et lhomme (une substance pouvant tre tratogne chez une espce et pas chez dautres) et toutes les substances dune mme classe pharmacologique ne sont pas forcment ou tratognes ou linverse sans danger. Les substances qui, administres la mre, entranent des malformations (tratognes) sont en principe exclues de la thrapeutique. Cette rgle comporte cependant des exceptions soit que la frquence des malformations soit faible, soit quelles soient relativement tolrables, soit

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2.6. Effets nocifs

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surtout que laffection traite soit svre et quil nexiste pas dautre traitement valable. Dans ces cas, la mise en place dune contraception efficace est recommande et, parfois, obligatoire.

7. EFFETS MUTAGENES ET CANCERIGENES Les pouvoirs mutagne (provoquer des mutations au niveau du gnome) ou cancrigne (induire lapparition dun cancer) dune substance chimique sont videmment recherchs systmatiquement et, en principe, lui interdisent de devenir un mdicament. Cette recherche est cependant difficile et les rsultats parfois dlicats interprter (voir chapitre 5.2.). Cette rgle nest cependant pas absolue. Certains mdicaments sont srement cancrignes, au moins dans certaines circonstances (anticancreux, hormones, etc.), mais sont indispensables et irremplaables. Il faut alors considrer la gravit de laffection traite, le bnfice escompt et limportance du risque. Cette apprciation varie avec chaque individu et il faut en particulier tenir compte de lexistence ventuelle de populations risques.

8. EFFETS NOCIFS DES EXCIPIENTS ET DES IMPURETES Tout excipient (colorant, dulcorant, etc.) peut provoquer des effets nocifs, bien que leur innocuit ait t a priori tudie. Il en est de mme des impurets invitables, mme si elles sont connues et contrles en cours de fabrication. Les effets indsirables sont surtout des allergies, mais pas toujours, et il peut y avoir des interactions cintiques par exemple, chez certains sujets prdisposs. Le paradoxe est quils ont souvent t voqus dune manire thorique en labsence dautre explication un effet indsirable, et en pratique trop souvent ngligs. La prsence dun excipient peut poser problme chez certains groupes de malades (sucre et diabtiques, alcool et enfants, gluten et maladie coeliaque, etc.). Il a t tabli une liste d excipients effets notoires , dont les nocifs ventuels, notamment allergiques, sont connus. Ces excipients sont mentionns dans les rsums des caractristiques des produits et dans les notices des spcialits. Ces mdicaments peuvent donc tre thoriquement vits par les patients risque. Encore faut-il queux ou leur mdecin connaissent cette particularit.

9. INTERACTIONS Les associations de mdicaments sont dues au mdecin dans sa prescription ou au malade de son propre fait. Elles sont voulues ou fortuites ou accidentelles. Elles sont indiffrentes, parfois bnfiques ou parfois dangereuses (elles justifient lorsqu'elles sont connues contreindications et prcautions d'emploi).

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2.6. Effets nocifs

133

Le gros problme est celui de leur signification clinique. Le nombre des interactions exprimentales est bien plus lev que celui de celles qui ont un rel impact en pratique. Pour le mdecin, seules ces dernires ont une importance (or, beaucoup de documentations brouillent les pistes). Le mdecin en a connaissance par le rsum des caractristiques du produit, le cahier des interactions du dictionnaire VIDAL, des logiciels et toutes autres sources d'informations qui mritent un regard critique (voir chapitre 5.9.).

Interactions : consultez la (bonne) documentation !

La possibilit dinteractions est pratiquement illimite et favorise par les habitudes de prescription (le nombre moyen de mdicaments en France par ordonnance est un peu suprieur 3 ; il peut tre beaucoup plus grand, notamment chez les personnes ges), ainsi que par les pratiques des malades.

Un adage en faveur chez les pharmacologues dit qu avec un mdicament, on sait ce qui se passe, avec deux, souvent, avec trois, rarement, avec plus, jamais

Voir aussi :

Chapitre 5.6. Chapitre 6.2. Chapitre 6.3. Chapitre 6.4. Chapitre 6.5. Chapitre 6.6.

Gestion des risques et pharmacovigilance Intoxications mdicamenteuses aigus Allergie mdicamenteuse Pharmacogntique et effets nocifs Pharmacodpendance Pharmacovigilance de la reproduction

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3.1. Transmission de linformation et messagers

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III

PARTIE

PHARMACOLOGIE DES MESSAGERS

Comment les mdicaments agissent sur linformation circulant dans lorganisme

CHAPITRE 3.1.

TRANSMISSION DE LINFORMATION ET MESSAGERS


Rappels physiologiques

1. TRANSMISSION DE LINFORMATION Les cellules changent en permanence des messages indispensables au fonctionnement harmonieux de lorganisme, selon trois modalits.
1.1. Transmission directe

Deux cellules jointives communiquent par des gaps , canaux reliant les membranes cellulaires et constitus par une protine, la connexine. Ils ne laissent passer que de petites molcules.
1.2. Transmission lectrique

Cest la propagation dun potentiel daction , cest--dire dune variation de la polarisation membranaire qui diffuse de proche en proche et est susceptible de passer dune cellule lautre au niveau dune connexion entre les membranes (synapse lectrique).

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3.1. Transmission de linformation et messagers 1.3. Transmission chimique

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La transmission chimique de linformation est le phnomne essentiel. Elle se fait par lintermdiaire dune substance chimique scrte par la cellule, le messager , qui atteint une cellule cible porteuse de rcepteurs spcifiques. Cest sur cette chane, scrtion, transmission, rception, quinterviennent les mdicaments pour la faciliter, la moduler, lentraver. Les messagers sont extrmement nombreux et, sils sont tous indispensables, leur rle est dune importance variable. Au point de vue chimique, on peut distinguer : - les amines, acides amins, peptides et protines - les autres familles chimiques, notamment les strodes, les drivs de lacide arachidonique La synthse des peptides et protines est soumise une rgulation gntique classique. La transcription dun gne conduit une protine prcurseur qui est ensuite clive pour donner naissance au messager. Les autres messagers sont issus de mtabolismes prenant place dans le cytoplasme cellulaire. Tous les messagers ont des rcepteurs spcifiques qui appartiennent lun des quatre types gnraux (voir chapitre 2.1.). On distingue quatre types de messagers (cette classification est schmatique et entre les cas typiques, il existe tous les intermdiaires). Cependant, une substance donne peut selon les circonstances se comporter comme appartenant lun ou lautre de ces types.
1.3.1. Neuromdiateurs (ou neurotransmetteurs)

ont pour origine des neurones agissent courte distance, au niveau de structures spcialises, les synapses ont une action rapide et brve ont comme cible des neurones ou des effecteurs (cellules ou organes qui excutent le message). Les principales hormones figurent dans le tableau suivant.
Noradrnaline Actylcholine Dopamine ATP GABA Glycocole acide Glutamique Srotonine Histamine NO

Dans le cerveau, de nombreux peptides (neuropeptides) sont des neuromdiateurs.


1.3.2. Hormones

ont pour origine les cellules scrtrices des glandes endocrines agissent longue distance, aprs avoir t vhicules par le sang ont une action lente et prolonge ont comme cible des effecteurs.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

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GH ACTH MSH FSH LH Prolactine TSH Oestrognes Progestrone Andrognes T3, T4 Calcitonine Minralocorticodes Glucocorticodes

Insuline Glucagon

Angiotensine Bradykinines Facteur natriurique atrial Endothline

Leptine Parathormone

1.3.3. Neuro-hormones

- ont pour origine des neurones - agissent moyenne ou longue distance, aprs avoir t vhicules par le sang - ont une action assez lente et assez prolonge - ont comme cible des effecteurs. Les principales neuro-hormones figurent dans le tableau suivant.
GHRH Somatostatine CRH TRH GnRH ADH (vasopressine) Ocytocine Adrnaline

1.3.4. Autacodes (ou hormones locales)

- ont pour origine des cellules parses, ne formant pas un organe distinct - agissent courte distance, par contigut sans connexion vraie, ou moyenne distance vhiculs par le sang - ont une action de rapidit et de dure variables - ont comme cible des effecteurs ou des cellules isoles ; la scrtion est autocrine lorsque la cellule cible est identique la cellule dorigine et elle est paracrine lorsque la cellule cible est diffrente. Les principaux autacodes figurent dans le tableau suivant.
PAF Bradykinine Kallidine Thromboxane A2 Prostacycline (PGI2) Leucotrines Prostaglandines Opiodes Gastrine VIP Srotonine Histamine Cytokines NO

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3.1. Transmission de linformation et messagers

138

2. NEUROMEDIATEURS
2.1. Notion de neuromdiateur

On dsigne sous le nom de neuromdiateurs (ou neurotransmetteurs) les substances chimiques qui assurent la transmission de linflux nerveux (cest--dire de linformation) au niveau des synapses.

On dcrit un trs grand nombre de neuromdiateurs. Ceux dont le rle est dmontr et qui sont la base de la conception classique, sont au nombre dune dizaine, les postulants sont beaucoup plus nombreux. Ltude de la mdiation chimique de la transmission de linflux nerveux a permis de comprendre, au moins en premire approximation, le mcanisme daction de nombreux mdicaments et den dcouvrir beaucoup dautres. Cette approche pharmacologique est oprationnelle, mais reste rductrice. Elle ne saurait elle seule rendre compte de la complexit des phnomnes physiopathologiques et thrapeutiques.
2.2. Synapse

2.2.1. Transmission de linflux nerveux 2.2.1.1. Modle classique

La thorie de la neurotransmission est base sur le postulat de DALE : un neurone possde un mdiateur et un seul, quels que soient le nombre et la localisation de ses sites terminaux. Inversement, lensemble des neurones ayant le mme mdiateur constitue son domaine (ou son systme). Ce modle classique sapplique aux amines et aux acides amins neurotransmetteurs (noradrnaline, actylcholine, dopamine, srotonine, ATP, acide glutamique, GABA, histamine) tudis dans les chapitres suivants. - synthse : le mdiateur est synthtis dans le corps du neurone partir de prcurseurs. Ceux-ci entrent dans la cellule grce un mcanisme de transport actif spcifique (capture). La synthse comporte un nombre variable dtapes assures par des enzymes - stockage : le mdiateur gagne lextrmit axonale o il est stock dans des vsicules (ou granules), formations sphriques limites par une membrane cytoplasmique ; lexcs de mdiateur est dtruit dans le cytoplasme (figure 3.1.-1) - libration : la survenue du potentiel daction (influx nerveux) provoque louverture de canaux calciques, dits voltage dpendant ; lentre du calcium dans la cellule est responsable de la libration du mdiateur dans la fente synaptique. Elle se fait par exocytose , cest--dire par fusion des membranes vsiculaire et cytoplasmique (figure 3.1.-2) - effets : le mdiateur traverse la fente synaptique et vient se fixer sur ses rcepteurs. Ceux-ci sont situs sur la face externe de la membrane cytoplasmique dun neurone postsynaptique ou dun effecteur (organe, muscle lisse, glande, etc.). La stimulation de ces rcepteurs est responsable de leffet

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3.1. Transmission de linformation et messagers

139

- terminaison : le mdiateur disparat alors, ce qui permet le retour de la synapse au repos et la rend nouveau fonctionnelle. Trois mcanismes sont possibles selon les synapses : recapture : principalement par la membrane prsynaptique par transport actif et spcifique inactivation : le mdiateur est dtruit par une enzyme prsente dans la fente synaptique diffusion. La transmission de linflux nerveux est rapide (quelques millisecondes pour les mdiateurs dits rapides, de lordre de la seconde pour les mdiateurs dits lents). Les mdicaments interviennent pour faciliter, entraver ou reproduire les diffrentes tapes de cette transmission (figure 3.1.-3).
2.2.1.2. Modle classique et peptides

Dans le cerveau, de nombreux peptides jouent le rle de messagers. Dans la majorit des cas, ce sont des comdiateurs ou des neuro-modulateurs. La synthse des peptides est sous le contrle de gnes selon le processus classique de transcription. Elle aboutit des protines qui sont ensuite clives pour donner naissance aux messagers. Ceux-ci sont stocks dans des vsicules et librs par exocytose en rponse un signal intracellulaire. Les rcepteurs des peptides peuvent tre pr ou postsynaptiques. Ils sont de type 2 (protines G) ou 3 (tyrosine kinase), jamais de type 1 (canaux ioniques). Ils assurent une transmission lente de linformation. Leurs effets peuvent tre excitateurs ou inhibiteurs.
2.2.1.3. Deuxime modle

Il concerne notamment les peptides, les prostaglandines, loxyde nitreux. - la synthse du messager nest pas permanente, mais dclenche selon les besoins ; il ny a pas de stockage ni de vsicules - la libration se fait par diffusion travers la membrane prsynaptique.
2.2.2. Neuromodulation

La transmission linaire de linflux nerveux ainsi dcrite peut tre module par le mdiateur lui-mme et par dautres substances. Ces neuromodulateurs agissent soit sur le cycle du mdiateur, soit sur les rcepteurs ; leurs effets sont en rgle plus lents, de plus longue dure, et peuvent sexercer distance.
2.2.2.1. Modulation prsynaptique

Les terminaisons axonales prsynaptiques sont porteuses de rcepteurs dont la stimulation augmente ou diminue la libration du mdiateur (figure 3.1.-4). - autorcepteurs : le mdiateur lui-mme peut revenir stimuler des rcepteurs situs sur la membrane prsynaptique dont il vient dtre libr ; en rgle, cela freine sa libration (rtrocontrle) - htrorcepteurs : des rcepteurs prsynaptiques peuvent tre sensibles : soit des mdiateurs librs par dautres fibres nerveuses formant une vritable synapse axono-axonale

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3.1. Transmission de linformation et messagers

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soit des substances diverses libres proximit : - soit par les effecteurs : exemple : muscle lisse librant des prostaglandines inhibitrices ; cellules endothliales librant du NO excitateurs - soit dautres origines : exemple : la libration de noradrnaline est module par de nombreuses substances : angiotensine, excitatrice ; srotonine, adnosine, ATP, prostaglandines, histamines, enkphalines, dopamine, inhibitrices. Les rcepteurs prsynaptiques sont de type 2. Leffet final porte sur des canaux ioniques : soit sur louverture ou la fermeture de canaux calciques (respectivement augmentation ou diminution de la libration du mdiateur), soit sur louverture de canaux potassiques (hyperpolarisation et diminution de lexcitabilit membranaire).
2.2.2.2. Modulation postsynaptique

Des substances diverses (neuromdiateurs, hormones locales) peuvent modifier lexcitabilit de la membrane postsynaptique en modulant la permabilit des canaux calciques ou potassiques.
2.2.3. Cotransmission

Bien que le postulat de DALE reste la base de notre conception du fonctionnement du systme nerveux, il est maintenant prouv que les phnomnes rels sont beaucoup plus complexes. Les neurones librent un ensemble de mdiateurs et de modulateurs et toutes les terminaisons nerveuses dun mme neurone ne librent pas le mme mdiateur. Cependant, il existe toujours un mdiateur principal caractristique du neurone et de la synapse. Les autres substances, appeles comdiateurs , ont leurs propres rcepteurs post ou prsynaptiques. Leur intervention peut faciliter ou freiner la transmission de linflux nerveux, sa rapidit, sa dure. La proportion de mdiateur et de comdiateurs dpend de la frquence des impulsions dans le neurone. La signification physiologique et l'intrt pharmacologique de ces phnomnes sont souvent mal connus. La transmission du message est assure par le mdiateur principal en quelques millisecondes, tandis que les effets des comdiateurs sont lents. En pratique, cependant, le schma traditionnel reste largement oprationnel pour la comprhension de la pharmacologie.

Neurone Enzymes SYNTHESE P Vsicule de stockage P P

M
dgradation

protines de transport

figure 3.1.-1 : synthse et stockage du mdiateur (modle classique) - M mdiateur, P prcurseurs.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

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Influx Terminaison axonale Ca++

M fente synaptique figure 3.1.-2 : libration du mdiateur (modle classique).

PRESYNAPTIQUE
4. influx nerveux

1. capture prcurseurs

5. entre Ca++ 2. synthse

M 3. stockage 10. recapture 8. modulation 6. libration

9. diffusion

M
11. dgradation POSTSYNAPTIQUE neurone effecteur

7. fixation sur le rcepteur = EFFET

figure 3.1.-3 : mcanismes daction des mdicaments au niveau de la synapse - les chiffres de 1 11 indiquent les sites d'action possibles d'un mdicament sur le fonctionnement d'une synapse.
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3.1. Transmission de linformation et messagers

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Axone Neuromodulation prsynaptique Mdiateur autacode

+
1.1.1. M

M (autorcepteurs) o

muscle lisse intestinal Ach nAd

figure 3.1-4 : modulation prsynaptique - la neuromodulation peut tre le fait du mdiateur luimme (autorcepteurs prsynaptiques), du mdiateur dune synapse axo-axonale ou dune hormone locale libre par diverses cellules.

Exemple : au niveau de lintestin, lactylcholine libre par les terminaisons parasympathiques contracte le muscle lisse tandis que la noradrnaline libre par les terminaisons orthosympathiques le relche ; de plus, la noradrnaline possde des rcepteurs prsynaptiques au niveau du parasympathique dont la stimulation freine la libration dactylcholine, ce qui renforce le relchement du muscle lisse intestinal.

3. PHYSIOLOGIE DU SYSTEME NERVEUX Le systme nerveux : - rassemble les informations provenant de l'extrieur (les sens) ou de l'intrieur de l'organisme - intgre ces informations avec les donnes innes structurelles et celles acquises de l'exprience - commande les fonctions priphriques et contrle leur rgulation - est le support de la pense et du langage.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

143

Il est form de cellules particulires, les neurones ; leurs corps cellulaires forment des centres ou des ganglions ; leurs prolongements, les axones, des faisceaux ou des nerfs. Les terminaisons axonales entrent en contact avec d'autres neurones au niveau des synapses. L'information y circule sous la forme dinflux nerveux. On distingue le systme nerveux crbro-spinal et le systme nerveux autonome. En fait, cette distinction est grandement artificielle tant ils sont troitement intriqus, anatomiquement et fonctionnellement.
3.1. Systme nerveux crbro-spinal ou central (SNC)

Le systme nerveux crbro-spinal est souvent appel en pharmacologie systme nerveux central . C'est le systme de la relation avec l'extrieur, mis en jeu par la volont. Il comprend des centres hirarchiss et des nerfs. Les centres sont protgs par les os du crne et les vertbres et contenus dans les enveloppes mninges ; ils comprennent le cerveau, le tronc crbral, le cervelet et la moelle pinire. Les diffrents centres fonctionnels que l'on peut y isoler sont relis par des faisceaux. Pharmacologiquement, seules les substances capables de franchir la barrire hmatomninge peuvent avoir une action leur niveau. Les nerfs sont forms par des axones issus de centres prcdents ou s'y rendant. Ils sont myliniss : - les nerfs sensitifs renseignent l'organisme partir de leurs terminaisons distales (temprature, douleur, tact), ils sont centriptes. Les corps cellulaires sont situs dans le ganglion rachidien et font synapse dans les cornes postrieures de la moelle - les nerfs moteurs, centrifuges, commandent les muscles stris ; les corps neuronaux sont situs dans la corne antrieure de la moelle o ils relaient les faisceaux descendants, pyramidal et extrapyramidal.
3.2. Systme nerveux autonome (SNA)

3.2.1. Systmes ortho et para sympathiques 3.2.1.1. Organisation gnrale

Le systme nerveux autonome est dit aussi vgtatif . C'est le systme de la vie automatique et instinctive. Il assure le contrle et la rgulation des grandes fonctions vitales (digestion, respiration, circulation, reproduction). On distingue deux grands systmes vgtatifs : le systme parasympathique et le systme orthosympathique (on parle souvent et improprement, du systme sympathique, prenant le tout pour la partie, ce qui est source de confusions). Les centres vgtatifs sont sous corticaux : la plupart sont situs au niveau de l'hypothalamus, cerveau vgtatif , et du bulbe. Ils sont troitement relis avec le cortex et le systme nerveux crbro-spinal. Ils sont en connexion avec le systme endocrinien par l'intermdiaire de l'hypothalamus et de l'hypophyse. Les nerfs centriptes renseignent ces centres sur l'tat prsent des organes grce des capteurs priphriques (les terminaisons des nerfs de HERRING et de LUDWIG-CYON, situs au niveau du sinus carotidien et l'arc aortique sont l'origine de l'arc rflexe permettant la rgulation de la tension artrielle ; les chmorcepteurs concernent la respiration, etc.). Les

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3.1. Transmission de linformation et messagers

144

corps neuronaux sont situs dans le ganglion rachidien et pntrent dans la moelle par la racine postrieure ; les fibres ne sont pas mylinises. Les nerfs centrifuges ont en pharmacologie une importance capitale. Ils innervent le coeur, les muscles lisses et les glandes, qui constituent les effecteurs. Ils sont forms de deux neurones relis par une synapse intermdiaire (figure 3.1.-5). Les corps du premier neurone dont laxone forme la fibre prganglionnaire, sont situs au niveau du tronc crbral ou de la moelle : - pour l'orthosympathique, ces centres ont une disposition continue - les nerfs parasympathiques ont deux zones d'origine, le parasympathique crnien, au niveau des noyaux des nerfs crniens (III, VII, IX, X), le parasympathique sacr l'extrmit caudale. Le corps du deuxime neurone est situ au niveau de formations appeles ganglions vgtatifs (et parfois, incorrectement, ganglions sympathiques, prenant nouveau la partie pour le tout). Il existe des ganglions orthosympathiques et des ganglions parasympathiques. C'est l que se fait le relais entre les deux neurones. La synapse ganglionnaire est donc une synapse neuroneuronale. L'axone de ce deuxime neurone forme la fibre postganglionnaire du nerf vgtatif moteur. Elle se termine au niveau de l'effecteur qu'elle commande. Par extension, on parle de synapse neuro-effectrice. Pour l'orthosympathique, les fibres prganglionnaires sont courtes et les fibres postganglionnaires longues. Les ganglions sont situs prs de la colonne vertbrales et loin des organes (ganglions cervical suprieur, toil, cardiaque, semi-lunaire...). Pour le parasympathique, les fibres prganglionnaires sont longues et les fibres postganglionnaires courtes. Les ganglions sont situs loin de la colonne vertbrale prs des organes (ganglions gnicul, ophtalmique, plexus d'AUERBACH...).
3.2.1.2. Effets physiologiques des systmes ortho et para sympathiques

Quand il existe un certain degr de fonctionnement permanent, basal , de l'un de ces systmes, on parle de tonus ortho ou parasympathique. Ainsi, par exemple, il existe un tonus vagal au niveau du coeur et un tonus orthosympathique au niveau des vaisseaux. Un organe peut tre innerv soit par l'un ou l'autre des deux systmes vgtatifs, soit par les deux. Dans ce dernier cas, leurs effets sont en gnral opposs et l'tat actuel est fonction de l'intensit de leurs activits respectives.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

145

fibre pr-gg

Ach

Ach ganglions

nAd

fibre post-gg

Ach

E
S.N.A.

surrnale Ach

Ad figure 3.1.-5 : systme nerveux autonome, fibres centrifuges.

Attention ne pas confondre : - systmes orthosympathique ou parasympathique dont la dfinition est anatomique et physiologique - domaines adrnergique ou cholinergique (ou NANC, non adrnergique-non cholinergique) dfinis par la nature de leurs mdiateurs.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

146

Organe Effet COEUR rythme force conduction excitabilit VAISSEAUX muscle peau et viscres... coronaires T.A. MUSCLES LISSES bronches tube digestif vessie voies biliaires sphincters UTERUS gravide non gravide SECRETIONS POILS ORGANES SEXUELS OEIL pupille muscle Ciliaire pression I.O. RATE FOIE rection myosis contraction diminution stimulation bradycardie diminution ralentie

p Rcepteur M2 M2 M2 Effet tachycardie augmentation acclre augmente dilatation constriction constriction augmente M3 M3 M3 M3 M3 dilatation inhibition inhibition inhibition contraction contraction relaxation M3 rection M3 M3 M3 jaculation mydriase

o Rcepteur 1 1 1 1 2 1 1 2 2 2 2 2 1 2

dilatation ? dilatation ? diminue contraction contraction contraction contraction relchement

1 1 1

contraction glycognolyse 2 2

Effets physiologiques des systmes ortho et parasympathiques.


3.2.1.3. Innervation des vaisseaux

Les vaisseaux possdent une double innervation, ortho et parasympathique.

Il existe physiologiquement un tonus vasopresseur (la dnervation provoque une vasodilatation). Ce tonus est d'origine centrale ; il est transmis par l'orthosympathique. Ses variations semblent tre le principal facteur physiologique de la rgulation du calibre des vaisseaux. L'excitation de l'orthosympathique provoque une vasoconstriction.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

147

Il n'existe pas de tonus vasodilatateur ni de tonus parasympathique ; l'excitation du parasympathique provoque une vasodilatation, dont le rle physiologique est discut.
0 p

figure 3.1.-6 : innervation vgtative des vaisseaux - 1 : vaisseau dnerv ; 2 : tonus vasodpresseur orthosympathique physiologique ; 3 : excitation orthosympathique : vasoconstriction ; 4 : excitation parasympathique : vasodilatation.
3.2.1.4. Innervation de l'il

La pupille possde deux muscles, le dilatateur et le sphincter iriens : - le dilatateur irien est innerv par l'orthosympathique : les fibres prganglionnaires issues du sympathique cervical font relais dans le ganglion cervical suprieur ; les fibres postganglionnaires constituent les nerfs ciliaires longs. L'excitation de l'orthosympathique provoque une mydriase - le sphincter irien est innerv par le parasympathique : les fibres prganglionnaires issues du noyau d'origine du moteur oculaire commun, font relais dans le ganglion ophtalmique ; les fibres postganglionnaires constituent les nerfs ciliaires courts. L'excitation du parasympathique provoque un myosis. Le diamtre pupillaire actuel est d un quilibre entre les deux systmes.

Le sphincter (constricteur) irien rgule la pression intra-oculaire. Lhumeur aqueuse est scrte en permanence par les cellules pithliales ciliaires. Elle est vacue par le canal de SCHLEMM. La largeur de la voie de drainage entre les deux chambres de lil dpend de ltat de contraction du cristallin : elle slargit lorsquil se contracte et se rtrcit lorsquil se relche.

Le cristallin ne possde qu'un muscle, le muscle ciliaire. Il n'est innerv que par le parasympathique (nerfs ciliaires courts) ; les variations d'activit de celui-ci commandent le degr de contraction du muscle et permettent l'accommodation. L'orthosympathique n'a aucun effet sur le cristallin.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

148

Dilatateur irien

nerf ciliaire long

0!

Sphincter irien Sphincter irien

nerf ciliaire court

p!
gg. Ophtalmique

Cristallin

figure 3.1.-7 : innervation vgtative de lil.

3.2.1.5. Innervation du cur

Le coeur possde une double innervation autonome : - le parasympathique prend naissance dans le centre cardio modrateur bulbaire ; ses fibres prganglionnaires empruntent le vague. Les ganglions sont situs dans la paroi auriculaire et les fibres postganglionnaires sont trs courtes - l'orthosympathique prend naissance dans la colonne intermdio-latrale ; les fibres font relais dans le ganglion toil, quelques-unes dans le ganglion cervical suprieur. Les fibres postganglionnaires forment les nerfs cardiaques. Physiologiquement, la dnervation totale fait apparatre le rythme spontan du noeud sinusal, de l'ordre de 104 systoles par minute chez l'homme. Il existe un tonus cardio modrateur, dmasqu par l'administration d'atropine (150 220 battements par minute) et un tonus cardio acclrateur, dmasqu par les btabloquants (60 systoles par minute). Au repos, le tonus modrateur parasympathique l'emporte sur le tonus acclrateur orthosympathique. L'adaptation l'effort se fait par diminution du premier et/ou augmentation du second. Le tonus cardio modrateur trouve son origine dans la stimulation des 4 nerfs freinateurs (de HERRING et de CYON) par la pression artrielle carotidienne et sino aortique.

3.2.1.6. Innervation de la mdullo-surrnale

La mdullo-surrnale est l'quivalent d'un ganglion vgtatif du systme orthosympathique. Elle est innerve par le splanchnique (fibres prganglionnaires). Il n'existe pas de fibres postganglionnaires remplaces par la libration d'un mdiateur dans le sang, l'adrnaline.

3.2.2. Systme NANC

A ct de ces deux grands systmes, on dcrit sous le nom de systme NANC (non adrnergique, non cholinergique), un ensemble de fibres nerveuses dont le mdiateur nest ni la noradrnaline, ni lactylcholine.

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3.1. Transmission de linformation et messagers

149

Le domaine NANC est constitu par des fibres postganglionnaires centrifuges, anatomiquement autonomes ou incluses dans un systme sympathique, dont le mdiateur nest ni la noradrnaline ni lactylcholine mais une autre substance. Il peut sagir, par exemple : - de lATP (orthosympathique, effet : contraction des muscles lisses) - du GABA (intestin, effet : rflexe pristaltique), de la dopamine (orthosympathique rnal, effet : vasodilatation) - du NO (nerfs pelviens, effet : rection ; nerfs gastriques, effet : vidange gastrique). Leur existence est hors de doute, mme si leur signification reste souvent floue.
3.2.3. Systme nerveux intestinal

Au niveau de lappareil digestif, il existe un systme nerveux particulier appel systme nerveux intestinal (ou entrique). Il est form de trs nombreux neurones interconnects situs dans la paroi gastrique et intestinale (plexus entriques). Une partie de ces neurones est connecte aux fibres effrentes de lortho et du para sympathiques qui influencent son fonctionnement. Mais celui-ci est largement indpendant selon les informations sur ltat intestinal, reues de mcano et de chmo rcepteurs. Les mdiateurs de ces neurones sont nombreux (peptides, srotonine, NO, ATP, etc.).

4. AUTACODES On regroupe sous le nom dautacodes (ou encore dhormones locales) un nombre considrable de substances qui ont des rles physiologiques importants mais qui nentrent pas dans un cadre bien dfini la diffrence des neuromessagers, des hormones et des neurohormones. Ils ont en effet pour origine des cellules parses, ne formant pas un organe distinct et agissent courte distance, par contigut, sans connexion vraie, sur des systmes, cellules isoles plus que effecteurs bien individualiss. Ils sont plus comparables au bain du teinturier quau cblage lectrique (neuromessagers) ou aux ondes radio (hormones). Les autacodes agissent sur des rcepteurs spcifiques. On peut donc reprendre leur sujet tout ce qui a t dit sur ceux-ci (voir chapitre 2.1.). Il existe en pharmacologie des agonistes qui reproduisent totalement ou partiellement leurs actions, des antagonistes de comptition qui bloquent leurs rcepteurs, des substances qui accroissent, diminuent ou modulent indirectement leurs effets. Ils interviennent dans un grand nombre de processus, physiologiques et pathologiques, comme, notamment lhmostase et la coagulation, la douleur, linflammation, limmunit, la motricit et les scrtions digestives, etc. Sils napparaissent pas comme les grands fleuves du fonctionnement de lorganisme, ils constituent le rseau des ruisseaux et des affluents qui en conditionnent le droulement harmonieux. Sans tre videmment exhaustif, on donnera un aperu de quelques-unes de ces innombrables substances. On remarquera dailleurs qu lhtrognit du cadre correspond une dispersion

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3.1. Transmission de linformation et messagers

150

de leur tude qui contraste avec lexpos par domaines des neurotransmetteurs ; ce qui est videmment peu satisfaisant dun point de vue pharmacologique ! - Autacodes et neuromessagers de premire catgorie (mixtes) : srotonine (voir chapitre 3.5.), histamine (voir chapitre 3.9) - Autacode et neuromessager de deuxime catgorie (mixte) : NO (voir chapitre 3.8.) - Comdiateurs et neuromodulateurs des synapses, notamment peptides (par exemple : angiotensine, VIP) crbraux - Autacodes de la rgulation et des scrtions digestives, notamment la gastrine, le VIP, la prostaglandine PGE2 - Autacodes intervenant dans lagrgabilit plaquettaire et lhmostase primaire, notamment le thromboxane et la prostacycline - Facteurs de la coagulation - Autacodes de linflammation : histamine, cosanodes (voir chapitre 4.19.) - Autacodes de limmunit, notamment les cytokines, les interfrons (voir chapitre 4.24.) - Opiodes.

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3.2. Domaine adrnergique

151

CHAPITRE 3.2.

DOMAINE ADRENERGIQUE

1. MEDIATEURS

Le mdiateur du domaine adrnergique est la noradrnaline.

Cependant, au niveau de la mdullosurrnale, ladrnaline qui est un driv de la noradrnaline, la remplace.


Remarque : norpinphrine et pinphrine sont synonymes de noradrnaline et adrnaline.

Noradrnaline, adrnaline et leur prcurseur direct, la dopamine, forment la famille chimique des catcholamines (noyau catchol = benzne substitu par deux hydroxyles, plus une chane latrale amine).

2. DOMAINE ADRENERGIQUE

Le domaine adrnergique est constitu par lensemble des neurones dont le mdiateur chimique est la noradrnaline ainsi que par les cellules capables de librer de ladrnaline.

Lunit du domaine rsulte de lidentit des rcepteurs stimuls par ces deux substances. Le domaine adrnergique comprend : - des neurones vrais faisant partie : du SNA : fibres centrifuges postganglionnaires de lorthosympathique ; les synapses neuro-effectrices de lorthosympathique sont noradrnergiques du SNC : les corps des neurones noradrnergiques sont situs dans le tronc crbral et dans le bulbe, o ils forment des amas cellulaires numrots de A1 A11. Leurs axones formes des faisceaux : - faisceaux ascendants, compris dans le faisceau mdian du tlencphale, vers le cortex, lhippocampe, lhypothalamus - faisceau ascendant vers le cervelet - faisceau descendant bulbo-spinal, qui sarticule au niveau de la moelle avec les fibres prganglionnaires centrifuges du SNA
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3.2. Domaine adrnergique

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- des cellules intermdiaires situes dans les ganglions vgtatifs et dans les corpuscules carotidiens - des cellules chromaffines, constitutives de la mdullosurrnale. Celle-ci est lquivalent dun ganglion du systme orthosympathique ; les fibres postganglionnaires sont remplaces par la libration dadrnaline dans le sang.

3. SYNAPSE ADRENERGIQUE
3.1. Synthse

La synthse des catcholamines se fait partir de la tyrosine provenant de lalimentation ou de loxydation de la phnylamine, acide-amin indispensable (figure 3.2.-1). Elle est capte par les neurones adrnergiques grce un transport actif slectif (figure 3.2.2).
OH OH OH OH OH OH OH

!
CH2 CHCOOH NH2 TYROSINE

!
CH2 CHCOOH NH2 DOPA

!
CH2 CH2 NH2 DOPAMINE (mdulosurrnale)

!
CHOH CH2 NH2 NOR ADRENALINE

Tyrosine hydroxylase

Dopa decarboxylase

OH

OH OH

OH OH

OH

!
noyau pyrocatchol

!
CH2

!
CHOH CH2 NH CH3 ADRENALINE

!
phnyl-thyl-amine

CH2 CH2 NH2

CH2 NH CH3 EPININE

figure 3.2.-1 : synthse des catcholamines.

Dans le cytoplasme, la tyrosine est oxyde sur le cycle en dioxyphnylalanine ou DOPA, grce la tyrosine-hydroxylase ; cest ltape limitante.

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3.2. Domaine adrnergique

153

La DOPA est dcarboxyle, grce la dopa-dcarboxylase, en une amine, la dopamine. Celleci est capte par les vsicules synaptiques grce un mcanisme de transport actif. A lintrieur des vsicules, la dopamine est oxyde sur la chane latrale en noradrnaline par la dopamine-bta-oxydase. Les granules migrent vers les terminaisons axonales. Dans la mdullosurrnale, la dopamine est mthyle lextrmit de la chane latrale en pinine. Celle-ci est capte par les vsicules et y est transforme en adrnaline par la dopamine-oxydase. Les catcholamines libres prsentes dans le cytoplasme, sont dtruites par des enzymes, les mono-amino-oxydases (MAO).
Tyrosine Tyrosine DOPA Dopamine (D.A.) DA

MAO 2 -

nAd

nAd

recaptage

10 % COMT

nAd

90 %

nAd 1 1 2 figure 3.2.-2 : synapse adrnergique - Nad noradrnaline, DA dopamine, MAO mono-aminooxydases, COMT catchol-O-mthyl-transfrases.

3.2.

Fonctionnement

Larrive du potentiel daction la terminaison axonale entrane louverture des canaux calciques voltage dpendant et la libration de la noradrnaline par exocytose. La noradrnaline traverse la fente synaptique et se fixe sur ses rcepteurs spcifiques, les rcepteurs adrnergiques au niveau de la membrane postsynaptique. Elle possde une affinit et une efficacit pour ces rcepteurs ; leur stimulation est suivie de leffet.

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3.2. Domaine adrnergique

154

De plus, la noradrnaline possde des autorcepteurs situs sur la membrane prsynaptique, dont la stimulation freine sa propre libration. Cette neuromodulation est un phnomne important. La noradrnaline disparat par deux mcanismes : - 90 % est recapte par la terminaison prsynaptique et restocke - 10 % est inactive par une enzyme extracellulaire, la catchol-O-mthyl-transfrase, la COMT. Ladrnaline libre par la mdullosurrnale parvient aux mmes rcepteurs par voie sanguine.
Remarque : il est prouv quil existe une cotransmission, les mdiateurs secondaires tant lATP et le neuropeptide Y.

3.3.

Captage

Les terminaisons adrnergiques sont capables de recapter la noradrnaline prsente dans le milieu extrieur par transport actif. La noradrnaline est ainsi recycle. La spcificit de ce systme est large ; il intresse les trois catcholamines, certaines amines physiologiques (tyramine) et certains mdicaments chimiquement apparents. Il existe un deuxime systme capable de capter les catcholamines. Extraneuronal, il est situ au niveau des vaisseaux, du coeur, des glandes, etc. Il neutralise les excs de catcholamines circulantes et contribue la brivet de leurs effets. Ces systmes sont appels respectivement captage 1 et captage 2.
Remarque : les termes uptake et reuptake sont synonymes de captage et recaptage (ou capture et recapture).

3.4.

Catabolisme

La noradrnaline et ladrnaline sont catabolises par deux enzymes, la MAO et la COMT (figure 3.2.-3). La premire provoque une dsamination oxydative sur la chane latrale transformant les catcholamines en aldhyde, oxyd ensuite en acide ou en alcool. La seconde mthyle le cycle. Ces deux enzymes peuvent agir dans un ordre diffrent. La combinaison des deux aboutit aux mmes mtabolites qui se retrouvent dans les urines.
Remarque : le dosage de lacide vanilmandlique dans les urines permet le diagnostic des tumeurs mdullosurrnaliennes scrtantes (phochromocytomes). Le mtabolite form au niveau du systme nerveux central et retrouv dans les urines est le MOPEG.

Accessoirement, les catcholamines donnent naissance dautres substances (mlatonine, etc.).

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3.2. Domaine adrnergique


OH OH

155

OH OH

!
CHOH - CH2 - NH2 nor-adrnaline MAO dsamination OCH3 OH OH MAO

!
CHOH - CH2 - CH3 adrnaline mthylation COMT OH OCH3

mthylation COMT OH

!
CHOH-CH2 NH mtadrnaline CH3 OH

CHOH-CH2-NH2 oxydation OH OH

CHOH-COH rduction

OH

!
MAO CHO-COOH acide 3 - 4 dihydroxymandlique COMT

MAO

CHOH - CH2 OH dihydroxy-phnyl glycol COMT OH

OH OCH3 + oxy.

OCH3

!
+ rduction CHO-COOH acide vanilmandlique

+ rduction

CHOH - CH2 OH m-mthoxy-p-hydroxy phnyl-glycol + oxydation

MAO : mono-amino-oxydase

COMT : Catchol-O-Mthyl-transfrase

figure 3.2.-3 : catabolisme des catcholamines.

4. RECEPTEURS ADRENERGIQUES La classification des rcepteurs adrnergiques (ou adrnocepteurs) repose sur l'affinit relative des agonistes et sur la spcificit des antagonistes. On en distingue deux types : rcepteurs - adrnergiques avec deux sous-types et rcepteurs -adrnergiques avec trois sous-types.

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3.2. Domaine adrnergique

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Type 1

2 1 Type 2 : protine G

Couplage phospholipase C IP3 postsynaptiques foie, SNC, Localisation plaquettes, muscles lisses vasculaires adnylcyclase AMPc prsynaptiques coeur adnylcyclase + AMPC postsynaptiques muscles lisses viscraux tissu adipeux

Tous les rcepteurs adrnergiques sont de type 2. Les rcepteurs 1 et tous les rcepteurs sont excitateurs, les rcepteurs 2 inhibiteurs. Les rcepteurs 1 sont postsynaptiques et sont les rcepteurs des effecteurs de lorthosympathique ; il en existe aussi dans le SNC. Les rcepteurs sont de mme postsynaptiques, au niveau des effecteurs de lorthosympathique (mais le second messager est diffrent de celui des rcepteurs 1). Les rcepteurs 2 sont prsynaptiques et responsables de la neuromodulation ngative (diminution de la libration de noradrnaline) au niveau des terminaisons de lorthosympathique. Dautres, galement inhibiteurs, sont postsynaptiques dans le SNC.

Postsynaptique

Prsynaptique

+ Effecteurs de l'orthosympathique

SNC

Libration de Noradrnaline

figure 3.2.-4 : rcepteurs adrnergiques, localisation, physiologie.

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3.2. Domaine adrnergique

157

5. EFFETS ADRENERGIQUES
5.1. Effets priphriques de la stimulation des rcepteurs adrnergiques postsynaptiques

La stimulation des rcepteurs postsynaptiques, 1, 1, 2, des synapses neuro-effectrices de lorthosympathique reproduit les effets physiologiques de lorthosympatique.

1 COEUR . frquence . force des contractions . vitesse de conduction . excitabilit VAISSEAUX . coronaires . artres squelettiques et pulmonaires . circulations cutane, splanchique et rnale POUMONS . muscles bronchiolaires . scrtions bronchiques OEIL . dilatateur irien . sphincter irien . muscle ciliaire TUBE DIGESTIF . pristaltisme . sphincters . scrtions VESSIE . dtrusor . sphincter UTERUS (gravide) ORGANES GENITAUX . pnis . vsicules sminales PEAU . muscles pilo-recteurs . glandes sudoripares REINS . rnine METABOLISMES 0 0 0 0 0 0 vasoconstriction 0 0 contraction 0 0 diminution contraction 0 0 contraction (contraction) 0 contraction (jaculation) contraction scrtion glycognolyse

1 augmentation augmentation augmentation augmentation dilatation (rflexe) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 augmentation

(dilatation) dilatation 0 relchement 0 0 0 0 diminution 0 0 relchement 0 relchement 0 0 0 0 glycognolyse

figure 3.2.-5 : effets adrnergiques priphriques.

Les rcepteurs 3 sont responsables de la lipolyse au niveau du tissu adipeux et de la thermogense du muscle stri.
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3.2. Domaine adrnergique 5.2. Effets centraux de la stimulation des rcepteurs adrnergiques

158

- diminution du tonus vasoconstricteur par action au niveau du centre vasopresseur - stimulation de lveil, de la vigilance - diminution dintensit de certaines sensations (faim, fatigue, sommeil).
5.3. Effets de la stimulation des rcepteurs prsynaptiques 2

Les rcepteurs 2 sont responsables par inhibition prsynaptique de la diminution de la quantit de mdiateur libre, notamment : de la diminution de la scrtion dinsuline du relchement des contractions intestinales ils agissent par le mme mcanisme au niveau du SNC. Ils entranent aussi lagrgation plaquettaire. 6. CLASSIFICATION ADRENERGIQUE DES MEDICAMENTS DU DOMAINE

directs agonistes sympathomimtiques action sur les rcepteurs

indirects mdicaments du systme adrnergique directs adrnolytiques bloquants action sur les mdiateurs indirects sympatholytiques figure 3.2.-6 : classification des mdicaments du systme adrnergique.

antagonistes

6.1.

Agonistes ou sympathomimtiques

Substances capables de stimuler les rcepteurs adrnergiques.


6.1.1. Sympathomimtiques directs

Sympathomimtiques directs : substances possdant une affinit et une efficacit pour les rcepteurs adrnergiques, donc capables de se fixer dessus et de les stimuler. La pharmacologie consiste administrer un principe actif destin se fixer sur des rcepteurs adrnergiques, fixation suivie deffets pharmacodynamiques.

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3.2. Domaine adrnergique

159

"d

!
R

figure 3.2.-7 : sympathomimtiques directs, rcepteurs postsynaptiques.

La nature des effets pharmacodynamiques dun sympathomimtique dpend : - des densits respectives des diffrents types et sous-types de rcepteurs adrnergiques au niveau de chaque organe - de ses affinits pour chacun de ces types et sous-types - de ses efficacits pour chacun de ces types et sous-types - de la possibilit datteindre par la voie dadministration choisie, les diffrents organes (franchissement des barrires intestinale et hmatomninge). Sur lorganisme entier, la rponse dpend de lensemble de ces effets et de la mise en jeu ventuelle de rflexes homostatiques.

Remarque : chaque organe prsente ainsi un profil particulier ; cest ainsi que les bronches ont surtout des rcepteurs 2, les vaisseaux cutans uniquement des rcepteurs 1, les vaisseaux musculaires des rcepteurs 2 et 1. La capacit de rponse dun organe une substance donne dpend de ce profil.

Les affinits relatives et les efficacits dun certain nombre de sympathomimtiques (agonistes directs) sont indiques dans la figure 3.2.-8.

substances

Rcepteurs adrnergiques Agonistes Directs Noradrnaline Adrnaline Isoprnaline Phnylphrine Mthylnoradrnaline Clonidine Salbutamol Terbutaline Dobutamine

1 +++ ++ ++ + -

2 +++ ++ +++ +++ -

1 ++ +++ +++ + + +++

2 + +++ +++ +++ +++ +

figure 3.2.-8 : sympathomimtiques directs.

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3.2. Domaine adrnergique

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La rapidit et la dure des effets pharmacodynamiques dpendent de la cintique de la substance (voie et vitesse dadministration, catabolisme).
6.1.1.1. Sympathomimtiques directs sans caractre prfrentiel, 1,

- type : adrnaline (voir chapitre 4.1.) - analeptiques cardiovasculaires (synphrine, thyladrianol, heptaminol) : ces mdicaments proposs dans les hypotensions, voire les asthnies, sont discutables et dsuets - antidiarrhique (hordnine) : lhordnine est d'intrt limit dans les diarrhes svres et rarement utilise.
6.1.1.2. Sympathomimtiques directs effets dominants

- type : noradrnaline (voir chapitre 4.1.)


6.1.1.3. Sympathomimtiques directs effets 1

Leurs effets sont une vasoconstriction, des contractions utrines, une mydriase et une stimulation de la vigilance. Leurs inconvnients sont lis leffet vasoconstricteur (hypertension, angor). - type : phnylphrine - dcongestionnants (phnylphrine, tynazoline, naphtazoline, oxymtazoline, etc.) vasoconstricteurs utiliss principalement par voie locale dans les rhinites, sinusites, etc. Par effet rebond, ils entranent une dpendance avec risque la longue datrophie de la muqueuse nasale en association avec les anesthsiques locaux, pour limiter leur diffusion et allonger leur dure daction - utrotoniques (mthylergomtrine) : on utilise aprs la dlivrance, pour assurer la rtraction utrine, la mthylergomtrine (METHERGIN) - anti-migraineux : dans le traitement de la crise de migraine, lergotamine est un traitement classique, mais elle peut entraner spasmes des extrmits, hypertension artrielle, angor. La dihydroergotamine (DHE) est moins vasoconstrictrice et mieux tolre - mydriatique (phnylphrine) : la phnylphrine en collyre est peu usite - psychostimulants : (adrafinil, modafnil) ladrafanil (OLMIFON) est indiqu dans les troubles de la vigilance du sujet g le modafnil (MODIODAL) est le mdicament de la narcolepsie et des hypersomnies idiopathiques ; il est class en prescription restreinte en raison des risques de msusage.
6.1.1.4. Sympathomimtiques directs effets 2

Au niveau central, ils diminuent la libration du mdiateur dans le centre vasopresseur, donc le tonus vasopresseur. Ce sont des antihypertenseurs mais de troisime choix en raison de leurs effets indsirables pouvant tre svres (sdation, dpression). L-mthyldopa (ALDOMET) peut causer de plus anmies hmolytiques et hpatites. Il est parfois encore employ dans les hypertensions au cours de la grossesse.

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3.2. Domaine adrnergique

161

#"2
R 2

figure 3.2.-9 : sympathomimtiques directs, rcepteurs prsynaptiques - freination de la libration du mdiateur.

Attention : les imidazols (type : clonidine) agissent galement sur les rcepteurs 2 du centre vasopresseur, mais cette action nest que secondaire, leffet principal s'exerant sur des rcepteurs propres aux imidazolines . La clonidine (CATAPRESSAN), la moxonidine (PHYSIOTENS) et la rilmnidine (HYPERIUM) sont aussi utilises comme antihypertenseur central et prsente les mmes inconvnients.
6.1.1.5. Sympathomimtiques directs effets 1 et 2

- type : isoprnaline : (voir chapitre 4.1).


6.1.1.6. Sympathomimtiques directs effets 1

Tous les mdicaments qui stimulent les rcepteurs 1 ont des effets cardiaques : ils augmentent la contractibilit myocardique (effet inotrope positif), donc le dbit cardiaque, sans modifier les rsistances priphriques ; ils entranent des risques de troubles du rythme par laugmentation de lexcitabilit (effet bathmotrope positif). - type : dobutamine : (voir chapitre 4.1.).
6.1.1.7. Sympathomimtiques directs effets 2

Tous les mdicaments qui stimulent les rcepteurs 2 ont des effets sur les muscles lisses vasculaires (vasodilatation dans les territoires musculaires, splanchniques, coronariens) et viscraux (bronches, utrus). - tocolytiques, (salbutamol, ritodrine) : en cas de menace de travail prmatur, on utilise le salbutamol (SALBUMOL) et la terbutaline (BRICANYL) - anti-asthmatiques : ils sont utiliss par voie locale sous forme de poudre ou darosol, grce des procds spciaux brevets. Selon les substances et leurs dures daction, ils sont indiqus soit dans la crise ou la menace de crise, soit dans le traitement de fond. Leur usage fait lobjet de polmiques rcurrentes concernant leur tolrance long terme en utilisation continue : cration de dpendance (asthme drogu) ? Relation avec un tat de mal irrversible ? Augmentation de la mortalit ?

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3.2. Domaine adrnergique

162

bambutrol fnotrol formotrol pirbutrol salbutamol salmtrol terbutaline

OXEOL BEROTEC FORADIL MAXAIR AIROMIR, ASMASAL, BUVENTOL, VENTILASTIN, VENTODISKS, VENTOLINE SEREVENT BRICANYL

- vasodilatateurs : marginalement, dans les artrites.


6.1.2. Sympathomimtiques indirects

Sympathomimtiques indirects : substances augmentant la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique. 1er type : augmentation de la libration du mdiateur Leur action est immdiate et brve (figure 3.2.-10). Ils entranent une tachyphylaxie par dpltion des stocks. Les effets priphriques sont ceux de la noradrnaline. Les effets centraux sont importants et portent sur les sensations (fatigue, sommeil, apptit), la vigilance (excitation), avec possibilit fortes doses dhallucinations, voire de psychoses.
Remarque : la plupart sont peu spcifiques et peuvent librer aussi dautres mdiateurs (srotonine, dopamine).

- tyramine : la tyramine est un ractif pharmacologique, mais est aussi prsente dans lalimentation - phdrine et pseudo-phdrine : dorigine vgtale, lphdrine et son driv la pseudophdrine ont des effets priphriques dominants et sont utilises surtout comme dcongestionnant nasal. Elles peuvent entraner insomnie et excitation. Elles sont classes comme substance dopantes - amphtamine et amphtaminiques : lamphtamine a des effets centraux prdominants. Elle entrane une pharmacodpendance (voir chapitre 2.6.). Lamphtamine et ses drivs, les amphtaminiques, donnent lieu de nombreux abus fins damlioration des performances dont certains sont sanctionns (dopage) et dont les consquences pour la sant peuvent tre graves ritaline : la ritaline est le seul amphtaminique utilis en thrapeutique. Elle est indique chez les enfants hyperactifs, notion qui fait lobjet de discussions quant son existence, son diagnostic et sa frquence. Dorigine amricaine, elle ne serait pour certains dans la plupart des cas quune mdicalisation de phnomnes banals dans le contexte socital actuel ; la polmique nest pas teinte. La prescription est restreinte en raison des risques de msusage anorexignes : coupes faim contestables dans le traitement de lobsit, dangereux en raison de leurs effets indsirables somatiques et psychiques, donnant lieu pharmacodpendance, leurs autorisations de mise sur le march ont t retires en Europe en 1999.
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3.2. Domaine adrnergique

163

+1

figure 3.2.-10 : sympathomimtiques indirects, 1er type - Libration du mdiateur. R rcepteur adrnergique.

