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Cancerology

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Université Paris-VI

Cancérologie
DCEM3 2002 - 2003

Service de radiothérapie - Professeur Baillet

Mise à jour : 6 janvier 2004

2/298

Cancérologie - Service de radiothérapie - Pr. Baillet

2002 - 2003

Sommaire

Sommaire
3 13 15 15 15 16 16 17 18 18 19 22 22 23 23 23 24 25 27 27 28 29 29 29 31 32 32 33 35 37 37

Sommaire Partie I : Chapitre 1 :
1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9

Cancérologie générale Généralités cliniques

Fréquence du cancer Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique Variations dans le temps et dans I’espace Des points essentiels sur le plan épidémiologique Diagnostic Le diagnostic positif Le diagnostic d’extension L’observation Les aspects psychologiques Le contexte familial et socio-économique Le TNM Les principes de traitements Le pronostic La surveillance Les marqueurs Les résultats Les essais randomisés

Chapitre 2 :
2.1 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.3 2.4

Prévention, dépistage, cancers professionnels

Définitions La prévention primaire Exposition professionnelle Exposition médicale Exposition générale Prévention secondaire et prévention tertiaire : dépistage des lésions précancéreuses et des cancers localisés asymptomatiques Les cancers professionnels

Chapitre 3 :
3.1

Biologie du cancer

Un nouveau modèle biologique

2002 - 2003

Cancérologie - Service de radiothérapie - Pr. Baillet

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Sommaire 37 38 38 39 40 41 41 43 44 44 46 47 48 48 48 50 53 53 53 53 54 54 55 55 56 56 57 57 58 58 59 60 60 60 60 61 61 62 62 62 63 63 63 64

3.2 3.3 3.3.1 3.3.2 3.4 3.5 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.6 3.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3

Histoire naturelle du développement des tumeurs solides La cellule cancéreuse : vision globale Caractères généraux de la cellule cancéreuse Anomalies biochimiques Modes de propagation des tumeurs Mécanismes moléculaires de l’oncogènése Oncogènes Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur Les gènes de réparation de l’ADN Apoptose Télomérases Néoangiogénèse tumorale - facteurs de régulation Génétique et cancer Introduction Exemple 1 : cancers colorectaux et génétique Exemple 2 : génétique et cancers du sein et de l’ovaire

Chapitre 4 :
4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.3 4.4 4.5 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.6 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.6.6 4.6.7 4.7 4.7.1 4.7.2

Anatomie pathologique

La cellule cancéreuse Critères cytologiques de malignité (atypies cytonucléaires) Signification des atypies cytonucléaires : Différenciation cellulaire Le tissu cancéreux Différenciation tumorale Stroma Malignité Reconnaître la malignité d’une tumeur Nomenclature Schéma évolutif des lésions anatomopathologiques : progression Etats et lésions précancéreux Angiogenèse Place des lésions précancéreuses dans la maladie cancéreuse Invasion Mode de développement tumoral Métastases Voies de dissémination Sièges et facteurs de survenue Aspects anatomo-pathologiques Métastases ganglionnaires Métastases viscérales Les métastases dans la maladie cancéreuse Influence sur le pronostic Prélèvements Prélèvements cellulaires Prélèvements Tissulaires

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Sommaire 65 65 65 66 67 68 68 69 69 70 71 71 71 72 76 76 76 77 79 79 82 82 87 88 88 91 91 92 92 93 93 93 94 95 95 96 96 97 98

4.7.3 4.7.4 4.7.5 4.8 4.8.1 4.8.2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6

Tissu frais Macroscopie Immunohistochimie Apport de l’anatomopathologie au diagnostic des tumeurs Acquisition du tissu pour le diagnostic Apport de la cytologie Examens extemporanés Apport pour le pronostic Différenciation et histopronostic Apport pour le traitement

Chapitre 5 :
5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.9

Bases de la radiothérapie

Introduction Bases biologiques Téléradiothérapie Curiethérapie Radiothérapie métabolique Indications Nouvelles techniques Aspects cliniques pratiques Les moyens pour donner la dose à l’endroit souhaité Les unités de la radiothérapie La dosimétrie La dose clinique Les doses utiles Pour en savoir plus

Chapitre 6 :
6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9 6.10 6.11 6.12 6.13

Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

Cibles biologiques le modèle de Skipper Les cellules en prolifération La courbe de croissance gomperzienne La théorie de Goldie-Coldman Mécanisme de résistance Mécanismes d’action Classifications des cytotoxiques Principe d’association des cytotoxiques Indication de la chimiothérapie Dose-intensité Prise en charge des effets secondaires de la chimiothérapie Perspectives

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Sommaire 101

Chapitre 7 :
7.1 7.1.1 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.2 7.2.1 7.2.2 7.2.3 7.3 7.4

Principe de la prise en charge psychologique du patient cancéreux

101 101 102 102 102 102 103 103 103 104 104 105 107 109 109 109 109 110 110 110 112 112 112 113 114 115 115 115 116 117 117 118 118 119 121 121

Le cheminement du patient cancéreux L’annonce du diagnostic Les traitements La surveillance La rechute La phase palliative Les problèmes psychologiques rencontrés La dépression L’anxiété Les systèmes de défense L’attention au malade Conclusion

Partie II : Chapitre 8 :
8.1 8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5 8.1.6 8.1.7 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 8.8.1 8.8.2 8.9 8.10 8.11

Localisations Cancer du testicule

Anatomopathologie rappel anatomique et histologique Etiologie Etude macroscopique Extension Etude histologique Quelques pièges sont à signaler Pour la pratique on retiendra Epidémiologie Diagnostic Bilan pré-thérapeutique Voies de dissémination métastatique Classification par stades Classification pronostique Traitement Séminomes purs Tumeurs non séminomateuses Surveillance Séquelles du traitement A retenir

Chapitre 9 :
9.1

Cancers du col utérin

Anatomie

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Sommaire 121 122 123 123 125 126 127 143 143 143 144 144 144 144 145 145 145 146 146 147 147 148 148 149 149 150 150 150 151 151 153 153 153 154 154 154 156 159 159 159 160

9.2 9.3 9.4 9.4.1 9.4.2 9.4.3 9.4.4

Epidémiologie Facteurs de risque de cancer du col Anatomopathologie Rappel histologique Les prélèvements étudiés au laboratoire d’anatomie pathologique Lésions précancéreuses du col utérin Carcinome épidermoïde invasif du col utérin

Chapitre 10 : Cancers de l’endomètre
10.1 10.2 10.3 10.3.1 10.3.2 10.4 10.5 10.5.1 10.5.2 10.5.3 10.5.4 10.5.5 10.5.6 10.5.7 10.5.8 10.5.9 10.5.10 10.5.11 10.5.12 10.5.13 10.5.14 10.5.15 Epidémiologie Facteurs de risque Anatomopathologie Rappel histologique Prélèvements Lésion précancéreuse Adénocarcinome de l’endomètre Macroscopie Histologie Signes cliniques Examens complémentaires Extension de la maladie Classifications Facteurs pronostiques Traitement chirurgical Radiothérapie Place de la chimiothérapie L’hormonothérapie Indications thérapeutiques Survies Surveillance Points essentiels

Chapitre 11 : Cancer du sein
11.1 11.2 11.3 11.3.1 11.3.2 11.3.3 11.4 11.4.1 11.4.2 11.4.3 Epidémiologie Facteurs étiologiques Anatomopathologie mammaire Rappel anatomique et histologique Place de l’anatomie pathologique Types de cancer du sein Diagnostic Circonstances de découverte Diagnostic positif Diagnostic différentiel

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Sommaire 161 161 163 163 163 164 164 165 167 169 169 169 170 171 171 172 173 176 179 179 180 180 180 181 183 184 184 185 185 186 187 187 189 189 191 191 192 193 194

11.5 11.5.1 11.5.2 11.5.3 11.6 11.7 11.7.1 11.7.2 11.7.3 11.8 11.8.1 11.8.2 11.8.3 11.8.4 11.8.5 11.9 11.10 11.11

Bilan préthérapeutique Bilan d’extension Etat général, antécédents, recherche de contre-indication à tel ou tel traitement Sur le plan psychologique Eléments pronostiques Moyens thérapeutiques La chirurgie La radiothérapie Les traitements médicaux Indications thérapeutiques des formes non métastasées Pour les tumeurs égales ou inférieures à 3 cm. Pour les tumeurs supérieures à 3 cm Le traitement médical adjuvant Formes métastasées Résultats Indications thérapeutiques des formes métastasées Compréhension de la place actuelle des traitements conservateurs dans le traitement locorégional du cancer du sein Points essentiels

Chapitre 12 : Le cancer de l’ovaire
12.1 12.2 12.2.1 12.2.2 12.2.3 12.2.4 12.3 12.4 12.5 12.5.1 12.5.2 12.5.3 12.6 Généralités, épidémiologie Anatomopathologie Rappel histologique Classification histologique des tumeurs ovariennes Tumeurs épithéliales Facteurs pronostiques Circonstances de découverte. Bilan paraclinique initial Classification. Pronostic Stratégie thérapeutique dans le cancer de l’ovaire Chirurgie Chimiothérapie Autres traitements Conclusion

Chapitre 13 : Cancers bronchiques non à petites cellules
13.1 13.2 13.2.1 13.2.2 13.3 13.4 Epidémiologie des cancers bronchiques Etiologie Tabagisme Autres causes Biologie du CBNPC Anatomopathologie

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Sommaire 194 195 196 197 197 198 198 199 200 200 201 201 202 202 202 204 204 204 205 206 206 207 208 209 211 211 212 212 212 212 213 213 214 214 214 215 215 217 220 220 220 220 221 221

13.4.1 13.4.2 13.5 13.6 13.6.1 13.6.2 13.7 13.7.1 13.7.2 13.8 13.8.1 13.8.2 13.8.3 13.8.4 13.8.5 13.9 13.9.1 13.9.2 13.10 13.11 13.11.1 13.11.2 13.11.3 13.12

Carconome de type épidermoïde Adénocarcinome Stades anatomo-cliniques Apports de l’examen anatomopathologique Apport diagnostique Apport pronostique Circonstances de découverte Signes thoraciques Signes Extra-thoraciques Diagnostic Examen clinique Les radiographies pulmonaires de face et de profil Le scanner thoracique La fibroscopie bronchique Au terme du bilan, deux situations sont possibles Bilan d’évaluation : extension, opérabilité Bilan d’extension : il comporte deux volets Bilan d’opérabilité Evolution, pronostic Traitement Principes Indications Traitements symptomatiques Conclusion en 10 points clés

Chapitre 14 : Cancers bronchiques à petites cellules
14.1 14.2 14.2.1 14.2.2 14.2.3 14.2.4 14.2.5 14.2.6 14.2.7 14.3 14.4 14.4.1 14.4.2 14.5 14.5.1 14.5.2 14.5.3 14.6 14.6.1 Epidémiologie Anatomopathologie Rappel histologique Formes macroscopiques Définition histologique des CPC Place des CBPC dans la classification de l’OMS (1999) Diagnostics différentiels des CPC Stades anatomocliniques Apport de l’anatomopathologie Eléments de biologie tumorale Diagnostic : il est toujours histologique Circonstance de découverte Principaux syndromes paranéoplasiques Diagnostic positif Radiographie pulmonaires TDM thoracique Fibroscopie bronchique Bilan pré-thérapeutique Bilan extension 9/298

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Cancérologie - Service de radiothérapie - Pr. Baillet

Sommaire 221 221 222 223 223 223 224 225 225 225 226 226 226 226 226 227 228 228 229 230 230 230 231 231 232 232 232 233 233 235 235 235 235 236 237 238 238 239 239

14.6.2 14.7 14.8 14.8.1 14.8.2 14.8.3 14.9

Bilan du terrain et d’opérabilité Evolution et facteurs pronostiques Traitement CBPC localisé CBPC disséminé Cas particulier Conclusion en 10 points clés

Chapitre 15 : Cancer de l’œsophage
15.1 15.1.1 15.1.2 15.1.3 15.2 15.2.1 15.2.2 15.2.3 15.2.4 15.2.5 15.3 15.4 15.4.1 15.4.2 15.5 15.5.1 15.5.2 15.5.3 15.5.4 15.5.5 15.6 Généralités Cancer épidermoïde de l’œsophage : définition, fréquence, facteurs épidémiologiques et étiologiques Adénocarcinome de l’œsophage : définition, fréquence, facteurs épidémiologiques et étiologiques Anatomie Anatomopathologie Rappel histologique Classification simplifiée des cancers de l’œsophage Les carcinomes primitifs Apport de l’anatomopathologiste A retenir Circonstances révélatrices du cancer de l’œsophage et la place de l’endoscopie Bilan d’extension et d’opérabilité et du terrain d’un cancer de l’œsophage L’extension loco-régionale Synthèse du bilan d’extension Traitement du cancer de l’œsophage Chirurgie Radiothérapie sans chimiothérapie concomitante Chimiothérapie sans radiothérapie concomitante Radiochimiothérapie concomitante Traitements endoscopiques Pronostic du cancer de l’œsophage en fonction de son extension

Chapitre 16 : Les cancers colorectaux
16.1 16.2 16.2.1 16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.2.5 16.3 16.3.1 Epidémiologie des cancers colorectaux Rappel histologique Lésion précancéreuse Définition des sujets à risque Formes macroscopiques : aspects endoscopiques Formes histologiques Apport de l’anatomopathologie Diagnostic Signes cliniques

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Sommaire 239 240 240 240 242 242 243 243 243 243 244 245 245 246 246 248 251 251 252 252 252 252 253 254 254 254 254 256 256 256 257 258 258 258 259 259 260 260 261 261

16.3.2 16.3.3 16.3.4 16.4 16.5 16.5.1 16.5.2 16.5.3 16.6 16.6.1 16.6.2 16.7 16.8 16.9 16.10 16.11

Bilan clinique initial Bilan paraclinique Bilan d’extension Facteurs pronostiques et classification Traitements des cancers coliques localisés La chirurgie La radiothérapie La chimiothérapie adjuvante Traitements des cancers rectaux localisés La chirurgie Place de la radiothérapie et de la chimiothérapie Traitements des cancers colorectaux métastatiques Surveillance des patients traités pour un cancer colorectal Pronostic Dix points essentiels sur cancer colique Dix points essentiels sur cancer du rectum non métastatique

Chapitre 17 : Cancer de l’estomac
17.1 17.2 17.2.1 17.2.2 17.2.3 17.3 17.4 17.4.1 17.4.2 17.4.3 17.4.4 17.4.5 17.5 17.6 17.7 17.7.1 17.7.2 17.7.3 17.7.4 17.7.5 17.8 17.9 17.10 Epidémiologie Etiologie Environnement Infectieux Génétique Anatomie Anatomie pathologique Rappel anatomique et histologique Classification simplifiée des cancers gastriques L’adénocarcinome et ses variantes Apport de l’anatomopathologie A retenir Diagnostic Classification Le traitement chirurgical du cancer de l’estomac Les techniques et indications Le terrain Les différentes interventions Indications dans un cancer résécable Les autres indications Les résultats Facteurs pronostiques Traitement des formes métastatiques

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Sommaire 263 263 263 264 264 265 265 266 268 270 273 274 274 275 276 276 278 278 279 281 283 284 284 284 285 287 291 292 294 294 294 295 296 296

Chapitre 18 : Cancers des voies aéro-digestives supérieures
18.1 18.1.1 18.1.2 18.1.3 18.1.4 18.2 18.2.1 18.2.2 18.2.3 18.2.4 18.2.5 18.3 18.3.1 18.3.2 18.3.3 18.3.4 18.3.5 18.4 18.4.1 18.4.2 18.4.3 18.4.4 18.4.5 18.5 18.5.1 18.5.2 18.5.3 18.5.4 18.5.5 18.6 18.6.1 18.6.2 18.7 Généralités Introduction Anatomopathologie Rappel anatomique Les progrès récents (dans les 10 dernières années) sont liés Cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx Anatomopathologie Diagnostic Traitement Surveillance Résultats Cancers de l’oropharynx Diagnostic positif Diagnostic d’extension Traitement Surveillance Résultats Cancers du rhinopharynx (ou cavum) Anatomopathologie Diagnostic Traitement Surveillance Résultats Cancers du larynx et de l’hypopharynx Anatomopathologie Diagnostic Traitement Surveillance Résultats Cancers de la cavité aérienne de la face Diagnostic Traitement Points essentiels

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Cancérologie générale

Partie I Cancérologie générale

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Cancérologie générale

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Cancérologie - Service de radiothérapie - Pr. Baillet

2002 - 2003

Généralités cliniques

Chapitre 1 Généralités cliniques
Auteur : F. Baillet

1.1 Fréquence du cancer
1.1.1 Epidémiologie descriptive
1.1.1.1 Taux de mortalité
Le cancer est responsable de 26 % des décès en France, 31 % chez l’homme, 21 % chez la femme. Il est la 1ère cause de décès chez l’homme (maladies cardiovasculaires 29 %) et la 2ème chez la femme après les maladies cardiovasculaires (38 %). Il est la 1ère cause de décès chez la femme entre 20 et 60 ans. Ces pourcentages de décès sont connus en France parce que la déclaration des causes de décès est obligatoire. En 1993, il y a eu 137 848 décès déclarés par cancer en France (84 202 chez l’homme et 53 746 chez la femme).

1.1.1.2 Taux de morbidité ou taux d’incidence
La fréquence des cancers est moins bien connue que la mortalité par cancer parce qu’il n’y a pas de déclaration obligatoire de cette maladie. Globalement en 2002, il y a environ 250 000 nouveaux cancers par an et 150 000 décès. L’estimation est faite à partir des taux de décès, des statistiques disponibles (Sécurité Sociale, registres des cancers dans certains départements). Les taux de mortalité et de morbidité sont exprimés plus précisément en taux brut (qui est le taux pour 100 000 habitants) et en taux standardisé qui tient compte en plus de la répartition des âges (pour permettre des comparaisons car la fréquence des cancers varie avec l’âge et les répartitions selon les âges varient selon les pays et les régions). La fréquence des cancers augmente régulièrement en France en même temps qu’augmente l’âge moyen de la population. De plus la fréquence augmente par la découverte de petits cancers à un stade très précoce grâce aux moyens de détection actuels, en particulier des épithéliomas in situ du

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Cancérologie - Service de radiothérapie - Pr. Baillet

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Généralités cliniques

sein et des micros cancers de la prostate. Ces cancers surtout lorsqu’ils surviennent chez des sujets âgés, n’étaient pas comptabilisés autrefois car très souvent ils n’ont pas le temps de se développer suffisamment pour entraîner des signes cliniques et le décès des malades. A cause de ce fait, et à cause des progrès des traitements, le nombre de cancers augmente actuellement plus vite que les décès par cancer

1.1.2 Epidémiologie analytique
Elle cherche à retrouver les causes ou les facteurs favorisant l’apparition des cancers en mettant en relation la fréquence de certains cancers avec certaines habitudes alimentaires, intoxications (alcool, tabac), activités professionnelles (cancers professionnels...), certains comportements, modes de vie. Elle s’appuie en particulier sur les différences de fréquence de certains cancers dans le temps et dans l’espace en recherchant les causes apparentes. Elle s’appuie sur des enquêtes rétrospectives ou prospectives auprès de certaines populations permettant de définir des populations à risque d’avoir tel ou tel cancer. Exemples typiques 1. Les enquêtes rétrospectives dans les cancers des cavités aériennes de la face ont débouché sur les travailleurs du bois avec reconnaissance d’une maladie professionnelle indemnisable et mise au point de méthodes préventives efficaces contre les particules de bois, en particulier celles dont les dimensions se sont révélées les plus dangereuses. Les enquêtes rétrospectives dans les cancers du cavum en Chine ont permis de trouver 3 cofacteurs, à savoir l’infection par le virus d’Epstein-Barr, les infections pharyngées à répétition, l’alimentation riche en poisson séché. Les enquêtes prospectives réalisées chez des fumeurs ont bien confirmé la relation du tabac avec le cancer bronchique, et ont permis en plus de découvrir la relation du tabac avec le cancer de la vessie.

2. 3.

1.1.3 Variations dans le temps et dans I’espace
1.1.3.1 Dans le temps
Globalement la fréquence des cancers augmente avec l’espérance de vie de la population considérée. En France le taux standardisé d’incidence était de 300 (pour 100 000 habitants) dans la période 1978-1982 et il était, 15 ans plus tard, de 350. On a enregistré 80000 décès par cancer en 1954 et 135 000 40 ans plus tard, et ceci malgré une diminution de la mortalité grâce à l’amélioration du diagnostic et du traitement. L’augmentation des décès est due à l’important accroissement de la population de plus de 50 ans dans la période considérée. En France, lors des 30 dernières années, les cancers des bronches, de la prostate et du sein ont augmenté de fréquence alors que diminuaient les cancers de l’estomac et du col de l’utérus. Par contre,

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2002 - 2003

Généralités cliniques

les décès par cancer du sein ont peu augmenté, principalement parce que le diagnostic est devenu plus précoce et parce que le traitement est devenu plus efficace. Les cancers du col de l’utérus sont non seulement devenus moins fréquents, mais en plus, la mortalité a diminué de façon importante à cause des diagnostics précoces par dépistage. Les cancers bronchiques ont augmenté de fréquence chez les fumeurs en même temps que la consommation de tabac augmentait alors que la fréquence des cancers bronchiques chez les non-fumeurs est restée stable. Aux USA, les décès par cancer bronchique chez la femme ont augmenté de façon importante de sorte qu’ils ont dépassé les décès par cancer du sein à partir de 1990. Avec un décalage dans le temps, une évolution du même type s’observe en France mais les décès par cancer bronchique restent encore loin des décès par cancer du sein. En France, comme ailleurs, le cancer de l’estomac a diminué de fréquence. On attribue cette évolution à la diminution de la prise d’aliments salés et fumés grâce à la généralisation de remploi du réfrigérateur.

1.1.3.2 Dans l’espace
Dans les pays développés, si la fréquence globale des cancers est du même ordre dans chaque pays il peut y avoir des différences importantes concernant les localisations. Par exemple, sur la période 78-82, on a estimé le taux standardisé d’incidence des différents cancers en France et on les a comparé à ceux du Royaume-Uni. On a obtenu ainsi chez les hommes (pour 100 000 habitants) un taux pour les cancers ORL de 47,6 en France et de 9,2 au R.U., et pour les cancers bronchiques 45,4 en France et 72 au R.U. les mêmes localisations chez les femmes ont donné pour les cancers ORL 4,1 en France et 3,1 au R.U, et pour les cancers bronchiques 3,7 en France et 19 au R.U. (à l’époque l’alcoolisme était plus important chez les hommes en France et le tabagisme chez les hommes et chez les femmes au R.U). Au Japon, le cancer de l’estomac est le plus fréquent et sa fréquence diminue chez les Japonais de la Côte Ouest des USA avec les modifications des habitudes alimentaires. Dans les pays en voie de développement les cancers sont beaucoup moins fréquents car la proportion des 50 ans et plus est faible. Par exemple pour un cancer en Inde il y en a 4 aux USA. Par contre leur gravité est en général plus grande car le diagnostic est habituellement tardif et les moyens thérapeutiques insuffisants.

1.1.4 Des points essentiels sur le plan épidémiologique
Le cancer est d’abord lié à l’âge. Il est exceptionnel avant 35 ans (il est cependant la 2ème cause de mortalité chez l’enfant et chez le jeune adulte après les morts violentes). Sa fréquence augmente régulièrement ensuite. Cette augmentation à partir de 35 ans fait apparemment du cancer une maladie du vieillissement alors qu’avant 35 ans les cancers sont de types « embryonnaires » ou proches des cancers expérimentaux en particulier de cause virale. Pour beaucoup de cancers au delà de 35 ans, il y a comme une « usure » de tel ou tel organe exposé à une cause « d’irritation » pendant des années. C’est le cas pour les 2 principales causes connues par les statistiques : l’alcool et le tabac qui sont responsables d’environ 25 % des cancers observés (bronches, ORL, vessie). Par ailleurs, à ce sujet, il faut indiquer que la persistance de l’intoxication alcoolotabagique grève les résultats des traitements. 17/298

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1.2 Diagnostic
1.2.1 Le diagnostic positif
1.2.1.1 Les signes révélateurs
Ils sont très variables selon la localisation et on insiste sur l’absence fréquente de corrélation anatomoclinique. Trois éléments sont particulièrement suspects : — — l’hémorragie (y compris sous anticoagulants), les troubles fonctionnels récents persistant au-delà de 2 à 3 semaines (telle la dysphonie dans le cancer du larynx) et en tout cas une évolution vers l’aggravation, éventuellement entrecoupée de paliers mais sans véritable amélioration, — l’apparition d’une tuméfaction. Assez souvent (10 - 15 % des cas) c’est l’examen systématique du médecin qui découvre la tumeur alors que le malade vient pour un autre motif. Enfin, certains cancers sont découverts par dépistage systématique de masse ou par un dépistage orienté sur une population à risque.

1.2.1.2 Les arguments en faveur du diagnostic
Il est utile de faire un diagnostic « précoce » car les résultats sont bien meilleurs dans le groupe des petites tumeurs (T1-T2) que dans le groupe des tumeurs plus évoluées, diagnostiquées plus tardivement (T3-T4). Les arguments locaux sont cliniquement l’infiltration associée dans les cas typiques à une ulcération et à un bourgeonnement hémorragique. Une ulcération, avec ou sans bourgeonnement, est surtout suspecte si elle s’accompagne d’une infiltration. Une ulcération traumatique ou infectieuse se répare rapidement seule ou avec un traitement antibiotique. Une ulcération qui persiste au delà de 10 jours est suspecte. Des signes spécifiques existent pour certaines localisations. Exemples : une tuméfaction du sein avec rétraction cutanée est un cancer du sein, une sinusite douloureuse et hémorragique est un cancer des cavités aériennes de la face jusqu’à preuve du contraire... Les arguments locaux existent en endoscopie pour les organes accessibles à ce moyen d’investigation. L’infiltration se manifeste par une rigidité. Au moindre doute, on profite de l’examen pour faire des biopsies. En imagerie, existent également des arguments locaux. L’infiltration, l’envahissement se manifestent par des diminutions de mobilité et par des « lacunes » ou des opacités à contours irréguliers. Des signes spécifiques existent également en imagerie pour certaines localisations. Exemples : l’opacité stellaire avec microcalcifications en amas au même endroit et un peu à distance dans le cancer du sein, l’opacité en TDM ou IRM du cerveau plus ou moins régulière mais avec nécrose

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en son sein dans le glioblastome... Les arguments liés au contexte tiennent compte de l’âge, d’une éventuelle intoxication alcoolo tabagique, d’un contexte familial d’orientation (par exemple plusieurs cancers du sein dans la famille alors qu’on a une petite tuméfaction mammaire avec image peu éloquente), d’une origine géographique particulière, d’une pathologie prédisposante (par exemple antécédents de polypes coliques pour les cancers du colon et du rectum). Les arguments biologiques ne sont habituellement d’aucun secours lorsque le diagnostic n’est pas d’emblée évident. Une VS élevée au delà de 40 à la 1ère heure est rarement observée dans ces situations et elle peut être élevée pour d’autres raisons. Les marqueurs ne sont élevés que lorsque les tumeurs sont importantes ou lorsqu’elles ont diffusé c’est à dire lorsque la masse tumorale est importante sauf pour le PSA dans le cancer de la prostate, l’Alpha FP et la Bêta HCG dans le cancer du testicule, la calcitonine dans le cancer médullaire de la thyroïde.

1.2.1.3 Les arguments de certitude
Ils sont histologiques ou cytologiques à la suite de biopsies au bistouri, de biopsies à l’aiguille, ou de ponctions à l’aiguille fine. Ils reposent sur l’aspect malin des cellules et l’envahissement des tissus normaux. Ils permettent la certitude médicale et précisent la variété, notion utile pour le pronostic et le traitement. Enfin l’intérêt est également médicolégal. Il y a cependant des situations exceptionnelles au cours desquelles le traitement peut être entrepris sans certitude histo cytologique représentées essentiellement par les tumeurs médiastinales compressives avec syndrome cave supérieur sans élément périphérique biopsiable et les tumeurs du tronc cérébral.

1.2.1.4 Les diagnostics différentiels
Pour chaque localisation tumorale existent des diagnostics différentiels, c’est-à-dire des pathologies qui peuvent plus ou moins prêter à confusion avec un cancer. Le plus souvent, ce sont des dysplasies ou des tumeurs bénignes. En pratique il faut les connaître pour ne pas se laisser égarer et diminuer ainsi la fréquence des diagnostics tardifs.

1.2.2 Le diagnostic d’extension
Le bilan d’extension par la clinique, l’imagerie, l’endoscopie et les constatations chirurgicales a une importance capitale pour le pronostic et le traitement. Cliniquement on précise le siège de la tumeur et les dimensions en cm en faisant des schémas et des photographies si possible. Parfois la distinction entre infiltration inflammatoire et infiltration tumorale est difficile à faire. Un réexamen après un court traitement antibiotique et anti inflammatoire permet en général de faire le partage. Pour l’extension régionale ganglionnaire, on procède avec la même précision. Le dessin sur la peau des limites ganglionnaires permet des photographies utiles. On recherche enfin d’éventuelles localisations à distance directement accessibles à l’examen clinique : ganglionnaires, cutanées, hépatiques, pleurales. On recherche aussi des signes fonctionnels pouvant traduire la présence de métastases osseuses (douleurs), pleuro pulmonaires (toux, gêne respiratoire), cérébrales (maux de

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tête, ralentissement idéomoteur, petits troubles aphasiques), ganglionnaires intra abdominales (douleurs, troubles digestifs). L’imagerie a un intérêt majeur pour le bilan d’extension. Elle fait appel selon les circonstances aux radiographies simples ou numérisées, à la tomodensitométrie (TDM ou scanner) à l’IRM, à l’échographie abdominale, aux autres examens radiologiques spécialisées en cas de besoin, et enfin aux examens scintigraphiques principalement représentés par la scintigraphie osseuse. Le TEP donne des renseignements très spécifiques et sensibles. Ces examens permettent de préciser l’extension tumorale locale et régionale. Les problèmes posés par l’interprétation des résultats sont variables selon les localisations et doivent être étudiés dans les chapitres consacrés aux localisations particulières. Dans certains cas, en cas de doute, on peut utiliser la ponction cytologique sous scanner. Le bilan d’extension permet de bien définir le problème carcinologique à résoudre. S’il est bien fait et à temps, il augmente les chances de succès. Le bilan d’extension est adapté à la situation apparente du malade. Des recommandations sont faites pour chaque localisation tumorale. On ne fait pas tout à tout le monde. Des examens trop nombreux par esprit de système perturbent la vie du malade et coûtent cher aux assurances maladie. L’endoscopie permet de mesurer l’extension en surface des tumeurs accessibles à ce moyen d’investigation et éventuellement à des organes de voisinages (arbre trachéo-bronchique pour les cancers de l’œsophage, vessie pour les cancers de l’utérus par exemple). En cas d’intervention chirurgicale, le CRO et le CRH donnent des informations utiles sur les structures envahies et sur l’extension éventuelle au delà de la zone d’exérèse chirurgicale. On sait si l’exérèse est histologiquement complète ou non et s’il existe un envahissement ganglionnaire régional ou non (N+ ou N-). On précise alors le nombre de ganglions envahis comparativement au nombre de ganglions identifiés et s’il existe des ruptures capsulaires et/ou des foyers néoplasiques en dehors des ganglions. L’aide apportée par les prélèvements histologiques et cytologiques est importante. Il s’agit de prélèvements sur des zones suspectes à l’examen clinique, à l’endoscopie, en peropératoire ou même en imagerie (ponction sous scanner) ou de prélèvements systématiques. La recherche de 2èmes cancers (appelés également 2èmes localisations) est systématique pour certaines localisations : foyers multifocaux dans le même organe pour un cancer de vessie, un cancer de l’œsophage ou un cancer du colon et 2èmes cancers de la sphère ORL pour les cancers ORL par exemple.

1.2.2.1 L’étude de l’évolutivité
L’évolutivité est une notion qui a été mise en évidence et systématisée dans le cancer du sein ou l’on distingue avec une gravité croissante : la simple croissance rapide, l’inflammation locale (au niveau de la tumeur) et l’inflammation régionale (au niveau du sein). L’intérêt pronostique et thérapeutique de cette notion est important dans le sein. L’inflammation est une notion impossible à utiliser pour les tumeurs profondes et elle doit être distinguée de la simple inflammation d’origine infectieuse pour toutes les tumeurs des muqueuses qui s’accompagnent constamment ou presque d’une ulcération. En pratique donc, en dehors du sein, c’est la notion de croissance rapide qui définit à elle seule la « poussée évolutive ». Sa valeur pronostique est retrouvée pour chaque localisation dès lors qu’elle est mesurée. C’est pour cette raison que la tumeur doit être mesurée précisément dès le premier examen et remesurée ultérieurement en profitant du temps du bilan.

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Souvent c’est par le malade seulement qu’on apprend en l’interrogeant que l’anomalie a doublé en 1 ou 2 mois.

1.2.2.2 L’étude du terrain
Ce terrain est, avec la taille de la tumeur et l’envahissement ganglionnaire, un élément de pronostic important. Il modifie souvent le traitement théorique prévu par le stade du cancer. La maladie en effet est souvent observée chez des personnes âgées (plus de 70 ans) et, pour les cancers en rapport avec l’alcool et le tabac, l’âge physiologique est souvent supérieur à l’âge physique. Des tares sont possibles (cirrhose, artérite, coronaropathies, bronchoemphysèmes, polynévrite). Les antécédents pathologiques et les pathologies associées sont donc recherchés soigneusement. Dans l’étude du terrain, il faut préciser le poids actuel et noter le poids « habituel » pour comparaison (en notant également la taille). Les pertes de poids de 10 % par rapport au poids habituel sont un signe de gravité. Une appréciation globale de l’état général du malade est donnée par les indices de performance tel l’Indice de Karnofsky ou le Performans Status (OMS). Indice de Karnofsky 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % Etat général normal, aucune symptomatologie. Symptomatologie minime. Activité normale avec quelque effort. Incapable d’avoir une activité normale mais peut se soigner seul. A besoin d’aide de temps en temps, est capable de subvenir à la plupart de ses besoins. Au lit ou en fauteuil moins de la moitié de la journée. A besoin de beaucoup d’aide. Au lit ou en fauteuil plus de la moitié de la journée. Fait sa toilette seul. Ne peut plus se soigner seul. Nécessite une aide et des soins spéciaux. Hospitalisation nécessaire, incapable de faire sa toilette, mange seul. Traitement intensif nécessaire, doit être nourri. Moribond. Performans status (maintenant plus utilisé bien que moins précis) 0 1 2 Capable d’une activité identique à celle précédant la maladie sans aucune restrictiotion. Activité physique diminuée mais malade ambulatoire et capable de mener un travail. Toute activité physique pénible est exclue. Malade ambulatoire et capable de prendre soin de lui même mais incapable de travailler. Alité ou en chaise moins de 50 % de son temps de veille.

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3 4

Capable seulement de quelques soins, alité ou en chaise de plus de 50 % de son temps de veille. Incapable de prendre soin de lui-même, alité ou en chaise en permanence.

1.2.3 L’observation
Son importance est capitale. Pour le traitement initial et pour la surveillance, on se réfère toujours à l’observation initiale. A chaque rechute ou événement majeur, l’observation est mise à jour, complétée aussi soigneusement que lors de l’observation initiale. Elle doit donc contenir les éléments indispensables que sont : • • • • • • • • la description écrite des lésions avec schémas (dimensions en cm) et photos si les lésions s’y prêtent, la description des signes fonctionnels et d’une éventuelle évolutivité, l’appréciation du terrain (antécédents, état actuel) les documents d’imagerie (si nécessaire les documents les plus importants sont dupliqués), le compte rendu anatomopathologique ou cytologique, les éléments biologiques utiles (en particulier les marqueurs s’il y en a), les éventuelles constatations chirurgicales avec un double du compte rendu opératoire (CRO) et de l’analyse anatomopathologique des pièces opératoires (CRH), les informations données au malade sont notées dans un but pratique et médico légal.

1.2.4 Les aspects psychologiques
La crainte du cancer, d’une évolution fatale après une « longue et pénible maladie » est présente chez tous les malades à des niveaux variables selon les personnalités et selon l’état de la maladie. L’information doit être loyale, adaptée, utile (une trace qu’elle a été donnée doit exister dans l’observation comprenant l’exposé des risques importants des traitements). Toutes les précautions doivent être également prises pour que le malade ait confiance dans la médecine et dans l’équipe soignante qui s’occupe de lui. Il ne faut certainement pas brusquer l’information. Il faut éviter de décourager le malade en donnant des informations trop dures à entendre et sans ouverture vers une évolution « favorable » à un titre ou à un autre (au maximum la guérison sans séquelles, au minimum des traitements symptomatiques efficaces). La gravité des craintes, la fragilité de certaines personnalités, fait qu’il peut être nécessaire de faire appel à un médecin de formation psychiatrique ou à un psychologue, de préférence entraînés à ce contexte clinique particulier. En pratique, et quelque soit l’importance du temps consacré aux problèmes techniques, il faut laisser un temps libre pour la relation médecin-malade, assez long pour que le malade puisse s’exprimer et pour qu’un climat de confiance puisse s’établir.

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1.2.5 Le contexte familial et socio-économique
La maladie, par sa gravité potentielle, déstabilise non seulement le malade, mais également ses proches (nouvelle répartition des rôles dans la famille, anxiété). Et les relations professionnelles sont plus ou moins interrompues. Des problèmes économiques peuvent survenir, sources d’inquiétude pour tous. Si la famille est souvent un soutien, elle peut aussi être effondrée et être un poids pour le malade. Il est impossible de traiter un cancer en ignorant ces problèmes. L’assistante sociale a un rôle capital dans l’estimation de la situation socio économique du malade. Son intervention a un intérêt pratique (permettre au malade de faire valoir ses droits) et psychologique (il se sent soutenu).

1.3 Le TNM
Le TNM est un système de classement reposant sur l’extension tumorale locale, régionale (ganglionnaire) et métastatique. Il a été établi pour permettre des comparaisons en particulier internationales. Il était initialement exclusivement clinique afin d’être applicable par toutes les équipes (classement simple à faire, peu coûteux). Son succès, les progrès de la cancérologie, le désir de faire des comparaisons plus fines, ont fait introduire dans le classement certaines données de l’imagerie et les constatations anatomopathologiques. Les classements ont varié dans le temps de sorte qu’il est nécessaire de préciser l’année du TNM choisi pour décrire une population tumorale. Les dimensions centimétriques de T et de N sont de plus en plus prises en compte au détriment des autres critères. D’une certaine façon, le TNM résume l’observation mais ne la remplace pas. A lui seul, il ne peut permettre de poser les indications de façon correcte. Le T va de 1 à 3 ou 4 selon l’extension locale révélée par le bilan clinicoradiologique. Le pT va de 1 à 3 ou 4 et tient compte de l’extension tumorale constatée par l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire. Le N va de N0 à N3 selon la taille et le siège des adénopathies. N- et N+ sont utilisés en l’absence ou en présence d’un envahissement ganglionnaire à l’analyse anatomopathologique des ganglions. Le M correspond à l’existence (M1) ou non (M0) de métastases. Pour les comparaisons, on peut regrouper les cas en stades selon le schéma habituel suivant : Stade I : T1N0M0 Stade II : T1 N1 M0 et T2 N0 ou N1 Stade III : T1 N2 T2 N2 T3 N0 ou N1 ou N2 Stade IV : T4 et/ou N3 et/ou M positif.

1.4 Les principes de traitements
Il a pour but d’être le plus efficace possible, le mieux toléré possible (en particulier avec le moins

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de séquelles possibles) et enfin d’être le moins cher possible. Ce dernier aspect ne doit pas être négligé et semble destiné à avoir une importance croissante. Globalement, la survie à 5 ans est passée de 25-30 % il y a 30 ans à 40 % voire plus Ce progrès a été obtenu autant par le diagnostic précoce et le dépistage que par la plus grande efficacité des traitements. L’efficacité est définie par la possibilité de guérison mais aussi par la possibilité d’obtenir un effet palliatif valable. Les moyens On estimait il y a quelques années que l’influence des différentes méthodes thérapeutiques se répartissait approximativement de la façon suivante (De Vita et Coll.) : Pour 100 cancers — — — — 22 étaient guéris à 5 ans par chirurgie 12 par radiothérapie 6 par chirurgie + radiothérapie 4 par chimiothérapie +/- chirurgie +/- radiothérapie.

On fait actuellement plus de chimiothérapie et on a gagné 5 % de plus à 5 ans. Les traitements sont devenus plus conservateurs et il y a plus de chirurgies réparatrices. La chirurgie peut être curative, conservatrice ou radicale (non conservatrice) ou radicale avec réparation. Elle peut être palliative. La radiothérapie peut être curative ou palliative faisant appel à la radiothérapie externe, à la curiethérapie en sources scellées (c’est à dire sans contamination possible de l’organisme) ou à la curiethérapie en sources non scellées (exemple de l’I131 pour le cancer de la thyroïde). Les traitements médicaux spécifiques du cancer, chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, sont utilisés dans un but curatif soit seuls, (exceptionnellement pour une tumeur non métastasée), soit en association avec les traitements loco régionaux dans le but de traiter la maladie infraclinique à distance de la tumeur primitive. Ce traitement est alors adjuvant s’il est fait après le traitement loco-régional et néoadjuvant (ou premier) s’il est fait avant. Lorsqu’il est néoadjuvant, il est utilisé également dans le but de faciliter le traitement loco-régionaI. Les différents traitements spécifiques du cancer sont de plus en plus intriqués d’où l’aspect pluridisciplinaire de la cancérologie. Il y a enfin les traitements médicaux non spécifiques du cancer : inhibiteurs de la résorption osseuse, correcteurs ou protecteurs des effets adverses des traitements (Amifostine pour la radiothérapie et les dérivés du platine, Setrons pour les vomissements chimio ou radio induits par exemple).

1.5 Le pronostic
Le pronostic est lié à : • L’existence ou non d’une extension métastatique qui, sauf exceptions, indique que le malade

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ne pourra pas guérir (les exceptions sont les lymphomes malins, les cancers du testicule, certaines métastases isolées ou très peu nombreuses et groupées accessibles à une chirurgie d’exérèse). En l’absence d’extension métastatique décelable les principaux facteurs pronostics sont dans l’ordre : — la taille de la tumeur (plus encore la taille en cm que le T du TNM). S’y associe l’extension aux organes de voisinage ce qui définit habituellement le T4. Ce sont les tumeurs de grande taille qui en sont en général responsables. Cette extension à une valeur pronostique en ce sens que le traitement chirurgical devient plus difficile dans ce cas. A noter que les petites tumeurs à cheval sur plusieurs structures sont classées T4. Elles ont cependant un « bon » pronostic en rapport avec leur taille. C’est bien la taille de la tumeur le facteur pronostic principal, mais, à taille égale, l’envahissement d’un organe de voisinage est un élément de pronostic défavorable supplémentaire. — L’état général. Il est lié à l’existence de la tumeur, aux conséquences nutritionnelles éventuelles de celle-ci (obstacle sur la voie digestive), à l’âge, aux antécédents pathologiques, à l’intoxication alcoolotabagique, à une situation économique insuffisante etc… — L’extension ganglionnaire. Elle est d’autant plus fréquente que la taille de la tumeur est grande. Les deux facteurs pronostics sont donc habituellement liés. Cependant l’extension ganglionnaire est bien un facteur pronostic en soi. En effet, à taille tumorale égale, le pronostic est toujours plus défavorable en cas d’extension ganglionnaire. Le nombre de ganglions envahis est un élément pronostic (particulièrement bien étudié dans le cancer du sein), de même que la taille du plus gros ganglion. La grosse adénopathie palpable, en général plus ou moins fixée (par le volume et par l’extension en profondeur hors du ganglion) est un élément de mauvais pronostic. — La notion de poussée évolutive. Cette notion n’est pas applicable à toutes les tumeurs car il faut avoir la possibilité de définir une croissance rapide (impossible à définir pour une tumeur qu’on vient de découvrir) ou une inflammation locale ou régionale (impossible à utiliser pour toutes les tumeurs ulcérées des muqueuses qui sont nécessairement plus ou moins surinfectées). Lorsqu’elle peut être reconnue, la poussée évolutive accompagne presque toujours des tumeurs de grande taille avec adénopathie. Elle ajoute une gravité supplémentaire au pronostic. — Le caractère indifférencié, ou peu différencié de la tumeur pour les épithéliomas et les sarcomes à l’anatomopathologie. — La persistance ou non de l’intoxication alcoolotabagique, pour les cancers ORL.

1.6 La surveillance
En cours de traitement, on contrôle, d’une part, la tolérance et d’autre part l’évolution du cancer. La surveillance des traitements médicaux concerne essentiellement la situation hématologique et pour la radiothérapie la tolérance cutanéomuqueuse. Pour la chimiothérapie, le risque infectieux domine et pour la radiothérapie, le risque de radiomucite domine (avec selon le siège de la région

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irradiée des dysphagies, des diarrhées, des cystites, des rectites... le risque immédiat le plus fréquent étant la déshydratation et la dénutrition). La surveillance permet d’adapter le traitement à la tolérance. L’évolution du cancer est surveillée (mensurations des tumeurs, dosages des marqueurs) pour contrôler l’efficacité du traitement avec éventuellement une adaptation de celui ci en fonction de l’efficacité. Par exemple, une chimiothérapie première inefficace sera remplacée par une autre plus toxique mais éventuellement plus active. Telle tumeur trop grosse pour bénéficier d’une chirurgie conservatrice d’emblée aura ou n’aura pas, dans certains cas, un traitement conservateur selon la qualité de la réponse au traitement médical ou à la radiothérapie. La surveillance après traitement a pour but de déceler les rechutes locorégionales et métastatiques à un stade clinique précoce afin que le traitement ait le plus de chance possible d’obtenir un résultat significatif curatif ou palliatif. Elle repose sur la clinique, l’imagerie, éventuellement l’endoscopie et les marqueurs biologiques. Si un marqueur est élevé initialement, la surveillance du taux en cours d’un traitement prolongé ou après traitement est très utile pour déceler une nouvelle rechute ou un échappement au traitement médical. Les problèmes diagnostiques et thérapeutiques liés aux rechutes sont fréquents puisqu’ils concernent 60 % des malades. La fréquence des consultations de surveillance s’adapte à l’évolution connue de la maladie. La surveillance est en général assurée à la fois par le spécialiste d’organe et le cancérologue avec habituellement des consultations alternées. Il est nécessaire que ce dernier suive le malade pour bien mesurer les conséquences de son traitement sur le plan de l’efficacité et de la tolérance. La surveillance après traitement concerne en effet aussi les séquelles et complications. L’étude à postériori des conditions techniques du traitement permet parfois de modifier les traitements ultérieurs pour diminuer ou supprimer les séquelles et les complications. Cette même étude à postériori peut concerner les rechutes de la maladie. La surveillance régulière des malades après traitement est indispensable pour analyser les résultats et faire des progrès. C’est une des raisons qui ont amené à la création des Centres Anti-Cancéreux (Centres de Lutte Contre le Cancer : dans ces institutions, la surveillance ultérieure est assurée systématiquement avec les moyens nécessaires pour assurer le suivi). La surveillance soulève quelques problèmes psychologiques. Le malade doit en comprendre l’intérêt et l’accepter. Certains malades en rémission complète ont en effet tendance à rejeter tout contact avec l’équipe soignante parce qu’ils désirent oublier leur maladie. D’autres sont angoissés longtemps avant la consultation de crainte que l’on trouve quelque chose et par le rappel de leur maladie. Certains n’arrivent pas à se réadapter dans la vie normale. D’autres qui ont bien fait face pendant le traitement, qui parfois même ont continué de travailler pendant celui-ci, font un syndrome dépressif « paradoxal » lorsque le traitement est fini, alors qu’ils sont en rémission complète. Heureusement, beaucoup de malades sortent renforcés de l’épreuve, en particulier les alcoolo-tabagiques qui ont cessé leur intoxication à cette occasion. Si une rechute survient, le risque d’une crise de confiance éloignant le malade de l’équipe soignante est important. Dans ce cas, le malade peut demander avis ailleurs ce qui n’est pas nécessairement la meilleure solution. Il peut aussi ne pas se faire traiter. Pour éviter la plupart de ces écueils, il faut instaurer et maintenir un climat de confiance réel en expliquant, entre autre, dès le début, qu’un risque de rechute ultérieur existe justifiant des consultations de surveillance à long terme.

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1.7 Les marqueurs
Les marqueurs servent plus à la surveillance après traitement initial qu’au diagnostic initial. Les plus courants sont : L’alpha-fœtoprotéine (AFP) dans les carcinomes hépatocellulaires et les cancers du testicule (en sachant que ce marqueur peut être élevé dans les cirrhoses hépatiques et les hépatites toxiques ou infectieuses). L’antigène carcino-embryonnaire (ACE) dans les carcinomes du colon, du sein, du pancréas, de l’ovaire (en sachant que ce marqueur peut être élevé chez les fumeurs, dans les pancréatites, les cirrhoses hépatiques, les colopathies inflammatoires). Les phosphatases acides prostatiques dans les adénocarcinomes de la prostate ont été détrônées par le PSA. L’antigène prostatique spécifique (PSA) dans le cancer de la prostate (en sachant que ce marqueur peut être élevé en cas de prostatite ou d’adénome prostatique). Le CA 15/3 dans l’adénocarcinome mammaire. Le CA 125 dans l’adénocarcinome ovarien (en sachant qu’il peut être augmenté dans toutes les causes d’irritation péritonéale et dans la grossesse). Le CA 19/9 dans les adénocarcinomes pancréatiques et du colon (en sachant que ce marqueur peut être augmenté dans les pancréatites et les colites). Le SCC dans les épithéliomas épidermoïdes La gonadotrophine chorionique sous unité bêta (Bêta HCG) dans les cancers du testicule et le choriocarcinome placentaire (en sachant que ce marqueur est augmenté dans la grossesse). La Neuron Specific Enolase (NSE) dans les cancers bronchiques à petites cellules et les neuroblastomes. Une immunoglobuline monoclonale dans le myélome (en sachant que ce marqueur peut être augmenté en cas de gammapathie monoclonale isolée). Les catécholamines et leurs métabolites dans le phéochromocytome. Pour les marqueurs qui peuvent être augmentés lors d’une pathologie bénigne, la différence habituelle est que, d’une part, le marqueur est à un faible taux et que, d’autre part, il n’augmente pas régulièrement contrairement à ce qu’on observe avec la pathologie maligne correspondante.

1.8 Les résultats
Les critères de jugement sont : • La survie qui est représentée par la survie globale, elle-même mesurée par méthode directe, la méthode actuarielle ou la méthode de Kaplan-Meyer (ces 2 dernières méthodes permettent de calculer la survie sans que tous les malades aient atteint les délais étudiés). D’autres survies peuvent être étudiées telles que la survies sans rechute (ou survies un 1ère rémission) que a l’avantage de faire apparaître plus rapidement des différences entre les traitements mais dont les résultats ne sont pas nécessairement confirmés ultérieurement par la survie globale. La survie sans maladie évolutive correspond à la survie en état de guérison apparente.

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Généralités cliniques

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Les « causes » de décès lesquels sont soit avec évolution loco régionale, soit avec métastases, soit avec les deux, soit en rapport avec une « autre cause » (sans rapport avec le cancer traité), ou avec une cause inconnue. La qualité de la survie qui est beaucoup moins souvent analysée car plus difficile à étudier (séquelles diverses). Elle est cependant de plus en plus souvent prise en compte. Les rechutes locales, régionales et métastatiques dont on précise les dates de survenue, le siège, le type, le traitement, les résultats.

Ces études sont souvent gênées par les malades dits « perdus de vue ». Ce sont ceux qui n’ont pas été revus par les médecins. Pour la survie, ces « perdus de vue » ne posent problème que lorsqu’ils sont nés à l’étranger (les réponses aux lettres aux mairies de naissances sont alors très aléatoires). Pour les études prospectives et surtout pour les essais thérapeutiques, les malades qui risquent particulièrement d’être « perdus de vue » sont en général exclus car les informations sur la survie risquent d’être insuffisantes.

1.9 Les essais randomisés
Lorsqu’il n’y a pas de supériorité connue évidente entre 2 attitudes thérapeutiques différentes, on entreprend volontiers un essai randomisé pour savoir laquelle est la meilleure des deux. Ces essais sont légalement encadrés (Loi Huriet) pour protéger le malade. On vérifie la validité de l’étude, on informe correctement le malade et on couvre les risques de l’étude par une assurance particulière. Le malade est libre de participer ou non. En cancérologie beaucoup de progrès thérapeutiques sont modestes de telle sorte qu’ils ne peuvent être reconnus que par la méthode des essais randomisés. Même ainsi les différences sont parfois si modestes que, pour la même comparaison, certains essais donnent une différence et d’autres non, de sorte que ce sont souvent des méta analyses, qui reprennent les résultats individuels des différents essais pour les étudier ensemble, qui permettent de conclure.

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Prévention, dépistage, cancers professionnels

Chapitre 2 Prévention, dépistage, cancers professionnels
Auteurs : J.Y. Follezou, F. Baillet

2.1 Définitions
D’une façon générale la prévention des cancers regroupe l’ensemble des mesures qui permettent de prévenir l’apparition d’une tumeur maligne ou le développement d’une tumeur localisée asymptomatique. On distingue ainsi trois types de prévention : 1. 2. 3. La prévention primaire, qui a pour objectif l’éradication des causes des cancers ; La prévention secondaire, dont l’enjeu est le dépistage et le traitement des états précancéreux ; La prévention tertiaire, qui a pour but le dépistage et le traitement du cancer à un stade localisé et asymptomatique.

La prévention secondaire et la prévention tertiaire, qui relèvent de pratiques très similaires sont logiquement regroupées sous le qualificatif de dépistage.