2me type : inhibition du recaptage Linhibition du recaptage 1 augmente la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique priphrique ou centrale (figure 3.2.-11). Mais, leffet porte aussi sur le recaptage dautres mdiateurs. - cocane : la cocane est lalcalode du coca. Elle a des effets priphriques cardiaques et vasculaires (vasoconstriction, hypertension) et centraux (euphorie, excitation), nest plus utilise en thrapeutique et est lorigine de pharmacodpendances ; les prises nasales peuvent entraner une atrophie de la muqueuse, voire une perforation de la cloison - antidpresseurs tricycliques (imipraminiques) : ce sont les mdicaments majeurs des dpressions psychiques, notamment de type psychotique. Leffet antidpresseur est en fait complexe : ce ne sont pas que des sympathomimtiques. Il met surtout en jeu les rcepteurs la srotonine. Les rcepteurs la dopamine sont aussi intresss. Le profil pharmacologique varie selon les substances, certaines ont ainsi un effet adrnergique veillant marqu (dsipramine, quinupramine, viloxazine). Les effets adrnergiques priphriques expliquent les effets indsirables majeurs (troubles du rythme).

+2
figure 3.2.-11 : sympathomimtiques indirects, 2me type - Inhibition de la recapture du mdiateur.

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3.2. Domaine adrnergique

164

3me type : inhibition de la dgradation Ce sont les inhibiteurs des enzymes du catabolisme du mdiateur (figure 3.2-12).

MAO

figure 3.2.-12 : sympathomimtiques indirects, 3me type - Inhibition du catabolisme du mdiateur (inhibiteurs des mono-amino-oxydases, IMAO).

+ 3

- inhibiteurs de la mono-amino-oxydase (IMAO), (voir chapitre 4.2) - inhibiteurs de la catchol-O-mthyl-transfrase (ICOMT). 4me type : faux transmetteur actif Substances se substituant au mdicateur physiologique dans les vsicules synaptiques, doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs (figure 3.2.-13). - mtaraminol : a t utilis comme substitut de la noradrnaline et abandonn pour les mmes raisons - mta-noradrnaline, mtabolite de lalpha-mthyldopa, interviendrait dans son mcanisme daction qui serait ainsi double (cf : 6.1.1.4.).

+4

nAd

COMT

MAO

Tyrosine

figure 3.2.-13 : sympathomimtiques indirects, 4me type - Faux transmetteur actif. IN influx nerveux, Ty tyrosine, Dop dopamine, Nad noradrnaline.

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3.2. Domaine adrnergique 6.2. Antagonistes

165

Substances qui diminuent ou suppriment la stimulation des rcepteurs adrnergiques et par suite, les effets de celle-ci.
6.2.1. Antagonistes directs ou adrnolytiques

Adrnolytiques : substances pourvues daffinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs adrnergiques. Ce sont des antagonistes de comptition ou bloquants .

Les adrnolytiques suppriment : - les effets priphriques de la mise en jeu physiologique de lorthosympathique ; ils empchent en particulier les mcanismes ractionnels mis en jeu lors des efforts, des motions et des changements de position (rflexe de posture) - le tonus orthosympathique ; le tonus parasympathique lorsquil existe, est dmasqu ou accentu - les effets des sympathomimtiques directs et indirects.

Certains adrnolytiques sont des agonistes partiels ; ils diminuent le tonus orthosympathique de base. Les profils pharmacologiques des principaux adrnolytiques font lobjet de la figure 3.2.-14.
1 2 1 2

Rcepteurs adrnergiques Antagonistes Directs Phentolamine Phnoxybenzamine Ergotamine Dihydroergotamine Yohimbine Prazosine Indoramine Propranolol Oxprnolol Atnolol Butoxamine Labtalol

+++ +++ ++ AP ++ + +++ +++ +

+++ +++ ++ ++ +++ + + +

+++ +++ +++ + ++

+++ +++ + +++ ++

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3.2. Domaine adrnergique

166

nAd

Ad-

d+
figure 3.2.-14 : adrnolytiques.
6.2.1.1. Adrnolytiques ou bloquants

A. 1 bloquants Substances qui bloquent les rcepteurs 1, donc les rcepteurs postsynaptiques de la synapse neuro-effectrice de lorthosympathique. - au niveau des vaisseaux, dans les territoires , vasodilatation donc baisse des rsistances priphriques et baisse de la tension artrielle, diminution du retour veineux et du dbit cardiaque. Ces effets tendent tre compenss par un rflexe cardiaque mettant en jeu les rcepteurs 1 rests libres. Les indications sont lhypertension artrielle (troisime intention) et linsuffisance cardiaque.
prazosine urapidil ALPRESS, MINIPRESS EUPRENYL, MEDIATENSYL

au niveau du trigone, relaxation des muscles lisses facilitant lcoulement du flux mictionnel. Indication : adnome de la prostate.
alfuzosine doxazocine prazosine tamsulosine trazosime URION, XATRAL ZOXAN MINIPRESS JOSIR, OMIX DYSALFA, HYTRINE

B. 2 bloquants Substances qui bloquent les rcepteurs 2 prsynaptiques et postsynaptiques. Les effets sont centraux (excitation, vertiges, migraines) et priphriques (vasodilatation pelvienne). Le type est la yohimbine, mais sa pharmacologie est en fait complexe. C. 1,2 bloquants Substances unissant les deux blocages. Les effets vasculaires superposent vasoconstriction et vasodilatation selon les territoires, plus le rflexe cardiaque .

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3.2. Domaine adrnergique

167

Les indications sont la maladie de Raynaud, la snescence et les troubles de lrection (par voie locale).
dihydroergotoxine moxisylite nicergolide CAPERGYL, HYDERGINE, OPTAMINE CARLYTENE, ICAVEX SERMION

6.2.1.2. Adrnolytiques ou bloquants

Substances qui bloquent les rcepteurs adrnergiques. Cette classe pharmaco-thrapeutique est dcrite dans le chapitre 4.3.
6.2.2. Antagonistes indirects ou sympatholytiques

Sympatholytiques : substances qui diminuent la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique : - elles suppriment les effets priphriques de la mise en jeu de lorthosympathique - elles ne suppriment pas les effets des sympathomimtiques directs. 1er type : blocage de la synthse - mthyltyrosine : inhibiteur spcifique de la tyrosine-hydroxylase, ractif pharmacologique - carbidopa et bensrazide : inhibiteurs de la dopa-dcarboxylase. Ils ne franchissent pas la barrire hmatomninge et nont daction que priphrique. Ils sont utiliss dans la maladie de Parkinson en association avec la l-dopa afin dviter la formation de dopamine priphrique et les effets indsirables de celle-ci (voir chapitre 3.4.).
o Tyrosine TY. HYD. Ty R

d1-

CH3

HO mthyl-tyrosine

- CH2 - C - NH2
COOH

figure 3.2-15 : sympatholytiques, 1er type, blocage de la synthse du mdiateur - Ty tyrosine, TY HYD tyrosine hydroxylase, R rcepteur adrnergique.

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3.2. Domaine adrnergique

168

2me type : inhibition de la libration Ces composs abolissent les rponses lorthosympathique (par dnervation orthosympathique pharmacologique), mais sont sans effet sur celles la noradrnaline circulante. Ils entranent une hypotension orthostatique marque avec perte des rflexes de posture, donc dangereuse. - brtylium : ractif pharmacologique - antihypertenseurs (dbrisoquine, guanthidine, etc.). Ces substances ont une pharmacologie complexe. Ils sont la cause deffets indsirables graves, ce qui a amen leur abandon.
o

d2R

Nad

figure 3.2.-16 : sympatholytiques, 2me type, inhibition de la libration du mdiateur - nAd noradrnaline, R rcepteur adrnergique.

3me type : dpltion des granules de stockage Substances qui bloquent le systme de transport actif des membranes granulaires et empchent la dopamine dy entrer. Leffet est lent et rmanent. Le type en est la rserpine, alcalode de rauwolfia serpentina, daction centrale et priphrique, qui provoque des baisses de tension modres et des dpressions psychiques. Mais, elle est peu spcifique (dpltion des granules de stockage de la srotonine et de la dopamine). La rserpine et ses drivs, les rserpiniques, sont abandonns en thrapeutique. 4me type : faux transmetteur passif Substances qui se substituent au mdiateur et sont pourvues daffinit mais non defficacit pour les rcepteurs adrnergiques. Loctopamine se forme au cours des traitements par les IMAO (voir chapitre 4.02). Cette formation peut tre lorigine de chutes de tension par diminution du tonus vasopresseur.

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3.2. Domaine adrnergique

169

o Tyrosine *

d3-

dopa

dopamine nAd MAO * nAd R

figure 3.2.-17 : sympatholytiques, 3me type, inhibition du stockage du mdiateur - nAd noradrnaline, R rcepteur adrnergique, MAO mono-amino-oxydase, * transport actif.

o Tyrosine *

d4-

R *

MAO

* catcholamines circulantes

figure 3.2.-18 : sympatholytiques, 4me type, faux transmetteur passif - R rcepteur adrnergique, nAd noradrnaline, MAO mono-amino-oxydase, *transport actif.

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3.2. Domaine adrnergique

170

OH CH3 OH

CHOH CH2 NH CH CH3

isoprnaline

!
CHOH CH2 NH Aryl - O - CH2

CH

CH3 CH3
-bloquants

CH

CH3 CH3 CH3

!
HO HO

CH2 CH NH2 CH3

amphtamine

!
HO

CHOH CH NH CH3 CH3

phdrine

HO

!
N R NH

CH2 CH2 NH CH CH3 CH2 CH2

dobutamine

!
radical imidazol

figure 3.2-19 : structures chimiques de quelques substances du domaine adrnergique.

Voir aussi :

Chapitre 4.01. Chapitre 4.02. Chapitre 4.03.

Sympathomimtiques directs Inhibiteurs des Mono-Amino-Oxydases Adrnolytiques bta

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3.3. Domaine cholinergique

171

CHAPITRE 3.3.

DOMAINE CHOLINERGIQUE

1. MEDIATEUR

Le mdiateur du domaine cholinergique est lactylcholine,

Lactylcholine est lester de lacide actique et de la choline. Cette molcule est faite dune tte cationique et dune chane latrale.
CH3 CH3 CH3 N+ - CH2 - CH2 - 0 - CO - CH3 actylcholine

2. DOMAINE CHOLINERGIQUE

Le domaine cholinergique est constitu de lensemble des neurones dont le mdiateur chimique est lactylcholine.

Il comprend : - les fibres centrifuges post-ganglionnaires du parasympathique ; les synapses neuroeffectrices du parasympathique sont cholinergiques. Les rcepteurs de lactylcholine ports par les effecteurs du parasympathique, font partie des rcepteurs appels rcepteurs muscariniques - les fibres centrifuges prganglionnaires de lorthosympathique et du parasympathique ; les synapses neuro-neuronales des ganglions vgtatifs sont cholinergiques. Les rcepteurs de lactylcholine ports par les neurones post-ganglionnaires, sont appels rcepteurs nicotiniques ganglionnaires - les fibres centrifuges motrices des muscles stris ; les synapses neuro-musculaires sont cholinergiques. Les rcepteurs de lactylcholine ports par la plaque motrice, sont appels rcepteurs nicotiniques musculaires - des neurones centraux : lactylcholine est un mdiateur largement rpandu dans le cerveau ; les principales localisation neuronales sont :

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3.3. Domaine cholinergique

172

le tronc crbral (pont), dont les axones se projettent vers le thalamus et le cortex les noyaux gris de la base (corpus striatum), dont les axones se terminent dans la substance noire (faisceau striato-nigr) le septum, dont est issu le faisceau septo-hippocampal lhypothalamus, dont les axones forment le faisceau hypothalamo-hypophysaire le motoneurone de la corne antrieure de la moelle, dont laxone forme le nerf moteur et dont une collatrale fait synapse avec une cellule intermdiaire, la cellule de RENSHAW (voir chapitre 3.7.).

3. SYNAPSE CHOLINERGIQUE
3.1. Synthse et stockage

La synthse de lactylcholine seffectue partir de la choline (figure 3.3.-1). Celle-ci est capte par les neurones cholinergiques grce un transport actif slectif. Dans le cytoplasme, elle est actyle grce la choline actyl-transfrases. Lactylcholine est stocke dans des vsicules synaptiques. Lactylcholine reste libre dans le cytoplasme est dtruite par les actyl-cholinestrases.
Ch *

Ach

R ACh

CH3 - CO ChE figure 3.3-1 : synapse cholinergique - Ch choline, CH3-CO radical actyl, Ach actylcholine, ChE cholinestrases, RACh rcepteur de lactylcholine, * transport actif.

3.2.

Fonctionnement

Larrive du potentiel daction lextrmit axonale entrane la libration de lactylcholine dans la fente synaptique (figure 3.3-1). Elle traverse celle-ci et se fixe sur ses rcepteurs spcifiques, les rcepteurs cholinergiques, ports par la membrane postsynaptique. Elle prsente une affinit et une efficacit pour ceux-ci ; leur stimulation est suivie de leffet. Lactylcholine est dtruite par les cholinestrases.
3.3. Catabolisme

Lactylcholine est donc hydrolyse par les cholinestrases. Ces enzymes prsentent deux sites actifs, le site anionique sur lequel se fixe la tte cationique de lactylcholine (ou des substances voisines) et le site estrasique, vers lequel est ainsi oriente la fonction ester et o a lieu lhydrolyse (figure 3.3.-2).

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3.3. Domaine cholinergique

173

SITE ANIONIQUE

SITE ESTERASIQUE

OH

(CH3)3

N+

CH2 - CH2

O - OCO - CH3 H - OCO - CH3 acide actique

(CH3)3 - N+ - CH2 - CH2 - OH choline figure 3.3-2 : hydrolyse de lactylcholine par les cholinestrases.

3.4.

Neuromodulation

Elle est due la stimulation de rcepteurs prsynaptiques (figure 3.3.-3) : - terminaisons postganglionnaires du parasympathique : rcepteurs muscariniques M2, freinateurs de la libration du mdiateur (rtro-contrle) - au niveau intestinal : rcepteurs adrnergiques, freinateurs - terminaisons du nerf moteur : rcepteurs nicotiniques, facilitateurs.
PARASYMPATHIQUE

nAd Ach Ach M2 Ach Nm

M1 muscle lisse intestinal

M1 effecteur

Nm muscle stri

figure 3.3-3 : modulation dans le systme cholinergique - ACh actylcholine, M1 et M2 rcepteurs muscariniques de types 1 et 2, NAd noradrnaline, Nm rcepteurs nicotiniques musculaires.

4. RECEPTEURS CHOLINERGIQUES On en distingue deux types suivant laffinit relative de leurs agonistes et leurs antagonistes spcifiques, les rcepteurs muscariniques et les rcepteurs nicotiniques.

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3.3. Domaine cholinergique 4.1. Rcepteurs muscariniques

174

Les rcepteurs cholinergiques muscariniques sont spcifiquement stimuls par la muscarine et bloqus par latropine.

Les rcepteurs muscariniques sont de type 2 et mettent donc en jeu diverses sortes de protines G, excitatrices (Gq), ou inhibitrices (Gi). On dcrit cinq sous-types de rcepteurs muscariniques. Les rcepteurs M1 et M3 stimulent le systme phospholipase - IP3. Ils sont postsynaptiques et provoquent la mise en jeu de leffecteur. Les rcepteurs M2 inhibent ladnylcyclase et la formation dAMP cyclique. Ils sont prsynaptiques et diminuent le fonctionnement de leffecteur (muscle cardiaque).

M1 Type Gq phospholipase Couplage IP3

M2

M3 type 2 : protines G Gq phospholipase

M4

M5

Gi adnylcyclase

Gi Gq adnylcyclase phospholipase

AMPc

IP3

AMPc

IP3

postsynaptique canaux K+ dpolarisation excitation SNC scrtion gastrique Localisation ganglion vgtatif

prsynaptique canaux K+ Ca++ hyperpolarisation inhibition Coeur

postsynaptique Ca++ excitation scrtion glandulaire muscle lisse viscral orphelins pharmacologiques muscle lisse vasculaire : libration de NO (inhibiteur)

Mcanismes

figure 3.3-4 : les rcepteurs muscariniques.

Seuls les trois premiers types sont actuellement intressants en pharmacologie mdicale.

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3.3. Domaine cholinergique 4.2. Rcepteurs nicotiniques

175

On dcrit en pharmacologie deux sous-types, ganglionnaires et musculaires, de rcepteurs nicotiniques (au moins 16 sous-types biochimiques ont t identifis). Leurs agonistes, dont le type est la nicotine, montrent peu de spcificit entre les deux, alors quil existe des antagonistes spcifiques. Ce sont des rcepteurs de type 1 directement coupls au canal sodique. Leur stimulation entrane louverture du canal, lentre du sodium dans la cellule et la dpolarisation rapide de la membrane : - au niveau du ganglion autonome, la stimulation du rcepteur nicotinique port par le corps du neurone postsynaptique entrane la naissance dun potentiel daction qui va parcourir la fibre postganglionnaire (le phnomne est le mme dans les deux systmes ortho et para sympathiques). En fait, la transmission de linflux nerveux est complexe (voir chapitre 4.6) - au niveau du muscle stri, la transmission de linflux nerveux est simple ; la stimulation du rcepteur nicotinique entrane la dpolarisation de la plaque motrice et lapparition dun potentiel daction ( epp : end plate potential ) - il existe aussi des rcepteurs nicotiniques au niveau du systme nerveux central. Il sagit de rcepteurs prsynaptiques dont la stimulation accrot la libration de certains mdiateurs (dopamine, acide glutamique, ). Si par un mcanisme quelconque lactylcholine ne disparat pas de la fente synaptique, sa persistance au niveau du rcepteur nicotinique entrane un bloc(age) de transmission : la membrane post-synaptique devient inexcitable : - au stade prcoce, le bloc est d la dpolarisation permanente de la membrane, il ne peut pas natre de nouveau potentiel daction (bloc I) - au stade tardif, il est d une dsensibilisation des rcepteurs (bloc II).

5. EFFETS CHOLINERGIQUES
5.1. Effets muscariniques

Par dfinition, on rserve le terme deffets muscariniques aux effets rsultant de la stimulation des rcepteurs muscariniques ports par les effecteurs du parasympathique. Ils reproduisent les effets physiologiques du parasympathique. Ce sont donc aussi les effets parasympathomimtiques.

Au niveau du coeur, laction porte surtout sur les oreillettes et le tissu nodal : - effet chronotrope ngatif (ralentissement du rythme) - effet inotrope ngatif (diminution de la force des contractions) - effet dromotrope ngatif (ralentissement de la conduction, risque de bloc auriculoventriculaire). Au niveau des muscles lisses viscraux, contraction avec relchement des sphincters : - intestin (augmentation du tonus et du pristaltisme)

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3.3. Domaine cholinergique

176

- bronches (bronchoconstriction), vsicule biliaire, vessie - au niveau de loeil : myosis actif, par contraction du sphincter irien spasme de laccommodation, par contraction du muscle ciliaire diminution de la tension intra-oculaire, par dilatation du canal de SCHLEMM due la contraction du muscle ciliaire. Au niveau des glandes exocrines : - augmentation de volume des scrtions. Au niveau des muscles lisses vasculaires : - libration de NO par les cellules endothliales, entranant une vasodilatation (effet indirect). Au niveau du SNC (pour les substances qui franchissent la barrire hmato-mninge) : - tremblements, hypothermie et augmentation des facults cognitives (rcepteurs M1).
5.2. Effets nicotiniques

Par dfinition, on rserve le terme deffets nicotiniques ceux rsultant de la stimulation des rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. Celle-ci met en jeu les neurones postganglionnaires. Les effets observs seront ceux de la stimulation des effecteurs de lortho et du parasympathique.

Dans une premire phase, leffet porte sur les ganglions parasympathiques : on observe les effets muscariniques. Dans une seconde phase, leffet porte sur les ganglions orthosympathiques : on observe les effets adrnergiques. La scrtion dadrnaline par la mdullo-surrnale est galement un effet nicotinique ganglionnaire.
5.3. Effets musculaires stris

La stimulation des rcepteurs nicotiniques musculaires provoque la contraction du muscle stri.


5.4. Effets centraux

- diminution de lveil - facilitation de la mmoire court terme et de lapprentissage - effets sur le contrle moteur extrapyramidal (cf. chapitre 3.4.) : tremblements, rigidit.

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3.3. Domaine cholinergique

177

6. CLASSIFICATION CHOLINERGIQUE

DES

MEDICAMENTS

DU

DOMAINE

Centraux directs Agonistes actylcholinomimtiques Parasympathomimtiques : Muscariniques Excitoganglionnaires Curares actylcholinomimtiques Mdicaments du domaine cholinergique indirects Inhibiteurs des cholinestrases

directs

Parasympatholytiques Atropiniques Ganglioplgiques

Antagonistes actylcholinolytiques

Curares actylcholinocomptitifs Anticholinergiques centraux

indirects figure 3.3.-5 : classification des mdicaments du systme cholinergique.

agoniste type antagoniste type stimulation blocage agoniste type antagonistes stimulation blocage agoniste type antagonistes stimulation blocage

RECEPTEURS MUSCARINIQUES muscarine atropine effets muscariniques ( la priphrie : parasympathomimtiques) effets atropiniques ( la priphrie : parasympatholytiques) RECEPTEURS NICOTINIQUES GANGLIONNAIRES nicotine ganglioplgiques effets nicotiniques ou excitoganglionnaires effets ganglioplgiques RECEPTEURS NICOTINIQUES MUSCULAIRES nicotine d-tubocurarine, gallamine (curares actylcholinocomptitifs) (curares actylcholinomimtiques) curarisation

figure 3.3.-6 : effets et substances types dans le domaine cholinergique.

6.1.

Agonistes ou actylcholinomimtiques

Substances qui entranent la stimulation des rcepteurs cholinergiques.

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3.3. Domaine cholinergique 6.1.1. Actylcholinomimtiques directs

178

Actylcholinomimtiques directs : substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs cholinergiques.

6.1.1.1. Actylcholinomimtiques directs ubiquitaires

Substances agissant sur tous les types de rcepteurs cholinergiques. - type : actylcholine (voir chapitre 4.4).
6.1.1.2. Actylcholinomimtiques directs muscariniques

Substances agissant sur les rcepteurs muscariniques. Elles stimulent les rcepteurs priphriques du parasympathique : ce sont donc les parasympathomimtiques directs (voir chapitre 4.5.). - type : muscarine.
6.1.1.3. Actylcholinomimtiques glionnaires directs nicotiniques ganglionnaires ou excitogan-

Substances agissant sur les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. Leur spcificit est relative par rapport aux rcepteurs musculaires. - type : nicotine (voir chapitre 4.6).
6.1.1.4. Actylcholinomimtiques directs nicotiniques musculaires ou curares

Substances agissant sur les rcepteurs nicotiniques musculaires. Elles entranent, aprs une contraction musculaire initiale, un bloc de transmission et une paralysie musculaire ; elles constituent la sous-classe des curares actylcholinomimtiques (voir chapitre 4.7.).
6.1.2. Actylcholinomimtiques indirects

Actylcholinomimtiques indirects : substances qui augmentent la quantit dactylcholine au niveau de la synapse.

En pratique, seules les substances qui sopposent la dgradation du mdiateur prsentent un intrt. Ce sont les inhibiteurs des cholinestrases ou anticholinestrasiques (voir chapitre 4.8).
6.2. Antagonistes ou actylcholinolytiques

Substances qui entravent le fonctionnement de la synapse cholinergique.

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3.3. Domaine cholinergique 6.2.1. Actylcholinolytiques directs ou anticholinergiques

179

Anticholinergiques : substances doues daffinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs cholinergiques. Ce sont des antagonistes de comptition.
6.2.1.1. Anticholinergiques muscariniques

Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs muscariniques. Ils bloquent les rcepteurs priphriques du parasympathique ; ce sont donc les parasympatholytiques (voir chapitre 4.9.).
6.2.1.2. Anticholinergiques nicotiniques ganglionnaires ou ganglioplgiques

Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. Ils empchent la transmission de linflux nerveux entre les fibres pr et post ganglionnaires et entranent une dnervation vgtative des organes (voir chapitre 4.xx).
6.2.1.3. Anticholinergiques nicotiniques musculaires ou curares

Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs nicotiniques musculaires. Ils entranent une paralysie musculaire ; ce sont les curares actylcholinocomptitifs (voir chapitre 4.7.).
6.2.1.4. Anticholinergiques centraux

Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs centraux. Cest une catgorie htrogne du fait de la multiplicit de ceux-ci, en particulier : - antagonistes muscariniques centraux qui font partie des antiparkinsoniens. En bloquant le systme cholinergique striato-nigr, les anticholinergiques centraux contribuent corriger le dsquilibre entre les systmes dopaminergiques et cholinergiques, caractristique de la maladie de Parkinson (voir chapitre 3.4. et 4.11.)
Bipridine Trihexylphnidylyde Trapotmine AKINETON ARTANE, PARKITANE LEPCUR

- psychodysleptiques entranant des hallucinations et des troubles de la personnalit.


6.2.2. Actylcholinolytiques indirects

Actylcholinolytiques indirects : substances qui diminuent la quantit dactylcholine mise la disposition de la synapse. 1er type : blocage du captage de la choline Hmicholinium, ractif pharmacologique.

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3.3. Domaine cholinergique

180

2me type : blocage du stockage Vsamicol, ractif pharmacologique. 3me type : blocage de la libration - toxine botulinique : la non stimulation des rcepteurs cholinergiques est lorigine des symptmes et de la gravit du botulisme. La toxine botulinique est si fortement fixe quelle ne peut pas tre dplace ni par des antitoxines, ni par lactylcholine, ni par comptition avec des agonistes - antibiotiques aminosides : surtout en applications locales : accidents de curarisation en cas de myasthnie ou dinterventions chirurgicales.
CH3 CH3 CH3 NH2 O= muscarine H3C O C2H5 - CH2 N - CH3 N - CH3 CH2 - N+ - (CH3)3 N+ - CH2 - CH2 - O - CO - CH3 carbamoylcholine

O pilocarpine

N arcoline

CO - O - CH3

N N - CH3 CH3 - CO - O - CH - CH2 - N+ - (CH3)3 CH3 mthacholine OH CH3

nicotine

HC - N+ - CH3 C2H5

CH3 - NH - COO srine

N CH3

N CH3

drophonium

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3.3. Domaine cholinergique

181

O - CO - N (CH3)2

O - CO - N (CH3)2

(CH3)3 N+ -

H3C - N+

nostigmine

pyridostigmine

CH3 CH3 CH3 mthioniums N+ - (CH2)n - N+

CH3 CH3 CH3

n = 5 ou 6 8 < n < 13 n > 13

ganglioplgiques curares antiseptiques, dtergents

CH3 N

CH2OH O - CO - CH C6H5 atropine

figure 3.3.-7 : structures chimiques de quelques substances du domaine cholinergique.

Voir aussi :

Chapitre 4.4. Chapitre 4.5. Chapitre 4.6 Chapitre 4.7. Chapitre 4.8. Chapitre 4.9. Chapitre 4.11.

Actylcholine Parasympathomimtiques directs Pharmacologie du ganglion vgtatif Curares Inhibiteurs des cholinestrases Parasympatholytiques Antiparkinsoniens

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3.4. Domaine dopaminergique

182

CHAPITRE 3.4.

DOMAINE DOPAMINERGIQUE

1. MEDIATEUR

Le mdiateur du domaine dopaminergique est la dopamine.

La dopamine est lune des catcholamines (voir chapitre 3.2.).

2. DOMAINE DOPAMINERGIQUE

Le domaine dopaminergique est constitu par lensemble des neurones dont le mdiateur chimique est la dopamine.

Il comprend : - au niveau du systme nerveux central : des neurones situs dans la substance noire (noyau A9, locus niger), dont les axones forment le faisceau nigro-stri qui emprunte le trajet du faisceau mdian du tlencphale, et qui font synapse dans le striatum (noyau caud et putamen) des neurones situs dans laire tegmentale ventrale du msencphale (noyau A10), dont les axones forment le faisceau mso-limbique et mso-cortical, et qui font synapse dans le systme limbique (amygdale, bulbe olfactif, nucleus acumbens) et le nocortex frontal des neurones situs dans lhypothalamus, dont les axones forment le faisceau tuberoinfundibulaire, et qui font synapse dans lminence mdiane et lhypophyse en dehors de ces trois principales localisations, il existe de nombreux neurones dopaminergiques centraux, souvent des interneurones courts, en particulier dans le bulbe olfactif, la rtine et le centre du vomissement (chemo-trigger zone, CTZ) - au niveau du systme nerveux autonome priphrique : des neurones intercalaires dans les ganglions vgtatifs, entre les fibres pr- et postganglionnaires (cf. chapitre 3.3.) des fibres postganglionnaires au niveau des vaisseaux, surtout rnaux (systme NANC).

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3.4. Domaine dopaminergique

183

3. SYNAPSE DOPAMINERGIQUE
3.1. Synthse et stockage

La dopamine se forme au cours de la synthse des catcholamines qui, dans les neurones dpourvus de dopamine-hydroxylase, sarrte ce stade (cf. chapitre 3.2.). La dopamine peut aussi tre capte par les terminaisons nerveuses grce au transport actif des catcholamines. La dopamine est stocke dans les vsicules synaptiques et la dopamine libre est dtruite dans le cytoplasme par les MAO (figure 3.4.-1).

tyrosine

tyrosine dopa
dopamine

* DA MAO -

DA

RDA

figure 3.4.-1 : la synapse dopaminergique - DA dopamine, MAO mono-amino-oxydase, RDA rcepteur dopaminergique postsynaptique, - rcepteur dopaminergique inhibiteur prsynaptique, * transport actif.

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3.4. Domaine dopaminergique 3.2. Fonctionnement

184

Le potentiel daction prsynaptique libre la dopamine. Celle-ci traverse la fente synaptique et se fixe sur les rcepteurs dopaminergiques ports par la membrane postsynaptique. Elle possde une affinit et une efficacit pour ceux-ci et entrane leur stimulation. De plus, la dopamine possde des autorcepteurs prsynaptiques, dont la stimulation freine sa propre libration (rtrocontrle). La dopamine disparat essentiellement par recaptage prsynaptique.
3.3. Catabolisme

La dopamine est catabolise par les MAO et par la COMT (figure 3.4.-2). Laction des deux enzymes conduit la formation dacide homovanilique dosable dans les urines.
OH OH COMT OH O CH

CH2 - CH2 - NH2


dopamine MAO OH OH COMT

CH2 - CH2 - NH2


3 mthoxydopamine

OH O CH3

CH2 - CHO aldhyde dshydrognase OH OH COMT

CH2 - CHO

OH O CH3

CH2 - COOH DOPAC ac. dihydroxyphnylactique figure 3.4.-2 : catabolisme de la dopamine.

CH2 - COOH acide homovanilique

4. RECEPTEURS DOPAMINERGIQUES On distingue cinq types de rcepteurs dopaminergiques regroups en deux familles : - la famille D1 (rcepteurs D1 et D5) - la famille D2 (rcepteurs D2, D3 et D4).
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3.4. Domaine dopaminergique

185

Le clonage a fait apparatre de multiples sous-types, notamment du rcepteur D4.


Type D1 D5 D2 D3 D4

Couplage

type 2 : protine G second messager : AMP cyclique activateurs, AMPC postsynaptiques inhibiteurs, AMPC prsynaptiques postsynaptiques systme limbique hypophyse CTZ intestin systme limbique systme limbique

Mcanismes

cortex Localisations striatum systme limbique rtine

vaisseaux coeur

figure 3.4.-3 : rcepteurs dopaminergiques.

Tous les rcepteurs dopaminergiques appartiennent au type 2 et le second messager est lAMP cyclique. Pour les rcepteurs D1 et D5, la protine G est excitatrice et la localisation est post synaptique. Pour les rcepteurs D2, D3 et D4, la protine G est inhibitrice et la localisation est pr ou post synaptique. Les rcepteurs D1 sont situs au niveau du SNC, principalement du cortex, du striatum et du systme limbique. Les rcepteurs D5, au contraire, sont priphriques, notamment au niveau du cur et des vaisseaux rnaux. Les rcepteurs D2, D3 et D5 sont surtout situs au niveau du systme limbique du SNC. Les rcepteurs D2 sont de plus situs au niveau de lhypophyse et de la CTZ (chemo trigger zone qui commande le centre de vomissement).

5. EFFETS DOPAMINERGIQUES
5.1. Effets centraux

5.1.1. Systme moteur extra pyramidal

La substance noire et le faisceau nigro-stri participent la rgulation du tonus musculaire stri et la coordination des mouvements. Les corps cellulaires sont situs dans le striatum et leurs rcepteurs dans le striatum. Ils sont de type D1. Leur stimulation provoque des strotypies caractristiques chez lanimal et des dyskinsies chez lhomme. Il existe, au sein des noyaux contrlant le systme extrapyramidal, un quilibre entre trois types de neurones dopaminergique, cholinergique et gaba-ergique (figure 3.4.-4). Dans le

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3.4. Domaine dopaminergique

186

striatum la dopamine freine le fonctionnement dun interneurone cholinergique. Celui-ci est au contraire excitateur pour un neurone gaba-ergique dont le corps cellulaire est dans le striatum et les terminaisons axonales dans la substance noire (faisceau striato-nigr). Le systme grce une boucle via le thalamus et le cortex rgule les motoneurones : - dans les syndromes parkinsoniens, il existe une perte de neurones dopaminergiques, do une rupture de lquilibre en faveur du systme cholinergique (tremblements, rigidit, akinsie) - dans la chore de HUNTINGTON, il y a un dficit du systme gaba-ergique, do une rupture de lquilibre en faveur du systme dopaminergique (mouvements anormaux).
5.1.2. Systme limbique

Le systme limbique joue un rle important dans la rgulation du comportement. La stimulation des rcepteurs dopaminergiques du faisceau mso-limbique entrane une hyperactivit. La thorie biochimique (schmatique) de la schizophrnie suppose que celle-ci saccompagnerait (serait due ) dune hyperactivit dopaminergique. Beaucoup dattention est porte en particulier, aux rcepteurs D4 limbiques et leur polymorphisme gntique.
5.1.3. Systme de rcompense

La stimulation du faisceau mso-limbique provoquerait un tat de satisfaction mentale. De fait, tous les produits entranant une dpendance psychique ont en commun daugmenter la quantit de dopamine disponible dans le nucleus acumbens et dy stimuler les rcepteurs D2 et D3. Ce serait l le trait physiopathologique commun aux pharmacodpendances.
5.1.4. CTZ

La stimulation des rcepteurs D2 de la CTZ est suivie de nauses et de vomissements (cet effet est anatomiquement central et pharmacologiquement priphrique par suite de labsence ce niveau de la barrire hmatomninge).
striatum thalamus

Ach
DA GABA

moelle

muscles substance noire figure 34-4 :systme extrapyramidal : DA neurone dopaminergique, Ach neurone cholinergique, GABA neurone gaba-ergique, neurone inhibiteur.

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3.4. Domaine dopaminergique 5.1.5. Hypophyse

187

Les rcepteurs hypophysaires D2 du faisceau hypothalamo-hypophysaire participent la rgulation des scrtions ante-hypophysaires. Leur stimulation entrane : - linhibition de la scrtion de prolactine et larrt de la lactation - la scrtion dhormone de croissance (sauf en cas dacromgalie). Le blocage des rcepteurs entrane les effets inverses.
5.2. Effets ganglionnaires

Les neurones intercalaires dopaminergiques participent la modulation du passage de linflux nerveux au niveau du ganglion vgtatif (voir chapitre 4.6.).
5.3. Effets priphriques

Vaisseaux (rcepteurs D5) : vasodilatation (rnale essentiellement). Coeur (rcepteurs D5) : renforcement des contractions (effet inotrope positif). Intestin : diminution du pristaltisme par inhibition prsynaptique du parasympathique et de la libration de motiline.

6. CLASSIFICATION DOPAMINERGIQUE

DES

MEDICAMENTS

DU

DOMAINE

Dopaminergiques directs Agonistes Dopaminergiques Dopaminomimtiques Dopaminergiques indirects Mdicaments du domaine dopaminergique Dopaminolytiques directs Antidopaminergiques Antagonistes Dopaminolytiques Dopaminolytiques indirects figure 3.4-5 : classification des mdicaments du domaine dopaminergique.

6.1.

Agonistes ou dopaminomimtiques ou dopaminergiques

Substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs de la dopamine.

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3.4. Domaine dopaminergique 6.1.1. Dopaminergiques directs

188

Dopaminergiques directs : substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs dopaminergiques.

D1 (D1 + D5) Agonistes Directs dopamine apomorphine bromocriptine Antagonistes Directs phnothiazines butyrophnones benzamides clozapine ++ + + + + 0 ++

D2 (D2 + D3 + D4) +++ +++ +++ +++ + + + (D2) +++ + + + (D4)

figure 3.4-6 : profil pharmacologique des dopaminergiques directs et des antidopaminergiques.

- type : dopamine (voir chapitre 4.10) : par dfinition, la dopamine stimule tous les rcepteurs dopaminergiques, mais chez lhomme, comme elle ne franchit pas la barrire hmatomninge, elle na deffets que priphriques.
Remarque : les rcepteurs dopaminergiques faisant preuve dune grande spcificit, la noradrnaline, ladrnaline et leurs drivs sont dpourvus deffets dopaminergiques

- lapomorphine est un agoniste peu spcifique. Cependant, son action se manifeste prfrentiellement sur la CTZ. Lapomorphine est (rarement) utilise comme mtique. Elle prsente des proprits antiparkinsoniennes exprimentales et aggrave les syndromes schizophrniques. Elle facilite lrection - les dopaminergiques action centrale prdominante : les effets intressants sont la stimulation des rcepteurs hypophysaires et du striatum. Mais, la mise en jeu des autres types de rcepteurs explique la possibilit deffets secondaires. Ils sont utiliss : aprs laccouchement, pour inhiber la monte laiteuse comme antiparkinsoniens de deuxime intention Les effets indsirables sont centraux : nauses et vomissements, voire potentiellement dyskinsies, hallucinations et dlire.
bromocriptine lisuride pergolide pramipexole ropinirole BROMOKIN, PARLODEL DOPERGINE CELANCE SIFROL REQUIP

- le piribdil (TRIVASTAL) est slectionn pour ses effets D5 Il est utilis comme vasodilatateur ; il a aussi des effets centraux - le fnoldopam est un dopaminergique D1 qui pourrait avoir un intrt dans linsuffisance cardiaque.

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3.4. Domaine dopaminergique 6.1.2. Dopaminergiques indirects

189

Dopaminergiques indirects : substances qui augmentent la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse dopaminergique. 1er type : augmentation de la libration de dopamine - amantadine (MANTADIX) : par son action centrale, cest un antiparkinsonien potentiel, mais elle a surtout une action prventive dans la grippe, ce qui na rien voir avec la dopamine ! - amphtamine : leffet dopaminergique serait en rapport avec les strotypies chez lanimal et la survenue de psychoses induites chez lhomme. 2me type : inhibition du recaptage Les effet des antidpresseurs tricycliques ne sont pas spcifiques. Leffet dopaminergique sexerce au niveau msolimbique et serait surtout en rapport avec leffet sur la vigilance. Le driv le plus dopaminergique serait lamineptine (SURVECTOR). 3me type : inhibition du catabolisme Les IMAO-B sont, bien que non spcifiques, prfrentiellement inhibiteurs du mtabolisme de la dopamine. On utilise comme antiparkinsonien la slgiline (DEPRENYL, OTRASEL). Elle protge la dopa et pourrait prolonger la dure de son action. Les inhibiteurs de la cathcol-O-mhyl-transfrase (ICOMT), permettraient de stabiliser les taux de dopa et dviter les fluctuations chez les malades parkinsoniens volus (entacapone COMTAN, tolcapone TASMAR). 4me type : augmentation de la synthse La l-DOPA, franchit les barrires intestinale et hmatomninge ; elle est transforme dans lorganisme en dopamine. On peut ainsi suppler au dficit en mdiateur caractristique de la maladie de Parkinson. Cest lantiparkinsonien de premier choix. Mais les effets indsirables sont dus la formation de dopamine priphrique. On associe donc la l-dopa un inhibiteur de la dopadcarboxylase ne franchissant pas la barrire hmatomninge (carbidopa).
6.2. Antagonistes ou dopaminolytiques

Dopaminolytiques : substances susceptibles de diminuer ou de supprimer la stimulation des rcepteurs dopaminergiques.

6.2.1. Antagonistes directs ou antidopaminergiques

Antidopaminergiques : substances pourvues daffinit mais non defficacit qui bloquent les rcepteurs dopaminergiques ; ce sont des antagonistes de comptition.

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3.4. Domaine dopaminergique

190

Les antidopaminergiques importants sont des antagonistes des rcepteurs D2 et D4. Ce sont cependant des substances relativement peu spcifiques et elles peuvent galement bloquer dautres types de rcepteurs (H1, adrnergiques, etc.).
6.2.1.1. Neuroleptiques

Substances qui diminuent le niveau de lhumeur (thymoleptiques). Ce sont les mdicaments de la schizophrnie.
6.2.1.2. Anti-mtiques et rgulateurs de la motricit digestive

Cette classe de dopaminolytiques bloquent les rcepteurs dopaminergiques D2 de la CTZ et de lintestin. Ce sont des effets priphriques ; les effets indsirables, eux, sont centraux (dyskinsies, syndromes extrapyramidaux). La famille des phnothiazines est anti-mtique, mais possde bien dautres proprits qui sont ici autant dinconvnients (sdation, hypotension, syndrome parkinsonien). On utilise plus particulirement dans cette indication la mtopimazine (VOGALENE). La famille des butyrophnones a des proprits dopaminolytiques dune part anti-mtiques au niveau de la CTZ, dautre part prokintiques au niveau de lestomac et de lintestin (elles contractent le sphincter oesophagien, vident lestomac et augmentent la motilit intestinale). Le mtoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKINYL) franchit la barrire hmatomninge ; il est susceptible de provoquer dyskinsies, torticolis spasmodiques, crises oculogyres (surtout chez lenfant) et augmente la scrtion de prolactine. La dompridone (MOTILIUM, PERIDYS, MOTYLIO) ne franchit pas la barrire hmatomninge et na pas ces inconvnients.

Les dopaminolytiques mme utiliss faibles doses comme sdatifs, anxiolytiques, hypnotiques, anti-mtiques antivertigineux, ou correcteurs de la motilit digestive, sont susceptibles dentraner des syndromes extrapyramidaux, en particulier chez lenfant. Les consquences sur le dveloppement de lenfant de lutilisation frquente pour les mmes raisons de dopaminolytiques, ne sont pas connues.

6.2.2. Antagonistes indirects ou dopaminolytiques indirects

Substances qui diminuent la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse dopaminergique. - 1er type, blocage de la synthse : -mthyl-tyramine, ractif pharmacologique - 2me type, blocage de la libration : ttradotoxine, poison des poissons-lune - 3me type, blocage de la recapture : rserpine, antihypertenseur et neuroleptique obsolte - 4me type, faux mdicateur passif : -mthyl-dopamine.

Voir aussi :

Chapitre 4.10. Chapitre 4.11.

Dopamine Antiparkinsoniens

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3.5. Domaine srotoninergique

191

CHAPITRE 3.5.

DOMAINE SEROTONINERGIQUE OU TRYPTAMINERGIQUE

1. MESSAGER

Le neuromdiateur du domaine srotoninergique est la srotonine ou 5 hydroxytryptamine (5-hydroxy-indol-thyl-amine) ou 5HT. La srotonine est la fois un mdiateur et une hormone locale.

Cest une mono-amine dont les sels sont hydrosolubles. Elle est largement rpandue dans la nature (bananes, noix, avocats, cacao, venins de serpent, etc.).

2. DOMAINE SEROTONINERGIQUE OU TRYPTAMINERGIQUE

Le domaine srotoninergique (ou tryptaminergique) est constitu de lensemble des cellules susceptibles de librer de la srotonine.

2.1.

Srotonine neuromdiateur

Les corps des neurones dont le neuromdiateur est la srotonine, sont situs dans le systme nerveux central : - au niveau du msencphale (raph dorsal et mdian) ; leurs axones forment : le faisceau mdian du tlencphale, ascendant, dont les terminaisons se font dans le cortex, le systme limbique et lhippocampe, lhypothalamus le faisceau bulbo-spinal, descendant - au niveau de lpiphyse.
2.2. Srotonine hormone locale

- la majeure partie de la srotonine (90 %) est contenue dans les cellules entrochromaffines. Ces cellules isoles, caractrises par leurs affinits tinctoriales, sont situes dans la paroi intestinale et pour un petit nombre, dans dautres tissus (voies biliaires, lots pancratiques, thyrode)

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3.5. Domaine srotoninergique

192

- les plaquettes sont galement riches en srotonine.

3. TRANSMISSION SEROTONINERGIQUE DE LINFORMATION


3.1. Synapse srotoninergique

3.1.1. Biosynthse

La srotonine est forme partir du tryptophane (figure 3.5.-1), acide-amin essentiel capt par les neurones srotoninergiques, par oxydation en 5 hydroxy-tryptophane (tape limitante). Celui-ci est dcarboxyl en srotonine par la dopadcarboxylase (quil vaudrait donc mieux appeler amino-acide dcarboxylase !).
3.1.2. Fonctionnement

La srotonine est stocke au niveau des terminaisons axonales dans des vsicules synaptiques grce un transport actif (figure 3.5.-2). La srotonine libre est dtruite dans le cytoplasme par les mono-amino-oxydases, MAO. Elle est libre par linflux nerveux ainsi que des peptides (somatostatine, substance P, VIP vaso-intestinal peptide) stockes avec elle (comdiateurs) et agit sur ses rcepteurs ports par les membranes post et prsynaptiques. Son action prend fin essentiellement par recaptage actif prsynaptique et, accessoirement, par diffusion.
3.1.3. Catabolisme

La srotonine est transforme en 5 hydroxy-indol-actaldhyde par dsamination oxydative grce aux mono-amino-oxydases, puis en acide 5 hydroxy-actique, dont le dosage urinaire permet dexplorer la production de srotonine. Dans lpiphyse, la srotonine est le prcurseur de la mlatonine.
3.2. Autacode

La srotonine se forme de mme faon dans les cellules entrochromaffines. La srotonine intestinale est libre localement par la cholcystokinine. Les plaquettes captent activement la srotonine circulante ( ponges srotonine ) et la librent lors de leur agrgation. Dans tous les cas, elle est dtruite par les MAO.

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3.5. Domaine srotoninergique

193

CH2 - CH(NH2) - COOH

tryptophane
NH CH2 - CH(NH2) - COOH

HO NH

5 hydroxy-tryptophane

CH2 - CH2 - NH2 HO NH CH2 - CHO HO NH CH2 - COOH acide 5 hydroxy-indol-actique NH piphyse CH2 - CH2 - NH - CO - CH3 CH3 - O NH figure 3.5-1 : biosynthse et catabolisme de la srotonine. N-actyl-5 mthoxy-tryptamine mlatonine 5 hydroxy-indol-actaldhyde 5 hydroxy-tryptamine srotonine

HO

4. RECEPTEURS SEROTONINERGIQUES Les rcepteurs srotoninergiques forment un ensemble complexe. La classification actuelle fut tablie aprs un long conclave des aficionados de la srotonine et proclame avec beaucoup de crmonies et missions de fume blanche, en 1992 (RANG et DALE). Cest dire ! On identifie l'heure actuelle 7 classes principales de rcepteurs de la srotonine numrotes de 5HT1 5HT7 ; les types 1, 2 et 5 sont subdiviss en sous-types (une quinzaine). Les quatre premires classes et leurs sous-types sont les seules dont la localisation tissulaire est connue et les caractristiques fonctionnelles bien dfinies.

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3.5. Domaine srotoninergique

194

Tryptophane

Tryptophane

5 OH-TP Rserpine IMAO

*
MAO 5 HT

5 HIAA

*
DTC, IRS SR HT

figure 3.5-2 : synapse srotoninergique - 5 OH-TP 5 hydroxytryptophane, 5 HT srotonine, R HT rcepteurs srotoninergiques, MAO mono-amino-oxydase, 5 HIAA acide 5 hydroxy-indol-actique, Ssrotoninolytiques, DTC drivs tricycliques antidpresseurs, IRS inhibiteurs de la recapture de la srotonine, * transport actif.

Les rcepteurs 5HT1 sont tous de type 2, sont inhibiteurs et ont lAMP cyclique comme second messager dont ils diminuent la formation. Ils sont essentiellement situs dans le systme nerveux central et sont prsynaptiques. Ils diminuent donc la neuromodulation prsynaptique et augmentent la libration du mdiateur. Selon leurs localisations, ils interviennent dans des fonctions crbrales diffrentes : sommeil, satit, thermorgulation, humeur (5HT1A), comportement (5HT1B), vasoconstriction crbrale (5HT1D). Il nexiste pas de rcepteurs 5HT1C (du fait dune erreur de classification, ce sont en ralit les rcepteurs 5HT2C). Les rcepteurs 5HT2 sont tous de type 2 et stimulent la phospholipase C (le second messager est lIP3 et le diactylglycrol). Les localisations des sous-types A et B sont principalement priphriques au niveau des muscles lisses viscraux et vasculaires et au niveau des plaquettes. Le systme nerveux central possde des rcepteurs 5HT2 de sous-types A et C (plexus chorodes). Les rcepteurs 5HT3 sont de type 1 (lis un canal ionique). Ils sont postsynaptiques et excitateurs. Dans le systme nerveux central, ils sont situs au niveau du centre du vomissement. A la priphrie, ils sont situs au niveau des extrmits libres des fibres sensitives de la douleur. Les rcepteurs 5HT4 sont de type 2 ; ils stimulent ladnylcyclase. Ils sont postsynaptiques et excitateurs. Il en existe au niveau de lhippocampe, mais ils sont surtout priphriques au niveaux du cur, de la vessie et surtout de lappareil digestif o ils stimulent le pristaltisme intestinal.
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3.5. Domaine srotoninergique

195

Types Sous-types Couplage Mode daction Localisations Effets A

1 B D

type 2 inhibition de ladnylcyclase inhibition prsynaptique SNC, notamment raph et hippocampe humeur sommeil satit cycle thermique anxit buspirone SNC, notamment ganglions de la base vaisseaux crbraux comportement vasoconstriction crbrale migraine ergotamine triptans

Indications Agonistes Antagonistes

ergotamine

Types Sous-types Couplage Mode daction Localisations A

2 B type 2 stimulation de la phospholipase C stimulation postsynaptique plaquettes muscles lisses cortex agrgation plaquettaire contraction muscle lisse vasoconstriction/ /vasodilatation comportement thromboses asthme hallucinations LSD ktansrine cyproheptamine pizotifen mthysergide C

estomac

plexus chorodes

Effets

contractions gastriques

scrtion LCR

Physiopathologie

Agonistes Antagonistes

mthysergide

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3.5. Domaine srotoninergique

196

Types Sous-types Couplage Mode daction type 1

4 type 2 stimulation de ladnylcyclase stimulation postsynaptique

Localisations

Effets Physiopathologie Agonistes Antagonistes

SNC hippocampe centre du vomissement terminaisons nerveuses libres tube digestif (muscle lisse et glandes) pristaltisme intestinal nociception vomissements douleurs cisapride mtoclopramide strons

figure 3.5-3 : rcepteurs srotoninergiques.

5. EFFETS, ROLES PHYSIOLOGIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIQUES


5.1. Effets et rles physiologiques

5.1.1. Muscles lisses viscraux

- estomac (5HT2B et 5HT4) et intestin (5HT2A et 5HT4) la libration de srotonine se fait partir des cellules entrochromaffines, partie par stimulus mcanique, partie par le pneumogastrique. La srotonine stimule le pristaltisme directement par action sur le muscle lisse (5HT2) et indirectement par action sur les neurones entriques (5HT4) - estomac la contraction des muscles lisses saccompagne dune augmentation des scrtions ainsi que de la stimulation des fibres sensitives (5HT3), ce qui peut entraner nauses et vomissements - bronches et utrus (5HT-2A) la contraction est peu marque chez lhomme.
5.1.2. Vaisseaux

Les effets sont complexes dpendant de leur nature et de leur tat pralable (figure 3.5.-4).

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3.5. Domaine srotoninergique

197

nAd

artriole 2
o

capillaire veinule

5 HT

NO

constriction permabilit dilatation figure 3.5-4 : actions vasculaires de la srotonine - 5HT srotonine, NO oxyde nitrique, NAd noradrnaline, o orthosympathique, 1 tat physiologique, 2 effets de la srotonine.