2.2 La prévention primaire
Elle consiste à soustraire l’individu aux facteurs cancérigènes identifiés. Ceux-ci sont principalement de trois types : des substances chimiques, les radiations ionisantes et certains virus. Le tableau 1 présente des facteurs dont la carcinogénécié pour l’Homme a été établie. Les stratégies de prévention dépendent en premier lieu du type d’exposition qui peut être professionnel, médical ou général (environnement et comportement)

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Tableau 1 Facteurs dont la cancérogénicité pour l’Homme est établie (donné à titre indicatif) Facteur d’exposition Aflatoxines Agents alkylants Aluminium (production) Amiante, erionite et talc contenant des fibres asbestiformes Amines aromatiques Arsenic Benzène Bis-chlorométhyle-éther et chlorométhylméthyl-éther Boissons alcoolisées Caoutchouc (industrie) Chique (bétel plus tabac) Chlornaphazine Chlorure de vinyle Chrome Contraceptifs oraux combinés Contraceptifs oraux séquentiels Fabrication de l’alcool isopropyl Fonderie fer et acier Gaz moutarde Hydrocarbures polycycliques Immunosuppresseurs (azathioprine Ciclosporine) Magenta (fabrication) 8-Méthoxypsoralène + UV Nickel Œstrogènes post ménopause Œstrogènes (exposition in utero) Phénacétine Poussière de bois Poussière de cuir 30/298 Localisation Foie Vessie. Leucémies Poumon. Vessie Poumon. Plèvre. Péritoine Vessie Foie. Poumon. Vessie Leucémies Poumon Bouche. Pharynx. Larynx. Œsophage. Foie. Sein Leucémie. Vessie Bouche Vessie Foie Poumon Foie Endomètre Nez Poumon Poumon Peau. Larynx. Bouche. Poumon. Rein. Vessie Lymphomes non hodgkiniens. Maladie de Kaposi. Foie. Peau Vessie Peau Sinus nasal. Ethmoïde. Poumon Endomètre Vagin. Col. Testicule Rein Sinus nasal. Ethmoïde Leucémie

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Radiations ionisantes Radon (mines d’urarnium, de fer) Rayonnement ultra violet Stéroïdes : anabolisants Tabac Virus hépatites B et C Virus HTLV-1 Papillomavirus

Os. Peau. Sein. Cerveau Leucémie Foie Poumon Peau. Lèvre Foie Bouche. Larynx. Pharynx Poumon. Œsophage Foie Leucémie Col de l’utérus

2.2.1 Exposition professionnelle
Tableau 2 Liste des cancers professionnels reconnus en France et agent(s) ou source(s) d’exposition (donné à titre indicatif) (D’après Abadia, 1990 et Hill, 1994) Localisation tumorale Peau (épithélioma) Agent ou source d’exposition Arsenic et ses composés minéraux Brais, goudrons et huiles de houille. Dérivés du pétrole. Huiles anthracéniques. Suies de combustion du charbon Rayonnements ionisants Bois. Nickel Acide chromique. Amiante. Arsenic. Bis chlorométhyl éther. Chromate de zinc. Chromates et bichromates alcalins ou alcalino-terreux. Nickel. Rayonnements ionisants (inhalation). Oxydes de fer. Amiante (mésothéliome et autres) Amiante (mésothéliome primitif) Amiante (mésothéliome primitif) Amino 4 diphényle. Benzidine et homologues. Bêta naphtylamine. Dianisidine. 4 Nitro diphényle.

Os (sarcome) Ethmoïde Bronchopulmonaire

Plèvre Péricarde Péritoine Vessie

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Cérébrale (glioblastome)

Foie (angiosarcome) Leucémies

N méthyl et N-éthyl N’nitro N nitrosoguanidine. N méthyl et N éthyl N nitrosourée. Arsenic et dérivés. Chlorure de vinyle Benzène Rayonnements ionisants

Le tableau 2 donne la liste des cancers professionnels reconnus en France et les agents ou sources d’exposition identifiés. La prévention de ces cancers consiste à soustraire les individus exposés au contact des agents connus. Elle est d’ordre réglementaire, c’est à dire qu’elle est fixée par la loi et les décrets qui en découlent. Elle doit être doublée d’une surveillance médicale régulière, à visée de dépistage, les mesures d’éradication causale les plus strictes et les mieux appliquées n’étant jamais infaillibles.

2.2.2 Exposition médicale
Certains traitements médicaux sont cancérigènes (voir tableau 1 page 30). Pour l’essentiel il s’agit des radiations ionisantes, des œstrogènes, des agents anticancéreux et de certains immunosuppresseurs et de la phénacétine. Ces traitements ne doivent évidemment être mis en œuvre que lorsque le bénéfice attendu est largement supérieur aux risques encourus.

2.2.3 Exposition générale
Elle comprend des facteurs de l’environnement et des facteurs comportementaux. Les facteurs de l’environnement sont essentiellement regroupés sous le terme de pollutions. Cellesci peuvent être industrielles, individuelles (automobile) ou alimentaires (ingrédients cancérigènes). Les mesures préventives sont également d’ordre réglementaire. Les facteurs comportementaux concernent des attitudes, conscientes ou non, d’exposition à des risques cancérigènes. A l’échelle mondiale, il s’agit avant tout de la consommation de tabac et d’alcool. Il s’agit également de pratiques sexuelles, via certaines maladies sexuellement transmissibles qui constituent un facteur de risque (hépatites B et C, VIH, HTLV, Herpès virus, Papilloma virus). Des facteurs nutritionnels peuvent favoriser l’apparition de certains cancers. Des enquêtes épidémiologiques ont permis de mettre en évidence des facteurs alimentaires qui semblent prédisposer à la cancérisation. Ainsi, une alimentation riche en graisses saturées augmenterait le risque de cancer colo-rectal. La consommation de fibres pourrait diminuer le risque de ce cancer. L’ingestion régulière de fruits et de légumes riches en bêta-carotène est associée à un risque réduit de cancer. L’obésité est liée à un risque accru.

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Enfin, l’hyper exposition solaire constitue un facteur étiologique majeur du mélanome malin. La prévention en matière de risque comportemental s’appuie fondamentalement sur l’information concernant ces risques. Pour certains facteurs des mesures spécifiques peuvent accompagner ou renforcer l’effort éducatif : traitement médical de l’obésité, vaccination contre l’hépatite B, utilisation des préservatifs. Depuis quelques années des essais de chimioprévention ont été entrepris, le plus souvent ciblés sur des populations présentant un risque particulier. Ils font essentiellement appel à des antioxydants (vitamines C et E, sélénium, bêta-carotène), à des facteurs potentiels de différenciation cellulaire (acide rétinoïque) ou a des hormones (anti-œstrogènes).

2.3 Prévention secondaire et prévention tertiaire : dépistage des lésions précancéreuses et des cancers localisés asymptomatiques
Il faut distinguer le dépistage de masse et le dépistage dans des populations présentant un risque particulier (dites population à risque). Le premier s’adresse à la population générale, sans autres précisions que l’âge et le sexe. Le second concerne des individus identifiés comme présentant un facteur de risque particulier autre que le sexe et l’âge. Les principales populations à risque sont listées dans le tableau 3. Tableau 3 Exemple de populations à risque élevé de cancers (D’après C. Hill, 1994) Caractéristiques des sujets à risque Professions particulières Cancer du sein chez mère ou sœur Asbestose Dysplasies de l’œsophage Fumeurs Volumineux polype(s) adénomateux Polypose colique familiale Antécédents familiaux de cancers colorectaux (parents, fratrie) Kératose actinique Type de cancer attendu Voir tableau 2 Sein Bronches, mésothéliome Œsophage Bronches Colorectal Colorectal Colorectal Peau

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Albinos Cancers cutanés baso-cellulaires Dysplasie intra-épithéliale du col

Peau Autres baso-cellulaires Col utérin

Le dépistage chez les sujets à risque a un coût social relativement peu élevé, car il s’adresse à une population numériquement faible et, sauf exception, fait appel à des examens peu onéreux. En revanche, le dépistage de masse, qui s’adresse à la population générale est d’un coût social élevé. Les principales lésions précancéreuses sont regroupées dans le tableau 4. Tableau 4 Lésions précancéreuses les plus fréquentes Dysplasies du col utérin Adénomes colo rectaux Dysplasies de l’œsophage Leucoplasies épithéliales buccales Certaines mastopathies bénignes Kératoses. De nombreux programmes de dépistage de certaines lésions précancéreuses et de cancers localisés asymptomatiques ont été réalisés pour une grande variété de tumeurs : poumon, col de l’utérus, sein, colon-rectum, estomac, vessie, mélanome, ovaire, neuroblastome. A l’heure actuelle, le cancer du col de l’utérus et le cancer du sein sont les seules tumeurs pour lesquelles l’efficacité du dépistage a été démontrée. Les études sur le dépistage du cancer colo-rectal semblent apporter des résultats prometteurs. Si le dépistage de ces états engage la responsabilité de la société dans son ensemble, elle engage également au premier chef celle des médecins et, en particulier, des généralistes. L’anamnèse et l’examen clinique sont les éléments de base élémentaires du dépistage des cancers. A ce propos il faut comprendre que lorsque l’on parle de cancer asymptomatique ce vocable inclut des signes cliniques passés inaperçus, voire indétectables par le patient lui même. Pour un certain nombre de tumeurs un consensus concernant le dépistage dans la population générale est en voie d’émergence. Concernant le cancer du col de l’utérus des frottis cervico-vaginaux annuels (permettant de dépister des lésions précancéreuses ou des cancers débutants) peuvent être recommandés dès l’âge de l’activité sexuelle. Pour le cancer du sein, outre l’auto-examen et l’examen clinique régulier, la réalisation de mammographies tous les trois ans à partir de la quarantaine constituent sont des démarches raisonnables dont le bénéfice est démontré. Pour le cancer colo-rectal, la recherche de sang dans les selles pourrait être faite à partir de la cinquantaine, à un rythme annuel. La réalisation d’une colonoscopie (tous les trois ou cinq ans), à partir de cinquante ans, a également été proposée. Pour le cancer de la prostate, le toucher rectal (annuel à partir de cinquante ans) demeure le geste clé du dépistage. L’intérêt du dosage du PSA est en cours d’évaluation et semble intéressant. On sait désormais qu’il existe des gènes de prédisposition à certains cancers. Cinq à dix pour cent des cancers surviennent quand ces gènes sont présents, bien que l’étude familiale ne permettent pas 34/298

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de les soupçonner… Ainsi, en dépit d’une pénétrance génique très incomplète le cancer peut être considéré comme la maladie héréditaire la plus fréquente ! Le dépistage de ces gènes, notamment pour le cancer du sein et de l’ovaire n’est pas encore de pratique courante mais devrait s’étendre rapidement dans les toutes prochaines années.

2.4 Les cancers professionnels
On estime qu’environ 10 % des salariés sont exposés à des cancérogènes reconnus comme tels .On estime également que 5 % des cancers observés en France sont d’origine professionnelle et que moins de 10 % de ceux- ci sont indemnisés essentiellement par absence de déclaration. Parmi les cancers professionnels, ceux provoqués par l’amiante sont ceux qui provoquent le plus de décès : 2000 en 1996 (750 mésothéliomes et 1200 cancers bronchiques). L’amiante fait partie des cancérogènes certains pour l’homme classés comme tels par le Centre International de Recherche sur le Cancer de Lyon (CIRC). Il figure comme d’autres produits cancérogènes sur les tableaux de maladie professionnelle du régime général ou du régime agricole de Sécurité Sociale comme : • • • • • • • • • • L’arsenic Le bischloro-méthyl éther Les dérivés du chrome Les goudrons, suies et dérivés du charbon et de sa combustion Les rayonnements ionisants Les amines aromatiques Les oxydes de fer Les poussières de bois Les huiles minérales dérivées du pétrole Les poussières de cobalt associées au tungstène.

Pour ces produits la prise en charge (frais liés aux soins et rente en cas d’invalidité) ne se fait que pour des activités professionnelles définies avec une durée d’exposition minimum et selon un délai de prise en charge. Le médecin décrit la maladie dans un certificat et le malade, dans les 2 ans qui suivent, demande la reconnaissance de la maladie professionnelle à son organisme de Sécurité Sociale. Lorsque les conditions de reconnaissance pour ces produits ne sont pas remplies (par exemple activité professionnelle non sur la liste) l’imputabilité doit être reconnue par une Commission spéciale le « Comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles » (CRRMP) qui décide s’il y a « un lien essentiel et direct » entre la maladie et le travail. Cette commission examine également les cas concernant les cancérogènes reconnus par le CIRC et non inscrits sur les tableaux (par exemples les brouillards ou vapeurs d’acide sulfurique pur ou en mélange), ou tout autre situation où l’on suspecte médicalement une relation entre un éventuel cancérogène, un cancer et une activité professionnelle particulière. Toutes ces déclarations permettent non seulement d’aider les victimes mais aussi d’entreprendre des actions de prévention particulièrement utiles. De plus ces déclarations permettent de découvrir et de reconnaître (avec des délais plus ou moins longs) de nouvelles maladies professionnelles. Le médecin, quelque soit son activité, doit donc être vigilant pour faire reconnaître les maladies pro-

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fessionnelles.

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Chapitre 3 Biologie du cancer
Auteur : S. Taillibert

3.1 Un nouveau modèle biologique
La modélisation du processus de cancérogenèse comporte trois étapes : Une première étape d’initiation consiste en une dysrégulation génomique (multiples évènements mineurs) aboutissant à une dysrégulation majeure. Il en résulte une transformation cellulaire. Une deuxième étape de promotion est le résultat d’un faisceau d’interactions entre cytokines (facteurs de croissance) et leurs récepteurs. Il en résulte une perte de l’homéostasie tissulaire et l’émergence de clones cellulaires transformés. La troisième étape d’invasion locale est à l’origine du phénomène de dissémination métastatique, elle résulte d’interactions entre le stroma et l’épithélium.

3.2 Histoire naturelle du développement des tumeurs solides
Quatre phases caractérisent l’évolution naturelle des tumeurs solides : une phase pré-clinique, une phase infraclinique, une phase clinique et une phase terminale. 1. 2. La phase préclinique résulte de la présence d’une anomalie génomique acquise ou transmise, incapable à elle seule de transformer une cellule normale en cellule cancéreuse, mais qui réduit le nombre de phénomènes acquis nécessaires à la transformation cellulaire. La phase infraclinique comporte une étape d’initiation aboutissant à une transformation cellulaire (acquisition d’un phénotype de cellule maligne). Il s’agit d’une étape acquise par action conjointe sur le génome d’agents carcinogènes (initiateurs = mutagènes) et d’agents cocarcinogènes (promoteurs : non mutagènes, facteurs de croissance-like). L’étape de promotion entraîne l’apparition d’une émergence d’un phénotype cellulaire tumoral indépendant des contrôles tissulaires. L’étape de promotion est associée à une étape de

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3.

progression infraclinique lente initiale puis exponentielle. Ces 2 étapes sous-tendent 2 notions capitales : La notion de promoteur : facteurs de croissance, phénomènes d’autocrinie et de paracrinie, interactions cellulaires et angiogénèse. Une notion d’hétérogénéité tumorale avec expression d’un phénotype tumoral particulier. La phase clinique apparaît lors du développement de plus 109 cellules tumorales. Une progression métastatique apparaît après une première phase d’invasivité locale. Le phénomène métastatique résulte de multiples étapes toutes limitantes : — — — — croissance de la tumeur primitive (angiogénèse) invasion (sécrétion d’enzymes protéolytiques et migration cellulaire) survie dans la circulation générale arrêt dans les organes cibles (adhésion spécifique à l’endothélium vasculaire et aux membranes basales) — extravasation (sécrétion d’enzymes protéolytiques et migration cellulaire) — croissance dans l’environnement tissulaire spécifique au sein de l’organe cible, de la métastase primaire (récepteurs aux facteurs de croissance, phénomènes d’autocrinie) — métastases secondaires La phase terminale est le résultat d’un échappement thérapeutique. Les cellules tumorales sont caractérisées par une autonomie de croissance, une adaptabilité métabolique cellulaire, des phénomènes de pharmacorésistance.

4.

3.3 La cellule cancéreuse : vision globale
La cellule cancéreuse possède les caractéristiques phénotypiques suivantes : 1. 2. 3. 4. 5. perte de l’inhibition de contact perte de la dépendance vis à vis de l’ancrage indépendance par rapport aux facteurs de croissance immortalité tumorégénicité

3.3.1 Caractères généraux de la cellule cancéreuse
Caractères résiduels la cellule garde un certain degré de différenciation caractéristique du tissu originel Caractères morphologiques acquis Anomalies du noyau : volumineux, multiples, nucléoles visibles, hyperploïdie Anomalies de la taille des cellules : hétérogènes Anomalies cytoplasmiques : augmentation du rapport cyto-nucléaire Anomalies de la membrane cytoplasmique : perte de l’inhibition de contact, modification

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de l’adhésivité, modifications des antigènes de surface. Caractères dynamiques acquis Taux élevé, autonome, anarchique et indéfini de mitoses Mort cellulaire par hypoxie

3.3.2 Anomalies biochimiques
Moindre différenciation (diminution des activités de synthèse, de sécrétion, d’excrétion). Synthèse de substances en quantité et de qualité anormales : Immunoglobulines, Hormones (syndromes paranéoplasiques). Troubles de l’induction enzymatique. Notion de croissance tumorale La tumeur comporte 3 compartiments Le compartiment des cellules en division, Le compartiment des cellules quiescentes, Le compartiment de cellules incapables de se diviser (mort cellulaire). 3 paramètres définissent la cinétique de croissance tumorale Le coefficient de prolifération tumorale (nombre de cellules engagées en division), Le coefficient de perte cellulaire, La durée du cycle cellulaire (paramètre de moindre importance). Les phases du cycle cellulaire se répartissent en moyenne de la façon suivante : M : moins de 2 heures G1 : moins de 3 jours S : 8 à 12 heures G2 : quelques heures G0 : très variable, plus une tumeur est différenciée, plus le temps de doublement est long.

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La courbe de croissance tumorale suit une courbe de type Gompertzienne (figure)

Seuil de détection : 1 g = 109 cellules = 30 doublements cellulaires. Lors du décès : 1012 cellules = 1 kg = 10 doublements de plus La phase pré-clinique est 3 à 4 fois plus longue que la phase clinique. Exemple : pour les cancers du sein la phase préclinique peut atteindre 8 ans.

3.4 Modes de propagation des tumeurs
Une phase d’extension locale initiale est observée. Les cellules cancéreuses adoptent des caractéristiques de mobilité accrue, de perte de l’inhibition de contact, de moindre cohésion intercellulaire. Des substances favorisant cette progression sont sécrétées. Il s’agit de facteurs d’angiogénèse, de facteurs toxiques induisant une nécrose tissulaire, de facteurs protéolytiques à l’origine d’une destruction de l’élastine et du collagène, d’une activation des phénomènes de lyse locale. L’extension régionale résulte de facteurs mécaniques (compression tumorale sur les organes de voisinage), de modifications de la vascularisation régionale. L’extension régionale est liée à la nature du tissu d’origine (stroma péritumoral, réaction inflammatoire). Une progression locale peut se propager anatomiquement le long des gaines des nerfs, des vaisseaux, des aponévroses. L’extension métastatique repose le plus souvent sur les deux voies de dissémination décrites cidessous. • • Dissémination lymphatique : les cellules tumorales atteignent le premier relaisganglionnaire, puis le canal thoracique et enfin la circulation sanguine. Dissémination hématogène : cette voie est particulièrement fréquente pour les sarcomes, ainsi que pour beaucoup de carcinomes (poumon, colo-rectal, estomac, rénal, prostate, endocrinien).

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Parmi les grandes voies de dissémination hématogènes : — — — grande circulation à partir du poumon poumon à partir du système cave foie à partir du système porte

Cette multiplicité de voies de dissémination reflète celle des sites métastatiques. Autres voies de dissémination : — — séreuses (cancer de l’ovaire, cancer du colon) anatomiques le long des conduits naturels (uretère, vessie)

3.5 Mécanismes moléculaires de l’oncogènése
3.5.1 Oncogènes
3.5.1.1 Définition
Tout gène cellulaire, appelé proto-oncogène (c-onc), susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, un gène transformant, c’est-à-dire un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale eucaryote. L’altération d’un allèle est suffisante pour entraîner une activation anormale. Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des oncoprotéines pour lesquels ils codent : 1. 2. 3. 4. 5. 6. les facteurs de croissance (assurent une boucle de régulation autocrine), Exemple : proto-oncogènes codant pour les protéines de la famille FGF (fibroblast growth factor) les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance Exemple : le proto-oncogène erb B code pour le récepteur à l’EGF (epidermal growth factor) les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP Exemple : proto-oncogènes de la famille ras les tyrosines protéine-kinases membranaires les protéine-kinases cytosoliques les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant avec l’ADN. Exemple : proto-oncogène erbA codant pour le récepteur aux hormones thyroïdiennes, les proto-oncogènes fos, jun et c-myc

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3.5.1.2 Mécanismes d’activation des oncogènes
Ils sont multiples : Intégration virale Exemple 1 : HBV : Mécanisme d’intégration-chimérisme. Insertion du DNA viral au niveau d’un gène régulateur aboutissant à un gène chimère à l’origine de la synthèse d’une protéine hybride. Exemple 2 : HTLV I et II, HPV : Insertion au hasard du virus qui possède ses propres séquences activatrices. Mutation ponctuelle dans une séquence codante pour un proto-oncogène aboutissant à une modification fonctionnelle de l’oncoprotéine. Les mutations faux-sens entraînant la substitution d’un acide aminé par un autre, sont capables d’activer des proto-oncogènes en oncogènes, en touchant par exemple un site catalytique ou en entraînant une activation substitutive de la protéine. Exemple : mutation faux-sens et activation de la famille ras aboutissant à un blocage en conformation active, liée au GTP. Délétion Les délétions, qui aboutissent le plus souvent à une perte de fonction, peuvent parfois entraîner une activation anormale si elles touchent une région régulatrice. Exemple : l’activation du proto-oncogène erb B qui code pour le récepteur à l’EGF peut résulter de la délétion de la partie extra-membranaire et le domaine kinase intracytoplasmique est alors actif de façon constitutive. Réarrangement structural Des altérations chromosomiques (translocations, inversions…) peuvent avoir pour conséquence moléculaire la formation d’un gène hybride généré par la fusion de régions codantes entraînant la synthèse de protéines chimériques non fonctionnelles. Exemple : Les translocations t2 ; 13)(q35 ; q14) et t(1 ; 13)(p36 ; q14) sont constamment observées dans les rhabdomyosarcomes alvéolaires. Amplification génique L’amplification correspond à une augmentation anormale du nombre de copies du gène dans la cellule, les copies surnuméraires se trouvant alors, soit sous forme intégrée dans un chromosome, soit sous forme de minichromosomes surnuméraires, les chromosomes double-minute (DM). Cette amplification entraîne généralement une augmentation du niveau de l’expression du gène. Exemple : Les proto-oncogènes c-myc et N-myc sont souvent amplifiés dans les tumeurs solides. Dérégulation de l’expression, stabilisation d’un m RNA codant pour une oncoprotéine : Les proto-oncogènes, lors de translocations chromosomiques, peuvent être déconnectés de leur environnement moléculaire normal et placés sous le contrôle inapproprié d’autres séquences à l’origine d’une modification de leur expression.

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3.5.2 Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur
Définition Ces gènes sont aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu’ils sont introduits par transfection dans les cellules tumorales. Cette propriété s’explique par la capacité de ces gènes à réguler négativement le cycle cellulaire et à induire l’apoptose ou mort cellulaire programmée. Action cellulaire récessive : une altération des 2 allèles est nécessaire à l’obtention d’une perte d’activité. 2 étapes sont nécessaires : 1ère étape somatique (cancer sporadique) ou germinale (cancer héréditaire : facteur de prédisposition) 2ème étape : somatique Mécanisme d’action Les anti-oncogènes agissent principalement en phase G1/S. Cette transition G1/S est sous la dépendance des facteurs de transcription de la famille E2F qui contrôlent l’expression de gènes indispensables à la phase S de synthèse de l’ADN. Les protéines de la famille E2F existent soit sous forme libre, soit sous forme inactive complexée à la protéine RB. L’aptitude de la protéine RB à fixer les facteurs de transcription E2F dépend de son état de phosphorylation. En effet, lorsque la protéine RB est non phosphorylée, elle est active et peut fixer les facteurs E2F, il en résulte un blocage de la transition G1/S. Lorsque la protéine RB est phosphorylée, elle devient inactive et est incapable de fixer la protéine E2F qui, libérée, permet la transition G1/S. La phosphorylation de RB est elle-même sous la dépendance de complexes protéiques jouant le rôle de verrous moléculaires au niveau de la transition entre les différentes phases du cycle. Ces complexes sont composés d’unités régulatrices, les cyclines, et d’unités catalytiques, les kinases dépendantes de cyclines ou CDK (Cyclin Dependant Kinase). L’association de ces deux unités constitue le complexe actif. Les complexes cyclines/CDK sont eux-mêmes régulés par des protéines inhibitrices (p16, p15, p18, p19 et p21, p57 et p27), qui agissent en se fixant sur les CDKs, et donc en empêchant la constitution du complexe actif. Le gène p21, inhibiteur universel de CDK, est régulé par la protéine p53 au niveau transcriptionnel. Les gènes RB, p16 et p53 interviennent sur la même voie biologique, qui régule la transition G1/S. La protéine p53 régule la transcription de nombreux gènes dont certains (bax) régulent l’apoptose. Altérations des gènes suppresseurs de cancers Les altérations moléculaires à l’origine de la perte de fonction des gènes suppresseurs dans les tumeurs solides sont variées. Il peut s’agir de mutations ponctuelles, de délétions, d’insertions, d’anomalies de méthylation des promoteurs inhibant la transcription. La voie biologique contrôlant le cycle cellulaire au niveau de la transition G1/S et passant par les gènes suppresseurs p53, p16 et RB, est la voie la plus fréquemment altérée dans les cancers. Par exemple, l’inactivation constitutionnelle du gène suppresseur RB est à l’origine des formes héréditaires de rétinoblastome et représente également un facteur de risque génétique pour le développement d’ostéosarcomes. Chez l’adulte, les mutations somatiques de RB sont observées dans les cancers du sein ou du poumon à petites cellules. Le mélanome malin familial peut résulter de mutations constitutionnelles de p16 ou de CDK et les mutations 43/298

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somatiques de p16 sont très fréquemment retrouvées dans les tumeurs solides. Les mutations somatiques de p53 représentent l’altération moléculaire la plus fréquemment observée dans les tumeurs solides et les mutations constitutionnelles de ce gène constituent la base moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, syndrome prédisposant à un très large spectre de tumeurs incluant en particulier des sarcomes des tissus mous, des ostéosarcomes, des tumeurs du système nerveux central, des cancers du sein et des corticosurrénalomes. Les altérations constitutionnelles de BRCA1 sont à l’origine des formes héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire. Les mutations somatiques de bax ont été identifiées dans des tumeurs du colon.

3.5.3 Les gènes de réparation de l’ADN
Il s’agit de la 3ème catégorie de gènes dont l’altération intervient dans la cancérogenèse. Ils interviennent indirectement dans ce processus. Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en fonction de l’origine de la mutation.

3.5.3.1 Système de réparation des mésappariements (mismatch repair)
Intervient lorsque les mutations de l’ADN résultent d’erreurs de la réplication (dérapage de l’ADN polymérase ou DNA polymerase slippage) Il comprend les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6 Implication clinique : l’altération constitutionnelle de ces gènes est à l’origine du cancer colorectal familial non associé à une polypose colique, ou syndrome HNPCC (Hereditary non Polyposis Colorectal Cancer), ou syndrome de Lynch qui représente une des premières cause de cancer colorectal héréditaire touchant exclusivement l’adulte.

3.5.3.2 Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair)
Il s’agit d’un système de réparation de mutations induites par des carcinogènes environnementaux (UV, carcinogènes chimiques). Implication clinique : l’altération constitutionnelle des gènes du système excision-resynthèse prédispose à des maladies caractérisées par une hypersensibilité aux rayonnements UV tel le Xeroderma Pigmentosum. Cette pathologie à transmission autosomique récessive est caractérisée par une prévalence élevée de tumeurs cutanées dès l’âge de 4 ans.

3.5.4 Apoptose
Définition Il s’agit de la mort cellulaire programmée, processus hautement régulé aboutissant à la destruction cellulaire de façon organisée et indépendante de tout phénomène d’inflammation. Critères morphologiques : condensation de la chromatine à la périphérie, le long de la

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membrane nucléaire fragmentation du noyau, éclatement de la cellule en de nombreuses vésicules ou corps apoptotiques. Critères électrophorétiques : échelle d’ADN typique par la fragmentation caractéristique de l’ADN en brins dont la dimension est un multiple de 180-200 pb. Il y a 3 sous-catégories d’apoptose : — — — type I : causé par corticoïdes ou irradiation type II : apoptose provoquée par le TNF type III : apoptose causée par lymphocytes T cytotoxiques

Mécanisme de survenue L’apoptose survient dans de nombreuses situations « physiologiques » telles que : embryogenèse, suppression de facteurs de croissance, régulation hormonale de l’homéostasie, équilibre immunitaire, érythropoïèse, renouvellement cellulaire et sénescence. L’apoptose est un processus physiologique lent appartenant à un programme de « suicide altruiste », contrairement à la mort cellulaire nécrotique. Mise en jeu moléculaire Un signal de déclenchement de l’apoptose survient initialement, celui-ci peut être extracellulaire, dépendre de l’environnement cellulaire immédiat ou de l’état de différenciation. Suite à ce signal, 2 phases sont observées : — une phase de préengagement, réversible, permettant d’observer une augmentation de la concentration cytoplasmique de seconds messagers (Ca2+, IP3, AMPc), — une deuxième phase d’engagement, irréversible, aboutissant à une activation des endonucléases, avec stimulation de la synthèse d’ARN et de protéines. L’apoptose aboutit à une destruction totale par fragmentation de la librairie génomique, il s’agit d’une étape retardée mais irréversible vers la mort cellulaire. La famille bcl-2 • Gène bcl-2 Il s’agit d’un gène de résistance à l’apoptose dans l’espèce humaine, surexprimé dans 70 % des cancers du sein et 30 à 60 % des cancers de la prostate. Gènes bcl-x — — • — — — Bcl-xl code pour une protéine à activité anti-apoptotique. Bcl-xs code pour une protéine tronquée pro-apoptotique. code pour une protéine se complexant avec les protéines bcl-2 : Le complexe Bcl-2/bax est anti-apoptotique. Le complexe Bax/bax est pro-apoptotique.

Contrôle génétique et rapport avec le cycle cellulaire

Gène bax

Le mode d’action des protéines de la famille bcl-2 n’est toujours pas connu précisément. Autres • protéine Fas/Apo-1 (récepteurs TNF, NGF)

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famille ICE (cystéines protéases)

Implication en pathologie humaine Le cancer résulte d’un défaut de mort cellulaire des cellules transformées par inhibition de l’apoptose. Exemples : Lorsque l’oncogène HER2/neu est surexprimé, (25 % des cancers du sein) une résistance à l’apoptose induite par le TNFα est observée. Pour le cancer du sein, des mutations p53 sont observées dans 58 % des cancers familiaux et 13 % des cancers sporadiques. Le bcl-2 semble associé aux tumeurs « récepteurs hormonaux positifs », N1. Son expression est inversement corrélée à celle de p53. Son expression est corrélée au grade, à Ki 67, et à l’expression de REGF. L’index apoptotique (AI) est corrélé à un grade élevé, à une aneuploïdie, à un index mitotique élevé, à une phase S élevée, à des récepteurs hormonaux négatifs, à une surexpression de p53 mutée. Cependant, l’index apoptotique n’est pas un facteur pronostic indépendant dans le cancer du sein.

3.5.5 Télomérases
Les télomérases sont responsables du pouvoir prolifératif indéfini des cellules tumorales. Une activité télomérase est retrouvée dans 85 % des cancers humains. En culture, le potentiel prolifératif des cellules normales est limité (processus de sénescence), alors que celui des cellules cancéreuses n’est pas limité. Les télomères sont des régulateurs du nombre de réplications programmées pour une cellule. Les télomères sont des complexes de DNA et de protéines constituants l’extrémité des chromosomes et les protégeant de la dégradation et des fusions termino-terminales. Dans les cellules « normales », les télomères se raccourcissent progressivement de division cellulaire en division cellulaire. Ce phénomène serait lié à l’incapacité des DNA-polymérases à répliquer les extrémités ADN linéaires des chromosomes eucaryotes. Les télomères des cellules cancéreuses gardent une longueur stable, impliquant que ces cellules ont acquis la capacité de restaurer et de maintenir la stabilité des séquences télomériques grâce aux télomérases. Chez l’humain, l’activité télomérase est absente dans la majorité des lignées cellulaires, à l’exception des lignées tumorales et de lignées à capacité mitotique constante. Les télomérases jouent un rôle crucial dans l’immortalisation des cellules. La sous-unité catalytique hTERT semble avoir un rôle prédominant, cette protéine fait partie de la famille des transcriptases reverse. Cette sous-unité est exclusivement exprimée dans les cellules et tissus présentant une activité télomérase au contraire des autres sous-unités plus ubiquitaires. L’activation de hTERT est une étape critique de la progression tumorale et joue un rôle dans la transformation maligne de cellules humaines. hTERT pourrait dans l’avenir être une cible thérapeutique à prendre en compte.

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3.5.6 Néoangiogénèse tumorale - facteurs de régulation
Introduction Une étroite corrélation a été observée entre croissance tumorale et angiogénèse. Celle-ci semble nécessaire aux apports nutritifs et aux apports d’oxygène indispensables dans la croissance tumorale. Le processus de néoangiogénèse résulte d’un déséquilibre entre facteurs proangiogéniques et facteurs antiangiogéniques. Des protéases, sécrétées par les cellules tumorales ou originaires du stroma (exemples : uPA = activateur du plasminogène de type urokinase, métalloprotéinases) participent au phénomène d’angiogenèse. Ce dernier débute par une perte de l’inhibition de contact des cellules endothéliales qui vont migrer puis proliférer puis se réorganiser architecturalement pour former des néovaisseaux (rôle des facteurs de croissance et de facteurs chimio-tactiques). Le mouvement des cellules endothéliales dépend de facteurs chimiotactiques (existence d’un gradient de concentration de ces facteurs de l’origine à la cible de la migration). Certains récepteurs à la surface des cellules endothéliales interagissent avec des récepteurs stromaux (rôle des intégrines) dans le mouvement des cellules endothéliales également. Les facteurs de croissance jouent un rôle prépondérant dans la prolifération des cellules endothéliales : • VEGF : Il s’agit d’un puissant inducteur de l’angiogénèse in vivo, son action est médiée par 2 récepteurs endothéliaux de type Tyrosine Kinase : — — • • R flt-1 (tissus normaux) R VEGF-R2 = ex flk-1 (tissus tumoraux)

L’expression du VEGF est médiée par l’hypoxie. FGF : Le bFGF stimule in vitro la prolifération des cellules endothéliales. PDGF : Le PDGF stimule la sécrétion d’agents mitogènes endothéliaux par les cellules stromales. EGF/EGF-R : Il régit la boucle autocrine de la croissance endothéliale. Il facilite la sécrétion de VEGF par les cellules stromales.

Les facteurs de transcription Une hyperexpression de proto-oncogènes c-jun et c-myc est également observée à l’origine d’une activation des cellules endothéliales. Une expression intratumorale endothéliale de c-ets-1 est à l’origine de l’activation des promoteurs de protéases (uPA, stromélysine1, collagénase I et IV). Cette expression est également impliquée dans la régulation d’inhibiteurs de l’angiogénèse. Inhibition de l’angiogenèse Il existe des inhibiteurs naturels de l’angiogénèse tels que PAI1, PAI2, TIMP1 et 2. Cette voie biologique est l’objet du développement d’agents thérapeutiques à activité anti angiogénique (anticorps anti récepteur du VEGF, oligonucléotides antisens du VEGF ou du bFGF). Certains schémas de chimiothérapie ont une activité antiangiogénique (action 47/298

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sur les cellules endothéliales des néovaisseaux), tels que l’administration hebdomadaire de Taxol (paclitaxel).

3.6 Génétique et cancer
3.6.1 Introduction
Le cancer résulte d’une altération génétique, et présente un caractère de maladie génétique « au sens moléculaire du terme ». Mais les altérations sont le plus souvent restreintes aux cellules tumorales, et le cancer est donc une maladie génétique somatique représentant un exemple de mosaïque (présence dans un même organisme de tissus génétiquement différents mais provenant du même zygote). Le cancer n’est le plus souvent pas une maladie génétique au sens « mendélien » du terme dans la mesure où celui-ci n’est pas héréditaire. Dans les formes sporadiques, les anomalies impliquées dans la cancérogenèse sont restreintes aux cellules tumorales : elles sont dites somatiques. Les formes héréditaires de cancer de transmission autosomique dominante représentent 1 à 5 % des cancers. Certains éléments permettent d’évoquer une forme héréditaire : lorsque les sujets sont apparentés au premier degré, lorsque 2 générations successives au minimum sont atteintes, lorsque plusieurs tumeurs primitives sont développées chez un même individu, lors de l’existence d’un syndrome malformatif associé à un cancer, et lors d’une précocité de survenue d’un cancer. Les formes héréditaires sont secondaires à une anomalie présente dans toutes les cellules de l’organisme et donc constitutionnelle. Puisque cette anomalie est présente dans les gamètes, cette altération est également dite germinale. Les formes héréditaires résultent essentiellement de l’inactivation constitutionnelle de gènes suppresseurs mais elles sont parfois secondaires à une activation constitutionnelle de proto-oncogènes ou à une inactivation constitutionnelle des gènes de réparation de l’ADN. Deux exemples de cancers comportant une composante héréditaire dans certains cas sont décrits ci-dessous.

3.6.2 Exemple 1 : cancers colorectaux et génétique
La probabilité d’être atteint d’un cancer colorectal au cours de la vie est de 5 %. Les cancers colorectaux sont en majorité sporadiques. Le principal facteur de risque de développer un cancer colorectal est lié à la présence d’un antécédent familial de cancer colo-rectal. Le risque relatif de développer un cancer colorectal pour les apparentés de premier degré d’un malade atteint de cancer colo-rectal est significativement supérieur à 1. Le risque relatif est modulé par deux facteurs principaux : l’âge du cas index et le nombre de malades au sein de la famille. Deux syndromes prédisposent fortement au risque de cancer colo-rectal, il s’agit de la polypose adénomateuse familiale (PAF) et du cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) qui sont des maladies à trans-

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mission autosomique dominante. Le risque cumulé au cours de la vie de développer un cancer colorectal lorsqu’un sujet est porteur d’une altération de l’un de ces gènes est supérieur à 80 % en l’absence de traitement préventif. Ce risque concerne au plus 5 % des familles de sujets ayant eu un cancer du colon, et le diagnostic aura été fait dans plus de la moitié des cas avant 45 ans. 1. La polypose adénomateuse familiale (PAF) Diagnostic génétique mutation constitutionnelle du gène APC dans 90 % des PAF. Diagnostic clinique chez le cas index — — polypose adénomateuse colique et rectale diffuse manifestations extra-coliques : adénomes duodénaux, polypose fundique glandulo-kystique, hypertrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien, ostéomes, tumeurs desmoïdes, médulloblastomes, hépatoblastomes, cancers de la thyroïde.

Conseil génétique Une analyse moléculaire est proposée aux sujets cliniquement atteints afin de caractériser la nature des anomalies génétiques associées à leur pathologie. Dans les familles des sujets atteints, la stratégie de dépistage s’appuie sur le diagnostic génétique afin de restreindre la surveillance aux sujets porteurs de la mutation. Dans les familles où la mutation n’a pas été identifiée, il n’est pas possible de baser la prise en charge médicale des apparentés des patients sur un test génétique prédictif. Recommandations internationales pour les apparentés au premier degré Le pronostic est dominé par le risque de dégénérescence des polypes coliques. • • coloscopies annuelles à partir de l’âge de 11 ans, jusqu’à l’âge de 40 ans (âge où l’expressivité de cette maladie atteint un niveau proche de 1). gastroscopies/3ans à partir de l’âge de 20 ans. Il n’existe pas de traitement curatif médicamenteux à l’heure actuelle. Le traitement est essentiellement chirurgical (colectomie totale +/- conservation rectum et surveillance par rectoscopie en cas de conservation rectale).

2.

Le cancer colorectal héréditaire sans polypose (SYNDROME HNPCC) Diagnostic génétique altérations des gènes MMR (MisMatch Repair), impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN : MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6. Diagnostic clinique : 3 critères d’Amsterdam (1991) La réunion des trois critères est nécessaire à l’établissement du diagnostic d’HNPCC sur une base clinique. • • • Nombre : au minimum 3 sujets atteints Parenté : 1er degré, sur 2 générations Age : au moins un cas diagnostiqué avant l’âge de 50 ans

→ Syndrome HNPCC-site spécifique = Syndrome de Lynch I : Cancers colorectaux exclusivement +/- polypes adénomateux ou hyperplasiques → Cancer Family Syndrome = Cancer Family Syndrome (CFS) = Sd de

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Lynch II : Cancer colon et/ou rectum Cancer endomètre ++ Cancer voies urinaires excrétrices, estomac, voies biliaires, intestin grêle, ovaire. Syndromes associés : kératoacanthome, cancer spino-cellulaire, kyste sébacé, glioblastomes (Syndrome de Turcot). Conseil génétique Une analyse moléculaire est proposée aux sujets cliniquement atteints afin de caractériser la nature des anomalies génétiques associées à leur pathologie. Dans les familles des sujets atteints, la stratégie de dépistage s’appuie sur le diagnostic génétique afin de restreindre la surveillance aux sujets porteurs de la mutation. Dans les familles où la mutation n’a pas été identifiée, il n’est pas possible de baser la prise en charge médicale des apparentés des patients sur un test génétique prédictif. Une mutation constitutionnelle de l’un des gènes MMR est observée dans 50 à 70 % des cas d’HNPCC répondant aux critères d’Amsterdam. L’altération des gènes MMR entraîne une instabilité du génome dans les cellules tumorales. Cette instabilité est visible dans la région des microsatellites avec mise en évidence d’un phénotype RER+ (Replication Error) dans 92 % des tumeurs. La probabilité de trouver une mutation constitutionnelle sur l’un des gènes MMR est proche de 10 % dans les familles où les critères d’Amsterdam ne sont pas au complet. Dans cette situation, l’établissement du statut RER des cellules tumorales (adénome ou cancer) est un examen complémentaire utile, qui peut être proposé dès que le critère d’âge ou les deux critères de nombre et de parenté, sont présents. L’existence d’un phénotype RER+ pourra conduire à une recherche d’altération génétique constitutionnelle chez ces malades au même titre que ceux issus des familles où les 3 critères d’Amsterdam sont présents. Recommandations internationales pour les apparentés au 1er degré — — — coloscopies/2ans à partir de 25 ans ou 5 ans avant l’âge du diagnostic familial le plus précoce, pas de limite d’âge de fin de surveillance, échographie endovaginale annuelle +/- frottis aspiratif après 30 ans.

3.6.3 Exemple 2 : génétique et cancers du sein et de l’ovaire
Caractéristiques générales Le cancer du sein présentant une incidence élevée dans la population générale, il faut distinguer les formes héréditaires familiales et la survenue de concentrations familiales fortuites de cancer du sein. Les altérations moléculaires constitutionnelles 3 gènes de prédisposition principaux sont décrits dans les cancers du sein familiaux. — BRCA1 (chromosome 17) 50 % des familles de « cancer du sein seul »

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90 % des familles de « cancers sein et ovaire » — BRCA2 (chromosome 13) corrélation avec envahissement ganglionnaire Syndrome du « cancer du sein seul » et « cancers du sein et de l’ovaire » Cancer du sein chez l’homme — BRCA3 (chromosome 8) Familles de cancer du sein seul Fonction des protéines BRCA1 et BRCA2 Rôle physiologique dans le contrôle négatif du cycle cellulaire lors des cassures double brin d’ADN. Altérations somatiques présentes dans les cancers du sein et de l’ovaire — — — activation d’oncogènes par mécanisme d’amplification : MYC, cerbB2, cycline D1 inactivation de gènes suppresseurs de tumeur : p53, BRCA2, Rb instabilité générale du génome traduisant des erreurs de réplication de l’ADN

Conseil génétique Plus de 200 mutations différentes du gène BRCA1 et 80 du gène BRCA2 ont été répertoriées. Plus de 80 % des mutations conduisent à une protéine absente ou tronquée non fonctionnelle. L’identification d’une mutation inactivatrice permet de retenir l’origine génétique d’une histoire familiale. Quelques mutations faux-sens ont été rapportées. Un test de prédisposition ne peut être proposé à une personne indemne que si la mutation responsable de l’histoire familiale a été identifiée à partir de l’étude préalable d’un apparenté atteint. Dans une famille dans laquelle la mutation a été identifiée, un résultat négatif c’est à dire la non détection de cette mutation, signifie l’absence de prédisposition du parent non porteur. C’est actuellement le principal bénéfice attendu de la pratique de ces tests. Un résultat positif s’accompagne d’un risque tumoral mammaire élevé chez les femmes et à un risque de transmission de 50 % à chaque enfant chez un parent, que ce soit un père ou une mère. Le risque tumoral mammaire est déjà de 3 % avant l’âge de 30 ans, de 13 % entre 30 et 39 ans, de 24 % entre 40 et 49 ans. Le risque de tumeur controlatérale est estimé à 60 % à l’âge de 70 ans. Se trouve ainsi posé le difficile problème de la mastectomie prophylactique comme alternative à un suivi clinique et mammographique débuté très précocement. Prévention Attitude consensuelle (FNCLCC) : — — — — — à partir de 20 ans : surveillance clinique bi-annuelle à partir de 30 ans : mammographie annuelle débuter la surveillance 5 ans avant le diagnostic le plus précoce dans la famille une mastectomie peut être proposée : décision collégiale incluant la patiente difficulté de la prévention ovarienne : ovariectomie proposée à partir de l’âge de 40 ans.

NB : la mastectomie prophylactique bilatérale en cas de mutation BRCA1 ou 2 n’est pas consensuelle, d’autant plus qu’elle n’assure pas une protection à 100 %. La prévention ovarienne est difficile. La place du dosage du CA 125 et de l’échographie pelvienne endovagi-

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nale reste mal définie en prévention primaire, du fait d’une sensibilité et d’une spécificité médiocres. Une surveillance gynécologique et sénologique régulière est préconisée en association avec l’autopalpation mammaire mensuelle. Certains auteurs recommandent une ovariectomie à partir de 40 ans dans les familles BRCA1, cette attitude ne fait pas l’objet d’un consensus à l’heure actuelle.

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Anatomie pathologique

Chapitre 4 Anatomie pathologique
Auteur : P. Fouret

4.1 La cellule cancéreuse
4.1.1 Critères cytologiques de malignité (atypies cytonucléaires)
— Anomalies des noyaux : • • • • • • — Taille : augmentation, inégalité (anisocaryose) Structure : chromatine irrégulièrement répartie (mottes), hyperchromatisme Forme : contours irréguliers, membrane nucléaire épaissie Nombre : multinucléation Nucléole : augmentation de taille, multiplicité, anomalies de forme Mitoses : augmentation de nombre, anomalies de forme (mitoses tripolaires, asymétriques). Diminution de taille : augmentation du rapport nucléocytoplasmique Basophilie

Anomalies des cytoplasmes : • •

4.1.2 Signification des atypies cytonucléaires :
Présentes au niveau de la plupart des tumeurs malignes. Peuvent s’observer en dehors des tumeurs malignes : leïomyomes, viroses, après irradiation, chimiothérapie, intoxication par la colchicine… nécrose Les critères de malignité ne sont pas nécessaires au diagnostic de certaines tumeurs malignes. Exemple 1 : adénocarcinome de bas grade des sinus de la face.

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Exemple 2 : tumeurs musculaires lisses ⇒ augmentation du nombre de mitoses sans atypies (leïomyome/leïomyosarcome). Critères de malignité : contexte +++ Il y a des degrés ou grades dans les atypies : — — Marquées : grade nucléaire élevé Modérées : difficultés à les affirmer, à les rapporter à un processus cancéreux (« overlap »).

L’aspect des noyaux est influencé par les conditions techniques : délais de fixation, le type de fixation (congélation, type de fixateur, durée de fixation), etc.

4.1.3 Différenciation cellulaire
Cellules indifférenciées ⇒ cellules différenciées = acquisition de caractères distinctifs morphologiques et/ou fonctionnels Différenciation cellulaire : 1. 2. 3. cultures cellulaires (agents différenciants) embryogenèse renouvellement tissulaire.

Processus physiologique étroitement contrôlé, qui peut cependant se modifier en dehors de tout processus tumoral (métaplasie). Différenciation cellulaire tumorale : acquisition de caractères distinctifs par les cellules tumorales. • microscopie standard : 1. 2. 3. • limites cellulaires, abondance, coloration, contenu, forme des cytoplasmes, emplacement, densité et aspect des noyaux…

marqueurs histochimiques, immunohistochimiques, ultrastructuraux.

La différenciation des cellules tumorales fait partie de la différenciation tumorale.

4.2 Le tissu cancéreux
Tumeur : tissu néoformé caractérisé par une prolifération cellulaire incontrôlée. Notion de tissu : 1. 2. hétérogénéité : cellules proliférantes et des cellules d’accompagnement (stroma) aspect histopathologique particulier : à la base du diagnostic +++ des tumeurs = types tumoraux précis définis par des critères morphologiques (microscopiques).

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Tissu tumoral : — Aspect des cellules tumorales (microscopie standard et autres techniques) • • — — — Atypies Différenciation cellulaire

Les relations des cellules tumorales entre elles : cellules cohésives, glandes… Le stroma Les relations avec le tissu pré-existant

4.2.1 Différenciation tumorale
Ressemblance du tissu tumoral à un tissu normal adulte ou embryonnaire (tumeur embryonnaire). Méthodes d’étude : 1. 2. 3. 4. Microscopie standard : globes cornés d’un carcinome épidermoïde bien différencié Histochimie : sécrétion alcianophile des adénocarcinomes mucosécrétants Immunohistochimie : HMB45 dans les mélanomes Microscopie électronique : grains de neurosécrétion dans un carcinome neuroendocrine.

Concerne : 1. 2. 3. Cellules tumorales Architecture du tissu Stroma

Cancers différencié, peu différencié, Cancer anaplasique, Carcinome indifférencié

4.2.2 Stroma
Composition : 1. 2. 3. 4. Fibroblastes Capillaires néoformés Fivres de callagène ou élastiques Cellures inflammatoires

Aspects particuliers : 1. 2. 3. 4. 5. Riche en fibres (linite) Adaptatif (endocrine) Inflammatoire (UCNT, lymphome B riche en cellules T) Métaplasie osseuse Calcosphérites

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6.

Dépôt d’amylose (carcinomes médullaires de la thyroïde).

Le stroma peut être un élément diagnostic : stroma myxoïde d’un adénome pléomorphe de la parotide. Il est parfois trompeur (UCNT). Influence pronostique possible dans certains cas. Cible de traitements adjuvants. • • Eprouvés : BCG thérapie En cours d’expérimentation : anti-angiogènes

4.2.3 Malignité
Une tumeur maligne : 1. 2. 3. Détruit le tissu pré-existant Récidive Donne des métastases

Donc, malignité = comportement évolutif +++ Malignité ⇒ traitements lourds souvent combinés : • • Local : chirurgie et/ou radiothérapie Général (maladie systémique) : traitements adjuvants (chimiothérapie le plus souvent).

Nuances dans l’opposition tumeurs bénignes/tumeurs malignes : 1. 2. 3. Tumeur à malignité potentielle Tumeur bénigne agressive et récidivante Tumeur à malignité locale

Degrés dans la malignité : 1. 2. 3. 4. Circonstances de découverte Type tumoral Différenciation/histopronostic Extension tumorale

4.3 Reconnaître la malignité d’une tumeur
A. Tumeur plus ou moins différenciée : • Malignité : 1. 2. 56/298 Moins bonne différenciation Critères cytologiques de malignité (atypies)

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3.

Relations avec le tissu pré-existant : — — — — — — Dépassement de la basale Franchissement d’une capsule Dispersion désordonnée des cellules tumorales Foyers secondaires Atteintes périnerveuses Embols néoplasiques

• B. C.

Mais lésions trompeuses pseudotumorales (pseudotumeurs). Exemple : hyperplasie malphighienne sur les berges d’une perte de substance.

Tumeur d’un type particulier ne présentant pas de signes de malignité, mais dont on sait qu’il s’agit d’une tumeur maligne. Exemple : certains carcinomes des glandes salivaires. Métastase : seul critère parfois. Seules les tumeurs malignes donnent des métastases. Exemple : tumeur de la corticosurrénale.

4.4 Nomenclature
Classification histopathologique ⇒ entités anatomocliniques >100 types de tumeurs différents. Classification OMS pour chaque appareil ou organe. Exemples : tumeurs des voies biliaires, de la vessie, etc. Racine : différenciation. Exemples : adéno = glande ⇒ adéno- = tumeur glandulaire ; angio = vaisseau ⇒ angio- = tumeur vasculaire ; etc. Suffixes : — — — — — ome : tumeur bénigne. Exemple : adénome. matose : tumeurs multiples ou diffuses. Exemple : angiomatose. carcinome : tumeur maligne épithéliale. Exemple : adénocarcinome. sarcome : tumeur maligne conjonctive. Exemple : angiosarcome. blastome : tumeur de blastème. Exemple : néphroblastome.

Lymphome et mélanome sont toujours malins. Tératome, gliome : pas de signification pronostique en soi.

4.5 Schéma évolutif des lésions anatomopathologiques : progression
1. 2. Absence de lésion visible Lésion précancéreuse et cancer au stade non invasif

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3. 4.

Stade d’invasion locale Dissémination métastatique

4.5.1 Etats et lésions précancéreux
Condition (état) précancéreuse. Exemple : gastrite chronique. Lésions précancéreuses : • Tissu caractérisé par un ensemble lésionnel (+/- bien codifié selon le tissu) traduisant un processus cancéreux plus ou moins manifeste mais sans envahissement ou à un stade limité — — — — • Atypies : degrés Mitoses/apoptose Troubles de la différenciation Différents marqueurs (+/-).

Terminologie : — Dysplasies précancéreuses épithéliales ou non épithéliales — Cancer in situ : • • — — Carcinome in situ (CIS) Néoplasies germinales testiculaires intratubulaires

Néoplasies intra-épithéliales Hyperplasie atypique

4.5.2 Angiogenèse
1. 2. 3. Indispensable dès qu’une tumeur (primitive ou secondaire) atteint 2 mm (greffe de cellules tumorales chez la souris) Densité de néovascularisation : corrélée à l’agressivité tumorale (sein, prostate, mélanome, ovaire, estomac, colon) Débute dès le stade de lésion précancéreuse avant l’invasion • • Modèles expérimentaux Cancers humains : néoplasies intra-épithéliales du col utérin

Balance entre des facteurs angiogènes et anti-angiogènes : — — — Cellules tumorales Macrophages Molécules enrobées dans la matrice extracellulaire

Les capillaires tumoraux sont différents des capillaires normaux et ressemblent aux capillaires du bourgeon charnu.

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4.5.3 Place des lésions précancéreuses dans la maladie cancéreuse
1. 2. 3. Précèdent le cancer invasif et/ou disséminé Exemple : néoplasies intraépithéliales du col utérin Parfois fortement associés au cancer invasif Exemple : néoplasies intraépithéliales prostatiques (haut grade) Parfois deux maladies apparemment différentes : — — Cancer invasif d’emblée CIS d’autre part : — Glande mammaire : • • Carcinome canalaire in situ = s’étendant dans le quadrant, progression lente Carcinome lobulaire in situ (souvent diffus) = facteur de risque d’apparition d’un carcinome canalaire invasif dans le sein ispilatéral (à distance) ou controlatéral

Urothélium vésical : très mauvais pronostic, indépendant d’une tumeur papillaire associée.

Tissu Col utérin Col utérin (endocol) Urothélium Glande mammaire Bronches Larynx Foie (cirrhose) Moelle hématopoiétique Estomac, colon (adénome) Prostate Ovaire

Lésion précancéreuse Néoplasies intraépithéliales Adénocarcinome in situ CIS CCIS et CLIS, hyperplasie atypique CIS Dysplasies/CIS Dysplasie hépatocellulaire Dysplasie hématopoiétique Dysplasies Néoplasies intraépithéliales Tumeur à limite de la malignité

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4.5.4 Invasion
1. 2. Tissu limité par une membrane basale Tissu non limité par une membrane basale : d’emblée invasif, mais peut être confiné au tissu d’origine.

Carcinome intramuqueux, Carcinome micro-invasif, Microcarcinome Etapes de l’invasion : — — — — — — franchissement de la membrane basale (+++) ou dépassement du tissu d’origine dispersion des cellules tumorales élaboration d’un stroma avec angiogenése (2 mm) envahissement de proche en proche des structures tissulaires pré-existantes accès au réseau vasculaire (embols tumoraux) d’où la possibilité de métastases extension à un autre organe par contiguïté

4.5.5 Mode de développement tumoral
1. Organe plein : — — 2. nodule plus ou moins limité infiltration (suit les zones de moindre résistance)

⇒ destruction, refoulement, compression ⇒ symptomatologie Organe creux : — — végétation (exophytique) = polype sessile/pédiculé + tumeur villeuse infiltration

⇒ sténose, perforation ⇒ symptomatologie Exemple = adénocarcinome colique. L’extension locale initiale est particulièrement importante pour le traitement : — — chirurgical : la tumeur est-elle résécable ? radiothérapie : ciblage de la radiothérapie ; extension à une région faiblement vascularisée (exemple : loge hyo-thyro-épiglottique) ⇒ inefficacité de la radiothérapie.

4.6 Métastases
4.6.1 Voies de dissémination
1. Lymphatique : carcinomes +++ (sarcomes)

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2. 3. 4.

Sanguine : sarcomes +++ et carcinomes Cavitaire : cavités pleurale, péritonéale, méningée, articulaire Exemples : adénocarcinome ovarien, gastrique ⇒ cavité intrapéritonéale Iatrogène : trajets de ponction. Exemples : mésothéliome, ostéosarcome.

4.6.2 Sièges et facteurs de survenue
— Siège (de la tumeur primitive) : drainage lymphatique et sanguin. • Connaissance de la voie de drainage lymphatique : — Curage ganglionnaire adapté — Ganglion sentinelle — Métastase dans un ganglion : blocage lymphatique — Richesse en lymphatiques : métastases ganglionnaires +++ • • • — Circulation porte ⇒ siège hépatique (adénocarcinome colique) Circulation générale : foie, reins, poumons, cerveau (carcinome bronchique) Veines prostatiques : rachis lombaire (adénocarcinome prostatique).

Type histologique : cancers lymphophiles (exemple sein, thyroïde) ou non lymphophiles (exemple carcinome adénoïde kystique des glandes salivaires) : dépend de facteurs plus ou moins connus (molécules de surface ⇒ « homing ») — Degré de différenciation : exemple = carcinome neuro-endocrine bien différencié (peu métastatique) versus moyennement ou peu différencié (très métastatique) — Extension locale : profondeur de l’infiltration (exemple mélanome) = indice de Breslow, taille de la tumeur (exemple carcinome canalaire invasif du sein).

4.6.3 Aspects anatomo-pathologiques
Macroscopie : unique/multiples, nodule/infiltration (exemple : lymphangite carcinomateuse pulmonaire). — — avec modification de l’organe cible (exemple os = lytique ou condensant : poumon, prostate, rein, sein, thyroïde) sans modification de l’organe cible

Microscopie : — Aspect identique à la tumeur primitive — Différenciation — Dédifférenciation — Contingent particulier d’une tumeur complexe.

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4.6.4 Métastases ganglionnaires
1. 2. 3. 4. facteur de gravité = dépassement de la capsule ganglionnaire +++ seul l’examen microscopique peut déterminer la staging ganglionnaire réel (pN) : nombre, taille, siège des métastases une métastase ganglionnaire peut provoquer une adénopathie ou non (métastase partielle) une adénopathie n’est pas synonyme de métastase (blocage lymphatique, hyperplasie, granulome tuberculoïde).

4.6.5 Métastases viscérales
Diagnostic différentiel : 1. 2. tumeur primitive (exemple foie : bile, antigène hépatocellulaire = carcinome hépatocellulaire versus corticosurrénalome) seconde localisation ? ? = carcinogénèse de champs (2ème cancer du même type : carcinome épidermoïde bronchique et ORL) ⇒ composante intra-épithéliale (CIS associé) ?

4.6.6 Les métastases dans la maladie cancéreuse
— — Synchrone ou métachrone Micrométastase : • • cellules tumorales détectées par des méthodes anatomopathologiques = coupes sériées (standard ou immunohistochimie) ou autres méthodes

Signification ? Exemple : cellules d’adénocarcinomes mammaires dans la moelle hématopoiétique. Métastase révélatrice : cancer primitif ? Exemple : métastase d’un adénocarcinome • • • • • Orientation : siège mais métastases éloignées (exemple métastase dans un ganglion susclaviculaire d’un cancer sousdiaphragmatique). Aspect microscopique : cellules claires ? ⇒ rein. Mucosécrétion (histochimie) ⇒ exclut l’origine rénale. Recherche systématique d’une origine prostatique, thyroïdienne car traitements spécifiques ⇒ immunohistochimie : PSA (antigène spécifique de prostate), thyroglobuline. A défaut : adénocarcinome d’origine indéterminée.

Parfois pas de tuméfaction décelable au niveau de la tumeur primitive (exemples : carcinome lobulaire du sein, carcinomes épidermoïdes de l’amygdale).

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4.6.7 Influence sur le pronostic
En général, mauvais pronostic ; conception actuelle = micrométastases dormantes ⇒ traitement prophylactique. Exemples : 1. 2. chimiothérapie adjuvante dans les cancers du sein curage ganglionnaire prophylactique dans des mélanomes de profondeur intermédiaire.

Le pronostic de certains cancers est lié principalement : — — à la récidive locale et aux métastases ganglionnaires régionales.Exemple : carcinome épidermoïdes ORL d’autres aux métastases viscérales. Exemples : adénocarcinomes thyroïdiens bien différenciés, carcinomes mammaires.

Parfois accessibles au traitement chirugical : métastase hépatique unique d’un adénocarcinome colique.

4.7 Prélèvements
Interaction entre anatomopathologiste et clinicien (chirurgien, oncologue, généraliste ou spécialiste). Il est indispensable d’avoir : — — Renseignements cliniques : c’est une faute de ne pas les transmettre de façon complète et précise sur la feuille de demande d’examen anatomopathologique Orientation des pièces opératoires.

4.7.1 Prélèvements cellulaires
Recueil en suspension dans un milieu liquide : — — — Naturel (urine, LCR, sécrétions bronchiques) Ecoulement (fistule) Epanchement (pleurésie, ascite)

Isolement à partir de leur contexte tissulaire — Recueil mécanique à la surface d’une muqueuse (frottis cervical, brossage de la muqueuse bronchique) — Ponction-aspiration (cytoponction d’un nodule mammaire)

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Apposition (ganglion lymphatique, tumeur, biopsie).

Impératifs techniques : 1. 2. 3. Lames propres, dégraissées Eviter les écrasements et les entassements Rapidité de fixation (déssication ou laque)

4.7.2 Prélèvements Tissulaires
Biopsies — — — à l’aiguille ou au trocard (différents diamètres exprimés en G) pinces (endoscopies) chirugicales : 1. 2. 1. 2. 3. partielles biopsie-exérèse

Impératifs Eviter écrasements, cautérisation Fixation immédiate dans le fixateur adéquat ou à l’état frais ⇒ laboratoire dans les meilleurs délais Renseignements cliniques suffisants.

Pièces opératoires (> biopsie-exérèse). Exemple (sein) : quadrantectomie, mastectomie Impératifs 1. 2. Elle doit parvenir entière, non ouverte Renseignements adéquats : — Identification détaillée de la pièce — But de l’intervention : diagnostic, curative (site primaire ou métastase) ou palliative, reconstructive, réduction de la masse tumorale — Siège de la tumeur — Diagnostic suspecté ou démontré (histologies antérieures) — Traitements antérieurs (actes chirurgicaux, radiothérapie, chimiothérapie, autres, protocoles) — Contexte général : condition précancéreuse, facteurs de risque de cancer (tabac) — Points d’intérêt à rechercher 3. 4. Repérage : épinglage sur la pièce, encrage, clip, hameçon, documents radiographiques (mammographie : calcifications) Fixation : volume suffisant, en général formol,

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4.7.3 Tissu frais
Avantages : 1. 2. 3. 4. Photographies réalistes Choix du fixateur ⇒ différents fixateurs : aspect des cellules, histochimie, immunohistochimie, microscopie électronique Prélèvements pour congélation : histochimie, immunohistochimie, biologie moléculaire, recherche Appositions (très utile pour le diagnostic des lymphomes).

Inconvénients : 1. 2. 3. 4. Délais d’acheminement Risque d’abîmer la pièce quand elle est prélevée à l’état frais Risque d’épuiser ou de consommer le matériel tumoral : si congélation ⇒ anomalies des noyaux. Problème = petites tumeurs +++ Conditions éthiques (cadre légal, accord des patients).

Donc, réflexion antérieure au prélèvement et contact du service d’anatomie pathologique : quelle pathologie ? Exemple : tumeur testiculaire après 50 ans (50 % = lymphomes)

4.7.4 Macroscopie
Temps majeur de l’analyse des pièces opératoires = examen minutieux, orienté, standardisé — — Buts : (taille, siège, nombre, rapports, extension) effectuer un nombre suffisant de prélèvements repérés pour l’examen microscopique.

En pratique la taille d’un prélèvement ne peut excéder 2,5 sur 2 cm. En pathologie tumorale, un temps très important de l’examen macroscopique est l’examen des marges d’exérèse après encrage de la tranche de section opératoire : • • soit perpendiculairement à cette marge : distance précise (pb = rétractions) soit par rasage de la pièce ou au pourtour de la cicatrice d’intervention : à plat (dans ce cas toute tumeur dans le prélèvement est considérée comme marge positive)

4.7.5 Immunohistochimie
Principe : — réactivité spécifique d’un antigène ou épitope présent dans le tissu avec un anticorps de réactivité connue 65/298

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— —

révélation par marquage fluorescent ou colorimétrique présence ou absence de telle molécule au niveau : 1. 2. 3. des cellules tumorales du stroma ou de cellules du tissu pré-existant.

Cette technique a eu un impact majeur sur le diagnostic des tumeurs 1. 2. 3. 4. De nombreux types de tumeurs expriment des molécules plus ou moins spécifiques (transcriptome tumoral) Les épitopes sont très souvent conservés dans le matériel tumoral inclus en paraffine. La sensibilité et la spécificité de la technique est généralement bonne De nouveaux marqueurs sont analysés

Avantages : 1. 2. Peu de matériel tissulaire ou cellulaire Analyse à l’échelle cellulaire

Inconvénients : pas quantitative, faux négatifs, positivités aberrantes, … Utilité : 1. 2. 3. 4. Malignité : monoclonalité (chaîne légère kappa ou lambda) Type tumoral : carcinome indifférencié de type nasopharyngien (cytokératine +, vimentine -, ALC -, EBV +) ; calrétinine : mésothéliome. Origine d’une métastase d’un adénocarcinome : thyroïde (thyroglobuline), prostate (PSA) Extension : • • • • 5. Cellules endothéliales (CD31) autour d’un nodule tumoral : embol. Cellules tumorales d’un mélanome (HMB45) noyées dans des cellules inflammatoires : profondeur de l’infiltration. Cellules basales (cytokératine de haut poids moléculaire) autour de cellules atypiques dans la prostate : néoplasie intra-épithéliale prostatique. Détection de micrométastases d’un carcinome (cytokératine) ou d’un mélanome (HMB45) sur coupes sériées de ganglion.

Pronostic et réponse au traitement (récepteur aux œstrogènes pour les adénocarcinomes mammaires + recherche).

4.8 Apport de l’anatomopathologie au diagnostic des tumeurs
Tumeur maligne ⇒ traitement lourd, pronostic péjoratif… Donc nécessité d’une preuve.

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Actuellement la preuve est toujours histopathologique (sauf leucémies) : tissu cancéreux d’un type déterminé examiné sur coupes de prélèvement(s) tissulaire(s) techniqués(s) de manière conventionnelle (coupes après inclusion en paraffine) par un médecin anatomopathologiste dans un laboratoire agréé. Cette preuve est conservée pendant au moins 10 ans au laboratoire « Tumeur maligne » n’est pas un diagnostic anatomopathologique : nécessité d’un diagnostic précis = type tumoral répondant à des critères histopathologiques reconnus (OMS) ⇒ mise en place d’une stratégie pour acquérir le tissu pour le diagnostic +++

4.8.1 Acquisition du tissu pour le diagnostic
1. Produit d’aspiration à l’aiguille : cellules. — Avantages : rapide (heures), peu chère, vérifie qu’un prélèvement est contributif, indolore — Inconvénients : pas suffisant pour entreprendre un geste chirurgical majeur (% erreurs inévitables de la cytologie), ne peut déterminer le caractère invasif +++, nécessite un savoir technique (la ponction) et un cytopathologiste compétent +++, faux négatifs. 2. Biopsie à l’aiguille : la quantité de tissu doit être suffisante. Pour certaines tumeurs traitées en première intention par chimiothérapie, la biopsie initiale peut être le seul matériel diagnostic +++ Exemple : carcinome mammaire — Avantages : rapide (résultat urgent en 12 à 24 heures si cela est nécessaire), preuve du cancer — Inconvénients : 1. 2. 3. 4. 5. 3. Difficultés pour certaines pathologies (tumeurs des tissus mous et tumeurs osseuses) Faux négatifs Ecrasement si prolifération cellulaire fragile Taille : si CIS, peut-on exclure une invasion ? Déplacement de lésions ou d’épithélium normal : faussement invasif ⇒ Si doute : biopsie chirurgicale

Biopsie chirurgicale : la biopsie-exérèse est le procédé de choix pour la plupart des tumeurs — — Avantages : matériel suffisant, repérage Inconvénients : invasif, la biopsie-exérèse n’est pas recommandée pour les sarcomes (nécessité d’une marge large de 1 à 2 cm). Avantages : matériel abondant, traitement Inconvénients : +/- orientables, ne permettent pas de savoir si la résection a été complète (la résection complète dans ce cas est un terme clinique)

4.

Produits de résection endoscopique (prostate, vessie) ou de curetage (utérin) : — —

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4.8.2 Apport de la cytologie
Jamais suffisante pour le diagnostic initial d’une TM. Grande valeur comme adjoint du diagnostic tissulaire : 1. 2. 3. 4. Cytoponction d’un nodule isolé : si la ponction est négative permet d’éviter à une intervention chirurgicale Exemples : Nodules thyroïdiens froids +++ : diminution importante du nombre d’interventions Valeur de dépistage. Exemples : dépistage de néoplasie intraépithéliale du col utérin par frottis cervicovaginaux, dépistage d’un CIS par la cytologie urinaire. Orientation en cas d’épanchement, de syndrôme méningé : cellules suspectes ⇒ explorations complémentaires adaptées Cancer connu : dans ce cas la cytologie est idéale pour confirmer une métastase, une récidive.

4.8.3 Examens extemporanés
Examen extemporané : pratiqué sur des coupes à congélation du tissu frais en cours d’intervention. Indication : quand le résultat anatomopathologique peut modifier le geste opératoire. Circonstances : 1. 2. Programmé. Exemple : tumeur mammaire ⇒ ponction : cellules suspectes. Intervention : confirmation du diagnostic ⇒ mastectomie Découverte en per-opératoire d’une « tumeur »

Il est toujours suivi par un examen selon les techniques standard Résultats attendus : 1. 2. 3. 4. Prélèvement contributif : oui, il y a suffisamment de tissu pour permettre un diagnostic Malignité : oui, il s’agit d’une tumeur maligne Type tumoral : carcinome épidermoïde infiltrant Extension : tumeur à moins de 0,5 cm de la marge antéro-interne

Cet examen a des limites : 1. 2. 3. 4. 5. 6. taille de la tumeur pathologie (lymphomes, sarcomes) tissu (os, tissu adipeux) échantillonage aspects trompeurs ⇒ (erreurs) ⇒ ou ambigus ( ?) technique

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4.8.4 Apport pour le pronostic
En dehors de l’état général du patient, le pronostic d’une tumeur dépend essentiellement dans la grande majorité des cas 1. 2. du type tumoral de l’extension du cancer +++

Exemple : facteurs pronostiques du carcinome infiltrant du sein 1. 2. nombre de ganglions atteints +++ (curage de niveau I-II avec au moins 10 ganglions) taille de la composante invasive de la tumeur +++ • • • 3. 4. 5. 6. 7. 8. corrélée au statut gg, mais facteur pronostic indépendant corrélée au risque de métastases viscérales et à leur délai de survenue facteur majeur dans les cancers N0 : survie sans récidive d’environ 90 % à 20 ans pour les canalaires <1 cm

quadrants internes (ganglions mammaires internes) grade histologique (score de Scarf et Bloom) atteintes vasculaires sanguines ou lymphatiques type histologique (médullaire vrai, tubulaire, colloïde muqueux) statut des récepteurs (immunohistochimie) grade nucléaire.

Etude anatomopathologique de la pièce opératoire = moyen le plus efficace de prédire le pronostic ⇒ certaines interventions sont pratiquées essentiellement pour le staging anatomopathologique : pTNM (UICC).

4.8.5 Différenciation et histopronostic
Des tumeurs de même type tumoral au même stade peuvent avoir une agressivité très différente ⇒ utilité d’un grading histologique permettant de distinguer ces tumeurs. Différents grading : 1. Différenciation. Exemple : adénocarcinome de prostate ⇒ score de Gleason basé sur la différenciation des deux composantes principales de la tumeur • • 2. 3. Bien différencié : Gleason <7 = bon pronostic Moyennement ou peu différencié : Gleason >7 = pronostic plus péjoratif

Nucléaire. Exemple : grading de Fuhrman des cancers du rein Grading plus complexes associant des critères différents :

Exemple 1 : carcinomes neuroendocrines dits bien différenciés/moyennement ou peu différenciés : mitoses, nécrose. Exemple 2 : carcinome infiltrant du sein ⇒ score de Scarf et Bloom : glandes/massifs, mitoses, né69/298

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crose. Inconvénients de ces scores : nécessite une certaine expertise, variabilité inter-observateur.

4.8.6 Apport pour le traitement
1. Bilan pré-opératoire : résécabilité ? — — — — Biopsies étagées (cancer bronchique) Ponction d’un nodule (métastatique ?) Examen d’un liquide d’épanchement Score de Gleason + % de cancer dans les biopsies + niveaux de PSA sériques = probabilité d’une atteinte extracapsulaire dans les adénocarcinomes de prostate (indication opératoire). Tissu tumoral, malignité, type de la tumeur Marges d’exérèse pTNM et staging Indications de traitements adjuvants Regroupements homogènes des patients (essais thérapeutiques) Dépassement capsulaire ganglionnaire : radiothérapie à fortes doses Etat des marges opératoires : geste complémentaire (reprise chirugicale, radiothérapie) guidé par le repérage de la zone atteinte.

2.

Bilan per-opératoire : examen extemporané — —

3.

Bilan post-opératoire — — — — —

4.

Facteurs prédictifs de la réponse aux traitements. Exemple : cancer canalaire infiltrant du sein ⇒ statut des récepteurs aux œstrogènes — — Prédit la réponse aux traitements antihormonaux (tamoxifène, raloxifène) Plus efficace que le dosage biochimique.

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Chapitre 5 Bases de la radiothérapie
Auteurs : J.J. Mazeron, F. Baillet

5.1 Introduction
La radiothérapie est l’utilisation thérapeutique des radiations ionisantes. Ses origines remontent au début du siècle, après la découverte des rayons X par W. Röntgen (1895), de la radioactivité par H. Becquerel (1896) et du radium 226 par P. et M. Curie (1898). La radiothérapie est principalement utilisée en cancérologie, pour traiter en combinaison ou non avec la chirurgie et/ou la chimiothérapie, la tumeur primitive et les adénopathies satellites et souvent certaines métastases (osseuses et cérébrales surtout). Elle est utilisée chez les deux tiers des cancéreux. La radiothérapie moderne s’est développée à partir de 1950 avec l’avènement des appareils de haute énergie (télécobalts, accélérateurs linéaires) et le remplacement du radium 226 par des radioéléments artificiels (iridium 192 et césium 137). Trois techniques sont actuellement pratiquées : — la téléradiothérapie ou radiothérapie transcutanée ou radiothérapie externe qui utilise des faisceaux de radiations pénétrant les tissus à travers la peau, — la curiethérapie, qui consiste à implanter des sources radioactives scellées dans la tumeur (endocuriethérapie ou curiethérapie interstitielle), ou encore à son contact, dans une cavité naturelle (plésiocuriethérapie ou curiethérapie endocavitaire), ou dans un conduit naturel (curiethérapie endoluminale), — la radiothérapie métabolique, qui utilise des radioéléments administrés sous forme liquide.

5.2 Bases biologiques
L’action des radiations ionisantes dans les tissus est d’abord physique, puis chimique, enfin biologique. Les particules incidentes provoquent l’ionisation (éjection d’un électron par effet Compton principalement ou par effet photoélectrique) ou l’excitation (passage d’un électron sur une orbite d’énergie supérieure) des atomes cellulaires. Les rayonnements non chargés (photons, neutrons)

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sont indirectement ionisantes, les particules chargées directement ionisants (électrons, protons). Les électrons ainsi libérés brisent les molécules en formant des radicaux libres, élément instables capables de léser les molécules nobles de la cellule, en particulier les acides nucléiques responsables de la division cellulaire et de la synthèse des protéines. Les lésions sont sublethales en cas de rupture d’un brin d’ADN et en général lethales en cas de rupture de 2 brins. Les dégâts occasionnés à la cellule sont d’autant plus graves que la cellule est bien oxygénée, car la combinaison des radicaux libres avec l’oxygène donne lieu à la formation de molécules hyperoxygénées hautement réactives (peroxydes, par exemple). A l’inverse l’hypoxie augmente la radiorésistance cellulaire. Ces lésions nucléaires peuvent soit provoquer la mort de la cellule (mitotique ou apoptotique), soit être réparées plus ou moins complètement. Les tissus sains ont en règle une capacité de restauration et de prolifération plus grande que les populations tumorales entre les séances d’irradiation. C’est pour bénéficier de cet effet différentiel que la dose totale est fractionnée et étalée dans le temps : il est ainsi classique de délivrer 5 traitements de 2 Gy par semaine, soit 10 Gy par semaine. Une radiothérapie a pour objectif de délivrer une dose suffisante au volume-cible tumoral tout en épargnant les organes critiques voisins. La dose absorbée est exprimée en grays (1 Gy = 1 J/kg de matière). Les doses nécessaires au contrôle de la maladie sont de 20-35 Gy pour un séminome testiculaire, 30-45 Gy pour un lymphome, 65-75 Gy pour un carcinome et de 70-80 Gy pour un sarcome. Les tumeurs de volume limité sont plus radiosensibles (il y a plus de stérilisations à doses égales si la tumeur est petite) et les doses ci-dessus peuvent être réduites si le cancer résiduel après chirurgie est infraclinique ou pour traiter des extensions régionales non macroscopiques de la tumeur). L’irradiation occasionne dans les tissus sains des réactions précoces qui sont réversibles en quelques semaines : radiodermite aïgue, marquée par un érythème, une desquamation et une épilation, radiomucite aiguë, se traduisant par un énanthème, des fausses membranes, des douleurs, hypoplasie médullaire, lorsque le volume irradié est important, aboutissant à une diminution dans le sang du nombre des leucocytes des plaquettes et des hématies etc... En fait, ce sont les réactions tardives, qui peuvent survenir au bout de plusieurs mois ou années, et sont peu réversibles, qui sont le vrai facteur limitant de la radiothérapie : radio dermite chronique, marquée par une peau fine, sèche, atrophique, couperosée, myélite radique, néphrite chronique, fibrose pulmonaire, péricardite et myocardite radiques, xérostomie, grêle radique, vessie et rectite radiques, plexite et encéphalite radiques. Ce risque de complication conduit à fixer une dose limite pour chaque tissu : 70 Gy pour la peau, 45 Gy pour la moelle épinière, 55 Gy pour le tronc cérébral, 15 Gy pour les reins, 20 Gy pour les poumons, de 30 à 60 Gy pour l’intestin grêle (selon le volume irradié) 40 Gy pour le cœur. A partir de 40 Gy une diminution chronique de la sécrétion salivaire est possible (et il est souvent nécessaire de donner plus, cf cancers ORL). Le risque de vessie et de rectite radiques existe au-delà de 65 Gy. La dose de 55 Gy ne doit pas être dépassée au niveau du plexus brachial et 50 Gy au niveau du cerveau en entier. Certains organes sont particulièrement radiosensibles : une irradiation ovarienne à une dose de 12 Gy suffit pour provoquer une castration définitive ; une cataracte peut apparaître dès 2 Gy et est constante à 7 Gy (en dose unique).

5.3 Téléradiothérapie
Les appareils de radiothérapie superficielle utilisent des tubes à rayons X produisant des photons

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X de 300 kV maximum ; leurs faibles énergies font qu’ils ne sont plus utilisés que pour des cancers cutanés (maximum de dose à a surface, faible rendement en profondeur).

Figure 1 Télécolbalt et table de traitement 1. Statif ; 2. Bras ; 3. Tête ; 4. Collimateur ; 5. Socle de la table ; 6. Fût de la table ; 7. Plateau de la table.

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Figure 2 Tête de télécobalt avec son système de collimation 1. Protection en plomb ; 2. barillet porte source en tungstène qui tourne pour mettre la source en position de traitement (A) ; 3. Protection en uranium appauvri ; 4. Source de cobalt 60 en position arrêt faisceau ; 5. Lampe de simulation ; 6. Pré-collimateur ; 7. Support mobile ; 8. Collimateur ; 9. Prolongateurs amovibles ; 10. Axe du faisceau du rayonnement. Les appareils de télécobalt contiennent une source faite de disques empilés de 1 à 2 cm de diamètre de cobalt 60 qui émet des photons γ de 1,25 MeV : les propriétés de leurs faisceaux (maximum de dose à 4 mm sous la surface, rendement en profondeur relativement élevé) en font des appareils bien adaptés au traitement des tumeurs de la tête et du cou, du sein et des membres. Ils tendent maintenant à être remplacés par des accélérateurs linéaires fournissant des photons X de 4-6 MeV.

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Figure 3 Accélérateur linéaire et coupe de la tête Photographie d’un accélérateur linéaire et coupe de la tête avec son système de déviation et de collimation Les accélérateurs linéaires produisent des électrons d’énergie comprise entre 6 et 25 MeV, qui sont libérés par un canon à électrons, puis accélérés par un champ de haute fréquence alternatif produit par un magnétron ou un klystron ; l’interposition dans le faisceau d’une cible en tungstène conduit à la production de photons X d’énergie maximale 25 MeV. Les caractéristiques des photons X de 10 MeV ou plus (maximum de dose à plusieurs cm sous la surface cutanée, rendement en profondeur très élevé) en font des appareils adaptés au traitement des tumeurs du thorax, de l’abdomen et du pelvis. Les propriétés balistiques des électrons font qu’ils peuvent être utilisés pour traiter des volume-cibles superficiels, particulièrement s’ils sont situés devant un organe-critique (moelle épinière par exemple). Les cyclotrons sont des machines complexes et coûteuses, produisant des particules lourdes, qui présentent un intérêt biologique (neutrons) ou balistique (protons). Tous les appareils ont un collimateur dont les mâchoires mobiles délimitent le faisceau et en déterminent les dimensions ; leur forme, rectangulaire ou carrée, peut être modifiée par des caches standardisés ou personnalisés, placés sous le collimateur. Les derniers accélérateurs sont munis de collimateurs multilames qui permettent d’avoir des faisceaux de forme complexe sans collimateur additionnel. La radiothérapie moderne suppose en outre un environnement technique important : — un tomodensitomètre, pour repérer le volume tumoral et les organes critiques, — un conformateur, qui permet le tracé des contours cutanés dans des plans transverses ou sagittaux,

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— —

un simulateur, appareil de radiodiagnostic qui permet le centrage des faisceaux (il simule l’appareil de traitement en permettant de voir ce qui sera irradié par chaque faisceau), un système informatique, pour faire la dosimétrie, c’est à dire visualiser la distribution spatiale de la dose et calculer les temps de traitement.

La radiothérapie est effectuée par plusieurs faisceaux convergents dont les dimensions, la position et la pondération sont déterminées pour délivrer une dose homogène à la tumeur et protéger les organes critiques : par exemple une porte d’entrée antérieure, une postérieure et deux latérales, droite et gauche. La qualité de la contention de la région irradiée est enfin essentielle ; le positionnement et l’immobilisation du malade sont assurés par des accessoires indispensables à une bonne reproductibilité du traitement ; faisceaux lasers, craniostats, masques thermoformés, cadre stéréotaxique, etc.

5.4 Curiethérapie
Elle utilise des sources d’iridium 192 ou de césium 137 suffisamment miniaturisées pour autoriser le chargement différé. Des tubes sont implantés au bloc opératoire sous anesthésie, puis les sources y sont chargées après le contrôle radiologique de l’application et la dosimétrie. L’implantation des tubes peut donc se faire avec toute la minutie désirée puisqu’elle se fait en atmosphère non radioactive. Le chargement des sources de rayonnement peut être manuel ou automatisé par un projecteur. La disposition des sources obéit à un système prévisionnel, tel que le système de Paris. La curiethérapie se fait à bas (0,4-2 Gy/h) ou haut débit de doses (> 12 Gy/h = HDR = High Dose Rate). Dans le premier cas il s’agit d’une irradiation continue, dans le cadre d’une hospitalisation dans une chambre à parois munies de protections ; dans le deuxième cas, le traitement est fractionné, ne nécessite pas d’hospitalisation, mais un projecteur de sources radioactives. La curiethérapie peut être exclusive ou compléter une irradiation externe à dos modérée. Elle s’adresse à des cancers de petit volume, bien limités et techniquement accessibles : utérus, cavité buccale, oropharynx, peau, sein, vessie, etc...

5.5 Radiothérapie métabolique
Technique peu répandue, elle fait le plus souvent appel à l’iode 131 dans certaines formes de cancers de la thyroïde ; une dose de 100 mCi (millicurie) peut être renouvelée plusieurs fois.

5.6 Indications
La radiothérapie est impliquée dans le traitement des deux tiers environ des cancers et de la moitié

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de ceux qui sont curables. Le pourcentage de survivants à long terme donné par la radiothérapie seule (De Vita) est de 27 % alors que la chirurgie est responsable de 50 %, la chirurgie + la radiothérapie de 14 %, la chimiothérapie de 3 % et la chimiothérapie + un autre traitement de 6 %. Elle peut être utilisée soit exclusivement, soit en combinaison avec la chirurgie ou la chimiothérapie. Elle est dite : — — — préopératoire, si elle précède une exérèse chirurgicale, dans le but de la rendre possible, de la faciliter ou de la limiter, postopératoire, si elle fait suite à une résection de la tumeur primitive et/ou des adénopathies satellites, dans le but d’éradiquer les îlots tumoraux macroscopiques ou microscopiques laissés en place ; conservatrice lorsqu’elle remplace une thérapeutique mutilante : mammectomie, laryngectomie totale, amputation abdomino-périnéale, cystectomie totale, etc...

Si la radiothérapie est le plus souvent employée à visée curative pour traiter la tumeur primitive et les premiers relais ganglionnaires, elle est aussi utilisée pour traiter des métastases ou des tumeurs localement trop avancées pour pouvoir espérer une guérison, dans un but cytoréducteur, décompressif, antalgique ou hémostatique. La dose est alors souvent délivrée en un petit nombre de fractions (par exemple 30 en 10 fractions et 12 jours), pour obtenir une action plus rapide au prix d’un dérangement minimal du malade.

5.7 Nouvelles techniques
La radiothérapie fait actuellement l’objet de nombreux développements. La radiothérapie corporelle totale est destinée à préparer une allogreffe de moelle osseuse pour traiter certaines formes de leucémies ou d’aplasies. Une dose de 10 Gy est délivrée à l’ensemble de l’organisme en une seule séance, avec protection des poumons à 8 Gy. La radiothérapie cutanée totale par des électrons de 4 MeV est utilisée pour traiter le mycosis fungoïde et quelques autres lymphomes cutanés. Une dose de 30 Gy est délivrée à l’ensemble du revêtement cutané en 12 fractions étalées sur 6 semaines. La radiothérapie peropératoire consiste à irradier une tumeur profonde (rectale, pancréatique, etc...) par électrons au cours d'une intervention chirurgicale, après avoir éloigné les organes critiques (intestins, rein, etc...). Elle permet donc de délivrer au volume-cible une dose supplémentaire tout en épargnant ces organes critiques. La radiothérapie multifractionnée (plusieurs fractions par jour espacées d’au moins 6 heures) permet d’augmenter la tolérance des tissus sains, donc l’efficacité locale en augmentant la dose totale ou en raccourcissant la durée totale du traitement (radiothérapie accélérée). Elle donne des résultats locaux supérieurs à l’irradiation monofractionnée classique dans certaines formes de carcinomes épidermoïdes de la sphère oto rhino laryngologique. La radiochimiothérapie, c’est à dire l’administration concomitante de radiothérapie et de chimiothérapie, notamment par dérivés du Platine, a été développée pour des carcinomes épidermoïdes du pharynx, des bronches, de l’œsophage et du canal anal. Les résultats sont supérieurs à ceux de l’irradiation classique exclusive, localement et en terme de survie.

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La radiothérapie par mini faisceaux (irradiation en condition stéréotaxique par de multiples petits faisceaux convergents vers une cible de petit volume) permet le traitement de malformations artério-veineuses ou de tumeurs cérébrales de dimensions limitées, mais inextirpables. Utilisée avec un cadre de stéréotaxie chirurgical en séance unique elle est habituellement appelée radiochirurgie. La radiothérapie par neutrons peut améliorer le contrôle de tumeurs mal oxygénées. Elle a un intérêt dans le traitement de cancers de la parotide et des sarcomes des parties molles. La radiothérapie par protons permet de délivrer une dose élevée dans un volume limité tout en protégeant les tissus sains limitrophes (grâce au pic de Bragg). Elles sont essentiellement utilisées pour traiter les mélanomes, de la choroïde, et les chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne. La radiothérapie conformationnelle et en modulation d’intensité (IMRT) représentent les derniers progrès en matière de radiothérapie externe. Ces progrès sont liés à ceux de l’imagerie et de l’informatique. Dans ces deux cas on définit exactement sur une console où apparaît l’imagerie en position de traitement les contours de la tumeur, les zones où une extension ganglionnaire est possible, les organes protéger avec les doses maxima qu’ils peuvent recevoir. Le programme de dosimétrie calcule la meilleure façon de procéder en définissant les faisceaux, les collimations et les pondérations pour la radiothérapie conformationnelle. Dans la modulation d’intensité les lames du collimateur multilame s’interposent plus ou moins dans le faisceau pour moduler la dose selon ce qui est souhaité.

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Figure 4 Exemple de radiothérapie conformationnelle pour un cancer bronchique 1. Volume cible compris dans une isodose d’enveloppe entourant strictement les contours de la tumeur plus une marge de sécurité de 1,5 cm calculés automatiquement ; 2. Moelle ; 3. Poumon gauche ; 4. Poumon droit.

5.8 Aspects cliniques pratiques
5.8.1 Les moyens pour donner la dose à l’endroit souhaité
En radiothérapie externe on dispose d’une gamme d’appareils permettant de distribuer la dose au mieux. Schématiquement on a pour 1 faisceau direct entrant dans les tissus perpendiculairement à la peau :

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photons 50 KV 100 KV 200 Kv Co60(1,25MeV)

Profondeur de la dose maximun Peau Peau Peau Peau 2 - 3 cm Peau (2) y =

de la dose 50 % 5 mm 3 cm 6 cm 10 cm 15 - 20 cm 80 % à =x cm (1) 10 % à =y cm (2)

Accélérateurd linéaire de 10 à 15 MeV Electrons(3) de 6 a 25 MeV (1) x =

Energie en MeV 3 2 (3) Ce type de rayonnement permet d’irradier une cible placée devant une région à protéger Par exemple pour des électrons de 12 MeV la dose est maximum à la peau, la dose 80 % est à 4 cm de profondeur et la dose 10 % à 6 cm. Il est donc possible avec des électrons de 12 MeV de traiter une tumeur située entre 1 et 4 cm, placée devant une région à préserver située à 7 cm de profondeur.

Energie en MeV

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Figure 5 Rendements en profondeur de différents types de rayonnement 1 Cobalt 60 ; 2 Photons de 10MeV ; 3 Electrons de 20MeV ; 4 Pic de Bragg pour protons de 200MeV ; 5 Pic de Bragg étalé en interposant successivement des applicateurs pour donner de l’épaisseur à la dose maximum ; 6 Zone traitée par les protons En curiethérapie en sources scellées (c’est à dire sans contamination possible de l’organisme) on a: • L’Iridium 192 (Ir 192) qui se présente sous forme d’un fil très fin de 3 à 5/l0ème de mm, souple, résistant, permet l’utilisation d’un matériel vecteur non radioactif sous formes d’aiguilles et surtout de tubes plastiques souples. Ces caractéristiques ont permis d’étendre les indications de la curiethérapie à des zones anatomiques complexes telles que la région vélo-glossoamygdalienne. L’énergie des photons étant de 0,34 MeV une radioprotection efficace par écran est possible. La CDA (couche de demi-atténuation par le plomb) est de 0,2 cm. Un panneau de 2 cm de plomb suffit donc pour ramener la dose au 1/1000è et protéger l’entourage. Le seul inconvénient est la période (T) qui est de 74 jours ce qui oblige en pratique à renouveler le stock de fils tous les 2 mois. Par comparaison le radium (Ra 226), qui a été à l’origine de la curiethérapie en sources scellées, a une décroissance négligeable (T = 1620 ans), se présente sous forme de poudre enfermée dans des tubes ou des aiguilles (aucune souplesse) et surtout ne permet aucune protection efficace par écran mobile (photons de 1,4 MeV avec CDA de plomb de 1,2 cm d’où une épaisseur de plomb de 12 cm pour ramener la dose au 1/1000è). C’est pour cette dernière raison que l’emploi de Radium est maintenant interdit en France pour la curiethérapie.

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Le deuxième corps radioactif utilisé en curiethérapie en sources scellées est le Césium 137 qui se présente sous forme de billes ou d’aiguilles. Presque exclusivement utilisé pour la curiethérapie gynécologique, il a l’avantage d’avoir une période de 30 ans et l’inconvénient d’avoir des photons de 0,66 MeV avec une CDA de plomb de 0,6 cm (radioprotection efficace par panneaux ayant une épaisseur de 6 cm de plomb). Son emploi tend à diminuer.

5.8.2 Les unités de la radiothérapie
Le gray : Dose absorbée correspondant à 1 Joule/Kg Le rad : Ancienne unité de dose absorbée dans le système CGS (centimètre, gramme, seconde) 100 rads = 1 gray. Le gray est devenu l’unité de référence à l’occasion de l’abandon du système CGS au profit du système MKS (mètre, kilogramme, seconde). Le röentgen : Dose d’exposition dans l’air. Etait autrefois utilisé en thérapeutique lorsque la dose était mesurée à partir de la dose dans l’air à l’entrée des faisceaux (a l’aide d’un dosimètre placé dans le faisceau). Sa valeur est proche de celle du rad. Le curie : Quantité de radioactivité correspondant à la radioactivité d’1 gramme de radium. Les sources de cobalt 60 sont mesurées en curies et les fils d’iridium 192 en millicuries par cm. Le becquerel : est devenu l’unité officielle de radioactivité. Il correspond à 1 désintégration par seconde.

5.8.3 La dosimétrie
En radiothérapie externe A l’exception des tumeurs cutanées, pratiquement toutes les tumeurs sont situées à une profondeur telle que plusieurs portes d’entrée sont nécessaires pour avoir une irradiation sélective de la tumeur. La répartition de la dose pour 1 faisceau d’accélérateur linéaire de 10 MeV est donné figure 6.

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Figure 6 Exemple de rendement en profondeur d’un faicseau de 10 MeV On se rend compte que pour traiter une tumeur de la région hypophysaire par exemple il faut utiliser 4 faisceaux orthogonaux comme le montre la figure 7 (technique des feux convergents).

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Figure 7 Exemple de dosimétrie avec 4 faisceaux convergents de 10 MeV Le 100 % est au centre, au point d’intersection des 4 faisceaux, au point de référence ICRU (point de référence internationale pour l’expression de la dose). L’addition des doses des 4 faisceaux convergents permet de définir la dose 100 % au point de rencontre du centre des 4 faisceaux. C’est la dose à ce point qui doit être utilisée pour les comparaisons internationales (point ICRU). Pour ce cas, la dose de 55 Gy en fractionnement et étalement classiques est donnée sur une isodose d’enveloppe entourant largement la tumeur : l’isodose 95 %. Les doses en dehors du volume traité sont visibles grâce au tracé des isodoses en pourcentage. La dose au point ICRU est de (55/95) × 100 = 57,89 Gy En curiethérapie en sources scellées la dose décroît très rapidement à courte distance des sources comme le montre la figure 8.

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Figure 8 Répartition de la dose autour d’une ligne de curiethérapie Il y a décroissance rapide de la dose selon la loi de l’inverse du carré de la distance L’avantage est que la dose, est très faible en dehors du dispositif de curiethérapie contrairement à ce qui existe avec la radiothérapie externe. L’inconvénient par contre est que la dose est très inhomogène à l’intérieur du dispositif. On a en effet inévitablement des zones « chaudes » le long des lignes radioactives, sources possibles de nécrose, et des zones « froides » dans les régions les plus éloignées des lignes radioactives, sources possibles de non stérilisation tumorale ou de récidive. En pratique on utilise des lignes radioactives parallèles et équidistantes et on essaie d’avoir des écartements faibles de 10 à 15 mm maximum.

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Figure 9 Exemple de curiethérapie pour un cancer du sein avec 5 lignes radioactives La dose est exprimée en Gy/j. Le trait plein correspond à l’isodose de référence. Le trait discontinu extérieur donne le siège de l’isodose dont la valeur est égale à 50 % de la dose minimum à l’intérieur du dispositif radioactif (première isodose continue entourant le dispositif : trait discontinu intérieur). Pour ce cas habituel la valeur de l’isodose de référence est égale à 85 % de la dose minimum à l’intérieur. Les traits pleins à l’intérieur autour des fils radioactifs correspondent à l’isodose dont la valeur est égale au double de celle de l’isodose de référence. A ce niveau la dose est toxique. On veille donc à ce que ces « manchons d’hyperdosage » aient un diamètre inférieur à 1 cm. Dans l’exemple de la figure 9 correspondant à un surdosage par curiethérapie d’une tumeur du sein non opérée le siège des principales isodoses est indiqué. On a, de dehors en dedans, le siège de l’isodose dont la valeur est égale à 50 % de celle de l’isodose de référence, l’isodose de référence (siège de la dose prescrite laquelle est la dose minimum en bordure du volume traité), la première isodose circulaire entourant le dispositif (correspondant à la dose minimum à l’intérieur du dispositif qui sert, dans cet exemple, à définir l’isodose de référence laquelle a une valeur égale à 85 % de la précédente) et enfin, entourant chaque ligne radioactive l’isodose dont la valeur est égale au double de celle de l’isodose de référence. Elle définit le « manchon d’hyperdosage » qui doit être petit pour réduire le risque de nécrose (inférieur à 1 cm). En cas de plésiocuriethérapie pour cancer de l’utérus (les sources radio actives sont au contact des tissus mais ne les pénètrent pas), la position des sources est imposée par l’anatomie. L’isodose de référence est choisie de telle sorte qu’une partie des paramètres soit engobée dans le volume traité et que la dose à la vessie et au rectum ne soit pas trop importante. La figure 10 donne un exemple de curiethérapie pour cancer du col de l’utérus.

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Figure 10 Exemple de plésiocuriethérapie pour un cancer du col de l’utérus

5.8.4 La dose clinique
La dose « biologique » et en particulier la dose « clinique » dépendent de la dose physique en gray multipliée par un certain nombre de facteurs de correction (F). Dose clinique = dose physique × F.T. × F.V. × F.Q. × F.I. • Le facteur T ou facteur temps est en pratique le plus important. Une radiothérapie ne peut être définie seulement par la dose totale. Par exemple pour une même dose totale les résultats ne seront pas les mêmes selon que l’irradiation sera faite avec 5 séances hebdomadaires de 2 Gy ou avec 3 séances hebdomadaires de 3,3 Gy. Par ailleurs 30 grays donnés en 10 séances et 12 jours correspondent approximativement sur le plan clinique à 45 Gy avec 5 fois 1,8 Gy hebdomadaires. La même équivalence approximative existe pour 23 Gy en 4 séances et 17 jours avec 5 Gy les jours 1 et 3, et 6,5 Gy les jours 15 et 17. Le facteur temps classique correspond à une dose donnée au rythme de 1,8 Gy à 2 Gy par séance 5 fois par semaine. Une dose totale ne définit donc une radiothérapie que si on indique, en même temps les paramètres du facteur temps à savoir le fractionnement et l’étalement (nombre de séances et nombre de jours entre le début et la fin du traitement). Habituellement quand on ne le précise pas (ex : radiothérapie après mastectomie de 45 Gy) c’est qu’il s’agit d’un facteur temps classique. Le facteur V ou facteur volume, remarqué dès le début de l’utilisation de la radiothérapie, a une grande importance pratique. A doses égales en effet la tolérance des tissus sains diminue avec l’augmentation du volume irradié. C’est la raison pour laquelle pour toute radiothérapie à doses élevées (doses entières ou doses « curatives ») il est le plus souvent nécessaire de réaliser une ou plusieurs réductions du volume traité. 87/298

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Le facteur Q, ou facteur de qualité, tient compte du fait qu’à dose égale l’effet biologique varie selon la nature du rayonnement (on parle d’EBR = Efficacité Biologique Relative). Ceci a été utile lors du passage des irradiations par 250 KV (biologiquement plus actives à doses égales de 5 à 10 %) aux irradiations par télécobalt. Actuellement ce facteur ne joue pas en pratique sauf pour les exceptionnelles irradiations par neutrons pour lesquelles un même effet biologique est obtenu avec une dose 2 fois 1/2 inférieure à celle du télécobalt (qui sert de référence). Le facteur I, ou facteur individuel, correspond au fait que certains individus réagissent moins ou plus que d’autres pour une même dose. Dans l’ensemble, pour une même dose, les autres facteurs de correction étant identiques, les réactions sont très semblables d’un malade à l’autre. Les malades « réagissant trop » sont peu nombreux mais justifient cependant une surveillance attentive en cours d’irradiation pour adapter le traitement à l’importance des réactions.

5.8.5 Les doses utiles
La dose pour la maladie infraclinique est de 50 Gy en fractionnement classique. La maladie infra-clinique correspond à la maladie non cliniquement détectable autour de la tumeur et dans la « région » en particulier dans les ganglions de drainage. Elle est souvent présente après chirurgie apparemment « complète » (c’est la maladie résiduelle infra clinique) : • • • Cette dose divise par 3 ou 4 la fréquence des récidives dans le volume irradié. Elle est bien tolérée dans un grand volume. Elle peut être nuancée selon la gravité : 45-50 Gy pour les « bons cas » et 55, 60, voire 65 Gy, pour les « mauvais cas » (N+ avec ruptures capsulaires multiples en ORL par exemple). Elle peut être nuancée aussi selon la variété anatomopathologique. Pour les aires ganglionnaires ilio lombaires d’un séminome elle est de 20 à 25 Gy, pour le canal rachidien d’un médulloblastome de 30 Gy, pour un lymphome malin de 30 à 35 Gy, pour un sarcome des parties molles de 55 Gy.

La dose pour la maladie macroscopique Pour les épithéliomas la dose est de 70 à 75 Gy en fractionnement classique pour les tumeurs de la tête et du cou et de 60 à 65 Gy pour les tumeurs du tronc (dose maximum, tolérée en fractionnement classique). Pour les séminomes la dose est de 30 à 35 Gy, pour les tumeurs cérébrales de 55 à 60 Gy, pour les lymphomes de 35 à 45 Gy, pour les sarcomes des parties molles de 55 à 80 Gy.

5.9 Pour en savoir plus
F. BAILLET - Radiothérapie : principes, indications, effets secondaires. Encycl. Med. Chir. 2-

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0150, 8 p, 1999. J.J. MAZERON, T. LOCOCHE, A. MAUGIS. Techniques d’irradiation des cancers. Vigot Edit., 331 pages, 1992.

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Chapitre 6 Principes de la chimiothérapie anti-tumorale
Auteur : O. Rixe

6.1 Cibles biologiques
La découverte des agents anti-cancéreux a le plus souvent été fortuite. C’est le cas des premiers agents mis en évidence comme les moutardes azotées (découverte fortuite sur les travaux portants sur les gaz de combat) ou l’actinomycine D (recherche sur les antibiotiques). Ces agents ont alors été identifiés pour leur toxicité médullaire chez l’animal, suggérant une activité anti-proliférative. A l’inverse d’autres médicaments ont fait l’objet d’une recherche plus rationnelle : — Le 5 Fluoro-Uracile a été conçu pour « piéger » l’une des enzymes clés de la synthèse de l’ADN (la thymidylate synthétase). — Les travaux du National Cancer Institute de Bethesda ont permis de lancer des campagnes de criblages (screening) de plus de 40000 composés par an sur un système de lignées cellulaires établies in vitro. Si la démarche sur la molécule elle-même n’est pas rationnelle (tout composé pouvant être testé, qu’il soit d’origine synthétique ou naturelle), la méthodologie pour isoler un composé cyto-toxique actif est très élaborée. — La synthèse au laboratoire d’analogues de molécules déjà identifiées, afin d’en améliorer l’index thérapeutique (diminution des effets secondaires, augmentation de l’activité anti-tumorale) est une troisième voie de recherche ciblée. La plupart des agents anti-cancéreux inhibent des enzymes nécessaires à la synthèse de l’ADN, exerçant leur activité maximale durant la phase S. C’est le cas des anti-métabolites, mais également, mais également des anthracyclines. Les poisons du fuseau bloquent la cellule en phase M. Les agents alkylants, le cisplatine, la bléomycine, agissent durant l’ensemble des phases du cycle. Les agents cycle-dépendants sont des molécules qui interagissent de façon covalente avec l’ADN, alors que les molécules phase-dépendants interagissent avec les enzymes impliquées dans la synthèse de l’ADN. Ces notions sont à l’origine de rationnels pharmacologiques, l’activité de ces agents phase-dépendants étant augmentée par la durée d’administration de la molécule : l’inhibi-

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tion durable des enzymes clés est à l’origine d’une cytotoxicité accrue. L’ensemble de ces molécules ne sont pas dirigées sur une cible moléculaire spécifique de la cellule cancéreuse. Leur activité est liée à une différence de cinétique de croissance cellulaire entre les cellules cancéreuses et les cellules bénignes. Les cellules cancéreuses, ou du moins une importante fraction, croient rapidement et sont sensibles au poison dirigé contre ces cellules en réplication.