- artres et veines, contraction par action directe (5HT-2A) - artrioles, dilatation (5HT-1), par libration de NO et blocage des terminaisons orthosympathiques - capillaires, augmentation de la permabilit par action sur lendothlium - veinules, contraction (5HT-2A). La libration de srotonine jouerait un rle dans la rgulation des circulations locales.
5.1.3. Plaquettes

La srotonine entrane l'agrgation des plaquettes (5HT2A), qui son tour en libre et joue un rle dans lhmostase.
5.1.4. Systme nerveux priphrique

La srotonine stimule les terminaisons nociceptives (5HT3) et joue un rle dans la gense de la douleur, notamment en cas dinflammation. Elle diminue la libration de noradrnaline au niveau des terminaisons adrnergiques priphriques (neuromodulation).
5.1.5. Systme nerveux central

Les effets de la srotonine sont importants et complexes. Elle est, selon les cas, inhibitrice ou excitatrice au niveau postsynaptique, ou encore inhibitrice prsynaptique. Elle intervient notamment dans : - le comportement alimentaire et la satit (5HT-1A)
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3.5. Domaine srotoninergique

198

- la rgulation de lhumeur et des motions - le cycle veille/sommeil ; la srotonine et la mlatonine piphysaire sont lies lapparition du sommeil et leur taux voluent cycliquement - la rgulation cyclique de la temprature interne - au niveau du centre du vomissement (CTZ), quelle stimule (5HT-3) - le contrle des voies ascendantes de la sensibilit, notamment nociceptives et rtiniennes, o elle a un effet freinateur.
5.2. Rles physiopathologiques

5.2.1. Hallucinations

Les hallucinations proviendraient de la perte dune inhibition corticale. Le neurone inhibiteur serait srotoninergique. Il pourrait lui-mme tre inhib par des agonistes srotoninergiques 5HT-2, type LSD.
5.2.2. Dpressions psychiques

Dans la thorie mono-aminique des troubles psychiques, srement simpliste mais oprationnelle, la dpression serait due (ou saccompagnerait) dun hypofonctionnement du systme srotoninergique.
5.2.3. Vomissements

La stimulation des rcepteurs srotoninergiques du centre du vomissement par voie nerveuse ou par des substances circulantes, entrane des vomissements incoercibles dorigine centrale.
5.2.4. Migraines

La migraine a donn lieu de multiples hypothses physiopathologiques. Selon la plus couramment admise lheure actuelle, les migraineux prsenteraient au niveau de leur tronc crbral une zone de sensibilit particulire diffrents facteurs dclenchants (aliments, stress, hormones, etc.). Par suite de la mise en jeu de cette zone les neurones srotoninergiques seraient hyperactifs, ce qui saccompagnerait, en particulier, dune libration de srotonine partir des plaquettes. La srotonine entranerait la stimulation des fibres nociceptives et la libration de mdiateurs inflammatoires autour des vaisseaux crbraux. A une phase initiale de vasoconstriction correspondant cliniquement laura, succde une phase de vasodilatation douloureuse. Par ailleurs, la srotonine agissant sur le centre du vomissement et sur lintestin, est implique dans les troubles digestifs qui accompagnent la crise.
5.2.5. Inflammation

La srotonine joue un rle mal clairci au cours des phnomnes inflammatoires.


5.2.5.1. Syndrome srotoninergique

Le syndrome srotoninergique est un accident pathologique paroxystique d une accumulation de srotonine dans lorganisme et/ou une stimulation excessive des rcepteurs srotoninergiques. Il se traduit par des : - troubles psychiques : agitation, confusion, hypomanie, coma

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3.5. Domaine srotoninergique

199

- troubles moteurs : myoclonies, tremblements, rigidit, hyperactivit - troubles digestifs : diarrhe - troubles vgtatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs. Le syndrome srotoninergique peut tre d : - un syndrome vasomoteur mdicament- alcool (voir chapitre 2.4.) - un syndrome carcinode : il sobserve en cas de tumeur maligne de lintestin cellules entrochromaffines scrtant de la srotonine (et aussi des peptides, des kinines, des prostaglandines). Cliniquement, cest un tableau de syndrome srotoninergique et, long terme, de fibrose cardiaque - un Dumping syndrom : syndrome srotoninergique qui sobservait chez les gastrectomiss, d lirruption brutale du bol alimentaire dans lintestin et la libration subsquente de srotonine.

6. CLASSIFICATION DES SEROTONINERGIQUE

MEDICAMENTS

DU

DOMAINE

Directs

5 HT-1A 5 HT-1D 5HT-4

anxiolytiques antimigraineux (crise) rgulateurs digestifs

Agonistes Srotoninomimtiques Srotoninergiques Tryptaminergiques 1. synthse Indirects 2. catabolisme 3. recapture Mdicaments du domaine srotoninergique 5HT- 2 Directs 5HT-3 Antagonistes Srotoninolytiques Antisrotoninergiques Tryptamonolytiques neuroleptiques antimigraineux (fond) strons IMAO-A Tricycliques

IRS (5 HT-1B)

Indirects

figure 3.5-5 : mdicaments du systme srotoninergiques.

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3.5. Domaine srotoninergique

200

6.1. Agonistes ou srotoninomimtiques ou srotoninergiques ou tryptaminergiques

Substances capables de provoquer la stimulation des rcepteurs srotoninergiques.


6.1.1. Srotoninergiques directs

Srotoninergiques directs : substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs srotoninergiques.

La srotonine est inutilisable car elle ne franchit pas la BHM et est rapidement dtruite. - srotoninergiques directs 5HT1A La buspirone (BUSPAR) est un agoniste partiel. Elle est utilise comme anxiolytique, mais na pas supplant les benzodiazpines. - srotoninergiques directs 5 HT1D Ce sont des vasoconstricteurs, notamment crbraux, mais non spcifiquement, ce qui explique leurs effets indsirables, mme chez les plus slectifs. Ils sont indiqus comme traitement de la crise de migraine. Ils sadministrent par voie orale ou en spray nasal, ce qui vite les problmes dabsorption qui accompagnent la migraine, voire par voie parentrale. Les effets indsirables sont dus la vasoconstriction non lective, notamment coronarienne : lergotamine, driv de lergot de seigle, est le mdicament classique, mais cest le plus vasoconstricteur dautant quelle est aussi adrnergique ; elle est nettement utrotonique (contre-indique chez la femme enceinte) la dihydro-ergotamine (DHE) est moins constrictive et mieux tolre les triptans sont les plus slectifs et les mieux tolrs ; leffet nest cependant pas constant chez tous les patients ; il dpend aussi de lintervalle entre le dbut de la crise et ladministration.
sumatriptan zolmitriptan naratriptan almotriptan ltriptan IMIGRANE IMIJECT ZOMIG NARAMIG ALMOGRAN RELPAX migraines algies vasculaires de la face migraines migraines migraines migraines

Tout srotoninergique 5HT-1D est susceptible davoir pour effet indsirable une vasoconstriction coronarienne gnratrice dangor ou dinfarctus. - srotoninergiques directs 5 HT-4 Ils provoquent la vidange gastrique et rgularisent la motricit intestinale (prokintiques). Le mtoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKYNIL) est une butyrophnone et a aussi des proprits dopaminolytiques (dyskinsies possibles, notamment chez lenfant).

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3.5. Domaine srotoninergique 6.1.2. Srotoninergiques indirects

201

Srotoninergiques indirects : substances capables daugmenter la quantit de srotonine disponible. 1er type : augmentation de la synthse crbrale Par administration dun prcurseur capable de franchir la barrire hmatomninge : - le tryptophane est interdit la suite de survenue de syndromes myalgies-osinophilies - le 5 hydroxy-tryptophane Il est propos (PRETONINE) sans grand succs dans les dpressions et les myoclonies. 2me type mixte 1 et 4 : libration du mdiateur et inhibition du recaptage La fenfluramine (ISOMERIDE, PONDERAL) provoque la satit. Cest un produit actif, mais dangereux en administration prolonge (hypertension artrielle pulmonaire, lsions valvulaires). Cest pourquoi son utilisation est interdite. 3me type: inhibition du catabolisme Les inhibiteurs des mono-amino-oxydases, IMAO (voir chapitre 4.2.) agissent sur les mtabolismes de la srotonine et des catcholamines, do leurs effets et dangers multiples. Les IMAO-A, plus slectifs de la srotonine, sont indiqus dans la dpression psychique et mieux supports que les non slectifs.
moclobmide MOCLAMIDE

4me type : inhibition de la recapture (rcepteurs HT-1B) Ce sont des antidpresseurs : - antidpresseurs tricycliques ou imipraminiques Ce sont les plus puissants des antidpresseurs, mais aussi les moins maniables et les plus toxiques (coeur). Leffet antidpresseur est en relation avec leffet srotoninergique, mais ce sont aussi des agonistes adrnergique, dopaminergique, muscarinique et histaminergique, ce qui explique nombre de leurs effets indsirables - inhibiteurs de la recapture de la srotonine (IRS) Ce sont des inhibiteurs spcifiques des rcepteurs du recaptage de la srotonine. Sans doute moins actifs dans les psychoses et nvroses dpressives majeures, ce sont les mdicaments des tats dpressifs au sens courant du terme car ils sont bien tolrs (absence deffets cardiaques). Ils peuvent cependant entraner nauses, insomnie, agressivit et syndrome srotoninergique (cf. annexe (3.5.) 2) en cas dassociation aux IMAO. Comme tout antidpresseur, ils prsentent un risque de suicide en dbut de traitement. Ils donnent lieu un phnomne de mode remarquable.
6.2. Antagonistes ou srotoninolytiques ou tryptaminolytiques ou antisrotoninergiques

Antisrotoninergiques : substances capables dinhiber le fonctionnement du systme srotoninergique.

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3.5. Domaine srotoninergique 6.2.1. Srotoninolytiques directs

202

Substances doues daffinit mais dpourvues defficacit pour srotoninergiques quils bloquent. Ce sont des antagonistes de comptition.
6.2.1.1. Rcepteurs 5HT-2

les

rcepteurs

Nombreuses substances, mais peu spcifiques : - neuroleptiques atypiques : leffet principal est dopaminolytique, mais dont la composante srotoninolytique serait en rapport avec leur activit sur les symptmes dficitaires
clozapine rispridone olanzapine LEPONEX RISPERDAL ZYPREXA

- antimigraineux : indiqus dans le traitement prventif des crises, puisquils empchent la fixation de la srotonine sur ses rcepteurs (mais ils ne sont pas totalement spcifiques et sont aussi adrnolytiques et histaminolytiques).
mthysergide pizotifen oxtorone DESERNYL SANMIGRAN NOCERTONE

Le mthysergide, driv de lergot de seigle, le plus actif et le plus spcifique, est capable dentraner en traitement prolong des fibroses rtropritonales et cardiaques - anti-allergique, orexiant et antimigraineux (PERIACTINE) est aussi antihistaminique - anti-asthmatique : le ktotifen (ZADITEN).
6.2.1.2. Rcepteurs 5HT-3

(prvention) :

le

cyproheptamide

Les strons, qui bloquent les rcepteurs srotoninergiques du centre du vomissement, sont des anti-mtiques puissants en perfusion ou par voie orale. Les strons sont rservs la chimiothrapie anticancreuse (celle-ci est toxique pour les cellules intestinales ce qui libre de la srotonine lorigine de vomissements incoercibles et limite les possibilits thrapeutiques) et aux suites dintervention chirurgicale. Ils sont classs en mdicaments dexception.
ondanstron granistron tropistron dolastron ZOPHREN KYTRIL NAVOBAN ANZEMET

6.2.2. Srotoninolytiques indirects

Substances capables de diminuer la quantit de srotonine disponible : - par inhibition du stockage, la srotonine tant dtruite dans le cytoplasme : la rserpine a un effet non spcifique (sympatholytique et dopaminolytique), mais ceci explique les dpressions dont son usage tait accompagn - inhibition de la synthse : p.chloro-phnylthylamine, inhibiteur de la tryptophanehydroxylase, ractif pharmacologique.

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3.6. Domaine purinergique

203

CHAPITRE 3.6.

DOMAINE PURINERGIQUE

1. MEDIATEURS

Les mdiateurs du domaine purinergique sont des bases puriques, ladnosine, ladnosine triphosphate (ATP) et accessoirement, ladnosine diphosphate (ADP).

2. ATP LATP est un neuromdiateur classique. Il se forme par phosphorylation partir de ladnosine capte par transport actif slectif par les extrmits neuronales. Il est stock dans ces terminaisons, do il est libr par exocytose calcium dpendante. Il se fixe sur des rcepteurs postsynaptiques et les stimule, puis est dgrad en adnosine di et monophosphate. Les rcepteurs de lATP sont appels rcepteurs purinergiques P2. Schmatiquement, on admet quil en existe deux types principaux P2X avec 7 sous-types et P2Y avec 5 sous-types. Les rcepteurs P2X sont de type 1, lis un canal ionique. Ce sont les rcepteurs postsynaptiques de lATP qui est donc un neuromdiateur rapide. Les rcepteurs P2X ont de multiples localisations : - au niveau des muscles lisses, lATP est un comdiateur de la noradrnaline (domaine adrnergique) et est responsable de linitiation de la contraction - au niveau du SNC, lATP est un mdiateur rapide - au niveau des fibres sensitives, lATP libr par les dommages tissulaires est lorigine dinflux nerveux nociceptifs - au niveau des cellules immunitaires, lATP augmente la permabilit membranaire et rgule la libration des cytokines. Les rcepteurs P2Y sont de type 2, leur couplage faisant appel ladnylcyclase ou la phospholipase C. Ils sont prsents dans de nombreux tissus, mais leur rle, sauf au niveau des plaquettes est obscur.

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3.6. Domaine purinergique

204

Type Couplage

P2 X type 1

P2 Y type 2 couplage vari Systme NANC plaquettes

Localisations

SNC muscles lisses fibres sensitives vasoconstriction (effets SNC ?) nociception suramine

Effets

relchement intestinal ? contraction vsicale ? agrgation plaquettaire

Antagonistes

figure 3.6.-2 : rcepteurs purinergiques de lATP (P2).

3. ADP LADP est libr par lendothlium vasculaire ls et se conduit comme une hormone locale. Il entrane lagrgation plaquettaire. Ses rcepteurs plaquettaires sont de type P2, mais avec une affinit particulire pour lADP. Ceci jouerait un rle important dans la survenue de thromboses. Aucune substance agissant lectivement sur ces rcepteurs et utilisable en clinique nest connue.

4. ADENOSINE
4.1. Messager

Ladnosine est un autacode. Son domaine est constitu par lensemble des cellules capables den librer, neurones, nvralgie, muscle lisse, etc. Elle se forme partir de ladnosine monophosphate, grce la 5 nuclotidase. Elle est libre par diffusion. Limportance de sa production dpend de ltat fonctionnel du tissu ; elle a un rle de rgulation locale. Elle est dtruite par ladnosine-dsaminase. Les rcepteurs de ladnosine sont appels rcepteurs purinergiques P1. Ils sont spcifiques de ladnosine et ne sont pas sensibles aux nuclotides (ADP, ATP). Ils sont de type 2 et le second messager est lAMP cyclique. Il en existe trois sous-types P1 A1, P1 A2, P1 A3. Les rcepteurs P1A1 sont inhibiteurs, diminuent la libration de mdiateurs et entravent la transmission priphrique et centrale de linflux nerveux. Leurs effets principaux sont : - au niveau du cur, le ralentissement du rythme, la diminution de la force des contractions et surtout le ralentissement de la conduction intracardiaque

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3.6. Domaine purinergique

205

- au niveau des vaisseaux rnaux, une vasoconstriction - au niveau des muscles lisses bronchiques, une bronchoconstriction - au niveau du SNC, o le rle de ladnosine est important, des effets inhibiteurs :
dpression respiratoire, sommeil, diminution de lanxit et de lactivit motrice - au niveau crbral, un effet protecteur en cas dischmie, par inhibition de la libration dacide glutamique (voir chapitre 3.7.).
Type Couplage Mcanisme P1A2 type 2 = protine G adnylcyclase inhibition stimulation diminution augmentation de la libration des mdiateurs chronotrope ngatif inotrope ngatif vasoconstriction vasodilatation rnale coronaire constriction sdation stimulation anticonvulsivant nociception anti-agrgant anti-inflammatoire stimulation P1A1 P1A3

Coeur Vaisseaux Effets Bronches SNC

constriction

Plaquettes Mastocytes Neutrophiles Erythropotine inhibition Antagonistes bases xanthiques

dgranulation

figure 3.6.-3 : rcepteurs purinergiques de ladnosine (P1)

Les rcepteurs P1A2 sont excitateurs et augmentent la libration de mdiateurs. Leurs effets principaux sont : - au niveau vasculaire, une vasodilatation notamment coronaire, lexclusion des vaisseaux rnaux, voire une hypotension (perfusion dadnosine) - au niveau des fibres sensitives notamment au niveau du cur, nociception - au niveau des plaquettes, un effet anti-agrgant. Les rcepteurs P1A3 sont situs sur les mastocytes. Leur stimulation entrane la dgranulation de ceux-ci et la libration dautacodes responsables de bronchoconstriction.
4.2. Agonistes ou adnosinomimtiques

Substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs purinergiques.


4.2.1. Adnosinomimtiques directs

Substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs purinergiques. Type : ladnosine. Leffet sur la conduction intracardiaque de ladnosine est utilisable dans les tachycardies supraventriculaires (maladie de BOUVERET) ; elle est contre-indique en cas de bloc auriculo-ventriculaire.

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3.6. Domaine purinergique 4.2.2. Adnosinomimtiques indirects

206

Substances qui augmentent la quantit dadnosine fonctionnelle : - par diminution du recaptage : le dipyridamole (PERSANTINE) prsente des arguments cliniques en faveur de son utilisation prventive comme anti-agrgant plaquettaire dans les thromboses crbrales, mais non comme vasodilatateur dans les coronarites - par inhibition du catabolisme : laugmentation de ladnosine intracellulaire a un effet sur la division cellulaire, ce qui impliquerait des effets anticancreux et immunodpresseurs. La pentostatine (NIPENT) est utilise dans les leucmies tricholeucocytes.
4.3. Antagonistes ou adnosinolytiques

Substances susceptibles dinhiber le fonctionnement du systme purinergique. Seules sont considrer les bases xanthiques, (voir chapitre 4.14.). Les bases xanthiques sont en thrapeutique des anti-asthmatiques et des psychostimulants. Ce sont surtout des produits de grande consommation alimentaire.

Voir aussi :

Chapitre 4.14.

Bases xanthiques

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3.7. Domaines des acides amins

207

CHAPITRE 3.7.

DOMAINES DES ACIDES-AMINES

1. DOMAINES DES ACIDES-AMINES INHIBITEURS La stimulation des rcepteurs de ces classes de neuromdiateurs entrane une hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Celle-ci rsulte de louverture des canaux chlore permettant lentre des ions chlore dans la cellule, ou de la sortie dions potassium hors de la cellule. La consquence est une inhibition du fonctionnement cellulaire.
1.1. Domaine gaba-ergique

1.1.1. Mdiateur

Le mdiateur du domaine gaba-ergique est lacide amino-butyrique ou GABA.

NH2 - CH2 - CH2 - CH2 - COOH


1.1.2. Domaine gaba-ergique

Le domaine gaba-ergique est constitu par lensemble des neurones dont le neuromdiateur est le GABA.

Ils sont rpartis quasi-uniformment dans le systme nerveux central : - le plus souvent, ce sont des interneurones qui modulent le fonctionnement des synapses centrales interneuronales - lexception notable est celle du faisceau striato-nigr qui est gaba-ergique : il intervient au niveau des noyaux gris de la base dans la rgulation du systme extrapyramidal. Il est en quilibre avec le faisceau nigro-striatal dopaminergique (voir chapitre 3.4.). La chore est due un dficit en GABA qui entrane la rupture de cet quilibre. - la priphrie, quelques terminaisons orthosympathiques sont gaba-ergiques.
1.1.3. Synapse gaba-ergique

Le GABA est form lintrieur des neurones gaba-ergiques, partir de lacide glutamique, sous leffet de la dcarboxylase de lacide glutamique (GAD).

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3.7. Domaines des acides amins

208

Il est stock dans des vsicules synaptiques et libr par linflux nerveux. Il est recapt par les terminaisons prsynaptiques. Il en est de mme au niveau de la nvroglie o il est catabolis par la GABA-transaminase en acide succinique.
Acide glutamique GAD GABA GABA -T Acide succinique

GABA

*
GABA

R GABA

figure 3.7.-1 : synapse gaba-ergique - GABA acide amino-butyrique, R-GABA rcepteur gabaergique, GAD dcarboxylase de lacide glutamique, GABA-T, GABA transaminase.

1.1.4. Rcepteurs gaba-ergiques

On dcrit deux types de rcepteurs gaba-ergiques, appels A et B, tous inhibiteurs mais avec des couplages diffrents. Les rcepteurs GABA-A sont de type 1 et lis un canal ionique permettant lentre dions chlore dans la cellule. Ils sont situs au niveau du corps neuronal postsynaptique. Le GABA est un mdiateur rponse rapide. Il inhibe le fonctionnement du neurone effecteur. Le rcepteur GABA-A a une rgulation allostrique ; il comporte un site dont la stimulation modifie laffinit du site principal pour le GABA. Son ligand physiologique nest pas connu. Les rcepteurs GABA-B sont de type 2. Le couplage est d une protine G inhibitrice et la diminution de la formation dAMP cyclique. Cette diminution entrane : - au niveau prsynaptique, par inhibition de louverture des canaux calciques voltages dpendant, la diminution de la libration de mdiateurs par le neurone effrent - au niveau postsynaptique, par ouverture de canaux potassiques, une diminution de lexcitabilit du neurone effrent.

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3.7. Domaines des acides amins

209

IN
B IN A

figure 3.7-2 : interneurones gaba-ergiques - IN interneurones gaba-ergiques, A rcepteurs GABAA, B rcepteurs GABA-B.

1.1.5. Effets gaba-ergiques

Le GABA est le mdiateur inhibiteur principal du systme nerveux central.


1.1.5.1. Effets GABA-A

Ce sont des effets inhibiteurs du systme nerveux central : - effet sdatif et hypnogne - effet anxiolytique - effet anticonvulsivant - effet amnsiant, portant sur le transfert de la mmoire court terme la mmoire long terme. Ces rcepteurs ont une fonction modulatrice ; leur neutralisation entrane les effets inverses.
1.1.5.2. Effets GABA-B

Ils se situent au niveau de la moelle pinire : - effet myorelaxant - diminution du tonus musculaire et des rflexes.
1.1.6. Classification des mdicaments du domaine gaba-ergique

Directs Agonistes Gabamimtiques Gaba-ergiques Indirects Mdicaments du domaine gaba-ergique Antagonistes Gabalytiques

A B

antipileptiques myorelaxants

BZD

allostriques

agonistes inverses

figure 3.7.-3 : mdicaments du domaine gaba-ergique - BZD benzodiazpines.

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3.7. Domaines des acides amins 1.1.6.1. Agonistes ou gabamimtiques ou gaba-ergiques

210

Substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs gaba-ergiques. A. Les gaba-ergiques directs Substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs gaba-ergiques. - gaba-ergiques A muscinol, ractif pharmacologique extrait dun champignon hallucinogne progabide, anti-pileptique de deuxime intention : le progabide (GABRENE) est rserv aux cas rsistants ; il prsente une forte hpatotoxicit - gaba-ergiques B Le baclofne, myorelaxant : le baclofne (LIORESAL) est indiqu dans les contractures spastiques dorigines diverses. Il entrane une somnolence et un risque, larrt du traitement, de convulsions et de troubles psychiatriques. B. Les gaba-ergiques indirects Substances qui augmentent la quantit de GABA mise la disposition de la synapse. Ce sont des anti-pileptiques et des anticonvulsivants. - lacide valproque (DEPAKINE, DEPAKOTE, MICROPAKINE, Valproate de sodium) est un mdicament important, anti-pileptique et stabilisateur de lhumeur, dont les effets pharmacologiques sont complexes et mal prciss. Son action principale sexerce dans le domaine gaba-ergique ; il augmente la synthse et diminue le recaptage du GABA. Il a de plus une action propre sur les canaux sodiques. Lacide valproque est un anti-pileptique majeur, actif sur la plupart des formes dpilepsie. Cest galement un stabilisateur de lhumeur. Il est en gnral bien tolr et a lavantage de ne pas entraner de somnolence. Sil peut entraner des troubles digestifs son danger majeur est de rares hpatites. Il est tratogne et contre-indiqu chez la femme enceinte - les autres antipileptiques : ce sont des mdicaments de deuxime intention, rservs aux pilepsies rebelles. Leur tolrance est mdiocre : augmentation de la synthse et diminution de la recapture : gabapentine (NEURONTIN, GABAPENTINE) inhibition de la recapture : tiagabine (GABITRIL) diminution du catabolisme (inhibition de la GABA transaminase) : vigabatrin (SABRIL) prgabaline (LYRICA) topiramate (EPITOMAX).
1.1.6.2. Antagonistes ou gabalytiques

Ce sont des ractifs pharmacologiques, aucun nest un mdicament : - gabalytiques A : convulsivants : la bicuculline est un alcalode qui bloque le rcepteur, la picrotoxine bloque le canal ionique. - gabalytiques B : phaclofne.

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3.7. Domaines des acides amins 1.1.7. Mdicaments du rcepteur allostrique GABA-A

211

Certaines substances sont doues daffinit pour le rcepteur allostrique du rcepteur GABAA (voir chapitre 4.16.). Les agonistes favorisent la fixation du GABA sur son rcepteur GABA-A. Ce sont en quelque sorte des gaba-ergiques indirects. Leurs effets sont les effets gaba-ergiques A. Les principaux sont les benzodiazpines (BZD, voir chapitre 4.16.), les barbituriques (hypnotiques et anesthsiques gnraux) dont ce serait un des mcanismes daction, et certains neurostrodes, drivs chimiquement apparents aux hormones strodiennes, prsents dans le cerveau (notamment des mtabolites de la progestrone et des andrognes).
Cl R- GABA-A R-GABA-A

BZD

+
R alost.

Flumaznil

canal

chlore

Figure 3.7.-4 : rcepteur GABA-A - BZD benzodiazpines, R alost. Rcepteur alostrique, RGABA A rcepteur gaba-ergique A.

Les antagonistes de comptition empchent la fixation de ces agonistes sur le site allostrique GABA-A. Ils suppriment leurs effets, notamment ceux des benzodiazpines. Les agonistes inverses sont des substances ayant une affinit pour le rcepteur allostrique GABA-A, mais entranant des effets inverses ceux des agonistes classiques (BZD), soit de lanxit et des convulsions. Ceci sexplique mal par la thorie classique de loccupation des rcepteurs, mais mieux par celle des conformations (voir chapitre 2.1. et figure 3.7.-5). Le rcepteur existerait sous deux formes, ltat de base tant un quilibre entre les deux ; la premire aurait une affinit pour les BZD, dont la fixation stabiliserait le rcepteur en position favorable la fixation du GABA, la seconde aurait une affinit pour les agonistes inverses, dont la fixation basculerait le rcepteur en configuration incapable de fixer le GABA. Le fonctionnement normal de lorganisme rsulterait dun tat intermdiaire entre deux extrmes favoriss par lun ou lautre des ligands allostriques. Ces substances ( carbolines) nont pas dutilisation thrapeutique.

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3.7. Domaines des acides amins

212

BZD

GABA

1 quilibre physiologique

carbolines Cl 2 figure 3.7-5 : rcepteur GABA-A, thorie des conformations - BZD benzodiazpines, GABA acide amino-butyrique, Cl- ions chlore, 1 configuration 1, 2 configuration 2.
1.2. Domaine glycinergique

Le neuromdiateur du domaine glycinergique est le plus simple des acides-amins, le glycocolle ou glycine.
NH2 - - CH2 - COOH

Le domaine glycinergique est constitu par lensemble des neurones dont le neuromdiateur est le glycocolle. Il sagit essentiellement de la cellule de RENSHAW de la corne antrieure de la moelle pinire, intercalaire entre une collatrale de laxone du motoneurone et le corps cellulaire du mme neurone (figure 3.7.-6). La glycine est lagoniste physiologique du site allostrique du rcepteur NMDA de lacide glutamique (cf. paragraphe 2.4.). La synapse est classique et inhibitrice du fonctionnement du motoneurone. Le rcepteur glycinergique est de type 1 et trs semblable structurellement au rcepteur GABA-A. Le rtrocontrle ngatif du motoneurone intervient dans la rgulation du mouvement. Les glycinomimtiques sont capables de stimuler le rcepteur de la glycine. On peut citer la taurine et la alanine. Les glycinolytiques sont des substances capables de sopposer au fonctionnement de la synapse glycinergique : - glycinolytiques directs, antagonistes de comptition :la strychnine est lalcalode de la noix vomique (nux vomica). A faibles doses, elle augmente lacuit sensorielle. A fortes doses, elle entrane des convulsions typiques, provoques et cloniques ; cest un poison violent.

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3.7. Domaines des acides amins

213

La strychnine nest plus gure utilise en clinique comme fortifiant et tonifiant, mais on peut observer des intoxications dues son emploi comme taupicide, malgr une rglementation trs contraignante - glycinolytiques indirects, par inhibition de la libration du mdiateur : la toxine ttanique entrane un tableau clinique superposable celui d la strychnine.
corne antrieure de la molle

Ach + - G R + Ach

motoneurone Ach MS figure 3.7.-6 : corne antrieure de la moelle pinire - R cellule de RENSHAW, G glycocolle, ACh actylcholine, faisceau pyramidal, MS muscle stri

1.3.

Domaine taurinergique

Le rle de la taurine, NH2 CH2 CH2 SO3H2, en tant que neuromdiateur reste incertain. Cependant, un de ses drivs, lacamprosate (AOTAL), est propos pour rduire la dpendance alcoolique.

2. DOMAINES DES ACIDES-AMINES EXCITATEURS La stimulation des rcepteurs de cette classe de neuromdiateurs entrane une dpolarisation de la membrane cellulaire. Celle-ci rsulte de louverture de canaux calcium et sodium permettant lentre de ces ions dans la cellule. Il en rsulte une activation du fonctionnement cellulaire.
2.1. Mdiateurs

Les acides-amins neuromdiateurs excitateurs sont principalement un diacide monoamin, lacide glutamique, accessoirement son homologue infrieur lacide aspartique et hypothtiquement lacide homocystique.

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3.7. Domaines des acides amins

214

HOOC - CH2 - CH2 - CH - COOH NH2 Acide glutamique

HOOC - CH2 - CH - COOH NH2 Acide aspartique

2.2.

Domaine glutaminergique

Le domaine glutaminergique est constitu de lensemble des neurones dont le neuromdiateur est lacide glutamique (ou son anion, le glutamate).

Ces neurones sont largement et uniformment rpandus dans le systme nerveux central.
2.3. Synapse glutaminergique

Lacide glutamique se forme dans le cerveau partir de la glutamine. Celle-ci est synthtise par les cellules de la nvroglie au cours dune raction de transamination, partir de lacide oxoglutarique ; le donneur de NH2 est le GABA, transform en acide succinique, et lenzyme la GABA-transaminase. Puis, la glutamine est capte par les neurones. Sa transformation est le fait de la glutaminase. Lacide glutamique libr par les neurones peut inversement tre capt par les astrocytes et retransform en glutamine. Il existe donc un cycle entre les neurones (acide glutamique) et la nvroglie (gluatamine). En fait, une srie de mtabolisme est biochimiquement interconnect (GABA, acide glutamique, glycine, acide aspartique) (figure 3.7.-7).
IN

Na + Mg ++

AMPA effet : dpolarisation (brve)

NMDA

R Mt.

rponse : stimulation figure 3.7.-7 : synapse glutaminergique (fonctionnement normal) - G acide glutamique, Mg++ ions magnsium, Na+ ions sodium, AMPA rcepteurs dont lagoniste type est lacide N-mthyl-Daspartique, NMDA rcepteurs dont lagoniste type est lamino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole, R Mt. rcepteurs mtabotropiques, IN influx nerveux.

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3.7. Domaines des acides amins

215

La synapse glutaminergique est classique. Le mdiateur est stock dans des vsicules synaptiques et libr par exocytose. Le mdiateur est ensuite recapt par les terminaisons nerveuses (transport actif) et, surtout, par la nvroglie. Il est transform par dcarboxylation en acide amino-butyrique ou par dsamination en acide oxoglutarique.
2.4. Rcepteurs glutaminergiques

On dcrit quatre types de rcepteurs glutaminergiques dnomms daprs leurs agonistes spcifiques et identifis par clonage. La biochimie montre lexistence de nombreux sous-types dont la signification pharmacologique est incertaine. Tous ces rcepteurs sont excitateurs. Les trois premiers rcepteurs, NMDA, AMPA et kanique, sont de type 1 et lis des canaux ioniques : - le rcepteur NMDA est li un canal calcique lent et est postsynaptique Il comporte un site allostrique (modulateur) dont la stimulation est ncessaire (en son absence, les canaux sont ferms), mais non suffisante, son fonctionnement. Le mdiateur physiologique est la glycine ; son taux est normalement suffisant pour que le rcepteur allostrique soit stimul en permanence. La d srine en est un agoniste. Les canaux ioniques correspondants peuvent tre bloqus indpendamment du mdiateur, par les ions magnsium ou par des antagonistes pharmacologiques (ktamine, phencyclidine)
TYPES Type Couplage Localisation Effets NMDA lent Ca++ postsynaptique epsp prolong modulation synaptique excitotoxicit NMDA aspartate riluzole ? AMPA type 1 rapide Na+ postsynaptique epsp rapide R. kanate rapide Ca++ prsynaptique postsynaptique R. mtabotropique type 2 protine G phospholipase C IP3 prsynaptique postsynaptique modulation excitotoxicit

Agonistes Antagonistes

AMPA lamotrigine ?

kanate

figure 3.7.-8 : rcepteurs glutaminergiques - NMDA acide N-mthyl-D-aspartique, AMPA amino-3-hydroxy-5-mthoxy- isoxazole, epsp excitatory postsynaptic potential.

- le rcepteur AMPA est li un canal sodique rapide et est postsynaptique - le rcepteur kanique est li un rcepteur calcique rapide ; il est prsynaptique et postsynaptique. Chaque rcepteur a ses agonistes (en dehors de lacide glutamique) et ses antagonistes propres. Les rcepteurs mtabotropiques sont de type 2. La protine G excitatrice est couple la phospholipase C et le second messager est lIP3. Ces rcepteurs sont prsynaptiques et postsynaptiques.

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3.7. Domaines des acides amins 2.5. Effets glutaminergiques et rles du domaine glutaminergique

216

2.5.1. Transmission normale de linflux nerveux

La transmission habituelle de linflux nerveux dans le systme glutaminergique est tout fait banale. Elle ne met en jeu que les rcepteurs AMPA. Lentre de sodium dans le neurone effecteur gnre un potentiel daction appel excitatory post-synaptic potential (EPSP) . Ce fonctionnement de la synapse est intermittent. Au cours de ce fonctionnement en quelque sorte basique , les canaux lis aux rcepteurs NMDA sont en permanence bloqus par les ions Mg++ (figure 3.7-9).
2.5.2. Stimulation prolonge

Sous le nom de plasticit synaptique , on dcrit des modifications prolonges (pendant des semaines ou des mois) dans le fonctionnement permanent de la synapse. Dans ce nouvel tat, il y a une facilitation au passage de linflux nerveux (faisant intervenir les rcepteurs AMPA). Ce niveau lev de sensibilit de la synapse est appel long term potentation (LTP) . Son installation rsulte de la mise en jeu des rcepteurs NMDA (pr et postsynaptiques) et mtabotropiques. Larrive soutenue en amont, au niveau de la terminaison glutaminergique, de train dinflux nerveux provoque une libration massive de mdiateur. La stimulation des rcepteurs NMDA dbloque le canal ionique adjacent en chassant les ions magnsium et permet lentre massive de calcium dans le neurone effecteur. La stimulation des rcepteurs mtabotropiques aboutit aussi par dautres processus laugmentation du calcium intracellulaire. Les ions calcium dclenchent une srie de ractions biochimiques complexes qui aboutissent : - sensibiliser le rcepteur AMPA au mdiateur et accrotre sa rponse - former, par activation de la NOS, du NO (voir chapitre 3.8.) qui diffuse dans la synapse et vient faciliter la libration du mdicateur (rtrocontrle prsynaptique positif) - finalement, modifier la transcription gntique et inscrire ainsi des changements prennes. Du point de vue pharmacologique, ce phnomne de facilitation (LPT) est : - bloqu par les antagonistes des rcepteurs AMPA - empch par les antagonistes des rcepteurs NMDA, sans quils perturbent le passage simple de linflux nerveux par lintermdiaire des rcepteurs AMPA - diminu seulement par les antagonistes des rcepteurs mtabotropiques - augment par le NO. Ce mcanisme renforateur traduit une adaptation du fonctionnement du cerveau effet prolong. On lui accorde un rle important : - en physiologie, dans les phnomnes dapprentissage et de mmoire - ventuellement dans des pathologies chroniques comme les pilepsies, les dpendances, les douleurs.
2.5.3. Excitotoxicit

Dans des conditions pathologiques, la stimulation glutaminergique massive et permanente entrane lexacerbation des processus prcdents et conduit une accumulation excessive de calcium intracellulaire. Celle-ci provoque par des mcanismes multiples la mort cellulaire. Ce phnomne est appel excitotoxicit . Il se produit notamment en cas dischmie crbrale ou sous leffet de substances chimiques exognes. Il serait le principal responsable des lsions ou de la mort crbrale.
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3.7. Domaines des acides amins

217

IN

+
G

Na+

Ca++

AMPA

NMDA

R Mt.

+
effet : dpolarisation prolonge protine G

rponse : stimulation prolonge

(CA++)I

IP3 NO

plasticit crbrale

excito-toxicit

figure 3.7.-9 : synapse glutaminergique (fonctionnement prolong, excito-toxicit) - G acide glutamique, Na+ ions sodium, Ca++ ions calcium, NO oxyde nitrique, IP3 inositol triphosphate (second messager), AMPA, NMDA, R Mt. rcepteurs glutaminergiques, (Ca++)i ions calcium libres intracellulaires.

2.5.4. Epilepsie

Une hypothse physiopathologique de lpilepsie postule lexistence dun hyperfonctionnement glutaminergique ou dune rupture de lquilibre des systmes gabaergique et glutaminergique.

Les gaba-ergiques et les glutaminolytiques sont des anticonvulsivants et des anti-pileptiques. Les gabalytiques et les glutaminergiques sont des convulsivants.

2.6.

Mdicaments du domaine glutaminergique

2.6.1. Agonistes ou glutaminomimtiques ou glutaminergiques

Glutaminergiques : substances capables dentraner la stimulation des rcepteurs glutaminergiques. Les glutaminergiques pourraient thoriquement amliorer la mmoire et faciliter lapprentissage. Aucun compos nest utilis en thrapeutique (ce pourrait tre un mode daction du piractam, psychostimulant). Exprimentalement, les glutaminergiques provoquent chez lanimal des lsions crbrales. On a renonc prudemment lutilisation du glutamate comme psychostimulant par crainte deffets excito-toxiques.

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3.7. Domaines des acides amins 2.6.2. Antagonistes ou glutaminolytiques

218

Glutaminolytiques : substances capables dentraver le fonctionnement de la synapse glutaminergique. Les glutaminolytiques sont potentiellement intressants comme protecteurs crbraux, notamment en cas dischmie ou de traumatisme crnien et comme anti-pileptiques. La ralit est pour linstant malheureusement dcevante. Les bloquants des rcepteurs AMPA sont des dpresseurs centraux gnraux (y compris dpression respiratoire). La lamotrigine (LAMICTAL), anti-pileptique de deuxime intention, pourrait agir ainsi. Les bloquants des rcepteurs NMDA ainsi que les antagonistes de la glycine qui devraient avoir thoriquement les mmes effets, se sont montrs dcevants en clinique. Le riluzole (RILUTEC), seul mdicament ayant dmontr une efficacit modeste et transitoire dans la sclrose latrale amyotrophique, pourrait agir ainsi. Les bloquants des rcepteurs mtabotropiques nont pas deffets pharmacologiques vidents. Les bloquants des canaux ioniques associs aux rcepteurs NMDA, tels la phencyclidine et la ktamine, ont des effets centraux importants. Ces bloquants canalaires entranent des troubles majeurs dits psychodysleptiques ou psychomimtiques (dsorientation, hallucinations, dpersonnalisation). La ktamine (KETALAR) peut tre utilise comme anesthsique et analgsique.
H2 N - CH2 - CH2 - CH2 - COOH GABA HOOC - CH2 - CH2 - CH - COOH NH2 acide glutamique

GABA transaminase acide succinique acide oxoglutarique HOOC - CH2 - CH2 - COOH HOOC - CH2 - CH2 - CH2 - COOH

Interactions mtaboliques : GABA, acide glutamique, GABA transaminase.

HOOC - CH2 - CH - COOH NH2 - CH3 NMDA acide N mthyl-aspartique HN HO AMPA Agonistes glutaminergiques.

O CH3 CH2 - CH - COOH NH2

Voir aussi :

Chapitre 4.16.

Benzodiazpines

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3.8. NO

219

CHAPITRE 3.8.

NO
mono-oxyde dazote ; oxyde nitrique

1. MESSAGER Loxyde nitrique ou mono-oxyde dazote est un radical libre (NO). Selon les cas, cest un neuromdiateur ou un autacode.

2. DOMAINE DU NO Le NO peut tre libr par de nombreuses cellules : - en tant que neuromdiateur (synapses du 2me type) : par des terminaisons prsynaptiques neuronales du systme nerveux central, au niveau du cervelet, de lhippocampe et du bulbe olfactif par des terminaisons prsynaptiques des fibres centrifuges postganglionnaires du systme nerveux autonome non adrnergique-non cholinergique (NANC), au niveau du tube digestif, de la vessie, des organes gnitaux, de la rtine, des surrnales - en tant quhormone locale : par les cellules de lendothlium vasculaire, surtout par les plaquettes, les ostoblastes et ostoclastes, les macrophages et neutrophiles, les fibroblastes.

3. TRANSMISSION DE LINFORMATION
3.1. Biosynthse

Le NO provient de larginine par action dune enzyme, la NO-synthtase (NOS), qui existe sous deux formes.
3.1.1. NOS constitutive

Son activit est permanente et elle a un rle physiologique. La libration du NO est de brve dure et se mesure en picomoles. Deux sous-types, de fonctionnement semblable, sont distingus sur des bases biochimiques : - la nNOS ou NOS I est situe dans le cytosol des neurones

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3.8. NO

220

- la eNOS ou NOS III est situe dans le cytosol des cellules endothliales et accessoirement dautres cellules (macrophages, ostoblastes, ostoclastes, plaquettes). Les NOS constitutives sont actives par un mcanisme complexe suite : - la stimulation de rcepteurs propres, dont les agonistes sont le glutamate, l'actylcholine, la bradykinine, la substance P, l'ADP - des stimulations mcaniques (pulsations vasculaires) ou chimiques (polylysine).
3.1.2. NOS inductible

La NOS inductible ou iNOS ou NOS II est prsente dans le cytosol de nombreuses cellules du systme immunitaire (macrophages, cellules de KUPFER, polynuclaires neutrophiles), des fibroblastes, etc. Son activit est intermittente et elle a un rle physiopathologique. La libration du NO est prolonge et se mesure en nanomoles. Elle est induite par des cytokines notamment linterfron , qui peut tre potentialis par linterleukine 1 et le tumor necrosis factor et par des liposaccharides bactriens. Elle est inhibe par les corticodes ainsi que par certaines cytokines (facteur de croissance ).
3.2. Fonctionnement

Le NO se forme la demande, il ny a pas de stockage. Il franchit les membranes cellulaires par diffusion. Son action a lieu courte distance, soit au niveau de la membrane postsynaptique des effecteurs, soit au niveau des cellules voisines par contigut.
3.3. Catabolisme

Le NO, qui est un gaz, peut facilement diffuser dans lorganisme. Il est capt par des transporteurs, notamment de manire rversible par lhme des globules rouges, ce qui limite sa toxicit et explique la possibilit deffets distance. En cas de libration massive, ce mcanisme peut tre dbord ; le NO serait alors capable de se fixer sur des protines (nitrosylation) et de provoquer des dgts cellulaires. Le NO est transform par oxydation en nitrites puis en nitrates (dans le sang, ces transformations se font en 10 20 minutes).

4. RECEPTEURS ET COUPLAGE Le NO agit soit dans la mme cellule (autocrines), soit dans des cellules voisines (paracrines). Il active la guanidyl-cyclase, ce qui entrane la formation dun deuxime messager, le guanidyl-mono-phosphate cyclique (GMPc). Celui-ci : - agit directement sur des canaux ioniques - phosphorile des protines-kinases (muscle lisse, plaquettes) - stimule certaines phosphodiestrases (coeur, hippocampe) - inhibe certaines phosphodiestrases (coeur, plaquettes).

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3.8. NO

221

5. EFFETS ET ROLES DU NO
5.1. Effets et rles physiologiques

- effets centraux : modulation de la transmission prolonge et mmoire long terme (.voir domaine glutaminergique, chapitre 3.7.), nociception, apptit - effets vgtatifs : vidange gastrique, rection (voir chapitre 4.15.) - effets vasculaires : vasodilatation et rgulation de la circulation locale, notamment crbrale, pulmonaire et coronaire ; en cas de forte production, hypotension diminution de la prolifration cellulaire endothliale - effets plaquettaires : diminution de ladhsivit et de lagrgabilit - effets immunitaires, dans limmunit non spcifique : activation des macrophages et des leucocytes, apoptose.
5.2. Rles physiopathologiques

- chocs septiques : par excs de production de NO d aux toxines bactriennes ; le NO est responsable du collapsus - dgnration et mort neuronale : par production excessive suite lhyperstimulation glutaminergique, l'excito-toxicit et la formation de radicaux libres ; mcanisme suppos en cas dischmie crbrale, de maladie de HUNTINGTON, de SIDA - athrognse et thrombognse : en cas dhypercholestrolmie, de diabte et dhypertension artrielle, il est suppos quil y ait un dficit dans la formation de NO, ce qui favoriserait la vasoconstriction, la prolifration endothliale et lagrgation plaquettaire - hypertrophie congnitale du pylore et achalasie de loesophage, en cas de dficit congnital en NOS.

6. MEDICAMENTS DU DOMAINE DU NO
6.1. Agonistes ou NO-mimtiques

Substances capables dentraner la stimulation des rcepteurs du NO.


6.1.1. NO

Il provoque une vasodilatation pulmonaire au niveau des alvoles ventiles. Il ne peut tre administr que dilu dans lair inspir. On peut lutiliser dans lhypertension artrielle pulmonaire, notamment nonatale et le syndrome de dtresse respiratoire de ladulte.
6.1.2. Donneurs de NO

Substances qui librent du NO dans lorganisme.


6.1.2.1. Nitroprussiate de sodium

Il entrane une vasodilatation gnralise et une chute de tension. Il est utilis en perfusion (NITRIATE), a une action immdiate et brve en raison de sa transformation en thiocyanate. Il est indiqu dans les pousses hypertensives aigus, les insuffisances cardiaques avec rsistances priphriques leves et surtout, en hypotension
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3.8. NO

222

chirurgicale contrle. Le risque est la formation dions cyanates en excs par dbordement de la dtoxification.
6.1.2.2. Nitrates organiques

La trinitroglycrine (CORDIPATCH, DIAFUSOR, DISCOTRINE, EPINITRILN, TRINITRINE, NATISPRAY, NITRIDERM, TRINIPATCH) effets immdiats, notamment par voie sublinguale, ou prolongs par voie transcutane (patchs) et lisosorbide, driv effets prolongs (ISOCARD, ISOSORBIDE, LANGORAN, MONICOR, RISORDAN), donnent naissance au NO en prsence de radicaux SH (cystine, glutathion). Ils entranent un relchement gnralis des muscles lisses viscraux et vasculaires : - faibles doses, leffet est dabord veineux, la prcharge diminue, donc le travail et la consommation en oxygne cardiaques, raison principale de leffet anti-angoreux (la crise dangor est due un dficit aigu de loxygnation du muscle cardiaque) - doses plus fortes, il y a aussi vasodilatation artriolaire et diminution de la postcharge - au niveau des coronaires, vasodilatation et augmentation du dbit dans les zones saines et ischmies par ouverture des collatrales.

Lindication majeure est langine de poitrine, en cas de crise par voie sublinguale pour la trinitrine, en traitement prventif par voie transcutane pour la trinitrine ou par voie orale pour les autres drivs et les formes retard.

Les effets indsirables rsultent aussi du relchement musculaire lisse : - migraines, par vasodilation crbrale - flush (crise nitrode), par vasodilatation de la face et du cou - chute tensionnelle, imposant la prise en position couche.
6.1.2.3. Molsidomine et linsidomine

Le molsidomine (CORVASAL, MOLSIDOMINE) et son mtabolite actif le linsidomine (CORVASAL) sont des donneurs de NO. Ils sont utiliss per os dans le traitement de fond de langor et, exceptionnellement, par voies intraveineuse ou directe intracoronarienne.
6.2. Antagonistes ou NO-lytiques

Les corticodes inhibent la NOS inductible ce qui participe leurs effets antiinflammatoires (voir chapitre 4.22.). Les inhibiteurs de la NO-synthtase sont des antagonistes indirects. Ils font lobjet dune recherche active en raison de leurs indications thrapeutiques potentielles (choc septique, ischmie crbrale, affections neurodgnratives, etc.). Aucun driv ne sest montr jusqu prsent utilisable en thrapeutique.

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3.9. Domaine histaminergique

223

CHAPITRE 3.9.

DOMAINE HISTAMINERGIQUE

1. MESSAGER

Lhistamine est la fois un neuromdiateur et une hormone locale.

Lhistamine, 2 (4 imidazol) thylamine, est une diamine. Cest une poudre blanche, basique.

2. DOMAINE HISTAMINERGIQUE

Le domaine histaminergique est constitu par lensemble des cellules susceptibles de librer de lhistamine.

2.1.

Neuromdiateur

Les neurones histaminergiques sont principalement situs au niveau de lhypothalamus. Leurs axones, via le faisceau mdian du tlencphale, sont largement distribus dans le cortex et le tronc crbral.
2.2. Hormone locale

Les mastocytes, cellules isoles, incluses dans la plupart des tissus (y compris le systme nerveux central) et principalement dans les poumons, la peau (o leur prolifration est responsable de lurticaire pigmentaire), le tractus gastro-intestinal, lestomac (o elles jouent un rle dans la scrtion gastrique) et le sang (sous le nom de polynuclaires basophiles).

3. TRANSMISSION HISTAMINERGIQUE DE LINFORMATION


3.1. Biosynthse

Lhistamine se forme partir de lacide-amin correspondant, lhistidine, par dcarboxylation grce lhistidine-dcarboxylase (figure 3.9.-1).
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3.9. Domaine histaminergique

224

CH2 - CH - NH2 histidine COOH HN N

histidine dcarboxylase CH2 - CH2 - NH2 histamine HN N

N mthyl-transfrase CH2 - CH2 - NH2 CH3 - N N

histaminase

CH2 - COOH histaminase HN CH2 - CH2 - COOH acide mthylimidazol-actique CH3 - N figure 3.9.-1 : mtabolisme de lhistamine. N N acide imidazolactique

3.2.

Stockage

Lhistamine est stocke, dans tous les cas, dans des granules, sous forme de complexe avec une protine acide et avec lhparine.
3.3. Libration

- la synapse histaminergique a un fonctionnement classique (ouverture des canaux calciques voltage dpendant et exocytose - au niveau des mastocytes, lhistamine est libre (dgranulation des mastocytes) : lors de phnomnes allergiques ou inflammatoires : - par activation de la cascade du complment (certaines fractions de celui-ci ont des rcepteurs sur la membrane cytoplasmique des mastocytes) - par liaison dun antigne avec une IgE spcifique fixe sur la membrane cellulaire sous laction de certaines substances et mdicaments, dits histamino-librateurs, par un mcanisme indpendant de la prsence de rcepteurs (substance P, morphiniques, curares).

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3.9. Domaine histaminergique 3.4. Catabolisme

225

Lhistamine libre est transforme par des enzymes, histaminase ou diamine-oxydase (dsamination oxydative) et N mthyltransfrase (mthylation sur lazote).

4. RECEPTEURS HISTAMINERGIQUES On dcrit trois types de rcepteurs histaminergiques, H1, H2, H3, identifis grce leurs antagonistes spcifiques.
Type Couplage Localisation H1 muscles lisses viscraux muscles lisses vasculaires SNC phospholipase excitatrice (postsynaptique) contraction muscle lisse viscral H2 type 2 estomac cur adnylcyclase excitatrice (postsynaptique) scrtion acide gastrique H3 SNC

Mcanismes

inhibitrice (prsynaptique)

Effets

libration de NO tachycardie relchement muscle lisse vasculaire augmentation de la permabilit vasculaire nociception dinaprit mpyramine inflammation allergies type I

Agoniste type Antagoniste type Rle physiologique Rle physiopathologique

cimtidine scrtion gastrique ulcre peptique

mthylhistamine thiopramide ?

figure 3.9.-2 : rcepteurs histaminergiques.

5. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES, ROLES PHYSIOLOGIQUES ET ROLES PHYSIOPATHOLOGIQUES


5.1. Rcepteurs H1

- muscle lisse viscral : contraction : lintensit de leffet dpend de lespce animale et de la localisation (bronches, utrus, intestin). Chez lhomme, elle est relativement rduite. Au niveau des bronches, leffet est gnralement modeste et le rle dans lasthme rduit, mais pas toujours nul. Au niveau de lutrus, ce nest quen cas de libration massive quil peut y avoir des contractions et un avortement

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3.9. Domaine histaminergique

226

- muscle lisse vasculaire : vasodilatation (par libration de NO ?) des artrioles terminales, ouverture des sphincters capillaires et au niveau des veinules, augmentation de la permabilit. Cet effet est illustr par la triple raction en cocarde de LEWIS (piqre, rougeur, oedme) - nociception, par stimulation des terminaisons libres des nerfs sensitifs : dmangeaisons et par rflexe daxone, libration dun peptide vasodilatateur - systme nerveux central, augmentation de la vigilance et diminution de lapptit. Lhistamine intervient au cours des processus inflammatoires. Toutefois, en raison du peu dactivit de ses antagonistes en clinique, elle nen est considre, au moins chez lhomme, que comme un facteur mineur. Par contre, elle joue un rle majeur dans les allergies de type I (rhume des foins, piqres dinsectes, urticaires et surtout, anaphylaxie) au cours desquelles elle est plus ou moins massivement libre par un processus raginique (IgE).
5.2. Rcepteurs H2

- au niveau du coeur, effets chronotrope et inotrope positifs - au niveau de lestomac, stimulation de la scrtion acide (voir chapitre 4.17.).
5.3. Rcepteurs H3

Situs au niveau du systme nerveux central, les rcepteurs H3 entranent une inhibition prsynaptique de la libration de neuromdiateurs. Leurs rles physiologiques et physiopathologiques restent incertains. Les rcepteurs localiss dans le noyau vestibulaire pourraient intervenir au cours des vertiges et des vomissements associs.