6.2 le modèle de Skipper
Cette théorie a été établie sur le modèle murin de la leucémie L1210. Les cellules sont en croissance logarithmique (ou exponentielle). Toutes les cellules sont en division sans cellule en phase de repos (G0), avec un temps de doublement constant. Plusieurs « lois » ont été élaborées à partir de ce modèle : — La mort de la souris survient lorsque les cellules malignes ont atteint un nombre critique ou dépassent une fraction du poids de la souris. Le temps de survie des animaux est ainsi lié au nombre de cellules tumorales injectées à la souris. — Les cellules détruites par le médicament suivent une cinétique de premier ordre. Ainsi une dose fixe de médicament va tuer un pourcentage constant de cellules tumorales, quelle que soit la masse tumorale initiale. Une molécule qui détruit 99 % de la tumeur va détruire cette fraction indépendamment de la taille tumorale initiale. De cette relation linéaire, la curabilité va donc dépendre de la masse tumorale initiale, de l’activité de la drogue et du nombre d’administration du médicament. Ce modèle présente malheureusement de nombreuses limites. Dans les tumeurs solides humaines, de nombreuses cellules sont en phase de repos (phase G0) et le temps de doublement peut varier entre des cellules au sein d’une même tumeur. La courbe de croissance cellulaire dans ces tumeurs suit non pas une croissance linéaire mais une croissance gompertzienne. Ces lois de Skipper ne s’appliquent que pour des cellules situées dans le compartiment en prolifération.

6.3 Les cellules en prolifération
Le modèle de skipper suggère qu’une tumeur peut être guérie à un stade précoce par la chimiothérapie. Seules les tumeurs germinales et le lymphome de Burkitt s’appliquent à ce modèle. Les micro-métastases de nombreuses tumeurs sont rarement composées de telles cellules en phase de prolifération. Une fraction de cellules au sein d’une tumeur est en phase de prolifération, déterminant la croissance de la tumeur. Une telle population est la cible de la chimiothérapie. La détermination de cette fraction proliférante peut se définir expérimentalement par la mesure de l’index de thymidine tritiée, ce qui n’est pas applicable à la pratique clinique courante. La mesure au microscope de l’index

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mitotique (élément pris en compte dans le grade SBR du cancer du sein par exemple) est un élément déterminant pour apprécier l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante (dans les cancers du sein et les sarcomes notamment).

6.4 La courbe de croissance gomperzienne
Les tumeurs humaines suivent une courbe de croissance très différente de la croissance linéaire observée par Skipper dans la leucémie L1210. Le volume tumoral résulte d’une population en expansion et d’une population en régression témoin de population quiescente et de mort cellulaire. La prolifération tumorale entraîne des défauts de vascularisation de la tumeur aboutissant notamment à une anoxie de la cellule ralentissant son cycle cellulaire et/ou l’entraînant dans une phase de non-prolifération (phase G0) voire dans la mort cellulaire et la nécrose. Les cellules non proliférantes deviennent ainsi temporairement résistantes à la chimiothérapie. Les cellules non proliférantes sont moins sensibles notamment en raison d’un allongement du temps permettant la réparation des dommages survenus sur l’ADN. La courbe gomperzienne représente une sigmoïde comportant plusieurs temps : — — Le premier temps est lent en raison du faible nombre de cellules en division. Le deuxième temps est la phase de croissance la plus rapide permettant l’acquisition du volume tumoral maximal. — Puis survient un plateau lié à l’anoxie de nombreuses cellules et à la nécrose spontanée.

6.5 La théorie de Goldie-Coldman
Dans de nombreuses situations cliniques, une résistance à la chimiothérapie va apparaître. La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu’au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants. Pour un gramme de tumeur, soit 109 cellules, le taux de mutation par gène est probablement de 105 : 104 clones sont potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette tumeur. La résistance à deux drogues survient alors dans moins de une cellule sur 105x105 soit 1010 cellules. Ceci est la base de l’intérêt d’utilisation de plusieurs drogues dans un protocole de chimiothérapie.

6.6 Mécanisme de résistance
Plusieurs types de résistance à la chimiothérapie ont été observés dans la pratique clinique :

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La résistance intrinsèque survient d’emblée lors de l’administration des premières séances de chimiothérapie, sans phase de sensibilité initiale. De nombreuses tumeurs sont ainsi d’emblée résistantes : c’est le cas du mélanome, de nombreux sarcomes et de tumeurs cérébrales notamment. — La chimio-résistance acquise : après une phase initiale de grande chimio-sensibilité, apparaît secondairement une progression de la maladie témoignant d’une résistance acquise. C’est le cas de nombreuses tumeurs solides comme les cancers du sein et de l’ovaire. Les mécanismes moléculaires expliquant ces phénomènes de résistances ont été mis en évidence ces 20 dernières années. Les plus importants sont les suivants : — La surexpression de protéines membranaires, comme la gp170, sont des pompes entraînant un flux du cytotoxique du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire. La concentration intracellulaire du médicament est donc diminuée, réduisant ainsi son efficacité. Le gène MDR codant pour la gp170, est amplifié dans la cellule cancéreuse ayant acquis une résistance, aboutissant à la surexpression de cette protéine membranaire. Cette protéine de membrane est retrouvée sur certains tissus sains notamment sur les cellules de Kupfer jouant un rôle physiologique dans la détoxification de l’organisme. — Chacune des cibles des médicaments anti-cancéreux peut se modifier subissant des modifications qualitatives ou quantitatives. Cette cible peut en effet muter, elle n’est alors plus reconnue par le cytotoxique (modification qualitative). La cible peut également être produite en grande quantité dans la cellule cancéreuse (modification qualitative) en raison d’une amplification du gène codant pour cette cible. Dans le premier cas le médicament ne reconnaît plus sa cible, dans le second cas la quantité de médicament est insuffisante pour entraîner une cytotoxicité significative. Ceci est retrouvé pour les vinca-alcaloïdes et les modifications qualitatives sur leur cible, la tubuline, qui en raison d’une mutation sur son site de liaison, n’est plus reconnue par ces médicaments. Les cibles contre lesquelles sont dirigés les anti-métabolites, comme la thymidylate synthétase pour le 5FU et la DHFR pour le méthotrexate peuvent subir des modifications qualitatives et/ou quantitatives. — Les phénomènes de réparation de l’ADN peuvent être dérégulés aboutissant ainsi à la réduction de la cytotoxicité par réparation accélérée des lésions crées sur l’ADN, grâce notamment à l’amplification de gènes codant pour des protéines de réparation dont le niveau est nettement amplifié.

6.7 Mécanismes d’action
L'ensemble des constituants cellulaires peuvent être la cible des cytotoxiques : — L’ADN est la principale cible, avec la création de ponts inter ou intra-brins sur la double hélice. — Les protéines du cytoplasme, notamment la tubuline, peuvent être endommagées par les cytotoxiques, ce qui est à l’origine de perturbations de la structure de la cellule et des échanges énergétiques intracellulaires.

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Les mitochondries, les protéines membranaires sont également des cibles des cytotoxiques.

6.8 Classifications des cytotoxiques
FAMILLE CHEF DE FILE ANALOGUE CIBLE EFFETS SECONDAIRES Cardiotoxicité Neutropénie Alopécie INDICATION RESISTANCE REMARQUE

Anthracyclines

Adriamycine

Farmorubicine

ADN (intercalation) Toposomérase II

Sein Autres

↑ réparation ADN ↑gp 170 modification de la Topoisomérase II ↑réparation de l’ADN

Dose Max. < 500 mg/m2

Alkylant

Cyclophosphamide

Ifosfamide

ADN

Neutropénie Toxicité vésicale Néphrotoxicité Neuropathie périph. Anémie Nausées-Vomissements Neurotoxicité

Sein Poumon Très large Oxaliplatine : cancer colique

Sels de Platine

Cisplatine

Oxaliplatine Carboplatine

ADN (Alkylation) Protéines cytoplasm. Mitochondrie

Multifactorielle

Oxaliplatine et Carboplatine : non néphrotoxiques

Vinca-alcaloïdes

Vincristine

Vinorelbine

Tubuline : inhibe la polymérisation Tubuline : inhibe la dépolymérisation

Poumon, Sein

Mutation sur la tubuline Mutation sur la tubuline

Taxanes

Paclitaxel

Docetaxel

Neurotoxicité Alopécie Neutropénie Diarrhées

Sein Ovaire

Inhibiteurs de Topoisomerase I Inhibiteurs de Topoisomérase II Antimétabolites

CPT-11

Topoisomérase I

Colon

Mutation sur Topo I

Etoposide

Topoisomérase II

Neutropénie

Poumon Testicule Colon Sein Sein Ostéosarcome

Mutation sur Topo II ↑gp 170 ↑ TS Mutation et ↑ DHFR

5FU Methotrexate

Capecitabine

Inhibe la TS Inhibe la DHFR

Mucite Diarrhées Mucite Neutropénie Nephrotoxicité Thrombopénie

Nitosourées

BCNU

CCNU Fotémustine

Alkylation

T. Cérébrales Mélanome Poumon, testicule

↑ réparation

Divers

Bléomycine

Intercalant

Toxicité Pulmonaire

Dose Max. < 150 mg/m2

6.9 Principe d’association des cytotoxiques
L’association de deux ou de plusieurs produits a été construite de façon empirique ou rationnelle. Les principales règles d’association reposent sur : — La théorie de Goldie et Coldman, permettant de réduire le nombre de clones résistants. — L’utilisation de drogues à mécanismes d’action distincts permettant de créer des lésions sur des cibles cellulaires différentes, réduisant ainsi l’acquisition de phénomènes de résistance. — L’utilisation de drogues à mécanisme de résistance cellulaire non croisée. — Un profil de toxicité différent, permettant d’éviter des effets secondaires sévères et limitant.

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6.10 Indication de la chimiothérapie
La chimiothérapie peut être administrée avec le traitement à but curatif d’une maladie : — A titre néoadjuvant : la chimiothérapie est administrée avant le traitement local qu’il soit chirurgical et/ou radiothérapique. Le but de ce traitement est d’une part de réduire le volume tumoral afin de favoriser un traitement conservateur, d’autre part de lutter contre les micrométastases à distance. — La chimiothérapie adjuvante : elle est administrée après le traitement local, en cas de risque de récidive sur un mode métastatique. Elle s’adresse donc à la maladie infra-clinique. Elle est prescrite en présence de facteurs de mauvais pronostic définis notamment sur la taille tumorale, le statut ganglionnaire et les critères histo-pronostiques La chimiothérapie peut être palliative : elle est administrée devant une maladie métastatique. Son but est d’obtenir une rémission partielle ou complète, afin de prolonger la survie du patient et de réduire les symptômes liés à la maladie. En phase métastatique, seules les tumeurs germinales peuvent faire l’objet d’un traitement à visée curatrice.

6.11 Dose-intensité
La théorie de Hryniuk a permis de retrouver une relation linéaire entre la dose de chimiothérapie administrée et la réponse au traitement. En pratique, cette théorie peut être suivie : — En augmentant la dose lors d’une, voire 2 cures de chimiothérapie. C’est le cas des intensifications de dose où la dose est multipliée par 5 ou par 10 par rapport au traitement conventionnel. Ce traitement expose à une toxicité médullaire sévère et définitive, imposant un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques et leur ré-injection au décours immédiat de cette intensification. Ce concept est actuellement abandonné dans le traitement des tumeurs solides en raison de l’absence de preuve de son efficacité par rapport à une chimiothérapie conventionnelle. La dose-intensité peut être augmentée en rapprochant l’intervalle entre deux cycles de chimiothérapie. Ce concept est actuellement utilisé, notamment dans le cancer du sein, en contournant notamment la toxicité médullaire des médicaments grâce à l’administration de facteurs de croissance (G-CSF).

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6.12 Prise en charge des effets secondaires de la chimiothérapie
Les principaux effets secondaires de la chimiothérapie sont les suivants : Nausées, vomissements Les vomissements aigus, notamment lié au cisplatine, sont actuellement bien contrôlés grâce à l’administration d’anti-HT3 (Sétron) et des corticoïdes. Les nausées/vomissements tardifs survenant vers le troisième-quatrième jour, sont malheureusement difficile à contrôler (prescription de corticoïdes). Toxicité hématologique • La neutropénie survient en général vers le 8ème - 10ème jour. Elle expose à un risque infectieux. Elle peut être prévenue par l’administration de G-CSF, administré par voie sous cutanée pendant 5 à 10 jours au décours immédiat de la chimiothérapie. Une neutropénie fébrile nécessite une hospitalisation en urgence, pour la réalisation de prélèvement infectieux (hémoculture, ECBU) et la mise en route d’une antibiothérapie intraveineuse à large spectre. Devant une neutropénie sans fièvre, un maintien à domicile est le plus souvent possible, avec une surveillance médicale répétée associée à une antibiothérapie orale. L’anémie : elle peut être prévenue par l’administration d’érythropoïétine associée à une supplémentation en fer et en acide folinique. En cas d’anémie sévère et mal tolérée, une transfusion globulaire est nécessaire. La thrombopénie : elle entraîne un risque vital en cas de thrombopénie inférieure à 20.000/mm3. Elle nécessite alors une hospitalisation pour transfusion plaquettaire. Il n’existe pas de facteur de stimulation de la lignée plaquettaire.

Toxicité muqueuse Elle peut survenir sous forme de mucite et de stomatite, mais peut toucher l’ensemble du tube digestif. Elle est liée à une atteinte directe du médicament sur les muqueuses éventuellement associée à une infection fongique et/ou herpétique. Le traitement repose sur l’administration de bains de bouche associant bicarbonate, antiseptique et antifongique. Un traitement anti-herpétique et anti-fongique est souvent associé. En cas de dysphagie sévère, le patient doit être hospitalisé pour une réhydratation et renutrition parentérale. Toxicité cardiaque La toxicité myocardique est liée essentiellement aux anthracyclines. Elle survient pour une dose cumulée d’environ 500 mg/m2 d’Adriamycine. Elle nécessite une surveillance répétée de la fraction d’éjection ventriculaire par échographie cardiaque ou fraction d’éjection isotopique. Il convient de ne pas dépasser cette dose cumulée, ou d’utiliser des médicaments cardio-protecteurs en association. Toxicité neurologique Il s’agit essentiellement d’une neuropathie périphérique, liée au cisplatine, aux taxanes et 97/298

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aux vinca-alcaloïdes. Il convient de pratiquer une surveillance clinique régulière éventuellement associée à un électromyogramme. Il n’existe pas de traitement préventif ni curatif de cette toxicité et le médicament en cause doit être arrêté. Toxicité rénale Elle est principalement liée à l’administration du cisplatine. Il convient d’associer une hyperhydratation lors d’administration de ce médicament, de maintenir au décours de la chimiothérapie un bon état d’hydratation et de ne pas associer d’autres médicaments néphrotoxiques. Les autres toxicités sont plus rares.

6.13 Perspectives
Les progrès apportés par la biologie ont permis d’identifier des phénomènes moléculaires assez spécifiquement observés dans les cellules cancéreuses par rapport aux tissus sains. C’est le rationnel pour une chimiothérapie ciblée, spécifiquement dirigée contre la tumeur ou son environnement. De nombreuses molécules sont ainsi en développement ou déjà commercialisées. Les axes les plus avancés sont : — Les inhibiteurs des récepteurs à l’EGF (Epidermal Growth Factor). Il s’agit de 4 classes de récepteurs membranaires ayant une activité de phosphorylation, induisant une cascade d’évènements aboutissant à des signaux nucléaires de prolifération. Deux stratégies ont été développées pour inhiber ces récepteurs : l’utilisation d’anticorps monoclonaux (c’est le cas de l’Herceptine, anticorps monoclonal anti EGFR de classe II ou HER-2, ayant démontré son activité dans le cancer du sein), ou de petits peptides inhibiteurs du récepteur (comme l’IRESSA dirigé contre l’EGF-R (classe I), ayant une activité dans le cancer bronchique). Ces molécules ont démontré une activité importante au prix d’une toxicité très réduite et font l’objet de nombreux essais thérapeutiques. — Les inhibiteurs de Métalloprotéases (MMP). Les MMP sont impliquées dans l’une des étapes clés du phénomène métastatique, l’invasion. Ces protéines sont présentes dans le stroma péritumoral, permettant la digestion des tissus péri-tumoraux et la diffusion vers les vaisseaux. De nombreux inhibiteurs spécifiques ont été développés, et sont actuellement à l’étude, utilisés seuls ou en association à la chimiothérapie. — Les inhibiteurs de l’angiogénèse. La néovascularisation péri-tumorale est également une cible pharmacologique anticancéreuse, permettant de réduire le volume tumoral, la diffusion vers la paroi des vaisseaux et l’inhibition de la prolifération des cellules endothéliales. De nombreuses molécules sont à l’étude (anticorps ou peptides), comme la Thalidomide. Ces thérapeutiques « intelligentes » nécessitent une validation dans leur efficacité dans les maladies avancées utilisées seules ou en association, mais surtout dans les formes localisées pour réduire les rechutes métastatiques. L’apport des nouveaux outils de la biologie moléculaire permettra d’établir une cartographie précise des tumeurs, répertoriant les altérations moléculaires observées chez chacun des patients ; les

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thérapeutiques ciblées pourront ainsi être individuellement adaptées, renforçant leur activité.

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Principe de la prise en charge psychologique du patient cancéreux

Chapitre 7 Principe de la prise en charge psychologique du patient cancéreux
Auteurs : F. Baillet, A. Renard Le patient cancéreux nécessite une prise en charge psychologique d’autant plus que le cancer est une maladie mettant en jeu, à plus ou moins long terme, le pronostic vital, qu’il s’accompagne le plus souvent de traitements pénibles et que, dans l’imaginaire collectif, son image est déplorable. Cette prise en charge doit s’effectuer tout au long de la maladie par le corps médical et l’équipe soignante. De ces constatations sont nées la psycho-oncologie qui consiste à inscrire le souci du confort moral du patient et de la qualité relationnelle avec lui comme faisant partie intégrante du projet de soins en cancérologie. L’objectif est de prévenir et de réduire autant que possible la souffrance psychologique du patient permettant ainsi d’améliorer sa qualité de vie, son adhérence au traitement, et ses relations familiales ou amicales. La prise en charge psychologique implique de connaître quelques notions spécifiques au patient cancéreux.

7.1 Le cheminement du patient cancéreux
Le patient cancéreux se trouve confronté tout au long de sa maladie à plusieurs étapes traumatisantes. A chaque étape une prise en charge psychologique est nécessaire.

7.1.1 L’annonce du diagnostic
L’annonce d’un cancer est perçue par le patient et son entourage comme un choc traumatique. Annoncer un cancer à un patient entraîne un écroulement de l’illusion de l’immortalité. Le mot cancer est associé dans notre inconscient à la mort, la maladie, la souffrance, la mutilation, l’isolement, l’incurabilité, l’ennemi intérieur. La communication d’un diagnostic de cancer implique donc de tenir compte de la souffrance psychologique qu’elle entraîne. Le malade doit percevoir qu’on est

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sensible à cet aspect de la question, qu’on est, d’une certaine façon, à ses côtés pour l’aider à surmonter l’épreuve. De la qualité de cette prise en charge dépendra la qualité de la relation médecin malade et la compliance au traitement.

7.1.2 Les traitements
Les traitements cancérologiques sont fréquemment mal vécus en raison des effets secondaires physiques qu’ils impliquent et de la souffrance morale associée. L’exemple de la chirurgie du cancer du sein permet de comprendre qu’une simple mastectomie est vécue par les femmes comme une perte de la féminité, de la maternité, de la sexualité. Il faudra donc au moment de l’intervention prendre en compte la souffrance physique que cela implique mais aussi la souffrance morale. De même la chimiothérapie est associée par les patients à l’alopécie, le passage à l’état de malade, aux vomissements. C’est pourquoi des effets secondaires disproportionnés au traitement reçu devront faire rechercher une souffrance psychologique (risque de refus de terminer le traitement, de fuite…).

7.1.3 La surveillance
Paradoxalement, après le traitement initial, alors que le malade n’a plus ni tumeur ni traitement, celui-ci peut être victime de troubles anxio-dépressifs importants. Il n’a plus en effet à lutter contre les diverses difficultés quotidiennes rencontrées pendant le traitement, il n’a plus d’équipe s’occupant de lui, il est seul devant un avenir inconnu et plus ou moins menaçant (surveillance nécessaire…) et en général incompris : tout le monde doit être satisfait, soignants et malade, puisque le traitement est fini et qu’il a été efficace… Ultérieurement les consultations de surveillance sont plus ou moins traumatisantes rappelant au malade qu’il n’est peut-être qu’en sursis (syndrome de Damoclès).

7.1.4 La rechute
L’annonce d’une rechute est une étape traumatisante pour le patient qui se trouve confronté de nouveau à la maladie. L’anxiété et un sentiment de découragement sont fréquents avec une crise de confiance dans la médecine, dans l’équipe soignante (surtout si elle n’a pas clairement parlé de ce risque au début), et bien sûr dans son avenir propre.

7.1.5 La phase palliative
Il s’agit probablement d’un des moments les plus difficiles de la relation médecin malade. Il existe une difficulté pour le médecin à avouer la situation d’échec, une difficulté pour le malade et/ou la famille à l’accepter (« ce qu’un médecin n’a pas envie de dire à un malade qui n’a pas envie de l’entendre »). C’est dans cette phase de la maladie que les soins dits de confort (physique et psy102/298

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chologique) sont primordiaux. Le médecin pourra se faire aider par l’unité mobile d’accompagnement. Il s’agit d’équipes spécialisées prenant en charge les patients en phase palliative dont l’objectif est d’apporter un maximum de confort tant au plan physique que moral. Il peut aussi confier le malade à une Unité de soins palliatifs.

7.2 Les problèmes psychologiques rencontrés
La maladie cancéreuse doit être envisagée comme une crise entraînant souvent des perturbations du comportement ou des troubles de l’humeur (50 % de troubles anxio-dépressifs dans le cours de la maladie). Pour cette raison des psychiatres et des psychologues intégrés au sein de l’équipe de cancérologie ou du réseau de cancérologie (psycho-oncologues) sont nécessaires pour seconder les cancérologues et l’équipe soignante. Leur présence est obligatoire dans les « centres de référence de cancérologie » (Circulaire Ministère Santé 3.1998) devenus « sites spécialisés et sites hautement spécialisés de cancérologie ». Les conséquences psychologiques dépendent de l’importance des agressions physiques et psychiques subies par le malade et de sa personnalité avec sa propre histoire personnelle.

7.2.1 La dépression
La dépression en cancérologie est souvent sous-estimée (1 cas sur 2 n’est ni repéré ni pris en charge). On estime trop facilement qu’il est « normal » qu’un patient cancéreux soit triste et plusieurs symptômes de la dépression peuvent être confondus avec ceux de la maladie cancéreuse et les effets secondaires des traitements, en particulier l’asthénie, l’anorexie, l’amaigrissement, et l’insomnie. En réalité la dépression est fréquente puisqu’elle survient au cours de l’évolution chez approximativement 25 % des malades. Cette dépression doit être repérée par le médecin, confirmée et prise en charge par le psychiatre avec, si nécessaire, prescription médicamenteuse. Certaines phases de la maladie constituent des situations à risque de dépression comme l’annonce du diagnostic, la fin du traitement, la rechute et la phase palliative. Il est nécessaire de connaître les signes de la dépression et d’y être attentif afin de pouvoir poser le diagnostic rapidement. Toute la difficulté réside à reconnaître les singes de la dépression et à ne pas les attribuer à la maladie cancéreuse ou à des réactions normales face au cancer. On s’appuie en pratique sur l’importance disproportionnée des troubles psychologiques. A l’inverse il ne faut donner des antidépressifs à des malades seulement parce qu’ils sont tristes ou parce qu’ils pleurent…

7.2.2 L’anxiété
L’anxiété est elle aussi souvent méconnue en cancérologie. Pourtant il faut savoir y penser pour mieux la prendre en charge. Des troubles anxieux doivent être évoqués devant les symptômes classiques de l’anxiété mais aussi devant des abus de somnifères ou de tranquillisants, devant des effets

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secondaires au traitement disproportionnés, devant des patients agressifs.

7.2.3 Les systèmes de défense
Le malade porteur de cancer utilise pour se protéger psychologiquement, pour rendre tolérables sa situation objective, des systèmes de défenses conscients et inconscients qu’il faut respecter le plus souvent car ils permettent au malade de « tenir », de contenir l’angoisse envahissante qui le menace. La phase de sidération Il s’agit d’une phase où le patient est comme KO. La nouvelle qu’il entend (annonce du diagnostic de cancer, de rechute) entraîne un effet traumatique tel que le patient reste sans réaction alors qu’il a le sentiment que le monde s’écroule, que sa vie bascule… La sidération entraîne une période réfractaire où les explications du médecin sont peu ou non entendues avec un risque d’incompréhensions ultérieures (« pourtant je lui ai bien expliqué »). Le déni Il s’agit d’un mode de défense consistant en un refus par le sujet de reconnaître la réalité d’une perception traumatisante. Le déni est un mécanisme inconscient permettant de diminuer l’angoisse de mort mais il empêche le dialogue avec l’équipe soignante. La passivité Elle consiste à se laisser guider par le médecin sans se poser de question. L’hyperactivité Le patient tente de mener de front sa maladie, sa vie privée, sa vie professionnelle. Il peut s’agir le plus souvent d’une fuite en avant.

7.3 L’attention au malade
A tous les stades de la maladie le malade a besoin de sentir qu’on s’intéresse à lui en tant que personne et pas seulement en tant que problème cancérologique à résoudre. Il a besoin de s’exprimer donc d’être écouté. L’information ne doit pas être à sens unique. Ecoute et dialogue permettent d’établir un climat de confiance indispensable au traitement et à la surveillance. Les différents médecins et tous les membres de l’équipe soignante sont tous concernés par cette démarche où il n’y a pas de petit rôle. Ils doivent être solidaires, donnant des informations (surtout pas contradictoires). Il faut également tenir compte de l’entourage du malade, en particulier bien réaliser que pour sa famille le cancer est aussi très grave. Celle-ci en effet est le plus souvent tenaillée par l’inquiétude, déstabilisée. Cela peut être à l’origine de réactions familiales qui paraissent inappropriées. Par ailleurs le malade se fait souvent beaucoup de souci pour sa famille même s’il n’en parle pas. Il ne faut donc pas hésiter à s’intéresser à cette question d’autant que des solutions peuvent être trouvées, en particulier avec l’aide du service social. Ce type de démarche permet au malade de sentir qu’on s’intéresse vraiment à lui en tant que personne.

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Les difficultés psychologiques sont donc à prévenir, à déceler et à traiter au besoin. Ecouter le malade, l’inciter à s’exprimer est un bon moyen pour prévenir et déceler ces difficultés en n’oubliant pas que le malade sans problème qui ne dit rien n’est pas forcément celui qui a le moins besoin d’aide psychologique. Enfin les informations données, tout en étant exactes, ne doivent pas être décourageantes (il ne faut pas décourager le malade). Il faut souligner le côté positif de la situation qui va, au mieux d’une quasi-certitude de guérison, au pire à l’affirmation que les traitements symptomatiques à notre disposition sont très efficaces.

7.4 Conclusion
Actuellement, la prise en charge d’un malade doit être globale (la maladie mais aussi la personne). Grâce à cette vision globale du patient celui-ci peut enfin trouver un interlocuteur à qui il peut confier ses angoisses, son impuissance et même ses espérances. Un des rôles du médecin est d’écouter et d’être attentif à la détresse psychologique du patient.

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Localisations

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Cancer du testicule

Chapitre 8 Cancer du testicule
Auteurs : O. Rixe, A. Delcourt, J.J. Mazeron, A. Haertig Il s’agit de tumeurs très particulières en cancérologie. Elles sont très sensibles aux traitements médicaux (chimiothérapie et radiothérapie) et sont curables à un stade très avancé, même métastatique. Tous patients et stades confondus, la probabilité de survie à 5 ans est de 80 %.

8.1 Anatomopathologie
8.1.1 rappel anatomique et histologique
La pulpe testiculaire, située normalement dans les bourses, apparaît beige, rénitente, très homogène macroscopiquement. Elle s’entoure d’une première enveloppe, fibreuse épaisse et un peu rigide ; l’albuginée, et d’une autre enveloppe plus externe, fine et souple de type séreux (deux feuillets entourant une cavité virtuelle) : la vaginale. Histologiquement, on distingue les tubes séminifères, qui renferment les cellules de la lignée germinale et le tissu interstitiel conjonctif, très lâche, qui entoure les vaisseaux, les nerfs et les îlots glandulaires endocrines de Leydig. Par l’intermédiaire du rete testis, les tubes séminifères sont en continuité avec les voies spermatiques extratesticulaires : dans l’épididyme (qui coiffe le pôle supérieur du testicule), puis dans le canal déférent le long du cordon spermatique.

8.1.2 Etiologie
La plupart des cancers testiculaires surviennent le plus souvent sans facteur de risque connu, et représentent, toutes variétés confondues, 2 % des cancers chez l’homme. Ce taux monte à 10 % en cas de cryptorchidie, opérée ou non dans l’enfance. Rappelons que c’est chez l’adulte jeune que ces cancers sont les plus fréquents, avec un pic de 25 à 29 ans, âge auquel ils arrivent au 2è rang des cancers (après les hémopathies). On peut parfois observer des lésions de cancer in situ, sous forme de cellules atypiques volumineuses à noyau irrégulier et hyperchromatique occupant la bordure des tubes séminifères où elles se

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substituent aux cellules normales. Ces lésions - capables d’évoluer vers la plupart des cancers invasifs dits « de la lignée germinale » - sont très caractéristiques autour de la plus fréquente d’entre elles : le séminome.

8.1.3 Etude macroscopique
Dans un testicule augmenté globalement de volume ou de volume normal, on observe en règle facilement le foyer tumoral, d’aspect très différent du reste de la pulpe : — — un ou plusieurs nodules plus fermes, arrondis ou mal limités soit compact blanc- grisâtre, soit hétérogène avec des secteurs solides et d’autres kystiques, et avec assez souvent des plages de nécrose et d’hémorragie.

Quelques aspects macroscopiques particuliers peuvent suggérer une variété tumorale (ex : nombreux kystes et aspect très hétérogène du tératome, ex : aspect très hémorragique du choriocarcinome) mais jamais de l’affirmer sans étude histologique complète, surtout si on se souvient de la grande fréquence des tumeurs multitissulaires complexes dans le testicule.

8.1.4 Extension
L’extension locale à partir de ces nodules est appréciée selon des repères précis, regroupés dans la classification TNM en stades anatomiques : pT1 (intratesticulaire), pT2 (extension aux enveloppes testiculaires et/ou emboles néoplasiques vasculaires, pT3 (extension de la tumeur au cordon), pT4 (extension au scrotum). La pièce d’orchidectomie élargie comprend normalement le testicule entier avec ses enveloppes, l’épididyme entier et un segment de cordon de longueur variable (6 à 10 cm environ). On fera un prélèvement systématique de chacun de ces organes, en particulier à la limite de résection chirurgicale et des coupes étagées du cordon. Du foyer tumoral, quel que soit son aspect apparemment monomorphe ou non, de nombreux échantillons sont indispensables en raison du caractère souvent multi tissulaire de ces tumeurs (par ex : 6 minimum pour un foyer de 2 cm de diamètre).

8.1.5 Etude histologique
Elle est déterminante dans ces tumeurs pour le choix du traitement adéquat. Rappelons ici que la biopsie préopératoire d’une masse testiculaire inconnue, possiblement tumorale, de même que la ponction à l’aiguille fine, sont proscrites du fait d’un risque prouvé de dissémination tumorale. La biopsie extemporanée au cours de l’intervention d’orchidectomie est licite mais peu informative : elle ne pourra que confirmer la nature tumorale ou non du petit territoire biopsié mais ne permettra pas de préciser la variété exacte et donc le pronostic de la tumeur du patient. Avec l’O.M.S. nous distinguerons les tumeurs dites germinales, issues des cellules de la lignée germinale (95 % environ des tumeurs du testicule), et les rares tumeurs non germinales.

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8.1.5.1 Les tumeurs germinales
Elles présentent différents types tissulaires de base, pouvant chacun être l’unique constituant de la tumeur qui est alors dite pure ou bien unitissulaire (environ 50 % des tumeurs germinales). Ou bien plusieurs de ces types peuvent s’associer entre eux dans des proportions variables pour former une tumeur dite germinale complexe ou multitissulaire (autour de 50 % ou de 50 à 60 %). Les types histologiques de base les plus importants se répartissent comme suit par ordre de fréquence :

Tumeurs germinales pures (unitissulaires) Séminome Carcinome embryonnaire Tératome Choriocarcinome, Tumeur du sac vitellin, Polyembryome

Tumeurs germinales complexes (multitissulaires) Carcinome embryonnaire + tératome Séminome + toute autre tumeur germinale Choriocarcinome + toute autre tumeur germinale

Leurs caractères morphologiques les distinguent assez facilement les uns des autres : séminome : nappe uniforme de grosses cellules arrondies rappelant les gonies et stroma fibrolymphocytaire (parfois histiocytaire). — carcinome embryonnaire : cellules épithéliales immatures à l’architecture +/- différenciée (nappes, papilles, tubes) et stroma variable. — tératome : mosaïque multitissulaire soit mature (voire organoïde) soit immature ou mixte. — choriocarcinome : cellules d’allure trophoblastiques (syncytio- et cytotrophoblaste) et stroma avec lacunes sanguines. L’immunomarquage sur coupes déparaffinées par la méthode des immunopéroxydases apporte quelques données (ex : phosphatase alcaline placentaire positive dans le séminome, bêta H.C.G. très positive dans le choriocarcinome, alpha-fœtoprotéine positive dans la tumeur du sac vitellin). L’évolution spontanée n’est lente que pour le séminome. Elle est particulièrement rapide pour le choriocarcinome pur, dont les métastases peuvent être révélatrices. Les métastases ganglionnaires sont généralement lombo-aortiques puis sus-diaphragmatiques ; les métastases viscérales surtout pulmonaires, puis multiviscérales. L’évolution sous traitement a transformé ce pronostic avec l’action spectaculaire de la radiothérapie sur le séminome, de la chimiothérapie sur les autres tumeurs germinales (primitives ou métastatiques). —

8.1.5.2 Les tumeurs non germinales
Elles sont variées, beaucoup plus rares. Citons, sans être exhaustifs :

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la tumeur à cellules de Leydig, plus souvent bénigne (90 %) que maligne, parmi les tumeurs des annexes testiculaires : le mésothéliome de la vaginale, de pronostic réservé, — les tumeurs secondaires, non exceptionnelles, mais survenant souvent chez les sujets âgés : localisations testiculaires de lymphomes malins ou d’hémopathies, métastases de carcinomes surtout régionaux (prostate, vessie), plus rarement lointains (mélanome, poumon)

8.1.6 Quelques pièges sont à signaler
Certains sont propres aux tumeurs testiculaires, notamment la notion de « famille de tumeurs » dans les tumeurs germinales (ex : 10 % de leurs métastases peuvent avoir un type histologique appartenant à ce groupe, mais différent de celui de la tumeur germinale primitive). D’autres sont liés au vocabulaire employé pour nommer ces tumeurs (ex : le séminome ou le tératome dans l’ovaire, désignés du même nom, représentent des tumeurs à potentiel évolutif différent). Rappelons ici que le tératome morphologiquement mature est toujours à potentialité maligne chez l’homme ; il est bénin chez la femme. Enfin de rares tumeurs germinales de siège extra-gonadique existent (par ex. dans le médiastin).

8.1.7 Pour la pratique on retiendra
Biopsie préopératoire d’une masse testiculaire supposée tumorale proscrite : nécessité d’une orchidectomie élargie d’emblée. — Age de survenue des tumeurs primitives caractéristique : l’adulte jeune. — Macroscopie : soit peu caractéristique soit insuffisante pour affirmer un type histologique précis — Histologie fréquence prépondérante des tumeurs primitives germinales, soit pures (un seul type histologique) soit complexes (deux ou plusieurs types associés) d’où la nécessité de nombreux prélèvements sur une même tumeur + prélèvements systématiques des tissus apparemment sains pour déterminer l’extension locale du cancer. — Bonne réponse au traitement, radiothérapie (séminome pur) ou chimiothérapie (autres tumeurs germinales) même au stade de métastases. —

8.2 Epidémiologie
• • • 1 à 2 % des cancers de l’homme 75 % sont diagnostiqués entre 20 et 40 ans Les facteurs étiologiques restent peu connus : — La cryptorchidie est le principal facteur de risque (risque relatif vers 5). L’influence de l’orchidopxie et de sa date optimale de réalisation restent controversées.

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Les formes familiales sont rares Les formes bilatérales restent exceptionnelles (2 %). Il existe cependant un risque relatif de cancer métachrone de 28 % par rapport à une population du même âge sans antécédent.

8.3 Diagnostic
• Circonstances de découverte : — — — Consultation pour augmentation du volume testiculaire Examen clinique systématique Devant une maladie déjà métastatique : • • • — • — — Lâcher de ballons sur une radiographie de thorax Douleurs abdominales liées aux adénopathies rétropéritonéales Adénopathie sus-claviculaire.

Gynécomastie

Examen clinique : induration localisée (pas de signe d’uréthrite), non douloureuse, ou dans les formes avancées, une grosse bourse déformée ne permettant pas de retrouver les repères anatomiques habituels — l’échographie permet de confirmer rapidement le diagnostic clinique

Toute lésion non douloureuse du testicule doit être considérée comme un cancer et doit nécessité une exploration chirurgicale. • Diagnostic différentiel : — — — hydrocèle, épididymite : intérêt de l’échographie torsion du cordon : douleur +++ exceptionnellement, la tuberculose épididymo-testiculaire.

En pratique il existe deux groupes : — — Les tumeurs séminomateuses : 40 % Les tumeurs germinales non séminomateuses : 60 %

Le séminome pur : — — âge habituellement plus tardif l’immunohistochimie est négative avec les anticorps marquant l’α-FP et la β-HCG.

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Les tumeurs non séminomateuses (= TGNS) : — les carcinomes embryonnaires : constitués de cellules épithéliales représentent des embauches embryonnaires, associés à de nombreuses atypies cytonucléaires ; c’est une forme histologique de mauvais pronostic — le choriocarcinome : il existe deux composantes (synciciotrophophoblaste et cytotrophoblaste), associées à des remaniements nécrotiques et hémorragiques — le tératome : tumeur souvent kystique on distingue : — — le tératome immature le tératome mature, tumeur « bénigne » n’ayant qu’un risque d’évolution loco régionale (compression des structures avoisinantes).

Plusieurs types histologiques peuvent s’associer. L’étude immunohistochimique (anticorps anti αFP et β-HCG) doit obligatoirement être réalisée. En cas d’association avec un séminome, c’est la lignée non séminomateuse qui fait le pronostic et guide la thérapeutique +++.

8.4 Bilan pré-thérapeutique
Avant tout geste chirurgical Dosage des marqueurs : — α-FP, souvent associées au carcinome embryonnaire mais non spécifique (élévation en cas d’hépatite, cirrhose, hépatocarcinome…) — β-HCG, souvent associée au choriocarcinome — LDH+++, liée à la masse tumorale mais non spécifique, c’est un facteur pronostique très important (voir tableau de classification)

Bilan pré-opératoire usuel, Radiographie du thorax Auto-conservation de sperme (si réalisable rapidement). La spermatogenèse est très altérée chez ces patients (jusqu’à 10 % d’azoospermie) Après orchidectomie Dosage des trois marqueurs, hebdomadaire +++ Imagerie : TDM thoracique et abdominale TDM cérébrale en cas d’anomalie à l’examen clinique Avant chimiothérapie Bilan biologique, notamment pour évaluer la fonction rénale EFR en cas d’administration de Bléomycine Auto-conservation de sperme si non réalisée avant l’orchidectomie

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8.5 Voies de dissémination métastatique
Par voie lymphatique et hématogène : • • Lymphatique : le premier relais atteint en fréquence est latéro-aortique, au niveau des veines rénales +++ puis iliaque primitif et iliaque externe. Elle peut également être à l’origine de métastases médiastinales et sus-claviculaires (à gauche par l’intermédiaire du canal thoracique) Hématogène : par la veine spermatique puis la veine cave inférieure, elle est responsable essentiellement des localisations pulmonaires +++ (plus rarement cérébrales, hépatiques, voire osseuses).

8.6 Classification par stades
Stade I Stade II 2a 2b 2c Stade III Tumeur localisée au testicule (imagerie et marqueurs normaux ou normalisés) Métastase ganglionnaire lombo-aortique exclusive Adénopathie de moins de 2 cm Adénopathie comprise entre 2 et 5 cm Adénopathie de plus de 5 cm Extension supra-diaphragmatique et viscérale

8.7 Classification pronostique
La classification internationale est la seule actuellement retenue. Elle est basée sur : La concentration initiale des marqueurs La présence de métastases viscérales extra-pulmonaires Le site initial tumoral (médiastinal ou non).

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Pronostic favorable Tumeur non séminomateuse Tumeur testiculaire ou rétropéritonéale et Absence de métastases viscérales non pulmonaires et α-FP < 1000ng/ml, -HCG < 5000 UI/l, LDH < 1.5 N Séminome Tous sites initiaux et Pas de métastases viscérales non pulmonaires et Marqueurs normaux. Pronostic intermédiaire Tumeur non séminomateuse Tumeur testiculaire ou rétropéritonéale et Absence de métastases viscérales non pulmonaires Et α-FP ≥1000 < 100 000 ng/ml, Ou β-HCG ≥ 5000 < 50 000 UI/l, ou LDH ≥ 1.5 < 10 N Séminome Tous sites initiaux et Pas de métastases viscérales non pulmonaires et Marqueurs normaux Pronostic défavorable Tumeur non séminomateuse Tumeur médiastinale ou Métastases viscérales autres que pulmonaires et α-FP > 100 000 ng/ml, ou β-HCG > 50 000 UI/l, ou LDH > 10 N Séminome Pas de patient dans cette catégorie

8.8 Traitement
• Orchidectomie : c’est le premier temps thérapeutique. Orchidectomie élargie par voie inguinale après clampage premier du cordon (voie transcrotale interdite)

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8.8.1 Séminomes purs
— Stade I : irradiation exclusive des aires lombo-aortiques et iliaques primitives homolatérales de 20 à 25 Gy. — Stade II de faible volume (stade IIa) : irradiation du même volume que précédemment, à la dose de 35 Gy — Autres stades : Chimiothérapie, 4 cures de protocole EP Les masses résiduelles après chimiothérapie sont opérées si > 3 cm (alternative : surveillance radiologique étroite suivie d’une chirurgie différée si lésions persistantes > 3 cm).

8.8.2 Tumeurs non séminomateuses
Stade I Tumeurs limitées aux testicules avec normalisation des marqueurs dans un délai d’environ un mois. Trois attitudes peuvent être proposées : — curage ganglionnaire lombo-aortique (risque de 10 % d’éjaculation rétrograde, peu utilisé en Europe) — 2 cures de chimiothérapie (protocole BEP) — surveillance : marqueurs et radiographie de thorax tous les mois, TDM abdominale tous les 2 mois pendant un an. La décision est prise selon : — l’observance du patient — le taux de carcinome embryonnaire et l’existence d’embols vasculaires sur la pièce d’orchidectomie +++ Stades II et III Chimiothérapie après orchidectomie. La classification pronostique permet de définir le nombre de cures : — pronostic favorable ou intermédiaire : 3 cures de BEP (ou 4 EP) — pronostic défavorable : 4 cures de BEP

Protocole BEP Bléomycine Etoposide Cisplatine

Dose 30 mg/m2 100 mg/m2 20 mg/m2

Jour J2, J9, J16 J1 à J5 J1 à J5

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Protocole EP Etoposide Cisplatine

Dose 100 mg/m2 20 mg/m2

Jour J1 à J5 J1 à J5

S’assurer de la normalisation des marqueurs sous chimiothérapie Masses résiduelles : l’exérèse chirurgicale est obligatoire +++ : — — en cas de nécrose et de persistance de tératome mature : fin de traitement et début de la surveillance en cas de lésions cancéreuses persistantes : poursuite de la chimiothérapie.

8.9 Surveillance
Elle comprend l’examen clinique, le dosage des marqueurs, des radio de thorax et un TDM abdomino-pelvien. Tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans puis tous les ans.

8.10 Séquelles du traitement
Elles ont nettement diminué grâce aux meilleures indications de la chimiothérapie, la réduction du nombre de cures, l’amélioration des techniques de radiothérapie (et la diminution des doses). • Complications précoces : — • elles sont essentiellement liées à la chimiothérapie : nausées, vomissements, réactions hématologique, néphrotoxicité du cisplatine.

Complications tardives : atteinte pulmonaire liée à la bléomycine (atteinte interstitielle, surveillance de la DLCO+++) — neuropathie périphérique liée au cisplatine — seconds cancers : essentiellement gastrique et lié à l’irradiation — leucémies induites par le VP16 — troubles de la fertilité induits par la chimiothérapie — éjaculation rétrograde liée au curage lombo-aortique — retentissement psychologique des traitements chez les sujets jeunes. —

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8.11 A retenir
• • • • • • • • Cancer de pronostic très favorable Séminomes/ tumeurs germinales non séminomateuses 3 marqueurs pour les TGNS +++ Radiothérapie pour les séminomes : doses et volumes à connaître Alternatives thérapeutiques des TGNS de stade I Protocole BEP des stades II et III (TGNS) Chirurgie des masses résiduelles (TGNS Complications tardives des traitements.

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Chapitre 9 Cancers du col utérin
Auteurs : G. Noël, C. Genestie, A. Votadoro

9.1 Anatomie
L’utérus a la forme d’une poire dont l’extrémité renflée, aplatie de haut en bas, est dirigée vers le haut, alors que l’extrémité rétrécie regarde vers le bas et présente une concavité antérieure. La partie supérieure ou corps de l’utérus possède une face antérieure et une face postérieure. Le Fundus, bombé dépasse l’abouchement des trompes. Le col utérin représente la partie effilée de la poire. Dans l’utérus non gravide celui-ci occupe à peu près le 1/3 inférieur de l’utérus. De forme cyclique, il est dirigé vers le bas et vers l’arrière et pénètre le 1/3 supérieur du vagin, c’est la partie vaginale du col. La partie supra-vaginale du col est entourée de tissus sous péritonéal auquel il est attaché. Le col présente une lèvre antérieure et une lèvre postérieure. Autour du col se présentent les culs de sac vaginaux. L’isthme est la zone de transition entre le col et le corps utérin. L’utérus est un organe centro-pelvien situé en arrière de la vessie, en avant du rectum et au-dessous de l’intestin grêle et au-dessus du vagin. L’utérus est amarré à la paroi pelvienne par trois paires de ligaments : les larges, latéralement, les ligaments ronds en avant et les ligaments utéro-sacrés en arrière. Anatomo-pathologiquement, l’exocol est recouvert d’une muqueuse malpighienne, l’endocol d’une muqueuse glandulaire. La frontière est appelée la zone de jonction.

9.2 Epidémiologie
Il s’agit du deuxième cancer dans le monde. Dans les pays en voie de développement, il représente 80 % des cas de cancer. C’est aussi le cancer le plus fréquemment cause de décès. Région à haute incidence : Amérique Latine, Afrique sub-Saharienne, Asie du sud-est. Région à faible incidence : Europe de l’Ouest, Amérique du Nord, Chine. Les populations rurales de ces régions ont une incidence plus importante. Dans les pays de moindre incidence, la mortalité a diminué ces 40 dernières années du fait du dépistage associé à une diminution des facteurs de risque. Cependant la fréquence des cancers in situ

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est en augmentation. L’âge moyen au diagnostic est de 51 ans, le pic de fréquence est situé entre 48 et 55 ans. Une augmentation de l’incidence des adénocarcinomes du col utérin et des cancers du col utérin lié au papillomavirus (chez les femmes de moins de 50 ans) a été remarquée. Il existe des différences raciales aux Etats Unis : incidence : blancs 7,6/100 000 femmes/an, noirs : 12/100 000 femmes/an, mortalité : blanc : 2,2/100 000 femmes/an, noir : 5,7/100 000 femmes/an.

9.3 Facteurs de risque de cancer du col
Bas niveau socio-économique Précocité des rapports sexuels (< 18 ans) du fait de l’immaturité de la zone de jonction Nombreux partenaires (de la femme ou du conjoint) Grossesses précoces et nombreuses Prostitution Infections virales HPV de type 2 papillomavirus (16, 18, 31, 33, 35, 39) HPV et cancer du col utérin Dans une recherche systématique de l’ADN des HPV par PCR dans un groupe de 146 patientes suivies par Nagakawa (1996), les différences suivantes ont été mises en évidence : — sur 146 patientes présentant un cancer du col 18 % HPV 16 38 % HPV 18 32 % HPV autres 11 % pas de HPV âge moyen d’apparition du cancer du col HPV 16 55 ans HPV18 46 ans HPV autres 63 ans pas d’HPV 58 ans adénocarcinome en fonction de l’HPV HPV 16 13 % HPV autres 9% HPV 18 52 % pas de HPV 29 %

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9.4 Anatomopathologie
9.4.1 Rappel histologique

Figure 11 Structure du col de l’utérus Le col utérin comporte deux parties : l’exocol et l’endocol (figure 11). 123/298

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La zone de passage entre ces deux parties se nomme la zone de jonction. Exocol C’est la portion du col visible à la partie haute du vagin. Il est revêtu d’un épithélium malphighien (épithélium pavimenteux stratifié) non kératinisé. Cet épithélium est identique et en continuité avec l’épithélium de revêtement du vagin. L’exocol comporte à sa partie centrale l’orifice externe. Endocol ou canal endocervical Il relie l’orifice externe à l’isthme utérin. Il est revêtu d’un épithélium glandulaire simple mucrosécrétant. Cet épithélium s’invagine dans le chorion sous jacent réalisant les glandes endocervicales. Zone de jonction C’est la zone de transition entre l’épithélium malpighien exocervical et l’épithélium glandulaire endocervical. Cette transition se fait de manière abrupte. Elle se situe à l’orifice externe. Durant la période d’activité génitale, sous l’influence de facteurs hormonaux, il y a une tendance physiologique à l’éversion de l’épithélium glandulaire. Cette zone éversée va subir une métaplasie malpighienne, c’est à dire un remplacement de l’épithélium glandulaire par un épithélium malpighien d’architecture normale.

Figure 12 la zone de jonction 1 zone de jonction « normale », située à l’orifice externe ; 2 éversion de l’épithélium glandulaire endocervical réalisant un ectropion ; 3 Métaplasie malpighienne de la zone éversée remplacement de l’apithélium glandulaire par un épithélium malpighien

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9.4.2 Les prélèvements étudiés au laboratoire d’anatomie pathologique
9.4.2.1 Examen cytologique
Frottis cervicovaginal Le frottis est un examen cytologique, c’est à dire qu’il permet d’analyser des cellules, sans organisation architecturale tissulaire. Le frottis a pour but de recueillir des cellules au niveau du cul de sac vaginal postérieur, de l’exocol et de l’endocol. 1. Réalisation des frottis Il est réalisé à l’aide d’une spatule ou d’une petite brosse. En général 2 prélèvements sont réalisés : exocol, endocol. Le prélèvement est ensuite étalé sur une lame. La lame est fixée, la fixation ayant pour but de préserver l’état morphologique des cellules. La lame fixée est ensuite colorée, la coloration utilisée est la coloration de Papanicolaou. Puis la lame est examinée au microscope. Il est important de réaliser le frottis sur la zone de jonction. Si elle n’est pas visible, il faut utiliser une brossette pour aller dans l’endocol. Résultats L’examen cytologique permet d’apprécier : — Les cellules épithéliales. On précise la nature des cellules épithéliales (cellules malpighiennes, cellules glandulaires). On recherche des cellules épithéliales dystrophiques, des cellules modifiées par une infection virale (HPV, Herpes), des cellules dysplasiques ou des cellules tumorales. — La présence de cellules inflammatoires et leur nature (polynucléaires neutrophiles, lymphocytes, macrophages…) — La présence d’agents pathogènes (mycoses, trichomonas…) — La flore bactérienne (flore de Doderlein). Le frottis cervicovaginal est un examen fondamental dans le dépistage du cancer du col utérin. La découverte de cellules suspectes, dysplasiques, ou de cellules tumorales doit être confirmée par l’examen histologique d’un prélèvement biopsique.

2.

9.4.2.2 Prélèvements pour examen histologique
1. Biopsie Elle est réalisée lorsque le frottis a montré des anomalies cytologiques Elle se fait sous contrôle de la vue ou sous colposcopie, à l’aide d’une pince qui ramènent des petits fragments. Ces fragments sont fixés dans le formol et techniqués selon les techniques classiques de routine en anatomie pathologique (inclusion en paraffine, coupe à 4 microns, coloration HAS).

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2.

Conisation Il s’agit d’une exérèse chirurgicale réalisée au niveau du col, dans le cadre des lésions virales et dysplasiques. Cette pièce de résection intéresse l’exocol et l’endocol. Elle a une forme conique, à sommet endocervical et à base exocervicale, d’où le nom de conisation. Après fixation, cette pièce est incluse en totalité au laboratoire. A l’examen histologique, on précisera : — la présence ou non d’une infection virale de type HPV (voir infra) — la présence ou non d’une dysplasie et son type (voir infra) — la qualité de l’exérèse (complète ou non)

3.

Colpohystérectomie élargie avec annexectomie bilatérale et lymphadénectomie Elle est réalisée dans les cancers invasifs du col. La pièce comporte : — — — — une collerette vaginale le col et l’utérus avec du paramètre les deux annexes (trompes et ovaires) des curages ganglionnaires iliaques

Au laboratoire, après fixation de nombreux prélèvements sont réalisés selon un protocole précis. A l’examen histologique il est important de préciser l’extension de la tumeur en particulier aux paramètres, et la présence ou non de métastases ganglionnaires.

9.4.3 Lésions précancéreuses du col utérin
Le cancer invasif du col utérin est précédé par une série de modification intra-épithéliale qui constituent les lésions précancéreuses. Les lésions précancéreuses intra-épithéliales sont appelées lésions intra-épithéliales de bas ou haut grade, dysplasie ou CIN. Elles débutent le plus souvent à la jonction et s’étendent le long du canal endocervical et de l’exocol. L’HPV ou le papillomavirus est un virus à ADN, dont plus de 70 types sont identifiés. Certains types HPV donnent uniquement des lésions bénignes (condylome). D’autres types HPV favorisent le développement des lésions précancéreuses. Ils sont dits oncogènes et correspondent principalement aux HPV16 et 18. Classification histologique des dysplasies (classification de Ralph Richart). Les lésions dysplasiques se caractérisent par une désorganisation de l’architecture de l’épithélium malpighien avec perte de la maturation et de la stratification habituelle, des atypies cytonucléaires et des mitoses. La membrane basale de l’épithélium est toujours respectée. Absence d’infiltration du chorion sous-jacent. La classification histologique en trois grades (CIN1, CIN2, CIN3) est fonction de la hauteur de l’épithélium impliquée par les anomalies décrites ci-dessus (CIN = Cervical Intra epithelial-Neoplasia). — — CIN1 ou dysplasie légère : modifications ne dépassant pas le 1/3 inférieur de l’épithélium. CIN2 ou dysplasie modérée : modifications ne dépassant pas le 1/3 moyen de l’épithélium.

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CIN3 ou dysplasie sévère : modifications atteignant toute la hauteur de l’épithélium.

9.4.4 Carcinome épidermoïde invasif du col utérin
Le carcinome épidermoïde du col utérin est le cancer le plus fréquent. Il se développe à partir de l’épithélium de surface, envahit le chorion cervical, après avoir franchi la membrane basale. On distingue : Carcinome épidermoïde micro-invasif On parle du carcinome épidermoïde micro-invasif, lorsque l'invasion du chorion par la prolifération tumorale maligne ne dépasse pas 5 mm en profondeur et 7 mm en largeur, sur le prélèvement histologique. Carcinome épidermoïde invasif L’invasion du chorion s’étend au delà de 5 mm en profondeur. La tumeur est cliniquement une tumeur végétante ou ulcérée, infiltrée. L’extension est locale, locorégionale (métastases ganglionnaires iliaques) et générale (métastases pulmonaires, hépatiques, osseuses...). A l’examen histologique, il s’agit d’un carcinome épidermoïde, « qui tend à reproduire de façon plus ou moins parfaite la structure de l’épithélium malpighien ». Selon le degré de maturation et de différentiation, on distingue à l’examen histologique des formes bien, moyennement ou peu différenciées, kératinisant ou non. Facteurs pronostiques du carcinome épidermoïde invasif du col : — — — — — — — Grade histologique (bien, moyennement ou peu différencié, kératinisant ou non) Taille de la tumeur Taille de l’infiltration en profondeur de la paroi cervicale Présence d’embols carcinomateux Qualité de l’exérèse chirurgicale Ganglions métastatiques Stade +++++

NB : Le rôle de la présence ou de l’absence de l’HPV dans le devenir des patientes est actuellement très discuté dans la littérature. Il n’existe pas actuellement de consensus. Mots clés : — Lésions précancéreuses : CIN 1, 2, 3 — Rôle de l’HPV 16 et 18 dans les lésions précancéreuses (virus dit oncogène) — Carcinome épidermoïde micro-invasif : infiltration en profondeur <5mm et en largeur <7mm — Carcinome épidermoïde infiltrant : plus fréquent, facteurs pronostiques : stade (++++) ; infiltration en profondeur de la paroi cervicale, différentiation, embols carcinomateux, qualité de l’exérèse chirurgicale, ganglions métastatiques.

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9.4.4.1 Dépistage
Le cancer du col est dépistable. Le dépistage permet un gain de survie. Il met en évidence des stades précancéreux (dysplasies) et des cancers à des stades précoces. RMO thème 1993-XIII (controversé) : — — — — — — — 1er frottis dès les premiers rapports sexuels 2ème frottis à un an d’intervalle si normal ----> tous les 3 ans si anormal ---> à nouveau 1 par an 1 par an de 35 à 60 ans si femmes à risque arrêt du dépistage à 55 ans un frottis ininterprétable doit être refait

9.4.4.2 Technique de dépistage
2ème partie de cycle faire les prélèvements avant le TV enlever l’excès de mucus, 2 prélèvements : col, jonction exo-endocol étaler en une fois sans écraser ni touiller le prélèvement, fixer immédiatement

9.4.4.3 Classification de Papanicolaou
Classe I : toutes les cellules observées sont normales dans les limites de la préparation. Classe II : présence de cellules anormales mais non suspectes d’appartenir à un cancer du col. Présence de cellules dystrophiques secondaires à une carence hormonale, infections diverses avec ou sans mise en évidence de germes pathogènes. Classe III : classiquement, c’est l’incertitude avant de parler de cellules malignes. Frottis à refaire. Classe IV : présence de cellules « atypiques » « suspectes de malignité ». Les frottis suspects font rechercher un cancer invasif ou une dysplasie (CIN cf avant). Ces dysplasies apparaissent entre 20 et 30 ans. Leur fréquence augmente en fonction des facteurs de risque. Elles risquent d’évoluer spontanément vers un cancer invasif.

9.4.4.4 Evolution des CIN

% de lésions régressant CIN 1 57

% de lésions persistant 32

% de lésion évoluant vers un carcinome in situ 11

% de lésions évoluant vers un carcinome invasif

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CIN 2 CIN3 Tout CIN

43 32

35 56

22 30 1.7

Tout CIN doit conduire à une colposcopie pour contrôler la zone de la lésion et la biopsier.

9.4.4.5 Traitements des CIN
la première étape consiste dans le choix entre abstention et traitement. la deuxième étape : choix entre exérèse et destruction de la lésion la troisième étape : choix de la méthode de destruction ou d’exérèse. Si la zone de jonction pavimentocylindrique n’est pas visible ou s’il existe une dissociation cytocolpohistologique, le risque de sous évaluer la lésion doit entraîner l’exérèse de la lésion (par conisation chirurgicale ou à l’anse diathermique). CIN 1 : abstention le plus souvent, environ 50 % de disparition spontanée (surveillance à 6 mois, si persistance : destruction) ou destruction par vaporisation au laser CO2 d’emblée CIN 2 ou 3 : risque d’aggravation dans 45 % des cas. Exérèse soit par conisation à l’anse soit conisation par chirurgie diathermique. Ne pas utiliser la vaporisation car pas d’anapath !!!

9.4.4.6 Histoire naturelle du cancer du col de l’utérus
La plupart des cancers naissent au niveau de la zone de jonction. Les cancers du col utérin progressent vers le bas (col et vagin) vers le haut (endocol et corps utérin) et latéralement vers les paramètres. La propagation se fait aussi par voie sanguine et lymphatique. L’atteinte des organes de voisinage (vessie et rectum) se fait plus tardivement. Dès le stade invasif, le cancer du col peut présenter une extension vers les aires ganglionnaire, elle se fait de façon descendante et ascendante à partir des ganglions iliaques externes, obturateurs puis hypogatriques et la chaîne iliaque primitive et lombo-aortique. Le risque d’atteinte ganglionnaire est d’autant plus importante que le stade de la maladie est élevé.

9.4.4.7 Circonstances de diagnostic
Les lésions non invasives sont elles-mêmes asymptomatiques. Il s’agit d’une découverte des frottis de dépistage. Les lésions invasives elles peuvent être également découvertes par des frottis et des biopsies de lésions dysplasiques suspectes. Le symptôme révélateur habituel est la métrorragie provoquée. Rarement la tumeur est révélée par un syndrome algique. Les lésions tumorales ont macroscopiquement un aspect bourgeonnant, ulcéré, infiltré et induré. Il est nécessaire de faire un examen sous anesthésie générale. Une mesure de la lésion doit être faite, et il faut effectuer des biopsies à la pince déposées immédiatement dans du liquide de Bouin. Les biopsies peuvent être guidées par la colposcopie (épreuve à l’acide acétique et test de Schiller

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au Lugol). Le test de Shiller décèle une plage blanchâtre, à contours nets, non centré par le col au sein de la coloration brun acajou normale On effectue ensuite : — — — — TV : analyse des culs de sac et du vagin TR : recherche d’une infiltration des paramètres +++ et éventuellement du rectum. cystoscopie : observation de la vessie à la recherche d’un envahissement une rectoscopie peut être effectuée en cas de crainte d’un envahissement du rectum (envahissement très rare).

9.4.4.8 Examens complémentaires
Bilan biologique de base (fonctions hématologiques, hépatique, et rénale) UIV : indispensable pour rechercher une dilatation des voies urinaires hautes. Scanner : peu intéressant pour l’étude des paramètres, intérêt pour les ganglions, la recherche de métastases hépatiques et pulmonaires. IRM : étudie relativement bien la zone tumorale et permet une bonne mesure de la taille tumorale. Autres : radio pulmonaire, échographie hépatique...

9.4.4.9 Modalités d’extension du cancer du col utérin
Extension par contiguïté haut : utérus bas : vagin avant : vessie arrière : rectum (rarement) latéral : paramètre Extension lymphatique Iliaque externe, obturateur, hypogastrique, iliaque primitif, lombo-aortique, ganglions de la concavité sacrée. Envahissement lié à la taille de la T — — — — 5 % si T >1 cm 15 % si T entre 1 et 3 cm 30 % si la T entre 3 et 5 cm 50 % si la T > 5 cm.

Envahissement ganglionnaire en fonction du stade :

Stade Stade I Stade II a

envahissement ganglionnaire iliaque 15 % 30 %

envahissement ganglionnaire lombo-aortique 6% 14 %

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Stade II b Stade III 60 %

22 %

Extension métastatique principalement vers le foie et les poumons Classification (FIGO 1994) C’est la classification la plus répandue Stade 0 in situ Stade I localisé au col • IA : micro-invasif IA1 : envahissement minime du stroma > 3 mm de profondeur et < 7 mm de surface IA2 : envahissement >= 3 mm en profondeur mais < à 5 mm, < 7 mm en surface IB : lésion dépassant IA2 IB1 : lésion < 4 cm IB2 : lésion > 4 cm

Stade II extension au delà du col sans atteindre les parois pelviennes, sans extension au 1/3 inférieur du vagin II A : pas d’atteinte des paramètres II B : atteinte des paramètres Stade III extension à la paroi pelvienne et/ou au 1/3 inférieur du vagin ou responsable d’une hydronéprose ou d’un rein muet III A : extension au 1/3 inférieur du vagin III B : extension à la paroi pelvienne ou rein muet Stade IV IV A : envahissant la vessie et/ou le rectum et/ou au delà du petit bassin IV B : métastases à distance Classification TNM T1 : tumeur limitée au col T1A préclinique, diagnostic microscopique T1A1 : envahissement minime du stroma < 3 mm de profondeur et < 7 mm de surface T1A2 : envahissement >= 3 mm en profondeur mais < à 5 mm, < 7 mm en surface T1B lésion dépassant T1A2 1B1 : lésion < 4 cm

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IB2 : lésion > 4 cm T2 : extension au delà du col sans atteindre les parois pelviennes, sans extension au 1/3 inférieur du vagin T2A pas d’atteinte des paramètres T2B atteinte des paramètres T3 : extension à la paroi pelvienne et/ou au 1/3 inférieur du vagin ou responsable d’une hydronéprose ou d’un rein muet T3A extension au 1/3 inférieur du vagin T3B extension à la paroi pelvienne ou rein muet T4 : envahissant la vessie et/ou le rectum et/ou au delà du petit bassin N0 : pas de ganglions N1 : métastase(s) ganglionnaire(s) M0 : pas de métastases M1 : métastases à distance

9.4.4.10 Facteurs pronostiques
Classification FIGO (ou TNM) Statut ganglionnaire N- : survie à 5 ans : 80 à 90 % N+ : survie à 5 ans : 45 à 60 % Retentissement sur les voies urinaires hautes et en particulier en cas de rein muet Stérilisation après curiethérapie première en l’absence de stérilisation la survie passe de 85 à 70 %. Différenciation : la survie est moins bonne pour les tumeurs les plus indifférenciées.

9.4.4.11 Traitements chirurgicaux
Colpohystérectomie avec lymphadénectomie ou intervention de Wertheim (CHL). Elle comprend : exérèse du col, du corps, du dôme vaginal, des paramètres, et curage ganglionnaire iliaque primitif et iliaque externe +/- annexectomie.

9.4.4.12 Radiothérapie externe
Accélérateur linéaire d’énergie de 15 MeV ou plus. Volume cible : col, utérus, 2/3 supérieur du vagin, paramètres et ganglions iliaques. Irradiation lombo-aortique discutée (efficacité et complications) Organes critiques : face antérieure du rectum, face postérieure de la vessie, sigmoïde, grêle, tête fémorale. 132/298

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Champs d’irradiation : 4 champs, 2 latéraux et 2 antéropostérieurs. Dose : 1,8 Gy × 5 /semaine. Tous les champs traités le même jour. 45 Gy sur tout le pelvis. En cas de surimpression sur une lésion du col en place, un petit volume de surimpression par de petits faisceaux est effectué à la dose de 25-30 Gy. Si une curiethérapie est faisable, elle doit être effectuée pour la surimpression au niveau du col utérin car plus efficace.

9.4.4.13 Curiethérapie
Elle est pré ou post-opératoire. En pré-opératoire : elle permet une fonte tumorale En post-opératoire : elle permet l’irradiation de la cicatrice vaginale (diminution du risque de récidive locale). On utilise 2 ou 3 sources d’Iridium 192 ou de Cesium 137 avec moule personnalisé ou standard. En pré-opératoire, la curiethérapie délivre 60 à 65 Gy. En post-opératoire, 50 Gy sont délivrés. En association à la radiothérapie externe, une dose de 25 à 30 y est délivrée après les 45 Gy délivrés par la radiothérapie externe.

9.4.4.14 Place de la chimiothérapie
• • Actuellement pas d’intérêt en terme de survie en néo-adjuvant seul. La fonte tumorale qu’elle peut obtenir n’empêche pas les récidives locales ou métastatiques. Intérêt pour le traitement des grosses tumeurs (≥ 4 cm) en concomitant avec la radiothérapie et pour le traitement des formes métastatiques où on utilise une association de cisplatine ou de carboplatine et de 5 FU.

Cisplatine 5FU ou carboplatine

100 mg/m2 1000 mg/m2 AUC (area under curve) 4 ou 5 ou6

J1 J1 à J5 J1

La chimiothérapie concomitante à la radiothérapie ou radiochimiothérapie. Elle est indiquée dès le stade II pour les tumeurs ≥ 4 cm. Elle permet d’augmenter le contrôle local et la survie des patientes. Elle utilise soit le cisplatine ou le carboplatine toutes les 3 semaines, à la dose de 100 mg/m2 ou de façon hebdomadaire à la dose de 40 mg/m2. L’ajout de 5-fluoro-uracile toutes les 3 semaines à la dose de 1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours ne permet pas d’augmenter ni le contrôle local ni la survie mais augmente la toxicité immédiate.

9.4.4.15 Complications
Chirurgie

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— — — —

mortalité : 0 à 1,5 % (embolie, infection, hémorragie) fistule urétéro-vaginale : 1-3 % fistule vésico-vaginale : 0-2 % troubles mictionnels : mictions impérieuses, incontinence d’effort

Radiothérapie En cours de radiothérapie — — irritation vésicale diarrhée (irradiation de l’intestin grêle)

Tardive entre la 1ère et 3ème année — atrésie vaginale — rectite radique — grêle radique — vessie radique Chimiothérapie — — — aplasie fébrile nausées-vomissement insuffisance rénale

9.4.4.16 Indications thérapeutiques
Indications stades 0 et IA1 Conisation puis examen histologique sur coupes sériées de 500 mm. Si passe en zone saine : pas de traitement complémentaire. Si non : nouvelle conisation (femme jeune désirant des enfants) ou colpohystérectomie élargie. Indications stades IA2+IB+IIA Si la tumeur fait moins de 4 cm de grande dimension — Dans ce type de stade, il est intéressant de commencer par une lymphadénectomie afin de connaître le statut ganglionnaire. En cas de ganglion métastatique, l’indication est une radiothérapie exclusive, radiothérapie seule ou associée à une curiethérapie de surimpression après 45 Gy donnés sur le pelvis. En cas d’absence d’envahissement lymphatique, une curiethérapie peut être faite à la dose de 60-65 Gy suivie 6 semaines après par une chirurgie. — Si la lymphadenectomie première ne peut pas être faite, on commence par une curiethérapie à la dose de 60-65 Gy, et chirurgie six semaine après. Si les adénopathies sont négatives, aucun traitement complémentaire. Si les ganglions sont positifs, une radiothérapie externe complémentaire sur le pelvis est effectuée à la dose de 45 Gy en protégeant le volume de curiethérapie initialement traité.

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En cas de chirurgie première, sur la tumeur et les ganglions (indication souhaitable si ≤ 2 cm) une radiothérapie est effectuée. En l’absence de ganglion envahi, curiethérapie du fond vaginal à la dose de 50 Gy. Si des ganglions sont envahis, radiothérapie externe exclusive à la dose de 45 Gy sur le pelvis plus complément de 20 Gy sur le fond vaginal. — Pour les femmes jeunes, unetransposition ovarienne peut être effectuée avant tout geste thérapeutique (dans certaines équipes, elle est effectuée dans le même temps que la lymphadénectomie par voie cœlioscopique, dans d’autre dans le même temps opératoire que la chirurgie sur la tumeur et les ganglions).

Si la tumeur du col fait plus de 4 cm de grande dimension le traitement doit commencer par une radiothérapie externe à la dose de 45 Gy en concomitant de la chimiothérapie. La chirurgie est effectuée 1 mois après la fin de la radiothérapie mais n’est pas obligatoire s’il ne reste pas de reliquat tumoral. Il faut alors terminer par une curiethérapie. Indications stade IIB-III Radiothérapie externe à la dose de 45 Gy (+/- surimpression de 10-15 Gy sur un paramètre ou un ganglion manifestement envahi) + curiethérapie sur le reliquat du col (25-30 Gy). La radiothérapie externe est faite avec chimiothérapie concomitante. En cas de dilatation rénale ou de rein muet, une pose de sonde JJ ou une néphrostomie doit être faite. Indications stades IV Externe avec chimiothérapie concomitante. Radiothérapie +/- curiethérapie.

9.4.4.17 Résultats
Survies à 5 ans Stades I et IIA : 70-90 % Stades IIB : N- : atteinte des paramètres : 60-65 % N+ : atteintes des paramètres : 20-35 % Stades IIIB : 25-48 % Survies à 5 ans des patientes traitées par hystérectomie totale et lymphadénectomie pour stades IB (pour information)

Séries Webb et Symmons Zander et al Delgado et al Fuller et al

nombre de patientes 205 747 645 295

survie à 5 ans (%) 90 84.5 80 86

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Lee et al Alvarez et al Averette et al total

237 401 866 3396

86.1 85 90.5 85.7

Survie à 5 ans des patientes traitées par hystérectomie totale et lymphadénectomie pour stades IIA (pour information)

Séries Webb et Symmons Fuller et al Lee et al Van Negell et al Averette et al total

nombre de patientes 72 136 106 43 95 452

survie à 5 ans (%) 62.5 72 71.7 79 65.7 69.7

Survies à 5 ans des patientes traitées pour stades IB-IIA par radiothérapie exclusive en fonction de la taille tumorale (pour information)

Taille (cm) <1 1-1.9 2-2.9 3-3.9 >=4

stade IB (%) 100 93 98 83 76

stade IIA (%) 100 100 75 66 61

9.4.4.18 Rechutes
Engager un traitement si possible. Rechute principalement centro-pelvienne • • si pas de radiothérapie antérieure : radiothérapie si radiothérapie antérieure — chirurgie d’exentération pelvienne

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— •

chirurgie de dérivation (urinaire, colique)

Si rechute métastatique : chimiothérapie (de préférence dans des essais thérapeutiques)

Sites de rechute des stades IB-IIA (pour information)

Séries

nombre de patientes 610 213 823

rechute pelvienne centrale (%) 2.7 3.2 2.9

rechute pelvienne latérale (%) 6.1 2.8 5.2

rechute pelvienne à distance (%) 7.5 7.5 7.5

Webb et Symmons Kenter et al Total

Fréquence et site de rechute en fonction du stade de la maladie (pour information)

Stades

nombre de patientes

rechutes pelviennes (%)

rechutes pelviennes et métastatiques (%) 7.5 13.7 11.1 26.9 61.1

Rechutes à distance (%) seule 8.8 18.5 15 19.9 22.2

IB IIA IIB III IVA

374 124 314 271 18

1.6 3.2 11.5 17.7 11.1

9.4.4.19 Surveillance
Elle comporte un examen gynécologique et général, une UIV ou une échographie rénale. Un scanner ou une IRM pelvienne. Les examens iconographiques sont effectués annuellement ou en cas de signe d’appel. Examen gynécologique et biologique : tous les 3 mois les 2 premières années, tous les 6 mois les 3 suivantes et tous les ans jusqu’à 10 ans.

9.4.4.20 Résumé
Tableau 5 Classifications des cancers du col utérin. Traitement en fonction de la

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classification Classification TNM T1 T1a Classification FIGO I IA Description Carcinome limité à l’utérus Carcinome microinvasif diagnostiqué par la seule histologie Traitement T1a1 IA1 Invasion stromale <= 3 mm et <= 7 mm d’extension horizontale Invasion stromale > 3 mm et <= 5 mm et <= 7 mm d’extension horizontale Conisation ou hystérectomie simple en fonction de l’âge Hystérectomie

T1a2

IA2

T1b T1b1 IB1

Lésion cliniquement visible, limitée au col ou lésion microscopique > T1a2/IA2 Lésion <= 4 cm Curiethérapie utéro-vaginale 65 Gy + LCHE ou LCHE + Curiethérapie vaginale 50 Gy Chimiothérapie concomitante à RTE pelvienne 45 Gy + curiethérapie utéro-vaginale 25-30 Gy hystérectomie simple + curage ganglionnaire

T1b2

IB2

Lésion > 4cm

T2 T2a

II IIA

Tumeur s’étendant au delà du col sans atteindre les parois pelviennes ou le 1/3 inférieur du vagin Sans envahissement du paramètre <= 4 cm : curiethérapie utéro-vaginale 60 Gy +/LCHE > 4 cm : chimiothérapie concomitante à RTE pelvis 45 Gy + curiethérapie utérovaginale 30 Gy +/- hystérectomie simple + curage ganglionnaire

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T2b

IIB

Envahissement du paramètre Proximal

distal

<= 4 cm : curiethérapie utéro-vaginale 65 Gy +/LCHE > 4 cm : chimiothérapie concomitante à RTE 45 Gy pelvis + curiethérapie utérovaginale 30 Gy + RTE paramètre 10 Gy +/- hystérectomie simple + curage ganglionnaire RTE 45 Gy pelvis + curiethérapie utérovaginale 25-30 Gy + RTE paramètre 10 Gy

T3

III

Tumeur s’étendant au delà du col avec atteinte des parois pelviennes et/ou du 1/3 inférieur du vagin et/ou responsable d’une hydronéphrose ou d’un rein muet Extension au 1/3 du vagin sans atteinte de la paroi RTE + chimio concomitante 45 Gy pelvis + curiethérapie utérovaginale 30 Gy + RTE paramètre 10 Gy RTE + chimio concomitance 45 Gy pelvis + volume réduit 20 Gy RTE + chimio concomitante 45 Gy pelvis + pelvis volume réduit 20 Gy Chimiothérapie

T3a

IIIA

T3b

IIIB

Extension à la paroi pelvienne et/ou hydronéphrose ou rein muet Tumeur envahissant la muqueuse vésicale ou du rectum et/ou s’étendant au delà du pelvis Métastases à distances Pas d’envahissement ganglionnaire Envahissement ganglionnaire

T4

IVA

M1 N0 N1

IVB

Avant chirurgie : RTE + chimio concomitante 45 Gy pelvis +/- curiethérapie +/RTE paramètre 10 Gy +/LCHE Après chirurgie (pN1) : RTE 45 Gy pelvis avec protection du volume de curiethérapie

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9.4.4.21 10 points essentiels du cancer du col de l’utérus
Auteurs : Racadot Sévérine, Gutierrez Maya, Nazac André 28/04/03 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Epidémiologie : deuxième cancer dans le monde / âge moyen = 51 ans, mais pas exceptionnel avant 30 ans Facteurs de risque : HPV (HumanPapillomaVirus) en particulier HPV 16 et 18, bas niveau socio-économique, précocité des rapports sexuels, nombreux partenaires, grossesses précoces et nombreuses, tabac Dépistage : réalisation de frottis cervico-vaginal, tous les 1 à 3 ans (en fonction des facteurs de risque) : 2 parties : exocol, endocol. Zone de jonction +++ Histologie : biopsies dirigées sous colposcopie qui permettent ainsi le diagnostic du type (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome), du degré d’infiltration et la différenciation. Lésions précancéreuses intra-épithéliales du col de l’utérus = lésions intra-épithéliales de bas ou haut grade, = dysplasie légère (CIN 1 et 2), sévère (CIN 3 et cancer in situ) Extension du cancer du col de l’utérus : par contiguïté (paramètres, vagin, vessie, utérus, rectum (plus rare) ; lymphatique (iliaques externes, obturateurs, hypogastriques, iliaques primitifs, lombo-aortiques, ganglions de la concavité sacrée), voie sanguine (foie, poumons). Examens : clinique et para-clinique : a. b. c. d. Signes fonctionnels : métrorragies, douleurs pelviennes, dyspareunie, leucorrhées… examen gynécologique : schéma daté avec description de la tumeur, recherche de l’atteinte des culs de sacs vaginaux, des paramètres. bilan biologique : marqueurs tumoraux (SCC), fonction rénale, hématologique, hépatique bilan morphologique : UIV (recherche d’une dilatation des voies urinaires hautes), scanner abdomino-pelvien (adénopathies ?) ou mieux : IRM abdomino-pelvienne +++ (bilan d’extension loco régional), Scanner thoracique (si recherche d’ADP lombo-aortiques).

8.

9.

Classification de la tumeur en stades : FIGO 1995 Stade I : localisé au col avec IA (microinvasif) et IB (infiltrant) et IB1 (col<4 cm) et IB2 (col>4 cm) / Stade II : extension au delà du col sans atteindre les parois pelviennes et le tiers inférieur du vagin / Stade III : extension à la paroi pelvienne et/ou au tiers inférieur du vagin ou hydronéphrose ou rein muet / Stade IVA : envahissement des organes adjacents ; Stade IVB : métastases à distance. Traitement Chirurgie : Conisation chirurgicale (pour les stades IA 1) / Colpohystérectomie élargie avec annexectomie bilatérale et lymphadénectomie (= Wertheim). La pièce comporte : une collerette vaginale, le col et l’utérus avec du paramètre, deux annexes (trompes et ovaires), des curages ganglionnaires iliaques. Complications : fistule urétéro-vaginale, fistule vésico-vaginale, troubles mictionnels (mictions impérieuses, incontinence urinaire) Radiothérapie externe : accélérateur linéaire d’énergie de 15 MeV ou plus, volumes cibles (col, utérus, 2/3 supérieur du vagin, paramètres, ganglions iliaques ; organes critiques (rectum, vessie, sigmoïde, grêle, tête fémorale), 4 faisceaux d’irradiation (2 latéraux et 2 antéropostérieurs). Dose totale : 45 à 50 Gy, dose par fraction de 2 Gy.

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Complications : aiguës (diarrhée car irritation de l'intestin grêle ; irritation vésicale), tardives (atrésie vaginale, rectite, grêle, vessie radique) Curiethérapie utéro-vaginale pré-opératoire à bas débit avec un moule personnalisé pour permettre une fonte tumorale, nécessitant une hospitalisation ou curiethérapie post-opératoire à haut débit en externe pour permettre une irradiation de la cicatrice vaginale. Les doses de curiethérapie sont différentes si une radiothérapie pelvienne est associée. Chimiothérapie en association avec la radiothérapie (cisplatine +/- 5 FU) permet d’augmenter le contrôle local et la survie. La chimiothérapie est également utilisée en métastatique. Complications : aplasie fébrile, nausées, vomissement, insuffisance rénale Indications Stades IA 1 : (micro-invasif du stroma < 3 mm en profondeur et < 7 mm en surface) : conisation ; si passe en zone saine pas de traitement complémentaire, si non soit nouvelle conisation, soit colpohystérectomie élargie en fonction de l’âge de la patiente. Stades IA 2 (micro-invasif du stroma entre 3 et 5 mm en profondeur et < 7 mm en surface) et IB 1 (< 2 cm) : chirurgie première. En l’absence de ganglion envahi : curiethérapie du fond vaginal ; si des ganglions sont envahis : radiothérapie pelvienne, puis complément de dose par curiethérapie du fond vaginal. Stades IB 1 (entre 2 et 4 cm) : intérêt de la lymphadénectomie première afin de connaître le statut ganglionnaire. En l’absence d’envahissement lymphatique : curiethérapie utéro-vaginale première, puis chirurgie 6 semaines après. En cas d’envahissement ganglionnaire ou de contre indication chirurgicale : radio-chimiothérapie exclusive ou avec une curiethérapie utéro-vaginale première. Si la lymphadénectomie première n’est pas réalisée : curiethérapie utéro-vaginale première, puis chirurgie 6 semaines après. Si les ganglions sont négatifs : pas de traitement complémentaire, si les ganglions sont positifs : radiothérapie externe. Stades IB 2 (> 4 cm) et II A (atteinte au maximum des deux tiers supérieur du vagin) : le traitement doit commencer par une radio-chimiothérapie concomitante pour réduire le volume tumoral. Ensuite plusieurs possibiblités : soit une chirurgie soit une curiethérapie utéro-vaginale puis une chirurgie, soit une curiethérapie utéro-vaginale seule. Stades IIB (atteinte des paramètres) : radio-chimiothérapie première, puis curiethérapie utéro-vaginale, puis complément de dose d’irradiation sur les paramètres. Stades III : radiochimiothérapie avec complément de dose d’irradiation sur les paramètres ou un ganglion envahi. En cas de dilatation rénale ou de rein muet : pose d’une sonde JJ ou de néphrostomie. Stades IV : radiochiomiothérapie avec traitements symptomatiques non spécifiques 10. Survie à 5 ans : Stades I et IIA : 70 à 90 % / Stades IIB et N- = 60 à 65 % / Stades IIB et N+ = 20 à 35 % / Stades III B = 25 à 48 %

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Cancers de l’endomètre

Chapitre 10 Cancers de l’endomètre
Auteurs : G. Noël, C. Genestie, A. Votadoro, J.P. Lefranc

10.1 Epidémiologie
La fréquence du cancer du corps utérin est évaluée à 15/100 000 femmes/an. Il s’agit d’un cancer de la femme âgée où la fréquence est évaluée entre 65-69 ans à 85/100000 femmes/an. L’incidence maximale est entre 60 et 70 ans. Il est exceptionnel avant 35 ans. Toutefois c’est un cancer moins fréquent que le cancer du col. La fréquence est en augmentation du fait de l’augmentation de l’espérance de vie des femmes. 75 % des patientes sont ménopausées lors du diagnostic.

10.2 Facteurs de risque
Nulliparité ou grossesse tardive. Avortements nombreux. Obésité si associé à un diabète et à la nulliparité. Risque × 3 si excès pondéral entre 10-22 kg. Risque × 9 si excès de poids > 25 kg. Le risque est plus important pour les femmes de grande taille. Hyperplasie atypique de l’endomètre. Ménopause tardive : Risque Relatif multiplié par 2 chez les femmes dont la ménopause survient après 52 ans. Traitement hormonal substitutif par œstrogène seul. Prise de tamoxifène pour cancer du sein. Le rôle favorisant des œstrogènes a été démontré dans le cancer du corps utérin (fenêtre œstrogénique c’est à dire la période pendant laquelle la patiente est sous l’action des œstrogènes). Cette fenêtre œstrogénique est augmentée du fait de l’absence de grossesse, lors de la puberté précoce et d’une ménopause tardive. Chez la femme ménopausée, les œstrogènes sont représentés par l’ostrone qui est une molécule cancérigène. Elle provient de l’aromatisation de l’androsténédione dans

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les surrénales et les tissus adipeux. La production dépend donc du poids et de la taille. D’autre part, chez les obèses le taux d’œstrogène est plus important du fait de la diminution de la sex hormone binding globuline.

10.3 Anatomopathologie
10.3.1 Rappel histologique
On distingue l’endomètre et le myomètre. L’endomètre tapisse la cavité utérine, renfermant des glandes endomètriales qui se distribuent dans le chorion cytogéne. L’endomètre varie selon le cycle hormonal. Durant la phase œstrogénique ou proliférante, les glandes se multiplient, bordées par un revêtement pluristratifié fait de cellules basophiles. Le chorion cytogéne est dense œdémateux et les vaisseaux sont fins. Durant la phase progesteronique ou phase sécrétoire, les glandes sont contournées et bordées par un revêtement mucosècrètant. Le chorion cytogène se décidualise. Les vaisseaux ont une paroi fibreuse épaisse. Le myomètre est un tissu musculaire.

10.3.2 Prélèvements
Frottis endométrial Biopsie endométriale : curetage ou pipelle Hystérectomie Curage ganglionnaire (iliaque)

10.4 Lésion précancéreuse
Hyperplasie glandulaire de l’endomètre avec atypies Facteur de risque : identique à celui du cancer de l’endomètre Macroscopie : l’endomètre est épaissi. Aucun critère macroscopique ne permet de différencier les hyperplasies. Histologie : La classification de l’hyperplasie glandulaire de l’endomètre est basée sur l’architecture (simple ou complexe) et sur les atypies des cellules (avec ou sans atypies). L’hyperplasie glandulaire simple correspond à l’augmentation des glandes endométriales à la lumière tantôt ectasique tantôt rectiligne ou « angulaire », mais toujours séparées par un chorion cy-

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togène abondant. L’hyperplasie glandulaire complexe correspond à l’augmentation du nombre de glandes, disposées de façon anarchique laissant souvent persister une faible quantité de chorion cytogéne entre elles. Les glandes sont bordées soit par des cellules régulières (hyperplasie glandulaire sans atypie) ou par des cellules irrégulières au noyau augmenté de volume hyperchromatique, (hyperplasie glandulaire avec atypie). Seul l’hyperplasie glandulaire avec atypie est considérée comme une lésion précancéreuse des adénocarcinomes de type endométrioïde. L’hyperplasie glandulaire simple ou complexe sans atypie est du à un hyper-œstrogénie et est corrélée grâce à un traitement par la progestérone. Certaines études montrent en effet que moins de 2 % des hyperplasies glandulaires sans atypie évoluent vers un cancer, tandis qu’environ 30 % des hyperplasies glandulaires avec atypies évoluent vers un adénocarcinome de type endométrioïde. L’hyperplasie glandulaire avec atypies serait le précurseur d’environ 40 % des cancers de type endomètrioïde de l’endomètre. Cependant, tous les adénocarcinomes ne sont pas précédés d’une hyperplasie glandulaire avec atypie.

10.5 Adénocarcinome de l’endomètre
Le cancer de l’endomètre évolue localement, pouvant s’étendre aux organes voisinant et dans le péritoine, disséminant dans les vaisseaux sanguins et lymphatique.

10.5.1 Macroscopie
La lumière de la cavité utérine est comblée d’une tumeur hémorragique jaune, remaniée. La taille de l’utérus est soit augmentée soit normale. La pièce communiquée doit être toujours orientée. Des prélèvements systématiques sont réalisés : — Cornes, isthme, et paramètres afin d’évaluer d’une part l’extension de la tumeur et les limites d’exérèse chirurgicale — Tumeur et myomètre afin d’apprécier l’extension de la tumeur dans le myomètre. Les curages iliaques : nombre de ganglions

10.5.2 Histologie
Type histologique : Adénocarcinome endométrioïde Adénocarcinome séreux

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Adénocarcinome à cellules claires Adénocarcinome mucineux Adénocarcinome squameux Adénocarcinome indifférencié L’adénocarcinome de type endométrioïde est le plus fréquent (trois quarts des cas). L’adénocarcinome à cellules claires est de plus mauvais pronostic. Les femmes sont en général plus âgées (67 versus 59 ans). Adénocarcinome séreux : évolution semblable à celle des tumeurs épithéliales de l’ovaire. Grade histologique Le grade est coté en I, II et II, réalisé en fonction de la différenciation et des atypies cytonucléaires. Les autres facteurs pronostiques sont : Infiltration du myomètre (mois de la moitié, plus de la moitié) Présence d’embols carcinomateux Extension dans le col, les cornes et les paramètres Ganglions (nombre de ganglions individualisés, nombre de ganglions métastatiques avec ou sans rupture capsulaire). Conclusion Hyperplasie glandulaire avec atypies de l’endomètre : lésion précancéreuse Adénocarcinome de type endométrioïde : le plus fréquent. Facteurs pronostiques : type histologique, grade histologique, infiltration du myométre (<1/2, >1/2), embols carcinomateux, extension, ganglions métastatiques avec ou sans rupture capsulaire.

10.5.3 Signes cliniques
Saignement utérins (métrorragies) dans 90 à 95 % des cas. C’est le maître symptôme chez les femmes ménopausées : pertes de sang rouge ou brun souvent peu abondantes. Les douleurs sont rarement le signe princeps : elles signent une évolution avancée de la maladie. Rarement, il est noté une annexite ou une pyométrie ou une hydrorrhée. L’examen clinique est le plus souvent normal avec au spéculum un écoulement par l’endocol. Les métastases sont souvent exceptionnellement révélatrices.

10.5.4 Examens complémentaires
Les frottis cervico-vaginaux doivent être effectués de principe mais leur rendement est faible. Ne pas faire d’hystérosalpingographie si on pense à un cancer de l’endomètre. L’échographie endovaginale permet de bien évaluer le volume tumoral, la taille de l’utérus. Hystéroscopie et curetage (sous anesthésie générale ou non) montre en général une tumeur bourgeonnante, hypervascularisée et nécrotique et appréciera son extension muqueuse à l’endocol. Ils s’associent éventuellement à une cystoscopie et une rectoscopie à la recherche d’un envahissement tumoral.

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Radiographies du thorax : à la recherche de métastases. L’urographie intraveineuse : recherche une dilatation rénale ou un rein muet qui traduit une compression urétérale par l’envahissement des paramètres ou par un bloc ganglionnaire. Le scanner abdomino-pelvien est fait pour évaluer la dissémination ganglionnaire et/ou hépatique et la dissémination locale. L’IRM si besoin précise l’extension tumorale notamment au myomètre. L’examen clinique général et le bilan biologique recherchent une contre-indication chirurgicale.

10.5.5 Extension de la maladie
L’extension locale se fait d’abord à la surface interne du corps utérin vers le col et l’isthme, puis en profondeur dans le myomètre jusqu’à la séreuse. L’extension se fait ensuite vers les organes pelviens et en premier le vagin, les annexes et la cavité péritonéale. L’extension lymphatique en passant par les vaisseaux des ovaires, du mésosalpynx et le ligament rond atteint les même relais ganglionnaires que dans le cancer du col utérin (iliaques internes, iliaques primitifs, puis lomboaortiques parfois inguinaux). L’extension ganglionnaire est d’autant plus fréquente que l’atteinte du myomètre est importante, que le siège de la tumeur est isthmo-cervicale et que le grade histologique est de type III. L’extension métastatique se fait principalement vers les poumons et le foie.

10.5.6 Classifications
Classification TNM Tis : in situ T1 : limité au corps utérin T1a : Tumeur limitée à l’endomètre (la muqueuse) T1b : Invasion s’étendant à moins de la moitié du myomètre T1c : Invasion dépassant la moitié du myomètre en épaisseur T2 : extension au col T3 : extension extra-utérine/ limitée au petit bassin (séreuse, annexes, vagin) T4 : extension à la muqueuse vésicale et/ou rectale/ en dehors du petit bassin N0 : pas d’adénopathie N1 : adénopathie M1 : métastases Classification FIGO Stade 0 : in situ (aspect histologique) Stade I : limité au corps utérin IA : limité à l’endomètre IB : ≤ 50 % du myomètre IC : > 50 % du myomètre Stade II : envahissement du col Stade III : extension en dehors de l’utérus mais en dedans du pelvis IIIA : annexes

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IIIB : paroi rectale et/ou vésicale Stade IV : extension en dehors du pelvis, du rectum, de la vessie IVA : organe pelvien (muqueuse) IVB : extension à distance Grade histologique grade I : tumeur très différenciée grade II : tumeur moyennement différenciée grade III : tumeur totalement indifférenciée

10.5.7 Facteurs pronostiques
Age < 60 ans : survie à 5 ans 90 % > 60 ans : survie à 5 ans 70 % Augmentations des stades avancés, des formes peu différenciées et des formes plus pénétrantes dans le myomètre avec l’âge. Opérabilité Non opérables : survie à 5 ans proche de 0 % (non opérable du fait de la tumeur ou d’autres pathologies) Stade Survies à 5 ans : I : 75 % ; II : 50 % ; III : 30 % ; IV : 10 % Indice de Karnofsky Grade histologique : le grade 3 est de mauvais pronostic Envahissement ganglionnaire : survie 2 à 3 fois moindre en cas d’envahissement Infiltration du myomètre Survies à 5 ans : < 1/3 myomètre : 90 % ; tout le myomètre : 60 % La cytologie péritonéale : la survie à 5 ans passe de 84 % en cas de cytologie négative à 50 % en cas de cytologie positive. L’atteinte du col n’est pas un facteur pronostic.

10.5.8 Traitement chirurgical
Hystérectomie totale : avec annexectomie bilatérale par voie abdominale ou vaginale, cette dernière moins traumatisante chez les malades fragiles en évitant toute effraction à la pièce opératoire source de dissémination cellulaire Importance de la préparation par cœlioscopie pour l’annexectomie +/- curage ganglionnaire iliaque externe. Intervention suffisante pour les petites tumeurs Presque toujours réalisable même chez les patientes fragiles Hystérectomie élargie : résèque le paramètre maximal + collerette vaginale, +/- lymphadénectomie iliaque si l’état général de la patiente le permet. Autres interventions palliatives : colostomie, urétérostomie de décharge...

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10.5.9 Radiothérapie
La curiethérapie vaginale permet de limiter les rechutes au niveau du dôme vaginal qu’elle soit faite en pré ou en post-opératoire. Radiothérapie externe permet de limiter les rechutes pelviennes. Les deux méthodes sont utilisées principalement en post opératoire pour réduire le risque de rechute locorégionale. Radiothérapie externe Accélérateur linéaire d’énergie de 15 MeV ou plus. Volume cible : col, utérus, 2/3 supérieur du vagin, paramètres et ganglions iliaques irradiation lombo-aortique discutée (efficacité et complications). Organes critiques : face antérieure du rectum, face postérieure de la vessie, sigmoïde, grêle, tête fémorale. Champs d’irradiation : 4 champs, 2 latéraux et 2 antéropostérieurs. Dose : 1,8 Gy × 5/semaine. Tous les champs traités le même jour. 45 Gy sur tout le pelvis, 70 Gy si radiothérapie exclusive, le complément à partir de 45 Gy se fait par des champs réduits. Curiethérapie Elle peut se faire en pré ou post opératoire. L’intérêt de la curiethérapie pré-opératoire est d’obtenir une fonte tumorale, la dose utilisée est de 20 à 30 Gy. En post opératoire, il s’agit de diminuer les rechute au niveau de la cicatrice vaginale. Elle utilise un moule personnalisé ou un applicateur standard. Deux ou trois sources d’iridium 192 ou de Cesium 137 y sont placées. Le temps d’application dépend de la dosimétrie prévisionnelle.

10.5.10 Place de la chimiothérapie
Actuellement la chimiothérapie n’a pas d’intérêt en terme de survie en néo-adjuvant. Elle permet une fonte tumorale mais ne permet pas de diminuer le taux de rechute locale ou métastatique. Elle est principalement utilisée chez les femmes métastatiques pouvant supporter ce type de traitement. Le protocole le plus utilisé est le protocole CEP, il permet d’obtenir 1/3 de réponse objective (réponse complète ou réponse partielle cependant ces réponses sont de courte durée). Le protocole comprend : Cisplatine Endoxan Epirubicine 60 mg/m2 500 mg/m2 50 mg/m2 J1 J1 J1

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10.5.11 L’hormonothérapie
Elle repose sur les progestatifs (Farlutal®, Prodasone®). Les taux de réponse sont faibles mais la tolérance est bonne.

10.5.12 Indications thérapeutiques
La chirurgie reste l’arme essentielle. Elle doit être la plus complète possible. Stades I Hystérectomie extrafaciale simple avec annexectomie bilatérale + curage iliaque. La place de la lymphadenectomie externe se discute notamment en fonction du terrain. En cas de facteurs de risque de rechute loco-régionale : radiothérapie externe 45 Gy + curiethérapie 20 Gy Stades II Si possible colpohystérectomie élargie avec annexectomie et curage ganglionnaire pelvien puis curiethérapie du fond vaginal 50 Gy + curage iliaque. En cas de facteurs de risque de rechute loco-régionale : radiothérapie externe 45 Gy + curiethérapie 20 Gy. Stades III Colpohystérectomie élargie avec annexectomie et curage ganglionnaire pelvien puis radiothérapie externe 45 Gy + curiethérapie 20 Gy. En cas d’envahissement ganglionnaire surimpression par radiothérapie 10 Gy sur les zones ganglionnaires initialement envahies. Stade IV Chirurgie si possible puis curiethérapie du fond vaginal 50 Gy, le risque de complication pelvienne du à la radiothérapie fait qu’elle n’est pas proposée de façon systématique. En cas de tumeur inopérable, quelque soit le stade (sauf si métastases à distance) radiothérapie exclusive : radiothérapie externe (45 Gy) et curiethérapie (30 Gy) Formes métastatiques : Chimiothérapie ou hormonothérapie.

10.5.13 Survies
Stades I Survie globale à 5 ans 60 à 95 % Stades II Survie globale à 5 ans 50 à 75 % Stades III Survie globale à 5 ans 27 à 50 % Stades IV Survie globale à 5 ans 0 à 10 %

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10.5.14 Surveillance
Elle recherche des rechutes locales et métastatiques. Elle est basée sur l’examen clinique et sur l’IRM ou le scanner pelvien en cas de signe d’appel. Ces rechutes ont lieu principalement dans les 3 premières années. La consultation doit avoir lieu tous les 3 mois les deux premières années, tous les 6 mois les trois suivantes et tous les ans les 5 suivantes.

10.5.15 Points essentiels
1. 2. Le cancer de l’endomètre est un adénocarcinome. Il s’observe principalement chez la femme ménopausée, volontiers sur un terrain fait d’obésité, de diabète, de nulliparité ou de grossesse tardive. 3. Une cause médicamenteuse possible : le Tamoxifene 4. Le maître - symptôme : la métrorragie 5. Le risque d’envahissement ganglionnaire iliaque est lié au degré d’envahissement du myomètre (si plus de la moitié de l’épaisseur). 6. L’hystéroscopie avec curetage permet de voir et biopser la tumeur 7. Le TDM abdomino-pelvien permet de faire un bilan d’extension et l’IRM, au besoin, permet de voir l’extension de la tumeur dans le myomètre 8. Le T1 correspond à une tumeur limitée au corps de l'utérus T1a sans dépasser l’endomètre T1b sans dépasser la moitié de l’épaisseur du myomètre T1c dépassant la moitié du myomètre Le T2 correspond à une tumeur envahissant le col Le T3 correspond à une tumeur atteignant la séreuse, les annexes ou le vagin Le T4 correspond à une tumeur atteignant la vessie ou l’intestin. 9. Le traitement premier est l’hystérectomie + ou - annoxectomie et curage selon l’extension et le terrain (souvent fragile) 10. La radiothérapie est une curiethérapie seule du fond vaginal à la dose de 50 Gy s’il n’y a pas d’envahissement ganglionnaire ou si l’envahissement ne dépasse pas la moitié interne du myomètre ; dans le cas contraire on fait une radiothérapie externe pelvienne de 45 Gy + un complément de curiethérapie de 20 Gy.

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Chapitre 11 Cancer du sein
Auteurs : F. Baillet, C. Genestie, G. Auclerc, J. Blondon, A. Votadoro

11.1 Epidémiologie
En France le taux brut de fréquence du cancer du sein est de 92 nouveaux cas pour 100 000 femmes/an et le taux brut de mortalité de 27 pour 100 000. Cela donne environ 27 000 nouveaux cas par an et environ 8500 décès par an. Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers féminins. Il atteint environ une femme sur onze et est responsable de 18 % des décès par cancer chez la femme. Le nombre de cas diagnostiqués augmente d’environ 2 % par an mais le nombre de décès par cancer du sein n’augmente que de 1 %. Plus de 50 % des cancers sont observés après 65 ans et près de 10 % avant 35 ans. On diagnostique de plus en plus de cancers du sein dans tous les pays. Il s’agit d’un cancer dont la fréquence augmente partout. Sa fréquence est cependant variable selon les pays. Elle est par exemple moins importante en Extrême-Orient. On attribue cela au fait que le volume moyen des seins est plus petit chez les femmes dans ces pays. Dix pour 100 des cancers du sein sont bilatéraux mais rarement simultanément.

11.2 Facteurs étiologiques
Il existe d’abord des facteurs génétiques en rapport avec des gênes connus BRCA 1, 2 ou 3 (BRCA de BReast CAncer). Il s’agit d’un fait d’observation connu de longue date que l’existence de cancers du sein chez les ascendants et chez les collatéraux augmentait le risque d’apparition de cancer chez la femme. Le risque est d’autant plus important que les cas sont nombreux, proches (mère, sœur plutôt que grand-mère et cousine germaine). Ces cancers surviennent volontiers à un âge précoce. La connaissance du risque familial permet d’assurer un dépistage du cancer du sein ciblé, et dans les cas les plus graves, ceux avec un risque proche de 100 %, d’envisager une chirurgie préventive… Des consultations génétiques ont été établies pour confirmer le risque par la découverte des gênes anormaux, pour en mesurer la gravité (ceci est encore en partie dans le domaine de la recherche) et prévenir les femmes éventuellement concernées par ces gênes, et les hommes qui

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peuvent en être porteurs et les transmettre à leurs filles. Toute cette activité s’accompagne de problèmes psychologiques et familiaux délicats Les facteurs hormonaux sont représentés par des règles précoces (avant 12 ans), une ménopause tardive (après 50 ans), l’absence de grossesse ou une grossesse tardive (après 35 ans). Avec chacun de ces facteurs le risque relatif est de 1,5. L’obésité et les facteurs alimentaires. L’obésité s’accompagne d’un risque accru de survenue d’un cancer du sein. Cela va de pair avec un excès de graisse dans l’alimentation. L’augmentation du risque semble en rapport avec la production d’œstrogènes au niveau du tissu conjonctif. Les mastopathies hyperplasiques épithéliales avec atypies cellulaires et non pas les mastoses fibrokystiques simples non proliférantes. Le risque relatif est de 4 à 5. A un stade de plus on est devant un épithélioma in situ dont la malignité est très réduite puisqu’il ne donne ni envahissement ganglionnaire ni diffusion métastatique, par contre, sans traitement, il évolue dans 50 % des cas vers le type « cancer infiltrant » qui, lui, a tous les caractères de la malignité.

11.3 Anatomopathologie mammaire
11.3.1 Rappel anatomique et histologique
Deux structures existent : les canaux excréteurs et le tissu conjonctif. Les canaux excréteurs s’ouvrent individuellement au niveau du mamelon par des pores. 9 à 10 galactophores proximaux existent. Ils se divisent par dichotomie (deux par deux) et se terminent dans les lobules par les acini. a. b. les canaux ont deux couches cellulaires interne et externe, délimitées en dehors par une membrane basale. La couche externe renferme des cellules myoépithéliales (contractile). La couche interne est faite de cellules mucosécrétantes. le tissu conjonctif renferme des vaisseaux sanguins lymphatiques et du collagène.

L’ensemble se modifie selon le cycle hormonal : — — Grossesse : augmentation du nombre et de la taille des acini (lobule lactescent) Ménopause : diminution des canaux et du tissu conjonctif

11.3.2 Place de l’anatomie pathologique
Quels sont les prélèvements que le pathologiste peut être amené à examiner ? Cytologie (seules les cellules sont analysées) : Lors d’un écoulement mammaire, le matériel est étalé sur une lame : fixé puis coloré par la technique de Papanicolaou. Lors de la découverte d’un nodule, ce dernier peut-être ponctionné par une aiguille sous contrôle

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échographique s’il est de petite taille. Les cellules sont ramenées grâce à une aspiration manuelle. Histologie a. Biopsie Lors de la découverte d’un nodule du sein, une biopsie peut-être ralisée soit en consultation à l’aide d’un pistolet où l’on obtient des fragments de petite taille (carotte de 5 mm) soit au bloc opératoire, il s’agit alors d’une biopsie chirurgicale de plus grande taille. Intérêt : — — diagnostic s’il s’agit d’un carcinome infiltrant, le grade histopronostique et les récepteurs hormonaux sont réalisés. Si la tumeur est inflammatoire (PEV) ou de grande taille, le diagnostic de malignité étant posé, une chimiothérapie première peut-être débutée.

b.

Tumorectomie Il s’agit d’un acte chirurgical, réalisé au bloc opératoire. Indication : — microcalcifications Un repérage radiologique est réalisé en préopératoire, permettant de placer un hameçon au contact des microcalcifications (repérage orthogonal). L’hameçon guide le chirurgien au cours de l’intervention. Une tumorectomie pour microcalcifications doit être adressée au laboratoire d’une part orientée et d’autre part avec un examen radiologique de la pièce, mettant ainsi en évidence les microcalcifications. — nodule palpable Devant un nodule palpable, un examen extemporané est souvent demandé. Le but de l’examen extemporané est de modifier le déroulement d’une intervention. Si le nodule correspond à une tumeur bénigne, l’intervention est arrêtée. Si le nodule correspond à un carcinome, le curage axillaire est réalisé. Une reprise en périphérie de la tumorectomie est faite si les limites chirurgicales sont incomplètes. Une mammectomie peut être faite si le cancer est de grande taille ou bifocal. Déroulement de l’examen extemporané : La pièce est adressée au moment de l’intervention. Elle doit toujours être orientée et accompagnée des renseignements cliniques et radiologiques. Deux analyses sont faites : l’une macroscopique (étude à l’état frais de la pièce) : permettant de préciser la couleur, la taille, la consistance du nodule et les limites chirurgicales grâce à l’orientation de la pièce. — l’autre histologique : au sein du nodule est prélevé un fragment de petite taille (5 mm), congelé rapidement et coupé au cryostat puis coloré au bleu de toluidine. On ne réalise pas d'examen extemporané en l'absence de nodule palpable ou visible radiologiquement et si la taille du nodule est inférieure à 10 mm sauf si une microbiopsie faite au préalable est revenue positive. —

c.