6. MEDICAMENTS DU DOMAINE HISTAMINERGIQUE


Agonistes Histaminomimtiques Histaminergiques Mdicaments du domaine histaminergique Directs Antihistaminiques Antagonistes Histaminolytiques Indirects figure 3.9-3 : mdicaments du systme histaminergique.

H1H2-

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3.9. Domaine histaminergique 6.1. Agonistes ou histaminomimtiques ou histaminergiques

227

Histaminergiques : substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs histaminergiques. Elles ont peu dintrt en pharmacologie clinique ; certaines sont utilises en exploration fonctionnelle de la scrtion gastrique. La -histidine (SERC) est un agoniste H3, et H1 faible, utilis dans les vertiges de MEINIERE.
6.2. Antagonistes ou histaminolytiques

Histaminolytiques : substances susceptibles dempcher ou de diminuer les effets de la stimulation des rcepteurs histaminergiques.
6.2.1. Antagonistes directs ou antihistaminiques

Antihistaminiques : substances doues dune affinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs histaminergiques.

Antihistaminiques : substances doues dune affinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs histaminergiques. Ce sont des antagonistes de comptition, des bloquants.

6.2.1.1. Bloquants des rcepteurs H1 ou antihistaminiques H1

Ce sont des substances de synthse, comportant un motif chimique commun X-C-C-N, administrables par voie orale ou injectable ou locale (peau). Leurs demi-vies sont varies, de 6 36 heures. Ce qui les distingue entre eux, cest la capacit de franchir ou non, la barrire hmatomninge. Les antihistaminiques H1- bloquent lectivement les rcepteurs H1 et laissent libres les rcepteurs H2. Ils empchent les effets de lhistamine, mais non sa libration. Effets priphriques Ils nagissent que sur les phnomnes lis une libration dhistamine : - au cours des allergies de type I, ils sopposent la vasodilatation et ldme (augmentation de la permabilit des veinules), la chute de tension et au choc anaphylactique - de mme, ils suppriment les contractions des muscles lisses dues lhistamine, notamment le bronchospasme. Ces effets, en clinique, sont plus nets en prvention quen curatif. Effets centraux, variables selon le degr de passage de la BHM - effet sdatif important, constituant un effet principal ou secondaire selon lutilisation - effet anti-mtique, antivertigineux et antinaupathique (contre le mal des transports) ; ces effets sont dus au blocage des influx centriptes au niveau des rcepteurs H1 du noyau vestibulaire et du noyau du tractus solitaire.

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3.9. Domaine histaminergique

228

En fait, la pharmacologie de ces substances est complexe. Les antihistaminiques H1- bloquent aussi en rgle dautres types de rcepteurs, srotoninergiques, adrnergiques , muscariniques, etc. On peut schmatiquement distinguer : - les antihistaminiques plus ou moins spcifiques des rcepteurs H1, regroups dans la classe pharmacothrapeutique dcrite ici ; il faut cependant se mfier de leurs effets secondaires sur dautres rcepteurs (en particulier des effets atropiniques) - les substances pour lesquelles les effets antihistaminiques ont des effets secondaires. Cest le cas des neuroleptiques, notamment appartenant la srie chimique des phnothiazines, qui sont principalement des dopaminolytiques (voir chapitre 3.4.) ; la proprit antihistaminique est indpendante de leffet antipsychotique. Ces composs sont parfois utiliss comme antihistaminiques en tant que sdatifs et hypnotiques, avec le risque deffets indsirables des neuroleptiques (notamment les dyskinsies). Les antihistaminiques H1- sont des dpresseurs du systme nerveux central, mme lorsque leffet antihistaminique nest que secondaire.

6.2.1.2. Bloquants des rcepteurs H2 ou antihistaminiques H2

Les antihistaminiques H2- bloquent les rcepteurs histaminergiques H2 mais laissent libres les rcepteurs H1. Ils ne sopposent pas la libration de lhistamine. Ils suppriment la scrtion gastrique due lhistamine ; toutefois cet effet nest sans doute pas total, au moins dans lhypothse dite une cellule (voir chapitre 4.17.).
6.2.2. Antagonistes indirects

Substances capables de diminuer la quantit dhistamine libre :


6.2.2.1. Par inhibition de la synthse

On dispose dun inhibiteur de lhistidine-dcarboxylase, la tritoqualine (HYPOSTAMINE). Leffet prventif dans les allergies de type I (rhume des foins, etc.) est modeste.
6.2.2.2. Par inhibition de la libration

Ce sont des stabilisateurs de membrane (ils agissent sur la libration de multiples autacodes). On les emploie titre prventif : - par voie orale dans lasthme allergique, les allergies digestives et lurticaire chronique - par voie locale, dans lasthme allergique et les allergies oculaires. Leur efficacit, trs individuelle, dpend troitement de la part occupe par les mcanismes histaminergiques dans la survenue des troubles.

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3.9. Domaine histaminergique

229

cromoglycate

LOMUDAL LOMUSOL NALCRON INTERCRON OPTICRON

asthme nez tube digestif tube digestif il oeil peau asthme

podoxamide oxatomide ktotifne

ALMIDE TINSET ZADITEN

Voir aussi :

Chapitre 4.17. Chapitre 4.18. Chapitre 6.3.

Pharmacologie de la scrtion gastrique Antihistaminiques H1Allergie mdicamenteuse

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230

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4.1. Sympathomimtiques directs

231

IV

PARTIE

PHARMACOLOGIE SPECIALE

CHAPITRE 4.1.

SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS
Adrnaline, Noradrnaline, Isoprnaline, Dobutamine

1. ADRENALINE L'adrnaline est une substance physiologique, scrte par la mdullosurrnale et libre par l'orthosympathique, vhicule par le sang et agissant sur les rcepteurs adrnergiques priphriques. Il ne sera question ici que de l'adrnaline administre pharmacologiquement.
1.1. Structure, proprits physicochimiques

L'adrnaline peut tre extraite de surrnales de boeuf ou prpare par synthse. C'est une poudre micro-cristalline, blanche, peu soluble dans l'eau, caractre basique. On l'utilise sous forme de sels (le chlorhydrate par exemple) solubles dans l'eau. Elle est trs sensible l'oxydation et doit tre protge de l'air et de la lumire ; on conserve ses solutions en verre neutre, en prsence d'un antioxydant, le bisulfite de sodium.
1.2. Pharmacocintique

L'adrnaline est dtruite dans le tube digestif et ne peut pas tre administre par voie orale ; elle est absorbe par les muqueuses et par voie sous-cutane. Elle ne franchit pas la barrire hmatomninge. Elle est capte par les tissus, y est rapidement mtabolise et inactive par les MAO et la COMT.
1.3. Proprits pharmacodynamiques

L'adrnaline est un sympathomimtique direct mixte et .


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4.1. Sympathomimtiques directs 1.3.1. Effets cardiovasculaires

232

- au niveau du cur, n'existent que des effets ; l'adrnaline provoque une tachycardie et une augmentation du dbit cardiaque (effets chronotrope et inotrope positifs) - au niveau des vaisseaux, elle entrane une vasoconstriction dans les territoires , avec rduction du dbit sanguin cutan, muqueux et rnal, et une vasodilatation dans les territoires avec augmentation du dbit sanguin musculaire, msentrique et hpatique. Les rcepteurs sont plus sensibles l'adrnaline que les rcepteurs . L'effet global dpend de la dose, de la voie et de la vitesse d'administration : - aprs injection rapide I.V. on observe une hypertension artrielle, immdiate, proportionnelle la dose, de brve dure, reproductible indfiniment. Elle est due l'augmentation du dbit cardiaque (1) et des rsistances priphriques dans les territoires qui l'emportent sur la vasodilatation dans les territoires 2. Les pressions pulmonaires et le dbit sanguin crbral augmentent passivement. L'effet hypertenseur est limit par un rflexe parasympathique (il est plus important aprs vagotomie ou administration d'atropine) - aprs injection S.C. ou en perfusion I.V. lente, la pression artrielle moyenne ne s'lve que modrment ; la pression systolique est augmente, la diastolique diminue. En effet, si le dbit cardiaque augmente (1), les rsistances priphriques ont tendance diminuer, en raison de la plus grande sensibilit des rcepteurs que celles des rcepteurs .
1.3.2. Effets sur les muscles lisses

L'adrnaline entrane : - une bronchodilatation (2 > ) - une inhibition du pristaltisme intestinal avec contraction des sphincters ( et ) - une mydriase active () - des contractions utrines ().
1.3.3. Effets mtaboliques

L'adrnaline provoque les effets mtaboliques et entrane une hyperglycmie et une augmentation du taux plasmatique des acides gras libres.
1.3.4. Effets centraux

L'adrnaline ne franchit pas la barrire hmatomninge et ne possde pas d'effets centraux.


1.3.5. Interactions pharmacodynamiques

- les effets de l'adrnaline sont inhibs par l'administration pralable d'un adrnolytique , les effets par celle d'un adrnolytique . Tous sont supprims par l'association des deux types d'adrnolytiques - sur l'animal entier, l'adrnaline administre aprs un adrnolytique produit une hypotension et non une hypertension : en effet, seuls les rcepteurs rests libres peuvent tre stimuls. C'est le phnomne de l'inversion des effets de l'adrnaline - les effets de l'adrnaline sont potentialiss par les IMAO.

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4.1. Sympathomimtiques directs 1.4. Indications

233

L'adrnaline est rarement employe en thrapeutique. Elle est disponible en seringue prte l'emploi pour les chocs anaphylactiques (piqres d'hymnoptres, professions exposes, trousse d'urgence, etc.).
1.5. Effets indsirables

1.5.1. Pousse hypertensive 1.5.2. Troubles du rythme cardiaque, fibrillation ventriculaire

C'est le risque majeur (effet bathmotrope positif). Il est commun toutes les substances possdant des effets 1. Il contre-indique ou rend dangereuse leur association avec les produits qui augmentent l'excitabilit myocardiaque ou sensibilisent le cur aux effets des catcholamines (certains anesthsiques gnraux, hormones thyrodiennes, etc.).

Toute substance possdant des effets sympathomimtiques 1 peut provoquer des troubles du rythme cardiaque

1.5.3. Injections sous-cutanes et intramusculaires

Si elles ne sont pas faites avec des solutions suffisamment dilues (au moins 1/200 000), elles entranent une vasoconstriction intense, source de ncrose ou d'anoxie, favorisant la pullulation de germes anarobies (gangrne gazeuse).

2. NORADRENALINE La noradrnaline est le mdiateur chimique physiologique du systme adrnergique ( l'exception de la mdullosurrnale). Seront vus ici, les effets de son administration pharmacologique.
2.1. Origine, structure, proprits physicochimiques

La noradrnaline est prpare par synthse. C'est une poudre blanche, facilement oxydable, peu soluble dans l'eau, caractre basique. Ses sels sont solubles dans l'eau.
2.2. Pharmacocintique

La noradrnaline est dtruite dans le tube digestif. Aprs injection intraveineuse, elle ne franchit pas la barrire hmatomninge, est trs rapidement capte par les tissus et mtabolise par les MAO et la COMT.
2.3. Proprits pharmacodynamiques

La noradrnaline possde essentiellement des effets 1 puissants. Ses effets 1 sont trs faibles ; elle n'a pas d'effets 2.
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4.1. Sympathomimtiques directs 2.3.1. Effets cardiovasculaires

234

L'administration de noradrnaline entrane une vasoconstriction intense au niveau capillaire (artrioles, sphincters) et post-capillaire. Chez l'animal entier, il en rsulte une augmentation des rsistances priphriques et une hypertension artrielle, systolique et diastolique, proportionnelle la dose, de brve dure. L'hypertension entrane un rflexe parasympathique qui, en gnral, surmonte les faibles effets cardiaques ; le rythme cardiaque diminue et le dbit cardiaque tend baisser. La diminution du retour veineux va dans le mme sens. Les dbits viscraux locaux (reins, viscres) s'abaissent.
2.3.2. Effets cardiaques et autres effets 1 de la noradrnaline

Ils sont faibles et ne se manifestent qu' forte dose. Elle provoque la contraction de l'utrus.
2.3.3. Associations pharmacologiques

Les adrnolytiques suppriment les effets de la noradrnaline sans les inverser ; les adrnolytiques ne les modifient pratiquement pas. Les IMAO potentialisent la noradrnaline.
2.4. Utilisation

La noradrnaline a t utilise en perfusion dans les chocs par vasoplgie. Elle est abandonne en raison de l'ischmie priphrique et viscrale quelle provoque.

3. ISOPRENALINE
3.1. Origine, structure, proprits physicochimiques

L'isoprnaline est la N-isopropylnoradrnaline. Elle est fabrique par synthse. C'est une poudre blanche, basique, utilise sous forme de sels solubles dans l'eau.
3.2. Pharmacocintique

L'isoprnaline n'est pas absorbe par l'intestin. Son mtabolisme est assez rapide, par les mmes voies que les catcholamines.
3.3. Proprits pharmacodynamiques

L'isoprnaline n'a pratiquement que des effets .


3.3.1. Effets cardiovasculaires

L'isoprnaline entrane les effets chronotrope, inotrope, dromotrope et bathmotrope positifs, augmente le travail et le dbit cardiaque (1). Elle dilate les vaisseaux, dans les territoires 2 (musculaires, coronaires, splanchniques) et diminue les rsistances priphriques. Chez l'homme normotendu, la tension artrielle moyenne tend diminuer, la baisse des rsistances priphriques l'emportant sur l'augmentation du dbit cardiaque : la tension diastolique diminue.

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4.1. Sympathomimtiques directs

235

Chez le sujet hypotendu, au contraire, la tension artrielle moyenne s'lve par augmentation du dbit cardiaque.
3.3.2. Effets sur les muscles lisses viscraux et l'utrus ( 2)

L'isoprnaline entrane leur relchement. En particulier, elle provoque une bronchodilatation importante et une inhibition du pristaltisme intestinal. De mme, elle relche l'utrus.
3.3.3. Effets mtaboliques ( 2)

L'isoprnaline entrane une hyperglycmie et une augmentation du taux plasmatique des acides gras libres. Cet effet est moins puissant que celui de l'adrnaline.
3.3.4. Effets centraux

L'isoprnaline ne franchit pas la barrire hmatomninge et est dpourvue d'effets centraux.


3.3.5. Associations pharmacodynamiques

Les adrnolytiques suppriment les effets de l'isoprnaline ; les adrnolytiques ne les modifient pas.
3.4. Utilisation

L'isoprnaline (ISUPREL) a eu deux types d'indications : - dans l'asthme, comme bronchodilatateur au cours de la crise ; on lui prfre des agonistes 2 plus spcifiques - dans le bloc auriculo-ventriculaire et les bradycardies extrmes pour ses effets chronotrope et dromotrope positifs.

4. DOBUTAMINE
4.1. Origine, structure

La dobutamine est un driv synthtique de la phnylthylamine.


4.2. Pharmacocintique

La dobutamine n'est administrable que par voie intraveineuse. Sa demi-vie est de deux minutes. Elle est inactive par mthylation dans le foie.
4.3. Effets pharmacodynamiques

L'effet principal de la dobutamine s'exerce sur les rcepteurs 1 adrnergiques. A une dose infrieure 20 g/kg/mn, cet effet est le seul. L'action sur le cur est essentiellement inotrope positive et dromotrope positive, tandis que la frquence cardiaque est peu ou pas modifie. Le dbit cardiaque crot. Les rsistances priphriques et la tension artrielle sont peu modifies. La pression ventriculaire diastolique diminue ainsi que la pression pulmonaire. La conduction dans le tissu nodal est acclre.

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4.1. Sympathomimtiques directs

236

A doses croissantes, la dobutamine perd sa spcificit, ses effets sur les rcepteurs deviennent semblables ceux de l'isoprnaline (effets 1 et 2, avec tachycardie et diminution des rsistances priphriques). Enfin, la dobutamine trs fortes doses stimule les rcepteurs .
4.4. Utilisation

La dobutamine (DOBUTAMINE) s'utilise exclusivement en perfusion intraveineuse rgle la demande, l'aide d'une pompe perfusion. Le rythme de perfusion permettant d'obtenir une augmentation significative du dbit cardiaque est de 2,5 10 g/kg/mn.
4.5. Indications

La dobutamine est indique dans les chocs cardiogniques et l'insuffisance cardiaque aigu (syndromes de bas dbit).
4.6. Effets indsirables

- tachycardie et pousse tensionnelle rsultent d'un surdosage. Comme pour tout sympathomimtique 1, le risque majeur de la dobutamine est l'arythmie ventriculaire - inconvnients : nauses, cphales, angor, oppression - contre-indications : obstacles mcaniques au remplissage ou l'jection cardiaques.
Injection de Na A Base Dbit cardiaque Base Injection dAdrnaline Base Injection dIsoprnaline

Rsistances Priphriques

Tension artrielle systolique moyenne diastolique Noradrnaline Adrnaline Isoprnaline

figure 4.1.-1 : effets cardiovasculaires de la noradrnaline, de ladrnaline et de lisoprnaline Effets schmatiques dune perfusion intraveineuse lente la dose de 10 g/mn.

Voir aussi :

Chapitre 3.1. Chapitre 3.2.

Transmission de linformation et messagers Domaine adrnergique

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4.2. Inhibiteurs des mono-amino-oxydases

237

CHAPITRE 4.2.

INHIBITEURS DES MONO-AMINO-OXYDASES (IMAO)

Les inhibiteurs des mono-amino-oxydases (IMAO) sont des substances susceptibles de supprimer, in vitro et in vivo, l'activit enzymatique des mono-amino-oxydases (MAO).

1. PROPRIETES BIOLOGIQUES
1.1. MAO

Les MAO sont des enzymes intracellulaires (mitochondries). On les trouve dans le systme nerveux mais aussi le foie, le tube digestif (protection contre les amines digestives), accessoirement pancras, rein, myocarde, etc. Elles catalysent la dsamination oxydative de nombreuses mono-amines (elles sont inactives sur les di-amines telle l'histamine) : R - CH2 - N H2 R - CHO + N H3

On distingue deux types de MAO, A et B, selon l'activit prfrentielle pour les substrats :
MAO A srotonine noradrnaline (dopamine) tyramine MAO B triptamine phnylthylamine dopamine tyramine

1.2.

Effets IMAO biochimiques

Le blocage du catabolisme des substrats entrane leur accumulation (et celle de leurs prcurseurs), notamment la noradrnaline, la dopamine, la srotonine : les IMAO sont des sympathomimtiques, des dopaminergiques et des srotoninergiques indirects. Dans le cas de la tyramine (alimentaire ou catabolite de la tyrosine) le blocage des MAO entrane une surproduction d'octopamine par la voie normalement accessoire de l'oxydation :

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4.2. Inhibiteurs des mono-amino-oxydases

238

MAO HO

HO

CH2 - COOH

acide hydroxyphnylactique CH2 - CH2 NH2 tyramine Dopamine hydroxylase HO

CHOH -CH2 - NH2 octopamine

figure 4.2. : mtabolisme de la tyramine.

1.3.

Cintique des effets

On distingue deux types d'IMAO selon leur cintique d'effets : - les inhibiteurs irrversibles ont un effet retard (jusqu' deux semaines), mais rmanent jusqu' la synthse de nouvelles enzymes (deux semaines) - les inhibiteurs rversibles dont l'effet est rapide et cesse avec leur limination ; ce sont les seuls utiliss en thrapeutique.

2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
2.1. Effets psychiques

L'accumulation des mdiateurs dans le cerveau entrane une stimulation psychique (effet psychoanaleptique) portant la fois sur la vigilance (effet noo-analeptique) et sur l'humeur (effet thymo-analeptique).
2.2. Effet hypotenseur

Il s'agit surtout d'une hypotension orthostatique de mcanisme discut : - accumulation d'octopamine se comportant comme un faux transmetteur passif - effet ganglioplgique (voir chapitre 4.6.) par accumulation de catcholamines dans le ganglion vgtatif.
2.3. Effets neurologiques

Ils rsultent de laccumulation de dopamine au niveau du systme extrapyramidal, ce qui modifie l'quilibre des faisceaux dopaminergiques et cholinergiques en faveur des premiers (voir chapitre 4.11.).
2.4. Effet hypoglycmiant

Ils rsultent d'une scrtion accrue d'insuline par excs de mdiateur au niveau des rcepteurs adrnergiques pancratiques.

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4.2. Inhibiteurs des mono-amino-oxydases

239

3. INDICATIONS Les IMAO non spcifiques ont pu tre utiliss en pathologie cardiovasculaire, surtout comme antihypertenseurs. Ils prsentaient des inconvnients importants notamment des chutes brutales de tension aux changements de position et surtout des pousses hypertensives, brutales et extrmes, lors d'interactions. Un seul driv, liproniazide (MARSILID) est encore propos comme antidpresseur. Les IMAO A qui inhibent prfrentiellement le catabolisme des amines crbrales, srotonine et noradrnaline impliques dans la rgulation de l'humeur, sont utilises comme antidpresseurs. Les IMAO B qui inhibent prfrentiellement le catabolisme de la dopamine sont utilises dans le traitement de la maladie de PARKINSON.
IMAO-A moclobmide MOCLAMINE, MOCLOBEMINE slgiline IMAO-B DEPRENYL, OTRASEL SELEGILINE

4. EFFETS INDESIRABLES Les IMAO ont la rputation dtre des mdicaments dangereux et dun usage dlicat. Cette rputation reste justifie, mme si les produits actuels, surtout les IMAO B, sont mieux tolrs que les anciens drivs non slectifs.
4.1. Associations mdicamenteuses ou alimentaires

Certaines associations peuvent conduire une accumulation dangereuse de noradrnaline ou de srotonine dans lorganisme. Ces interactions concernent les sympathomimtiques mme mineurs et des aliments. Certains aliments contiennent en effet de la tyramine : celle-ci s'accumule. Or, elle possde des proprits sympathomimtiques indirectes suffisantes pour entraner des accidents. La tyramine tant catabolise par les deux formes de MAO, l'emploi d'inhibiteurs spcifiques minore ce danger.
4.1.1. Hypertension paroxystique et vasoconstriction priphrique

Elles comportent un risque daccident cardio-vasculaire brutal. Elles peuvent tre provoques par une association un sympathomimtique mme mineur, mais aussi par des aliments riches en tyramine ou cafine dont la liste est longue (fromages ferments, foie, saucisses, chocolat, banane, avocat, bire, certains vins, caf, th, etc.).

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4.2. Inhibiteurs des mono-amino-oxydases 4.1.2. Syndrome srotoninergique

240

Le syndrome srotoninergique est du lassociation un autre mdicament srotoninergique, comme les antidpresseurs inhibiteurs du recaptage de ce mdiateur et les triptans (voir chapitre 3.5.), mais aussi des morphiniques (dextromtorphane, pthidine) et les sels de lithium.
4.1.3. Autres interactions mdicamenteuses

De nombreuses autres interactions mdicamenteuses sexpliquent par leffet inhibiteur des IMAO sur les enzymes microsomiales. La liste des mdicaments dont les effets peuvent tre ventuellement potentialiss, est galement trs longue (laccent est mis particulirement sur les dpresseurs centraux). Il convient donc dtre particulirement prudent, de vrifier la licit de lassociation envisage et de mettre systmatiquement le malade en garde.
4.2. Autres effets indsirables

De nombreux autres effets indsirables peuvent tre entrans plus ou moins frquemment par les IMAO, notamment hpatites, polynvrites, hypotension orthostatique, impuissance, constipation, difficults de miction, etc.

Voir aussi :

Chapitre 3.1. Chapitre 3.2. Chapitre 3.4. Chapitre 3.5.

Transmission de linformation et messagers Domaine adrnergique Domaine dopaminergique Domaine srotoninergique

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4.3. Adrnolytiques

241

CHAPITRE 4.3.

ADRENOLYTIQUES , BLOQUANTS

Les adrnolytiques (ou bloquants) bloquent les rcepteurs adrnergiques , tout en laissant libres les rcepteurs .

1. STRUCTURE CHIMIQUE GENERALE Les adrnolytiques sont des substances de synthse dont la structure chimique est proche de celle des sympathomimtiques (voir chapitre 3.3.).

2. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES GENERALES La pharmacodynamie des adrnolytiques associe deux types d'effets : ceux qui sont en rapport avec les rcepteurs et ceux qui en sont indpendants.
2.1.

lis aux rcepteurs Les adrnolytiques sont soit des antagonistes parfaits, soit des agonistes partiels.
2.1.1. Effets

Effets des adrnolytiques

bloquant Le blocage des rcepteurs est responsable des effets suivants :


2.1.1.1. Effets hmodynamiques

- au repos : au niveau du coeur, le tonus orthosympathique de base est supprim (leur administration est quivalente une dnervation orthosympathique). Ce tonus tant faible, les effets sont modestes. On obtient des effets chronotrope et inotrope ngatifs (bradycardie modre et rduction de la force d'jection systolique). Il en rsulte une chute discrte du dbit cardiaque et une diminution du travail cardiaque ; par suite, les besoins et la consommation en oxygne du coeur s'abaissent (il y a vasoconstriction coronaire rflexe, ce qui diminue l'apport en oxygne devenu excdentaire) au niveau des vaisseaux, les effets de l'orthosympathique (et des catcholamines) sont supprims (les effets sont favoriss), il s'ensuit une augmentation discrte des
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4.3. Adrnolytiques

242

rsistances priphriques et, en particulier, une vasoconstriction priphrique et coronarienne d'une manire globale, la tension artrielle, soumise aux variations opposes du dbit cardiaque et des rsistances priphriques est peu modifie ; le dbit coronaire diminue nettement par les deux mcanismes - lors de la mise en jeu de l'orthosympathique : en cas defforts ou dmotions, les adrnolytiques protgent le coeur contre la stimulation des nerfs orthosympathiques et la dcharge d'adrnaline mdullosurrnale ainsi, il y a minoration de l'acclration du coeur, des augmentations de la contractibilit cardiaque, du travail cardiaque et de la consommation en oxygne. La tolrance l'effort est diminue - chez lhypertendu : ils entranent une baisse de la tension artrielle dont le mcanisme est sans doute complexe : abaissement du dbit cardiaque, mais il parait faible ou contingent abaissement de la scrtion de rnine, mais le paralllisme n'est pas strict entre celui-ci et l'efficacit thrapeutique diminution du tonus vasopresseur par effet central blocage prsynaptique de la libration de mdiateur. Le rflexe postural reste prserv (effet ).
2.1.1.2. Effets cardiaques non hmodynamiques

- effet dromotrope ngatif : en supprimant le tonus orthosympathique, les adrnolytiques ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire - effet bathmotrope ngatif : les adrnolytiques empchent l'effet bathmotrope positif des catcholamines et prviennent les arythmies qu'elles sont susceptibles de provoquer.
2.1.1.3. Effets sur les muscles lisses viscraux

Les adrnolytiques favorisent les effets orthosympathiques et parasympathiques qui sont exagrs au niveau : - des bronches (riches en rcepteurs ) : bronchoconstriction - de l'intestin : augmentation du pristaltisme - de l'utrus : augmentation de la contractilit.
2.1.1.4. Effets mtaboliques

Les adrnolytiques empchent les effets mtaboliques des catcholamines (lipolyse, glycognolyse musculaire), mais non la glycognolyse hpatique chez l'homme.
2.1.1.5. Effets sur la scrtion de rnine

Les adrnolytiques diminuent la scrtion de rnine par le rein (blocage des rcepteurs rnaux responsables de cette scrtion lors de la stimulation de l'orthosympathique).

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4.3. Adrnolytiques 2.1.1.6. Effets centraux

243

Les effets du blocage central sont mal connus : diminution du tonus vasopresseur, intervention dans des manifestations neurologiques (migraines, tremblements) ou psychiatriques (dpressions).
2.1.2. Effet stimulant

Certains adrnolytiques possdent une efficacit non nulle, bien que trs infrieure celle de l'isoprnaline et des sympathomimtiques parfaits. Ce sont la fois des bloquants et des sympathomimtiques directs : ce sont donc des agonistes partiels : - au repos, ils substituent leur propre effet sur les rcepteurs au tonus orthosympathique : ils influencent donc peu l'tat de base (ils sont peu bradycardisants et ont peu d'effet sur les muscles viscraux) - lors de la mise en jeu de l'orthosympathique, ils protgent contre la stimulation des nerfs orthosympathiques et la dcharge d'adrnaline.
2.1.3. Cardioslectivit

Les adrnolytiques peuvent se distinguer selon leur affinit respective pour les deux souscatgories de rcepteurs : - certains ont une affinit quivalente pour les rcepteurs 1 et 2 - d'autres ont une affinit suprieure pour les rcepteurs 1 ; ils sont dits cardioslectifs . Leurs effets sur les muscles lisses sont relativement moins importants. Etant donn que certaines indications sont lies aux rcepteurs 1 et certains effets indsirables aux rcepteurs 2, ceci peut tre parfois un avantage. Cependant, il n'en est pas ainsi dans tous les cas, et la cardioslectivit ne parait pas dterminante en terme d'efficacit, si elle peut accrotre la tolrance chez certains sujets. Toutefois, il ne s'agit que d'une slectivit qui disparat lorsque les posologies augmentent et l'intrt de cette caractristique ne doit pas tre surestim.
2.2. Effets des adrnolytiques indpendants des rcepteurs

Les composs bloquants possdent d'autres proprits pharmacodynamiques qui n'ont plus rien voir avec les rcepteurs adrnergiques. Il s'agit de l'effet stabilisant de membrane , rsultant d'une diminution des changes ioniques transmembranaires (cet effet se rapproche de celui des anesthsiques locaux). Son intensit dpend du driv en cause.
2.2.1. Effet inotrope ngatif

Diminution de la force des contractions cardiaques et donc du dbit cardiaque, par action dpressive directe sur la fibre myocardique, mme au repos.
2.2.2. Effet anti-arythmique

Certains composs peuvent s'opposer, fortes doses, la naissance des rythmes anormaux ou de contractions ectopiques par action directe sur le tissu myocardique (indpendamment du systme nerveux autonome). Cette proprit les rapproche des anti-arythmiques.

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4.3. Adrnolytiques

244

3. UTILISATION
D.C.I. Nadolol Nebivolol Propranolol Sotalol Tertatolol Timolol
CORGARD NEBILOX TEMERIT AVLOCARDYL, HEMIPRALON SOTALEX ARTEX COSOPT, DIGAOL , GAOPTOL , MODUCREN, NYOGEL, NYOLOL , OPHTIM, PILOBLOQ , TIMABAK, TIMACOR , TIMOCOMOD , XALACOM BENTOS MIKELAN TRASICOR VISKEN, VISKALDIX BETATOP, TENORDATE, TENORETIC, TENORMINE BETOPTIC KERLONE CARDENSIEL CARDIOCOR DETENSIEL LODOZ SOPROL WYTENS CELECTOL LOGIMAX LOGROTON LOPRESSOR SOLOKEN SELOZOK SECTRAL

Nom de marque

+ -

Cardioslectivit -

Bfunolol Cartolol Oxprnolol Pindolol Atnolol Btaxolol Bisoprolol Cliprolol Mtoprolol Acbutolol

+ + + + +

+ + + + + +

figure 4.03.-1 : adrnolytiques .

Le tableau prcdent mentionne les spcialits quelles que soient leurs formes et leurs indications. Certaines sont des gnriques sous nom de marque. Il existe de plus de nombreux gnriques sous DCI.

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4.3. Adrnolytiques

245

4. INDICATIONS
4.1. Dystonies neurovgtatives hypersympathotoniques

Ces tats qui s'observent surtout chez l'adulte jeune, comportent anxit, oppression, tachycardie sinusale de repos, palpitations, etc. s'accentuant au moindre effort ou aux motions ( nvrose cardiaque ). Ils seraient en rapport avec un hyperfonctionnement orthosympathique, ce qui explique l'efficacit des bloquants, au moins sur les symptmes.
4.2. Hyperthyrodies

Les hormones thyrodiennes sensibilisent le tissu cardiaque aux effets des catcholamines. Les troubles cardiaques des hyperthyrodies peuvent donc tre combattus par les bloquants. Ce traitement n'a videmment pas d'action sur l'hyperthyrodie, mais permet de restituer des conditions hmodynamiques acceptables.
4.3. Troubles du rythme cardiaque

Les bloquants sont d'autant plus efficaces dans les troubles du rythme cardiaque, que ceuxci sont dus (ou sont majors par) une hyperactivit sympathique. On les utilise prventivement dans la maladie de BOUVERET ou le syndrome de WOLFF-PARKINSONWHITE.
4.4. Angine de poitrine

En diminuant la consommation en oxygne, et surtout en vitant son augmentation lors des efforts ou des motions, les adrnolytiques adaptent les besoins du coeur aux possibilits d'apport des coronaires. Ils constituent un traitement prventif des crises d'angor.
4.5. Infarctus du myocarde

Ladministration en urgence dun adrnolytique peut prvenir l'apparition de troubles du rythme la priode aigu. Ils ont un effet prventif prouv cliniquement sur les morts subites aprs infarctus et sur les rcidives.
4.6. Cardiomgalies obstructives

Dans cette affection, une hypertrophie de la paroi de la chambre de chasse ventriculaire s'oppose l'jection systolique. Les bloquants, en diminuant la puissance myocardique, diminuent l'obstacle form lors de la contraction musculaire.
4.7. Hypertension artrielle

Les adrnolytiques sont avec les diurtiques, le traitement de premire intention de l'hypertension artrielle essentielle banale. Le mcanisme de l'effet antihypertenseur reste discut entre : - abaissement du dbit cardiaque, mais il parait faible ou contingent - abaissement de la scrtion de rnine, mais le paralllisme n'est pas strict entre celui-ci et l'efficacit thrapeutique - diminution du tonus vasopresseur par effet central - blocage prsynaptique de la libration de mdiateur.
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4.3. Adrnolytiques

246

L'abaissement des chiffres tensionnels est obtenu au bout de 1 4 semaines.


4.8. Insuffisance cardiaque

Paradoxalement, les bloquants, qui sont contre-indiqus en gnral dans linsuffisance cardiaque car ils diminuent la force des contractions cardiaques, peuvent amliorer les formes volues en diminuant le travail cardiaque et augmenter la survie.
4.9. Glaucome

Aprs administration locale, les bloquants abaissent la tension intra-oculaire par diminution de la scrtion de l'humeur aqueuse. Cest le traitement de premire intention du glaucome.
4.10. Migraine

Les adrnolytiques sont actifs dans la prvention des crises de migraine si leur mode daction reste indtermin.
4.11. Autres indications

D'autres indications sont proposes pour les bloquants, mais leur mcanisme daction nest pas clair, alors que leur efficacit est inconstante ou discute : - tremblement idiopathique ou snile - tats d'anxit (contrle des symptmes comme les tremblements ou les palpitations) - complications hmorragiques des cirrhoses dcompenses.

5. EFFETS INDESIRABLES
5.1. Inconvnients

- limitation de l'adaptabilit l'effort - troubles digestifs (diarrhes, pousses ulcreuses) - troubles neuropsychiques (asthnies, vertiges, insomnies, troubles du caractre, cauchemars).
5.2. Troubles de la conductibilit cardiaque

- bloc auriculo-ventriculaire (effet dromotrope ngatif) - contre-indications : bloc auriculo-ventriculaire pr-existant intoxication par les tonicardiaques (sauf entranement lectrosystolique).
5.3. Dfaillance cardiaque

- les bloquants peuvent prcipiter une insuffisance cardiaque latente ou aggraver une insuffisance cardiaque pr-existante - contre-indication : insuffisance cardiaque pr-existante (sauf par hyperthyrodie).

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4.3. Adrnolytiques 5.4. Bronchoconstriction

247

La bronchoconstriction peut favoriser la survenue de crise d'asthme chez le sujet prdispos. Le danger, majeur pour les bloquants purs, est moindre avec les agonistes partiels, et surtout avec les bloquants 1 slectifs (la prudence est cependant recommande).
5.5. Hypoglycmies

Les bloquants favorisent l'apparition des hypoglycmies en inhibant (partiellement) la glycognolyse et la lipolyse. Prudence chez les diabtiques traits par les hypoglycmiants.
5.6. Arrt brutal du traitement

L'arrt brusque du traitement par les bloquants peut tre suivi pendant environ deux semaines, de crise subintrantes d'angor, d'un infarctus ou de mort subite. Le danger est d'autant plus marqu que l'tat pathologique initial tait svre. Les adrnolytiques doivent donc tre supprims trs progressivement.
5.7. Autres contre-indications

Il convient d'viter, si possible, l'emploi des adrnolytiques pendant la grossesse. Le blocage des rcepteurs utrins relaxants peut favoriser un accouchement prmatur. La maladie de RAYNAUD et les artrites constituent galement des contre-indications potentielles.

Voir aussi :

Chapitre 3.1. Chapitre 3.2.

Transmission de linformation et messagers Domaine adrnergique

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4.4. Actylcholine

248

CHAPITRE 4.4.

ACETYLCHOLINE

L'actylcholine est le mdiateur chimique du systme cholinergique. Il nest question ici que de son utilisation pharmacologique.

1. STRUCTURE, PROPRIETE PHYSICOCHIMIQUES L'actylcholine est une base forte, l'tat ionis dans l'organisme. Les sels sont solubles dans l'eau.

2. PHARMACOCINETIQUE L'actylcholine est dtruite dans le tube digestif et ne peut tre employe que par voie parentrale. Aprs injection, elle ne franchit pas la barrire hmatomninge et est trs rapidement hydrolyse par les cholinestrases.

3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Ses effets pharmacodynamiques sont brutaux mais trs brefs : - doses faibles, l'actylcholine provoque les effets muscariniques : au point de vue hmodynamique : aprs injection IV rapide, hypotension (par vasodilatation et diminution du dbit cardiaque) ; aprs IM ou perfusion, peu de modifications (en raison de la destruction rapide et des rflexes compensateurs) ; en IA, vasodilatation dans le territoire correspondant contraction des muscles lisses, myosis et hyperscrtion fugaces - doses fortes, l'actylcholine entrane les effets nicotiniques (tachycardie, hypertension, mydriase) qui sont mieux mis en vidence si les rcepteurs muscariniques ont t pralablement bloqus par un parasympatholytique - l'actylcholine est en clinique dpourvue d'effets sur les muscles stris dans les conditions habituelles d'utilisation. Son injection intra-artrielle entrane la contraction des muscles squelettiques correspondants.
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4.4. Actylcholine

249

En ce qui concerne les associations, l'actylcholine est potentialise par les anticholinestrasiques. Ses effets muscariniques sont supprims par les parasympatholytiques et ses effets nicotiniques par les ganglioplgiques.

4. UTILISATION Les proprits bradycardisantes et vasodilatatrices de l'actylcholine ont pu tre utilises en thrapeutique. En raison de la brutalit et de la brivet des effets, elles ne le sont pratiquement plus. Lactylcholine (MIOCHOLE) peut tre utilise par voie locale pour obtenir un myosis au cours de la chirurgie oculaire.

5. ACETYLCHOLINOMIMETIQUES DIRECTS UBIQUITAIRES Seuls les drivs de la choline mritent une mention. La carbamoylcholine ou carbachol est trs lentement hydrolyse ce qui explique sa longue dure d'action et sa toxicit ; elle a pu tre employe en collyre dans le glaucome.

Voir aussi :

Chapitre 3.1. Chapitre 3.3.

Transmission de linformation et messagers Domaine cholinergique

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4.5. Parasympathomimtiques directs

250

CHAPITRE 4.5.

PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS
Muscarine, Pilocarpine

Les parasympathomimtiques directs sont des substances doues d'affinit et d'efficacit pour les rcepteurs cholinergiques des effecteurs du parasympathique. Ils reproduisent donc les effets de l'excitation du parasympathique.

1. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES GENERALES

Les parasympathomimtiques directs entranent les effets muscariniques.

- au niveau du coeur, laction porte surtout sur les oreillettes et le tissu nodal : effet chronotrope ngatif (ralentissement du rythme) effet inotrope ngatif (diminution de la force des contractions) effet dromotrope ngatif (ralentissement de la conduction, risque de bloc auriculoventriculaire) - au niveau des muscles lisses viscraux : contraction avec relchement des sphincters : intestin (augmentation du tonus et du pristaltisme) bronches (bronchoconstriction), vsicule biliaire, vessie - au niveau de loeil : myosis actif, par contraction du sphincter irien spasme de laccommodation, par contraction du muscle ciliaire diminution de la tension intra-oculaire, par dilatation du canal de SCHLEMM due la contraction du muscle ciliaire - au niveau des glandes exocrines, augmentation de volume des scrtions - au niveau des muscles lisses vasculaires, libration de NO par les cellules endothliales, entranant une vasodilatation (effet indirect) - au niveau du SNC (pour les substances qui franchissent la barrire hmatomninge) tremblements, hypothermie et augmentation des facults cognitives (rcepteurs M1).

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4.5. Parasympathomimtiques directs

251

2. INDICATIONS THERAPEUTIQUES GENERALES - comme vasodilatateurs : en cas d'artrite, l'efficacit porte surtout sur l'lment spasmodique dont l'importance est trs discute - comme anti-arythmique : en cas de tachycardie supraventriculaire, l'administration rapide de para-sympathomimtique peut ralentir le cur et rtablir le rythme sinusal - comme excitants des muscles lisses viscraux : en cas d'atonie intestinale ou vsicale, notamment post-opratoire - comme myotique et antiglaucomateux : le glaucome est une augmentation pathologique et permanente de la pression intra-oculaire ; il peut entraner la ccit. La contraction du muscle ciliaire induite par les parasympathomimtiques largit la voie de drainage de lhumeur aqueuse vers le canal de SCHLEMM et abaisse ainsi la tension intra-oculaire. Seule la dernire indication garde une certaine importance.

3. DANGERS ET CONTRE-INDICATIONS Le surdosage est rarement observ en thrapeutique en raison du mode d'utilisation. Il lest au cours du syndrome muscarinien d'intoxication par les champignons. Il se traduit par : - salivation, larmoiement - nauses voire vomissements, diarrhes - gne respiratoire - besoin d'uriner - troubles de l'accommodation - vasodilatation et augmentation de la temprature cutane au niveau de la face et du cou - en cas d'injection IV rapide, hypotension et lipothymies. Les contre-indications l'usage des parasympathomimtiques sont : - l'asthme (en raison de la bronchoconstriction) - les coronoropathies (en raison de la vasoconstriction coronaire rflexe) - les ulcres gastroduodnaux (en raison de l'augmentation de la scrtion gastrique) - l'hyperthyrodie (en raison du risque de troubles du rythme cardiaque).

4. UTILISATION Il existe quelques parasympathomimtiques naturels et de trs nombreuses substances de synthse. Les principaux sont :
4.1. Muscarine

La muscarine est un alcalode contenu dans un certain nombre de champignons (particulirement l'inocybe de PATOUILLARD et certains clitocybes). C'est une base forte dont les sels sont solubles dans l'eau. Chimiquement, elle comporte une tte cationique semblable celle de l'actylcholine et une chane latrale furane (voir chapitre 3.3.).

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4.5. Parasympathomimtiques directs

252

Pharmacodynamiquement, elle possde des effets muscariniques pratiquement purs. Elle est dpourvue d'effets centraux (elle ne franchit pas la barrire hmatomninge). Elle n'est employe que comme ractif pharmacologique en vue d'identifier les rcepteurs muscariniques dont elle est l'agoniste lectif.
4.2. Pilocarpine

La pilocarpine est l'alcalode de pilocarpus jaborandi, arbuste d'Amrique du Sud. C'est une amine tertiaire, basique, dont les sels sont solubles dans l'eau. Cest un agoniste partiel. Ses effets principaux sont muscariniques ; ils prdominent au niveau des scrtions (sueur, hypersalivation) et de l'oeil. La pilocarpine possde aussi des effets nicotiniques plus discrets (expliquant la possibilit de tachycardie et d'hypertension par libration d'adrnaline) et centraux (excitation). La pilocarpine est employe en collyre des concentrations de 0,5 4 %, sous forme de base (collyres huileux) ou de sels, chlorydrate et nitrate (collyres aqueux). C'est un traitement du glaucome, dont le traitement de premire intention sont les bta-bloquants. Par voie orale, elle est indique dans les hyposialies. Les utilisations comme expectorant (asthme) ou sudorifique (maladies infectieuses) sont dsutes. En art vtrinaire, elle sert de purgatif et de vermifuge.
4.3. Arcoline

L'arcoline est l'alcalode de la noix d'Arec, fruit d'areca catechu, palmier de Malaisie. C'est une amine tertiaire, basique, dont les sels sont solubles dans l'eau. Ses effets principaux sont muscariniques. Les effets nicotiniques et surtout centraux sont cependant assez marqus. L'arcoline n'est que rarement employe en collyre comme antiglaucomateux. En art vtrinaire, c'est un purgatif et un vermifuge. Sous le nom de btel, la noix d'Arec est rpandue en Asie du sud-est, comme masticatoire et euphorisant.
4.4. Carbamoylcholine

La carbamoylcholine a une action prfrentielle sur les muscles lisses viscraux. Son indication lective est donc les atonies intestinale ou vsicale (0,25 1 mg per os ou SC).
4.5. Actyl--mthylcholine ou mthacholine

A l'inverse des corps prcdents, la mthacholine possde des proprits muscariniques pratiquement pures. Elle n'est que lentement hydrolyse par les cholinestrases. Elle est active par voie orale et possde une dure d'action prolonge.
4.6. Acclidine

Lacclidine est une substance de synthse proche de l'arcoline. Elle n'est employe qu'en collyres des concentrations allant de 0,5 4 %. Son efficacit est comparable celle de la pilocarpine.

Voir aussi :

Chapitre 3.1. Chapitre 3.3.

Transmission de linformation et messagers Domaine cholinergique

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4.6. Pharmacologie du ganglion vgtatif

253

CHAPITRE 4.6.

PHARMACOLOGIE DU GANGLION VEGETATIF

1. TRANSMISSION GANGLIONNAIRE DE LINFLUX NERVEUX La transmission de linflux nerveux au niveau du ganglion vgtatif est complexe (figure 4.6.1). La stimulation du rcepteur nicotinique entrane lapparition dun potentiel daction postsynaptique ( fast epsp : excitatory postsynaptic potential ), suivi de modulations : - potentiel inhibiteur lent ( slow ipsp ), par stimulation de rcepteurs M2 postsynaptiques par lactylcholine, mais aussi d'une cellule intercalaire dopaminergique - potentiel excitateur lent ( slow epsp ), par stimulation de rcepteurs M1 postsynaptiques par lactylcholine - potentiel excitateur tardif ( late slow epsp ), d lintervention de peptides (substance P, etc.) cotransmetteurs. Plusieurs neurones prsynaptiques font relais avec un seul neurone postsynaptique.

2. EXCITOGANGLIONNAIRES Les agonistes des rcepteurs nicotiniques des ganglions vgtatifs (actylcholinomimtiques nicotiniques ganglionnaires) constituent les excitoganglionnaires.
2.1. Proprits pharmacodynamiques

Ils entranent les effets nicotiniques : - dans une premire phase, leffet porte sur les ganglions parasympathiques : on observe les effets muscariniques - dans une seconde phase, leffet porte sur les ganglions orthosympathiques : on observe les effets adrnergiques.

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4.6. Pharmacologie du ganglion vgtatif

254

IN

Ach

peptides

DA

M2

RN gg

M1

2 3

1 1

IN 3

2 4 figure 4.6-1 : transmission de linflux nerveux au niveau du ganglion vgtatif - IN influx nerveux, ACh actylcholine, RNgg rcepteur nicotinique ganglionnaire, M rcepteurs muscariniques, DA rcepteurs dopaminergiques, 1 epsp excitatory postsynaptic potential, 2 ipsp inhibitory postsynaptic potential, 3 slow epsp, 4 slow ipsp.

Les effets de ces substances sont en ralit complexes, car la stimulation des rcepteurs nicotiniques est suivie dun blocage de la transmission de linflux nerveux : aux effets nicotiniques succdent les effets ganglioplgiques.
2.2. Nicotine

La nicotine est l'alcalode du tabac (nicotania tabacum, solanace). C'est un liquide brun, alcalin, hydrosoluble. La nicotine est le type des excitoganglionnaires.

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4.6. Pharmacologie du ganglion vgtatif 2.2.1. Pharmacocintique

255

La nicotine est rapidement absorbe par les muqueuses et mme, travers la peau. Elle franchit la barrire hmatomninge. Elle est en majeure partie dgrade par le foie. Elle passe en quantit apprciable dans le lait.
2.2.2. Proprits pharmacodynamiques 2.2.2.1. Effets neurovgtatifs

La nicotine n'agit que sur les ganglions vgtatifs. Cest le type des actylcholinomimtiques directs nicotiniques ganglionnaires ou excitoganglionnaires : elle entrane les effets nicotiniques : - la phase excitoganglionnaire prcoce, elle provoque de manire fugace bradycardie, hypotension, vomissements, augmentation du pristaltisme intestinal, augmentation des scrtions (ces effets sont supprims par l'atropine ; ils sont dus la stimulation prfrentielle des neurones postganglionnaires du parasympathique, ce sont donc les effets muscariniques) - la phase excitoganglionnaire tardive, elle entrane tachycardie, hypertension, relchement des muscles intestinaux et vsicaux, augmentation de la glycmie et du taux des acides gras libres. Ces effets sont supprims par les adrnolytiques ; ils sont dus la stimulation des neurones postganglionnaires de lorthosympathique, ce sont donc les effets adrnergiques). Ces effets excitoganglionnaires sont abolis par les ganglioplgiques. La rptition des administrations provoque une tachyphylaxie atteignant dans l'ordre les deux phases. A doses toxiques, le bloc de transmission par dpolarisation apparat, on observe alors les effets ganglioplgiques.
2.2.2.2. Effets respiratoires

La nicotine excite les chmorcepteurs sensoriels sinocarotidiens et cardioaortiques. Il en rsulte une polypne rflexe.
2.2.2.3. Effets musculaires stris

Les effets de la nicotine sur les rcepteurs nicotiniques musculaires sont similaires ceux exercs sur les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires : excitation puis bloc par dpolarisation. Ces rcepteurs sont cependant relativement peu sensibles. La nicotine provoque des fasciculaires musculaires et forte dose une paralysie.
2.2.2.4. Effets centraux

La nicotine provoque, par stimulation des centres nerveux, tremblements (parfois mme convulsions), vomissements, scrtion d'hormone post-hypophysaire. A doses toxiques, elle dprime le centre respiratoire.
2.2.3. Utilisation

La nicotine est utilise en thrapeutique dans le sevrage tabagique. Elle s'administre en patchs cutans ou en chewing-gum afin de maintenir une imprgnation de l'organisme, permettant ainsi d'viter les symptmes dsagrables de la privation sans absorption concomitante de substances plus nocives. En mme temps, le patient se dshabitue

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4.6. Pharmacologie du ganglion vgtatif

256

de fumer. Cette utilisation peut entraner les effets indsirables de la nicotine. Le patient ne doit pas fumer sous peine de surdosage dangereux en nicotine.
2.2.4. Intoxications 2.2.4.1. Intoxications aigus

Elles s'observent : - lors de l'emploi des insecticides (accidents, suicides) pour les formes graves - chez les fumeurs (novices) pour les formes lgres. En raison de la tachyphylaxie, la tolrance est d'autant plus leve que le sujet est plus fumeur. La nicotine est une des substances les plus toxiques : la dose ltale pour l'adulte non fumeur serait de 60 mg et, en raison de la rapidit de l'absorption, la mort peut survenir en quelques minutes. En clinique, on observe : - nauses, vomissements, douleurs abdominales, diarrhes - sueurs froides, lipothymies, confusion - faiblesse musculaire - tachycardie, hypertension - polypne. Dans les cas graves, la phase terminale est marque par prostration, collapsus, parfois convulsions, troubles du rythme et gne respiratoire. La mort survient par arrt respiratoire (dpression centrale et paralysie musculaire). Le traitement est purement symptomatique (la nicotine est rapidement dtruite) : la ranimation respiratoire est essentielle. En cas d'ingestion, lavage d'estomac avec une solution de permanganate de potassium (1/10 000).
2.2.4.2. Intoxications chroniques

Les intoxications chroniques par la nicotine s'observent chez les fumeurs. Le tabagisme est une vritable pharmacodpendance comportant une dpendance psychique assez forte, un syndrome d'abstinence dsagrable et surtout une tolrance marque. Les effets nocifs du tabac dpendent de nombreuses substances (carbures cancrignes, oxyde de carbone, etc.). Le tabac contient de 0,5 0,8 % de nicotine, dont seulement une fraction, variable selon la technique utilise, est absorbe. La nicotine semble surtout responsable de l'anorexie et des effets cardiovasculaires (tachycardie, palpitations, lvation de la tension artrielle, vasoconstriction des extrmits) du tabac. La tachyphylaxie explique les proprits particulires de la cigarette du rveil (exonration, anorexie). La tolrance (par induction enzymatique et augmentation de la destruction) permet d'atteindre des doses leves sans prsenter les troubles du fumeur novice.
2.3. Autres substances excitoganglionnaires

Les alcalodes excitoganglionnaires ne sont plus utiliss en clinique et n'ont d'intrt que comme cause d'intoxications.
lobeline cicutine pelletirine lobelie enfle cigu grenadier

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4.6. Pharmacologie du ganglion vgtatif

257

Des substances de pharmacologiques.

synthse

(dimthylphnylpiprazinium)

servent

de

ractifs

3. GANGLIOPLEGIQUES Les antagonistes de comptition des rcepteurs nicotiniques des ganglions vgtatifs (actylcholinolytiques directs ou anticholinergiques ganglionnaires) constituent la classe des ganglioplgiques. Ils empchent le passage de linflux nerveux centrifuge au niveau des ganglions vgtatifs des deux systmes. Tout se passe comme sil y avait une dnervation vgtative : les organes retournent leur fonctionnement basal et sont soustraits linfluence des systmes nerveux autonomes. Les tonus, les rflexes et les rgulations disparaissent. Au niveau des vaisseaux, la suppression du tonus orthosympathique vasopresseur est suivie de la dilation des artrioles. Les rflexes vasopresseurs, en particulier le rflexe de posture, sont abolis. La dilatation des veines entrane une stase priphrique et une diminution du retour sanguin. Au niveau du cur, o le tonus vagal est prdominant, on observe une tachycardie gnant le remplissage cardiaque par rduction de la diastole. De ces effets, il rsulte une baisse du dbit cardiaque. La tension artrielle tend diminuer (baisses des rsistances priphriques et du dbit cardiaque), surtout en position debout (hypotension orthostatique) o elle peut mme seffondrer dangereusement (inhibition du rflexe de posture). Les dbits viscraux locaux, en particulier crbraux et rnaux, diminuent par chute de la pression de perfusion. Le tonus des muscles lisses viscraux diminue et il ne persiste que leurs contractions propres. Le pristaltisme intestinal est rduit, le clon et lestomac sont dilats et se vident difficilement. La vessie est distendue et svacue mal. Laccommodation oculaire est paralyse. Les scrtions, en particulier salivaires et sudorales, sont taries, mais la scrtion gastrique nest que diminue. Les ganglioplgiques ont t utiliss en thrapeutique comme antihypertenseurs. Mais, ce sont des produits dangereux dont les principaux effets indsirables sont logiquement des chutes de tension brutales et excessives (parfois suivies dictus crbral ou dinfarctus du myocarde), un ilus paralytique, une rtention aigu durines, une impuissance, etc. En raison de ceux-ci, ils sont abandonns. La seule utilisation restante est lhypotension contrle en anesthsiologie.