Mastectomie

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d.

Curage axillaire

11.3.3 Types de cancer du sein
Types de Cancer du sein cancer in situ : La prolifération épithéliale maligne est dans la lumière soit du canal galactophorique, il s’agit alors d’un carcinome intracanalaire. Soit des acini situés dans les lobules, il s’agit alors d’un carcinome intra lobulaire (cf rappel histo). Mais la membrane basale est toujours respectée. ABSENCE D’INFILTRATION. cancer infiltrant est un cancer envahissant le tissu mammaire, évoluant localement puis métastasant (premier relais : ganglions axillaires).

11.3.3.1 Carcinome in situ
Carcinome intracanalaire Circonstance de découverte : microcalcifications à la mammographie, en augmentation croissante due au dépistage. Prélèvement : le plus souvent il s’agit d’une tumorectomie sans nodule palpable. Le pathologiste doit encrer d’afin d’apprécier les limites chirurgicales et inclure la pièce en totalité afin d’évaluer la taille des lésions. Quels critères histologiques doivent être mentionnés dans le compte rendu histologique ? La taille histologique des lésions de carcinome intracanalaire Le grade nucléaire de Holland Présence ou absence de nécrose au sein de la prolifération épithéliale intracanalaire Les limites d’exérèse chirurgicale Définition du grade nucléaire de Holland : Le grade est réalisé en fonction de l’aspect des noyaux des cellules carcinomateuses. Si les noyaux sont de petites tailles, réguliers entre eux, comportant une chromatine fine, le grade est coté en I. Si les noyaux sont de taille variable (pléomorphes), à la chromatine grumelée, le grade est de III. Ces différents critères histologiques permettent d’adapter le traitement. Le carcinome intracanalaire peut évoluer vers un cancer infiltrant. Carcinome intralobulaire De plus souvent de découverte fortuite, la fréquence est d’environ de 5 %. Les acini des lobules renferment une prolifération épithéliale faite de cellules monomorphes, élargissant la lumière et réalisant ainsi l’image d’un sac de billes.

11.3.3.2 Carcinome infiltrant
Les prélèvements adressés au pathologistes sont soit une tumorectomie-curage axillaire soit une mastectomie-curage axillaire. Un examen extemporané est souvent demandé lors des tumorectomies avec nodule palpable, afin

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d’apprécier les limites d’exérèse chirurgicale et d’affirmer la malignité si en peropératoire le diagnostic n’a pu être posé. L’examen extemporané est réalisable si la taille du nodule est d’au moins de 10 mm. Il peut enfin s’agir de l’examen d’un ganglion sentinelle. Quels critères histologiques doivent être mentionnés dans un compte rendu ? : Le type histologique Le grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (SBR) La présence de carcinome intra canalaire Le caractère Erb 2 (Epidermal Receptor 2 Les récepteurs hormonaux La taille La qualité des limites d’exérèse chirurgicale Les embols carcinomateux Le nombre de ganglions examinés et le nombre de ganglions envahis avec ou sans rupture capsulaire. Type histologique Différents types histologiques existent : — — — — — — — — adénocarcinome canalaire infiltrant adénocarcinome lobulaire infiltrant adénocarcinome tubuleux carcinome mucineux ou colloide muqueux carcinome adénoïde kystique carcinome aporicrine carcinome médullaire une particularité : la maladie de Paget

Le plus fréquent est l’adénocarcinome canalaire infiltrant (75 %). Macroscopiquement, la tumeur correspond à une lésion stellaire et mal limitée. A l’histologie, les cellules carcinomateuses s’agencent en travées, en massif et en formation glandulaire. L’anisocaryose et le nombre de mitoses sont variables. Le carcinome lobulaire représente, selon les séries, 4 % à 11 %, des cancers infiltrants. Macroscopiquement, la tumeur est indurée mal limitée. Les cellules carcinomateuses sont agencées en file indienne, avec un aspect en cible autour des canaux galactophoriques. Les noyaux sont réguliers. Le nombre de mitoses est faible. L’adénocarcinome tubuleux est de bon pronostic. Les cellules carcinomateuses s’agencent uniquement en formations glandulaires. Les noyaux sont réguliers et le nombre de mitoses est faible. Le carcinome médullaire est une tumeur maligne de bon pronostic. Cinq critères histologiques doivent être présents afin de poser le diagnostic. La tumeur est limitée. Le stroma est riche en lymphocytes ou « lymphoïde ». L’architecture est de type syncitiale (>75 %). Il n’existe pas de glandes ou de lésions de carcinome intracanalaire. La maladie de Paget du mamelon : CDD : écoulement sanglant ou eczéma du mamelon. L’analyse histologique met en évidence des cellules carcinomateuses au sein du revêtement malpighien du mamelon. Les cellu-

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les sont de grandes tailles, polygonales, au cytoplasme abondant clair, au noyau irrégulier et d’architecture lentigineuse. La maladie de Paget du sein témoigne d’un cancer infiltrant ou d’un carcinome intracanalaire du sein. Il s’agit d’une propagation de cellules carcinomateuses au mamelon. Le grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (SBR) Le grade SBR comprend trois grades I II III, obtenu par l’addition de trois critères architecture, atypies cytonucléaires et nombre de mitoses. Les trois critères sont cotés en 1,2 et 3 : — architecture : 1. 2. 3. — 1. 2. 3. — la tumeur comprend que des tubes partiellement tubulaires la tumeur ne comprend aucun tube noyaux réguliers monomorphes atypies modérées noyaux pléomorphes avec atypies marquées

atypies cytonucléaires :

nombre de mitoses : le nombre de mitoses est recherché sur 20 champs au fort grossissement en périphérie de la tumeur. Le nombre de mitose le plus important par grand champ est retenu. Si le nombre est de 1 ou 0 : le critère est coté en 1 Si le nombre est de 2 : le critère est coté en 2 Si le nombre est de 3 ou plus : le critère est coté en 3

L’addition des trois critères permet de réaliser le grade : Grade I : 3,4,5 Grade II : 6,7 Grade III : 8,9 Le grade SBR est réalisé sur tous les types histologiques de cancer infiltrant sauf le carcinome médullaire La présence de carcinome intracanalaire On doit préciser : — localisation du carcinome intracanalaire : en périphérie ou au centre du foyer infiltrant — évaluer le pourcentage du carcinome intracanalaire par rapport au nodule — le grade nucléaire — la présence ou l’absence de nécrose au sein du carcinome intracanalaire Les récepteurs hormonaux réalisés par une étude immunohistochimique, à l’aide d’anticorps monoclonaux. Le marquage est nucléaire. Si plus de 10 % des cellules sont marquées, le récepteur est considéré positif. L’intensité est également évaluée mais n’est pas considérée comme un facteur pronostique. La taille entre la taille histologique et macroscopique : la plus grande est reportée.

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La qualité des limites d’exérèse chirurgicale correspond à la distance en mm entre le cancer et la limite chirurgicale la plus proche Les embols carcinomateux présents ou absents Le nombre de ganglions axillaires examinés et le nombre de ganglions envahis avec ou sans rupture capsulaire. Il en faut classiquement au minimum 10. En fait un nombre moins important semble suffire (6 ganglions), au minimum on se contente d’un ganglion s’il s’agit du ganglion sentinelle et s’il est négatif. Au total, ces critères sont des facteurs pronostiques anatomopathologiques. Les plus importants sont l’envahissement ganglionnaire, la taille de la tumeur primitive, le grade SBR.

11.4 Diagnostic
11.4.1 Circonstances de découverte
En général il s’agit de la découverte par la malade d’une tuméfaction non douloureuse d’un sein. De plus en plus souvent il s’agit d’une découverte de mammographie systématique. Cet examen est en effet maintenant souvent réalisé à cause d’un facteur de risque particulier ou par principe ou dans le cadre d’une campagne de dépistage. Il est par ailleurs de plus en plus performant pour déceler de petites lésions. Ailleurs c’est l’examen systématique d’un médecin qui découvre la lésion soit dans le cadre d’un examen général soit dans le cadre d’un examen orienté (ganglion palpé dans l’aisselle, anomalies osseuses révélées par des douleurs faisant craindre des métastases etc…) En pratique on observe moins de tumeurs localement évoluées qu’auparavant (moins de T3-T4 moins de T2 supérieurs à 3 cm) et plus de tumeurs infracliniques. Les deux raisons principales sont, premièrement, que les femmes hésitent moins à consulter précocement en cas d’anomalie suspecte (elles sont plus informées qu’il peut s’agir d’un cancer et elles savent que pris tôt ce cancer peut guérir plus facilement avec moins de risque d’avoir un traitement mutilant) et, deuxièmement, que des mammographies peuvent maintenant être réalisées partout facilement.

11.4.2 Diagnostic positif
• Arguments cliniques — Cette tuméfaction dure et indolore est un cancer s’il y a une rétraction cutanée visible spontanément ou provoquée par l’examen. — Son association à une adénopathie axillaire, surtout si le ganglion est dur et mesure plus de 1 cm.

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Beaucoup plus rarement l’existence d’une poussée inflammatoire avec rougeur et chaleur locales associées à la tuméfaction ou l’existence d’un envahissement cutané (infiltration « en peau d’orange », ulcération).

Arguments radiologiques La mammographie (3 incidences : face, profil, prolongement axillaire) — Dans sa forme typique, avec ou sans tumeur palpable, le cancer infiltrant se manifeste par une opacité stellaire ou à contours spiculés, entourée d’un halo clair et associé à des micro-calcifications groupées en amas à la fois au niveau de l’opacité et un peu de distance. L’opacité est plus petite que la tumeur palpable. Avec un pareil tableau le diagnostic est quasi certain. — Les signes radiologiques sont souvent incomplets. L’opacité reste évocatrice si ses contours sont irréguliers. Les micro calcifications sont parfois peu nombreuses ou très petites, ou les deux obligeant à les rechercher « avec une loupe ». — Pour les carcinomes in situ ou note l’existence de micro calcifications linéaires, polymorphes.

L’échographie Elle peut donner des arguments en faveur du cancer devant certaines images mammographiques ambiguës. Elle permet dans tous les cas de repérer les kystes liquidiens. L’IRM L’IRM, compte tenu de sa relative rareté en France, n’est pas utilisée en routine pour le diagnostic de cancer du sein. Elle permet de particulièrement bien définir la tumeur et ses contours. • Arguments cyto-histologiques La biopsie est l’élément de base du diagnostic. Elle est réalisée soit à l’aiguille (microbiopsies par aiguilles à biopsie) soit chirurgicalement en extemporané c’est-à-dire avec lecture immédiate et traitement chirurgical immédiat. Dans ce dernier cas un examen anatomopathologique plus approfondie est réalisé secondairement (technique prenant du temps) qui non seulement confirme le diagnostic extemporané, mais précise l’histopronostique (classification de Scarff, Bloom et Richardson) permet de doser les récepteurs hormonaux etc… Beaucoup plus rarement c’est la cytologie, faite par une personne entraînée qui réalise l’ensemble de la procédure (ponction, étalement, fixation, coloration, lecture) qui permet de porter le diagnostic, de donner un cytopronostic et de doser les récepteurs hormonaux. En cas de doute (éléments cytologiques douteux où caractères clinico-radiologiques très évocateurs de cancer avec une cytologie négative) on réalise systématiquement une biopsie. En cas de très petit foyer les ponctions sont réalisées avec repérage stéréostaxique. Souvent dans ces cas seule l’exérèse permet de faire le diagnostic (exérèse avec repérage radiologique en préalable).

11.4.3 Diagnostic différentiel
• Le kyste mammaire donne une image mammographique à contours réguliers (une image ré-

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• •

gulière peut quand même être un cancer). Mais l’opacité est liquidienne à l’échographie. La ponction trouve le liquide, l’évacue et permet une analyse cytologique qui confirme la bénignité. L’adénofibrome se rencontre chez la femme jeune. L’image est à contours réguliers. Elle est homogène en mammographie et en échographie. Les calcifications bénignes sont typiquement grosses, peu nombreuses, éparses. Elles ne sont pas groupées. Peu nombreuses mais relativement groupées et surtout si elles sont petites (presque des micro calcifications) elles peuvent engendrer le doute. Dans ce cas on peut réaliser l’exérèse de la zone suspecte dans un but d’examen anatomopathologique ou bien on surveille avec des mammographies comparatives : si les images changent avec en particulier plus de petites calcifications, l’anomalie doit être considérée comme cancéreuse jusqu’à preuve anatomopathologique du contraire.

11.5 Bilan préthérapeutique
11.5.1 Bilan d’extension
11.5.1.1 Sur le plan locorégional
• On précise le siège de la tumeur et ses dimensions en cm (pas uniquement la plus grande dimension). Un schéma et une photographie en position couchée (en position de traitement) avec repérage du centre de la tumeur par rapport au centre du mamelon (coordonnées géographiques). On recherche une éventuelle extension cutanée (peau d’orange, infiltration avec ulcération) et une éventuelle extension en profondeur (tumeur mobile avec les pectoraux à la manœuvre de Tillaux, ou fixée à la paroi thoracique). On précise s’il y a des adénopathies cliniques leur taille et leur siège. En cas de doute sur le caractère pathologique ou non d’une adénopathie axillaire (ganglion mou de moins de 1 cm), si un geste chirurgical n’est pas d’emblée envisagé on peut réaliser une ponction cytologique. On note des signes éventuels d’inflammation locale au niveau de la tumeur, ou régionale au niveau du sein dont la valeur pronostique est grande lorsqu’ils existent. Sur les mammographies on recherche un éventuel deuxième foyer dans le sein homolatéral et dans l’autre sein.

• • • •

11.5.1.2 A distance
On recherche des métastases à distance pour les cancers infiltrants d’1 cm ou plus. Au minimum, pour tous les cas, afin d’avoir un élément comparatif, on réalise des radiographies pulmonaires et une échographie abdomino pelvienne. Pour les tumeurs de plus de 3 cm, les tumeurs SBRII ou III ou avec cytopronostic 2 ou 3, les tumeurs avec adénopathie clinique ou à l’exa-

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men anatomopathologique (curage ou cytologie) et les tumeurs évolutives, on réalise un examen TDM thoracique et abdominal, une scintigraphie osseuse et, si on peut, un PET. En cas d’anomalie suspecte à la scintigraphie on la précise par TDM et éventuellement IRM.

11.5.1.3 Sur le plan biologique
On précise le SBR si cela n’a pas été fait, On précise également qu’elle est le taux de récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone. On note le taux de CA15-3, qui peut être élevé en cas de tumeur importante ou déjà métastasée. A la fin du bilan d’extension on peut classer le cas selon la classification TNM (2002) : T is : tumeur in-situ (non infiltrante) T1 : tumeur de 2 cm ou moins T1 mic : ≤ 0,1 cm T1a : de 0,5 cm ou moins et plus de 0,1 cm T1b : de 1 cm ou moins et plus de 0,5 cm T1c : de 2 cm ou moins et plus de 1 cm T2 : tumeur de moins de 5 cm, >2 cm T3 : tumeur de plus de 5 cm T4 : tumeur avec extension à la paroi thoracique ou à la peau, ou tumeur inflammatoire T4a : extension à la paroi thoracique T4b : œdème (incluant peu d’orange), ulcération de la peau ou nodules cutanés satellites T4c : T4a + T4b T4d : cancer inflammatoire N0 : pas d’adénopathie axillaire N1 : adénopathie homolatérale axillaire mobile N2a : adénopathie homolatérale axillaire fixée N2b : adénopathie mammaire interne clinique N3a : adénopathie infraclaviculaire N3b : adénopathies cliniques axillaire et mammaire interne N3c : adénopathie sus-claviculaire Ces éléments se regroupent en stades : Stade 0 TisN0 Stade I T1N0 Stade IIA T0N1 T1N1 T2N0 Stade IIB T2N1 T3 N0 Stade IIIA T0N2 T1N2 T2N2 T3N1 N2 Stade IIIB T4 quelque soit le N Stade IIIC N3 quelque soit le T

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Stade IV

métastases (M1) quels que soient le T et le N

11.5.2 Etat général, antécédents, recherche de contreindication à tel ou tel traitement
• • On précise l’âge, le poids, la situation du malade en fonction des critères de l’état général de la classification de Karnofsky ou de ceux du Performans Status de l’OMS. On précise les antécédents pathologiques et les affections associées éventuelles, en particulier celles qui peuvent gêner le traitement (anesthésie, chimiothérapie avec anthracycline etc…)

11.5.3 Sur le plan psychologique
• • On s’informe de l’existence possible de cancers du sein dans la famille ou dans l’entourage de la malade pour savoir quelle représentation du cancer du sein elle peut avoir et pour conseiller éventuellement une consultation génétique. On explique à la malade le traitement, ses contraintes, les bénéfices qu’on peut en espérer, les complications éventuelles. On explique également la nécessité de la surveillance à long terme à cause du risque de rechute. On note enfin dans le dossier que ces informations ont été données.

11.6 Eléments pronostiques
Les principaux critères pronostiques pour les cancers infiltrants présentés en taux de survie à 5 ans sont les suivants. Critères cliniques T1 T2 T3 T4 85-90 % 75-80 % 60-70 % 40-60 % N0 Np (adénopathie clinique) Pev0 Pev 2 et Pev3 80 % 65 % 75 % 50 % (15 % avant la chimiothérapie)

Age inférieur à 35 ans = mauvais pronostic Bonne réponse à la chimiothérapie première = bon pronostic

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Critères anatomopathologiques SBRI SBRII SBRIII 90 % 80 % 70 % NN+ 90 % 60-70 %

Tous ces différents critères pronostiques sont liés : c’est dans la catégorie des T1 qu’il y a le plus de SBRI, de N0 et de N-. Cependant chacun des critères pronostiques indiqué à une valeur pronostique en soi si tous les autres facteurs pronostiques sont égaux.

11.7 Moyens thérapeutiques
11.7.1 La chirurgie
11.7.1.1 La chirurgie radicale
La chirurgie radicale, non conservatrice, est représentée par la mastectomie simple type Patey. Associée à une exérèse des pectoraux l’intervention prend le nom de Halstedt, autrefois très pratiquée, qu’on ne réalise plus qu’en cas d’envahissement de ces muscles. La mastectomie simple est maintenant souvent associée à une reconstruction mammaire. Cette reconstruction est réalisée en prenant du tissu au niveau des muscles du grand dorsal ou du grand droit de l’abdomen et avec parfois l’aide d’une prothèse incluse. Cette reconstruction est d’autant plus volontiers faite que la femme est jeune et désireuse d’avoir une compensation anatomique à la perte de son sein. Elle est faite en un temps si possible, sinon dans un deuxième temps (tissus ne permettant pas la reconstruction immédiate, qualité de l’exérèse douteuse demandant d’attendre le résultat de l’analyse histologique de la pièce opératoire, important risque de récidive locale…)

11.7.1.2 La chirurgie conservatrice
Le terme habituellement utilisé est celui de tumorectomie pour signifier qu’on enlève la tumeur et pas le sein. Dans cette intervention on enlève en fait la tumeur plus une partie de tissus sains autour car les limites effectives de la tumeur ne coïncident pas avec les limites macroscopiques de la tumeur. D’autres noms sont parfois employés tels que « quadrantectomie » ou « segmentectomie ». Il s’agit de nuances concernant les tissus apparemment sains enlevés. Elle n’est réalisée que si la tumeur n’est pas trop grande comparativement à la taille du sein afin que le résultat, en terme de conservation de la forme, soit satisfaisant. En France on considère que cette chirurgie est possible jusqu’à 3 cm.

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11.7.1.3 Le curage axillaire
Il est associé à la mastectomie ou à la tumorectomie. Il est inutile en cas d’épithélioma in situ ou en cas de tumeur infiltrante ≤ 0,5 cm. L’atteinte des relais ganglionnaires supérieurs sans atteinte des premiers relais inférieurs est exceptionnelle. Si les premiers relais ne sont manifestement pas envahis le curage s’arrête aux relais inférieurs et moyens réduisant ainsi le risque ultérieur de « gros bras » par lymphœdème. Pour les malades T1N0 est maintenant parfois utilisée la technique du ganglion sentinelle qui permet de repérer le 1er ganglion de drainage du relais inférieur et d’en faire l’exérèse et l’examen anatomopathologique. S’il est négatif on ne pratique pas de curage.

11.7.1.4 Pour les métastases
La chirurgie orthopédique peut être nécessaire en cas de fracture et en cas de menace de fracture, la neuro-chirurgie en cas de compression médullaire ou de métastase cérébrale unique. Ces interventions sont pratiquement toujours complétées par une radiothérapie des régions opérées.

11.7.2 La radiothérapie
La radiothérapie : — réduit la fréquence des récidives loco-régionales après chirurgie (fréquence divisée par 3 ou 4). — permet les traitements conservateurs — a une action modeste sur la survie (mais non négligeable : 5 à 10 % en plus à 5 ans si correctement faite) — a un intérêt palliatif pour les métastases osseuses et cérébrales. Technique • Pour le traitement locorégional A. Les doses — Pour la maladie infraclinique, dans le sein à distance du foyer tumoral, au niveau de la paroi thoracique après mastectomie, au niveau des aires ganglionnaires satellites, la dose est de 45 à 50 Gy en fractionnement classique de 5 × 1,8 à 5 × 2 Gy par semaine. — Pour la maladie infraclinique à risque accru de récidive à savoir la zone de tumorectomie la dose est de 60 Gy (45+15 ou 50+10) — Pour la maladie macroscopique tumeur mammaire en place (T) et adénopathie clinique non opérée (Np), les doses sont de : T = 65 à 70 Gy Np = 65 Gy B. Les volumes à irradier

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1. 2. 3.

4. 5. 6. C.

Le sein en entier + la paroi thoracique si traitement conservateur La paroi thoracique et la cicatrice si mastectomie Les aires ganglionnaires satellites : axillaire, sus-claviculaire et mammaire interne. On n’irradie pas ces volumes si la tumeur est entièrement dans les quadrants externes et que le curage axillaire négatif. On n’irradie pas le creux axillaire s’il est Nou N+ avec peu de ganglions envahis. L’irradiation du creux axillaire n’est faite qu’en cas d’envahissement massif du creux axillaire. La zone de tumorectomie + une marge de sécurité autour La tumeur en place + une marge de sécurité autour La ou les adénopathies en place

Technique de réalisation Elle se fait en 2 temps 1er temps : Radiothérapie large pour la maladie infraclinique Volumes 1. et 2. = faisceaux tangentiels de photons (de telecobalt ou d’accélérateur linéaire de 5 MV) Volumes 3. = — — — Axillaire : faisceaux antéro postérieurs par photons comme précédemment Sus-claviculaire : faisceau antérieur unique par photons comme précédemment Mammaire interne : faisceau antérieur unique avec dose donnée par moitié par photons comme précédemment et par moitié par électrons de 10 MeV

D.

2ème temps : Radiothérapie dite de « surdosage » Elle concerne des volumes réduits. Volumes 4. et 5. = faisceaux tangentiels réduits de photons comme précédemment ou faisceau antérieur unique d’électrons de 10 MeV ou curiethérapie. Cette dernière méthode est la plus efficace sur le plan anti-tumoral : elle est recommandée en cas de tumeur en place ou en cas de tumorectomie à résection histologiquement incomplète ou à risque particulièrement élevé de récidive (foyers multiples, fort contingent intra-canalaire, comedocarcinome…). Volume 6. = faisceau direct d’électrons 10 MeV Organes à protéger. Complications possibles Organes à protéger — Cœur et poumons sont à irradier au minimum par les faisceaux tangentiels, la dosimétrie le permet. — Tête humérale et thyroïde sont protégées par des briques — Le médiastin est peu irradié par le faisceau direct mammaire interne grâce à la combinaison photons-électrons. Complications — La plus fréquente est le lymphœdème du membre supérieur ou « gros bras ». Le risque est surtout important si on combine curage axillaire puis radiothérapie de la région axillaire. Pour prévenir cette complication on n’irradie que les envahissements massifs du creux axillaire. Les récidives après chirurgie seule sont rares (éga-

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— —

— —

les ou inférieures à 4 %). Dans les cas habituels, il est donc inutile et dangereux de compléter le curage par une radiothérapie. La prévention consiste également à éviter les efforts violents ou prolongés avec le membre concerné et le traitement énergique de toute infection à son niveau. La plexite radique. Cette complication, rare et grave, justifie de ne pas dépasser 50 Gy au niveau du plexus brachial. Les complications cardio-respiratoires à long terme. Dans les essais randomisés anciens ou avec une technique de radiothérapie insuffisante, ces complications, liées à l’irradiation parasite du cœur et des poumons, ont annihilé les bénéfices en terme de survie apportés par l’efficacité carcinologique de la radiothérapie. La périarthrite de l’épaule. Son risque est réduit par une bonne protection de l’épaule pendant la radiothérapie. Une radiofibrose séquellaire avec une éventuelle déformation du sein plus ou moins douloureuse et des télangiectasies cutanées peut traduire une dose excessive de radiothérapie. Une bonne technique doit permettre de l’éviter.

Pour les métastases On utilise habituellement une dose de 30 Gy en 10 séances et 12 jours dans un volume large.

11.7.3 Les traitements médicaux
11.7.3.1 Traitements médicaux spécifiques
• La chimiothérapie Elle est utilisée dans 3 circonstances : — — — en situation métastatique en adjuvant (après les traitements loco-régionaux) en néo-adjuvant c’est-à-dire d’emblée, de première intention avant tout traitement local.

Pour éviter des résistances croisées, on utilise des associations avec des produits efficaces en monothérapie avec des mécanismes d’action différents et, si possible, sans toxicités cumulatives. Le protocole le plus standard en France, en l’absence de contre-indication cardiaque, est le FEC qui combine Fluoro-uracile, Epirubicine (Farmorubicine°) et Cyclophosphamide (ou Endoxan°). Aux Etats-Unis, l’Adriamycine (Adriblastine°) est souvent utilisé à la place de l’Epirubicine, tous deux appartenant à la famille des anthracyclines à risque toxique sur le myocarde. Ce risque est dose-dépendant ce qui limite la dose cumulée d’Adriamycine à 500/550 mg/m2 et d’Epirubicine à 800/850 mg/m2 . En cas de risque cardiotoxique ou chez les sujets fragiles ou âgés, le protocole CMF est encore utilisé (substitution de l’anthracycline par du Méthotrexate). Plus récemment, l’arrivée de la Vinorelbine (Navelbine) et surtout des taxanes (Paclitaxel ou Taxol° et Docétaxel ou Taxotère°) a modifié l’évolution en particulier dans les formes métastatiques.

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Dans les tumeurs surexprimant l’oncogène C-erbB2 (soit environ 1 cancer sur 4), l’utilisation d’un anticorps monoclonal spécifique (Trastuzumab ou Herceptin°) permet dans les formes métastatiques de 20 à 40 % de réponse et augmente l’efficacité des chimiothérapies (taxanes). L’hormonothérapie Elle s’adresse aux cancers dits hormonosensibles (50 à 60 % des cas) à savoir qui possèdent des récepteurs hormonaux (RH) cytoplasmiques et nucléaires aux œstrogènes (RE+) et/ou à la progestérone (RP+) ce qui est particulièrement le cas dans les tumeurs bien différenciées. Ces RH interviennent comme des protéines régulatrices du tissu mammaire sur lequel les œstrogènes ont un effet prolifératif par l’intermédiaire d’une stimulation de la synthèse de divers facteurs de croissance (EGF, TGF, protéases, etc...). Les anti-œstrogènes sont des produits qui entrent en compétition avec les œstrogènes sur les sites récepteurs et bloquent la synthèse cellulaire. Une autre voie est d’essayer de réduire au maximum la quantité d’œstrogènes arrivant au niveau des cellules cancéreuses. Chez les femmes préménopausées, plus des 3/4 proviennent de la sécrétion ovarienne d’où l’intérêt de la castration qu’elle soit chirurgicale, radiothérapique ou médicale par les analogues de la LH-RH (dans ce cas, elle est temporaire et mieux supportée psychologiquement). Une autre façon de réduire le taux d’œstrogènes circulants est l’emploi d’anti-aromatases qui inhibent l’action de l’aromatase, enzyme permettant la transformation, dans le catabolisme du cholestérol des tissus périphériques (muscles, graisse, foie mais aussi tumeur mammaire elle-même), de l’androstènedione et de la testostérone respectivement en estrone et estradiol. Les principaux anti-aromatases non stéroïdiens sont le Létrozole (Fémaraº), l’Anastrozole (Arimidexº) et, pour les stéroïdiens l’Exemestane (Aromasineº).

11.7.3.2 Traitements médicaux non spécifiques
Les bisphosphonates agissent sur la résorption osseuse ostéoclastique et n’ont d’intérêt qu’en cas de métastases osseuses avérées (ou d’hypercalcémie maligne) Les antiémétiques type sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine (sécrétée par les cellules entérochromaffines situées essentiellement dans la muqueuse du tractus gastrointestinal) agissant sur le centre des vomissements cérébral et particulièrement efficaces dans les chimiothérapies émétisantes types sels de platine. Les facteurs de croissance sont des hormones synthétiques qui stimulent la production médullaire des cellules souches leucocytaires (G-CSF : Granocyteº, Neupogenº) en cas de leucopénie induite par la chimiothérapie et érythrocytaire (érythropoïétine recombinante ou EPO : Eprexº, Neo-recormonº) en cas d’anémie (hémoglobine < 12 g/ml) induite par les sels de platine et autres chimiothérapies. Les cytoprotecteurs sont essentiellement représentés par l’Amifostine (Ethyolº) qui protège de façon sélective les tissus sains du fait de la présence à la surface des cellules saines de phosphatases alcalines membranaires (absentes sur les cellules tumorales) qui transforment l’Amifostine en son métabolite actif qui est un dérivé thiol. Ce métabolite protège des toxicités rénales, hématologiques des chimiothérapies mais s’avère aussi être un radioprotecteur (en captant les radicaux libres et en favorisant la réparation des lésions de l’ADN par le don d’hydrogène) particulièrement intéressant pour prévenir les hyposialies dans les cancers ORL. L’autre cytoprotecteur est le Dexrazoxane (Cardioxaneº) qui protège de la cardiotoxicité des

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anthracyclines ; il agit comme agent chélateur du fer et du cuivre et comme anti-radicaux libres.

11.8 Indications thérapeutiques des formes non métastasées
11.8.1 Pour les tumeurs égales ou inférieures à 3 cm.
Tumorectomie + curage axillaire (mais pas de curage si ou carcinome in situ) puis radiothérapie large : sein, aires ganglionnaires si N+ à l’exception du creux axillaire. La chaîne mammaire interne est irradiée en cas de tumeur située dans les quadrants internes même si le curage axillaire est N-. Puis radiothérapie de surdosage de la zone de tumorectomie Si résection « insuffisante » ou « limite » : reprise chirurgicale conservatrice ou non et surdosage par curiethérapie si traitement conservateur après (ou éventuellement sans reprise chirurgicale). Idem si foyers multiples dans pièce opératoire.

11.8.2 Pour les tumeurs supérieures à 3 cm
• • • Si poussée évolutive ou tumeur de grande taille (supérieure à 7 cm) = chimiothérapie 1ère plus ou moins hormonothérapie. En l’absence de poussée évolutive et en cas de tumeur égale ou inférieure à 7 cm = chimiothérapie 1ère plus ou moins hormonothérapie ou radiothérapie 1ère plus ou moins hormonothérapie. Que le traitement ait commencé par une chimiothérapie première seulement ou une radiothérapie première ou les deux, la décision pour le traitement ultérieur dépend de la réponse observée : — — — • Si le reliquat est supérieur à 3 cm = mastectomie + curage, Si le reliquat est égal ou inférieur à 3 cm = tumorectomie + curage, S’il n’y a pas de reliquat clinique = on termine par une radiothérapie exclusive (avec si possible un surdosage par curiethérapie).

Une autre attitude consiste à mener la radiothérapie à son terme (précédée éventuellement de chimiothérapie et si possible avec curiethérapie de surdosage). S’il persiste à la fin un reliquat il peut être traité par tumorectomie ou mastectomie selon sa taille. C’est cette dernière façon de faire qui donne le plus haut taux de conservation mammaire. Pour les formes inflammatoires certains réalisent une mastectomie quel que soit le reliquat. On rappelle que l’attitude classique ancienne pour ces cas était la mastectomie + curage d’emblée (précédée de chimiothérapie, de radiothérapie ou des deux en cas de poussée évolutive ou de tumeur de grande taille) et suivie de radiothérapie en l’absence de radiothérapie pré opératoire. Les malades encore traitées de cette façon peuvent bénéficier éventuellement, secon169/298

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dairement, d’une reconstruction.

11.8.3 Le traitement médical adjuvant
11.8.3.1 La chimiothérapie
Elle a progressivement pris une place considérable, puisque actuellement elle est indiquée chez la majorité des patientes. Ainsi une chimiothérapie adjuvante (anthracyclines, taxanes,...) doit bénéficier à toutes les patientes chez lesquelles ne se retrouvent pas associés plusieurs facteurs : • • • • • tumeur < 1 cm ou in situ SBR 1 N- (curage ganglionnaire négatif) RH+ (récepteurs hormonaux positifs) > 35 ans

Le traitement habituel classique est le protocole FEC100 (Farmorubicine à 100mg/m2) à raison d’une cure toutes les 3 semaines pour un total de 6. Le bénéfice de la chimiothérapie est très significatif. Avant 50 ans 35 % 27 % 50 à 69 ans 20 % 11 %

Réduction du risque de rechute Réduction du risque de mortalité

11.8.3.2 L’hormonothérapie
Elle s’adresse à toutes patientes avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) et consiste en 5 ans de Tamoxifène à la dose de 20 mg par jour. Les comparaisons de durées : 2 ans versus 5 ans ont montré un bénéfice net en faveur de 5 ans ; par contre, la comparaison 5 contre 10 ans n’a retrouvé aucun intérêt à 10 ans voire un léger effet délétère. Les effets secondaires sont rares, ne nécessitant d’arrêter le Tamoxifène que dans moins de 3 % des cas. Il s’agit essentiellement de prise de poids (3-4 kg), thrombo-embolies, bouffées de chaleur, hyperplasie de l’endomètre avec petite augmentation du risque de cancer de l’endomètre. A l’inverse, le Tamoxifène exerce un effet bénéfique sur le capital osseux, voire cardiaque (par l’intermédiaire d’une action positive sur le cholestérol). Le bénéfice de 5 ans de traitement, avec 15 ans de recul, existe de la même façon qu’il y ait ou non atteinte ganglionnaire, ménopause ou non avec une réduction du risque annuel de : — — rechute de 39 % décès de 24 %

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atteinte controlatérale de 53 %.

Ce bénéfice existe même en cas de chimiothérapie adjuvante associée (le Tamoxifène est habituellement donné après la chimiothérapie). La castration (chirurgicale ou radiothérapique) s’adresse aux femmes préménopausées RH+. La méta-analyse avec 15 ans de recul montre un bénéfice important en l’absence de chimiothérapie avec une réduction du risque annuel de : — — rechute de 25 % décès de 24 %

La castration médicale adjuvante par analogue de la LH-RH est en cours d’évaluation soit seule soit en association au Tamoxifène. Le bénéfice de l’hormonothérapie persiste voire augmente avec le recul sur les courbes comparatives de survie.

11.8.4 Formes métastasées
L’hormonothérapie est indiquée en cas de RH+ ou, en l’absence de renseignement sur les RH, chez les patientes dont la métastase est apparue tardivement avec une évolution lente. Les indications sont les lésions cutanées ou ganglionnaires ou osseuses ; le Tamoxifène classiquement utilisé en premier est désormais supplanté par les anti-aromatases stéroïdiens (Arimidexº, Fémaraº) plus efficaces et mieux tolérés ce d’autant qu’il a été donné en adjuvant sur 5 ans et arrêté depuis moins d’un an ; en cas d’échappement, on utilisera, outre le Tamoxiféne, l’Aromasine et les progestatifs. La chimiothérapie est indiquée chez les patientes non-hormonosensibles (RH-) ou échappant à toutes les hormonothérapies ou dont la métastase a un profil d’évolution rapide : foie, lymphangite ou lâcher de ballons pulmonaire, sein inflammatoire,... En cas de chimiothérapie adjuvante par anthracyclines (FEC), sera plutôt utilisée une association à base de taxane et/ou vinorelbine ; le choix sera aussi fonction de l’état générale de la patiente et de ses constantes métaboliques. L’arrivée de chimiothérapies orales efficaces (Capécitabine ou Xéloda, vinorelbine orale) permet aussi des traitements à domicile privilégiant la qualité de vie. Les bisphosphonates en association à la chimiothérapie (en perfusion) ou à l’hormonothérapie (per os) s’adressent aux hypercalcémies (qui sont devenues rares) et surtout aux métastases osseuses qu’elles soient lytiques ou condensantes avec une bonne action antalgique et surtout un effet préventif partiel sur l’apparition de nouvelles métastases osseuses. Globalement, grâce aux combinaisons des divers traitements médicaux, la survie moyenne des formes métastatiques dépasse les 2 ans.

11.8.5 Résultats
• Tumeurs égales ou inférieures à 3 cm Après tumorectomie + radiothérapie (association concernant 75 % de l’ensemble des malades

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porteuses de cancer du sein) les récidives locorégionales sont égales ou inférieures à 10 % et les résultats esthétiques sont presque toujours satisfaisants. Le taux de conservation mammaire est de 90 %. Les rares récidives sont traitées par mastectomie de rattrapage avec souvent une reconstruction (surtout selon le souhait ou non de la malade). Tumeurs supérieures à 3 cm Le taux de conservation mammaire varie selon le moment où l’on décide de la suite du traitement conservateur ou non : Après chimiothérapie première seulement Après le premier temps de radiothérapie externe large Après chimiothérapie première puis premier temps de radiothérapie externe large 50 % 60 % 60 %

Après radiothérapie externe à dose complètes (1er temps puis surdosage) 70 % Après chimiothérapie première (ou non) puis radiothérapie externe large 90 % puis surdosage par curiethérapie Après ces traitements les résultats esthétiques sont variables et dépendent principalement de la taille initiale de la tumeur. Ils dépendent aussi de la qualité de la radiothérapie, en particulier des paramètres de la curiethérapie. En matière de survie on ne constate pas de différence entre les traitements à visée conservatrice et les traitements non conservateurs, que les comparaisons soient randomisées ou non.

11.9 Indications thérapeutiques des formes métastasées
S’il s’agit d’un cancer d’emblée métastasé le traitement locorégional associé au traitement général est entrepris secondairement et fait appel en général toujours à une radiothérapie exclusive. Le plus souvent les métastases apparaissent secondairement : • La radiothérapie est indiquée en cas de métastases osseuses dans un but antalgique ou plastique.

Sur le plan antalgique l’indication est portée si la douleur résiste au traitement général spécifique et si elle est localisée. On ne traite que 1 ou 2 foyers en même temps. Des douleurs résiduelles de type mécanique peuvent persister après radiothérapie au niveau des vertèbres. Elles peuvent disparaître grâce à une vertébroplastie. Sur le plan plastique la radiothérapie permet l’arrêt de l’évolution tumorale en zone irradiée avec les doses indiquées et une certaine recalcification se produit lentement. En cas de métastase d’un os long, et surtout d’un os porteur, l’effet plastique est insuffisant si la corticale est franchement atteinte. Plutôt que de courir le risque d’une fracture, il est alors préféra-

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ble de commencer par un traitement orthopédique. Que le traitement orthopédique soit réalisé pour une fracture ou pour une menace de fracture, il est nécessairement suivi de radiothérapie. Les métastases cérébrales sont traitées de l’encéphale en totalité sans attendre pour éviter l’apparition de déficits neurologiques ou l’évolution vers le décès d’origine neurologique. Exceptionnellement avec ce cancer on peut observer une métastase unique à traiter par chirurgie si son siège le permet ou par radiochirurgie (stéréoradiothérapie en séance unique) si la taille le permet.

11.10 Compréhension de la place actuelle des traitements conservateurs dans le traitement locorégional du cancer du sein
Note informative annexe par F. Baillet En 1894, Halstedt, chirurgien américain, met au point la mastectomie radicale qui s’impose comme traitement standard compte tenu que les tumorectomies s’accompagnaient alors de récidives locales environ 1 fois sur 2. Ces récidives n’étaient pas étonnantes car l’analyse histologique minutieuse des pièces de mastectomie a montré qu’il y a des foyers à distance du foyer tumoral principal dans 40 % des cas. Ces foyers constituent la maladie résiduelle infraclinique intra mammaire qui justifient l’irradiation de base à 50 Gy du sein en entier en cas de traitement conservateur. Il faut savoir que même la mastectomie radicale ne réduit pas à zéro le risque de récidive locale liée à la maladie résiduelle. Il y a encore 10 à 25 % de récidives locales après mastectomie, pourcentage variable selon l’importance de l’envahissement ganglionnaire. Les mastectomies super-radicales essayées pour réduire ce risque n’ont abouti qu’à créer des séquelles plus importantes chez les malades. Elles ont permis cependant de connaître la fréquence des envahissements ganglionnaires axillaires, sus-claviculaires et mammaires internes. C’est l’utilisation de la radiothérapie externe qui va réduire de façon importante ce risque. La bonne dose pour y arriver, la dose de 50 Gy de la radiothérapie de base a été bien définie par G.H. Fletcher, radiothérapeute américain dans les année soixante. Cette dose divise par 3 ou 4 le risque de récidive, que le traitement chirurgical soit radical ou conservateur. C’est cette radiothérapie externe complémentaire qui a permis d’abandonner la mastectomie radicale de Halstedt au profit de la mastectomie de Patey pratiquement seule utilisée maintenant, intervention beaucoup moins mutilante puisqu’elle préserve les muscles pectoraux. En 1929, G. Keynes, chirurgien anglais, compare les résultats qu’il obtient par des tumorectomies associées à des implantations d’aiguilles de radium (curiethérapie) à ceux qu’il obtient par mastectomies. Il observe 2 fois moins de récidives avec les mastectomies mais sans influence sur la survie, ce qui sera confirmé 39 ans plus tard. En 1937, V. Peters, radiothérapeute canadienne, compare les résultats qu’elle obtient par des tumorectomies associées à des radiothérapies externes par 200 KV (radiothérapie externe de l’époque par tubes à rayons X) du sein et des aires ganglionnaires à ceux qu’elle obtient avec des mastectomies. Elle obtient moins de récidives avec la mastectomie mais sans influence non plus sur la survie jusque 30 ans après le traitement initial. Il ressortait de ses 2 études que, contrairement à ce qu’on pensait initialement, il y avait peu ou pas de risque pour la survie à faire un traitement conservateur même si les récidives étaient plus fréquen-

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tes. En 1949, F. Baclesse, radiothérapeute français, entreprend des radiothérapies externes pré-opératoires dans le but d’améliorer les résultats de la chirurgie et, dans certains cas, de rendre opérables des tumeurs initialement inopérables. Cette démarche était logique dans la mesure où le cancer du sein manifestait une indiscutable radiosensibilité quand, pour une raison ou une autre, on était amené à irradier par 200 KV des tumeurs mammaires. Ayant découvert que 1/3 des tumeurs irradiées étaient stérilisées à l’examen de la pièce opératoire, et dans la mesure où cette radiothérapie préopératoire ne rendait pas plus difficile la chirurgie, ce radiothérapeute a érigé en système le principe de l’irradiation-test suivie, selon l’importance de la réponse, d’une mastectomie si la tumeur restait importante, d’une tumorectomie si elle devenait petite, et d’un complément de radiothérapie externe si elle avait disparu. Puis, dans les années cinquante - soixante, sont apparus les photons de haute énergie (télécobalts, betatrons puis accélérateurs linéaires). Il devenait possible de mettre la dose que l’on voulait où l’on voulait, en particulier dans le sein. Les réactions cutanées en cours de traitement n’étaient plus un obstacle et les séquelles cutanées, quasi inévitables avec le 200 KV (dépigmentation, télangiectasies) disparaissaient. Parallèlement, sous l’action de B. Pierquin, radiothérapeute français, le radium était remplacé par l’iridium (Ir 192) qui permettait de traiter de plus grands volumes qu’avec le radium, avec une meilleure géométrie, une dosimétrie plus précise et plus reproductible. R. Calle, radiothérapeute français, prenait la suite de F Baclesse en utilisant la radiothérapie-test avec le télécobalt, à la dose de 55 Gy, pour les tumeurs de plus de 3 cm impossibles à traiter d’emblée par tumorectomie irradiation. Pour les tumeurs de 3 à 7 cm, il obtenait ainsi 50 % de conservation mammaire là où les autres avaient 100 % de mastectomies. Il réalise une comparaison appariée avec des cas identiques traités par mastectomie d’emblée au Mémorial Hospital de New-York : une fois de plus, on constate qu’il n’y a pas de différence de survie. A la même époque, J.M. Spitalier, chirurgien français, et R. Amalric, radiothérapeute français, traitent, à Marseille, les mêmes cas par radiothérapie gamma jusqu’à dose complète. Il s’agit alors de tentatives de radiothérapies exclusives et non plus seulement de radiothérapies-tests. S’il persiste une tumeur palpable en fin de traitement, une chirurgie est réalisée. Le taux de conservation atteint alors 70 % pour des tumeurs de 3 à 7 cm. A la même époque B. Pierquin utilise la curiethérapie par Ir 192 en surdosage pour les mêmes cas et le taux de conservation atteint le chiffre de 90 %, mais au prix de bons résultats esthétiques ne dépassant pas 50 %. Pour améliorer ces derniers, il passe à la radiothérapietest de 45 Gy suivie de tumorectomie avec surdosage d’Ir 192 à doses faibles. L’efficacité locale est alors la même et les résultats esthétiques améliorés. Pour notre part, nous adoptons le principe de la radiothérapie menée systématiquement à son terme avec un surdosage par Ir 192 mais avec des doses inférieures qui seront plusieurs fois réduites. Pour les mêmes cas (tumeurs de 3 à 7 cm) le taux de conservation reste alors à 90 % mais les bons résultats esthétiques passent à moyen terme (5 ans) de 50 % à 80 %. La constatation de la plus grande efficacité de la curiethérapie comparativement à la radiothérapie externe, en technique de surdosage pour le traitement de tumeurs en place, n’était pas étonnante. Dans toutes les localisations tumorales où la comparaison a pu être faite, la même constatation a été faite. D’ailleurs, cette supériorité a été démontrée dans un essai randomisé réalisé à l’Institut Curie comparant radiothérapie externe et curiethérapie de surdosage chez des malades n’ayant plus de tumeur palpable après radiothérapie externe. Une désescalade des doses s’est produite avec amélioration des résultats esthétiques et fonctionnels sans diminution de l’efficacité anti-tumorale. Au début de l’utilisation des photons de haute énergie, en effet, certains croyant bien faire, ont donné des doses très élevées comme le permettait la tolérance en cours de traitement mais avec des séquelles en particulier à type de fibrose ou de rétraction du sein sans amé-

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liorer de façon notable l’efficacité antitumorale. Comme les super chirurgies les super radiothérapies n’ont rien apporté d’utile. Contrairement à ce que l’on pensait depuis le début de l’utilisation de la radiothérapie dans le cancer du sein, ce cancer n’est pas particulièrement radiorésistant. Il n’est pas nécessaire de dépasser 50 Gy pour la maladie infraclinique à distance du foyer tumoral (G. Fletcher) et, pour une tumeur laissée en place, il n’est pas nécessaire de dépasser 70 Gy en doses totales. Avec ces modifications de doses, les séquelles esthétiques et fonctionnelles ont presque disparu. Toujours à la même époque, 3 essais, cette fois-ci randomisés, ont comparé aux USA, en France et en Italie le traitement conservateur par chirurgie + radiothérapie à la mastectomie, suivie plus ou moins de radiothérapie (B. Fisher, D. Sarrazin, U. Veronesi) : là non plus aucune différence de survie n’a été trouvée. L’essai de B. Fisher a confirmé, en plus, les données de G.H. Fletcher à savoir qu’en cas de chirurgie passant bien au large de la tumeur une radiothérapie post-opératoire de 50 Gy divise par 3 ou 4 le risque de récidive locale (à partir de la maladie infraclinique intramammaire). A partir des années 1980, se développe la chimiothérapie adjuvante. C. Jacquillat, en 1980, a l’idée de l’utiliser en premier pour agir le plus tôt possible sur le risque métastatique. A sa suite, d’autres font de même. Tous constatent de fréquentes régressions importantes et même des réponses cliniques complètes dans environ 15 % des cas. Pour des tumeurs initialement inaccessibles à une tumorectomie, il devenait possible de faire un traitement conservateur à la place d’une mastectomie. Le dogme de la mastectomie systématique pour les tumeurs de plus de 3 cm était ébranlé à nouveau. Le traitement conservateur des tumeurs de grande taille n’était plus une façon exceptionnelle de traiter, n’existant que dans quelques équipes seulement. Mais pour le traitement conservateur, la chimiothérapie première apportait-elle quelque chose de plus que la radiothérapie-test ? Un essai réalisé à l’Institut Curie a montré que la chimiothérapie première n’apportait rien de plus par rapport à la radiothérapie-test. Actuellement les indications sont donc, pour les tumeurs de plus de 3 cm, soit une chimiothérapie première, soit une radiothérapie-test première, soit les 2, puis une décision selon le résultat obtenu. Certains cependant sont restés attachés à l’indication d’une mastectomie d’emblée, suivie ou non d’une reconstruction mammaire immédiate ou différée. En 1990, grâce à un diagnostic plus précoce et grâce à une application systématique du traitement conservateur par chirurgie plus radiothérapie aux tumeurs égales ou inférieures à 3 cm, plus des 3/ 4 des femmes ont bénéficié en France d’un traitement conservateur alors qu’il n’y en avait qu’un tiers aux USA. En 1987, une méta-analyse des essais randomisés concernant 17 000 patientes a montré que la radiothérapie associée à la chirurgie n’améliorait pas la survie. Reprise en 1995 avec 20 000 patientes, la méta-analyse a montré que les récidives locorégionales étaient divisées par 3 avec la radiothérapie, que les décès par cancer du sein étaient diminués mais que les décès d’autres causes étaient augmentées d’autant. Des études éliminant les séries les plus anciennes qui n’irradiaient pas de façon correcte ont montré que la radiothérapie donnait une amélioration de la survie d’environ 10 %. Contrairement à ce que l’on pensait autrefois, le cœur n’est en effet pas radiorésistant. Avec le temps, les effets de la radiothérapie sur le cœur deviennent néfastes. Cette dernière doit donc être bien conduite pour préserver au maximum cœur et poumons. Au total les traitements conservateurs sont devenus plus fréquents et de meilleure qualité et les complications sont devenues exceptionnelles. Enfin, bien réalisé comme il l’est maintenant, le traitement locorégional a une action favorable, modeste mais réelle, sur la survie.

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11.11 Points essentiels
1. Le cancer in situ est canalaire (galactorique) ou intralobulaire, il n’est pas infiltrant, il ne donne pas de localisations à distance ganglionnaire ou métastatique. Non traité il devient infiltrant dans 50 % des cas. Le cancer infiltrant qu’il soit canalaire (forme la plus fréquente) ou lobulaire ou d’une autre forme est à risque métastatique. Le risque métastatique en cas de cancer infiltrant est suffisamment faible pour ne pas justifier une chimiothérapie adjuvante si : — — — — 3. 4. 5. T ≤ 0,5 cm ou T > 0,5 cm et < 1 cm N- (pas d’envahissement ganglionnaire histologique) SBR I Récepteurs hormonaux positifs Age > 35 ans

2.

6.

En présence d’une tuméfaction d’un sein les signes cliniques en faveur du cancer sont : l’attraction cutanée ou l’envahissement cutané, la présence d’une adénopathie axillaire, accessoirement la dureté et le caractère indolore de la tuméfaction. Les signes radiologiques en faveur d’un cancer sont : opacité à contours irréguliers typiquement spiculés (image stellaire) avec microcalcifications en amas au niveau et un peu à distance de l’opacité. Le T1 est une tumeur de 2 cm ou moins (avec T1 mic ≤ 0,1 cm/ T1a > 0,1 cm ≤ 0,5 cm/ T1b < 0,5 cm ≤ 1 cm/ T1c > 1 cm ≤ 2 cm). Le T2 est une tumeur > 2 cm ≤ 5 cm Le T3 est une tumeur > 5 cm Le T4 est une tumeur avec atteinte de la peau ou de la paroi thoracique ou tumeur inflammatoire N0 Pas d’adénopathie palpable N1 Adénopathie axillaire homolatérale mobile N2a Adénopathie axillaire homolatérale fixée N2b Adénopathie mammaire int. clinique N3a Adénopathie infraclaviculaire N3b Adénopathie axillaire et mammaire int. N3c Adénopathie sus-claviculaire L’analyse histologique d’un prélèvement pour cancer du sein doit préciser : — Le type histologique (infiltrant ou non et la variété) — Le grade SBR — La présence ou non de plusieurs foyers in situ ou infiltrants — Les récepteurs hormonaux — Le caractère Erb 2 Et en plus, sur une pièce d’exérèse : — — La taille de la tumeur La qualité des limites d’exérèse (avec la distance en mm entre la tumeur et les berges de

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l’exérèse apparemment complète) — La recherche d’embols carcinomateux 7. Le traitement locorégional des tumeurs égales ou inférieures à 3 cm est la tumorectomie avec exploration chirurgicale du creux axillaire (curage ou étude du ganglion sentinelle suivie ou non de curage) sauf pour les cancers in situ et les cancers infiltrants égaux ou inférieurs à 0,5 cm pour lesquels le curage est inutile. Cette tumorectomie est suivie d’une radiothérapie du sein de 50 Gy avec un complément sur la zone de tumorectomie de 15 Gy et, si envahissement ganglionnaire axillaire, une radiothérapie des régions sus-claviculaire et mammaire interne aux doses de 50 Gy. 8. Le traitement locorégional des tumeurs de plus de 3 cm n’est plus systématiquement une mastectomie d’emblée. Des traitements conservateurs par tumorectomie suivie de radiothérapie ou par radiothérapie seule sont entrepris selon la qualité de la réponse après un traitement premier par chimiothérapie et/ou radiothérapie externe (chirurgie conservatrice si reliquat ≤ 3 cm, radiothérapie seule si pas de reliquat et mastectomie si reliquat > 3 cm). 9. L’hormonothérapie est inutile en l’absence de récepteurs hormonaux. Elle peut suffire comme traitement adjuvant dans les formes de bon pronostic après la ménopause (T1T2 < 3 cm N0 SBR I). Elle peut suffire comme traitement palliatif de formes métastasées peu évolutives de la femme après la ménopause. L’hormonothérapie est faite soit par Tamoxifene soit par Antiaromatases soit par Analogues de la LH-RH. 10. La chimiothérapie fait appel aux Anthracyclines (en ne dépassant pas les doses toxiques pour le cœur), aux Taxanes, et accessoirement à la Vinorelbine aux dérivés du platine, au Fluorouracyl, au Cyclophosphamide. Elle est utilisée à titre palliatif dans les formes métastasées sauf lorsque la maladie est hormonosensible et que l’âge rend difficile la tolérance à la chimiothérapie. Il en est de même pour la chimiothérapie adjuvante, en précisant qu’il n’y a pas d’indication de chimiothérapie dans les formes à très faible risque métastatique (cf 2.).