Voir aussi :

Chapitre 3.1. Chapitre 3.3.

Transmission de linformation et messagers Domaine cholinergique

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4.7. Curares

258

CHAPITRE 4.7.

CURARES

Les curares sont des substances capables de bloquer la transmission de l'influx nerveux au niveau des rcepteurs de la plaque motrice du muscle stri. Ils provoquent ainsi une paralysie musculaire sans modifier la conduction nerveuse ; ils n'empchent pas la contraction musculaire par stimulation directe.

Cette dfinition est classique depuis Claude BERNARD.

1. ORIGINE ET STRUCTURE Les curares naturels sont produits par plusieurs espces de plantes et de lianes tropicales. Ils sont employs en Amrique du Sud comme poisons de flche. Ils sont connus en Europe depuis le XVIIe sicle et l'tude pharmacologique en a t faite par Claude BERNARD. Ce n'est cependant qu' partir de 1940 que l'on a pu identifier les principes actifs. Jusque l, on ne disposait que de produits indignes classs selon les rcipients les contenant, en curares en calebasse, curares en pots et curares en tubes de bambou ! Il existe une grande varit de structure pour les curares naturels. La substance de rfrence est la d-tubocurarine. C'est une grosse molcule contenant deux ammoniums quaternaires. L'activit curarisante a t retrouve pour une srie de cations quaternaires, ammoniums, sulfoniums, phosphoniums, etc. Elle n'est cependant importante que lorsque la molcule en comprend deux, spars par une distance adquate (figure 3.3.-7). A partir de l'identification et de l'isolement des curares naturels, il a t possible de fabriquer des substances de semi synthse puis des corps synthtiques actifs de mme configuration. Sur le plan pharmacologique, il existe deux types de curares : les actylcholinocomptitifs et les actylcholinomimtiques.

2. CURARES ACETYLCHOLINOCOMPETITIFS Synonymes : pachycurares, curares non dpolarisants, curarimimtiques.

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4.7. Curares 2.1. Proprits pharmacodynamiques

259

2.1.1. Mcanisme d'action

Les curares actylcholinocomptitifs possdent une affinit pour le rcepteur nicotinique musculaire, mais sont dpourvus d'efficacit. Ce sont des antagonistes de comptition pour l'actylcholine.

Les inhibiteurs des cholinestrases sont des antidotes des curares actylcholinocomptitifs. Ils permettent l'accumulation au niveau de la synapse du mdiateur qui, par comptition, chasse le curare des rcepteurs.
2.1.2. Curarisation

- au niveau du muscle, la curarisation volue classiquement en trois stades : la paralysie de BREMER est une simple hypotonie. Les rcepteurs des motoneurones sont en effet les premiers intresss par le blocage. La contraction volontaire reste possible la paralysie de VULPIAN est caractrise par la disparition de la motricit volontaire alors que persiste la possibilit de faire contracter le muscle par excitation lectrique du nerf la paralysie de BERNARD traduit la curarisation complte : le muscle ne peut plus se contracter ni volontairement, ni par excitation lectrique du nerf. Le blocage se situant au niveau des rcepteurs, il reste cependant toujours possible de provoquer une contraction par excitation directe des fibres musculaires.
Paralysie BREMER VULPIAN BERNARD Effet clinique Hypotonie Paralysie Paralysie Excitation du nerf + + 0 Motricit volontaire + 0 0 Tonus 0 0 0 Excitation du muscle + + +

- au niveau de l'organisme, la curarisation est progressive et suit toujours le mme ordre. Les premiers muscles atteints sont ceux de la face (les signes les plus prcoces de curarisation sont la diplopie et le ptosis), puis ceux du larynx, de la nuque et les masticateurs (difficult d'locution, chute de la mchoire et de la nuque). Les membres sont ensuite atteints en commenant par les extrmits et par les flchisseurs, puis les intercostaux et les abdominaux (respiration diaphragmatique et relchement abdominal). Le diaphragme est le dernier muscle atteint ; la mort survient par arrt respiratoire d'origine priphrique.
2.1.3. Autres effets 2.1.3.1. Effet ganglioplgique

Les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires sont apparents aux rcepteurs nicotiniques musculaires, mais non identiques. Les curares sont capables de les bloquer, mais l'effet ganglioplgique est moins important que l'effet curarisant. Il est plus ou moins intense selon les composs. Ganglioplgiques et curares sont en effet chimiquement apparents. Dans la srie des mthoniums, c'est le nombre d'atomes de carbone
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4.7. Curares

260

sparant les deux fonctions ammoniums quaternaires qui oriente les effets dans un sens ou dans l'autre (figure 3.3.-7 : chapitre 3.3).
2.1.3.2. Effet histamino-librateur

Certains curares peuvent entraner une libration d'histamine dont les effets cliniques sont plus ou moins marqus (voir chapitre 3.9.).
2.1.3.3. Effets centraux

Les ammoniums quaternaires ne franchissent pas la barrire hmatomninge et n'ont pas de proprits centrales. Ce ne sont pas des anesthsiques : la conscience est conserve, le sujet paralys est un vivant enferm dans un mort . Ils n'abolissent pas les sensations ni les perceptions sensorielles. Ce ne sont pas des analgsiques, ils ne suppriment pas la douleur.
2.2. Curarisation par voie gnrale

Les curares tant des ammoniums quaternaires, leur absorption digestive est pratiquement nulle. Ceci oblige les utiliser par voie intraveineuse.
2.2.1. Utilisation

La d-tubocurarine est le curare naturel historique. Malheureusement, elle est nettement ganglioplgique et hypotensive aux doses thrapeutiques et de plus histaminolibratrice. On utilise des curares de synthse :
Atracurium Cisatracurium Mivacurium Pancuronium Rocuronium Vcuronium TRACRIUM NIMBEX MIVACRON PAVULON ESMERON NORCURON

2.2.2. Indications

- en anesthsiologie par voie intraveineuse, pour obtenir un relchement musculaire complet pendant une dure importante. Ils sont en particulier employs avec les barbituriques qui entranent un relchement musculaire mdiocre. Leur emploi permet de diminuer les doses d'anesthsiques - ttanos et intoxication par la strychinine ; la curarisation permet de supprimer les contractures musculaires et d'viter la mort par spasme laryng au cours d'une crise tonique.
2.2.3. Effets indsirables

La curarisation est une technique dangereuse qui ne doit tre employe que par des spcialistes avertis.

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4.7. Curares 2.2.3.1. Paralysie respiratoire

261

Elle n'est que la consquence de l'efficacit. Il est indispensable de pouvoir intuber et ventiler le malade et de disposer d'antidotes. En cas de paralysie respiratoire persistante, la ventilation artificielle doit tre maintenue jusqu' l'limination du produit. On peut administrer un inhibiteur des cholinestrases (nostigmine, drophonium) en tant qu'antidote (mais ils peuvent aggraver une hypotension ou un bronchospasme).
2.2.3.2. Collapsus

Par ganglioplgie, aprs injection trop rapide d'une trop forte dose, surtout avec la dtubocurarine.
2.2.3.3. Libration d'histamine

Peut se manifester par un choc, une hypotension ou un bronchospasme.


2.2.3.4. Interactions mdicamenteuses

Les curares actylcholinocomptitifs sont potentialiss par les : - anesthsiques gnraux : ther surtout, carbures halogns un degr moindre - antibiotiques : aminosides, polypeptides, ttracyclines. Ces antibiotiques ont des proprits curarisantes propres lorsqu'ils sont employs en poudre sur une sreuse comme le pritoine. Ils potentialisent les curares, mme lorsqu'ils sont employs par voie gnrale. Il faut donc tre prudent dans leur prescription avant et pendant l'intervention. La myasthnie est une contre-indication absolue l'utilisation des curares.

3. CURARES ACETYLCHOLINOMIMETIQUES Synonymes : leptocurares, curares dpolarisants.


3.1. Proprits pharmacodynamiques

Les curares actylcholinomimtiques possdent une affinit et une efficacit pour les rcepteurs nicotiniques musculaires. Ils provoquent la stimulation des rcepteurs et la dpolarisation de la membrane postsynaptique. Mais leur action persiste, la membrane reste dpolarise donc inexcitable : c'est un bloc par dpolarisation. Les anticholinestrasiques accumulent de l'actylcholine, elle-mme dpolarisante : ils aggravent donc le bloc.
3.2. Curarisation

La paralysie est prcde d'une phase transitoire de fasciculations musculaires intressant surtout le tronc et l'abdomen (stimulation initiale des rcepteurs). La curarisation prdomine sur les muscles du cou, des bras et des jambes et est moins marque au niveau de la face.

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4.7. Curares 3.3. Utilisation

262

3.3.1. Dcamthonium

Le dcamthonium n'est pas employ en thrapeutique, mais possde un intrt thorique : c'est le plus curarisant des mthoniums pour une chane de 10 atomes de carbone sparant les ammoniums quaternaires, comparer avec les 5 ou 6 des mthoniums ganglioplgiques.
3.3.2. Suxamthonium ou succinyldicholine

Le suxamthonium (CELOCURINE) est un curare de synthse : c'est le diester de l'acide succinique. Il est trs rapidement hydrolys par les cholinestrases synaptiques et sriques en succinylmonocholine, qui est un curarisant faible, puis, plus lentement, en acide succinique et en choline. L'effet curarisant est limit par cette hydrolyse : aprs injection intraveineuse, il est maximum en 2 minutes et disparat au bout de 5 minutes. C'est un excitoganglionnaire doses leves et un histaminolibrateur. On lemploie par voie IV la dose de 100 g 1 mg/kg chez l'adulte (CELOCURINE). La posologie optimale est variable selon les individus. Il est possible de faire des perfusions pour prolonger l'effet, mais le dbit doit tre ajust en permanence selon le degr de relchement obtenu. Les effets indsirables consistent en une hyperkalimie (potentiellement dangereuse chez linsuffisant rnal), une bradycardie (effet muscarinique) et surtout la possibilit dune hyperthermie maligne avec spasmes musculaires lie une libration de calcium intracellulaire chez des sujets prdisposs (le traitement en est le dantrolne). Chez certains sujets porteurs dun allle codant pour des cholinestrases atypiques, le suxamthonium entrane une curarisation prolonge et dangereuse (voir chapitre 2.6.).

Voir aussi :

Chapitre 3.3.

Domaine cholinergique

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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

263

CHAPITRE 4.8.

INHIBITEURS DES CHOLINESTERASES

Les inhibiteurs des cholinestrases (anticholinestrasiques) empchent le fonctionnement de ces enzymes, donc l'hydrolyse de l'actylcholine. Ils permettent son accumulation au niveau des synapses cholinergiques. Puisqu'ils augmentent ainsi la quantit de mdiateur mise la disposition des rcepteurs cholinergiques, ce sont des actylcholinomimtiques indirects.

1. STRUCTURES CHIMIQUES GENERALES On en distingue quatre catgories, selon les fonctions chimiques actives : - ammonium quaternaire pur, comportant une tte cationique similaire celle de l'actylcholine. Exemple : drophonium
R R R N+R, R', R'' substituants alkyles

- carbamate + amine tertiaire : esters carbamiques d'alcools organiques amins complexes. Exemple : physostigmine
N - CO - O - R (acide carbamique : NH2 - COOH)

- carbamate + ammonium quaternaire : esters carbamiques d'alcools organiques comportant un azote ionis. Lanalogie chimique avec l'actylcholine est troite. Exemples : nostigmine, pyridostigmine.
R1 R2 R3 - N+ - CO - O - R

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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

264

- organophosphors, esters phosphoriques de structure gnrale Exemples : malathion, paraoxon, chothiophate.


R1 P=0 R2 X X = halogne (- F), - CN, = O, = S...

2. MECANISME D'ACTION A ct de leur action actylcholinomimtique indirecte par inhibition des cholinestrases, certaines de ces substances possdent aussi une action directe sur les rcepteurs cholinergiques.
2.1. Blocage des cholinestrases

Selon l'intensit et la dure du blocage des cholinestrases, on distingue des inhibiteurs rversibles et des inhibiteurs irrversibles.
2.1.1. Inhibiteurs rversibles

- les ammoniums quaternaires purs se fixent uniquement sur le site anionique des cholinestrases, ce qui empche l'approche de l'actylcholine. Cette fixation ralise un simple quilibre facilement rversible, la dure d'action est donc brve - les carbamates se fixent sur les deux sites des cholinestrases, l'amine tertiaire ou quaternaire sur le site anionique, la fonction carbamate sur le site estrasique. Le complexe form subit une hydrolyse du mme type que celle de l'actylcholine, mais un rythme beaucoup plus lent ; pendant ce temps, ils empchent l'approche du mdiateur pour lequel ils sont des antagonistes de comptition.
2.1.2. Inhibiteurs irrversibles

Les organosphosphors occupent le site estrasique par formation d'une liaison covalente entre l'atome de phosphore et le site. Cette fixation est stable : sa rupture par hydrolyse est extrmement lente, voire impossible (il faut alors attendre la synthse de nouvelles enzymes). D'o l'expression dinhibiteurs difficilement rversibles ou d' inhibiteurs irrversibles .
2.2. Effets cholinergiques directs

- les ammoniums quaternaires sont capables de stimuler directement certains rcepteurs cholinergiques (analogie avec l'actylcholine qui ragit aussi bien avec les rcepteurs qu'avec les cholinestrases), surtout nicotiniques. Cet effet se superpose la stimulation due l'excs d'actylcholine - les carbamates purs et les organophosphors sont dpourvus de cette action aux doses usuelles.

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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

265

Site anionique

Site estrasique H

(CH 3)3 - N+ - - - - - -

R - O - CO - N =

(CH3)3 - N+ - - - - - - - - - - - - - - - - -- R - - - - - - - - - - - - -- - - - - O CO N =

= P = O, X, H

H
(CH3)3 - N+ ---------------------- CH = N - O - H

figure 4.8.-1: cholinestrases et anticholinestrasiques - de haut en bas : ammoniums quaternaires, carbamates damines tertiaires, carbamates dammonium quaternaires, ractivation par le pralidoxime.

3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Les effets pharmacodynamiques sont ceux qui rsultent de la stimulation des rcepteurs cholinergiques. Leur profil d'action diffre cependant selon leur structure chimique. - les ammoniums quaternaires (purs ou carbamates) agissent selon l'ordre prfrentiel dcroissant :
rcepteurs nicotiniques musculaires > rcepteurs nicotiniques ganglionnaires rcepteurs muscariniques.

L'action est lective au niveau des muscles stris, par un mcanisme mixte, direct et indirect. Ce sont des bases fortes qui ne franchissent pas la barrire hmatomninge et n'ont pas d'effets centraux.

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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

266

- les amines tertiaires (carbamates) et les organophosphors sont lectivement actifs sur les rcepteurs muscariniques (effets parasympathomimtiques). Ce sont des bases faibles qui franchissent la barrire hmatomninge et ont des effets centraux selon lordre prfrentiel dcroissant :
rcepteurs muscariniques > rcepteurs nicotiniques ganglionnaires rcepteurs nicotiniques musculaires et centraux.

La stimulation des rcepteurs nicotiniques musculaires peut tre suivie dun bloc ; celle des rcepteurs centraux entrane une excitation, voire des convulsions, suivie dune dpression et dun coma.
ammoniums quaternaires carbamates tertiaires amines organophospors

rversibles irrversibles brefs longs

effets cholinergiques directs Nm > Ng > M M >> N, centraux

figure 4.8.-2 : proprits pharmacodynamiques des anticholinestrasiques.

Les inhibiteurs des cholinestrases sont des antagonistes des curares actylcholinocomptitifs, mais potentialisent les curares actylcholinomimtiques.

4. INDICATIONS THERAPEUTIQUES GENERALES


4.1. Au niveau de l'oeil

Comme myotique et antiglaucomateux, l'action est plus puissante et surtout plus prolonge, que celle des parasympathomimtiques directs.
4.2. Au niveau des muscles lisses viscraux

Pour combattre les atonies intestinales et vsicales, notamment post-opratoires.


4.3. Au niveau des muscles stris

Dans la myasthnie, au cours de laquelle il existe une difficult la transmission de l'influx nerveux entre le nerf moteur et la plaque motrice (la nature de ce bloc myasthnique est vraisemblablement immunologique. Il entrane une diminution du nombre des rcepteurs

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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

267

disponibles de la plaque motrice). Il est cependant possible de la surmonter par un excs d'actylcholine, d'o l'intrt des inhibiteurs des cholinestrases. Dans les accidents dus aux curares actylcholinocomptitifs.

5. UTILISATION
5.1. Ammoniums quaternaires purs

L'drophonium (TENSILON) est une substance de synthse d'action brve et puissante, essentiellement nicotinique musculaire, utilise comme ractif pharmacologique et, par voie IV comme agent de diagnostic de la myasthnie (amlioration du trouble musculaire).
5.2. Carbamates damines tertiaires

L'srine ou physostigmine est l'alcalode de la fve de Calabar (physostigma venenorum). C'est l'ester carbamique d'une amine alcool tertiaire, l'sroline. Elle est facilement absorbe par les muqueuses et dgrade presque compltement dans l'organisme. Elle passe la barrire hmatomninge. Ses effets prdominent sur les rcepteurs muscariniques faibles doses (bradycardie, hypotension, myosis, augmentation du pristaltisme intestinal, bronchoconstriction.) A fortes doses, elle a des effets nicotiniques (se traduisant par des manifestations de type adrnergique et des fibrillations musculaires). C'est un excitant du systme nerveux central. L'srine est utilise comme ractif pharmacologique. Elle peut aussi tre employe en thrapeutique sous forme de collyre. Elle connat un renouveau comme antidote au cours de certaines intoxications aigus, vraisemblablement en raison de ses proprits stimulantes centrales ou dans certains cas, de son effet sur la conduction auriculo-ventriculaire.
5.3. Carbamates dammoniums quaternaires

Substances de synthse, fortement basiques, utilises sous forme de sels solubles dans l'eau, elles sont absorbes (difficilement) par voie orale et ne franchissent pas la barrire hmatomninge. La nostigmine (PROSTIGMINE) est le chef de file de la srie. Elle est utilise sous forme de bromure (per os) ou de mthylsulfonate (voie parentrale). Sa dure d'action est brve (2 3 heures). Les indications sont les atonies vsicales ou intestinales, la myasthnie (traitement d'urgence par voie injectable, traitement de fond par voie orale ; les doses utilises peuvent tre leves en cas de besoin, les effets muscariniques gnants tant neutraliss par l'atropine), les accidents des curares actylcholinocomptitifs. La pyridostigmine (MESTINON) est utilise sous forme de bromure par voie orale dans le traitement de la myasthnie. Ses effets sont plus prolongs que ceux de la nostigmine. L'ambnonium (MYTELASE) est utilis sous forme de chlorure.
5.4. Organosphosphors

Les organosphosphors sont des substances de synthse, solides ou liquides, trs lipophiles et le plus souvent fortement volatiles. Ils sont rapidement et facilement absorbs par toutes les muqueuses (oculaire, respiratoire, digestive, etc.) et mme sous forme liquide, travers la

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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

268

peau. Ils sont hydrolyss ou oxyds dans l'organisme et les mtabolites limins dans les urines. Il existe de trs nombreux organosphosphors. Leur intrt nest pas thrapeutique. On les emploie en effet : - comme ractifs pharmacologiques, fluostigmine ou di-isopropylfluorophosphate (DFP) - en thrapeutique, en raison de leur grande toxicit, lutilisation par voie locale et avec beaucoup de prudence comme collyres antiglaucomateux, est abandonne - en agriculture, comme pesticides - comme toxiques de guerre, les organophosphors volatils ou trilons sont des gaz de combat, extrmement puissants. Leur dveloppement est couvert du secret militaire.
5.5. Anticholinestrasiques centraux

La disparition de neurones cholinergiques serait en rapport avec les pertes de mmoire et les difficults d'apprentissage qui caractrisent la snescence et, surtout, la maladie d'ALZHEIMER. Un traitement potentiel consisterait donc accrotre la quantit d'actylcholine prsente dans le cerveau. Les parasympathomimtiques directs centraux (pilocarpine, arcoline), mme s'ils passent plus ou moins bien la barrire hmatomninge, sont mal adapts en raison de leurs effets priphriques et sont slectifs (M). Les anticholinestrasiques ne sont pas slectifs, mais peu passent la barrire hmatomninge. Le type en est la physostigmine, mais son action est de courte dure et ses effets priphriques sont importants. Trois composs sont utiliss sous statut de mdicament prescription limite, la galantamine (REMINYL), la rivastigmine (EXELON) et le donpzil (ARICEPT). Les rsultats cliniques sont inconstants, partiels (au mieux une stabilisation) et surtout provisoires.

6. DANGERS
6.1. Inconvnients de type parasympathomimtique

Ils correspondent la stimulation des rcepteurs muscariniques. Ils peuvent tre combattus par l'administration d'atropine. Ils sont surtout gnants dans le traitement de la myasthnie qui ncessite parfois de fortes doses.
6.2. Troubles oculaires

Les anticholinestrasiques utiliss en collyre peuvent entraner cphales, iritis, congestion et surtout, la suite de traitement prolong, cataractes (ncessit d'une surveillance rgulire).
6.3. Crise cholinergique

Les crises cholinergiques constituent une complication du traitement de la myasthnie par les anticholinestrasiques. Laccumulation excessive d'actylcholine entrane la dpolarisation permanente de la plaque motrice ; le muscle est paralys. Il peut tre difficile de diffrencier cet tat de la parsie due la maladie ; l'administration d'drophonium (aggravation de la crise cholinergique, amlioration de la myasthnie) ou de pralidoxime (consquences inverses), effectue proximit d'un matriel de ranimation respiratoire, peut permettre le diagnostic. Dans le cas de crise cholinergique, la posologie de l'inhibiteur doit tre rduite.
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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

269

6.4.

Dmylinisation

Certains organophosphors fluors (tels le DFP) peuvent en administration chronique (alimentation contamine) provoquer la dmylinisation des motoneurones de la moelle lombaire.
6.5. Intoxications

L'intoxication par les inhibiteurs de la cholinestrase est peu frquente, mais d'une haute gravit. Elle n'est que trs rarement due un surdosage thrapeutique par les inhibiteurs rversibles. Aussi aurons-nous en vue essentiellement le cas des organophosphors.
6.5.1. Circonstances de survenue

Lintoxication par les organophospors s'observe chez les ouvriers de fabrication et chez les agriculteurs les utilisant comme insecticides. Il s'agit presque toujours d'accidents facilits par la pntration rapide et insidieuse des produits par les muqueuses, les blessures et mme la peau en cas de contact prolong. Les suicides par absorption de solution sont exceptionnels.
6.5.2. Formes cliniques 6.5.2.1. Intoxication aigu

La rapidit d'installation des troubles (quelques minutes quelques heures) dpend de la voie d'entre et de l'importance de la dose : - signes muscariniques : myosis serr dyspne par bronchospasme et hyperscrtion bronchique ; sialorrhe, larmoiement crampes douloureuses abdominales, vomissements, diarrhes ; dfcations et mictions involontaires possibles - signes nicotiniques : tachycardie, hypertension artrielle (galement d'origine anoxique) - signes neuromusculaires : crampes, myoclonies et mme convulsions, rigidit musculaire gnant la respiration ; dans les cas graves, parsie (bloc par excs d'actylcholine) - signes centraux : cphales, agitation, ataxie et troubles du langage. La mort survient par dfaillance respiratoire (bronchospasme, encombrement, atteinte musculaire priphrique, dpression centrale), en quelques minutes dans les intoxications massives, en quelques heures dans les formes moyennes.
6.5.2.2. Intoxication locale

Des troubles peuvent se manifester au point de contact : oeil, (myosis, spasme de l'accommodation, congestion), appareil respiratoire (gne), appareil digestif (vomissements, diarrhes, douleurs), peau (fasciculations musculaires), et rester localiss, si la dose est minime.
6.5.2.3. Intoxication chronique

Elle se manifeste par des symptmes centraux (anxit, troubles mnsiques, tat dpressif), respiratoires (dyspne asthmatiforme), oculaires (myosis, troubles de laccommodation).

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4.8. Inhibiteurs des cholinestrases

270

Souponne sur la profession du sujet, elle est confirme par le dosage des cholinestrases sriques.
6.5.3. Traitement 6.5.3.1. Prophylaxie

Une rglementation du ministre de l'agriculture limite troitement l'emploi des organosphosphors (conditionnements, concentrations de solutions, priodes de traitement, etc.). Les prcautions d'utilisation (habits spciaux, interdiction de fumer, orientation par rapport au vent, etc.) doivent tre strictement observes.
6.5.3.2. Traitement curatif

La rapidit de l'intervention est un facteur essentiel de pronostic : - amener le sujet l'air libre, dcontamination par dshabillage et lavage l'eau - ranimation respiratoire, essentielle pour assurer la survie par tous les moyens disponibles - administration d'antagonistes de l'actylcholine : atropine : doses massives, 1 2 mg IV toutes les dix minutes, qui combat les effets muscariniques et centraux, mais n'a pas d'action sur la paralysie des cholinestrases ractivation des cholinestrases : certaines substances appartenant au groupe des oximes se fixent rversiblement sur le site anionique grce une fonction ammonium quaternaire. La fonction oxime ragit alors avec l'organophosphor qui bloque le site estrasique et l'arrache en l'engageant dans une nouvelle liaison covalente. Le complexe form n'est uni l'enzyme que par des forces faibles et est facilement limin (figure 4.8.-2). Pour une raison inconnue, ce procd n'est efficace que s'il est employ prcocement. Par la suite, le vieillissement de l'enzyme le rend non ractivable. On utilise le sulfamthylate de pralidoxime (CONTRATHION) IV ou en perfusion en urgence, SC ou IM dans les formes chroniques (200 mg renouveler au bout d'une demiheure, puis toutes les 4 heures). Il est surtout actif sur les rcepteurs nicotiniques, mais n'a pas d'action centrale.

A voir :

Chapitre 3.3.

Domaine cholinergique

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4.9. Parasympatholytiques

271

CHAPITRE 4.9.

PARASYMPATHOLYTIQUES

Par dfinition, les parasympatholytiques sont des substances doues d'affinit mais dpourvues d'efficacit pour les rcepteurs muscariniques, quils bloquent. Ce sont des antagonistes de comptition de l'actylcholine.

1. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES GENERAUX


1.1. Effets parasympatholytiques

Le blocage des rcepteurs muscariniques des effecteurs du parasympathique explique la plupart des effets pharmacodynamiques des parasympatholytiques. La sensibilit de chacun des organes varie selon les drivs.

Les parasympatholytiques diminuent ou suppriment les effets de l'excitation physiologique du parasympathique. Ils suppriment le tonus parasympathique (vagal en particulier) au niveau des organes qui en sont pourvus ; en cas de double innervation, ils librent le tonus orthosympathique. Les parasympatholytiques empchent les effets muscariniques de l'administration pharmacologique de l'actylcholine et des parasympathomimtiques. - au niveau des muscles lisses viscraux, les parasympatholytiques entranent une diminution du tonus et des contractions des muscles lisses : bronchodilatation, inhibition du pristaltisme intestinal, relchement des voies biliaires, de la vessie des uretres - au niveau des vaisseaux, les effets des parasympatholytiques sont pratiquement nuls puisque physiologiquement il n'existe pas de tonus parasympathique - au niveau du coeur, ils suppriment le tonus vagal, d'o tachycardie par prdominance du tonus orthosympathique (le dbit cardiaque augmente peu ou pas ; la tension artrielle est peu modifie). Les rflexes cardiomodrateurs ( la suite d'une hypertension ou d'administration de catcholamines) sont inhibs. La conduction auriculoventriculaire est acclre (l'espace PR est raccourci) - au niveau de l'oeil, ils entranent : une mydriase passive (par paralysie du sphincter irien et prdominance du dilatateur) et une suppression des rflexes pupillaires, avec photophobie une paralysie de laccommodation ou cycloplgie (par paralysie du muscle ciliaire) une augmentation de la tension intra-oculaire (par obstruction du canal de SCHLEMM)

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4.9. Parasympatholytiques

272

- en ce qui concerne les scrtions, il y a tarissement et asschement des muqueuses et de la peau ; par ordre de sensibilit dcroissante : scrtions salivaires (effet parasympatholytique le plus sensible), sudorales, bronchiques un degr moindre, lacrymales, gastriques, pancratiques, intestinales.
1.2. Autres effets des parasympatholytiques

Les parasympatholytiques bloquent galement les autres rcepteurs muscariniques : - au niveau central : ils suppriment les effets des cholinergiques centraux du type oxotrmorine ils diminuent l'hypertonie et les tremblements d'origine extra-pyramidale fortes doses ce sont des excitants (agitation, dsorientation), puis des dpresseurs centraux - au niveau des ganglions vgtatifs, le blocage des rcepteurs muscariniques se produit pour des doses ou des modes d'utilisation extra-thrapeutiques.

2. PARASYMPATHOLYTIQUES NATURELS. Les principaux parasympatholytiques sont des alcalodes de plantes de la famille des solanaces : belladone, jusquiame noire, datura stramoine, douce amre, morelle noire.
2.1. Alcalodes

2.1.1. Atropine 2.1.1.1. Origine, structure, proprits physicochimiques

Latropine est lester du tropanol et de lacide tropique. La fonction ester comportant un carbone asymtrique, l'atropine est un racmique. L'isomre lvogyre est le seul actif. C'est une poudre blanche, peu soluble dans l'eau, caractre basique (amine tertiaire), dont les sels sont hydrosolubles.
2.1.1.2. Pharmacocintique

L'atropine est absorbe trs rapidement par les muqueuses. Elle est rapidement capte par les tissus o elle est en grande partie transforme. Il n'y a pas d'hydrolyse srique chez l'homme (ce qui explique sa grande toxicit). Elle traverse le placenta et la barrire hmatomninge. Elle est limine par les urines pour une part sous une forme active.
2.1.1.3. Proprits pharmacodynamiques

L'atropine est le parasympatholytique type. Son action prdomine sur le coeur, l'intestin, les bronches ; l'oeil est moins sensible (sauf administration locale). A doses supra thrapeutiques, l'atropine a des effets centraux excitants (agitation, hallucinations, dlires), puis dpresseurs (coma).

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4.9. Parasympatholytiques 2.1.1.4. Utilisation

273

L'atropine est surtout utilise sous forme de sulfate, par voies orale, parentrale ou locale. La posologie est de 1/4 1/2 mg, avec un maximum de 1 mg/jour, chez ladulte, de 1/16 1/2 mg/jour, chez lenfant.
2.1.1.5. Indications

- comme ractif pharmacologique ; l'atropine est utilise pour reconnatre la nature muscarinique des rcepteurs cholinergiques en anesthsiologie (voie parentrale), pour supprimer les rflexes vagaux (syncope d'induction) et la scrtion bronchique ou salivaire (encombrement) en gastro-entrologie : comme antidiarrhique (antipristaltique et antiscrtoire) comme antiscrtoire (ulcres gastroduodnaux, pancratites), bien qu'il semble que ces scrtions ne soient diminues que pour des doses toxiques comme antispasmodique surtout (constipation spasmodique, colique hpatique, pour faciliter les endoscopies) en pneumologie, comme bronchodilatateur et asschant (asthme, coqueluche) ; cependant, le desschement des scrtions peut tre l'origine d'obstruction en cardiologie, dans les troubles du rythme, bradycardie sinusale excessive, blocs auriculoventriculaires (infarctus, intoxication par les tonicardiaques) en ophtalmologie (collyres), comme mydriatique pour l'examen du fond d'oeil, dans les iritis, iridocyclites, chorodites, kratites dans les intoxications par les organophosphors (voir chapitre 4.8.).

2.1.2. Hyosciamine

L'hyosciamine est l'isomre lvogyre de l'ester du tropanol et de l'acide tropique, dont l'atropine est le racmique. Elle est deux fois plus active quelle, mais est peu usite.
2.1.3. Scopolamine

La scopolamine est l'ester du scopinol et de l'acide tropique (le scopinol est un driv d'oxydation du tropanol). C'est une poudre blanche, basique, dont les sels sont hydrosolubles. Ses effets parasympatholytiques prdominent sur l'oeil et les scrtions. Elle possde doses fortes, des proprits centrales essentiellement dpressives (lassitude, obnubilation, tat crpusculaire, diminution du tonus musculaire) et antivertigineuses. On l'emploie comme antivertigineux et dans le mal des transports. Elle a aussi t prconise dans l'analyse psychiatrique grce l'tat crpusculaire qu'elle provoque ( srum de vrit ).
2.2. Prparation galniques

2.2.1. Belladone

On utilise les feuilles de la belladone (atropa belladona) qui contiennent de l'hyosciamine et de l'atropine. On en tire : - la poudre de belladone, de couleur vert th ; elle contient 0,5 % d'alcalodes - l'extrait de belladone, un extrait alcoolique ferme - la teinture de belladone, une teinture hroque au 1/10, 1 g de teinture contient LV gouttes - le sirop de belladone dont 20 g correspondent 1 g de teinture donc 10 cg de poudre et 2 cg d'extrait.

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4.9. Parasympatholytiques

274

Ces formes galniques peuvent entrer dans des prparations magistrales, mais sont galement utilises dans de nombreuses spcialits (le plus souvent et en association). Elles restent parfois employes en pathologie digestive (ilus, colites, etc.) et respiratoires. Leurs proprits sont similaires celles de l'atropine.
2.2.2. Jusquiame

Les feuilles de jusquiame noire (hyosciamus niger) contiennent de l'hyosciamine et de la scopolamine. Les prparations galniques, poudre de jusquiame, extrait de jusquiame et teinture de jusquiame sont donc plus sdatives que celles de la belladone. Elles sont maintenant trs rarement employes.
2.2.3. Datura

Les feuilles et les semences de datura (datura stramonium) contiennent surtout de la scopolamine. Mais le datura est une plante sauvage et dornementation (!) trs rpandue, dangereuse et pouvant tre l'objet d'utilisation toxicomaniaque.

3. PARASYMPATHOLYTIQUES DE SYNTHESE De trs nombreux corps de synthse sont dous de proprits parasympatholytiques. Beaucoup ont t utiliss ou sont employs en thrapeutique sans que leurs diffrences defficacit et dintrt soient bien prcises. Leur structure chimique est trs varie et souvent trs loigne de celle des alcalodes. On leur donne souvent le nom d' atropiniques . Les amines tertiaires ont des proprits voisines de celles des substances naturelles. Elles sont bien absorbes par voie orale et doues d'activit centrale fortes doses. Les ammoniums quaternaires sont mal absorbs par la muqueuse digestive et la voie orale demande de fortes doses ; les voies parentrales sont plus efficaces, mais moins commodes. Leurs effets parasympatholytiques sont plus prolongs que ceux de l'atropine ; les effets oculaires sont rduits, sauf administration locale. Ils ne passent pas la barrire hmatomninge et sont dpourvus d'action centrale. Les ammoniums quaternaires sont moins slectifs que les amines tertiaires. A fortes doses, ils peuvent bloquer galement les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires (hypotension, constipation, rtention d'urines) et mme, plus rarement, musculaires (curarisation) : ils ont des proprits ganglioplgiques et curarisantes faibles. Les atropiniques font partie de trois familles pharmacothrapeutiques : - mydriatiques, en collyres, pour dilater la pupille en vue de l'examen du fond de l'oeil ou en cas d'iritis et d'iridocyclite. Leur action est en gnral plus brve que celle de l'atropine, ce qui vite une cycloplgie prolonge et dsagrable.
homatropine tropicamide cyclopentate MYDRIATICUM SKIACOL

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4.9. Parasympatholytiques

275

- antispasmodiques : l'utilisation des atropiniques comme antispasmodiques seuls ou en association a considrablement rgress par rapport celle des substances action directe sur le muscle lisse (antispasmodiques musculotropes ou papavriniques) en raison de leurs effets indsirables.
urologie Indications gyncologie gastro-entrologie colique nphrtique dysmnorrhes clon irritable, colique hpatique, etc.

dibexivrine tiemonium

SPASMODEX VISCERALGINE

La principale indication est, l'heure actuelle, le traitement de l'asthme par voie locale.
ipatropium oxitropium ATROVENT, BRONCHODUAL TERSIGAT

- antiparkinsoniens : les effets priphriques (parasympatholytiques) des anticholinergiques centraux constituent lun de leurs inconvnients. Si ces effets sont responsables de lintrt thrapeutiques des antiparkinsoniens anticholinergiques, d'autres substances action centrale (antidpresseurs tricycliques, par exemple) ne possdent les proprits parasympatholytiques qu' titre d'effets secondaires gnants.

4. EFFETS INDESIRABLES
4.1. Inconvnients

La tolrance individuelle aux parasympatholytiques est trs variable. Les premiers inconvnients se manifestent ds les doses thrapeutiques (surtout pour les alcalodes). Dans l'ordre habituel d'apparition : - scheresse de la bouche, dsagrable, quasi constante - troubles de laccommodation, photophobie - tachycardie, palpitations - constipation (voire mme chez certains sujets, ilus paralytique) - difficults la miction.
4.2. Contre-indications

Il existe deux contre-indications formelles l'usage des parasympatholytiques. Omettre de les rechercher pralablement au traitement serait une faute grave : - glaucome : la pousse d'hypertension intra-oculaire provoque par les atropiniques peut entraner la ccit (surtout glaucome angle ferm) - affections prostatiques : l'affaiblissement de la force contractile de la vessie peut la rendre insuffisante pour surmonter l'obstacle prostatique, d'o rtention aigu d'urines.

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4.9. Parasympatholytiques

276

Les deux contre-indications, glaucome et affections prostatiques, sont valables pour toute substance ayant des proprits parasympatholytiques, mme de faible importance.

4.3.

Intoxications

4.3.1. Circonstances de survenue

- intoxications par les solanaces, en particulier par les baies de belladone, relativement frquentes chez l'enfant - utilisation toxicomaniaque de datura - surdosage thrapeutique ou erreur d'administration, rares - suicide, exceptionnel. A noter que l'enfant est particulirement sensible aux effets des parasympatholytiques.
4.3.2. Clinique

- signes parasympatholytiques dvelopps au maximum : peau sche, brlante, parfois rash rythmateux ; l'absence de sueur explique l'hyperthermie souvent importante, dangereuse en atmosphre chaude (salle d'opration, pays chauds) scheresse et irritation des muqueuses, bouche, conjonctive, etc. mydriase extrme, insensible la lumire, photophobie douloureuse tachycardie, parfois hypertension ilus paralytique, rtention d'urine - signes centraux voluant en deux phases : dlire atropinique , confusion, dsorientation, incoordination, agitation, dlire onirique et hallucinations coma, dpression respiratoire et mort. Ce tableau typique, donn en particulier par l'atropine, est modifi pour les ammoniums quaternaires par l'absence de signes centraux et la possibilit de collapsus par ganglioplgie. 4.3.1. Traitement - limination du toxique par lavage d'estomac ou neutralisation par ingestion de charbon ou de tannates qui prcipitent les alcalodes en cas d'intoxication par voie orale - nursing, rhydratation, refroidissement, la demande - parasympathomimtiques, antidotes physiologiques (srine et pilocarpine ; la nostigmine n'a pas d'effet sur les troubles centraux) - sdatifs, prudemment, pour combattre l'excitation centrale, sans dprimer la respiration (bromures, chloral, benzodiazpines).

A voir aussi :

Chapitre 3.3.

Domaine cholinergique

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4.10. Dopamine

277

CHAPITRE 4.10.

DOPAMINE

La dopamine est le mdiateur chimique du domaine dopaminergique et le prcurseur in vivo de la noradrnaline et de l'adrnaline. Nous tudierons ici son utilisation pharmacologique.

1. ORIGINE, STRUCTURE, PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES La dopamine est prpare par synthse chimique. Cest une catcholamine (voir chapitre 3.2.). C'est une poudre blanche, stable en milieu neutre ou acide, mais inactive en milieu alcalin.

2. PHARMACOCINETIQUE La dopamine n'est utilisable que par voie intraveineuse. Elle est trs rapidement capte par les tissus et mtabolise. Elle ne franchit pas la barrire hmatomninge.

3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES La dopamine administre pharmacologiquement chez l'homme, ne possde que des effets priphriques. Ces effets sont fugaces (1 2 minutes).
3.1. Effets cardiovasculaires

Ce sont les plus importants. Ils rsultent, selon la dose administre, de la stimulation des rcepteurs dopaminergiques spcifiques et de celle de certains rcepteurs adrnergiques (pour ceux-ci, la dopamine est un agoniste de faible efficacit).
3.1.1. Effets lmentaires

Par ordre de sensibilit dcroissante la dopamine : - rcepteurs vasculaires dopaminergiques : vasodilatation et augmentation du dbit sanguin dans les territoires :

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4.10. Dopamine

278

rnaux : c'est l'effet le plus important. Il s'accompagne d'une augmentation de la filtration glomrulaire, de la natriurse et de la scrtion de rnine splanchnique, coronarien, basilaire crbral. Ces effets ne sont pas modifis par les adrnolytiques, mais supprims par les dopaminolytiques - rcepteurs adrnergiques : au niveau du coeur (1), la dopamine se conduit comme un sympathomimtique mixte ; elle a un effet la fois direct sur les rcepteurs et indirect par libration de noradrnaline. Ces effets sont beaucoup moins puissants que ceux de l'isoprnaline. Le profil en est tout fait particulier : l'effet inotrope positif est suprieur aux autres effets ; les effets chronotrope positif et bathmotrope positif ne se manifestent que pour des doses plus leves. De l'augmentation de la force des contractions cardiaques rsulte un accroissement du dbit cardiaque et une vasodilatation coronaire rflexe. La dopamine n'a des effets 2 que de trs faible importance - rcepteurs adrnergiques : fortes doses, la dopamine stimule les rcepteurs adrnergiques et entrane une vasoconstriction dans les territoires (peau, muqueuses, veines). Ces effets sont supprimables par les adrnolytiques . Ils sont d'une puissance infrieure ceux de la noradrnaline.
3.1.2. Rsultante hmodynamique

- faibles doses (1 2 g/kg/mn, au plus chez l'homme), seuls sont sollicits les rcepteurs dopaminergiques vasculaires. La vasodilatation entrane une baisse non compense des rsistances priphriques do une hypotension - doses moyennes (2 10 g/kg/mn), se superpose l'effet vasculaire prcdent, l'effet cardiaque 1 qui est essentiellement inotrope positif. Le dbit cardiaque augmente, les rsistances priphriques (territoires rnaux et splanchniques) diminuent. La tension artrielle moyenne ne change pas ou peu (la diastolique peut diminuer, la systolique augmenter). Le rythme cardiaque n'est pas modifi. Le dbit sanguin musculaire diminue - fortes doses (suprieures 10 g/kg/mn), la vasoconstriction dans les territoires compense la vasodilatation dans les territoires dopaminergiques. Les tensions artrielles moyenne et systolique augmentent. La tension artrielle diastolique est normale. Des extrasystoles peuvent apparatre - des doses suprieures 20 g/kg/mn, les effets peuvent surmonter les effets dopaminergiques propres et le dbit sanguin rnal diminue.
3.2. Autres effets de la dopamine

- pancras exocrine : stimulation de la scrtion - intestin : la dopamine entrane par inhibition du systme cholinergique, une stase gastrique avec spasme du pylore et du duodnum, et une constipation.

4. UTILISATION La dopamine est utilise en perfusions intraveineuses dans du srum sal ou glucos (DOPAMINE, ampoules de 50 mg diluer dans 250 ou 500 ml de solut).

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4.10. Dopamine

279

Le dbit de la perfusion est rgl la demande. Il est maintenu au minimum et demande de frquents rajustements.

5. INDICATIONS
5.1. Chocs

La dopamine prsente un profil diffrent des autres amines dans le traitement des chocs. Elle accrot en effet le dbit cardiaque prfrentiellement par rapport au rythme ou l'excitabilit (diffrence avec l'isoprnaline). Elle respecte la vascularisation des viscres et en particulier du rein (diffrence avec la noradrnaline). On peut l'employer dans les chocs bas dbit avec fonction rnale altre (associe la correction de l'hypovolmie ventuelle). La perfusion est rgle la demande. Une surveillance rgulire est indispensable. Les rsultats cependant sont dcevants.
5.2. Insuffisance cardiaque

La dopamine peut tre utilise doses faibles (0,5 3 g/kg/mn) en cas d'asystolie oedmateuse devenue insensible aux tonicardiaques et aux diurtiques. Elle peut provoquer la diurse et amliorer ainsi la condition cardiaque.

6. EFFETS INDESIRABLES
6.1. Troubles cardiaques

Extrasystoles et mme tachycardies paroxystiques dus aux effets stimulants sont moins frquents qu'avec l'isoprnaline.
6.2. Troubles digestifs

- nauses, vomissements.
6.3. Interaction

Les IMAO potentialisent la dopamine. L'association doit tre vite ou les doses de dopamine considrablement diminues (au 1/10 environ).
6.4. Contre-indication

Phochromocytome (libration possible et brutale de catcholamines par la tumeur).

A voir aussi :

Chapitre 3.4.

Domaine dopaminergique

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4.11. Antiparkinsoniens

280

CHAPITRE 4.11.

ANTIPARKINSONIENS

Il existe, au sein des noyaux contrlant le systme extra-pyramidal (striatum et substance noire), un quilibre entre trois types de neurones dopaminergique, cholinergique et gabaergique. La substance noire et le faisceau nigro-stri participent la rgulation du tonus musculaire stri et la coordination des mouvements. Les corps cellulaires sont situs dans la substance noire et leurs rcepteurs dans le striatum. Le faisceau nigro-stri ainsi dfini est dopaminergique. Ses rcepteurs sont de type D1. Leur stimulation provoque des strotypies caractristiques chez lanimal et des dyskinsies chez lhomme. Dans le striatum la dopamine freine le fonctionnement dun interneurone cholinergique (le faisceau nigro-stri est inhibiteur). Celui-ci est au contraire excitateur pour un neurone gabaergique dont le corps cellulaire est dans le striatum et les terminaisons axonales dans la substance noire (faisceau striato-nigr). Le circuit est boucl car les rcepteurs gaba-ergiques inhibiteurs de ce faisceau striato-nigr sont situs sur les corps cellulaires des neurones dopaminergiques du striatum. Le systme via le thalamus rgule les motoneurones. Les interneurones cholinergiques du striatum stimulent les neurones thalamiques qui commandent les motoneurones.
striatum thalamus

Ach

DA

GABA

moelle

muscles substance noire

Systme extrapyramidal - DA neurone dopaminergique, Ach neurone cholinergique, GABA neurone gaba-ergique, neurone inhibiteur.

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4.11. Antiparkinsoniens

281

La maladie de Parkinson est due la disparition progressive des neurones du faisceau nigrostri. Il en rsulte un dficit en dopamine dans le striatum et une rupture de lquilibre au profit des systmes cholinergiques et gaba-ergiques. Les syndromes parkinsoniens ont le mme mcanisme, mais sont de causes diverses. Les signes cliniques consistent en tremblements, rigidit, akinsie. Dans la chore de HUNTINGTON, il y a un dficit du systme gaba-ergique, do une rupture de lquilibre en faveur du systme dopaminergique (mouvements anormaux). Le traitement des syndromes parkinsoniens peut faire appel : - soit des anticholinergiques centraux qui bloquent les rcepteurs des interneurones cholinergiques dans le striatum (voir chapitre 3.3.). Ils sont actifs prfrentiellement sur les tremblements. Leur efficacit est moindre que celle de la l-dopa. Leur inconvnient est dentraner les effets indsirables des parasympatholytiques (voir chapitre 4.9.)
bipridine trihexylphnidylyde trapotmine AKINETON ARTANE, PARKITANE LEPCUR

- soit, surtout, des dopaminomimtiques qui pallient autant que faire se peut le dficit en dopamine tant quil nest pas trop profond. Pour cela, on peut : - apporter de la dopamine en excs (l-dopa) - inhiber le catabolisme de la dopamine (IMAO, COMT) - stimuler directement les rcepteurs dopaminergiques (bromocriptine). Mais cette stimulation des rcepteurs dopaminergiques centraux peut entraner des effets indsirables : - au niveau du systme extra-pyramidal, des dyskinsies (rappelant celles qui sobservent en cas de rupture pathologique de lquilibre en faveur du systme dopaminergique, comme dans la chore, ou exprimentalement les strotypies lamphtamine) - au niveau du cortex, des hallucinations et des dlires (rappelant les psychoses induites par lamphtamine). La l-dopa, franchit les barrires intestinale et hmatomninge ; elle est transforme dans lorganisme en dopamine. On peut ainsi suppler au dficit en mdiateur caractristique de la maladie de Parkinson. Pour viter dventuels effets indsirables dus la formation de dopamine priphrique et pouvoir augmenter les doses on associe la l-dopa un inhibiteur de la dopadcarboxylase ne franchissant pas la barrire hmatomninge, la carbidopa (MODOPAR, SINEMET, STAVELO). Cest lantiparkinsonien de premier choix. La l-dopa a profondment transform lvolution de la maladie de Parkinson. Malheureusement, au fil du temps lefficacit de la l dopa diminue ce qui est attribu la disparition progressive des rcepteurs mais aussi leur dsensibilisation.

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4.11. Antiparkinsoniens

282

Les effets indsirables de la l-dopa sont surtout des dyskinsies qui apparaissent aprs deux ans de traitement et sont doses-dpendantes, ce qui diminue progressivement lindex thrapeutique. Tardivement, apparaissent des fluctuations brutales et de dure variable entre ltat pathologique et la normalit (on-off). Enfin, la l-dopa peut entraner des troubles psychiques schizodes. Les inhibiteurs du catabolisme de la dopamine sont surtout utiliss en association avec la ldopa. Les IMAO-B bien que non spcifiques sont prfrentiellement inhibiteurs du mtabolisme de la dopamine ce qui vite les effets indsirables des IMAO dus linhibition du catabolisme des autres catcholamines (voir chapitre 4.2.). On utilise comme antiparkinsonien la slgiline (DEPRENYL, OTRASEL). Elle protge la dopa et pourrait prolonger la dure de son action. Les inhibiteurs de la cathcol-o-mhyl-transfrase (ICOMT) permettraient de stabiliser les taux de dopa et dviter les fluctuations chez les malades parkinsoniens volus (entacapone COMTAN, tolcapone TASMAR). Les dopaminomimtiques directs sont surtout utiliss comme antiparkinsoniens de deuxime intention. Les effets indsirables sont surtout centraux : nauses et vomissements, voire potentiellement dyskinsies, hallucinations et dlire.
bromocriptine lisuride pergolide pramipxole ropinirole BROMOKIN, PARLODEL DOPERGINE CELANCE SIFROL REQUIP

Tout produit capable de bloquer les rcepteurs striataux de la dopamine entrane des syndromes extra-pyramidaux. Tout produit capable de stimuler les rcepteurs striataux de la dopamine entrane des dyskinsies, voire des troubles psychiques.

A voir aussi :

Chapitre 3.3. Chapitre 3.4.

Domaine cholinergique Domaine dopaminergique

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4.14. Bases xanthiques

283

CHAPITRE 4.14.

BASES XANTHIQUES
Cafine, Thophylline, Thobromine

Les trois bases xanthiques sont des substances naturelles ne diffrant chimiquement que par le nombre et la place de groupements mthyles, la cafine (caf), la thophylline (th) et la thobromine (cacao). La pharmacologie des bases xanthiques est double : - ce sont des antagonistes de comptition des rcepteurs purinergiques A1 Leurs effets sont donc opposs ceux de ladnosine : effets cardiaques : chronotrope, inotrope et dromotrope positifs effets vasculaires rnaux : vasodilatation et effet diurtique effets bronchiques : bronchodilatation effets centraux stimulants : stimulation du centre respiratoire, insomnie, anxiogne et, fortes doses, convulsivants - ce sont aussi des inhibiteurs des phosphodiestrases Elles inhibent donc le catabolisme de lAMPc au niveau de tous les rcepteurs o il joue le rle de second messager, notamment les rcepteurs -adrnergiques. Les effets prcdents, cardiaques, vasculaires et bronchiques, sont renforcs, mais il est difficile de distinguer la part respective des deux mcanismes. Leurs indications sont : - traditionnellement lasthme. La thophylline en tait le traitement de fond. Actuellement, elle nest plus quun traitement adjuvant - la prvention des apnes du nouveau-n et du nourrisson - la stimulation de la vigilance, notamment en cas de narcolepsie (l'utilisation hors indication mdicale est massive !) - lutilisation comme diurtique (thobromine) et comme vasodilatateur est obsolte. Les formes pharmaceutiques sont nombreuses. On utilise de plus en plus les formes retard. La variabilit individuelle dans le mtabolisme est importante et la marge thrapeutique est troite. Les traitements prolongs doivent tre suivis par dosage plasmatique. Les effets indsirables sont frquents et parfois graves : - cardiaques : tachycardie, palpitations, arythmies - centraux : nervosit, agressivit, insomnie, tremblements. Le surdosage se traduit par des convulsions, notamment chez lenfant. A noter que les bases xanthiques traversent le placenta et passent dans le lait.

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4.14. Bases xanthiques

284

Lintoxication est favorise par linhibition enzymatique due aux macrolides ou la cimtidine.

Les inhibiteurs enzymatiques accumulent les bases xanthiques. Lintoxication par les bases xanthiques est grave, surtout chez lenfant.

A voir aussi :

Chapitre 3.6. Chapitre 4.15.

Domaine purinergique Inhibiteurs des phosphodiestrases

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4.15. Inhibiteurs des phosphodiestrases

285

CHAPITRE 4.15

INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES

1. PHOSPHODIESTERASES ET LEURS ISO-ENZYMES Les phosphodiestrases (PDE) sont des enzymes qui transforment notamment les seconds messagers intracellulaires AMPc et GMPc (nuclotides cycliques) en drivs inactifs non cycliques AMP et GMP. Il existe schmatiquement 7 iso-enzymes, numrotes de PDE1 PDE7, ayant chacune leurs localisations et leurs substrats particuliers, donc leurs effets spcifiques.
1 2 3 4 5 6 7 AMPc et GMPc AMPc et GMPc AMPc et GMPc AMPc GMPc GMPc AMPc cerveau, cur, spermatozotes cerveau, cur, endothlium cur, plaquettes, adipocytes, muscle lisse vasculaire leucocytes, bronches muscle lisse, corps caverneux rtine muscle squelettique, lymphocytes T

La PDE4 est prsente au niveau de toutes les cellules dont le couplage comporte comme second messager, lAMPc. Cest ainsi quelle est largement prsente dans de nombreuses cellules inflammatoires (associes en particulier lasthme). Elle intervient galement dans les cellules porteuses de rcepteurs adrnergiques. La PDE5 est prsente dans les cellules musculaires lisses des bronches et des corps caverneux. Laccumulation dAMPc a un effet inhibiteur sur le fonctionnement de ces cellules, elle diminue les processus inflammatoires et lve le spasme musculaire lisse. Linhibition des PDE4 et 5 a donc un intrt potentiel dans lasthme, maladie qui se caractrise par une inflammation et un spasme bronchiques.

2. INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES Le dveloppement dinhibiteurs spcifiques de chacune des iso-enzymes aurait un grand intrt, en particulier de ceux de la PDE4 dans linflammation. Pour le moment, on ne connat en thrapeutique que des inhibiteurs non spcifiques, les bases xanthiques et quelques inhibiteurs spcifiques.
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4.15. Inhibiteurs des phosphodiestrases 2.1. Bases xanthiques

286

Les bases xanthiques (voir chapitre 4.14.) inhibent toutes les iso-enzymes des phosphodiestrases. Elles entranent les effets adrnergiques (effets chronotrope et inotrope positifs, vasodilatation, bronchodilatation). Leurs effets dans lasthme sont dus la superposition de cette inhibition des phosphodiestrases et de ses effets adrnergiques avec le blocage des rcepteurs purinergiques A1. On voit que les deux mcanismes vont dans le mme sens, mais il est difficile de distinguer leurs parts respectives.
2.2. Inhibiteurs de la PDE3

Amrinone, Enoximone, Milrinone. Leur intrt vient de leurs effets sur le cur et le muscle lisse vasculaire : - effet inotrope positif (renforcement des contractions cardiaques) - vasodilatateur. Ils sont indiqus dans linsuffisance cardiaque. Leurs effets secondaires sont en relation avec leur effet pharmacodynamique : - arythmie, hypotension - nauses, vomissements, diarrhes - cphales.
2.3. Inhibiteurs de la PDE5

La stimulation sexuelle entrane dans les corps caverneux une libration de NO. Le NO y active la guanylate-cyclase qui transforme la guanosine-triphosphate en guanosinemonophosphate-cyclique (GMPc). Ce second messager induit le relchement des muscles lisses des corps caverneux, ce qui entrane l'afflux sanguin responsable de l'rection. La GMPc est dtruite dans les corps caverneux par la phosphodiestrase de type 5 (PDE5). Les inhibiteurs slectifs de cette iso-enzyme entranent ainsi une augmentation prolonge des concentrations en GMPc dans les corps caverneux, dans la mesure o il s'en forme, ce qui ne se produit qu'en cas de stimulation sexuelle. En quelque sorte, ils potentialisent le NO. Ce mcanisme explique aussi, aucune slectivit ntant parfaite, que ces substances donnent lieu des baisses faibles et passagres de la tension artrielle n'ayant habituellement aucun effet clinique. Il n'en est pas de mme en cas d'artriosclrose avance ou de prise concomitante de drivs nitrs (traitement de l'angor ou dopage).
sildnafil tadalafil vardnafil VIAGRA CIALIS LEVITRA

Voir aussi :

Chapitre 2.1. Chapitre 3.8. Chapitre 4.14

Effets pharmacodynamiques NO Bases xanthiques

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4.16. Benzodiazpines

287

CHAPITRE 4.16.

BENZODIAZEPINES

Les benzodiazpines (BZD) constituent une srie chimique et une classe pharmacologique.
N ! N

1. PHARMACOCINETIQUE Ce sont des substances fortement liposolubles qui saccumulent dans le tissu adipeux (leurs volumes de distribution est de lordre de 1 l par kg). Leur mtabolisme est hpatique. Leur demi-vie est trs variable. Les drivs demi-vie courte sont conjugus et limins dans les urines. Les drivs demi-vie longue ont un mtabolisme interconnect ; de nombreux mtabolites sont plus ou moins actifs, ce dont il faut en tenir compte pour valuer leur dure daction. Celle-ci est prolonge chez les personnes ges (diminution des oxydations).

2. MECANISME DACTION Les BZD sont des agonistes du site allostrique GABA-A (figure 4.16.-1). Leur fixation favorise celle du GABA et potentialise ses effets (ce sont en quelque sorte des gaba-ergiques indirects).

3. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES Les effets des BZD sont ceux dun hyperfonctionnement du systme gaba-ergique A : - effet anxiolytique : lorigine de leur indication majeure en tant que tranquillisants. Ce sont des mdicaments symptomatiques de lanxit quils soulagent sans en traiter la cause. Attention : ils sont dpourvus deffet antidpresseur - effet sdatif et hypnotique : elles diminuent le temps dapparition du sommeil et augmentent sa dure. Elles diminuent les deux types de sommeil mais le sommeil paradoxal moins que les autres hypnotiques.

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4.16. Benzodiazpines

288

Cl R-GABA R-GABA A

BZD

+
R alost.

Flumaznil

Canal

Chlore

figure 4.16.-1: le rcepteur GABA-A et son site allostrique - BZD benzodiazpines, R alost. rcepteur alostrique, R-GABA A rcepteur gaba-ergique A.

Cet effet donne lieu en prise continue une accoutumance au bout de 10 15 jours. - effet anticonvulsivant et antipileptique - effet amnsiant - effet myorelaxant, sans atteinte de la coordination : le relchement musculaire favorise la rsolution de lanxit.

4. UTILISATION Les BZD sont utilisables par voie orale surtout, mais aussi injectable ou rectale. Leur prescription est soumise restrictions (voir chapitre 5.3.). Elle est rglementairement limite suivant leurs indications, 28 jours pour l'insomnie (sauf le triazolam, 2 semaines) et 12 semaines pour l'anxit. Aucune spcificit pharmacologique vraie nest reconnue chez lhomme entre les diverses BZD, la plupart se convertissant lune dans lautre ou ayant des mtabolites communs. Les diffrences dindications reposent surtout sur la rapidit et la dure de laction (et sur les tudes cliniques disponibles).

5. INDICATIONS - hypnotiques : ce sont des mdicaments symptomatiques des insomnies quils soulagent, au moins court terme, sans en traiter la cause. Si les drivs demi-vie longue favorisent le sommeil en calmant lanxit, les drivs demi-vie courte le forcent, parfois brutalement. Leur utilisation doit tre limite dans le temps en raison de lapparition dune accoutumance et, surtout, dune pharmacodpendance. Ils sont aussi utiliss en prmdication et, par voie injectable, en anesthsiologie - anticonvulsivants et anti-pileptiques : elles sont utilises de manire prventive et curative dans certaines formes dpilepsie et dans les convulsions, notamment en cas dhyperpyrexie de lenfant - myorelaxants : dans les contractures douloureuses.

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4.16. Benzodiazpines

289

6. EFFETS INDESIRABLES Les effets indsirables des BZD rsultent aussi de lhyperfonctionnement du systme gabaergique A : - somnolence, voire endormissement forc. La conduite automobile ou dengins est contreindique. La prise de BZD est un facteur daccidents - troubles de la mmoire long terme, lors de traitements prolongs - absence de fixation mnsique, malgr la persistance du fonctionnement de la mmoire court terme et une conduite automatique apparemment normale. Cet tat saccompagne de dsinhibition et de sensibilit la suggestion. Il a pu tre exploit dans des conduites criminelles. Il sobserve surtout avec les composs demi-vie courte - troubles de la coordination et du tonus musculaires pouvant entraner des chutes, facteur de risque reconnu chez les personnes ges - pharmacodpendance, frquente ds que les traitements dpassent quelques semaines, avec dpendance psychique et physique. La tolrance pourrait tre due un changement induit au niveau des rcepteurs. Le syndrome de sevrage peut survenir trs vite avec des drivs demi-vie courte et se manifeste sous forme dirritabilit et dagressivit ; avec les autres drivs, il peut tre svre avec tremblements, vertiges et surtout anxit aigu, insomnies et parfois convulsions, voire hallucinations. Par contre, la dpendance psychique est faible et les conduites dviantes rares - lintoxication aigu pure se traduit par un coma et est relativement bnigne en raison de labsence de dpression respiratoire et circulatoire si elle est pure. Lassociation lalcool ou dautres mdicaments est un facteur de gravit - lalcool potentialise les BZD et lassociation est contre-indique.
Les BZD sont : sdatives anxiolytiques anticonvulsivantes amnsiantes ANXIOLYTIQUES Diazpam - NOVAZAM - VALIUM Bromazpam - LEXOMIL Nordazpam - NORDAZ Oxazpam - SERESTA Chlorazpate - TRANXENE Clobazam - URBANYL Clotiazpam - VERATRAN Alprazolam - XANAX Loflazpate - VICTAN Prazpam - LISANXIA Lorazpam - TEMESTA ANESTHESIQUES Midazolam - HYPNOVEL Les BZD entranent : somnolence pharmacodpendance incoordination amnsie et suggestibilit HYPNOTIQUES Nitrazpam - MOGADON Lormtazpam - NOCTAMIDE Flunitrazpam - ROHYPNOL Temazpam - NORMISON Loprazolam - HAVLANE Estazolam - NUCTALON Triazolam - HALCION ANTICONVULSIVANT Ttrazpam - MYOLASTAN MYORELAXANT Ttrazpam - MYOLASTAN

7. ANTAGONISTES DES BENZODIAZEPINES Les antagonistes des BZD possdent une affinit pour le rcepteur allostrique GABA-A, mais sont dpourvus defficacit.
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4.16. Benzodiazpines

290

Le flumaznil (ANEXATE) est utilis par voie parentrale comme antidote des BZD en cas de surdosage mais sa demi-vie est courte.

8. AGONISTES INVERSES DES BENZODIAZEPINES Les agonistes inverses des BZD sont des substances ayant une affinit pour le rcepteur GABA-A, mais entranant des effets inverses ceux des BZD, soit de lanxit et des convulsions. Ceci sexplique mal par la thorie classique de loccupation des rcepteurs, mais mieux par celle des conformations (voir chapitre 2.1. et 3.7.). Le rcepteur existerait sous deux formes, ltat de base tant un quilibre entre les deux ; la premire aurait une affinit pour les BZD, dont la fixation stabiliserait le rcepteur en position favorable la fixation du GABA, la seconde aurait une affinit pour les agonistes inverses, dont la fixation basculerait le rcepteur en configuration incapable de fixer le GABA. Le fonctionnement normal de lorganisme rsulterait dun tat intermdiaire entre deux extrmes favoriss par lun ou lautre des ligands allostriques. Ces substances ( carbolines) nont pas dutilisation thrapeutique.
BZD GABA

1 quilibre physiologique

carbolines Cl 2 figure 4.16-2 : rcepteur GABA-A, thorie des conformations - BZD benzodiazpines, GABA acide amino-butyrique, Cl- ions chlore, 1 configuration 1, 2 configuration 2.

Voir aussi :

Chapitre 3.7.

Domaine des acides amins

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4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique

291

CHAPITRE 4.17.

PHARMACOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE

1. PHYSIOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE La scrtion gastrique est le fait des cellules principales (ou paritales) de la muqueuse gastrique (figure 4.17-1.). Les ions H+ sont scrts dans la lumire gastrique lors dun change avec des ions K+ grce un transport actif appel pompe protons (H +/K + ATPase). Les ions K+ sont leur tour rejets hors de la cellule paritale en mme temps que des ions chlore par un autre transport actif. Ces ions chlore viennent du plasma par change avec des ions bicarbonates. Trois messagers sont capables de provoquer cette scrtion acide (figure 4.17-1), lhistamine (autacode), la gastrine (hormone) et lactylcholine (neuromdiateur du parasympathique). Chacun a des rcepteurs propres, histaminergiques H2, gastrinergiques G et muscariniques M. Selon la thorie des deux cellules , la gastrine et lactylcholine nont quune action indirecte. Elles entranent la libration dhistamine partir des mastocytes et cest lhistamine seule qui stimule les cellules paritales. Selon la thorie de la cellule unique , plus vraisemblable chez lhomme, la gastrine et lactylcholine ont en plus de cette action indirecte via les mastocytes, un effet scrtoire direct sur la cellule paritale grce des rcepteurs propres situs au niveau de celle-ci. Enfin, la scrtion acide est freine quelle que soit son origine, par la stimulation de rcepteurs inhibiteurs situs sur la cellule paritale, par une prostaglandine, la PGE2.

2. ANTI-ULCEREUX On regroupe sous le terme danti-ulcreux les mdicaments destins au traitement des syndromes qui saccompagnent dune hyperscrtion acide gastrique. Le paradoxe est que les anti-ulcreux ne constituent plus le traitement de choix des ulcres gastriques qui sont justement lorigine de leur dnomination. Ceux-ci, en effet, relvent prioritairement dun traitement antibiotique depuis la dcouverte du rle dterminant que joue la bactrie Helicobacter pylori dans leur gense.

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4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique

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Plasma Cl -

Cellule paritale Cl TA K+

Estomac

K+

PP CO3H- + H+ CO2 + H2O p H+

Mastocyte G M M

Mastocyte G

gastrine

Ach

gastrine

H2

H2

PGE2 PG PP PG PP

H+

H+

figure 4.17-1 : physiologie de la scrtion gastrique - 1 changes ioniques, 2 thorie une cellule, 3 thorie deux cellules ; TA transport actif, PP pompe protons, M rcepteurs muscariniques, G rcepteurs de la gastrine, H2 rcepteurs histaminergiques, PGE2 prostaglandine, PG rcepteur de la prostaglandine, Ach actylcholine, p parasympathique.

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4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique

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Il reste donc comme indications aux anti-ulcreux les affections o il est souhaitable de rduire la scrtion acide gastrique car elle est responsable de lsions inflammatoires ou ulcreuses du tube digestif : - le reflux gastro-oesophagien : le reflux du liquide gastrique acide entrane des brlures et des ulcrations du bas sophage ; il sagit dune affection courante et trs douloureuse - les gastrites de toutes origines (alcool, tabac notamment) - le syndrome de ZOLLINGER-ELLISON d une tumeur scrtant de la gastrine et entranant de multiples ulcrations gastriques - les ulcres gastriques iatrognes surtout. Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) sont une cause frquente de douleurs, dhmorragies, dulcrations et de perforations digestives. Cest l une des pathologies iatrognes les plus courantes. Ils agissent en inhibant la synthse des prostaglandines scrtes par la muqueuse gastrique. Celles-ci stimulent la scrtion de mucus et de bicarbonates et diminuent la scrtion acide. Elles contribuent donc la protection de la muqueuse gastrique. Or, les effets pharmacologiques des AINS sont dus linhibition de la cyclo-oxygnase (COX), enzyme qui est au dpart de la synthse des prostaglandines. Les effets indsirables digestifs des AINS sont donc des effets secondaires invitables. Lexistence de deux isoformes de la COX, lun constitutif dont linhibition est responsable de ces effets indsirables (COX 1), lautre inductible en cas dinflammation (COX 2), a conduit au dveloppement de molcules agissant prfrentiellement sur la seconde ; mais il ne sagit l que de slectivit et non de spcificit. Les anti-ulcreux sont donc largement associs aux traitements par les AINS.
2.1. Inhibiteurs de la pompe protons

Comme leur nom lindique, les inhibiteurs de la pompe protons (IPP) inhibent le fonctionnement du transport actif qui transfre les ions H+ de la cellule pithliale dans lestomac. Ils suppriment la scrtion acide basale et empchent la scrtion stimule quels que soient le mcanisme et le messager qui sont son origine. Ce sont donc les produits les plus actifs. Leur efficacit et leurs effets indsirables divers mais peu frquents et corrigs par larrt du traitement, en font des mdicaments facilement maniables. Leur usage sest donc considrablement rpandu non seulement dans leurs indications strictes, mais aussi dans des circonstances plus marginales comme les brlures destomac ou les traitements par les AINS. Dans ce dernier cas, ils tendent tre systmatiquement prescrits, mme en dehors des cas o le risque gastrique le justifie ; il est vrai quils ont permis certains malades de bnficier de traitements anti-inflammatoires quils ne supportaient pas. Linconvnient de lutilisation des IPP telle quelle sest tablie, est le prix de ces produits. La chute des brevets et lapparition des gnriques devraient venir pallier ceci.

somprazole lansoprazole omprazole pantoprazole rabprazole

INEXIUM LANZOR, OGAST, OGASTORO MOPRAL, ZOLTUM EUPANTOL, INIPOMP PARIET

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4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique 2.2. Anti-histaminiques H2

294

Les antihistaminiques H2 diminuent donc la scrtion acide gastrique en bloquant les rcepteurs de lhistamine au niveau de la cellule paritale, sans toutefois la supprimer totalement puisquelle peut tre provoque par dautres messagers. Ils rduisent donc lacidit gastrique un peu moins que les IPP (90 % contre 100 %). Ils ont les mmes indications que les IPP mais sont globalement un peu moins efficaces. De plus, leurs effets indsirables peuvent tre plus svres. Ils peuvent entraner une bradycardie (blocage des rcepteurs H2 cardiaques). (Attention : la cimtidine est un inhibiteur enzymatique !).
cimtidine ranitidine famotidine nizatidine TAGAMET AZANTAC, RANIPLEX PEPDINE NIZAXID

Ils sont administrables par voie orale et par voie parentrale. Bien quils aient constitu lors de leur apparition un progrs thrapeutique notable et quils restent efficaces dans la grande majorit des cas, ils sont maintenant pour ces raisons moins utiliss que les IPP.
2.3. Antigastrines

Les antigastrines ne sont gure reprsentes que par le proglumide qui bloque les rcepteurs de la gastrine. Il ne supprime que la scrtion acide induite par cet autacode. Cest un ractif pharmacologique.
2.4. Parasympatholytiques

En bloquant les rcepteurs muscariniques de la cellule paritale, les parasympatholytiques empchent la scrtion acide provoque par la stimulation du parasympathique. Ils ne suppriment pas la scrtion acide due aux hormones locales (histamine, gastrine). Ils ont de plus une action inhibitrice sur les muscles lisses digestifs. Ils ont t, notamment la belladone et latropine, trs utiliss en prparations magistrales et dans de nombreuses spcialits. Cet usage est devenu trs restreint. Ils prsentent de nombreux inconvnients (voir chapitre 4.9.).
2.5. Prostaglandines

La PGE2 freine la scrtion gastrique acide par action directe au niveau de la cellule paritale, quelle que soit son origine. Elle a aussi lavantage de provoquer une scrtion de mucus protecteur et dions bicarbonates neutralisants. On utilise un analogue de la PGE2, le misoprostol (CYTOTEC). Il est surtout prconis en association avec les AINS pour prvenir leurs effets indsirables gastriques. Il peut provoquer des diarrhes et des contractions utrines.

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4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique 2.6. Anti-acides

295

Les anti-acides sont des poudres alcalines qui, administres par voie orale, neutralisent la scrtion acide dans la lumire gastrique. Cest le traitement traditionnel des brlures destomac, des gastrites et des ulcres gastro-duodnaux. Ils ont perdu beaucoup dintrt depuis lapparition des antihistaminiques H2 et des inhibiteurs de la pompe protons. Ils gardent cependant une place comme traitement symptomatique en mdecine courante et, surtout, en automdication. On utilise lhydroxyde de magnsium, le trisilicate de magnsium, lhydroxyde daluminium. Le traditionnel bicarbonate de sodium a linconvnient de provoquer un rebond de la scrtion acide. Les sels de magnsium entranent des diarrhes et les sels daluminium des constipations. Il faut galement faire attention au contenu en sodium des spcialits.

A voir :

Chapitre 3.9.

Domaine histaminergique

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4.18. Antihistaminiques H1

296

CHAPITRE 4.18.

ANTI HISTAMINIQUES H1
Histaminolytiques H1

Les antihistaminiques H1- bloquent lectivement les rcepteurs H1 et laissent libres les rcepteurs H2. Ils empchent les effets de lhistamine, mais non sa libration.

Les antihistaminiques H1 sont des substances de synthse, comportant un motif chimique commun X-C-C-N.

1. PHARMACOCINETIQUE Les antihistaminiques H1 sont administrables par voie orale ou injectables ou locale (peau). Leurs demi-vies sont varies, de 6 36 heures. Ce qui les distingue entre eux, cest la capacit de franchir ou non, la barrire hmatomninge.

2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
2.1. Effets priphriques

Ils nagissent que sur les phnomnes lis une libration dhistamine : - au cours des allergies de type I, ils sopposent la vasodilatation et ldme (augmentation de la permabilit des veinules), la chute de tension et au choc anaphylactique - de mme, ils suppriment les contractions des muscles lisses dues lhistamine, notamment le bronchospasme. Ces effets, en clinique, sont plus nets en prvention quen curatif.
2.2. Effets centraux

Ils sont variables selon le degr de passage de la BHM : - effet sdatif important, constituant un effet principal ou secondaire selon lutilisation

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4.18. Antihistaminiques H1

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- effet anti-mtique, antivertigineux et antinaupathique (contre le mal des transports) ; ces effets sont dus au blocage des influx centriptes au niveau des rcepteurs H1 du noyau vestibulaire et du noyau du tractus solitaire.
2.3. Autres effets

En fait, la pharmacologie de ces substances est complexe. Les antihistaminiques H1- bloquent aussi en rgle gnrale dautres types de rcepteurs, srotoninergiques, adrnergiques , muscariniques, etc.

3. UTILISATION On peut schmatiquement distinguer : - les antihistaminiques plus ou moins spcifiques des rcepteurs H1, regroups dans la classe pharmacothrapeutique dcrite ici ; il faut cependant se mfier de leurs effets secondaires sur dautres rcepteurs (en particulier des effets atropiniques) - les substances pour lesquelles les effets antihistaminiques sont des effets secondaires. Cest le cas des neuroleptiques, notamment appartenant la srie chimique des phnothiazines, qui sont principalement des dopaminolytiques (cf. chapitre 3.4.). La proprit antihistaminique est indpendante de leffet antipsychotique. Ces composs sont parfois utiliss comme antihistaminiques en tant que sdatifs et hypnotiques, avec le risque deffets indsirables des neuroleptiques (notamment les dyskinsies).

4. INDICATIONS Le blocage des rcepteurs H1 explique leurs indications. - On prfre les composs qui passent peu ou mal la BHM pour les allergies, en particulier le rhume des foins, lurticaire, les piqres dinsecte, les ruptions cutanes par intolrance aux mdicaments. En principe, les plus rcents sont les plus spcifiques.

mquitozine ctrizine loratadine

PRIMALAN VIRLIX , ZIRTEC CLARITYNE

- On utilise les composs qui franchissent la BHM comme : anti-mtiques, antivertigineux et antinaupathiques (mal des transports) antitussifs sdatifs et hypnotiques.

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4.18. Antihistaminiques H1

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promthazine alimmazine dexchlorphniramine tripolidine bromphniramine buclizine dimenhydrinate diphnhydramine cyclizine

PHENERGAN THERALENE POLARAMINE ACTIDILON DIMEGAN APHILAN DRAMAMINE NAUTAMINE MARZINE

5. EFFETS INDESIRABLES Les antihistaminiques H1- sont des dpresseurs du systme nerveux central, mme lorsque leffet antihistaminique nest que secondaire. Les antihistaminiques H1 sont capables dentraner une somnolence dans la mesure o ils franchissent la BHM. Ils sont dconseills en cas de conduite automobile et contre-indiqus en cas de conduite dengins. En raison de leurs proprits anticholinergiques, les drivs qui passent la BHM peuvent provoquer des hallucinations. Ceci est la base dusage abusif. Les antihistaminiques H1 sont une des rares classes de substances psycho-actives majoritairement en vente libre. Certaines de ces substances sont capables de provoquer des troubles gravissimes du rythme cardiaque par syndrome du QT long (torsades de pointe). Les antihistaminiques sont contre-indiqus chez le nourrisson (ils ont t souponns de favoriser la mort subite) ; leur utilisation frquente ou prolonge chez lenfant, trs courante, a t fortement discute (troubles du dveloppement psychique ?).

A voir aussi :

Chapitre 3.9.

Domaine histaminergique

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4.19. Mdicaments de linflammation

299

CHAPITRE 4.19.

MEDICAMENTS DE LINFLAMMATION

A une agression par un agent pathogne, lorganisme rpond par une raction dfensive qui prend deux aspects : - linflammation, non spcifique, qui saccompagne de la libration et de lintervention de multiples autacodes et comporte des phnomnes vasculaires et cellulaires - limmunit, spcifique, soit humorale, soit tissulaire. Ces ractions peuvent entraner : - des phnomnes dsagrables ou pnibles que lon cherche soulager - des phnomnes dangereux que lon cherche prvenir ou combattre - des phnomnes pervers (allergies, maladies auto-immunes) que lon cherche contenir. Les mdicaments utiliss sont les anti-inflammatoires et les immunodpresseurs, sans que la frontire entre ces deux classes soit absolue. A linverse, linsuffisance des ractions de lorganisme une agression peut entraner des phnomnes dangereux (infections, cancers), que lon sefforce de prvenir ou de combattre grce aux immunostimulants.

Les anti-inflammatoires sont les mdicaments destins prvenir ou contenir les manifestations inflammatoires.

Ils agissent sur la physiopathologie de linflammation. Ils en attnuent ou suppriment les symptmes, sans agir sur leur tiologie. Celle-ci doit tre si possible traite de son ct. Larrt du traitement anti-inflammatoire peut tre suivi, si la cause de linflammation na pas disparu spontanment ou thrapeutiquement, de la rapparition des symptmes.

Les anti-inflammatoires sont des mdicaments symptomatiques. Leur arrt peut tre suivi dun phnomne de rebond.

On sait que la physiopathologie de linflammation est complexe et fait intervenir de nombreux autacodes, messagers de linformation. La plupart des anti-inflammatoires agissent sur la formation ou laction de certains dentre eux. Les anti-inflammatoires hormonaux ont une action multiple.

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4.19. Mdicaments de linflammation

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1. ANTI-INFLAMMATOIRES NON HORMONAUX (AINS) Lorigine de lappellation anti-inflammatoires non hormonaux ou encore antiinflammatoires non strodiens , couramment AINS , est historique. En effet, lpoque de leur dcouverte, on ne connaissait comme anti-inflammatoires que les drivs des hormones surrnaliennes qui sont chimiquement des strodes. Leur mcanisme daction na de mme t connu quaprs la dcouverte des prostaglandines. Le terme dAINS devenu classique a t conserv alors que ceux d inhibiteurs de la synthse des prostaglandines ou d anti-prostaglandines seraient plus appropris, dautant que leurs effets pharmacologiques et leur utilisation thrapeutique dbordent le cadre de linflammation. Les AINS sont sans doute la classe pharmacothrapeutique la plus utilise aussi bien en automdication quen prescription dans des syndromes aigus ou des affections chroniques, notamment rhumatismales. Ils figurent aussi parmi les principaux fournisseurs deffets indsirables souvent graves. Les AINS sont traits dans le chapitre 4.20.

2. ANTI-HISTAMINIQUES H1 En tant quautacode, lhistamine est libre partir des mastocytes, essentiellement au cours des processus dhypersensibilit immdiate (allergies de type I) ( noter que ce nest pas le seul autacode libr). Dans les autres types dinflammation, son rle est pour le moins modeste dans lespce humaine. Elle est galement libre directement par des venins et certains mdicaments (histamino-libration). Lhistamine, par stimulation des rcepteurs H1, entrane les effets inflammatoires classiques : vasodilatation, augmentation de la permabilit vasculaire (surtout des veinules), douleur (par stimulation des terminaisons nociceptives). Ces effets sont rapides, brutaux et brefs. En cas de libration massive, elle est la premire responsable des chocs anaphylactique ou anaphylactoque. Les antihistaminiques H1 sopposent aux effets de lhistamine. Ce sont des antagonistes de comptition (histaminolytiques) des rcepteurs H1 de lhistamine. Ils sont plus efficaces en traitement prventif que curatif. Leur action ne peut pas tre complte car ils sont totalement ou largement, spcifiques de lhistamine. Les anti-histaminiques H1 sont envisags dans le chapitre 4.18.

3. ANTI-PAF Le PAF est le platelet-activiting-factor , aussi appel PAF-aceter . Cest un phospholipide (en fait, un mlange de drivs voisins). Le PAF se forme lors de linflammation au sein de nombreuses cellules sans y tre stock (polynuclaires, osinophiles, mastocytes, macrophages, plaquettes, etc.). Sa synthse est commande par la phospholipase A2 (comme celle des prostaglandines). Les rcepteurs du PAF sont spcifiques et largement rpandus dans lorganisme. Les effets de leur stimulation sont varis :

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4.19. Mdicaments de linflammation

301

- effets inflammatoires (vasodilatation, augmentation de la permabilit vasculaire, effet nociceptif, chimiotactisme) - agrgation et lyse des plaquettes - effet spasmogne notamment bronchique. Etant donn cette intervention du PAF au cours de linflammation, les anti-PAF pourraient en thorie constituer des anti-inflammatoires, des anti-allergiques et, peut-tre, des antiasthmatiques. Les antagonistes spcifiques nont pas reu dapplication thrapeutique ce jour ; les substances extraites du ginko biloba ont montr une activit anti-PAF. Les corticodes inhibent la synthse du PAF, mais cest l lun de leurs nombreux effets et il est difficile den dterminer la part dans leur action.

4. ANTI-BRADYKININES La bradykinine est un nonapeptide (la kallidine ou lysil-bradykinine, qui se forme en mme temps dans lorganisme a les mmes proprits). La bradykinine se forme partir dune -globuline plasmatique, le kininogne, grce une enzyme protolytique, la kallikrine. On trouve aussi des kallikrines dans de nombreux tissus (pancras, glandes salivaires, clon, peau, etc.) o elles gnrent surtout de la kallidine. La bradykinine a une demi-vie plasmatique de 15 secondes. Elle est inactive par des enzymes, les kinases I et II. La principale, la kinase II, est appele aussi enzyme de conversion (cest elle qui transforme aussi langiotensine I inactive en angiotensine II active). Elle est surtout prsente dans les poumons. Les rcepteurs de la bradykinine sont appels rcepteurs Bk (on distingue deux sous-types, Bk1 et Bk2, mais les effets de leur stimulation sont semblables). Les rcepteurs Bk2 sont de type 2 et responsables de la plupart des effets physiologiques. Ils se dsensibilisent rapidement. Leur antagoniste spcifique est licatibant. Les rcepteurs Bk1 sont activs par un mtabolite de la bradykinine libr par la kinase I. Ils sont inductibles, notamment en cas dinflammation chronique. Effets pharmacodynamiques : - vasodilatation et augmentation de la permabilit capillaire, par un mcanisme indirect (libration de NO et de PGI2 au niveau de lpithlium vasculaire) - nociception, au niveau des terminaisons libres des fibres centriptes de la douleur - effet spasmogne, lent et prolong, notamment au niveau de lutrus et de lintestin - stimulation du transport de leau et des ions (glandes exocrines, vsicule biliaire, intestin, bronches). La bradykinine est libre et joue un rle au cours de linflammation, comme dautres autacodes, mais un degr incertain. Son intervention a t postule dans la survenue du bronchospasme de lasthme. Elle serait aussi en cause au cours des diarrhes et des rhinites. Les retombes en pharmacologie de lexploration du systme de la bradykinine sont encore dcevantes. Certains anti-inflammatoires et antalgiques font preuve de proprits antibradykinines exprimentales, dont la signification clinique est incertaine.

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4.19. Mdicaments de linflammation

302

A loppos, on signalera pour mmoire : - lutilisation thrapeutique de la bradykinine : elle a t propose pour augmenter la permabilit de la barrire hmatomninge aux anti-cancreux - le rle de la bradykinine au cours des traitements par les inhibiteurs de lenzyme de conversion : son accumulation serait responsable deffets indsirables (toux, dme, urticaire) parfois transitoires (dsensibilisation des rcepteurs).

5. ANTI-LEUCOTRIENES Les leucotrines sont multiples. Effets pharmacodynamiques : - chimiotactisme et activation des macrophages - vasodilatation (sauf coronaires) et augmentation de la permabilit vasculaire - bronchoconstriction. Rle physiopathologique : les leucotrines se forment au cours de linflammation aigu et chronique, notamment au cours de lasthme. Les anti-leucotrines (antagonistes directs au niveau des rcepteurs ou inhibiteurs de la lipooxygnase) sont des anti-inflammatoires et des anti-asthmatiques (montlukast SINGULAR).

6. ANTI-INFLAMMATOIRES HORMONAUX (CORTICODES) Les anti-inflammatoires hormonaux, couramment appels corticodes , sont des drivs semi synthtiques des hormones corticosurrnaliennes et, plus exactement, des glucocorticodes. Ce sont des anti-inflammatoires et des immunodpresseurs tout en conservant des proprits hormonales rsiduelles. Contrairement aux anti-autacodes spcifiques prcdents, les corticodes ont de multiples mcanismes daction. Ceci rend compte la fois de la multiplicit de leurs proprits pharmacodynamiques, du grand nombre de leurs indications, mais aussi de leurs effets indsirables. Ces derniers en font strictement des mdicaments de prescription ( la diffrence des AINS) pour lesquels le rapport bnfice/risque doit tre soigneusement pes, surtout en traitement prolong. Les corticodes sont une des classes pharmacothrapeutiques les plus importantes car parmi les plus largement utilises aussi bien en mdecine gnrale quen spcialits. Ils sont tudis dans le chapitre 4.22.

Voir aussi :

Chapitre 4.20 Chapitre 4.21. Chapitre 4.22. Chapitre 4.25.

AINS Aspirine Corticodes Eicosanodes

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4.20. AINS

303

CHAPITRE 4.20.

ANTI-INFLAMMATOIRES NON STERODIENS (AINS)

Les anti-inflammatoires non hormonaux ou non strodiens (AINS) regroupent les substances qui diminuent les ractions inflammatoires de lorganisme et ne sont pas apparentes des hormones (strodes). La famille des AINS comporte de nombreuses substances appartenant plusieurs familles chimiques, dont le point commun est dtre des acides faibles.

Les anti-inflammatoires traitent les symptmes (et soulagent les malades), mais ils ne suppriment pas les causes. Si celles-ci persistent, larrt du traitement expose un phnomne de rebond.

Les anti-inflammatoires sont responsables de multiples effets secondaires qui entranent de nombreux effets indsirables souvent graves. Ce sont des mdicaments frquemment utiliss et aussi dangereux quutiles.

1. MECANISME DACTION Lunit de la famille repose sur son mcanisme daction responsable des quatre effets pharmacodynamiques majeurs. Les eicosanodes se forment partir des phospholipides de la membrane cellulaire (figure 4.20.-1). Une enzyme, la phospholipase A2, provoque la formation dacide arachidonique, suivie de ractions en cascade . Dans ce processus complexe, interviennent in fine deux enzymes cls, la cyclo-oxygnase et la lipo-oxygnase. La premire est lorigine de la formation des prostaglandines et du thromboxane A2, la seconde des leucotrines et de la prostacycline. Les AINS sont des inhibiteurs de la cyclo-oxygnase (COX) et par l de la formation des prostaglandines et du thromboxane A2.

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4.20. AINS

304

membrane cellulaire PHOSPHOLIPIDES phospholipase A2 acide arachidonique cascade

cyclo-oxygnase

lipo-oxygnase

Prostaglandines Thromboxane figure 4.20.-1 : formation des eicosanodes.

Prostacycline Leucotrines

Linhibition de la COX est rversible sauf dans le cas de laspirine (il faut attendre la synthse de novo de lenzyme, do leffet rmanent de laspirine). Il existe deux isoformes de la COX : - la COX1 constitutive (reins, estomac, vaisseaux, etc.) a un rle physiologique. Son inhibition est responsable des effets indsirables des AINS, elle est immdiate - la COX2 inductible par des autacodes (IL1, TNF) en cas dinflammation. Son inhibition est responsable des effets pharmacodynamiques des AINS ; elle augmente avec la dure de ladministration. La slectivit des AINS par rapport aux isoformes de la COX est toujours relative et trs variable. On peut schmatiquement les rpartir en trois classes en fonction de leur pouvoir inhibiteur in vitro : - inhibiteurs prfrentiels de la COX1 : flubiprofne, ktoprofne, indomtacine, aspirine, naproxen, ibuprofen, fnoprofen - inhibiteurs prfrentiels de la COX2 : acide niflurique, salicylate de sodium, diflunisal, piroxicam, mclofnamate, sulindac, diclofnac, nimsulide, clcoxib, mloxicam - inhibiteurs prpondrants de la COX2 : coxibs.

2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES Trois effets rsultent de la diminution de la formation de prostaglandines : - effet anti-inflammatoire : attnuation des phnomnes inflammatoires impliquant aux phases prcoces, les prostaglandines (vasodilatation, dme, douleur), sans effet sur les autres phases, en particulier les processus entranant des lsions tissulaires chroniques - effet antalgique : attnuation de la douleur dorigine priphrique, au dpart des influx nociceptifs (les prostaglandines sensibilisent les terminaisons nerveuses centriptes aux hormones locales algognes, notamment la bradykinine, libres lors de linflammation). Un effet direct sur la moelle pinire est possible

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4.20. AINS

305

- effet antipyrtique : diminution de la fivre et retour la normale de la temprature corporelle par abaissement du seuil du thermostat hypothalamique (la fivre est due laction sur lhypothalamus des prostaglandines ; les pyrognes provoquent la scrtion par les macrophages dinterleukine 1 qui provoquent leur formation). Limportance respective de ces trois effets varie avec les produits. Leffet anti-agrgant plaquettaire rsulte de linhibition de la formation de thromboxane. Il est surtout marqu avec laspirine en raison de l'irrversibilit de son action.

3. INDICATIONS GENERALES - les syndromes douloureux aigus : cphales, migraines, syndrome prmenstruel, douleurs dentaires, mais aussi douleurs post-opratoires, etc. Lefficacit est variable, surtout marque pour les douleurs dorigine priphrique et saccompagnant dinflammation - en rhumatologie, les affections chroniques et douloureuses - les syndromes fbriles. Les indications des autorisations de mise sur le march varient selon les spcialits, sans grande rationalit. En clinique, la rponse un AINS donn est trs individuelle et il faut souvent ttonner avant de trouver le produit satisfaisant et convenablement tolr.

4. EFFETS INDESIRABLES Les effets indsirables des AINS sont nombreux, extrmement frquents, parfois graves, quelquefois mortels. Etant donn leur trs grande utilisation, ce sont en valeur absolue les plus dangereux des mdicaments. Il convient de veiller trs soigneusement aux contre-indications et, le cas chant, de mettre le malade en garde contre les risques de lautomdication. - troubles digestifs : dyspepsies, diarrhes, nauses, vomissements ; hmorragies digestives, perforations gastriques et intestinales - troubles cutans : rashs, urticaires, photosensibilisation ; syndromes de LYELL et de STEVENS-JOHNSON - troubles respiratoires : crises dasthme - troubles rnaux : insuffisance rnale aigu en cas de bas dbit ; insuffisance rnale chronique en cas de traitement trs prolong (surtout souponne pour le paractamol) - troubles hmatologiques : (srie des butazones) et troubles hpatiques, ventuels - intoxications aigus : souvent graves, en particulier avec laspirine (coma avec acidose mtabolique) et le paractamol (ncrose hpatique).

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4.20. AINS

306

5. UTILISATION La liste suivante est limite aux molcules commercialises en France. Il existe de nombreux gnriques, sous DCI ou nom de marque (en cas de changement d'AINS, vrifier la nature du principe actif).
5.1. AINS classiques

1) Salicyls ac. actylsalicylique ou aspirine et drivs 2) Paractamol 3) Pyrazols phnylbutazone 4) Indols indomthacine sulindac 5) Arylcarboxyls ac. tiaprofnique alminoprofne diclofnac todolac flurbiprofne ibuprofne ktoprofne naproxne 6) Oxicams mloxicam piroxicam tnoxicam 7) Fnamates acide niflurique acide mfnamique 8) Sulfonanilide nimsulide SURGAM MINALFENE VOLTARENE LODINE CEBUTID BRUFEN, NUREFLEX, etc PROFENID, etc APRANAX, NAPROSYNE MOBIC FELDENE, etc TILCOTIL NIFLURIL PONSTYL NEXEN DOLIPRANE, EFFERALGAN, etc BUTAZOLIDINE

Limportance respective des effets pharmacodynamiques varie avec les composs. Les plus anti-inflammatoires seraient lindomtacine et le piroxicam. Inversement, le paractamol est peu ou pas anti-inflammatoire, mais est le plus antalgique et antipyrtique. Limportance et la nature des effets indsirables varient galement avec les composs. Cest ainsi que le moins agressif pour le tube digestif est sans doute libuprofne (mais ce nest pas le plus efficace). Laspirine, le paractamol et libuprofne ( faibles doses) ne sont pas lists et peuvent tre utiliss en automdication, ce qui ne met pas labri de tout effet indsirable.

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4.20. AINS 5.2. COXIBs

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On appelle COXIBs les inhibiteurs de la cyclo-oxygnase qui prsentent in vitro un rapport des pouvoirs inhibiteurs respectifs de la COX2 et de la COX1 suprieur 50. Il sagit cependant toujours dune slectivit et non dune spcificit. Ces substances agissent donc prfrentiellement sur la synthse des prostaglandines lors des phnomnes inflammatoires. Leur avantage est de respecter relativement la synthse des prostaglandines physiologiques et, notamment, de la PEG2 qui freine la scrtion gastrique acide et favorise la production de mucus par la paroi gastrique (voir chapitre 4.17.). Les COXIBs doivent donc provoquer moins deffets indsirables que les AINS classiques au niveau gastrique. Les COXIBs sont donc dautant plus indiqus que le risque de lsions gastriques est lev. Il en est ainsi chez les personnes ges, au cours des traitements prolongs dans les rhumatismes chroniques et chez des malades prsentant des antcdents digestifs ou supportant mal des AINS classiques. Ils auraient aussi lavantage de dispenser de protecteurs gastriques. On aura garde cependant doublier quil ne sagit que dune slectivit et que, par consquent, si les essais cliniques ont montr une frquence moindre deffets indsirables, ceux-ci sont toujours possibles. Le risque est diminu, mais non annul. Mais, en inhibant prfrentiellement la COX2, les COXIBs ne diminuent pas la production de thromboxane. Ils nont donc pas le mme effet anti-agrgant que les AINS classiques. Chez les patients qui prsentent une pathologie cardiovasculaire et chez lesquels un traitement antiagrgant est indiqu, le niveau de risque cardiovasculaire est donc celui du malade non trait ; il est plus lev que celui des AINS classiques. La conclusion est donc que les COXIBs peuvent tre utiliss avec profit chez les malades ne prsentant pas dindications dun traitement anti-agrgant ; sinon, il faut choisir entre protger le cur ou lestomac. Enfin, lefficacit des COXIBs nest pas suprieure celle des AINS classiques. Dans les syndromes banaux et en traitement de courte dure il ny a pas de raisons de les prfrer aux AINS et analgsiques-antipyrtiques courants.

Clcoxib

CELEBREX NABUCOX

Voir aussi :

Chapitre 4.19. Chapitre 4.21. Chapitre 4.24.

Mdicaments de linflammation Aspirine Paractamol

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4.21. Aspirine

308

CHAPITRE 4.21.

ASPIRINE

Les salicyls sont les drivs de l'acide salicylique (acide p-hydroxy benzoque). Ce sont des analgsiques antipyrtiques et des AINS. La plupart sont anti-inflammatoires plus qu'analgsiques antipyrtiques. L'inverse est vrai cependant pour l'acide actyl-salicylique qui sera envisag ici. C'est le seul salicyl qui soit couramment employ en France.

1. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES L'aspirine est l'ester de l'acide salicylique (par sa fonction alcool) et de l'acide actique (acide actyl-salicylique). C'est un acide faible de pH = 3,5. Elle se prsente sous forme de petits cristaux blancs, de saveur acidule, insolubles dans l'eau. L'acide actyl-salicylique peut lui-mme donner des drivs (sels, esters) utiliss en thrapeutique.

2. PHARMACOCINETIQUE L'aspirine est absorbe au niveau de l'estomac, en raison de la loi de diffusion non ionique et dans l'intestin grle (partiellement aprs hydrolyse en acide salicylique). Par voie rectale, l'absorption est lente et incomplte. L'aspirine est lie aux protines sanguines (environ 80 90 %). Elle franchit les barrires et traverse le placenta. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 6 heures. Le mtabolisme de l'aspirine est complexe et les mtabolites forms sont en proportions variables selon les individus (figure 4.21.-1). Une faible partie de la dose absorbe est limine libre et intacte. La majeure partie est transforme en acide salicylique. Celui-ci peut tre soit : - limin sous forme libre - conjugu avec l'acide glycuronique : selon la fonction acide ou alcool qui se conjugue, on obtient deux drivs : acylglycuronide (10 % environ) et phnoxyglycuronide (10 30 %) - soit conjugu avec le glycocolle avec formation d'acide salicylurique (environ 50 %) - soit oxyd en acide gentisique (environ 5 %).

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4.21. Aspirine

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Salicyls COOH OH COOH O-CO-CH3

Ac. salicylique

Ac. actyl-salicylique Ac. actyl-salicylique

ac. salicylique

glucorono conjugaison par COO acyl glycuronide OH phnoxy glycuronide

glycocolle conjugaison

oxydation

ac. salicylurique

acide gentisique COOH OH HO

acide uramino salicylique

URINES figure 4.21.-1 : mtabolisme de laspirine.

La cintique de l'aspirine est non linaire car les processus de mtabolisation hpatique sont saturables. La demi-vie s'allonge donc avec la dose et peut atteindre 20 heures. Ceci facilite l'apparition de concentrations toxiques et est une des explications de l'effet rmanent de l'aspirine. L'limination de ces mtabolites nombreux est urinaire. Tous tant acides, elle se fait par filtration et scrtion tubulaire active, suivies d'une rabsorption tubulaire. Celle-ci dpend du pH urinaire.
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4.21. Aspirine

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3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES L'aspirine inhibe les deux types de cyclo-oxygnase de manire irrversible.

Laspirine est l'analgsique antipyrtique type. Elle est faiblement anti-inflammatoire.

Ce dernier effet n'est vraiment net qu' doses fortes, au-dessus de 6 g par jour.

Laspirine est lanti-agrgant plaquettaire majeur.

Elle diminue l'agrgabilit plaquettaire de manire rapide et prolonge (plusieurs jours aprs une prise unique), mme faibles doses. Elle modifie l'limination de l'acide urique : faibles doses elle diminue son limination ; fortes doses (au-dessus de 4 g par jour), elle l'augmente (effet uricosurique). Ses modalits d'utilisation et ses indications font qu'il existe avec l'aspirine une trs forte composante placebo.

4. INDICATIONS L'aspirine est indique comme antalgique priphrique dans les douleurs banales, superficielles ou ponctuelles et comme antipyrtique dans les syndromes fbriles quelle que soit leur origine. En fait, ce nest plus lantalgique-antipyrtique de premier choix. En raison de ses effets indsirables plus importants en usage courant, le paractamol et les AINS dlists faibles doses doivent lui tre prfrs. Dans les syndromes inflammatoires, aux doses habituelles, elle agit surtout sur la composante douloureuse. En traitement prolong, elle est en concurrence avec les autres AINS dans les rhumatismes chroniques, le choix relevant souvent de leurs tolrances respectives. L'aspirine est trs utilise comme anti-agrgant plaquettaire dans la prvention primaire et secondaire des accidents vasculaires.

Laspirine nest plus lanalgsique antipyrtique numro un. Laspirine est lanti-agrgant numro un.

Il existe des donnes confirmer laissant penser que la prise rgulire daspirine pourrait diminuer la frquence des cancers coliques et rectaux ainsi que de la maladie dALZHEIMER.

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4.21. Aspirine

311

5. UTILISATION La voie usuelle est la voie orale. La dose unitaire est gnralement de 0,50 g et la dose journalire va de 1 6 g au maximum, en 2 4 prises. Les doses infantiles vont selon l'ge, de 25 100 mg/kg. Les formes pharmaceutiques sont nombreuses. A ct des comprims classiques, on trouve des formes gastro-rsistantes, dont le but est d'amliorer la tolrance gastrique, des formes retard, des formes effervescentes, etc. Les drivs de l'aspirine ne prsentent pas d'avantages dcisifs par rapport elle, pas plus que les formes associes (vitamine C). La voie rectale, propose notamment chez le nourrisson et l'enfant, est sans grand intrt. Il existe une voie intraveineuse (ASPEGIC) Les spcialits base d'aspirine sont trs nombreuses. Elles sont en vente libre. Certaines, mais pas toutes, sont remboursables. Les conditionnements sont de capacit variable. Comme anti-agrgant plaquettaire, si son efficacit clinique est prouve, il n'y a pas d'unanimit sur la posologie optimale, qui va de 75 350 mg par jour. Il existe des spcialits rserves cette indication, sans intrt particulier.

6. EFFETS INDESIRABLES L'aspirine a une rputation bien tablie d'innocuit. Pour le public c'est peine un mdicament, il est possible d'en prendre tout moment, et un peu pour tout, douleurs, malaises, etc. Rien n'est plus faux.

L'aspirine est une substance dangereuse. C'est sans doute, en valeur absolue, la substance responsable du plus grand nombre d'accidents graves et de morts iatrognes !