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Le cancer de l’ovaire

Chapitre 12 Le cancer de l’ovaire
Auteurs : J.B. Méric, O. Rixe, D. Khayat, C. Genestie, J.P. Lefranc

12.1 Généralités, épidémiologie
Ce chapitre traitera principalement des tumeurs épithéliales primitives de l’ovaire ; les tumeurs germinales seront brièvement abordées. Les tumeurs de l’ovaire sont : — Au cinquième rang des néoplasies féminines (incidence moyenne 10/100 000 dans les pays industrialisés soit 5000 nouveaux cas par an en France) avec un pic de fréquence chez les femmes de 60 à 70 ans. — La troisième cause de décès par cancer chez la femme en France. On leur reconnaît : • Les facteurs de risque suivants : — — — — • — — — Antécédents familiaux de cancer de l’ovaire (RR=2 à 3,5) Antécédent personnel de cancer de l’ovaire (RR=4) Antécédent personnel de cancer du sein (RR=4) Nulliparité Multiparité Prise de contraceptifs oraux Alimentation riche en végétaux

Les facteurs protecteurs suivants :

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Le cancer de l’ovaire

12.2 Anatomopathologie
12.2.1 Rappel histologique
L’ovaire est revêtu par un épithélium pavimenteux ou cubique simple. L’ovaire comprend deux zones : la corticale et la médullaire. Zone corticale épaisse, située à la périphérie, elle comporte : * des follicules ovariens contenant les ovocytes * le stroma ovarien Zone médullaire située au centre de l’ovaire, faite d’un tissu conjonctif lâche. Elle contient des nerfs, des vaisseaux sanguins et lymphatiques.

Figure 13 Schéma d’une coupe d’ovaire

12.2.2 Classification histologique des tumeurs ovariennes
La complexité des tumeurs ovariennes tient à la multiplicité des types lésionnels rencontrés, conséquences d’une embryogenèse complexe. La classification histologique de l’OMS est la plus utilisée. Elle distingue plusieurs groupes de tumeurs primitives ovariennes en se basant sur les corrélations 180/298

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Le cancer de l’ovaire

morphologiques existant entre l’aspect histologique de la tumeur et l’aspect histologique des constituants de l’ovaire normal. Tumeurs épithéliales communes — — — — — — — — Les tumeurs séreuses Les tumeurs mucineuses Les tumeurs endométrioïdes Les adénocarcinomes à cellules claires Les tumeurs de Brenner Les tumeurs mixtes épithéliales Les carcinomes indifférenciés Les tumeurs à cellules de la Granulosa et stromales A. B. — — — — — — — — — — — Tumeurs de la Granulosa Tumeur du groupe fibro-thécal

Tumeurs du mésenchyme et des cordons sexuels

Les tumeurs de Sertoli-Leydig Tumeur des cordons avec tubules annelés Gynandroblastome Le dysgerminome La tumeur du sinus endodermique Le carcinome embryonnaire Le polyembryome Le choriocarcinome Le tératome immature Le tératome mature Le tératome monodermique A. B. goitre ovarien carcinoïde

Tumeurs germinales

— —

Les tumeurs germinales mixtes Les tumeurs germinales associées à des éléments du mésenchyme et des cordons sexuels.

12.2.3 Tumeurs épithéliales
Les tumeurs épithéliales sont les plus fréquentes des tumeurs ovariennes : elles représentent 2/3 des tumeurs ovariennes primitives. Macroscopiquement, il s’agit de tumeur kystique et papillaire, volontiers bilatérales.

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Le cancer de l’ovaire

Le préfixe « cystadéno » est utilisé lorsqu’une tumeur épithéliale présente un aspect kystique. Une cavité kystique unique est dite « uniloculaire », lorsqu’il y a plusieurs cavités on parle d’aspect kystique « multiloculaire ». L’adjectif papillaire est ajouté lorsque la tumeur présente une architecture papillaire, c’est à dire dessinant des projections bordées de cellules épithéliales et centrées par un axe conjonctif

12.2.3.1 Tumeurs séreuses
1. Cystadénome papillaire séreux à la limite de la malignité (tumeur borderline). Bilatéraux dans 30 % des cas. Variété tumorale particulière à l’ovaire, ces tumeurs se situent entre les lésions morphologiquement bénignes et les tumeurs malignes. Elles doivent être individualisées en raison de leur fréquence, de leur âge de survenue (inférieur à celui des tumeurs malignes) et surtout de leur excellent pronostic par rapport à celui des tumeurs malignes Macroscopiquement, il s’agit habituellement de tumeurs kystiques, pourvues de végétations endokystiques et parfois exokystiques. Aucun critère macroscopique ne permet de les différencier d’une part d’un cystadénome papillaire bénin et d’autre part des tumeurs malignes ou cystadénocarcinomes. Histologiquement, les cellules qui bordent la paroi des kystes et les papilles reflètent le caractère proliférant de la lésion. On observe des pluristratifications du revêtement épithélial, des touffes faites de cellules épithéliales desquamant dans la lumière du kyste, des atypies cytonucléaires et des mitoses. Il n’existe aucune infiltration du stroma+++. Dans 20 % à 40 % des cas, la tumeur est associée à des localisations extra-ovariennes, sous forme d’implants péritonéaux, qu’il ne faut pas confondre avec des lésions de carcinose péritonéale. Le diagnostic de tumeur borderline ne doit être porté que sur l’analyse de la tumeur ovarienne, qu’il y ait ou non des localisations extra-ovariennes. Le pronostic des tumeurs séreuses à la limite de la malignité est très bon. Tumeurs séreuses malignes Ce sont des adénocarcinomes ou des cystadénocarcinomes habituellement papillaires. Ces tumeurs sont souvent bilatérales, volumineuses, partiellement kystiques, tapissées de végétations et fréquemment remaniées par des phénomènes nécrotiques et hémorragiques. Ce sont des tumeurs infiltrantes ou invasives, pouvant réaliser tous les aspects entre un adénocarcinome bien différencié d’architecture papillaire et une tumeur peu différencié d’architecture où prédomine des secteurs solides.

2.

12.2.3.2 Tumeurs mucineuses
Ces tumeurs sont caractérisées par une prolifération de cellules mucosécrétantes, rappelant l’épithélium endocervical ou intestinal. Elles sont moins fréquentes que les tumeurs séreuses. 1. Tumeurs mucineuses à la limite de la malignité ou Cystadénome papillaire à la limite de la

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malignité (borderline). Elles correspondent au même concept que leurs homologues séreuses. Les papilles nombreuses sont revêtues par des cellules mucosécrétantes, plus ou moins atypiques, et réalisant de nombreuses touffes desquamant dans la lumière des kystes. Il n’y a pas d’invasion du stroma ++++ Comme pour les tumeurs séreuses, les tumeurs mucineuses à la limite de la malignité peuvent s’accompagner d’implants péritonéaux. Le pronostic est bon. Tumeurs mucineuses malignes Moins fréquentes que les tumeurs séreuses malignes, les adénocarcinomes et cystadénocarcinomes mucineux ne différent en rien macroscopiquement de ceux-ci. Ils réalisent le plus souvent une tumeur mi-kystique, mi-solide, remaniée par des zones de nécrose et d’hémorragie. L’aspect histologique est celui d’une tumeur maligne, infiltrante, mucosécrétante. Tous les aspects sont possibles entre une tumeur bien différenciée et une prolifération tumorale peu différenciée.

12.2.3.3 Tumeurs endomètrioïdes
Cette variété de tumeurs regroupe toutes les tumeurs dont la morphologie ressemble aux tumeurs de l’endomètre. La majorité des tumeurs endomètrioïdes de l’ovaire sont des tumeurs malignes. Ces adénocarcinomes et cystadénocarcinomes sont des tumeurs de la femme âgée. Elles sont bilatérales dans 30 % des cas. Histologiquement, la tumeur est identique à un adénocarcinome de l’endomètre. Dans 20 % des cas, il s’y associe un adénocarcinome de l’endomètre.

12.2.3.4 Tumeurs indifférenciées
Ce sont des tumeurs malignes épithéliales trop peu différenciées pour permettre de les inclure dans une des variétés précédentes.

12.2.4 Facteurs pronostiques
Le stade Le type histologique Le grade histsologique basé sur l’architecture et les atypies cytonucléaires.

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12.3 Circonstances de découverte. Bilan paraclinique initial
Les signes cliniques initiaux les plus fréquents sont : — — — — L’apparition d’une ascite Une douleur pelvienne La perception d’une masse pelvienne Plus rarement, un syndrome occlusif

Ces signes témoignent d’une extension déjà importante dans la cavité abdomino-pelvienne. En effet, à un stade plus précoce le cancer de l’ovaire est le plus souvent asymptomatique. Dans 25 % des cas, la tumeur est de découverte fortuite lors d’une échographie pelvienne. L’examen à réaliser en cas de suspicion d’une tumeur ovarienne est l’échographie pelvienne transpariétale et transvaginale. Les critères échographiques de malignité d’une masse ovarienne sont : — — — — — Masse tissulaire Paroi épaissie ou irrégulière pour les masses kystiques Contenu hétérogène Végétations intra- ou extra-kystiques Aspect multiloculé

Le bilan d’extension tient compte de l’histoire naturelle du cancer de l’ovaire qui se dissémine préférentiellement au niveau loco-régional, par contiguïté (utérus, trompes, annexe contro-latérale), par voie péritonéale et par extension lymphatique (premier relais para-aortique). On réalise donc : Un scanner abdomino-pelvien, Une radiographie thoracique : la découverte d’un épanchement pleural nécessite une ponction à visée diagnostique pour trancher entre un épanchement inflammatoire réactionnel à une extension péritonéale, et une pleurésie carcinomateuse. — Un dosage du CA-125, non spécifique, mais très sensible, reflet de l’atteinte séreuse (péritonéale) Les autres examens seront orientés par la clinique, mais ne sont pas systématiques. — —

12.4 Classification. Pronostic
La classification de référence est celle de la Fédération Internationale de Gynécologie-Obstétrique (FIGO), qui est une classification clinique per-opératoire.

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Stade Description I Tumeur limitée aux ovaires IA Tumeur limitée à un seul ovaire avec capsule intacte IB Tumeur des 2 ovaires avec capsules intactes IC Rupture capsulaire, ou végétation(s) tumorale(s) à la surface ovarienne Ou cytologie du liquide d’ascite ou de lavage péritonéal positif II Tumeur étendue au pelvis II A Extension à l’utérus et/ou aux trompes II B Extension aux autres organes pelviens II C Extension pelvienne avec cytologie du liquide d’ascite ou de lavage péritonéal positif III Métastases péritonéales au-delà du pelvis et/ou adénopathies Métastatiques régionales III A Métastases péritonéales microscopiques III B Métastases macroscopiques ≤ 2 cm III C Métastases macroscopiques > 2 cm et/ou adénopathies métastatiques Régionales IV Métastases à distance Pour décrire au mieux la maladie on y adjoint une classification jugeant de la qualité d’exérèse, facteur pronostique important : Exérèse complète : pas de résidu macroscopique Exérèse optimale : résidu de moins de 2 cm Exérèse sub-optimale : résidu de plus de 2 cm Simple biopsie. Le pronostic est fonction du stade FIGO : Survie à 5 ans Stade I 75 % Stade II 50 % Stade III 20 % Stade IV 5% En moyenne, le taux de survie à 10 ans est de 20 %. En effet, la plupart des cancers de l’ovaire sont découverts à un stade avancé (75 % au stade III ou IV), chez des patientes souvent âgées.

12.5 Stratégie thérapeutique dans le cancer de l’ovaire
12.5.1 Chirurgie
La chirurgie est indiquée dans tous les cas : — — à visée diagnostique à visée pronostique 185/298

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à visée thérapeutique : réduction tumorale la plus complète possible, le résidu tumoral postopératoire étant corrélé à la probabilité de survie.

On distingue différents temps opératoires — Laparotomie médiane large — Examen clinique puis extemporané de l’annexe suspecte — Inventaire lésionnel avec classification FIGO (notés dans le compte-rendu opératoire) — Hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale, omentectomie — Lymphadénectomie iliaque et para-aortique — Exérèse de toute lésion visible resécable, parfois au prix d’une segmentectomie digestive — Lavage péritonéal avec analyse cytologique du liquide — Biopsies péritonéales à l’aveugle en l’absence de carcinose visible — Bilan des masses résiduelles laissées en place Cette chirurgie première avec réduction tumorale constitue un consensus. Elle est discutée : — en cas de stade I A bien différencié donc après une chirurgie complète de stadification en cas de désir de grossesse : on peut proposer une chirurgie plus limitée conservant l’utérus et l’annexe controlatérale en informant la patiente des risques de rechute et de la nécessité après grossesse d’une totalisation (annexectomie contro latérale + hystérectomie). — en cas de carcinose péritonéale massive ne permettant pas une chirurgie optimale en raison des multiples adhérences : on peut alors débuter la séquence thérapeutique par une chimiothérapie, suivie d’une chirurgie de réduction tumorale dans un second temps. La chirurgie de second-look n’est plus pratiquée en routine (intérêt non démontré, morbidité élevée).

12.5.2 Chimiothérapie
Elle est indiquée dans presque tous les cas. Seules les tumeurs de stade I A et bien différenciées (grade 1) ne relèvent pas de ce traitement. La chimiothérapie — — — doit débuter moins de 1 mois et demi après la chirurgie doit comporter un sel de platine est administrée en IV pour un minimum de 6 cycles à 21 jours d’intervalle.

La référence est actuellement un taxane, le Paclitaxel (nom commercial : Taxol) et un sel de platine, le Carboplatine (Paraplatine), le Paclitaxel ayant remplacé le cyclophosphamide (Endoxan) La surveillance durant chimiothérapie se fait par le dosage de CA 125 et par scanner abdominopelvien en cas de résidu macroscopique. Le cancer de l’ovaire est très chimio-sensible. En cas de rechute, une nouvelle chimiothérapie sera entreprise, à base de platine en cas de rechute

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à plus de 6 mois, sans platine en cas de rechute précoce. Ces rechutes sont par contre plus chimiorésistantes, notamment en cas de survenue précoce par rapport au traitement initial. D’autres méthodes existent, notamment la chimiothérapie par voie intra-péritonéale.

12.5.3 Autres traitements
La place de la radiothérapie est très réduite. La radiothérapie abdominale totale parfois pratiquée ne peut être utilisée qu’à doses faibles pour ne pas être toxique (irradiation des structures digestives). Ces doses ont une efficacité réduite. Comme dans toute maladie cancéreuse, de nouveaux traitements sont à l’essai (vaccinothérapie, nouvelles molécules de chimiothérapie, etc…). Ces approches sont pour l’instant en évaluation.

12.6 Conclusion
Points forts à retenir : — — — — — — — — Troisième cause de décès par cancer chez la femme en France. Intérêt de l’anatomopathologie, distinction des tumeurs « borderline ». 75 % de diagnostics à un stade avancé. Moins de 20 % de survie à 10 ans tous stades confondus. La chirurgie est indispensable. La réduction tumorale maximale améliore le pronostic. La chimiosensibilité est grande, la chimiothérapie incontournable. Les sels de platine et les taxanes ont permis d’améliorer la survie.

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Chapitre 13 Cancers bronchiques non à petites cellules
Auteurs : M. Gatineau, F. Charlotte, E. Jauffret, M. Riquet, F. Baillet Véritable fléau mondial, en constante progression depuis 50 ans, les cancers bronchiques (CB) sont essentiellement dus au tabac et gardent un pronostic catastrophique malgré les réels progrès réalisés dans la compréhension de la cancérogenèse et ceux faits en thérapeutique ces dernières années.

13.1 Epidémiologie des cancers bronchiques
Quelques chiffres, tirés du Centre Internationale de Recherche sur le Cancer (CIRC), suffisent à donner le vertige. En effet, dans le monde, en l’an 2000, il y a eu : • 10 055 551 nouveaux cas de cancer et Mortalité = 62%

6 208 279 déces par cancer

Concernant les cancers bronchiques, on a relevé : • 1 238 861 nouveaux cas de CB et Mortalité = 89% • 1 103 119 décès liés auxCB

• •

12 % des cancers sont des CB mais les CB sont responsables de 17 % des décès par cancer 73 % sont des hommes, 27 % des femmes → Sex ration mondial = 3/1

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Répartition mondiale : — — — — 38 % en Asie de l’Est 18 % en Europe 16 % en Amérique du Nord 12 % en Europe de L’Est

224 317 nouveaux cas de CB en Europe de l'Ouest

Pour la France les chiffres sont aussi préoccupants : • 26743 nouveaux cas en France en l’an 2000 Mortalité = 89 % • • • 25454 décès dus auxCB 86 % sont des hommes et 14 % des femmes Soit une incidence de : — — 54/100 000 habitants pour les hommes 13/100 000 habitants pour les femmes. Sex ratio = 6/1

A côté des chiffres bruts, des tendances inquiétantes sont enregistrées : • Les données récentes montrent une nette augmentation de la proportion de femmes, conséquence directe de leur entrée massive dans le tabagisme. Aux Etats unis, par exemple, 45 % des nouveaux cas de CB surviennent chez les femmes. Le cancer bronchique est ainsi devenu la première cause de mortalité par cancer chez les femmes en 1987, aux USA, devant le cancer du sein. En France, on devrait assister au même phénomène dans 20 ans. En effet, alors que le tabagisme affichait un sex-ratio homme/femme de 3 voire 4 dans les années 1970, il est désormais de 1 chez les moins de 20 ans. L’incidence des cancers bronchiques a tendance à diminuer chez les hommes dans les pays qui sont entrés historiquement le plus tôt dans le tabagisme (Etats-Unis d’Amérique, GrandeBretagne) en raison des grandes campagnes d’incitation à l’arrêt effectuées depuis trente ans dans ces pays. Cependant l’incidence mondiale devrait encore croître à cause de la proportion de plus en plus grande de fumeurs dans les pays émergeants les plus peuplés comme la Chine et l’Union Indienne où on note près de 50 % de fumeurs dans les populations adultes masculines urbaines.

• •

On distingue deux grands types pronostiques et thérapeutiques de CB : • • les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) : 85 % les cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) : 15 %

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Cette distinction est rendue nécessaire car ces 2 types de cancer ont des caractéristiques totalement différentes (cf. cours CBPC, chapitre 14) : origine, temps de doublement, fréquence des métastases, sensibilité à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Ainsi, les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ont une origine malpighienne, un temps de doublement plus lent de l’ordre de quelques mois, sont peu sensibles aux cytotoxiques, le traitement curatif reposant sur la chirurgie. On distingue trois grands groupes de CBNPC : — — — les carcinomes épidermoïdes : 40 % les adénocarcinomes : 40 % les carcinomes à grandes cellules : 20 %

Leur pronostic global les réunit. Il est effroyable : il n’y a que 10 % des malades en vie à 5 ans.

13.2 Etiologie
Une seule est responsable de 90 % des cancers bronchiques : le tabac.

13.2.1 Tabagisme
— Facteur de risque essentiel suspecté dès le début du siècle et clairement reconnu dans les années 50. — Responsable de : — — — — — — 99 % des cancers épidermoïdes, 95 % des CBPC 90 % des carcinomes à grandes cellules et 70 % des adéno-carcinomes

Plus de 2000 carcinogènes identifiés, dont les hydrocarbones polycycliques (Benzopyrène) et les Nitrosamines. Le risque lié au tabagisme dépend : — — — — — de la durée, de la quantité quotidiennne, du type de tabac de l’âge de début, de l’inhalation ou non.

Le facteur le plus important est la durée : le risque varie comme la puissance 4 de la durée (× 16) ; alors qu’il double si la quantité double. — Le Paquet-Année (PA : nombre de paquets/jour × durée en année) est une représentation pratique mais mauvaise du risque. Par exemple pour 20 PA : un demi-paquet par jour pendant 40 ans est beaucoup plus 191/298

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« risqué » en terme de cancer bronchique qu’un paquet par jour pendant 20 ans. Le risque relatif global est de 15 : fumer augmente de 1500 % le risque de développer un cancer bronchique. Il n’y a pas de valeur seuil en dessous duquel le risque est nul. — L’arrêt du tabac diminue le risque mais ne le ramène jamais au risque du non-fumeur. — On constate une légère diminution du tabagisme chez les plus de 40 ans, mais celui-ci reste constant voire en recrudescence chez les plus jeunes. — Le tabagisme passif augmente le risque de 35 % et serait responsable de 2 à 3000 morts pour cancer bronchique par an aux Etats Unis.

13.2.2 Autres causes
Les autres causes sont secondaires mais certaines expositions professionnelles donnent lieu à une réparation : • Non professionnelles : a. Radiations Ionisantes Naturelles : Essentiellement, le Radon 222 provenant de la dégradation du Radium 226 et de l’Uranium 238. C’est un gaz que l’on trouve dans le sol, les roches, les nappes d’eau souterraines. A concerné autrefois les travailleurs des mines d’uranium. Risque relatif controversé de l’ordre de 1,15. Pollution atmosphérique : vraisemblable, une étude récente montrant une association significative entre le taux de pollution et le taux de cancers bronchiques dans six villes américaines, difficile à quantifier mais probablement faible. Les benzopyrènes, le dioxyde de souffre et les oxydes de fer sont incriminés.

b.

Professionnelles : — 8 causes reconnues donnent lieu à une réparation au titre de maladie professionnelle (cf. tableau 6) avec un délai de prise en charge (durée entre le début de l’exposition professionnelle et le diagnostic) toujours supérieur à 30 ans. — L’amiante est le risque professionnel le plus fréquent. Ses effets se multiplient à ceux du tabac. Toutes les fibres d’amiante sont en cause. Depuis 1996, il n’est plus nécessaire d’apporter une « preuve clinique » d’exposition à l’amiante (asbestose, plaques pleurales bilatérales plus ou moins calcifiées ou plaques péricardiques, pleurésie exsudative, épaississements pleuraux bilatéraux), grâce à la création du tableau 30bis. — D’autres expositions sont reconnues cancérigènes par le CICR mais ne donnent pas lieu à réparation : gaz moutarde, béryllium, Cadmium, silice, cobalt, laines de roche, fibres de verre…

Tableau 6 Expositions professionnelles exposant au risque de cancer bronchique et donnant

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lieu à réparation
Substances responsable Rayonnements ionisants dont Radon Acide chlonique n° tableau délai de prise en charge (années) 30 durée d’exposition minimum (années) précisions

6

tous les métiers exposant de près ou de loin aux rayonnements ionisants liste limitative : fabrication ou conditionnement d’acide chromique ou de chromate de Zinc 10 liste limitative : travaux en cockerie, usine à gaz, fabrication de l’aluminium, fonderie et ramonage liste limitative : travaux de pyrométallurgie, fabrication de pesticides arsenicaux ou d’anhydride arsénieux 10 sauf si lésions bénignes liste limitative : mines d’amiante, travaux de fabrication de matériau à base d’amiante (amiante- ciment, amiante -textile, frein...etc) application ou destruction de produit contenant l’amiante : calorifugeage, déflocage, travaux d’isolation utilisant de l’amiante plus besoin de lésions bénignes associés depuis 1996 (30 bis) liste limitative : grillage de matte de nickel liste limitative : travaux de fabrication de bis(chlorométhyl)ether (85 % CPC)

10 ter

30

Houille

16 bis

30

Arsenic

20 bis et 20 ter

40

Amiante

30et 30 bis (pas de lésions associées)

35

Nickel Oxyde de fer Bis(chlorométhyl)ether

37 ter 44 bis 81

40 30 40

13.3 Biologie du CBNPC
• • • • Le gène K-Ras : des mutations au codon 12 sont retrouvées dans environ 25 % des CBNPC opérés, presque toujours des adénocarcinomes. Ces mutations semblent corrélées à un plus mauvais pronostic. La Protéine c-erbB2 (ou HER2neu) est retrouvée hyper-exprimée dans 30 % des adénocarcinomes. Cette protéine est un récepteur à des facteurs de croissance et favorise la multiplication cellulaire. La protéine Bcl 2, impliquée dans la résistance à l’apoptose, est retrouvée hyper-exprimée dans 25 % des CBNPC. La télomérase est une enzyme responsable de l’allongement des télomères, dont l’activité est

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en général quasiment nulle dans les cellules normales. Elle est fréquemment (> 50 %) retrouvée augmentée dans les CBNPC agressifs (et les CBPC) empêchant ainsi le raccourcissement chromosomique survenant au cours de la division cellulaire et donc l’apoptose. Les protéines suppresseurs de tumeurs : 1. 2. 3. la protéine Rb est modifiée dans 20 à 30 % des CBNPC, responsable d’une activation du cycle cellulaire. La protéine p53 est anormale dans 50 % des CBNPC, protéine responsable de l’apoptose p53-dépendante et de l’arrêt du cycle cellulaire. d’autres anomalies sont relevées : citons les diminutions d’expression des protéines p16 et p15, l’inhibition de la progression du cycle cellulaire, des altérations fréquentes des régions chromosomiques 9p ou 3p.

13.4 Anatomopathologie
13.4.1 Carconome de type épidermoïde
• Lésion précancéreuse La métaplasie malpighienne est le remplacement de l’épithélium bronchique de type respiratoire fait de cellules caliciformes et de cellules ciliées par un épithélium pavimenteux stratifié appelé malpighien. Il ne s’agit pas d’une lésion précancéreuse. Une anomalie de maturation appelée dysplasie peut survenir sur un épithélium métaplasique et est considérée comme une lésion précancéreuse. Elle se caractérise par une désorganisation architecturale et des anomalies cytonucléaires des cellules malpighiennes. On distingue les dysplasies légères, moyennes ou sévères. La dysplasie sévère peut être considérée comme un carcinome in situ (ou intra-épithélial). Dans ce cas, il n’y a pas de rupture de la lame basale et d’infiltration tumorale du chorion. Formes macroscopiques Ce type tumoral se manifeste le plus souvent par un bourgeon endobronchique, proximal facilement accessible par fibroscopie. Il s’agit parfois d’une masse péribronchique proximale par infiltration du tissu pulmonaire avoisinant Les masses pulmonaires périphériques sont beaucoup plus rares. La tumeur peut être excavée en son centre par une nécrose. Dans ce cas elle ne doit pas être confondues cliniquement acec un abcès pulmonaire. Formes histologiques Cette prolifération tumorale rélise des massifs pleins ou excavés par une nécrose centrale. Il sont constitués de cellules de grandes tailles qui ressemblent plus ou moins à des cellules malpighiennes. On retrouve notamment des ponts d’union intercellulaires et une production de kératine par les cellules tumorales sous la forme d’une dyskératose (kératinisation de cellules isolées) ou d’une parakératose (cellule kératinisée à noyau pycnotique). Selon le degré de différenciation, on distingue les tumeurs bien, moyennement et peu différenciées et selon le degré de kératinisation, des formes kératinisantes, non ou peu kératinisantes. Colorations spéciales

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Les techniques par le PAS, le PAS-amylase et le bleu alcian sont négatifs car les cellules tumorales des carcinomes épidermoïdes ne sont pas mucosécrétantes. Diagnostics différentiels — Métastases d’un carcinome épidermoïde : en cas de nodule périphérique, il peut s’agir d’une métastase. Le bilan à la recherche d’une tumeur primitive est facile car correspondant à des sites d’accès facile : tumeurs ORL buccales, œsophage, col utérin. Carcinome à grandes cellules : c’est un carcinome indifférencié non mucosécrétant, non kératinisant. Il n’y a pas de pont d’union entre les cellules tumorales.

13.4.2 Adénocarcinome
• Lésion précancéreuse L’hyperplasie adénomateuse atypique est une forme de lésion précancéreuse que l’on retrouve fréquemment en périphérie des adénocarcinomes. Elle est caractérisée par une hyperplasie avec des anomalies cytonucléaires discrètes des pneumocytes tapissant les parois alvéolaires. Formes macroscopiques Il s’agit soit d’un nodule intra-parenchymateux ou plus rarement d’une masse bronchique proximale. Il existe une forme macroscopique particulière réalisant un aspect pneumonique qui correspond histologiquement à la forme bronchiolo-alvéolaire. Formes histologiques Il existe quatre sous-types architecturaux selon la classification de l’OMS : — — Acineux : Les cellules tumorales forment de petits amas au sein desquels on retrouve de petites cavités. Il existe une stroma-réaction fibreuse. Papillaire : Les cellules tumorales recouvrent des expansions conjonctives en doigt de gant appelées papilles qui sont situées dans des cavités creusées dans des massifs tumoraux. Solide à sécrétion mucineuse : Les cellules tumorales sont disposées en nappes ou en massifs sans agencement particulier dans un stroma fibreux. Bronchiolo-alvéolaire (pur, non-invasif) : Dans cette forme, les cellules tumorales tapissent les parois alvéolaires en respectant l’architecture globale du tissu pulmonaire. Il existe deux formes : localisée, périphérique, d’évolution lente chirurgicale et une forme diffuse bilatérale réalisant un syndrome alvéolaire avec une hypersécrétion de mucus par les cellules tumorales. Il faut préciser qu’une tumeur bronchiolo-alvéolaire comportant une composante invasive, c’est-à-dire caractérisée par la présence d’un foyer fibreux détruisant les parois alvéolaires et contenant des cellules carcinomateuses, doit être considérée comme un sous-type mixte. Mixte : Combinaison de plusieurs sous-types histologiques.

— —

— •

Colorations spéciales et immunohistochimie Les techniques par le PAS, le PAS-amylase et le bleu alcian permettent de mettre en évidence une mucosécrétion dan le cytoplasme des cellules tumorales des adénocarcinomes, ce qui permet de les différencier des carcinomes épidermoïdes qui ne sont pas mucosécrétants. En immunomarquage, les cellules tumorales expriment la cytokératine (CK) 7 mais pas la cy-

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tokératine 20. Diagnostics différentiels — Métastases : en cas de tumeur isolée périphérique, il est souvent difficile de différencier une tumeur primitive d’une métastase. Parfois des signes d’appel et/ou un bilan d’extension permettent de rattacher la tumeur pulmonaire à un site primitif. L’immunomarquage peut être utile pour certains types de métastases : les cellules tumorales des métastases d’adénocarcinomes coliques sont CK7- et CK20+. Les cellules tumorales des carcinomes à cellules claires du rein sont CK7- et CK20-. De plus les cancers primitifs sont TTF-1 positifs (marqueurs spécifiques thyroïdiens et pulmonaires non à petites cellules) Carcinomes à grandes cellules : c’est un carcinome indifférencié non mucosécrétant.

13.5 Stades anatomo-cliniques
Tableau 7 Classification TNM 1997 TNM Tx Description Tumeur ne pouvant être évaluée ou présence de cellules tumorales dans un produit d’expectoration sans tumeur visible en radiologie ou en fibroscopie Absence de tumeur primitive Carcinome in situ Tumeurs ≤ 3 cm entourée par du poumon et de la plèvre Tumeur > 3 cm ou envahissement de la bronche principale à plus de 2 cm de la carène ou envahissement de la plèvre viscérale ou atélectasie ne concernant pas tout le poumon Envahissement de la paroi thoracique, diaphragme, plèvre médiastinale ou du péricarde ou envahissement de la bronche principale à moins de 2 cm de la carène sans l’enbahir ou atélectasie concernant le poumon Envahissement du médiastin, cœur, et gros vaisseaux, trachées, œsophage, vertébres, carène ou autres nodules dans le même lobe ou envahissement pleural ou péricardique Aires ganglionnaires régionales non évaluées Absence de ganglions métastatiques régionaux

T0 Tis T1 T2

T3

T4

Nx N0

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N1 N2 N3 Mx M0 M1

Ganglions métastatiques péribronchiques homolatéraux, hilaires homolatéraux Ganglions métastatiques médiastinaux homolatéraux ou sous carénaires Ganglions métastatiques médiastinaux controlatéraux, hilaires controlatéraux, scalène homo ou controlatéraux, sus claviculaire Présence de métastases viscérales non évaluée Absence de métastases viscérales Présence de métastases viscérales

On regroupe les différents éléments de la classification TMN en stades de valeur pronostiques différentes. Tableau 8 Stades tumoraux Stades IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV TNM T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 N2M0 quel que soit le T T3N1M0 N3M0 quel que soit le T T4M0 quel que soit le N métastases

13.6 Apports de l’examen anatomopathologique
13.6.1 Apport diagnostique
En cas de carcinome épidermoïde, le diagnostic anatomopathologique est le plus souvent réalisé par fibroscopie bronchique ± prélèvements cytologiques (aspiration et brossage bronchiques) en raison du caractère le plus souvent proximal de la tumeur.

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En cas de d’adénocarcinome, le diagnostic peut être réalisé par fibroscopie bronchique ± prélèvements cytologiques (aspiration et brossage bronchiques). Cependant, en raison du caractère périphérique de la tumeur, une ponction ou une biopsie transpariétale à l’aiguille sous contrôle scannographique est souvent nécessaire pour parvenir au diagnostic. Une thoracotomie exploratrice à visée diagnostique est parfois nécessaire en cas d’échec des examens précédemment cités. Un examen extemporané est souvent pratiqué pour s’assurer que les prélèvements ont bien été effectués en zone tumorale.

13.6.2 Apport pronostique
En cours d’intervention chirurgicale pour carcinome épidermoïde, un examen extemporané est pratiqué si la tumeur est proche de la limite de résection bronchique pour s’assurer de l’absence d’envahissement tumoral de cette limite. Après l’intervention chirurgicale, l’étude de la pièce opératoire permet de préciser la taille de la tumeur, l’extension à la plèvre, la topographie et le nombre d’adénopathies tumorales, ce qui permettra d’établir la classification TNM d’intérêt pronostique.

13.7 Circonstances de découverte
• • • • • Le diagnostic est toujours histologique. Tout symptôme thoracique ou extra-thoracique chez un fumeur doit faire évoquer la possibilité d’un cancer bronchique et faire pratiquer : un examen clinique complet, une radiographie thoracique de face et de profil et, en cas d’anomalie, une endoscopie bronchique. 10 à 15 % des CBNPC surviennent chez des non-fumeurs 10 % des CBNPC sont asymptomatiques. Les circonstances sont variables : — Signes thoraciques : • • Respiratoires extension — — — • • • Médiastin Paroi

Signes extra-thoracique : Généraux Métastases Paranéoplasiques

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13.7.1 Signes thoraciques
13.7.1.1 Signes Fonctionnels respiratoires
— Toux persistante ou modification de la toux chez un bronchopathe chronique — Hémoptysie, quelle que soit son abondance — Dyspnée ou majoration de la dyspnée — Infections pulmonaires traînantes ou répétées dans le même territoire

13.7.1.2 Signes fonctionnels témoignant déjà d’une extension
Soit vers le médiastin : — Trachée : dyspnée inspiratoire, toux, wheezing. — Nerf récurrent gauche : dysphonie avec voix bitonale par atteinte du nerf récurrent qui vient « cravater » par en dessous la crosse aortique. — Nerf sympathique : Syndrome de Claude-Bernard-Horner (myosis, ptôsis, énophtalmie) par compression homolatérale. — Nerf phrénique : hoquet ou dyspnée par paralysie d’une hémicoupole diaphragmatique. — Vaisseaux : Syndrome cave supérieur par compression, thrombose ou envahissement de la veine cave supérieure (vertiges, malaises, bourdonnements d’oreille, céphalées, voire obnubilation, bouffissure de la face et des paupières, circulation veineuse collatérale thoracique supérieure, œdème en pèlerine, cyanose du visage et de la partie supérieure du thorax majorée lors de la toux, turgescence jugulaire). — Œsophage : dysphagie de type néoplasique, progressive, aux solides puis aux liquides. — Péricarde : troubles du rythme, péricardite symptomatique ou non. Soit vers la paroi : Le maître-symptôme est la douleur par atteinte de la plèvre pariétale ou la paroi osseuse. Un cas particulier est représenté par le syndrome de Pancoast-Tobias. Le syndrome de Pancoat-Tobias associe dans sa forme typique (Pancoast 1924, Tobias 1932) : • • Une tumeur de l’apex, exceptionnellement bénigne (indispensable) Des signes radiculaires (atteinte du plexus brachial inférieur) : début par une douleur postérieure de l’épaule, puis radiculaires C8 - D1 : des atteintes sensisitives puis motrices avec hypotrophie des loges musculaires (thénar et hypothénar) se voient tardivement. Des signes sympathiques : le syndrome de Claude-Bernard-Horner (ptosis, myosis, énophtalmie) Des signes osseux : une lyse costale de l’arc postérieur des 1ère, 2ème et parfois 3ème côte, d’abord au niveau de l’articulation costo-vertébrale puis s’étendant à toute la

• •

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côte et la vertèbre.

13.7.2 Signes Extra-thoraciques
• • Altération de l’état général (AEG avec amaigrissement, asthénie, anorexie) Tous les signes fonctionnels en rapport avec les métastases : — — — — — • — Ganglionnaires : adénopathies sus-claviculaires Cérébrales : signes neurologiques Osseuses : douleurs, fractures Hépatiques : ictère, douleur Cutanés : nodules sous-cutanés.

Les syndromes paranéoplasiques Hypercalcémie maligne (épidermoïdes) par sécrétion tumorale d’un peptide analogue de la PTH (parathormone). Biologiquement, les phosphatases alcalines sont normales, la phosphorémie basse et la scintigraphie osseuse normale, contrairement aux hypercalcémies des métastases osseuses. — Hippocratisme digital (HD) isolé ou dans le cadre d’une ostéo-arthropathie pneumique hypertrophiante de Pierre-Marie-Bamberger qui associe : • • • • • — — HD : ongle déformé en verre de montre, strié, doigts en baguette de tambour, hypertrophie des doigts, boudinés. Douleurs articulaires inflammatoires au niveau des doigts. Troubles vasomoteurs locaux : cyanose, ondulation, paresthésie Signes radiologiques : aposition péricostée diaphysaire, déminéralisation emphysaire. Essentiellement dans les CBNPC (80 %) notamment les épidermoïdes (75 %). Autres causes : fibrose pulmonaire et suppuration pulmonaire profonde surtout.

Embolies pulmonaires et phlébites récidivantes (épidermoïdes) Manifestations dermatologiques : Acanthosis Nigricans (adénocarcinome), dermatomyosite.

13.8 Diagnostic
Evoqué sur des données anamnestiques et cliniques, le diagnostic est toujours histologique et la démarche diagnostique doit répondre à deux questions : 1/ est-ce un cancer ? 2/ le patient est-il opérable ? Le diagnostic doit être évoqué devant les anomalies cliniques sus-citées chez un fumeur et faire pratiquer en premier lieu trois examens clés :

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1. 2. 3.

Des radiographies de thorax face-profil (RT). Un scanner thoracique (avec des coupes hépatiques et surrénaliennes) si anomalies sur la RT ou signes cliniques évocateurs. Une endoscopie bronchique.

13.8.1 Examen clinique
— — Le plus souvent normal. L’interrogatoire évalue l’intoxication tabagique, les antécédents pulmonaires, l’état général (index de Karnofsky, Performance Status et perte de poids). L’examen physique recherche tous les signes précités, notamment ceux témoignant d’une atteinte loco-régionale ou métastatique (examen neurologique, adénopathies surtout sus-claviculaires, douleurs osseuses,…)

13.8.2 Les radiographies pulmonaires de face et de profil
Le plus souvent anormales, elles permettent de détecter • une opacité hilaire ou juxtahilaire : dense, homogène, à limite externe arrondie et nette ou au contraire floue avec des prolongements « en patte de crabe » dans le parenchyme, et à limite interne confondue avec le médiastin. Parfois associée à des troubles de ventilation ou des adénopathies satellites intrabronchiques ou latérotrachéales. une opacité systématisée, liée à des atélectasies par trouble de ventilation : dense, homogène, classiquement triangulaire à base externe, rétractile (attraction du médiastin et de la coupole diaphragmatique, pincement costal), segmentaire ou lobaire, voire pulmonaire. Parfois c’est une hyperclarté systématisée, liée à une sténose bronchique à clapet réalisant un emphysème obstructif, stade fugace avant l’obstruction complète. une opacité arrondie périphérique, dense, homogène souvent à contours irréguliers, spiculés : la taille (plus de 4 cm) et surtout l’évolutivité sont des facteurs capitaux d’orientation vers un diagnostic de cancer d’où l’importance de l’obtention de clichés anciens. une image excavée, par nécrose intratumorale, surtout dans les cancers épidermoïdes, (importance de l'épaisseur et de l'irrégularité de la paroi endocavitaire en faveur du diagnostic de cancer) ou par suppuration pulmonaire liée à une sténose bronchique. divers : épanchements pleuraux, opacité alvéolaire, ascension de coupole, lyse costale (analyse complète du cliché thoracique), déplacement ou élargissement du médiastin.

• • •

Parfois le cliché thoracique est normal mais il faut savoir pousser les investigations chez les sujets symptomatiques (TDM).

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13.8.3 Le scanner thoracique
Examen clé, il permet : • • • de préciser la taille et la localisation de la tumeur ainsi que ses rapports avec les structures voisines, de rechercher des adénopathies médiastinales de rechercher une autre localisation pulmonaire, hépatique ou surrénalienne.

L’IRM thoracique n’est pas réalisée sauf dans des cas très particuliers : évaluation des rapports tumeur-aorte/cœur, tumeurs de l’Apex, suspicion d’atteintes vertébrales de contact.

13.8.4 La fibroscopie bronchique
La fibroscopie bronchique est le troisième examen clé. Elle est fréquemment normale (50 %). C’est dans les formes proximales qu’elle donne les meilleurs résultats. On peut voir : 1. 2. 3. 4. 5. • • • • des bourgeons endobronchiques, irréguliers, fragiles, saignant au contact ; une sténose irrégulière ; une compression extrinsèque ; un élargissement d’un éperon ; une infiltration de la muqueuse. En pratique, toutes les lésions doivent être biopsiées, ainsi que l’éperon d’amont, en règle lobaire voire trachéal (carène). Des brossages dirigés, des biopsies distales, voire transbronchiques sont discutés selon les cas : absence de lésion visible ou sténose circonférencielle, recherche de lymphangite carcinomateuse. Dans tous les cas, les aspirations bronchiques seront analysées en cytologie. Si les prélèvements sont non contributifs et la fibroscopie évocatrice, il faut refaire immédiatement une fibroscopie. Dans les opacités périphériques, le rendement est moins bon mais des brossages ou biopsies distales dirigées sous amplificateur de brillance donnent des résultats positifs dans deux tiers des cas. Toutefois, il ne faut pas oublier que le diagnostic de certitude est exclusivement histologique et que les brossages ou les aspirations n’apportent que des résultats cytologiques qui peuvent s’avérer suffisants dans un contexte évocateur.

Inversement, si la fibroscopie est normale, tout dépend de la clinique et du TDM :

13.8.5 Au terme du bilan, deux situations sont possibles
a. Soit le diagnostic histologique est obtenu et on poursuit le bilan fonctionnel et d’extension pour répondre à la deuxième question : le patient est-il opérable ?

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b.

Soit le diagnostic n’est pas fait : • parfois (en cas de faible probabilité maligne, patient à l’état précaire) une surveillance stricte tous les 2 mois est licite afin de juger de l’évolutivité en cas de petit nodule pulmonaire. Sinon, dans la plupart des cas, il faut poursuivre les investigations afin de répondre à la première question : est-ce un cancer ? : il y a en fait deux situations distinctes selon que le patient est opérable ou non : il faut donc faire le bilan d’opérabilité à la fois de la tumeur (extension) et du patient (fonctionnel). — Si le patient est opérable (bilans fonctionnel et d’extension compatibles) alors un geste chirurgical d’exérèse carcinologique s’impose, le plus souvent par thoracotomie diagnostic et thérapeutique, parfois vidéo chirurgie. Si le patient est inopérable (bilans fonctionnel ou d’extension incompatibles), il faut obtenir le diagnostic en réalisant : 1. Une ponction pulmonaire transthoracique sous scanner : n’est proposée qu’aux patients inopérables pour lesquels le diagnostic histologique par endoscopie n’a pas été obtenu. En effet, si la spécificité est excellente (proche de 100 %). Sa sensibilité n’est que de 80 à 90 % : un résultat négatif laisserait échapper 10 à 20 % de cancers. Ce résultat est inacceptable et n’évite pas la thoracotomie exploratrice chez un patient opérable. Une médiastinoscopie, en cas d’atteinte médiastinale. En fait elle est rarement diagnostique, sauf lors de formes essentiellement médiastinales (CBPC), non opérables et à exploration endobronchique négative (c’est-à-dire : pas de diagnostic). Elle est surtout utilisée pour le bilan d’extension lorsqu’il existe un doute à propos d’une adénopathie en vue d’un traitement chirurgical curateur (tumeur d’un côté et ganglion suspect de l’autre par exemple). Ponction d’une métastase accessible : adénopathie, métastases cérébrales, cutanées, osseuses.

2.

3.

Place des marqueurs tumoraux : — — — ACE : Antigène Carcino-Embryonnaire, NSE : Neurone Specific Enolase (en faveur CBPC), Cyfra 21.1 (en faveur CBNPC épidermoïde)

Leur rôle n’est jamais diagnostique. Ils sont parfois utiles dans le suivi de l’évolution (NSE et CBPC surtout). Rarement réalisés en pratiques.

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13.9 Bilan d’évaluation : extension, opérabilité
13.9.1 Bilan d’extension : il comporte deux volets
13.9.1.1 Locorégional
— Clinique : recherche une atteinte médiastinale, des adénopathies, des douleurs osseuses. — Radiographie pulmonaire et TDM thoracique apprécient l’extension locorégionale. — Une médiastinoscopie permet parfois de lever le doute sur une atteinte ganglionnaire médiastinale controlatérale à la tumeur et contre indiquant la chirurgie thoracique. — Fibroscopie bronchique : extension locale (éperons ++). — Fibroscopie œsophagienne que si dysphagie ou tumeur trachéale infiltrative. — Examen ORL au moindre doute. — ECG et échographie cardiaque si suspicion péricardite. — Ponction pleurale et Biopsie pleurale en cas de pleurésie.

13.9.1.2 Extension à distance : les métastases
— Clinique : douleurs osseuses, signes neurologiques, ictère. — Scanner abdominal : peut être remplacé par l’échographie abdominale et des coupes surrénaliennes lors du TDM thoracique à la recherche de métastases hépatiques et surrénaliennes. — Scanner cérébral : systématique (certaines équipes ne le font aux cancers épidermoïdes que s’il existe des symptômes). — Scintigraphie osseuse : seulement si signes (douleur, hypercalcémie). — Biopsie ostéomédullaire : très facultatif même pour les CBPC en dehors de protocole d’étude thérapeutique

13.9.2 Bilan d’opérabilité
Le terrain : parmi les facteurs pronostiques, l’indice de Karnofsky est un indice pronostique majeur (péjoratif quand < 70 %) ; de même que la perte de poids. Sur ces terrains fragilisés (tabac, parfois alcool), il faut rechercher et traiter les tares associées, foyers infectieux dentaires, ORL, diabète, insuffisance rénale, insuffisance hépatique. L’âge n’est pas à lui seul une contre indication chirurgicale. Exploration fonctionnelle respiratoire : le VEMS prévisible post-opératoire doit être supérieur à 30 % de la théorique (environ 1000 mL) dans des conditions optimales, avec gaz du sang. La scintigraphie pulmonaire de perfusion est souvent utile afin d’évaluer au mieux le VEMS post-opératoire : c’est parfois du côté du cancer que se situe la perte fonctionnelle maximum).

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Bilan fonctionnel cardiaque : ECG, échographie selon symptômes. Au terme de ce bilan, on classe la tumeur selon la classification internationale TNM (cf. tableau 7 page 196). Cette classification est regroupée en stades qui sont beaucoup plus souvent utilisés pour guider le traitement et évaluer le pronostic (cf. tableau 8 page 197). Cette classification repose en fait sur l’opérabilité des patients : en effet la pierre angulaire du traitement curateur reste la chirurgie : seuls les patients opérés ont un espoir de guérison important. La barrière théorique chirurgicale se situe au delà des stades IIIa. — — — Les stades I, II, IIIa sont opérables et doivent l’être si le terrain le permet. Les stades IIIb doivent être discutés au cas par cas. Les IV sont inopérables

Les stades IIIa et IIIb peuvent bénéficier de traitements néo-adjuvants.

13.10 Evolution, pronostic
Le pronostic global est effroyable : de l’ordre de 10 % de survie à 5 ans avec, il faut bien le dire, peu de progrès en 20 ans. Il est ainsi devenu la 1ère cause de mortalité chez les hommes de plus de 50 ans aux USA. Cette survie dépend essentiellement : 1. 2. 3. 4. Du stade de la maladie (T : tumeur et N : ganglion) De l’état général du patient De l’âge du patient Du traitement qui a pu être appliqué (lequel dépend de 1, 2 et 3.) Tableau 9 Survie post-chirurgical selon stade Stades I II III Survies à 5ans 60 à 70 30 à 40 10 à 15

Globalement 25 % des malades sont opérés et 25 % des opérés sont en vie à 5 ans. Les autres facteurs de bon pronostic sont inconstamment retrouvés : — — — — — CYFRA 21.1 bas Absence de métastases hépatiques. Sexe féminin. Absence de néo-angiogénèse importante. Absence de mutation dans les gènes K-RAS.

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Les facteurs pronostiques résultent d’analyse statistique de nombreuses variables. Les deux tiers des patients ont déjà une tumeur inopérable lors du diagnostic. La survie spontanée moyenne est de 3 à 6 mois pour les CBNPC métastatiques. Tableau 10 Survie globale selon traitements possibles Pour 100 malades porteurs de CBNPC on a : 10 métastasés d’emblée traités par chimiothérapie 25 malades opérésa ± radiothérapie 65 traités par radiothérapieb ± chimio Total
a. 25 % en vie à 5 ans b. 5 % en vie à 5 ans (plus pour certaines radio-chimio simultanées)

Survies à 5 ans ≈0% ≈ 6,5 % ≈ 3,5 % ≈ 10 pour 100

13.11 Traitement
13.11.1 Principes
Il y a globalement trois armes thérapeutiques spécifiques pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules : la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.

13.11.1.1 Chirurgie
Trois types : 1. 2. 3. lobectomie (exérèse d’un lobe pulmonaire), voire bilobectomie, pneumonectomie, « Wedge resection » (résection atypique péritumorale réalisée quand l’état respiratoire est limite).

Dans tous les cas la chirurgie doit comprendre un curage ganglionnaire. La chirurgie ne doit être envisagée que dans un but curateur, d’où une extrême rigueur dans les indications. Les complications sont importantes (VEMS -20 % dans les lobectomies, dans les pneumonectomies -50 %), voire fatales (1 à 3 % dans les lobectomies ; 5 à 8 % dans les pneumonectomies, chez les patients de plus de 70 ans). En fait, seul un patient sur quatre sera opéré.

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13.11.1.2 Radiothérapie
La dose administrée doit être au moins égale à 60 Gray (Gy) en cas de lésions macroscopiques (sur la tumeur et les adénopathies) et de 45 Gy sur le médiastin supérieur et moyen. Elle se fait classiquement en une séance de 2 Gy par jour, cinq jours par semaine pendant 6 semaines (soit 30 séances sur 6 semaines). Appliquée aux malades inopérables, non métastasés d’emblée, elle ne donne qu’une survie d’environ 5 % à 5 ans. En post opératoire en cas de N+ médiastinal on utilise habituellement une dose de 45-50 Gy. De nouvelles modalités de radiothérapie se sont développées comportant notamment : radiothérapie hyperfractionnée c’est-à-dire avec plusieurs séances par jour avec une dose moindre à chaque séance, radiothérapie conformationnelle (en trois dimensions), radiothérapie en association, concomitante, à la chimiothérapie. Le but est à chaque fois d’augmenter la dose ou l’effet biologique sur la tumeur et/ou de diminuer les effets secondaires sur le tissu non tumoral.