La plupart des effets indsirables de l'aspirine (asthme, digestifs, hmatologiques, grossesse) sont lis l'inhibition de la cyclo-oxygnase) ; ils sont communs aux autres AINS, l'aspirine se distinguant par son effet rmanent. Les allergies, par contre, sont spcifiques, hors dans certains cas, les crises d'asthme.
6.1. Dangers digestifs

L'aspirine entrane des gastralgies et surtout des hmorragies. Il peut s'agir : - de gastrites pouvant prendre un aspect hmorragique l'origine d'hmatmses et de melna. La prise d'aspirine est trs frquemment retrouve dans les antcdents immdiats d'une hmorragie digestive - d'un saignement occulte constant (la prise d'un gramme d'aspirine entrane une perte de 2 ml de sang). En cas de traitement prolong, elle provoque une anmie hypochrome hyposidrmique.

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4.21. Aspirine 6.2. Allergie

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Il s'agit d'une allergie l'aspirine, rare. Il s'agit surtout d'ruptions cutanes. Cependant la voie intraveineuse peut entraner des chocs, exceptionnellement mortels.
6.3. Asthme

Il s'agit d'un syndrome particulier caractris par des crises d'asthme rcidivantes survenant chaque administration d'aspirine et par une polypose basale exubrante, (syndrome de Fernand WIDAL). Cet tat trs particulier ne serait pas allergique mais li un dfaut de scrtion de prostaglandines. Il peut tre crois avec d'autres AINS.
6.4. Hmostase

L'aspirine favorise les saignements par allongement du temps de saignement. Elle est donc contre-indique chez les sujets atteints d'affections hmorragiques en postopratoire immdiat.
6.5. Grossesse

L'aspirine, prise rgulirement, retarde l'accouchement et expose aux risques d'une grossesse prolonge. La consommation quotidienne d'aspirine est donc contre-indique pendant les dernires semaines de la grossesse.
6.6. Syndrome de REYES

Le syndrome de REYES est une hpatite et une encphalopathie graves, parfois mortelles, survenant au dcours dune infection virale banale. Ces affections tant souvent traites par laspirine, il est difficile de savoir ce qui relve de laffection initiale et du mdicament facteur provocateur ou favorisant. Ce syndrome se rencontre chez le nourrisson et le jeune enfant. La prudence incite donc viter laspirine dans ce cas. Sil semble bien que le syndrome de REYES existe, il a t surtout dcrit dans les pays anglosaxons. Pour des raisons aussi inconnues que sa pathognie, il apparat exceptionnel en France.
6.7. Associations dangereuses

L'aspirine modifie la cintique d'un certain nombre de substances : - bilirubine : elle dplace la bilirubine des protines plasmatiques. Elle favorise dans une certaine mesure la survenue d'un ictre nuclaire. Elle est donc en principe viter chez le nouveau-n - antivitamines K : par le mme mcanisme, elle augmente la fraction libre et active des antivitamines K. Cette potentialisation entrane un risque d'hmorragie rendu encore plus grand par les effets sur l'hmostase. Ce phnomne doit tre signal aux malades sous anticoagulants - sulfamides : potentialisation par le mme mcanisme - uricosuriques sulfamids : les faibles doses daspirine diminuent llimination de lacide urique et entravent laction des uricosuriques sulfamids. Laspirine est donc contreindique dans la goutte - insulines : potentialisation par le mme mcanisme. Cet effet bien que modeste risque de modifier l'quilibre d'un diabtique trait
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4.21. Aspirine

313

- mthotrexate : elle diminue llimination urinaire de cet anticancreux et augmente donc sa toxicit.
6.8. Intoxication aigu

L'intoxication aigu par l'aspirine est relativement frquente et grave. Elle est due l'ion salicyl et est donc la mme pour tous les salicyls. Elle s'observe : - par surdosage thrapeutique ; ceci est rare car on n'emploie pas souvent en France des doses leves d'aspirine mme dans le traitement des rhumatismes. Les troubles sont d'ailleurs en gnral mineurs - par accident ; ils sont frquents chez l'enfant, favoriss par la rputation d'innocuit du mdicament, la ngligence des familles qui en rsulte, et les conditionnements commerciaux excessifs (jusqu' 50 g dans une bote !) - par suicide, exceptionnel en France.
6.8.1. Signes cliniques 6.8.1.1. Signes d'alarme

Ils sont neurosensoriels. Il s'agit de bourdonnements d'oreilles, de vertiges et de surdit.


6.8.1.2. Priode d'tat

Elle se droule en deux phases : a) Phase prcoce : Elle dbute par une excitation crbrale avec confusions, dlires, vomissements, puis survient le coma. Il s'agit d'un coma toxique, sans risque de localisation neurologique, caractris par : - une hyperventilation (par stimulation du centre respiratoire) responsable d'une alcalose gazeuse - une hypersudation avec ventuellement une dshydratation. Cette phase dure quelques heures. b) Phase tardive : C'est une phase d'acidoctose. Elle correspond un blocage du mtabolisme des glucides avec hyperglycmie et accumulation de corps ctoniques. Il existe des troubles respiratoires : une dyspne de KUSSMAUL peut apparatre. Accessoirement on constate une atteinte rnale (albuminurie, oligurie), une tendance aux saignements (pistaxis), une hypoprothrombinmie. La mort survient par arrt respiratoire.
6.8.2. Diagnostic

Il se fait surtout sur l'anamnse. Il est possible de doser facilement les salicyls dans le sang et les urines. On peut mme les mettre en vidence dans les urines avec une bandelette de papier ractif. Le pronostic reste svre.

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4.21. Aspirine 6.8.3. Traitement

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Il comporte une ranimation symptomatique. L'limination du toxique est recherche par le lavage d'estomac (si possible), et par diurse provoque. Celle-ci pourra tre alcaline la phase tardive mais jamais la phase prcoce. Dans les cas svres, l'hmodialyse est indique.
6.9. Salicylisme

On ne voit plus gure le syndrome dintoxication chronique aux salicyls d lutilisation prolonge de fortes doses. Il se traduisait par des acouphnes, une baisse de laudition, des vertiges et quelquefois des nauses.

Laspirine nest plus lanalgsique antipyrtique numro un. Laspirine est lanti-agrgant numro un.

Voir aussi :

Chapitre 4.19. Chapitre 4.20.

Mdicaments de linflammation AINS

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4.22. Corticodes

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CHAPITRE 4.22.

ANTI-INFLAMMATOIRES HORMONAUX OU STERODIENS (CORTICODES)

Les corticodes sont des drivs de semi-synthse des hormones corticosurrnaliennes (cortisol, cortisone). Chimiquement, ce sont des strodes.

1. MECANISMES DACTION Les corticodes agissent sur les phnomnes inflammatoires et immunitaires. Ils interviennent de multiples niveaux tous les stades de linflammation, prcoces (comme les AINS) ou tardifs ( la diffrence de ceux-ci) et sur les deux formes de limmunit. La distinction commode entre les effets anti-inflammatoires et anti-immunitaires est dailleurs artificielle. De leur origine, les corticodes gardent des proprits hormonales bien quattnues. On a slectionn les composs offrant le meilleur rapport entre les effets anti-inflammatoires et immunodpresseurs versus les effets hormonaux. Ne pas oublier cependant que ces derniers persistent et peuvent avoir une importance fortes doses et/ou en traitement prolong. Les rcepteurs des corticodes sont de type 4 intranuclaires (voir chapitre 2.1).

2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES Les corticodes prsentent deux types deffets pharmacodynamiques : - des effets dits pharmacologiques que nont pas ou pas ce degr les hormones glucocorticodes physiologiques. Ce sont les effets anti-inflammatoires et antiimmunitaires. Ils dpendent de la dose et de la dure du traitement - des effets dits physiologiques qui sont les effets des hormones glucocorticodes. Ils sont rsiduels par rapport celles-ci, mais ils ne sont pas ngligeables en traitements prolongs.
2.1. Effets anti-inflammatoires

Dune manire gnrale, les corticodes diminuent les inflammations aigus et chroniques. Si elles limitent favorablement les consquences nfastes des inflammations aigus, elles freinent lvolution des lsions rsultant des inflammations chroniques et en soulagent les symptmes, mais elles ont un effet dfavorable sur les aspects protecteurs de ces phnomnes et sur la cicatrisation. - inhibition de la phospholipase A2 (par lintermdiaire de la scrtion dune protine, la lipocortine), do interruption :

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4.22. Corticodes

316

de la cascade de lacide arachidonique et de la synthse des prostaglandines et des leucotrines de la production de PAF inhibition de la COX2, active au cours de linflammation, donc interruption de la formation de prostaglandines diminution de la libration dhistamine par les mastocytes diminution du chimiotactisme et de lafflux cellulaire (leucocytes) au niveau du foyer inflammatoire diminution de lactivit des mononuclaires et de la nognse vasculaire (inflammation chronique) diminution de la prolifration des fibroblastes et de la production de collagne (cicatrisation).
Effets immunodpresseurs

2.2.

Les corticodes interviennent des niveaux multiples des processus immunitaires, directement sur certains lymphocytes, indirectement par lintermdiaire des cytokines ou du complment. Globalement, leur action aboutit une dpression de limmunit humorale (inhibition de la production danticorps) et cellulaire. Leurs principaux points daction sont : - diminution de la production de cytokines (notamment IL1, IL6, TNF) - diminution de la production clonale de lymphocytes T (la prsentation de lantigne par les macrophages naboutit pas la prolifration du clone de lymphocytes T correspondant) - diminution de lactivit des lymphocytes T-helper - diminution de la production de complment - diminution de la production des immunoglobulines IgG.
2.3. Effet vasoconstricteur

Les corticodes possdent un effet vasoconstricteur propre, indpendant des effets prcdents, notamment au niveau des petits vaisseaux cutans. Ils diminuent la permabilit capillaire.
2.4. Effets hormonaux

Ce sont les effets rsiduels des proprits des hormones corticosurrnaliennes : - rtrocontrle de laxe hypophysosurrnalien : les hormones corticosurrnaliennes freinent par action au niveau de lhypothalamus la scrtion hypophysaire dACTH et donc en consquence leur propre scrtion par la surrnale. Cette boucle de rgulation est soumise un cycle nychtmral (cf. chapitre 2.4.). Les corticodes ont le mme effet de rtrocontrle - effets mtaboliques : protines : augmentation du catabolisme protidique et diminution de lanabolisme glucides : glycognolyse et hyperglycmie lipides : redistribution des masses lipidiques (effet glucocorticodes) rtention sodique et fuite potassique (effets minralocorticodes) - effets osseux : fragilisation de los rsultant : de laccroissement de lactivit des ostoclastes de la diminution de lactivit des ostoblastes.

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4.22. Corticodes

317

3. INDICATIONS GENERALES - en doses massives et en traitements brefs, dans les pathologies inflammatoires et immunitaires aigus et les urgences, telles : rejets aigus de greffe tat de mal asthmatique hypersensibilit immdiate et chocs anaphylactiques - en doses modres ou minimales, en traitements prolongs, dans les pathologies chroniques, telles : maladies auto-immunes prvention des rejets de greffe (deuxime choix) asthme svre Dans ces cas lutilisation des corticodes est mettre en balance avec la frquence et la gravit de leurs effets indsirables. La posologie minimale active sera systmatiquement recherche - localement : en traitement aigu, souvent avec des drivs puissants mais proprits hormonales importantes, en cas dallergie en dermatologie, ophtalmologie, ORL (eczma, conjonctivites, etc. en traitement prolong, dans le traitement de fond de la maladie asthmatique, par inhalation.

Les corticodes ne traitent pas les causes, mais seulement la physiopathologie de leurs consquences. Dans ces conditions, linterruption du traitement, si la cause persiste, peut tre suivie dun phnomne de rebond !

4. EFFETS INDESIRABLES Ils sont en rapport direct avec les effets pharmacodynamiques : - effets indsirables en rapport avec les effets anti-inflammatoires : les corticodes sopposent au rle bnfique de linflammation physiologique : ils favorisent la survenue dinfections et ralentissent la cicatrisation ils entravent le travail physiologique des fibroblastes, do lamincissement de la peau et lapparition de vergetures. - effets indsirables en rapport avec les effets immunodpresseurs : les corticodes favorisent la survenue dinfections localises ou gnralises ainsi que celle de cancers et de lymphomes - effets indsirables en rapport avec les effets hormonaux : ladministration prolonge de corticodes entrane lapparition : dun syndrome cushingode (effets glucocorticodes) de troubles du mtabolisme des glucides (diabte) de troubles osseux (ostoporose, fractures) d'effets minralocorticodes (rtention d'eau et de sodium, oedmes, hypokalimie) et dhypertension artrielle
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4.22. Corticodes

318

de la mise au repos de la corticosurrnale, avec risque dinsuffisance surrnale aigu en cas dinfection intercurrente, de stress ou darrt brutal du traitement plus rarement de troubles psychiques (euphorie et dlire), dhypertension intra crnienne, de ncrose de la tte fmorale, de glaucome chez lenfant dun retard de croissance.

5. PRINCIPES ACTIFS ET SPECIALITES Les corticodes sont administrables par de multiples voies, orales, parentrales et locales.
5.1. Voie orale

Prednisone Btamthasone Dxamthasone Mthylprednisolone Prednisolone

CORTANCYL BETNESOL, CELESTAMINE, CELESTENE DECADRON, DECTANCYL MEDROL HYDROCORTANCYL, SOLUPRED

5.2.

Voie injectable

Betamthasone Dexamthasone Mthylprednisolone

BETNESOL, CELESTENE SOLUDECADRON SOLUMEDROL

5.3.

Formes retard

Btamthasone Cortitazol Dexamthasone Hydrocortisone Mthylprednisolone Prednisolone Triamcinolone

CELESTENE chronodose, DIPROSTENE ALTIM DECTANCYL DEPOMEDROL HYDROCORTANCYL HEXATRIONE, KENACORT

5.4.

Autres voies

respiratoires (inhalations, suspensions et poudres) dermatologiques (dermocorticodes) ophtalmologiques (collyres et pommades) ORL (poudres, pulvrisations) rectales (lavements) proctologiques (pommades).

A voir aussi :

Chapitre 4.20. Chapitre 4.23.

AINS Mdicaments de limmunit

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4.23. Mdicaments de limmunit

319

CHAPITRE 4.23.

MEDICAMENTS DE LIMMUNITE

A une agression par un agent pathogne, lorganisme rpond par une raction dfensive qui prend deux aspects : - linflammation, non spcifique, qui saccompagne de la libration et de lintervention de multiples autacodes et comporte des phnomnes vasculaires et cellulaires - limmunit, spcifique, soit humorale, soit tissulaire. Ces ractions peuvent entraner : - des phnomnes dsagrables ou pnibles que lon cherche soulager - des phnomnes dangereux que lon cherche prvenir ou combattre - des phnomnes pervers (maladies auto-immunes) que lon cherche contenir. Les mdicaments utiliss sont des anti-inflammatoires et les immunodpresseurs, sans que la frontire entre ces deux classes soit absolue. A linverse, linsuffisance des ractions de lorganisme une agression peut entraner des phnomnes dangereux (infections, cancers), que lon sefforce de prvenir ou de combattre grce aux immunostimulants.

1. IMMUNODEPRESSEURS

Les immunodpresseurs sont les mdicaments qui diminuent les rponses immunitaires.

1.1.

Indications gnrales

- les transplantations, les greffes - les maladies auto-immunes - des maladies particulires, telles la maladie hmolytique du nouveau-n (prvention). La rponse immunitaire initiale est plus facilement inhibe que les rponses secondaires aprs linstallation de la sensibilisation ; les immunodpresseurs sont plus efficaces prventivement que curativement. La sensibilit des diverses rponses immunitaires un immunodpresseur donn est variable et, rciproquement, un immunodpresseur a une efficacit variable selon les antignes et les sensibilisations.

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4.23. Mdicaments de limmunit

320

Prsentation et reconnaissance de lantigne

multiplication clonale

maturation

production danticorps IgG IgM

cytokines

interleukines

IgE IgD

macrophages

lymphocytes T helper

lymphocytes IgA

antignes

ciclosporine

corticodes

cytotoxiques

figure 4.23.-1 : immunodpresseurs et immunit humorale (mcanismes daction)

Prsentation et reconnaissance de lantigne corticodes cytokine (IL1)

multiplication clonale

maturation

effet

lyse cellulaire lymphocytes

macrophages

T scrtion de
antignes lymphocytes T helper (IL2) cytokines (lymphokines)

ciclosporine

corticodes

cytotoxiques

figure 4.23.-2 : immunodpresseurs et immunit cellulaire (mcanismes daction).

1.2.

Effets indsirables gnraux

La dpression des fonctions immunitaires favorise la survenue : - dinfections de tous types et de toutes localisations, dues des agents pathognes et opportunistes (bactries, virus, champignons) - de lymphomes et de cancers.

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4.23. Mdicaments de limmunit 1.3. Corticodes

321

- les corticodes sont utiliss pour leurs proprits immunodpressives et anti-inflammatoires dans les suites de greffe dans le double but dune part de prvenir ou de matriser une raction de rejet, dautre part dviter la maladie du greffon (rejet de lhte par le greffon) aprs greffe de moelle. Les doses utilises sont fortes pendant une priode courte, en rgle en association avec dautres immunodpresseurs notamment la ciclosporine - dans un grand nombre de maladies auto-immunes (collagnoses, purpura thrombopnique, rectocolite ulcro-hmorragique, maladie de CROHN, PCE, etc.), pour maintenir quiescent le processus immunologique sans habituellement le supprimer. On recherche systmatiquement les doses les plus faibles possibles afin de limiter les effets nocifs. Les traitements sont de longue dure, voire indfinis.
1.4. Cytotoxiques

Les cytotoxiques sont des mdicaments susceptibles dempcher la division cellulaire. Ce sont donc en premier lieu des anticancreux. Tous en principe sont utilisables comme immunodpresseurs en limitant la multiplication clonale des cellules immunitaires. Cependant, certains dentre eux sont plus particulirement employs dans cette indication en raison dun rapport bnfice/risque qui reste acceptable. En effet, les cytotoxiques sont des mdicaments dangereux par leur action sur les lignes cellulaires normales lorsquelles se divisent, notamment les lignes sanguines. On emploie : - lazathioprine (IMUREL) qui se transforme dans lorganisme en mercaptopurine et agit comme antimtabolite (antipurine) - le cyclophosphamide qui est un agent alkylant et agit en fixant un radical alkyl sur lADN, ce qui empche la division cellulaire. Leur utilisation est rserve aux suites de greffe et aux maladies auto-immunes svres en raison de la possibilit deffets indsirables graves (aplasies mdullaires, hpatites, rythrodermies, etc.).
1.5. Anticorps

Ce sont des antiglobulines. On utilise : - le srum anti-lymphocytaire (SAL) qui provient de limmunisation de chevaux. On linjecte par voie intramusculaire aprs les greffes ; il provoque la lyse des lymphocytes T. Les effets indsirables sont ceux rsultant de ladministration de protines htrologues - des immunoglobulines humaines provenant dun pool de plasmas, utilisables dans les maladies auto-immunes ou chez les immunodprims - des anticorps monoclonaux qui sont des immunoglobulines dirigs spcifiquement contre les molcules ou les rcepteurs de limmunit. Ils sont fabriqus par gnie gntique.
1.6. Ciclosporine et tacrolimus

- la ciclosporine est un peptide cyclique dorigine fungique. Cest limmunodpresseur majeur et sa dcouverte a rvolutionn le pronostic des greffes. Elle agit sur limmunit tissulaire et sur limmunit humorale quand elle est initie par les cellules T-helper, plus que sur les ractions lies directement aux lymphocytes B, la phase dinduction de la rponse immunitaire plutt que sur une rponse constitue. En effet, elle inhibe la prolifration clonale des lymphocytes T leur phase dinduction. Elle na pas de proprits anti-inflammatoires.
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4.23. Mdicaments de limmunit

322

On ladministre en perfusion et surtout par voie orale. Sa demi-vie est de 24 heures, et son mtabolisme hpatique, mais, elle saccumule dans les tissus. En raison dune absorption digestive variable, il est ncessaire de suivre les traitements par dosage plasmatique. Elle peut tre associe aux autres immunodpresseurs. Cest le mieux tolr des immunodpresseurs. Elle est dpourvue de toxicit mdullaire. Ses effets indsirables les plus importants sont latteinte du tubule rnal proximal et une hypertension artrielle. - le tacrolimus est un antibiotique de la famille des macrolides. Ses proprits sont tout fait comparables celles de la ciclosporine, mais il a t surtout utilis dans les transplantations hpatiques.

2. IMMUNOSTIMULANTS

Les immunostimulants sont les mdicaments qui augmentent les rponses immunitaires.

2.1.

Cytokines et interfrons

2.1.1. Cytokines

Les cytokines sont des hormones locales libres au cours des processus inflammatoires et immunitaires. Elles se forment la demande et ne sont pas stockes. Elles proviennent surtout des lymphocytes et des macrophages, mais aussi des leucocytes, des cellules endothliales et des fibroblastes. Ce sont des polypeptides. Les cytokines agissent sur des cellules cibles au niveau de rcepteurs propres. Elles peuvent selon les cas entraner une rponse cellulaire spcifique, induire la production dautres cytokines, modifier les rcepteurs dautres cytokines. Les cytokines sentrecroisent en un rseau complexe dactions et dinteractions synergiques ou antagonistes, qui induit, module, amplifie, inhibe les ractions inflammatoires et immunitaires. Lensemble des processus est loin dtre entirement compris. Le groupe inclus notamment : - cytokines, numrotes de 1 10 : IL-1 IL-10 - facteurs ncrosants tumoraux et : TNF- et TNF- - facteur de croissance trophique : TGF- - facteur de croissance plaquettaire : PDGF - facteur de croissance pidermique - interfrons : IFN- - facteur de multiplication des granulocytes et des macrophages : GM-CSF - facteur de multiplication des granulocytes : G-CSFb - facteurs de chimiotactisme. Les cytokines sont concernes par la physiopathologie de nombreuses maladies, notamment auto-immunes et dgnratives, ainsi que par les mcanismes daction des mdicaments correspondants, par exemple les corticodes.

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4.23. Mdicaments de limmunit

323

En thrapeutique, les cytokines sont utilises en hmatologie (aplasies mdullaires et greffes de moelle) et en cancrologie. En pratique plus courante, seuls sont employs les interfrons.
2.1.2. Interfrons

On distingue trois classes dinterfrons, , et . Tous possdent des effets antiviraux, antitumoraux et pyrognes. Linterfron existe sous diverses formes : 2a dextraction (LAROFERON, ROFERONA) , 2b combinant (INTRONA, VIRAFERON), indiqus selon les produits, en fonction des AMM rsultant des essais cliniques existants, dans les hpatites B et C, des maladies hmatologiques (lymphomes, mylome, leucmies tricholeucocytes) et des tumeurs (tumeurs carcinodes, sarcome de Kaposi, mlanome, cancer du rein). Les interfrons sont classs en rserve hospitalire ou en mdicaments prescription hospitalire initiale ; ce sont aussi des mdicaments dexception.
2.2. Immunostimulants naturels

En stimulant les ractions immunitaires par une sollicitation antignique forte, on cherche renforcer la production de cellules T-tueuses qui pourraient dtruire les cellules cancreuses qui prsentent des dterminants antigniques trangers lorganisme. Ceci permettrait de rduire des masses tumorales ou de venir bout des cellules rsiduelles aprs exrse. On a surtout utilis le BCG (et parfois un driv, le muramyl dipeptide) selon des protocoles et des voies dadministration (scarifications tendues, in situ, etc.) varis. Les rsultats, inconstants et plutt dcevants, nont pas conduit une utilisation systmatique. Les immunoglobulines constituent une immunisation passive et transitoire par apport danticorps. On utilise des immunoglobulines non spcifiques chez les immunodprims et parfois au cours dinfections graves, dhpatites ou de troubles hmatologiques ainsi que des immunoglobulines spcifiques dans le ttanos par exemple. Outre le risque dallergies, le principal problme est celui de leur origine humaine et du risque viral.
2.3. Immunostimulants synthtiques

Un certain nombre de substances ont t proposes et mme utilises comme immunostimulants non spcifiques, sans emporter vraiment la conviction. Il en est ainsi du lvamisole, qui est par ailleurs un antihelmintique et na officiellement que cette indication, et de lisoprnosine.

A voir aussi :

Chapitre 4.22.

Corticodes

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4.24. Paractamol

324

CHAPITRE 4.24.

PARACETAMOL

Le paractamol est un mdicament de la douleur. Cest en fait, lantalgique le plus banal. Mais, cest quand mme un produit pharmacologiquement assez complexe.

1. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES Le paractamol est au point de vue chimique une molcule simple, le para-actamido-phnol. Cest un driv de lactanilide, le plus ancien des antalgiques non morphiniques (1856). Cest le seul compos de cette srie qui comprend aussi le parapropanol et la phnicarbazide, tre couramment utilis. La phnactine qui a t longtemps un mdicament important, a t abandonne aprs la dcouverte de sa toxicit rnale majeure en traitement chronique.
NH - CO - C2 H5 actanilide HO NH - CO - C2 H5 paractamol

Cest une poudre blanche, inodore et de saveur amre. Il est assez peu soluble dans leau, trs peu dans les graisses. Cest un acide faible. Bien que la Dnomination Commune Internationale soit paractamol, lappellation actaminophne est toujours utilise aux Etats-Unis.

2. PHARMACOCINETIQUE Le paractamol est rapidement absorb par les muqueuses digestives et le maximum de concentration est atteint au bout de une demie une heure. Il se distribue dans leau totale de lorganisme. Les concentrations plasmatiques efficaces sont de lordre de 5 20 mg/l. Son taux de liaison aux protines plasmatiques est de 50 %. Sa demi-vie dlimination est de deux quatre heures. Le paractamol est mtabolis par les enzymes microsomiales hpatiques et ce phnomne a une importance capitale : - 80 % est conjugu avec lacide glucuronique (et accessoirement lacide sulfurique). Les conjugus sont inactifs et limins dans les urines - le reste est oxyd en radicaux actifs intermdiaires. Normalement, ceux-ci sont immdiatement conjugus avec le glutathion et ainsi neutraliss.

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4.24. Paractamol

325

Le paractamol et ses drivs sont limins dans les urines, 7 % sous forme libre, 63 % glycuronoconjugu, 28 % sulfoconjugu, 2 % en tant que drivs mercapturiques. Il passe peu dans le lait.

3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Le paractamol appartient aux classes des anti-inflammatoires non strodiens (AINS) (qui font partie des mdicaments de linflammation) et des analgsiques antipyrtiques (qui font partie des mdicaments de la douleur, voir chapitre 6.1.). Il est donc trs proche dune part des salicyls et de laspirine (voir chapitre 4.21.), dautre part des acides anti-inflammatoires (voir chapitre 4.20.). Il sen distingue par limportance de ses effets antalgiques et antipyrtiques considrablement plus importants que ses effets antiinflammatoire et anti-agrgant, ngligeables en pratique clinique. Le mcanisme daction du paractamol procde de linhibition de la cyclo-oxygnase (voir chapitre 4.20.). Il a t dcrit une troisime isoforme de cette enzyme dont le paractamol serait linhibiteur slectif. Ceci pourrait expliquer son profil pharmacodynamique particulier.

4. UTILISATION Le paractamol est employ seul ou associ dans de trs nombreuses spcialits. Il nest pas list et donc en vente libre ; son usage en automdication est important. La prsence de paractamol dans de nombreuses spcialits noms de marques fait courir un risque de surdosage en cas dassociations intempestives. Le public doit tre mis en garde et apprendre reconnatre la prsence de paractamol dans un mdicament. Le paractamol est utilis par voies orale et rectale. La dose usuelle est de 0,50 g par prise. La dose maximale de la pharmacope ( ne dpasser dans aucun cas) est de 3 g par jour. La posologie chez le nourrisson et lenfant est de 0,02 0,03 g/kg/jour.

5. INDICATIONS Les indications du paractamol sont : - les syndromes douloureux aigus (migraines, cphales, douleurs dentaires, algies banales, etc.). Cest lantalgique de premire intention dans les douleurs courantes - les affections chroniques et douloureuses. Lefficacit est au moins quivalente celle de laspirine, si elle peut tre infrieure celles des autres AINS, surtout si la composante inflammatoire est importante - les syndromes fbriles, notamment chez lenfant (absence de risque de syndrome de REYES).

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4.24. Paractamol

326

6. EFFETS INDESIRABLES Le paractamol est bien mieux tolr que les AINS et les antalgiques, notamment laspirine. Aux doses usuelles, ses inconvnients sont des plus rduits. Cest la raison pour laquelle, il est lantalgique - antipyrtique de premier choix dans la plupart des situations en mdecine courante, mme si ce nest pas le plus efficace. Il prsente cependant deux effets indsirables importants.
6.1. Intoxication aigu

Lintoxication aigu par le paractamol est dune extrme gravit. Elle est rare en France, notamment en raison de la limitation des conditionnements et rsulte le plus souvent de surdosages involontaires (automdication) ou daccidents (enfants). Elle est par contre plus frquente dans les pays anglo-saxons (suicides). En cas de surdosage, la capacit de glutathion conjugaison hpatique qui est limite, est dborde. Lexcs de radicaux libres forms se fixent sur les protines cellulaires hpatiques. Il en rsulte une ncrose hpatique aigu habituellement massive et mortelle. Linduction enzymatique accrot le risque. Dans les douze premires heures, ladministration de mthionine ou dactyl-cystine, qui comme le glutathion sont des porteurs de sulfhydriles, peut protger les cellules hpatiques en se combinant avec les mtabolites ractifs. Sinon, le seul traitement efficace est la greffe hpatique durgence.
6.2. Toxicit chronique

Comme les autres drivs de laniline, le paractamol prsente une toxicit rnale chronique. Elle est certainement beaucoup plus faible que celle de la phnactine, mais parat bien relle lors de traitements prolongs. Le tableau est celui dune nphropathie interstitielle voluant par pousses qui peut se compliquer de ncroses papillaires. Linsuffisance rnale peut conduire la dialyse permanente ou la greffe rnale.
6.3. Autres effets indsirables

Les allergies et les thrombocytopnies sont exceptionnelles. Linsuffisance hpatique chronique lors de traitements prolongs est discute.

A voir aussi :

Chapitre 4.19. Chapitre 4.20.

Mdicaments de linflammation Anti-inflammatoires non strodiens

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4.25. Eicosanodes

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CHAPITRE 4.25.

EICOSANODES

Les eicosanodes sont des autacodes (voir chapitre 3.1.). Ils peuvent se former potentiellement dans nimporte quelle cellule. Les eicosanodes ont pour origine les phospholipides de la membrane cellulaire (figure 4.25.1). Une enzyme, la phospholipase A2, provoque la formation dacide arachidonique, suivie de ractions en cascade . Dans ce processus complexe, interviennent in fine deux enzymes cls, la cyclo-oxygnase et la lipo-oxygnase. La premire est lorigine de la formation des prostaglandines et du thromboxane A2, la seconde des leucotrines et de la prostacycline.
membrane cellulaire PHOSPHOLIPIDES phospholipase A2

acide arachidonique

cascade

cyclo-oxygnase

lipo-oxygnase

thromboxane prostaglandines figure 4.25.-1 : formation des eicosanodes.

prostacycline leucotrines

1. THROMBOXANE A2 (TXA2) - origine : plaquettes - effets pharmacodynamiques : agrgation plaquettaire, vasoconstriction - rcepteurs : TP - rle physiologique : hmostase primaire - rle physiopathologique : thromboses, notamment en prsence dathrome. En pharmacologie, on inhibe la cyclo-oxygnase et la formation de thromboxane afin dviter lagrgation plaquettaire.

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4.25. Eicosanodes

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Les anti-agrgants sont indiqus dans la prvention des thromboses, des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires crbraux. A linverse, ils facilitent les saignements. Le mdicament de choix est laspirine la dose de 50 300 mg/jour (la posologie optimale reste incertaine). Cest un inhibiteur irrversible de la cyclo-oxygnase, do son effet rmanent.

2. PROSTACYCLINE (PGI2) La prostacycline est une prostaglandine (cf. 4) qui mrite une place part en raison de son action sur lhmostase : - origine : endothlium vasculaire - effets pharmacodynamiques : inhibition de lagrgation plaquettaire, vasodilatation - rcepteurs : IP - rle physiologique : quilibre physiologique avec le thromboxane - rle physiopathologique : libre au cours de linflammation aigu. La formation de prostacycline est inhibe par laspirine fortes doses qui perd ainsi ses proprits anti-agrgantes.

3. LEUCOTRIENES Les leucotrines forment un groupe de substances apparentes : - effets pharmacodynamiques : chimiotactisme et activation des macrophages vasodilatation (sauf coronaires) et augmentation de la permabilit vasculaire bronchoconstriction - rle physiopathologique : se forment au cours de linflammation aigu et chronique interviendraient notamment au cours de lasthme. Les antileucotrines (antagonistes directs au niveau des rcepteurs ou inhibiteurs de la lipooxygnase) sont des anti-inflammatoires et des anti-asthmatiques potentiels.

4. PROSTAGLANDINES Les prostaglandines forment une famille nombreuse et complexe. Leurs dnominations et leur classification font rfrence leurs structures chimiques. Leur existence est brve (elles sont principalement dtruites dans les poumons). Leurs effets sont purement locaux et souvent opposs dune substance lautre. Elles participent aux rgulations locales, mais interviennent aussi dans des processus physiopathologiques. Les principales prostaglandines sont : Prostaglandine PGD2 - origine : mastocytes

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4.25. Eicosanodes

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- rcepteurs : DP - effets pharmacodynamiques : inhibition de lagrgation plaquettaire, vasodilatation - rles physiopathologiques : intervient au cours de linflammation et des dysmnorrhes. Prostaglandine PGF2 - origine : muscle lisse, corps jaune - rcepteurs : FP - effets pharmacodynamiques : contraction de lutrus - rle physiologique : travail. Prostaglandine PGE2 - origine : macrophages - rcepteurs : EP avec trois sous-types de 1 3 - effets pharmacodynamiques : EP1 bronchoconstriction contraction des muscles lisses gastro-intestinaux EP2 bronchodilatation relchement des muscles lisses gastro-intestinaux vasodilatation fivre par action sur le thermostat hypothalamique EP3 inhibition de la scrtion acide gastrique augmentation de la scrtion de mucus gastrique contraction de lutrus gravide Indirectement, elle augmente la permabilit vasculaire et sensibilise les terminaisons nociceptives aux effets des algognes - rle physiopathologique : intervient au cours de linflammation aigu et chronique. En thrapeutique, les applications des prostaglandines restent limites. On utilise : - le misoprostol (CYTOTEC) dans la prvention ou le traitement des ulcrations gastroduodnales (voir chapitre 4.17.) : en prventif, essentiellement en association avec les AINS sans que la protection soit constante en curatif, les rsultats sont infrieurs ceux des antihistaminiques H2 et des inhibiteurs de la pompe protons - la dinoprostone (PGE2) pour provoquer laccouchement (PREPIDIL, PROPESS, PROSTINE). Dans les interruptions volontaires de grossesse, elle est utilise en association avec la mifpristone (RU 456, MIFEGYNE) antagoniste de la progestrone - lpoprostnol (FLOLAN) pour provoquer la fermeture du canal artriel chez le nouveau-n, dans lhypertension artrielle pulmonaire et en hmodialyse pour prvenir les thromboses - lalprostadil (PGE1) en injections locales, dans les troubles de lrection (CAVERJECT, EDEX, MUSE).

A voir aussi :

Chapitre 3.1. Chapitre 4.17 Chapitre 4.19. Chapitre 4.23.

Transmission de linformation et messagers Pharmacologie de la scrtion gastrique Mdicaments de linflammation Mdicaments de limmunit

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330

5.1. Rglementation et administration

331

PARTIE

MEDICAMENTS ET PRATIQUE MEDICALE

Vie et utilisation des mdicaments

CHAPITRE 5.1.

REGLEMENTATION ET ADMINISTRATION

1. REGLEMENTATION
1.1. Sources de la rglementation 1.1.1. Rglementation europenne

Le mdicament est entr dans le trait de Rome (1967) en tant que marchandise et non comme produit de sant. Il faut attendre le trait de Maastricht (1992) pour assister une coordination des politiques sanitaires ( la Communaut contribue assurer un niveau lev de la sant humaine ). Le mdicament est donc soumis au principe de la libre circulation des biens et des marchandises. Avant la Communaut Economique Europenne, les marchs pharmaceutiques nationaux taient totalement cloisonns. Il a fallu de nombreuses annes avant daboutir un march (relativement) unique. Aujourdhui le march est totalement harmonis au point de vue rglementaire et technique (les rgles et les procdures sont identiques dans toute lUnion). Ce qui ne veut pas dire quil soit uniformis : chaque tat conserve son pouvoir de police sanitaire, son systme de protection sociale et son rgime de prix. Les rgles europennes visent essentiellement la libre circulation des mdicaments, labsence de duplication des procdures administratives, la validit des dcisions administratives pour lensemble de lUnion et la non-discrimination entre les fabricants selon leur origine nationale. En matire dconomie, lUnion nintervient pas dans la formation des prix (libres ou contrls), mais exige lutilisation de critres objectifs et connus (directive transparence ). La protection sociale (ici le remboursement des mdicaments) reste de comptence purement nationale. La rglementation europenne est constitue de directives qui doivent tre transposes en droit franais et de rglements qui sappliquent de plein droit.

5.1. Rglementation et administration

332

Lensemble de la rglementation europenne sur le mdicament a t rassembl dans la Directive 2001/83/CE sous le nom de Code communautaire relatif aux mdicaments usage humain .
1.1.2. Rglementation franaise

Lessentiel de la rglementation franaise sur la pharmacie et le mdicament figure dans le Code de la Sant Publique (CSP) et, plus particulirement, dans son livre V. Le CSP comprend deux parties, lgislative (articles en L) et rglementaire (articles en R). Les arrts, circulaires, avis aux fabricants, etc. ne sont pas codifis. Diverses dispositions du Code de la Scurit Sociale (CSS) intressent les mdicaments, notamment celles concernant leur remboursement par lassurance-maladie. Par cette voie, le CSS a pris une importance grandissante dans la rglementation pharmaceutique, dbordant sur des champs plus particulirement sanitaires (valuations, Haute Autorit de Sant, etc.). Le mdicament est concern plus accessoirement, par dautres rglementations, notamment celles de la Concurrence et de la Consommation.
1.2. Dfinition rglementaire du mdicament

Le mdicament est dfini par deux textes presque identiques : - la directive de lUnion Europenne 2001/83/CE, modifie par la directive 2004/27/CE, qui s'impose aux Etats Membres ; elle est donc la mme pour les vingt-cinq pays faisant partie de lunion - l'article L 5111-1 du Code de la Sant Publique qui la reprend en droit franais ; cependant, cet article ltend par assimilation d'autres produits.

On entend par mdicament toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits curatives ou prventives l'gard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant tre administr l'homme ou l'animal en vue d'tablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques .

Remarque : cette dfinition est celle du CSP. La dernire mouture de la dfinition europenne diffre par la fin : modifier des fonctions physiologiques en exerant une action pharmacologique, immunologique ou mtabolique . Ces prcisions ont t apportes pour rendre plus facile la distinction avec les produits voisins. Remarque : bien videmment, les mdicaments vtrinaires ne sont pas traits dans ce cours de pharmacologie mdicale.

Les mdicaments englobent donc les produits pour soigner , les produits pour prvenir les maladies (vaccins, par exemple), les agents de diagnostic in vivo (produits de contraste, par exemple) ainsi que des substances administres en dehors de toute pathologie pour modifier des fonctions organiques (contraceptifs, par exemple). Sont, de plus, en droit franais, assimils des mdicaments, c'est--dire relevant de la mme rglementation : - les produits anti-tabac supprimant lenvie de fumer ou rduisant laccoutumance au tabac (article L 5121-2 CSP) - les produits dittiques qui renferment des substances ne constituant pas elles-mmes des aliments, mais dont la prsence confre des proprits spciales recherches en thrapeutique dittique ou en faisant des repas d'preuve (article L 511-1 CSP).

5.1. Rglementation et administration

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Les produits stables prpars partir du sang et de ses composants sont, par dfinition, des mdicaments ( mdicaments drivs du sang ). Au contraire les produits sanguins labiles ne sont pas des mdicaments et relvent de lEtablissement Franais du Sang et non de la rglementation et de ladministration du mdicament.
1.3. Principes

Trois approches ont t utilises par les juristes pour dfinir le mdicament et permettre de dterminer si un produit donn est un mdicament : - le mdicament par prsentation : cest la notion essentielle, celle qui fonde la dfinition officielle. Est mdicament, ce qui est prsent au public comme tant destin traiter une maladie. C'est la revendication du fabricant qui fait le mdicament. Bien videmment cette revendication doit tre valide en raison du risque de charlatanisme - le mdicament par fonction : la qualit de mdicament rsulte des qualits intrinsques du produit et des effets qu'il provoque sur l'organisme. Ces proprits doivent, bien sr, tre vrifies. Ce principe tend la notion de mdicament au diagnostic et aux modifications des fonctions organiques - le mdicament par composition : cette approche est exclue par la dfinition officielle. La prsence d'une substance dtermine ne suffit pas qualifier le produit de mdicament (par exemple : l'eau oxygne n'est pas un mdicament en soi ; elle l'est en tant qu'antiseptique, elle ne l'est pas en tant que produit capillaire).
1.4. Frontires et difficults

Les frontires du mdicament avec les cosmtiques et les produits dittiques sont en gnral claires, car ceux-ci sont dfinis par des rglementations propres. Il en est de mme depuis 2006 pour les complments alimentaires. Ceux-ci sont dfinis comme des denres alimentaires ayant pour but de complter le rgime normal et qui constituent une source concentre de nutriments (vitamines, minraux) ou dautres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique (substances chimiquement dfinies lexception des nutriments et des substances ayant un effet exclusivement pharmacologique), seuls ou combins . Ils sont commercialiss sous diverses formes (sachets, comprims, etc.) semblables en pratique aux formes pharmaceutiques. Font galement partie des complments alimentaires des plantes ou morceaux de plantes, condition quelles ne possdent pas de proprits pharmacologiques usage exclusivement thrapeutique. La publicit pour les complments alimentaires ne doit pas comporter de revendications thrapeutiques ou de rfrences une pathologie. On retrouve les principes de la dfinition du mdicament et limportance de la revendication soutenue par le fabricant. Par contre, les formes dites pharmaceutiques ne font pas le mdicament. La frontire est encore plus incertaine avec les produits prsents comme bnfiques pour la sant , la remise en forme, l'hygine, etc. On est l la frontire entre la pathologie, le bientre, le confort et l'hygine usuelle. Il n'est donc pas tonnant que des conflits apparaissent en raison des intrts soulevs ; la sant est un vaste march et un march florissant. Mais le dplacement de la frontire a de graves consquences sanitaires et conomiques. Selon qu'un produit est ou non un mdicament, il est vendu en pharmacie ou en grandes surfaces. Des conflits juridiques opposent donc pharmaciens et distributeurs, propos notamment des antiseptiques et des vitamines. La jurisprudence franaise et europenne a maintenu ces derniers produits dans le cadre des mdicaments. Mais elle le fait au cas par cas : c'est ainsi que la Cour de Justice Europenne a estim que la prsence de menthol et camphre dans les

5.1. Rglementation et administration

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pastilles VALDA ET PULMOL ne suffisait pas en faire des mdicaments, car en quantit insuffisante par rapport au sucre et aux aromatisants. Certains ont essay de contourner la rglementation pharmaceutique en ne revendiquant pas d'effet dans les maladies ou en les revendiquant dans des prospectus ou livres indpendants du conditionnement du produit (plantes, vitamines). Ces procds ont t gnralement condamns par les tribunaux. La jurisprudence se fonde sur un arrt de la Cour de Justice Europenne (arrt Van BENNEKOM) qui dit qu'un produit est un mdicament ... chaque fois qu'il apparat, de manire mme implicite mais certaine, aux yeux d'un consommateur moyennement avis, que ledit produit devrait, eu gard sa prsentation, avoir un effet tel... que cela le fasse rentrer dans la dfinition du mdicament. Reste trouver le consommateur moyennement avis !
1.5. Typologie

Les articles L 5111-2, L 5121-1 et 5121-1-1 du Code de la Sant Publique donnent les dfinitions de 15 types de mdicaments. Cest ainsi que lon entend par : 1 Prparation magistrale, tout mdicament prpar extemporanment en pharmacie selon une prescription destine un malade dtermin . Le mdecin doit indiquer la composition du mdicament, la forme pharmaceutique, ventuellement des procds de fabrication ainsi que lidentit du malade. Le mdicament est individuel. Etant donn loffre de lindustrie pharmaceutique, la non disponibilit des principes actifs modernes, sans compter le manque de formation des praticiens, les prparations magistrales sont tombes largement en dsutude, sauf en dermatologie et dans quelques cas particuliers. 2 Prparation hospitalire, tout mdicament prpar sur prescription mdicale et selon les indications de la pharmacope en raison de l'absence de spcialit pharmaceutique disponible ou adapte, dans la pharmacie usage intrieur d'un tablissement de sant et destin tre dispens un ou plusieurs patients dans ledit tablissement Cette disposition correspond des pratiques des pharmacies hospitalires. Elle a pour but de pallier certaines carences industrielles, notamment dans le domaine des mdicaments pdiatriques ou des produits non rentables. Elle est limitative pour viter que les hpitaux se transforment en tablissements de fabrication de mdicaments. En pratique, la prescription, lusage limit ltablissement et la rfrence la pharmacope en labsence de formulaire ad hoc, ne sont pas toujours strictement respects. 3 Prparation officinale, tout mdicament prpar en pharmacie selon les indications de la pharmacope et destin tre dispens directement aux patients approvisionns par cette pharmacie . Il sagit de mdicaments maison imagins et fabriqus (dans le cadre de la pharmacope) par un pharmacien et proposs par lui dans son officine ses seuls clients (du DAKIN maison, par exemple). Cette pratique est devenue rare. 4 Produit officinal divis, toute drogue simple, tout produit chimique ou toute prparation stable dcrite par la pharmacope, prpars l'avance par un tablissement pharmaceutique et diviss soit par lui, soit par la pharmacie d'officine qui le met en vente, soit par une pharmacie usage intrieur . Il sagit de mdicaments traditionnels inscrits la pharmacope, tels lalcool iod, le DAKIN, etc. La production est industrielle, le pharmacien se contentant le cas chant de les conditionner en units de vente.

5.1. Rglementation et administration

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5 Spcialit pharmaceutique, tout mdicament prpar l'avance, prsent sous un conditionnement particulier et caractris par une dnomination spciale . Tout mdicament n'est donc pas une spcialit . Bien noter les 3 critres qui font la spcialit : la fabrication industrielle, en srie ; le conditionnement, botage, notice, etc. ; le nom de marque, nom dpos, nom commercial ou encore nom de fantaisie. Les spcialits pharmaceutiques reprsentent lessentiel des mdicaments aujourdhui utiliss. 6 Spcialit gnrique dune spcialit de rfrence, celle qui a la mme composition qualitative et quantitative en principe actif, la mme forme pharmaceutique et dont la bioquivalence avec la spcialit de rfrence est dmontre par des tudes de biodisponibilit appropries . La spcialit de rfrence est couramment appele princeps (voir chapitre 5.4.). 7 Mdicament immunologique, tout mdicament consistant en : a) allergne, dfini comme tout produit destin identifier ou provoquer une modification spcifique et acquise de la rponse immunologique un agent allergisant b) vaccin, toxine ou srum, dfinis comme tout agent utilis en vue de provoquer une immunit active ou passive ou en vue de diagnostiquer l'tat d'immunit . Ce domaine est pratiquement entirement industrialis, mais correspond une activit spcifique, mme si les fabricants font souvent partie de grands groupes pharmaceutiques.
Remarque : les ASPI constituent un cas trs particulier qui touche aux prparations magistrales et aux mdicaments immunologiques.

Les ASPI sont des allergnes prpars spcialement pour un seul individu et utiliss en dsensibilisation en allergologie. Seules les personnes autorises nominalement par lAFSSAPS peuvent les fabriquer ; elles doivent tre mdecin, pharmacien ou scientifique immunologiste ou allergologue et avoir une exprience professionnelle dans le domaine. Elles peuvent oprer dans des officines pharmaceutiques, des instituts ou des entreprises industrielles. Cette autorisation est dlivre sur avis de lAcadmie nationale de mdecine, pour une dure de cinq ans renouvelable. Elle est accompagne de projets de fiches dinformation pour les professionnels de sant et les patients ainsi que de modle de carnet de traitement destin tre remis au patient. 8 Mdicament radiopharmaceutique, tout mdicament qui, lorsqu'il est prt l'emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs, dnomms radionuclides, incorpors des fins mdicales . Cette catgorie, ainsi que les trois suivantes, appartient un domaine trs particulier, celui des mdicaments contenant des isotopes radio-actifs. Ils sont soumis par ailleurs la rglementation des produits radio-actifs. 9 Gnrateur, tout systme contenant un radionuclide parent dtermin servant la production d'un radionuclide de filiation obtenu par lution ou par toute autre mthode et utilis dans un mdicament radiopharmaceutique . 10 Trousse, toute prparation qui doit tre reconstitue ou combine avec des radionuclides dans le produit radiopharmaceutique final . 11 Prcurseur, tout autre radionuclide produit par le marquage radioactif d'une autre substance avant administration . 12 Mdicament homopathique, tout mdicament obtenu partir de produits, substances ou compositions appels souches homopathiques , selon un procd de fabrication homopathique dcrit par la pharmacope europenne ou dfaut par les pharmacopes

5.1. Rglementation et administration

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actuellement utilises de faon officielle dans un Etat Membre. Un mdicament homopathique peut contenir plusieurs principes . Le mdicament homopathique est donc bien un mdicament mais ce nest pas un mdicament comme les autres. La rglementation qui le rgit est de source europenne et comporte des dispositions spcifiques qui adaptent la rglementation gnrale des mdicaments ce cas particulier. 13 Prparation de thrapie gnique, tout mdicament servant transfrer du matriel gntique et ne consistant pas en des cellules dorigine humaine ou animale. Ces prparations sont prpares lavance et dispenses sur prescription mdicale un ou plusieurs patients. Elle font lobjet dune autorisation de lAFSSAPS pour une indication thrapeutique donne . 14 Prparation de thrapie cellulaire xnognique, tout mdicament consistant en des cellules dorigine animale et leurs drivs utiliss des fins thrapeutiques, y compris les cellules servant transfrer du matriel gntique, quel que soit leur niveau de transformation. Ces prparations sont prpares lavance et dispenses sur prescription mdicale un ou plusieurs patients. Elles font lobjet dune autorisation de lAFSSAPS pour une indication thrapeutique donne . 15 Mdicament exprimental tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment ou utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale .

2. STRUCTURES ADMINISTRATIVES
2.1. Union Europenne 2.1.1. Agence Europenne du Mdicament

LAgence Europenne du Mdicament (EMEA) est situe Londres. Cet organisme est dirig par un conseil dadministration compos de reprsentants des tats membres de lUnion et par un directeur gnral. Son personnel a le statut de fonctionnaire europen. Lagence dispose dune comptence technique en matire dautorisation de mise sur le march (AMM) et de pharmacovigilance. Elle est charge dtablir et de mettre jour une banque de donnes sur le mdicament, accessible au grand public. Cest un organisme consultatif dvaluation qui met des avis. Ceux-ci sont labors selon des procdures complexes, par des commissions et des groupes de travail (AMM, pharmacovigilance, etc.) composes de reprsentants des autorits nationales comptentes (en France, lAFSSAPS) et assistes dexperts.
2.1.2. Commission Europenne

La Commission Europenne de Bruxelles prend les dcisions de mise sur le march et de police sanitaire (en cas de problme de pharmacovigilance) sur avis de lAgence Europenne. Elle labore la rglementation europenne, soumise au Parlement europen et au conseil des ministres. Elle bnficie des avis de comits dexperts, comit permanent pour les questions techniques, comit de transparence pour les questions conomiques.

5.1. Rglementation et administration 2.1.3. Cour Europenne de Justice

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Les contentieux sont du ressort de la Cour Europenne de Justice qui sige Luxembourg.
2.2. Conseil de lEurope

Sigeant Strasbourg, le Conseil de lEurope dont la composition est plus large que celle de lUnion Europenne, est un organisme intergouvernemental de concertation et de collaboration. Dans le domaine pharmaceutique, il labore la Pharmacope Europenne dont les normes simposent aux tats de lUnion et sont retranscrites dans les pharmacopes nationales.
2.3. France 2.3.1. Au niveau national 2.3.1.1. Haute Autorit de Sant (HAS)

La Haute Autorit de Sant est une autorit administrative indpendante. Cest donc un organisme public soumis aucune tutelle, ni pouvoir hirarchique, ni contrle gouvernemental. Ses missions sont : - dvaluer lutilit mdicale de lensemble des actes, prestations et produits de sant pris en charge par lassurance maladie. Le service mdical rendu (SMR) sera compar tout autre pratique mdicale, mdicaments et autres dispositifs - de mettre en uvre la certification des tablissements de sant - de promouvoir les pratiques et le bon usage des soins auprs des professionnels de sant et du grand public. Autrement dit, la HAS a : - un rle sanitaire en valuant lutilit mdicale de chaque mdicament (actes et produits de sant) ; en tablissant par comparaison le service rendu respectivement par les diffrentes thrapeutiques et en diffusant des recommandations (rfrentiels) ; en fixant le cadre de linformation et de la publicit - un rle social en rendant des avis concernant le remboursement des mdicaments par les organismes sociaux. La HAS est un organisme consultatif, elle claire les pouvoirs publics . Les dcisions restent dordre ministriel. Elle met des avis et des recommandations, indpendants, impartiaux et faisant autorit . Faisant autorit, mais que seule la sanction ministrielle peut rendre contraignante. Ces avis et recommandations ne peuvent pas faire lobjet dun rexamen par une autre structure. La HAS est constitue dun collge de huit membres nomms pour six ans et renouvelables une seule fois ; deux le sont par le Prsident de la Rpublique, deux par le Prsident du Snat, deux par le Prsident de lAssemble Nationale et deux par le Prsident du Conseil Economique et Social. Lappartenance la HAS est exclusive de toute autre activit professionnelle. Les avis et les recommandations sont prpars avant adoption par le collge, par sept commissions places chacune sous la prsidence dun de ses membres : 1 - valuation des actes professionnels ; 2 - valuation des mdicaments ; 3 - valuation des dispositifs et technologies de sant ; 4 - primtre des biens et services remboursables ; 5 - valuation des

5.1. Rglementation et administration

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stratgies de sant ; 6 - qualit de linformation mdicale et diffusion ; 7 - certification des tablissements de sant. Le mdicament est concern par les commissions 2, 4, 5 et 6. La HAS est une grosse structure place sous lautorit dun prsident et dun directeur gnral. Elle emploie plus de trois cents agents permanents et bnficie du concours de plusieurs milliers dexperts. Elle est dote de lindpendance financire. Commentaires : la Haute Autorit de Sant a t cre par une loi de rforme de la Scurit Sociale et figure dans le Code de la Scurit Sociale, bien quelle ait un rle capital de pilotage en Sant Publique. Ceci montre bien la priorit accorde la rgulation des comptes de lassurance maladie (voir chapitre 5.7.).
2.3.1.2. Ministre de la Sant

Le ministre de la Sant a une comptence gnrale au point de vue rglementaire et sanitaire. Il est le garant de la Sant Publique, dfinit et conduit la politique de Sant Publique. Dans le domaine du mdicament, il est directement comptent pour sa distribution (grossistes et pharmacies) et dispose de linspection de la pharmacie. Il exerce la tutelle de lAFSSAPS et participe au CEPS. Ladministration centrale comptente est la Direction Gnrale de la Sant (DGS).
2.3.1.3. Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS)

LAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS) exerce les comptences techniques denregistrement, de contrle et dinspection. Comme en tmoigne son appellation, elle a essentiellement une mission de police sanitaire en matire de mdicament et de pharmacie (hors les officines). Elle est en charge, notamment, des autorisations de mise sur le march (AMM) et du systme national de pharmacovigilance des mdicaments, des autorisations et de la surveillance des tablissements de fabrication, du contrle des essais cliniques et de la publicit. Le directeur gnral prend les dcisions souverainement au nom de lEtat en matire dautorisation de mise sur le march, sans recours hirarchique possible. Les autres dcisions sont prises par dlgation ministrielle. LAgence sappuie sur les avis de nombreuses commissions dexperts et de groupes de travail. Les principales commissions relatives au mdicament sont la Commission dAutorisation de Mise sur le March, la Commission Nationale de Pharmacovigilance, la Commission Nationale des stupfiants et psychotropes et la Commission de la publicit des produits de sant. LAgence est un tablissement public caractre administratif, jouissant de lautonomie budgtaire et de gestion, sous tutelle ministrielle. Elle est administre par un Conseil dAdministration (o figurent des reprsentants de lEtat et du personnel ainsi que des personnalits) ; elle est dirige par un Directeur Gnral. Ses comptences stendent en dehors du mdicament et de la pharmacie, aux ractifs de diagnostic mdical in vitro, aux dispositifs mdicaux et lhmovigilance.
2.3.1.4. Ministre des Affaires Sociales et les Caisses Nationales dAssurance Maladie

Le ministre des Affaires Sociales est comptent en matire de protection sociale et dassurance maladie, notamment en ce qui concerne le remboursement des mdicaments. Ladministration centrale correspondante est la Direction de la Scurit Sociale (DSS).

5.1. Rglementation et administration

339

Dans ce domaine, les caisses nationales (CNAMTS, caisse nationale dassurance maladie des travailleurs salaris, MSA, mutualit sociale agricole, CANAM, caisse nationale dassurance maladie et maternit des travailleurs non-salaris des professions non agricoles) grent lassurance maladie dans un cadre dobjectifs dfinis annuellement par le Parlement et le gouvernement (loi sur le financement de la protection sociale, LFSS), (voir chapitre 4.7.). Elles concluent avec les syndicats reprsentatifs des professions de sant des conventions qui simposent aux praticiens qui soignent des assurs sociaux. Ces conventions pluriannuelles comportent des dispositions sanitaires et conomiques concernant les mdicaments remboursables.
2.3.1.5. Comit Economique des Produits de Sant

Les conditions conomiques de mise sur le march et de remboursement des mdicaments remboursables sont fixes par le Comit Economique des Produits de Sant (CEPS). Le CEPS est un organisme administratif qui rassemble les ministres concerns (Sant, Affaires sociales, Economie, Industrie), les caisses nationales dassurance maladie et lunion des organismes dassurance maladie complmentaire . Les missions du CEPS (voir chapitre 5.7.) sont de : - fixer les prix des mdicaments remboursables par lassurance maladie au niveau le plus avantageux possible pour la collectivit des assurs sociaux - suivre lvolution des dpenses de mdicaments et vrifier le respect de lONDAM (voir chapitre 5.7.) - veiller lapprovisionnement satisfaisant du march. Les ministres de la sant, de la scurit sociale, de lconomie et de lindustrie notifient tous les ans les orientations relatives la politique conomique du mdicament que le CEPS est charg de mettre en uvre et aux moyens propres assurer le respect de lobjectif national des dpenses dassurance maladie (ONDAM).
2.3.1.6. Autres structures administratives

La comptence conomique est dune manire gnrale assure par le ministre de lconomie et des finances, et sa Direction Gnrale de la Concurrence, de la Consommation et de la Rpression des Fraudes (DGCCRF). Le ministre de lIndustrie (Direction Gnrale des Stratgies Industrielles, DGSI) est en charge des aspects proprement industriels.
2.3.2. Au niveau rgional

Les Agences Rgionales dHospitalisation (ARH) ont pour mission dorganiser et de rguler les tablissements dhospitalisation de leur rgion administrative. Cest ainsi quelles ont pour comptences les autorisations douvertures dtablissements (ou leurs fermetures), de crations de lits (ou leurs suppressions), de limplantation des matriels lourds, dapprobation de leurs budgets et de la rpartition des crdits. Cest par le biais budgtaire que les ARH ont t amenes soccuper du mdicament. La pharmacie et le cot de linnovation sont en effet des postes importants de dpenses pour les tablissements. Des initiatives de natures diverses ont ainsi t prises par les ARH (groupes de travail, observatoires, rseaux, comits, etc.). Un pas de plus a t fait par la cration dObservatoires Rgionaux des Mdicaments. Ces organismes ne concernent cependant que les tablissements ayant pass avec lARH un

5.1. Rglementation et administration

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contrat de bon usage des mdicaments (voir chapitres 5.5 et 5.7.) dont la gnralisation est cependant inluctable. Ils sont composs de reprsentants des Comits du mdicament des tablissements de soins (COMEDIMS, cf. 2.2.3.). Ils peuvent crer des commissions et des groupes de travail. Cest une structure de conseil de lARH. Les observatoires ont pour mission le suivi et lanalyse des pratiques de prescription. Ils sintressent particulirement aux protocoles thrapeutiques, leur tablissement et leur mise en uvre. Ceci concerne surtout les mdicaments onreux ou innovants, ce qui va souvent ensemble. Commentaires : les observatoires rgionaux constituent une tentative typique de concilier une rgulation mdicalise des pratiques avec un objectif de matrise comptable des dpenses (voir chapitre 5.7.). Il est trop tt pour savoir quels en seront les rsultats. Les Unions Rgionales des Caisses dAssurance Maladie (URCAM) ont des proccupations analogues portant sur la consommation et les dpenses pharmaceutiques en relation avec leurs justifications et le respect des rfrentiels (voir chapitre 5.8.). Elles ont leur propre plan de travail. Elles sintressent surtout aux pratiques de ville. Les Centres Rgionaux de Pharmacovigilance (CRPV) ont un rle de recueil et dinformation propos des effets indsirables des mdicaments. Ils sont les correspondants et les consultants des mdecins praticiens (voir chapitre 5.6.). Les Centres dEtudes et dInformation sur la Pharmacodpendance (CEIP) jouent un rle analogue (voir chapitre 5.6.).
2.3.3. Au niveau local

On ne trouve de structures spcifiques au mdicament qu lhpital. Les initiatives ont dabord t locales, le premier exemple tant le Comit des Mdicaments du CHU de Bordeaux cr en 1972. Ce nest que longtemps aprs que la rglementation les a gnraliss et rendus obligatoires. La Commission des Mdicaments et Dispositifs Mdicaux Striles (COMEDIMS) participe par ses avis llaboration : - de la politique du mdicament au sein de ltablissement - de la liste des mdicaments dont lutilisation est prconise dans ltablissement (voir chapitre 5.7.) - des recommandations en matire de prescription et de bon usage des mdicaments (voir chapitre 5.8.) et de lutte contre la iatrognie mdicamenteuse. Les membres de la commission, dont la composition, fixe par dcret, comprend des mdecins, des pharmaciens, un infirmier ou une infirmire et, le cas chant, les reprsentants des diffrentes vigilances, sont dsigns par le directeur de ltablissement.

3. CLASSEMENT DES MEDICAMENTS Le droit commun est que les mdicaments sont librement accessibles, chacun peut les obtenir sans ordonnance chez le pharmacien. Toutefois, des considrations de sant publique, telles que la dangerosit particulire de certains mdicaments, leurs difficults dutilisation, la ncessit dune surveillance mdicale,

5.1. Rglementation et administration

341

justifient que des restrictions soient apportes par la rglementation ce principe de libre accs. Puisquil sagit de la limitation dun droit, les substances et les mdicaments concerns sont nommment dsigns (principe de la liste positive). Ces mdicaments ne sont obligatoirement dlivrs que sur dcision crite (lordonnance) dun professionnel de sant habilit. La nature et limportance des restrictions sont videmment variables selon les produits, qui sont pour cela classs en diffrentes catgories. Les principes de la classification rsultent de la directive europenne 92/26 et sont donc identiques dans toute lUnion. Ceci nempche pas la ncessit dun accord au coup par coup pour le classement dun produit particulier ; en labsence dun tel consensus, le classement peut diverger dun pays lautre (une spcialit donne peut ncessiter ou non une ordonnance, par exemple). En ce qui concerne les spcialits pharmaceutiques, ce classement figure dans lautorisation de mise sur le march (AMM). On distingue des mdicaments prescription obligatoire et des mdicaments prescription restreinte.
3.1. Mdicaments prescription obligatoire

La dlivrance dun mdicament prescription obligatoire demande la prsentation dune ordonnance crite tablie par un professionnel de sant. Les rgles de prescription varient selon les catgories (voir chapitre 5.5.). Il en existe trois catgories (et quatre listes).
3.1.1. Mdicaments lists

Cette premire catgorie concerne les mdicaments qui contiennent une ou plusieurs substances vnneuses . Les substances vnneuses sont des substances dangereuses relevant de types divers (toxique, nocif, corrosif, irritant, cancrogne, tratogne, mutagne). Ce concept est trs gnral, il concerne toutes les substances naturelles ou chimiques. Les substances vnneuses sont rglementairement inscrites sur une liste . Il existe deux, listes : liste I et liste II. La liste I comprend les substances prsentant les risques les plus levs. Du classement des substances vnneuses rsulte automatiquement celui des mdicaments qui les contiennent. Il existe donc deux listes pour les mdicaments : liste I et liste II. Les mdicaments de la liste I, dits anciennement toxiques , ont une toxicit intrinsque forte. Ils peuvent provoquer des effets toxiques ou indsirables graves doses dpendant. Leur administration demande une surveillance mdicale. Ils peuvent prsenter des risques srieux de potentialisation avec dautres mdicaments couramment associs. Les mdicaments de la liste II, dits anciennement dangereux , ont une toxicit intrinsque plus faible. Leur administration peut saccommoder dune surveillance mdicale moins troite. Les risques deffets toxiques ou indsirables graves et les risques de potentialisation sont plus faibles. Le classement en liste I ou II procde dun arrt du Ministre charg de la Sant, sur proposition du directeur de lAFSSAPS. Pour les prparations magistrales, les mdicaments officinaux ou hospitaliers, la prsence dune substance liste entrane obligatoirement le classement en liste I ou II et lapplication de la rglementation affrente. En ce qui concerne les spcialits (qui contiennent souvent des molcules originales non rpertories), le classement est fait au moment de la dlivrance de lautorisation de mise sur le march (AMM). Toutefois, les doses unitaires faibles ou les petits conditionnements peuvent tre exempts de cette inscription et des consquences qui en dcoulent comme lobligation de prescription. Cette exonration est dcide par le ministre charg de la Sant, sur proposition du

5.1. Rglementation et administration

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directeur de lAFSSAPS aprs avis de lAcadmie de Pharmacie, de la commission dAMM et de la commission nationale des stupfiants et psychotropes. Lutilisation des substances vnneuses nest pas forcment pharmaceutique. Leur dfinition et leur classement ont une valeur gnrale. Cest ainsi quelles peuvent tre employes dans lindustrie ou pour le mnage. De mme, doses exonres, elles entrent dans la composition de cosmtiques et de produits dhygine corporelle, rpondant alors la rglementation propre ces produits.
3.1.2. Stupfiants

Il ny a pas de dfinition rglementaire des stupfiants, sinon quil sagit des substances classes ainsi par un accord international, la convention de Vienne. Ce sont celles susceptibles dentraner des toxicomanies. Cest donc par accord international quest tablie une liste spciale. Cette liste des stupfiants peut tre ventuellement complte par les autorits nationale en ce qui concerne les conditions de prescription et de dlivrance (exemple : buprnorphine). Toute production, fabrication, commerce, dtention ou usage sont interdits, sauf autorisation spciale, notamment pour les besoins pharmaceutiques. Tout mdicament contenant une de ces substances est soumis la rglementation des stupfiants.
3.1.3. Psychotropes

La convention de Vienne soumet de mme les psychotropes (substances agissant sur le psychisme) une rglementation spciale concernant leur fabrication, leur commerce, leur dtention et leur usage visant prvenir les msusages et les trafics illgaux. Lavantage de ce classement est lharmonisation de la lutte internationale contre les abus. Par contre, ce classement na pas ou peu de consquences pour la pratique courante par rapport au listage, auquel les psychotropes sont habituellement soumis. La remise dchantillons aux professionnels de sant est interdite.
3.2. Mdicaments prescription restreinte

Le classement en mdicaments prescription restreinte peut ventuellement se surajouter au classement en mdicaments prescription obligatoire. Ces nouvelles restrictions ne peuvent tre uniquement imposes que pour des raisons de sant publique, et non conomiques. Cette deuxime classification est galement inscrite pour les spcialits, dans lAMM. Elle comporte cinq catgories non exclusives lune de lautre.
3.2.1. Mdicaments rservs lusage hospitalier

Le mdicament ne peut tre utilis qu lhpital. La prescription ne peut tre que le fait dun mdecin hospitalier et la dlivrance dun pharmacien hospitalier. La restriction est justifie par les caractristiques pharmacologiques, le degr dinnovation ou des motifs de sant publique : il sagit essentiellement de mdicaments nouveaux, difficiles administrer ou surveiller, comportant des risques de msusage et surtout utiliss uniquement dans des pathologies traites lhpital.
3.2.2. Mdicaments prescription hospitalire

En raison de la ncessit de moyens adapts au diagnostic de laffection ou au suivi de la thrapeutique, des caractristiques pharmacologiques du produit, de son degr dinnovation

5.1. Rglementation et administration

343

ou encore de motifs de sant publique, certains mdicaments ne peuvent tre prescrits qu lhpital par un praticien hospitalier. Les malades, par contre, peuvent suivre leurs traitements de manire ambulatoire ; les mdicaments sont disponibles dans les officines de ville.
3.2.3. Mdicaments prescription initiale hospitalire

La premire prescription doit obligatoirement tre faite par un mdecin hospitalier ; son renouvellement peut tre effectu par nimporte quel praticien. Il peut tre fix un dlai audel duquel une nouvelle prescription hospitalire est obligatoire. Les mdicaments sont dlivrs par les officines de ville (sauf les antirtroviraux pour lesquels il existe un double circuit, ville et hpital). La restriction est justifie, chez ces malades ambulatoires, par la ncessit dun diagnostic par des moyens adquats ou par celle dune surveillance particulire.
3.2.4. Mdicaments ncessitant une surveillance particulire

La prescription et son renouvellement sont subordonns la ralisation dexamens priodiques, dont la nature et la frquence sont prcises. Leur ralisation doit tre atteste sur lordonnance. Ces examens concernent le suivi des effets du traitement et la prvention deffets nocifs.
3.2.5. Mdicaments ncessitant une comptence particulire

La prescription de certains mdicaments et/ou son renouvellement, peut tre rserve une catgorie particulire de praticiens qualifis (spcialistes hospitaliers et/ou libraux), en raison des risques de msusage ou de la technicit de leur emploi.
Remarque : les trois premires catgories de mdicaments prescription restreinte dune part, les deux dernires dautre part, ne sont pas exclusives les unes des autres.

4. ETABLISSEMENTS PHARMACEUTIQUES La fabrication, limportation, lexportation, le stockage, la distribution, lexploitation des spcialits pharmaceutiques et autres mdicaments ne peuvent tre effectus que dans des tablissements pharmaceutiques. Les tablissements pharmaceutiques qui doivent rpondre des normes particulires, sont autoriss et inspects par lAFSSAPS. Ils dpendent dune socit proprit dun pharmacien ou comportant dans sa grance ou sa direction gnrale, un pharmacien appel pharmacien responsable . Celui-ci est personnellement responsable du respect de la rglementation pharmaceutique.

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

344

CHAPITRE 5.2.

METHODES DEVALUATION DES MEDICAMENTS

La valeur, cest le caractre de ce qui a les qualits requises ou de ce qui produit leffet voulu. Evaluer, cest dterminer la valeur dune chose. Au cours de son existence, un mdicament est soumis de multiples valuations : on en considrera ici sept. Dans ce chapitre, seront exposes les mthodes qui permettent dy procder ; il aura donc un caractre scientifique et technique. Par la suite, ces valuations seront situes dans la vie du mdicament dun point de vue rglementaire et leur intrt pour la pratique mdicale sera prcis.

1. EVALUATION PHARMACEUTIQUE Lvaluation pharmaceutique a pour objet de sassurer de la qualit pharmaceutique. Autrement dit, le mdicament tel quil est remis au malade, doit tre bien ce quil prtend tre. Cest le domaine par excellence de la pharmacie et des pharmaciens. On se bornera ici quelques indications succinctes. La qualit pharmaceutique porte sur : - lorigine des principes actifs et des excipients, les mthodes de synthse chimique ou les procds dextraction et de purification partir de matriels biologiques - les mthodes de fabrication et de mise en forme pharmaceutique - les mthodes de contrles tous les stades de fabrication, la qualit des ingrdients, la nature et la teneur maximale des impurets - la conservation et la premption ; la stabilit du produit est dtermine par des essais de vieillissement acclrs en conditions extrmes ou en vraie grandeur. La date de premption figure en clair sur le conditionnement - les conditionnements : ils sont enregistrs et comportent un certain nombre de mentions lgales. La fabrication dun mdicament comporte deux tapes : - la fabrication des matires premires, principes actifs et excipients, dans des usines chimiques - la fabrication du mdicament (mise en forme pharmaceutique) dans des usines pharmaceutiques . Des rgles de bonnes pratiques de fabrication , dictes par lAFSSAPS, doivent tre respectes. Ce sont des procdures qui garantissent que le rsultat sera conforme lattente. Ces deux types dusines sont distincts et souvent trs loigns ; il y a en gnral une ou deux usines chimiques pour un principe actif donn dans le monde tandis que les usines pharmaceutiques sont nationales ou au moins rgionales.

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

345

Chez le fabricant, la qualit pharmaceutique est vrifie par le pharmacien responsable , qui est seul habilit librer les lots. Le respect de la qualit pharmaceutique est contrl en France par lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS). Elle dispose pour cela dun corps dinspection et de laboratoires danalyse (Paris, Montpellier). Elle peut exiger des modifications dans les processus de fabrication ou des amnagements dans les usines. Elle demande le retrait des lots qui prsenteraient une anomalie, quelle que soit la gravit de celleci. La qualit pharmaceutique des mdicaments disponibles dans les officines franaises est donc rigoureusement vrifie et ne pose pas, en rgle, de problme sanitaire grave. Il nen est pas de mme ailleurs, notamment dans les pays en dveloppement. Les contrefaons connaissent en effet une extension inquitante et constituent au niveau mondial un rel danger (notamment travers les ventes sur Internet).

2. EVALUATION PRECLINIQUE Lvaluation dite prclinique seffectue in vitro ou sur les animaux de laboratoire. Elle prcde normalement ladministration lhomme. Lvaluation prclinique est soumise au respect des Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). Elles sont destines garantir la qualit et lintgrit des rsultats des essais. Elles concernent lorganisation du laboratoire et les conditions dans lesquelles ces essais sont prvus, raliss et rapports (article L 5121-7). Leurs principes sont fixs par arrt du Ministre charg de la Sant sur proposition du directeur de lAFSSAPS.
2.1. Evaluation toxicologique

On recherche ici un certain nombre deffets nocifs que sont susceptibles de provoquer les principes actifs et de manire gnrale, les substances chimiques. Le mtier de toxicologue est pratiqu par des vtrinaires, des pharmaciens et quelques mdecins dans des centres spcialiss. Dune manire schmatique, lvaluation toxicologique soulve deux problmes qui ne sont pas toujours aisment rsolubles. Le premier est celui de la transposition des rsultats lhomme. La sensibilit despce et les diffrences de mtabolisme expliquent lexistence de faux positifs (qui peuvent conduire rejeter une substance intressante) et de faux ngatifs (qui peuvent rassurer tort). On essaie de se mettre labri de ces inconvnients en multipliant les espces animales et les tests. Mais, linterprtation en cas de discordances nen est que plus dlicate. Le second problme est celui des mtabolites. Ce sont eux qui provoquent parfois les effets nocifs. Il faut donc sassurer que ceux qui existent chez lhomme, sont galement prsents chez lanimal ou sont essays sur les tests in vitro. L'existence d'une toxicit particulire, de tests positifs de mutagnse, cancrognse ou tratognse nexclut pas forcment la substance ; elle est mettre en balance avec l'intrt thrapeutique potentiel, compte tenu des difficults de transposition l'homme et de lalternative thrapeutique existante. Ceci explique que lon utilise des anticancreux qui sont certainement mutagnes et cancrignes et mme, sous condition de mise en place dune

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

346

contraception efficace, des substances fortement tratognes (par exemple, rtinodes, thalidomide). En ralit, mme sans parler des effets toxiques fortes doses, beaucoup de mdicaments prsentent un risque faible de cancers (hormones) ou de malformations embryonnaires (anti-pileptiques). La mme problmatique peut dailleurs tre dveloppe pour tous les xnobiotiques utiliss par lhomme divers titres. Lexigence relativement ancienne dexplorer la toxicit ventuelle des substances susceptibles de devenir un mdicament, est maintenant tendue tout xnobiotique quelle que soit son utilisation, du moment que cest chez lhomme. Reste le problme des substances anciennes. Si celles qui constituent des principes pharmaceutiques actifs ont t largement revues au fil des validations , il nen est pas de mme des autres produits chimiques industriels ; cette question donne lieu dpres dbats entre autorits et fabricants.
2.1.1. Toxicologie

La toxicologie recherche les effets nocifs des xnobiotiques en fonction des doses.

La toxicologie exprimentale sur les systmes biologiques et l'animal cherche prvoir les manifestations nuisibles chez l'homme. Classiquement on distingue : - la toxicit aigu : cest la recherche de la mortalit animale due une dose unique (en particulier, la DL50, dose qui tue la moiti des animaux). Elle sert dterminer la fourchette de dose utilisable - la toxicologie subaigu et la toxicit chronique : cest ladministration continue de la substance pendant quelques jours quelques annes suivant le produit et la dure de son utilisation chez l'homme. Elles permettent d'apprcier la tolrance d'un traitement prolong. On tudie 3 doses chez au moins 2 espces - la toxicit locale : ce sont les ractions nocives au point dadministration. On a maintenant de plus en plus recours des essais sur cultures de cellules.
2.1.2. Mutagnse

La mutagnse est la proprit de certains xnobiotiques de provoquer des mutations au sein du gnome.

Il existe de multiples tests in vitro de mutagnse. On en utilise toujours une batterie.


2.1.3. Cancrognse

La cancrogense est la proprit de certains xnobiotiques de provoquer l'apparition de tumeurs.

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

347

Les tudes de cancrognse portent sur plusieurs espces animales et plusieurs doses. Elles sont longues (3 5 ans), coteuses, difficiles et leur fiabilit est loin d'tre assure. L'interprtation des rsultats et leur extrapolation l'homme sont souvent dlicates. Elles ne sont donc pas entreprises systmatiquement. On les rserve certains cas, si le produit appartient une srie chimique suspecte, s'il est mutagne ou s'il doit tre utilis de manire prolonge.
2.1.4. Fonctions de reproduction

On recherche les effets dune nouvelle substance sur : - la fertilit (nombre d'accouplements, rsorption in utero...) - la tratogense (apparition de malformations) - les pathologies du foetus, la mise bas et les troubles nonataux. Les tudes doivent porter sur plusieurs espces animales et inclure les mtabolites.
2.2. Evaluation pharmacocintique et pharmacodynamique prcliniques

Lvaluation pharmacocintique et pharmacodynamique de toute nouvelle substance a pour objet son devenir (pharmacocintique) et ses effets (pharmacodynamie) chez ltre vivant. Cest le domaine de la pharmacologie exprimentale ou fondamentale. Traditionnellement, les tudes sont faites chez lanimal vivant et sur plusieurs espces. On utilise des systmes biologiques de plus en plus simples et de plus en plus sophistiqus (de lorgane isol la culture de tissus ou de cellules). On en arrive ainsi la notion de cible qui peut tre un rcepteur, une enzyme, un canal ionique, etc. Lobjectif est de prvoir ou de comprendre ce qui se passe chez lhomme. On retrouve videmment ici les mmes problmes de transposition conduisant aux mmes incertitudes quen toxicologie.

3. EVALUATION CLINIQUE : ESSAIS CLINIQUES

On appelle essais cliniques lexprimentation des mdicaments chez lhomme.

Exprimenter les mdicaments chez lhomme est invitable (lexprimentation animale et in vitro ne permet que des prvisions) et indispensable (on ne peut pas prescrire et administrer un mdicament dont on ne connat pas les effets bnfiques et nocifs). Ils ont pour objectif gnral de montrer quune substance possde les qualits ncessaires pour devenir un mdicament. Les essais cliniques sont troitement encadrs et codifis au point de vue technique, thique et rglementaire. Cet encadrement ainsi que les mthodologies utilises, font lobjet dun consensus international pouss.

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

348

On appelle :

promoteur :

la personne physique ou morale (laboratoire pharmaceutique, organisme de recherche, tablissement hospitalier) qui prend linitiative de lessai et lorganise investigateur : la personne physique qui ralise lessai ou participe sa ralisation la demande dun promoteur.

Il est classique de distinguer trois catgories dessais cliniques ; comme elles se succdent dans le temps, on parle de phases .
3.1. Essais de phase I

Les essais de phase I constituent les premires administrations dune substance chez lhomme. Leur objectif est de dterminer les effets toxiques dose dpendants et la dose maximale tolre. Les essais de phase I sont effectus chez des volontaires sains . Ce terme classique ne figure pas dans la rglementation tant donn limpossibilit de dfinir la bonne sant et la maladie. Un examen mdical pralable est exig et seules les personnes ne prsentant pas danomalies cliniques ou biologiques, sont ligibles. Les essais de phase I consistent en ladministration unique de doses croissantes chez des sujets diffrents (une seule administration par sujet). La premire dose est dtermine daprs les rsultats des exprimentations prcliniques, de manire ne provoquer aucun effet. On augmente ensuite les doses jusqu lapparition deffets. On va, en principe, jusqu la dose maximale tolre ; le point darrt dpend essentiellement de la nature des effets constats. On profite de ces administrations pour observer les effets pharmacodynamiques et dterminer les principaux paramtres pharmacocintiques. Les essais de phase I ne sont autoriss quen des lieux spcialiss et sous la responsabilit de mdecins qualifis. Ils comportent en effet quelles que soient les prcautions qui les entourent, une part dincertitude et de risque.
3.2. Essais de phase II

Les essais de phase II constituent les premires administrations chez les malades. Ils portent donc sur des patients atteints de laffection sur laquelle la substance tudie est suppose, daprs les rsultats de lvaluation prclinique, tre potentiellement active. Ces malades sont slectionns daprs des critres rigoureux de diagnostic de laffection, de degr dvolution et dabsence de risque particulier. Ils sont obligatoirement volontaires. Les essais de phase II ont pour objectif de dterminer lindication, la voie et la forme dadministration, la posologie et la dure du traitement. Les effets de phase II se dcomposent eux-mmes en deux tapes : - les essais de phase II prcoce ou II a : observation des effets pharmacodynamiques et ventuellement toxiques, ainsi que de la pharmacocintique administrations uniques ou de courte dure, plusieurs doses - les essais de phase II tardive ou II b : recherche dune activit thrapeutique constituant une indication potentielle

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

349

tablissement dune relation dose/rponse ; point capital, car une erreur dans le choix de la dose utiliser en clinique peut ruiner le dveloppement dun produit observation de la tolrance administrations de courte dure. Dans certains cas (anticancreux notamment), les premiers essais sont effectus directement chez les malades volontaires sous une forme mixte alliant les phases I et II.
3.3. Essais de phase III

Les essais cliniques de phase III sont aussi appels essais thrapeutiques . Ils constituent llment essentiel de la connaissance en vue de lutilisation thrapeutique des mdicaments.
3.3.1. Objectifs

Les essais de phase III sont destins prouver lexistence ou labsence deffet thrapeutique dun mdicament dans une pathologie donne. Un effet thrapeutique ne peut tre dmontr que chez lhomme malade. Un effet pharmacodynamique, un mcanisme daction mis en vidence in vitro ou chez lhomme sain ne constituent au mieux quune prsomption dactivit, jamais une preuve. A ct de cet objectif principal, ils ont aussi pour objectif de dceler lexistence et la nature des effets nocifs, donc de sassurer de l innocuit dans les conditions demploi dfinies par lessai.
3.3.2. Personnes impliques

Les essais de phase III concernent des malades volontaires. Ces malades sont slectionns selon des critres dinclusion et des critres dexclusion (sexe, ge, manifestations cliniques, paramtres biologiques, degr dvolution, etc.). Ces critres sont choisis de manire correspondre exactement au cadre nosologique vis et de ne pas prsenter dautres caractristiques (notamment dautres pathologies ou dautres traitements) susceptibles dinfluencer le rsultat. Ils dfinissent la population de lessai.
3.3.3. Critres dvaluation 3.3.3.1. Critres objectifs

Lvaluation porte sur des critres dits critres terminaux ou critres finaux : - la diminution de la mortalit par gurison (et son dlai) ou augmentation de la dure de la vie (avec ou sans squelles) - la diminution de la morbidit (incidence, chronicit, squelles) - le soulagement des symptmes (frquence, intensit, dure). Ces critres terminaux sont les seuls avoir une signification clinique objective. Toutefois, ils sont parfois difficiles et surtout longs observer. On les remplace donc parfois par des critres plus aiss satisfaire, souvent biologiques ou paracliniques. On parle de : - critres substitutifs lorsque la relation entre eux et les critres terminaux est dmontre - critres intermdiaires dans le cas inverse. Seuls les critres terminaux dmontrent lexistence dun effet thrapeutique. On ne saurait trop insister sur le fait que lintrt dun essai clinique dpend uniquement de lintrt de son critre dvaluation et, donc, de la pertinence clinique de celui-ci. Cette pierre de touche ne doit jamais tre perdue de vue.

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments 3.3.3.2. Critres subjectifs

350

Les critres subjectifs comprennent la qualit de la vie, le degr de satisfaction du patient ou encore ses prfrences entre labstention thrapeutique ou diverses modalits de traitement. Ces critres peuvent parfaitement tre valus scientifiquement. Ils peuvent venir complter lvaluation des critres terminaux ou sy substituer dans certains cas. Il peut tre particulirement intressant den tenir compte lorsque les bnfices thrapeutiques objectifs sont absents ou rduits. La mesure de la qualit de vie est souvent indispensable pour comparer des traitements affectant non seulement la dure de vie mais aussi sa qualit. Elle est particulirement pertinente dans le contexte des pathologies chroniques ou rcurrentes. Elle permet de prendre en compte le point de vue du patient (ou de son entourage) et d'ajouter aux critres dvaluation purement mdicaux des critres fonctionnels, sur les plans physique, social, affectif, etc. La qualit de la vie est mesure par des chelles psychomtriques gnralement sous forme de questionnaires auto-administrs. Il ne faut pas cependant cacher que ce domaine prsente de nombreuses difficults et que les dsaccords sont grands entre les spcialistes sur les mthodes.
3.3.4. Principes

Les essais de phase III visent acqurir une connaissance. Ils doivent donc : - tre scientifiques, cest--dire mesurables et reproductibles - crdibles, fiables - contrlables - internationalisables, donc conduits selon une mthodologie reconnue par la communaut scientifique internationale - thiques. Les essais de phase III sont en principe comparatifs (contrls). Tout essai doit suivre un protocole labor lavance. Lorganisation gnrale de lessai est planifie selon un plan exprimental dont il existe plusieurs types. Ces mthodes sont dcrites dans des revues spcialises ou dictes sous forme de recommandations (lignes directrices) par les autorits europennes et/ou nationales. Facultatives, elles facilitent lvaluation et la prise en compte des rsultats. Elles sont adaptes selon la pathologie considre.
3.3.5. Groupes parallles (cohortes)

Lessai porte sur des groupes (ou lots au bras) de malades auxquels seront attribus respectivement le mdicament essayer (groupe trait) et le comparateur (groupe tmoin). On compare ensuite les rsultats par une mthode statistique. Il peut y avoir ventuellement plus de deux groupes sil y a plus de deux traitements comparer.
3.3.5.1. Groupes

Le groupe trait reoit la substance essayer (appele parfois verum ) selon les modalits mises au point au cours des essais de phase II. Le groupe tmoin peut recevoir : - soit un placebo qui permet de dterminer lefficacit absolue du mdicament par rapport lvolution spontane de laffection. Il contribue liminer les facteurs subjectifs qui pourraient influencer le rsultat (voir chapitre 2.3.) condition doprer en aveugle. Mais, le placebo pose des problmes thiques. Son utilisation nest justifie que pour des

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

351

affections bnignes ou peu volutives, des essais de courte dure ou en labsence de traitement efficace - soit un traitement de rfrence, lorsquil en existe un, dont l'intrt mme partiel est reconnu, les malades tmoins doivent en bnficier. Ceci permet de dterminer lefficacit relative du nouveau mdicament et son apport thrapeutique.
3.3.5.2. Insu

Il importe dliminer tous les facteurs subjectifs (effet placebo) qui pourraient perturber les rsultats. Ils peuvent natre en particulier de la connaissance par le mdecin ou le malade de lappartenance au groupe trait ou au groupe tmoin. Pour pallier cet inconvnient, on opre en (double) insu (ou double aveugle) : malades et investigateurs sont laisss dans lignorance de ce qui est rellement administr. Ceci pose des problmes techniques de ralisation pratique et de maintien de linsu, sur lesquels on ne stendra pas ici.
3.3.5.3. Allocation des traitements

Pour que la comparaison statistique ait un sens, il importe que les deux groupes de malades soient identiques vis--vis de tous les paramtres pouvant influencer les rsultats. Certains sont connus (par exemple, ge, forme clinique, degr dvolution, etc.) et donc contrlables. La rpartition des malades entre les groupes peut en tenir compte (stratification). Mais, la plupart ne sont srement pas identifis. Le seul moyen dtre certain que ces facteurs se rpartissent de manire quivalente entre les deux groupes, est de les constituer par tirage au sort. Ceci ne garantit videmment pas que lidentit soit parfaite pour tous les facteurs, mais que la probabilit statistique pour que la rpartition soit ingale de manire significative, est faible.
3.3.5.4. Analyse statistique

Les rsultats des deux groupes vis--vis des critres dvaluation sont compars grce lanalyse statistique. Le choix et la pratique des tests statistiques est une affaire de professionnel. On teste l hypothse nulle cest--dire lhypothse de labsence de diffrence entre les deux groupes. On se fixe des seuils de signification statistique : - pour le risque de premire espce ou risque , de conclure une diffrence alors quelle nexiste pas (en gnral 5 %) - pour le risque de deuxime espce ou risque , de ne pas conclure une diffrence alors quelle existe. La connaissance scientifique ainsi donne par les essais cliniques est donc une connaissance statistique, donc prsentant un risque connu derreur.
3.3.6. Comparaisons intra-individuelles

Dans ce plan exprimental, chaque malade reoit successivement chacun des traitements (verum, placebo, traitement de rfrence, etc.) dans un ordre alatoire. Le malade est son propre tmoin puisque les comparaisons se font entre les diffrentes priodes. Cela diminue videmment la variabilit statistique. Ce plan nest utilisable que pour des affections chroniques. Il faut que ltat de base des malades soit stable, cest--dire quils reviennent au mme tat entre chaque priode

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

352

thrapeutique (la gurison est exclue !). Cette exigence mthodologique limite fortement lemploi de ce plan. Le tirage au sort porte sur lordre des traitements. Lessai seffectue en insu.
3.3.7. Appariement

On constitue des paires de malades aussi proches que possible. Cet appariement porte sur un ou plusieurs paramtres, tels que le sexe, lge, la forme clinique et le degr dvolution de laffection traite, les traitements et les pathologies associs, etc. Les facteurs pouvant influencer le rsultat sont videmment pris en compte. Lavantage statistique est de diminuer la variabilit lintrieur des paires et donc daugmenter la part due aux traitements dans les diffrences de rsultats. Lanalyse se fait en considrant les diffrences obtenues dans chaque paire. Le tirage au sort est effectu pour chaque paire et laveugle est respect. Le problme rside dans la difficult constituer des paires.
3.3.8. Plans squentiels

Les plans squentiels consistent faire, chaque fois que lon dispose du rsultat dun malade (ou dune paire en cas dappariement), un test statistique choisi lavance (il en existe plusieurs). La valeur du test varie donc au fur et mesure de la ralisation de lessai. On a dfini une rgle darrt de lessai lorsque le test atteint une valeur donne. Les valeurs frontires correspondent lhypothse nulle (absence de diffrence entre les traitements) et lhypothse alternative (existence dune diffrence entre les traitements) ; elles dpendent des risques derreur accepts. Ces plans, complexes au point de vue statistique, ont lavantage de donner des rsultats (relativement) rapides et de permettre dexposer un minimum de malades au traitement infrieur. Mais, ils ne sont facilement ralisables que pour des traitements brefs.
3.3.9. Essais de phase III ouverts (non contrls)

Les essais de phase III contrls constituent le gold standard de lvaluation clinique des mdicaments, la mthode qui donne le plus haut degr de certitude dans la connaissance de leurs effets thrapeutiques. Il peut donc sembler paradoxal de parler dessais ouverts ou de phase III non contrle. On peut cependant y recourir dans des cas particuliers. Il ny a alors quun groupe de malades traits par la substance essayer. La contribution des facteurs subjectifs aux rsultats nest videmment pas apprcie. Les essais ouverts peuvent par exemple tre ncessaires lorsquil ne serait pas thique de soumettre des malades un placebo, mme en labsence de traitement de rfrence valable. Cest lexemple daffections toujours mortelles : la survie dun seul patient suffit prouver lactivit dune substance. Les rsultats peuvent galement tre compars lvolution spontane de la maladie lorsquelle est bien connue. On parle alors de tmoins historiques .
3.4. Qualit et loyaut des essais 3.4.1. Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)

Les bonnes pratiques cliniques constituent un ensemble de rgles et de procdures faisant lobjet daccords internationaux. Elles portent sur la manire dorganiser et de procder un essai clinique, cest--dire sur la forme et jamais sur le fond.

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

353

Les BPC sont dictes par lUnion Europenne et transcrites dans la rglementation franaise. Elles sont lgalement obligatoires pour tout essai. Suivre les BPC, cest garantir la fiabilit et la crdibilit dun essai, donc de permettre sa reconnaissance par les autorits scientifiques et rglementaires. Les BPC prvoient des procdures de contrle de qualit ainsi que lobligation dun systme dassurance de qualit indpendant des investigateurs et de la direction de lessai. Pour les essais qui lui sont soumis, lautorit (en France, lAFSSAPS) peut faire procder des inspections. En cas de manquement, des observations sont faites qui peuvent amener la disqualification de lessai et/ou des investigateurs. En cas de fraude manifeste, des poursuites ordinales et/ou pnales sont possibles.
3.4.2. Trucages, fraudes et autres astuces

Un certain nombre daffaires ont rendu public le risque de trucages ou de fraudes au cours des essais cliniques. Ce problme nest pas exactement superposable celui des fraudes au cours de la recherche scientifique car les motivations conomiques et financires sont ici dominantes. Il revt plusieurs aspects de significations diffrentes. La non publication des rsultats des essais est souvent voque. Elle semble plus rare quil na t dit, simplement parce que seuls les essais dont on estime quils seront positifs sont entrepris. Par ailleurs, linstitution de registres publics des essais et celle de comits de suivi rendent difficile leur escamotage. Plus subtile est lorientation des essais en slectionnant les questions, les critres de jugement, les patients (il ny a pas dessais neutres). Lessai peut alors tre incontestable, mais il nclaire quune partie soigneusement slectionne du problme. Le problme est la limite dans laquelle la pratique mdicale en tiendra compte. Les discussions techniques sur les mthodes statistiques, les seuils de signification, les plans exprimentaux, le traitement des cas perdus de vue, lexclusion de donnes, etc. ne sont accessibles quaux spcialistes et ne sont pas forcment videntes. Elles peuvent cependant conditionner les conclusions. Les fraudes manifestes telles linvention de patients, le bidouillage des donnes, loubli dobservations, etc. sont certainement rares, mais elles ne sont pas impossibles. La soumission des articles des journaux comit de lecture nest pas une garantie absolue, mme si on dispose maintenant de mthodes pour dceler les trucages les plus grossiers. Il en est de mme de lexamen dj plus approfondi des dossiers auquel procde les autorits denregistrement. Laccs aux donnes sources compltes demande une vritable enqute qui nest possible que dans quelques cas au cours dinspections officielles. Finalement, les dossiers truqus ne sont pas exclus, mais restent exceptionnels ; les discussions dexperts autour des mthodes utilises sont frquentes ; lorientation des essais dans le sens souhait est pratiquement constante.
3.5. Ethique : loi HURIET-SERUSCLAT

Mme si cela est invitable -il serait inconcevable dutiliser un mdicament sans connatre au pralable lexistence et la nature de ses effets thrapeutiques et nocifs ventuels- exprimenter chez lhomme pose videmment dimportants problmes thiques. Les fondements de la licit des essais cliniques font lobjet dun consensus international (dclaration dHelsinki

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

354

modifie). En France, ils sont autoriss dans les conditions dfinies par la loi HURIETSERUSCLAT modifie (2004) et ses dcrets dapplication. En ce qui concerne le mdicament, une recherche biomdicale est un essai clinique visant tablir son efficacit et son innocuit, mesurer ses effets pharmacodynamiques, prciser sa pharmacocintique et mettre en vidence ses (ventuels) effets indsirables. Deux types dtudes ne relvent pas de la loi : - les recherches non interventionnelles (sauf sil sagit de produits sanguins labiles, de tissus issus du corps humain et de prparations de thrapie cellulaire). Ces recherches visent valuer des stratgies mdicales relevant de la pratique courante et des mdicaments utiliss selon leur AMM. La prescription prcde toujours linclusion de la personne dans la recherche - les recherches dvaluation des soins courants o il sagit dvaluer des actes ou stratgies mdicales de prvention, de diagnostic ou de traitement qui sont de pratique courante et font lobjet dun consensus professionnel. Le consentement clair du patient doit cependant tre recueilli. Toutefois, relvent de la loi les combinaisons innovantes de produits. La loi pose en principe que lintrt des personnes qui se prtent une recherche biomdicale prime toujours les seuls intrts de la science et de la socit . Elle est donc pour lessentiel une loi de protection des personnes qui acceptent de participer aux essais cliniques. Elle leur offre trois garanties, le consentement clair, lassurance obligatoire et lavis pralable dun comit de protection des personnes. - Le consentement clair : nul ne peut tre inclus dans un essai sil na pas pralablement et par crit donn son consentement libre et clair . Linvestigateur communique la personne sollicite les informations sur lessai, prvues par la loi et rsumes dans un document crit. Aprs avoir t ainsi dment informe, la personne donne son consentement par crit (des dispositions prvoient les cas o cela est impossible). - Lassurance : le promoteur doit obligatoirement prendre une assurance pour lessai. En cas de dommage, lindemnisation est sa charge, sauf prouver quil nest pas d sa faute (rgime dit du renversement de la preuve). - Les Comits de Protection des Personnes (CPP) : le ministre charg de la Sant agre, pour 6 ans, au niveau rgional des comits de protection des personnes, dont il fixe la comptence territoriale. Ces comits sont dots de la personnalit juridique. Leurs 14 membres sont nomms pour 3 ans renouvelables par le prfet et ne font pas tous partie des professions de sant. Ces comits sont consultatifs, mais leur consultation pralable lessai est obligatoire. Lavis porte sur les conditions de validit de la recherche. Les points principaux sont la protection des personnes et les conditions de recueil du consentement clair. Les CPP ne sont ni des comits dthique (mme sils se rfrent la dclaration dHelsinki), ni des comits scientifiques. Toutefois, les modifications lgislatives de 2004 qui font porter leurs avis sur la pertinence de la recherche, le caractre satisfaisant de lvaluation des bnfices et des risques attendus et le bien-fond des conclusions , peuvent faire craindre une drive dans ce sens. Les essais des mdicaments sont placs sous la direction et la surveillance dun mdecin justifiant dune exprience approprie . Ils doivent tre conformes aux Bonnes Pratiques

5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments

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Cliniques. Les lieux o ils se droulent doivent bnficier dune autorisation du Prfet de Rgion sils se trouvent en dehors des lieux de soins ou si les conditions cliniques des patients dans la recherche sont diffrentes de celles habituellement rencontres dans ces lieux, ou si la recherche correspond la prise en charge de pathologies diffrentes de la spcialit mdicale de ces lieux. Elle est attribue pour une dure de cinq ans. Les effets nocifs ventuels sont notifis par le promoteur lAFSSAPS, lEMEA et au CPP comptent. Les participants bnficient dun examen mdical pralable et adapt la recherche. Ils ne peuvent pas participer un nouvel essai avant la fin dune priode dexclusion dont la dure varie en fonction de la nature de la recherche. La participation un essai ne donne pas lieu rmunration mais ventuellement une indemnit en compensation des contraintes subies. Le cumul de ces indemnits ne peut pas dpasser un plafond annuel. Un fichier national concernant toutes les personnes incluses dans un essai permet de vrifier le respect de ces dispositions. Depuis 2004, le rgime des essais cliniques est celui de lautorisation administrative pralable. Aprs avoir recueilli lavis du CPP comptent territorialement, le promoteur doit obtenir, avant de commencer lessai, le feu vert de lAFSSAPS. Celle-ci peut demander des modifications au protocole, autoriser, suspendre ou interdire lessai. LAFSSAPS tient jour un registre des essais cliniques se droulant en France.

4. EVALUATION CLINIQUE : PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE

La pharmaco-pidmiologie met en oeuvre le raisonnement et les mthodes pidmiologiques pour valuer les effets des mdicaments.

Lpidmiologie est ltude des rapports constants entre les maladies ou tout autre phnomne biologique (ici les effets des mdicaments) et divers facteurs (mode de vie, environnement, milieu social, particularits individuelles) susceptibles dexercer une influence sur leur frquence, leur distribution, leur volution . Contrairement aux essais cliniques qui constituent par nature des exprimentations, les tudes pharmaco-pidmiologiques sont des tudes de la ralit . Cest pour cela que lon parle dtudes et non dessais. Elles ont pour objectif lvaluation du mdicament dans ses conditions usuelles demploi. Elles sont employes afin de connatre les bnfices thrapeutiques rels procurs par le mdicament et aussi ses effets nocifs, dans le cadre de son utilisation normale, ainsi que ses modalits dutilisation. Elles ninterviennent donc quaprs la mise sur le march du mdicament. La pharmaco-pidmiologie est utile : - pour dcrire l'usage fait d'un mdicament - en pharmacovigilance pour apprcier la frquence d'un effet indsirable, les facteurs de risque et le risque relatif - pour aider au choix entre traitements

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- pour servir de base aux tudes pharmaco-conomiques. Les tudes de pharmaco-pidmiologie doivent tre : - scientifiques, cest--dire mesurables et reproductibles - crdibles, fiables - contrlables, au besoin par des inspections - internationalisables, donc conduites selon une mthodologie reconnue par la communaut scientifique internationale - thiques.
4.1. Etudes observationnelles (pidmiologie descriptive)

Les tudes observationnelles consistent en lobservation d'une pratique sans intervenir sur le cours naturel des choses.

Tout se serait pass de la mme faon s'il n'y avait pas eu d'tude. Elles ralisent une description la plus fidle possible de la ralit du terrain. Elles sont encore appeles tudes dutilisation ou tudes de bon usage ou tudes non-interventionnelles . On cherche savoir, lchelle dune rgion ou dun pays, par qui, comment et pourquoi un mdicament est prescrit, dlivr ou utilis. On distingue : - des tudes de prescription qui dcrivent la population des mdecins prescripteurs, leurs motivations et leurs pratiques (posologie, dure, etc.) - des tudes de dlivrance qui dcrivent la population des pharmaciens dispensateurs et leurs pratiques (clientle, recommandations, etc.) - des tudes de consommation qui dcrivent la population des utilisateurs et leurs pratiques (achat, utilisation, observance, etc.). Ces descriptions peuvent tre compares un rfrentiel dusage dfini a priori. Ces tudes constituent une aide la dcision pour les industriels et les pouvoirs publics. Par contre, elles ne permettent pas une analyse de causalit (au mieux de concidence).
4.2. Essais (tudes) pragmatiques

Les essais pragmatiques visent valuer l'intrt global d'un traitement par comparaison une stratgie thrapeutique existante.

Par habitude, on parle dessais pragmatiques alors que lon devrait parler dtudes pragmatiques.

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Essai classique patients tmoins mdecins traitement protocole suivi observance critres dvaluation analyse rsultats attribuables extrapolation intrt slectionns, monopathologie placebo ou rfrence investigateurs posologie optimale contexte contrl tirage au sort double insu systmatis contrle un principal, rapport bnfices/risques test statistique au mdicament difficile connaissance explicative AMM

Essai pragmatique tout venant traitements usuels prescripteurs habituels posologie variable contexte variable tirage au sort facultatif absence dinsu usuel alatoire multiples, rapport avantages/inconvnients choix au mdicament et au contexte directe connaissance pratique stratgies thrapeutiques

On compare deux groupes de malades tout venant, traits soit par le traitement valuer, soit par le traitement de rfrence, dans les mmes conditions que sil ny et pas dessai. On devrait donc parler dtudes pragmatiques et non dessais pragmatiques. La rpartition des malades peut se faire ou non par tirage au sort. Il ny a pas dinsu. Les critres dvaluation sont les mmes que pour les essais cliniques ; on en considre en gnral plusieurs, car dans la pratique, tous ont une signification. A la diffrence des essais cliniques, les tudes pragmatiques ne procurent pas une connaissance explicative. Elles constituent une aide au choix entre deux mdicaments ou mieux deux stratgies thrapeutiques. Elles ont pour but damliorer l'usage courant. Ces essais devraient simposer pour apprcier la ralit de lapport des nouveaux mdicaments et pour adapter les stratgies thrapeutiques recommandes.
4.3. Cohortes

On appelle cohorte un groupe de sujets suivis dans le temps.

Il s'agit ici de suivre des malades traits par un mdicament et de voir ce qu'ils deviennent. Les cohortes sont le plus souvent prospectives. Cette dfinition est trs gnrale. Si on y rflchit : - les essais comparatifs de phase III sont un cas particulier o le contexte est dfini par la slection des patients et de lexistence dun groupe tmoin - les essais pragmatiques sont un cas particulier o les malades sont suivis dans les conditions usuelles demploi du mdicament - les tudes observationnelles sont des cohortes spontanes.

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En pharmaco-pidmiologie, on rserve le nom de cohortes des tudes de longue dure et en rgle, deffectifs importants. Elles sont ou non comparatives. La constitution des groupes peut tre faite par tirage au sort. Les conditions de prescription et de surveillance sont celles de la pratique courante ; il ny a pas dinsu. Elles servent mettre en vidence l'intrt d'un traitement ou d'une stratgie thrapeutique. En pharmacovigilance, on peut suivre les effets indsirables qui surviennent dans une cohorte non comparative. Les cohortes permettent d'valuer plusieurs vnement