13.11.1.3 Chimiothérapie
Elle est de nécessité dans les formes métastasées pour son action sur les symptômes et sur la survie (quelques mois). Dans les formes localisées opérables d’emblée son utilité n’est pas démontrée. Par contre elle est utile en association avec la radiothérapie dans les formes inopérables d’emblée. Certaines de ces formes peuvent d’ailleurs devenir opérables secondairement. De nombreux produits sont utilisés : les traitements associent le plus souvent 2, 3 ou 4 drogues avec le plus souvent des médicaments appartenant à la famille des sels de platine. Cependant il est désormais possible, grâce aux nouvelles molécules, d’utiliser des associations sans ces sels de platine • Le traitement symptomatique est un volet fondamental de la prise en charge globale des patients atteints de cancers, particulièrement pulmonaires, dans la mesure où ceux-ci sont pour la plupart incurables. La prise en charge de la douleur, l’oxygénothérapie, le support nutritionnel, le soutien psychologique, l’aide sociale font partie intégrante du traitement au même titre que des traitements comme le laser ou la curiethérapie à haut débit de dose endobronchique, la cryothérapie ou les prothèses endobronchiques. Ce sont des traitements essentiellement palliatifs essentiels (parfois curatif pour la curiethérapie dans les cancers in situ ou les recoupes bronchiques envahies).

13.11.2 Indications
13.11.2.1 « Opérable »
Stades I, II, IIIa C’est-à-dire patient et tumeur opérables : ils doivent être opérés et de façon complète, soit lobectomie et curage ganglionnaire, soit pneumonectomie et curage ganglionnaire. Les résections atypiques ne sont faites que si la fonction ventilatoire est limite. En cas de N+ médiastinal une radiothérapie post opératoire est en général indiquée car elle réduit la fréquence des récidives locorégionales avec un certain gain possible en matière de survie globa-

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le. Les IIIa peuvent bénéficier d’un traitement néo-adjuvant.

13.11.2.2 « Inopérable »
Stades I, II, IIIa : chez un patient en mauvais état général ou ayant une fonction ventilatoire limite : on discutera une radiothérapie ± une chimiothérapie, voire une chimiothérapie seule ou une abstention de traitement spécifique. Stades IIIb : localement avancé. Association de chimiothérapie et de radiothérapie soit en même temps (concomitant), soit décalés dans le temps (séquentielle ou alternée). La chimiothérapie est en général à base de sels de platine et la radiothérapie est utilisée seule si l’état général ne permet pas la chimiothérapie. Certains bons répondeurs peuvent être proposés à la chirurgie. Stades IV : métastatique. La chimiothérapie prolonge la survie de quelques mois, mais surtout améliore la qualité de vie des patients en diminuant les symptômes et les journées d’hospitalisation et également le coût du traitement pour la société. Elle ne se conçoit que si l’état général est satisfaisant (patient assez autonome et ambulatoire). Cette chimiothérapie est essentiellement faite de 2 ou 3 médicaments dont le plus souvent un de sels de platine mais les nouvelles molécules permettent de se passer des sels de platine.

13.11.3 Traitements symptomatiques
Aussi importants que les précédents : 90 % des patients vont décéder dans les 5 ans. — Lutte contre la douleur indispensable. Il n’est pas concevable de souffrir avec les moyens à notre disposition : • • • • — — — — — — — Radiothérapie antalgique des lésions osseuses, Morphine (en sous-cutané ou per os, Moscontin® ou Skenan®), Rivotril®, voire Laroxyl® dans les douleurs neurogènes. Soutien psychologique, anxiolytiques, anti-dépresseurs.

Désobstruction bronchique (laser, cryothérapie, curiethérapie à haut débit de dose). Soutien psychologique. Vomissements ou nausées (Antiémétiques avec les sétrons : inhibiteurs des récepteurs 5HT3 à la sérotonine : Kytril®, Zophren®, Navoban® mais aussi les corticoïdes en association) Hypercalcémie (Clastoban, Aredia en plus de l’hydratation et des diurétiques). Syndrome cave supérieur : corticoïdes, anticoagulants, radiothérapie voire prothèse endovasculaire. Dispositifs d’injections intraveineuses implantables de type « Port-à-cath® » Lésions cérébrales : radiothérapie, corticoïdes.

Enfin la chimiothérapie dans les formes avancées inopérables fait partie intégrante du traitement palliatif

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Traitements des cancers bronchiques non à petites cellules STADE I/II VEMS prévisible supérieur à 1 litre STADE IIIa VEMS prévisible supérieur à 1 litre STADE IIIb VEMS prévisible supérieur à 1 litre

STADE IV

Rôle d’un traitement néo-adjuvant (chimio ou radiochimio) ? Chirurgie Chirurgie

Rôle d’un traitement néo-adjuvant (chimio ou radio chimio) ? Chimiothérapie Radiothérapie et Chimiothérapie

Rôle de la chimiothérapie et de la radiothérapie adjuvante ? Radiothérapie pour N+ médiastinaux Place de la chirurgie dans les formes devenues opérables ?

Traitement symptômatique

13.12 Conclusion en 10 points clés
26 000 cancers bronchiques/an 85 % non à petites cellules Tabac Femme Symptôme + fumeur = RP Bilan opérabilité/extension : opérable ? Radiothérapie Chimiothérapie (sels de platine) Traitement symptomatique 10 % à 5 ans globalement.

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Chapitre 14 Cancers bronchiques à petites cellules
Auteurs : M. Gatineau, E. Jauffret Les cancers bronchiques sont la première cause de décès par cancer dans le monde. Ils sont responsables de 17 % des 6,2 millions de décès imputable à un cancer dans le monde en l’an 2000 (selon l’Association Internationale de Recherche sur le Cancer). Voir la section « Epidémiologie des cancers bronchiques » page 189. Parmi les différents types de cancer bronchique on distingue le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) qui représente 15 à 20 % de l’ensemble des cancers bronchiques. Le CBPC se différencie des autres cancers bronchiques par un ensemble de caractéristiques : — — — — — Tumeur d’origine neuro-endocrine. Un temps de doublement extrêmement rapide de l’ordre de 30 jours. Un pouvoir métastatique très important, par voie lymphatique et sanguine, rendant inutile une approche thérapeutique chirurgicale. Une très grande sensibilité à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Une forte probabilité de rechute.

Ce sont ces caractéristiques qui font l’originalité de ces cancers et les classent à part parmi les autres cancers bronchiques.

14.1 Epidémiologie
Le CBPC représente 15 à 20 % de l’ensemble des cancers bronchiques primitifs. Il existe une diminution de l’incidence depuis quelques années, essentiellement liée aux progrès en anatomopathologie. En effet, l’utilisation systématique de l’immuno-histochimie (utilisation d’anticorps spécifiques pour différents types de cancers bronchiques) a permis de reclasser certains CBPC en CBNPC. Il y a en France 5000 nouveaux cas par an, dont deux tiers sont déjà métastatiques au moment du diagnostic. C’est le cancer bronchique le plus directement lié au tabagisme (95 %) après le cancer épidermoïde

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(99 %). Les autres causes impliquées dans le développement du CBPC sont les mêmes que pour le CBNPC (voir cours CBNPC) et donc éventuellement reconnues dans le tableau des maladies professionnelles. Le sexe-ratio ne se distingue pas des autres cancers bronchiques (3 hommes pour 1 femme) mais, comme pour les CBNPC, ce rapport devrait tendre vers 1, à mesure que le tabagisme des femmes sera égal à celui des hommes. L’âge moyen au moment du diagnostic est entre 50 et 60 ans.

14.2 Anatomopathologie
14.2.1 Rappel histologique
Les cancers bronchiques à petites cellules (CPC) sont des tumeurs développées à partir des cellules neuroendocrines qui sont dispersées à l’état normal dans tout l’épithélium bronchique.

14.2.2 Formes macroscopiques
Il s’agit de tumeurs à développement proximal, hilaires avec extension médiastinopulmonaire. Beaucoup plus rarement elles se présentent sous la forme d’un nodule pulmonaire périphérique. Le CPC hilaire se développe à partir de la muqueuse des troncs bronchiques et s’étend le long des axes bronchiques de façon hilifuge, infiltrant les parois avec rétrécissement irrégulier des lumières. Il envahit les ganglions lobaires, hilaires et médiastinaux. Cette extension explique l’élargissement des éperons bronchiques et les aspects de compression extrinsèque observés lors de l’endoscopie. Le CPC périphérique est de type nodulaire. Il tend à combler les espaces alvéolaires sans entraîner de lésions septales. A la coupe, les tumeurs sont blanchâtres et très friables en raison d’un stroma fibreux très grêle.

14.2.3 Définition histologique des CPC
Critères histologiques, histochimiques, immunohistochimiques et ultrastructuraux des CBPC définis par l’OMS (1999) • • • • • • Nappes de petites cellules sans architecture endocrinoïde Cytoplasme étroit Chromatine finement granuleuse Nucléoles non visibles Index mitotique élevé Coloration de Grimelius positive

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• •

Immunohistochimie : chromogranine +, synaptophysine+ Microscopie électronique : grains neuroendocrines intracytoplasmiques

14.2.4 Place des CBPC dans la classification de l’OMS (1999)
Les CPC ne doivent pas être confondus avec les autres tumeurs neuroendocrines : carcinomes neuroendocrines à grandes cellules ou carcinoïdes typiques et atypiques. Classification OMS simplifiée 1. 2. 3. 4. Carcinome épidermoïde Carcinome à petites cellules • Variante : CPC composite : CPC + CBNPC Adénocarcinome Carcinome à grandes cellules • • 5. Variante : Carcinome neuroendocrine à grandes cellules (CNEGC) : Architecture endocrinoïde, chromatine claire, marqueurs neuroendocrines positifs Variante : CNEGC composite : CNEGC + adénocarcinome ou carcinome épidermoïde. Un CNEGC avec composante de CPC est considéré comme un CPC. Carcinoïde typique : mitoses<2/10 champs (G=×400), pas de nécrose, absence de pléomorphisme des noyaux (5 à 15 % de métastases ganglionnaires). Carcinoïde atypique : 2<mitoses<10/10 champs (G=400), nécrose focale, pléomorphisme des noyaux (40 à 50 % de métastases ganglionnaires, 20 % métastases à distance).

Tumeurs carcinoïdes • •

14.2.5 Diagnostics différentiels des CPC
1. 2. 3. 4. Carcinomes épidermoïdes ou adénocarcinomes peu différenciés : les marqueurs neuroendocrines sont négatifs. Carcinomes à grandes cellules : c’est un carcinome indifférencié non mucosécrétant, non kératinisant. Il n’y a pas de pont d’union entre les cellules tumorales. Les marqueurs neuroendocrines sont négatifs. Carcinome neuroendocrine à grandes cellules : à la différence des CPC l’architecture est endocrinoïde et les noyaux contiennent une chromatine claire. Lymphomes : les lymphomes expriment l’antigène commun leucocytaire mais pas les marqueurs neuroendocrines ni la cytokératine (marqueur des cellules épithéliales).

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14.2.6 Stades anatomocliniques
A la différence des CBNPC, la classification TNM est généralement utilisée, car la chirurgie n’a pas de place dans le traitement des CBPC. On distingue les formes limitées au thorax (susceptible de bénéficier d’un traitement local, la radiothérapie) et les formes disséminées (où le traitement local n’a pas d’intérêt). Cette classification repose en fait sur la possibilité technique de réaliser une radiothérapie ou non : • Stade limité au thorax (1/3 des cas) : Tumeur limitée au thorax avec adénopathie hilaire homolatérale, adénopathies médiastinale homo- ou controlatérales, adénopathies sus-claviculaires homo- ou controlatérales. L’ensemble des lésions peut être pris dans un seul champ de radiothérapie. Le traitement repose sur l’association radio-chimiothérapie. Formes disséminées (2/3 des cas) : Lésions hilaires ou pulmonaires bilatérales, envahissement pleural et/ou métastases. Le traitement repose sur la chimiothérapie seule.

14.2.7 Apport de l’anatomopathologie
• Apport diagnostique : en cas de CPC médiastinopulmonaire, le diagnostic anatomopathologique est le plus souvent réalisé par fibroscopie plus rarement par médiastinoscopie ou biopsie ganglionnaire périphérique. En raison de l’absence fréquente de bourgeon tumoral, l’endoscopie bronchique doit comporter de multiples biopsies étagées et être associée à des prélèvements cytologiques (aspiration et brossage bronchiques). Une thoracotomie ou une vidéochirurgie exploratrice à visée diagnostique est parfois nécessaire en cas d’échec des examens précédemment cités. Un examen extemporané est souvent pratiqué pour s’assurer que les prélèvements ont bien été effectués en zone tumorale. Apport pronostique : la place de la chirurgie est limitée dans ce type de tumeur mais en cas d’intervention chirurgicale généralement dans les formes localisées, l’étude de la pièce opératoire permet de préciser la taille de la tumeur, l’extension à la plèvre, la topographie et le nombre d’adénopathies tumorales, ce qui permettra d’établir le stade anatomoclinique. L’analyse anatomopathologique permettra également de préciser les effets sur la tumeur d’une éventuelle chimio- ou radiothérapie première (nécrose tumorale, fibrose).

14.3 Eléments de biologie tumorale
Dans un tissu sain, la destruction cellulaire naturelle est équilibrée par la prolifération cellulaire de façon à assurer un renouvellement équilibré. Au cours du processus tumoral, cet équilibre est rompu : la prolifération cellulaire dépasse les besoins du renouvellement. On admet que ce déséquilibre est dû :

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• •

soit à une activation d’oncogène (gène codant pour une protéine favorisant la prolifération cellulaire), soit à une inhibition d’anti-oncogène (gène codant pour une protéine régulant négativement la prolifération cellulaire).

Un certain nombre d’anomalies chromosomiques ont été mises en évidence par les études cytogénétiques. Trois zones sont particulièrement fréquemment atteintes et contiennent la séquence d’un gène impliqué dans le contrôle négatif de la prolifération. 1. 2. 3. Délétion du chromosome 3p, retrouvé dans 90 % des CBPC et où se situe le gène FHIT codant pour une protéine dont le rôle n’est pas bien connu, mais impliqué dans la réplication Délétion du chromosome 13q, porteur du gène de susceptibilité au rétinoblastome (Rb), anomalie trouvée dans 90 % des CBPC. Le gène Rb code pour une protéine Rb régulant négativement le cycle cellulaire. Altérations du chromosome 17q, siège du gène codant pour la protéine p53. Cette protéine aux multiples facette à un rôle majeur dans la régulation du cycle cellulaire (arrêt du cycle), dans la réparation des lésions de l’ADN et dans l’apoptose. Elle est présentes dans 90 % des CBPC.

A côté des anomalies cytogénétiques, on trouve en immunohistochimie (IHC) : 1. 2. 3. 4. 5. Une hyper expression de la protéine oncogénique c-myc. Une réactivation de l’activité télomérasique. Une absence d’expression de la protéine Rb Une hyperexpression de la protéine p53 (les mutations du gène inactivent la protéine p53 mais la rendent stable, permettant sa visualisation en IHC). L’expression de facteurs de croissance par la cellule tumorale et de leurs récepteurs sur la cellule tumorale, créant ainsi une boucle de croissance autocrine, comme par exemple, le GRP (Gastrin-Related Peptide) et l’IGF I et II (Insulin-like Grouth Factor).

14.4 Diagnostic : il est toujours histologique
14.4.1 Circonstance de découverte
Tous les signes décrits pour les CBNPC peuvent se rencontrer dans le CBPC. Cependant, les caractéristiques de cette tumeur font que deux points lui sont particuliers : • • La rapidité d’évolution et le siège tumoral « central » donnant volontiers un tableau bruyant marqué par l’importance de signes fonctionnels et généraux, la découverte systématique par radiographie étant très rare. La fréquence des syndromes paranéoplasiques

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Ainsi, comme pour le CBNPC on trouve des : 1. 2. Signes fonctionnels respiratoires : particulièrement importants avec fréquence du wheezing, de la toux, de la dyspnée, des douleurs. Signes fonctionnels d’atteinte médiastinale : souvent au premier plan en raison de la localisation préférentielle centrale ou médiastinale de ces tumeurs. Tous les signes décrits pour les CBNPC sont possibles notamment : dysphonie et toux bitonale (récurrent gauche et trachée), dysphagie (œsophage), hoquet (nerf phrénique) et surtout syndrome cave supérieur (SCS). Le syndrome cave supérieur • • • • • Installation progressive, rapide. 15 % des CBPC. 50 à 80 % des SCS sont dû à un cancer bronchique. Au début vertiges, malaise au relevé de la tête, bourdonnements d’oreilles. Puis bouffissure du visage (matin++) et empâtement des creux sus-claviculaires. A un stade évolué : — Cyanose de la face et de la partie supérieure du thorax, aspect violacé des lèvres, des lobes d’oreilles, du nez, augmentant à la toux. — Œdème en pèlerine : œdème de la face, du cou, de la partie supérieure du thorax et des membres supérieurs. — Turgescence des jugulaires, circulation veineuse collatérale de la partie supérieure et médiane du thorax. — Majoration des signes du début avec céphalées, troubles visuels, somnolence.

3. 4.

Les signes fonctionnels d’atteinte pariétale sont plus rares, la tumeur étant rarement périphérique. Les signes extra-thoraciques sont également fréquents : — — Soit signes généraux (cf. cours CBNPC, chapitre 13) Soit des signes d’atteinte métastatique (20 %). Deux patients sur trois ont déjà une forme métastatique au moment du diagnostic. Ce sont : — Os (40 %) : douleurs, fractures spontanées, — Foie (25 %) : ictère, douleur de l’hypochrondre droit, — Médullaire (30 %) : pâleur, asthénie, malaise, purpura, infection. — Central (20 %) : signes neurologiques, céphalées, vomissements, crise comitiale. — Surrénales (20 %) : douleurs lombaires.

5.

Les syndromes paranéoplasiques sont très fréquents dans le CBPC (15 à 20 %)

Définition : il s’agit de la survenue de signes cliniques, biologiques ou radiologiques au cours de l’évolution d’un cancer mais qui sont indépendants du processus métastatique (c’est-à-dire non lié à un phénomène physique d’envahissement ou de compression par le cancer). Aucun syndrome paranéoplasique n’est spécifique d’un cancer particulier mais leur fréquence est nettement plus élevée dans les CBPC. Le mécanisme de survenue implique généralement : • • soit une sécrétion par la tumeur d’un peptide agissant à distance. soit par une réaction auto-immune (similarité d’antigènes tumoraux et d’antigènes normaux).

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Les syndromes paranéoplasiques sont très nombreux (cf. tableau 11).

14.4.2 Principaux syndromes paranéoplasiques
Tableau 11 Principaux syndromes paranéoplasiques observés dans les cancers bronchiques Syndromes généraux Fièvre (non infectieuse) Anorexie, amaigrissement Endocardite aseptique Syndromes hématologiques Hyperleucocytose neutrophile Hyperéosinophilie Thrombocytémie CIVD Syndromes musculaires Polymyosite Dermatopolymyosite Syndromes endocriniens Hypercalcémie Hyperglycémie Gynécomastie Syndrome de Schwartz-Bartter Syndrome de Cushing Hyperthyroïdie Syndromes rénaux Syndrome néphrotique Glomérulonéphrite

Syndromes ostéo-articulaires Hippocratisme digital Ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre-Marie-Bamberger Hypercalcémie Syndromes cutanés Acanthosis nigricans Thrombophlébites récidivantes migratrices Ichthyose acquise Vascularite

Syndromes neurologiques Polynévrite de Wyburn-Masson Neuropathie de Denny-Brown Syndrome de Lambert-Eaton Dégénérescence cérébelleuse rétinienne Syndrome des Auto-Ac anti-HU

14.4.2.1 Syndromes endocriniens
Le syndrome de Schwartz-Bartter — par sécrétion inappropriée d’ADH (Anti-Diuretic Hormone) : si ADH — 50 % des patients atteints de CBPC ont un taux élevé d’ADH, généralement asymptomatique. — 1 à 5 % ont des signes : — neurologiques : troubles de la vigilance, confusion, épilepsie voire coma en cas d’installation rapide — biologiques : hyponatrémie, et augmentation de l’osmolalité urinaire le traitement repose sur la restriction hydrique et surtout la chimiothérapie.

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Le syndrome de Cushing — par sécrétion d’ACTH par la tumeur ou d’un de ces précurseurs (pro-ACTH, pro-opiomélanocortine). — surtout présent dans les carcinoïdes bronchiques. — 1à 5 % des CBPC. — les signes sont ceux d’une maladie de Cushing, mais plus frustes : — asthénie, amyotrophie, perte de poids, œdèmes des membres inférieurs, HTA, mélanodermie. — biologiquement : hyperglycémie, alcalose, hypokaliémie. — mauvais pronostic, notamment du fait d’une plus grande probabilité d’infection et de la mauvaise sensibilité de la tumeur à la chimiothérapie. — traitement : souvent peu amélioré par la chimiothérapie, il fait aussi appel à l’aminoglutéthimide, le Ketoconazole ou la métopyrone, voire la « suppression » des surrénales (chirurgie ou embolisation artérielle). L’hypercalcémie, plus souvent dans les cancers épidermoïdes, (cf. cours CBNPC).

14.4.2.2 Syndromes neurologiques
Les caractéristiques de ces syndromes sont particulières : — assez rares, moins de 5 % des patients atteints de CBPC, — les troubles neurologiques sont en fait le plus souvent liés à une hyponatrémie (si ADH), — en général, lié à une réaction auto-immune (réactivité croisée entre les épitopes tumoraux et du tissu nerveux), — les signes neurologiques peuvent précéder l’apparition de la tumeur ou sa rechute, parfois de plusieurs mois voire années, — signes indépendants du volume tumoral, — la maladie neurologique évolue pour son propre compte. Le syndrome de Lambert-Eaton — — — 2 % des CBPC qui en est la cause la plus fréquente. Précède le CBPC le plus souvent. Tableau clinique : — — — — fatigabilité proximale musculaire d’abord aux membres inférieurs puis supérieurs myalgies et paresthésies parfois, amyotrophie, aréflexie, dysautonomie cholinergique : sécheresse cutanée, xerostomie, impuissance.

— diagnostic : EMG (électromyographie) : phénomène de facilitation — cause : réaction auto-immune (présence d’IgG anti-canaux Ca2+ voltage-dépendant). — induit une diminution de la libération d’acétylcholine (Ach) au niveau de la membrane présynaptique.

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traitement : celui du CBPC, mais aussi chlorhydrate de guanidine (augmente la libération d’Ach) et le 3-4-diaminopyridine (prolonge l’action des Ca2+ voltage-dépendant). — les inhibiteurs calciques et anesthésiques contenant de la succinylcholine (Celocurine®) aggravent la maladie. Syndrome anti-HU et apparenté — regroupés sous le terme polyencéphalomyélites subaigues (PEMS). Ce sont : • • • • • l’encéphalite limbique. la rhombencéphalite. la dégénérescence cérébelleuse. la myélopathie subaiguë. la neuropathie sensitive de Denny-Brown

— — —

Moins de 0,5 % des CBPC qui sont responsables de 80 % de ces syndromes Présence d’anticorps anti-epitopes communs à la tumeur et aux neurones Trois principaux : • • • Anti-HU ou ANNA-1 (anti-neuronal nuclear antibody type I) Anti-Ri ou ANNA-2 Anti-Yo ou PCA-1 (Purkinje cell antibody type I)

— —

précède souvent l’expression clinique et la découverte de la tumeur pronostic mauvais, évolution indépendante avec parfois des rémissions du syndrome grâce au traitement du CBPC.

Neuropathie gastro-intestinale Pseudo-obstruction gastro-intestinale avec — — — nausées, vomissements, constipation ou diarrhées, perte de poids. Rare, essentiellement dans les CBPC liés à un trouble de la motilité intestinale atteinte auto-immune du système nerveux intrinsèque intestinal

Rétinopathie associée au cancer — le CAR syndrome (cancer-associated retinopathy) est rare, associé au CBPC qu’il précède le plus souvent — clinique : baisse rapide de l’acuité visuelle — liée à une réaction croisée entre les épitopes tumoraux et ceux des cellules des couches ganglionnaires de la rétine — mauvais pronostic, le traitement du CBPC étant rarement efficace sur la rétinopathie. Les corticoïdes peuvent l’améliorer.

14.4.2.3 Syndromes cutanés et ostéo-articulaires
L’hippocratisme digital

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— —

isolé ou intégré dans un syndrome de Pierre-Marie-Bamberger (ostéoarthropathie, hypertrophiante pneumique, cf. cours CBNPC) % sont dus au CBPC.

Acanthosis Nigricans — hyperkératose de la peau, hyposudation, hyperpigmentation diffuse, hirsutisme, obésité

14.4.2.4 Tromophlébites récidivantes

14.5 Diagnostic positif
14.5.1 Radiographie pulmonaires
Une opacité médiastino-hilaire à la limite externe irrégulière, avec élargissement du médiastin est l’aspect le plus évocateur. On observe également volontiers des troubles ventilatoires (atélectasie), un épanchement pleural, une lyse osseuse costale.

14.5.2 TDM thoracique
Précise les lésions notamment l’atteinte médiastinale. Comme pour le CBNPC, le diagnostic positif est toujours histologique : il est donc nécessaire d’obtenir un prélèvement tumoral pour examen anatomopathologique le plus souvent par fibroscopie bronchique

14.5.3 Fibroscopie bronchique
L’aspect évocateur est celui d’une sténose circonférencielle irrégulière proximale des axes bronchiques par une compression extrinsèque avec infiltration de la muqueuse. Tous les aspects sont cependant possibles (cf. cours CBNPC, chapitre 13). Au terme de ce bilan, en cas d’absence de diagnostic, la démarche est la même que pour les CBNPC (cf. cours CBNPC).

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14.6 Bilan pré-thérapeutique
Deux points fondamentaux pour comprendre le bilan pré-thérapeutique : 1. 2. Il est le même (à un examen près) que pour les autres formes de cancer bronchique. La chirurgie est inutile mais non nuisible, signifiant qu’une tumeur pulmonaire opérable, dont le type histologique n’est pas connu chez un patient fonctionnellement opérable doit être opéré : le raisonnement est donc le même que pour les CBNPC.

Le bilan comporte donc :

14.6.1 Bilan extension
— — Loco-régional (cf. cours CBNPC). Métastatique avec pratique systématique de la scintigraphie osseuse. Les hyperfixations étant peu spécifiques (présence dans 50 % mais ostéolyse seulement dans 10 % des cas), les anomalies suspectes doivent être confirmées par des clichés radiologiques standards, un scanner ou une IRM

14.6.2 Bilan du terrain et d’opérabilité
Si le bilan du terrain (index de Karnofsky, tares associées) est toujours de mise, le bilan d’opérabilité ne sera réalisé que si le diagnostic de CBPC n’est pas fait. Cependant, en cas de CBPC localisé, des EFR voire une scintigraphie pulmonaire de perfusion sera réalisée en raison de l’indication de radiothérapie médiastinale et de la toxicité pulmonaire potentielle de celle-ci.

14.7 Evolution et facteurs pronostiques
La durée médiane de survie spontanée des patients non traités à partir du diagnostic est très courte de l’ordre 4 à 6 semaines. L’apparition des traitements cytotoxiques a permis d’allonger de façon substantielle cette durée de survie. En effet ces tumeurs sont extrêmement sensibles à la chimiothérapie et la radiothérapie et la quasi-totalité répondent de façon souvent spectaculaire à la chimiothérapie. C’est même un élément diagnostic et en cas de non-réponse, il convient de faire relire les lames histologiques par l’anatomopathologiste. Malheureusement les différentes polychimiothérapies sélectionnent avec le temps des clones résistants parmi les milliards de cellules qui composent la tumeur, rendant quasi inéluctable la récidive tumorale. Les chiffres restent donc mauvais puisque les cas de rémission à long terme (5 ans) y sont très rares, moins de 15 % pour les CBPC localisés et nul en cas de CBPC métastatiques. On entend d’ailleurs par long terme le plus souvent

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les taux de survie à 2 ans (métastatiques) ou 3 ans (localisés). La durée actuelle médiane de survie est de 9 mois en cas de CBPC disséminé et de 16 à 18 mois en cas de CPC localisé. Plusieurs facteurs pronostiques existent : Indiscutables • • • • • Bon indice de performance statuts (état de forme du patient, état général) Sexe féminin (bon) Age < 70ans (bon) Stade tumoral : local (bon) métastatiques surtout osseux et cérébral (mauvais) Taux de LDH normal (bon)

Autres discutés 1. 2. 3. 4. 5. Arrêt du tabac Race caucasienne Envahissement médiastinal Pancytopénie Taux élevé de NSE (Neuron Specific Enolase) (mauvais) et leur chute après la 1ère cure de chimiothérapie (bon)

14.8 Traitement
La particularité évolutive essentielle du CBPC est sa vitesse d’évolution marquée par des temps de doublement tumoral (multiplication par deux du volume tumoral) extrêmement courts de l’ordre de 1 à 2 mois. Au niveau évolutif ce type de cancer se situe entre les leucémies et les tumeurs solides (cancer du sein, digestif, CBNPC…etc). Par conséquent, étant donné le caractère « leucémoïde » des CBPC, la chirurgie n’a pas de place dans le traitement de ces tumeurs. Elle n’est cependant pas nuisible lorsqu’elle est réalisée dans un but diagnostic, d’où l’approche identique devant des opacités pulmonaires suspectes dont le diagnostic histologique n’est pas fait, opérables (patients et tumeurs) : la chirurgie. En cas de CBPC, l’attitude sera la même que si la tumeur n’avait pas été opérée. Trois notions à garder en tête : 1. 2. 3. La chimiothérapie est la base du traitement de tous les CBPC. La polychimiothérapie est supérieure en terme de survie que la monochimiothérapie. L’association radiothérapie-chimiothérapie est supérieure à chacun de ces traitements utilisés seuls. Pour des formes localisées la survie à 2 ans est, à partir de 12 essais randomisés, de 17 % par chimiothérapie seule et de 23 % par radiochimiothérapie. La survie à 5 ans des radiochimiothérapies pour ces formes localisées reste modeste entre 5 et 10 %.

De nombreux protocoles de chimiothérapies ont été développés. Parmi ceux-ci deux semblent meilleurs que les autres : • EP : Sels de platine (Cisplatine ou Carboplatine)- Etoposide (VP16)

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CP : Sels de platine (Cisplatine)- Camptothécine (CPT11)

Deux situations différentes : cancer localisé ou disséminé.

14.8.1 CBPC localisé
Le traitement comportera une association de : — — chimiothérapie pour lutter contre la tumeur primitive et d’éventuelles micrométastases radiothérapie pour augmenter le contrôle local

Les modalités d’administration sont très variées et continuellement discutées parmi la communauté scientifique. Il semble se dégager deux points : — la radiothérapie doit être réalisée assez précocément dans le traitement — il faut utiliser des drogues radiosensibilisantes de type Etoposide et Dérivés du platine. L’irradiation prophylactique cérébrale (IPC) consiste à irradier le cerveau (18 à 24 Gy) des patients atteints de CBPC localisé au thorax qui ont eu une réponse complète (disparition de la tumeur) sous traitement (chimio et radio). Cette stratégie augmente la survie sans métastase cérébrale des patients mais également la survie globale bien que de façon très modeste.

14.8.2 CBPC disséminé
La polychimiothérapie est la pierre angulaire du traitement. Celle-ci est réalisée sous forme de cycle ou cure de 3 à 4 semaines que l’on répète en général 6 fois. L’IPC est controversée mais parfois réalisée chez les patients métastatiques en rémission complète.

14.8.3 Cas particulier
— Patients en mauvais état général ou âgés Du fait de l’extrême sensibilité de ces tumeurs à la chimiothérapie (plus de 90 % des CBPC « répondent » à la chimiothérapie), l’indication de traiter est très large même chez des patients en très mauvais état général, celui-ci étant dû à la tumeur le plus souvent. La chimiothérapie peut considérablement améliorer l’état de ces patients. On utilisera alors des médicaments un peu mieux tolérés ou à plus faible dose. Syndrome cave supérieur C’est une urgence thérapeutique car le risque de thrombose de la veine cave supérieure est grand. Il comporte : 1. 2. oxygénothérapie si besoin Corticothérapie à fortes doses

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3. 4. —

Anticoagulation efficace Traitement de la cause : chimiothérapie et radiothérapie.

Syndrome neurologique d’atteinte métastatique : convulsion, confusion L’administration intra-veineuse de fortes doses de corticoïdes permet le plus souvent d’améliorer la situation clinique, permettant au patient de réaliser dans de bonnes conditions l’irradiation encéphalique urgente. On associe des anticonvulsivants comme le valproate de sodium en cas de convulsion. Traitement symptomatique (cf. cours CBNPC).

14.9 Conclusion en 10 points clés
— 26 000 Cancers bronchiques/an — 15 % à petites cellules — Tabac — Clinique bruyante — Syndromes paranéoplasiques — Pas de chirurgie — Radio et chimiosensibilité extrême — Résistance secondaire — Urgence thérapeutique — Médiane 9 mois si diffus, 16 mois si localisés

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Cancer de l’œsophage

Chapitre 15 Cancer de l’œsophage
Auteurs : J.M. Simon, J.J. Duron, C. Hoang Pour information : Consultation possible du Polycopié National publié par la Collégiale des hépatogastroentérologues : http://www.snfge.asso.fr

15.1 Généralités
15.1.1 Cancer épidermoïde de l’œsophage : définition, fréquence, facteurs épidémiologiques et étiologiques
Le cancer épidermoïde de l’œsophage, comme les autres cancers de la sphère aéro-digestive supérieure, se développe à partir de l’épithélium malpighien. Son incidence est relativement élevée en France, avec 5 000 nouveaux cas par an, particulièrement dans les régions de l’Ouest où le rôle primordial de l’alcool et du tabac a été démontré, ce qui explique sa prédominance masculine (sexratio : 12). Le cancer de l’œsophage occupe le 3e rang en fréquence parmi les cancers digestifs après le cancer colorectal et le cancer gastrique. Le cancer de l’œsophage est responsable de 4 % des décès par cancer et représente la 4e cause de mortalité par cancer chez l’homme après le cancer du poumon, du colon, du rectum et de la prostate. Dans les régions de très forte incidence (Asie, Afrique du Sud) où les facteurs carentiels semblent intervenir, la répartition est identique selon le sexe. On connaît d’autre part certains états pathologiques de l’œsophage prédisposant à ce type de cancer : œsophagite caustique, achalasie du cardia. Association à d’autres cancers des voies aéro-digestives supérieures : 10 % : hypopharynx 9 % : oropharynx 4 % : cavité buccale 0 % : larynx

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Cancer de l’œsophage

15.1.2 Adénocarcinome de l’œsophage : définition, fréquence, facteurs épidémiologiques et étiologiques
Sa prévalence est environ 20 fois inférieure à celle du cancer épidermoïde. Le seul facteur étiologique bien démontré est l’existence d’un endo-brachy-œsophage (EBO) ou œsophage de Barrett, processus de réparation de l’œsophagite peptique. On admet que l’adénocarcinome se développe chez environ 10 % des sujets atteints d’endo-brachy-œsophage. Son incidence est en augmentation dans plusieurs pays dont la France. Les hommes sont 10 fois plus exposés que les femmes. Dans la plupart des cas, l’endo-brachy-œsophage n’était pas connu avant que le cancer se développe.

15.1.3 Anatomie
Segment du tube digestif reliant l’hypopharynx à l’estomac. Tube musculaire de 25 cm de longueur (de C6 à D11), de 15 à 40 cm des arcades dentaires. 3 régions anatomiques : cervicale, thoracique et abdominale. Rapports anatomiques : organes médiastinaux (aorte, trachée, bronches souches, plèvre, nerfs récurrents, péricarde). Drainage lymphatique : • • • Cervical : chaînes jugulaires internes et récurrentielles Thoracique : ganglions latéro-trachéaux, inter-trachéo-bronchiques et médiastinaux postérieurs sous-diaphragmatique : ganglions du cardia, chaîne coronaire stomachique

15.2 Anatomopathologie
15.2.1 Rappel histologique
La paroi œsophagienne est constituée de quatre couches : La muqueuse, constituée d’un épithélium malpighien non kératinisée reposant sur une musculaire muqueuse à laquelle font suite une sous-muqueuse puis une musculeuse et une adventice (sans séreuse).

15.2.2 Classification simplifiée des cancers de l’œsophage
Les tumeurs malignes primitives sont pour la plupart des carcinomes, avec deux principales

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variétés : le carcinome épidermoïde (>80 %) et l’adénocarcinome (20 %), ce dernier en nette augmentation. Les tumeurs malignes non épithéliales sont exceptionnelles Les tumeurs secondaires correspondent à des extensions de cancers de voisinage (larynx, cardia, arbre trachéo-bronchique…) ou à des métastases (voies aériennes supérieures, poumon, sein…).

15.2.3 Les carcinomes primitifs
15.2.3.1 Facteurs favorisants
Ce sont les conditions précancéreuses et les lésions précancéreuses. — Conditions précancéreuses : c’est principalement l’œsophagite chronique, secondaire à une agression locale. En Occident, l’alcool et le tabac sont les toxiques les plus incriminés dans la survenue d’un carcinome épidermoïde. Le reflux gastro-œsophagien (à l’origine d’une œsophagite peptique) favorise la survenue d’un adénocarcinome au 1/3 inférieur de l’œsophage. Beaucoup plus rarement, une sténose caustique (plus de 30 ans après l’ingestion de caustique), un mégaœsophage, un diverticule, une maladie de Plummer-Vinson favorisent la survenue d’un carcinome épidermoïde. — Lésions précancéreuses : Ce sont les dysplasies de haut grade survenant sur une muqueuse malpighienne ou sur une muqueuse glandulaire. Cette dernière correspond rarement à des foyers d’hétérotopie gastrique (au 1/3 supérieur de l’œsophage) et très souvent à une métaplasie gastrique et ou intestinale secondaire à une œsophagite peptique : c’est l’endobrachyœsophage ou muqueuse de Barrett.

15.2.3.2 Macroscopie
Les sièges préférentiels des carcinomes primitifs œsophagiens sont par ordre décroissant les tiers inférieur, moyen, supérieur. La tumeur est habituellement ulcéro-bourgeonnante et infiltrante, supérieure à 1 cm de grand axe ; plus rarement, elle est polypoïde ou sténosante ou superficielle (plaque, dépression) ; dans plus de 10 % des cas, il existe un ou plusieurs foyers carcinomateux à distance du foyer principal.

15.2.3.3 Méthodes diagnostiques
Les examens histo-cytologiques sont les compléments indispensables des explorations radiologiques et endoscopiques : cytologie à la brosse lorsqu’il existe un bourrelet inflammatoire péri-tumoral, biopsies multiples, sur les berges de la tumeur si elle est ulcérée, et biopsie à distance de la lésion principale pour recherche d’éventuels foyers microfoyers. A un stade précoce, ce qui est rare, le cancer peut être détecté à l’aide de colorations vitales : bleu de toluidine, lugol. Les pièces d’œsophagectomies sont fixées dans du formol à 10 % pendant au moins 24 heures. La

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détection des ganglions lymphatiques est facilitée par la fixation du tissu adipeux péri-œsophagien dans le liquide de Bouin.

15.2.3.4 Microscopie
Il existe principalement deux variétés de carcinomes : Les carcinomes épidermoïdes qui sont le plus souvent bien différenciés, kératinisant ou non, et plus rarement moyennement ou peu différenciés. Les adénocarcinomes se développent surtout dans le 1/3 inférieur de l’œsophage à partir de la muqueuse d’un endobrachyœsophage et plus rarement à partir de glandes muqueuses ou de foyers d’hétérotopie (cf plus haut). Il n’est pas possible de faire le diagnostic différentiel avec un adénocarcinome étendu à l’œsophage. Les autres variétés de carcinomes sont exceptionnelles : carcinome adénosquameux, carcinome à petites cellules.

15.2.3.5 Extension
L’extension locale se fait de proche en proche à partir de la muqueuse avec infiltration progressive des couches pariétales sous-jacentes et parfois foyers de carcinome in situ à distance de la tumeur invasive. L’extension régionale concerne la plèvre, la trachée, les bronches et les poumons, l’aorte, le péricarde… L’extension ganglionnaire est fréquente avec atteinte des ganglions latéro-tumoraux, du cardia, de la coronaire stomachique, trachéo-bronchiques. Les métastases viscérales, rares, siègent principalement dans les poumons, le foie, le rachis dorsal.

15.2.4 Apport de l’anatomopathologiste
Outre le diagnostic de cancer œsophagien et sa classification pTNM, la surveillance des conditions pré-cancéreuses pourrait permettre un dépistage précoce en objectivant la présence de lésions précancéreuses (dysplasies). Les difficultés pour affirmer une dysplasie en muqueuse glandulaire ont incité à rechercher des marqueurs d’évolutivité de la muqueuse de Barret : cytométrie en flux, altération du gène suppresseur de tumeur P53, index de prolifération, surexpression de certains facteurs de croissance et de certains oncogènes. Leur étude a pour but d’optimiser la stratégie de surveillance des endobrachyœsophages.

15.2.5 A retenir
Le cancer œsophagien est principalement un carcinome épidermoïde chez le sujet alcoolo-tabagique.

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Sur endobrachyœsophage, c’est un adénocarcinome. Une preuve histologique du cancer est indispensable avant tout traitement. La gravité de ce cancer est essentiellement liée à son extension loco-régionale.

15.3 Circonstances révélatrices du cancer de l’œsophage et la place de l’endoscopie
Homme d’âge moyen 65 ans, avec un long passé de consommation alcoolique et tabagique. Tout signe d’appel œsophagien ou thoraco-respiratoire peut révéler un cancer de l’œsophage ; il s’agit très souvent alors d’une forme invasive de mauvais pronostic. La dysphagie est le symptôme dominant, habituellement élective pour les solides, d’apparition récente et d’évolution progressive entraînant un état de dénutrition. Les autres symptômes, rarement isolés et plus tardifs, sont la traduction d’une lésion évoluée ou d’une complication : douleur thoracique, infection broncho-pulmonaire par fausse route ou fistulisation de la tumeur dans l’arbre respiratoire, dyspnée inspiratoire par compression trachéale, dysphonie par atteinte des récurrents (gauche le plus souvent), syndrome de Claude Bernard Horner par lésion du sympathique cervical, compression cave ou péricardique. L’hémorragie massive par érosion de gros vaisseaux et l’anémie d’origine inflammatoire ou par saignement occulte sont rares. En l’absence de tout symptôme, le diagnostic peut être porté à un stade de début chez les sujets atteints d’une néoplasie ORL ou à l’occasion d’une endoscopie pour une autre cause. Quelles que soient les circonstances de découverte, le diagnostic impose la réalisation d’une endoscopie et de prélèvements biopsiques qui précisent le type histologique. Le transit avec opacifiant permet de préciser l’étendue de la lésion et sa topographie : lacune dans la lumière œsophagienne, typiquement en trognon de pomme, parfois information sur l’envahissement des organes de voisinage.

Aspects endoscopiques du cancer de l’œsophage
Dans les formes évoluées, l’aspect est généralement très caractéristique : ulcération plus ou moins anfractueuse à fond blanchâtre, entourée d’un bourrelet irrégulier dur au contact de la pince, lésion végétante irrégulière friable et hémorragique obstruant plus ou moins la lumière ou rétrécissement infranchissable. L’endoscopie doit mesurer dans tous les cas la distance entre le pôle supérieur de la lésion néoplasique et la bouche de Killian et rechercher un ou des nodules de perméation ou un foyer de dysplasie en amont de la tumeur. Les lésions limitées sont de diagnostic plus difficile mais doivent être bien connues car elles permettent le diagnostic au stade de cancer non invasif, seule forme susceptible de guérir. Il peut s’agir d’une plage de muqueuse discrètement surélevée ou au contraire érodée, d’un simple dépoli avec changement de coloration et de brillance de la muqueuse, ou d’un petit nodule. Il est toujours nécessaire d’obtenir une confirmation anatomopathologique de plusieurs prélèvements biopsiques ou d’un frottis réalisé à partir des éléments du brossage d’une sténose infranchissable.

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15.4 Bilan d’extension et d’opérabilité et du terrain d’un cancer de l’œsophage
15.4.1 L’extension loco-régionale
Elle est recherchée par : — — l’examen ORL qui recherche principalement une atteinte récurrentielle et dépiste une lésion néoplasique concomitante des voies aériennes supérieures. l’endoscopie trachéo-bronchique (pour les cancers des tiers supérieur et moyen) qui permet d’affirmer une extension à l’arbre respiratoire lorsqu’elle montre un aspect végétant ou infiltrant ou une fistule, ou seulement un simple refoulement trachéal ou bronchique qui ne préjuge pas de l’envahissement pariétal l’appréciation de l’extension pariétale et médiastinale par la tomodensitométrie manque de précision lorsqu’il s’agit de différencier le simple contact d’une tumeur avec un organe médiastinal et l’envahissement de celui-ci. L’écho-endoscopie permet un bilan plus précis ainsi qu’une meilleure précision de l’extension dans les différentes couches pariétales. Elle permet de distinguer les lésions purement sous-muqueuses (Tl), des lésions infiltrant la musculeuse (T2), la graisse médiastinale (T3) ou les organes de voisinage (T4). Elle peut aussi préciser l’existence d’adénopathies sans toutefois affirmer à coup sûr leur envahissement cancéreux. ⇒ Sensibilité tumorale : 71 à 98 % en absence obstruction ⇒ Sensibilité ganglionnaire : 85 à 95 % mais spécificité faible 50 à 60 % L’extension lymphatique est recherchée par l’examen physique (ganglion de Troisier). L’échographie pour la recherche d’adénopathies cervicales et cœliaques, et l’écho-endoscopie pour la recherche d’adénopathies médiastinales ne sont pas pratiquées dans tous les centres. Les métastases viscérales sont recherchées par une radiographie pulmonaire de face et de profil, une échographie hépatique et un examen tomodensitométrique thoracique et abdominal.

— —

15.4.2 Synthèse du bilan d’extension
La synthèse du bilan d’extension est faite actuellement dans le cadre de la classification TNM. Il s’agit d’une classification anatomopathologique Tis : Carcinome in situ = intra-muqueux T1 : Envahissement de la lamina propria ou sous muqueuse T2 : Envahissement la musculeuse T3 : Envahissement de l’adventice T4 : Envahissement des structures adjacentes ou organes de voisinage Tx : La tumeur primitive ne peut être évaluée.

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N0 : Pas de signe d’atteinte ganglionnaire N1 : Métastases ganglionnaires régionales • • Pour les tumeurs intrathoraciques, les ganglions sus-claviculaires et cœliaques sont considérés comme des métastases (M1) Pour les tumeurs de l’œsophage cervical, les ganglions sus-claviculaires sont considérés comme des ganglions régionaux (N1)

NX : renseignements insuffisants. M0 : Pas de métastase à distance M1 : Métastase à distance. Le bilan d’opérabilité consiste à apprécier : — — — — — le retentissement nutritionnel, jugé surtout sur l’amaigrissement ; l’âge ; la fonction hépatique (TP) ; la fonction respiratoire (EFR, gazométrie) ; la fonction cardiaque.

15.5 Traitement du cancer de l’œsophage
15.5.1 Chirurgie
Le traitement à visée curative est basé classiquement sur l’exérèse chirurgicale. La technique standard est l’œsophagectomie transthoracique subtotale avec curage ganglionnaire et plastie gastrique si possible : L’exérèse complète de la tumeur doit passer 5 cm au-dessus du pôle supérieur de la tumeur Comprendre l’ablation des tissus péri-tumoraux et un curage lymphatique. Différentes voies d’abord sont possibles (avec ou sans thoracotomie) et le remplacement de l’œsophage réséqué est généralement réalisé au moyen d’une plastie gastrique. Le traitement chirurgical n’est possible que chez les malades capables de supporter cette intervention (âge, état général, fonctions respiratoire, cardiaque et hépatique) et dont la tumeur ne comporte pas d’envahissement des structures adjacentes ni de métastases. Le traitement chirurgical est une option recommandée pour les petites tumeurs localisées à la paroi œsophagienne. Ce traitement reste une option pour les tumeurs franchissant la paroi œsophagienne (atteinte de l’adventice ou T3, atteinte ganglionnaire ou N1. La chirurgie n’est pas recommandée pour les tumeurs envahissant les organes médiastinaux (T4) ou avec des métastases à distance (M).

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15.5.2 Radiothérapie sans chimiothérapie concomitante
En cas de contre-indication à une chimiothérapie concomitante, la radiothérapie exclusive est recommandée pour le traitement des cancers de l’œsophage avancés ou inopérables. La radiothérapie préopératoire ou postopératoire n’est pas indiquée pour le traitement des cancers de l’œsophage dans l’état actuel des connaissances.

15.5.3 Chimiothérapie sans radiothérapie concomitante
La chimiothérapie postopératoire n’est pas indiquée pour le traitement adjuvant des cancers de l’œsophage dans l’état actuel des connaissances. La chimiothérapie préopératoire (cisplatine - 5FU) a permis d’améliorer la survie dans un essai thérapeutique récent, par rapport à la chirurgie exclusive (Lancet 2002 ; 359 : 1727-33).

15.5.4 Radiochimiothérapie concomitante
15.5.4.1 Exclusive
L’association d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie concomitante (radiochimiothérapie) exclusive apparaît actuellement supérieure à la radiothérapie exclusive pour le traitement non chirurgical des cancers de l’œsophage. Une radiothérapie délivrant 50 Gy ou 60 Gy en 5 à 6 semaines, associée à 4 cures de cisplatine 5 FU toutes les 4 semaines peut être considéré comme le traitement standard des sujets inopérables. La radiochimiothérapie concomitante constitue également une alternative à la chirurgie chez les sujets opérables pour traiter les tumeurs franchissant la paroi œsophagienne.

15.5.4.2 Préopératoire
La radiochimiothérapie concomitante préopératoire n’a pas fait la preuve de sa supériorité sur la chirurgie seule, dans les cancers épidermoïdes opérables, en terme d’amélioration de la survie. En ce qui concerne les adénocarcinomes de l’œsophage opérables, une étude récente a montré l’efficacité de la radiochimiothérapie concomitante en terme d’amélioration de la survie (N Engl J Med 1996 ; 335 : 462-467). Une radiochimiothérapie préopératoire peut être proposée car elle augmente les taux de résécabilité et permet même d’obtenir (dans un tiers des cas) une stérilisation tumorale préopératoire et sur les pièces d’exérèse.

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15.5.5 Traitements endoscopiques
— La radiothérapie endoluminale (curiethérapie) et la destruction tumorale par photocoagulation laser peuvent être envisagées à titre de traitement curatif dans les formes superficielles ne dépassant pas la sous-muqueuse (avec un risque de 10 % de laisser évoluer des métastases ganglionnaires). — Différentes méthodes thérapeutiques à visée palliative ont pour but de restaurer et de maintenir une filière œsophagienne suffisante et d’éviter la mise en place d’une gastrostomie. Ces méthodes sont essentiellement endoscopiques : dilatations endoscopiques itératives, intubation endoscopique trans-tumorale, désobstruction par photocoagulation ou électrocoagulation. On peut aussi entreprendre à titre palliatif une radiothérapie et/ou une chimiothérapie en association ou non avec une méthode endoscopique. Ces méthodes sont proposées en cas de contre indication chirurgicale ou dans les formes d’emblée très évoluées ainsi que dans les récidives. Elles permettent d’améliorer la qualité de la survie.

15.6 Pronostic du cancer de l’œsophage en fonction de son extension
Toutes formes confondues, la survie des patients atteints d’un cancer de l’œsophage est inférieure à 10 % à 5 ans. Elle dépend de l’extension pariétale. L’envahissement ganglionnaire joue également un rôle important : 25 % de survies à 5 ans en l’absence et 10 % de survies à 5 ans en présence d’un envahissement ganglionnaire. En présence de métastases (les ganglions sus-claviculaires et cœliaques sont considérés comme des métastases), la survie à 5 ans est nulle.

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Les cancers colorectaux

Chapitre 16 Les cancers colorectaux
Auteurs : M. Gasowski, I. Brocheriou, J.C. Vaillant

16.1 Epidémiologie des cancers colorectaux
Les cancers colorectaux représentent les cancers les plus fréquents tout sexe confondu (premier cancer chez la femme = cancer du sein, premier cancer chez l’homme = cancer de la prostate). Il existe 33 500 nouveaux cancers colorectaux par an en France dont 35 % de cancers rectaux et 65 % de cancers coliques avec une localisation préférentielle au niveau du sigmoïde (60 %). Le nombre de décès par cancers colorectaux est de 15 à 16 000 par an. Age moyen au diagnostic = 70 ans La France se situe parmi les régions à risque élevé de cancers colorectaux comme le sont les autres pays d’Europe de l’Ouest, les USA et l’Australie. Le taux d’incidence des cancers colorectaux a augmenté régulièrement jusqu’en 1990 et tend actuellement à se stabiliser. Tout stade confondu le taux de survie à 5 ans est de 40 %.

16.2 Rappel histologique
La paroi intestinale est constituée de 4 couches • • • • la muqueuse : l’épithélium qui s’invagine pour former les glandes de Lieberkühn et le chorion la sous-muqueuse : tissu conjonctif riche en vaisseaux la musculeuse : couche circulaire interne et couche longitudinale externe la sous-séreuse et la séreuse

16.2.1 Lésion précancéreuse
Registre de la Côte d’Or : 80 % des cancers contiennent des reliquats adénomateux 235/298

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20 % des cancers se développent de novo ⇒ lésion précancéreuse : ADENOME = tumeur épithéliale bénigne comportant des degrés variables de dysplasie. Filiation adénome-cancer : 1. Observations épidémiologiques et cliniques • • • • • • 2. Haute prévalence des adénomes = Haute prévalence des cancers Répartition colorectale des adénomes se superpose à celle des cancers Survenue des adénomes précède de 9 ans la survenue des cancers Foyers carcinomateux retrouvés dans les adénomes Risque de survenue d’un cancer est lié au nombre d’adénomes Le dépistage des adénomes et leur exérèse diminue l’incidence du cancer

Altérations génétiques

Critères morphologiques d’un adénome influençant le risque de survenue de cancer : • • • — taille composante villeuse degré de dysplasie

taille le risque de cancer est ×6.6 chez les sujets porteurs d’un adénome > 1 cm signes de dégénérescence dans 0.3 % adénome < 1 cm, 28 % adénomes > 2 cm 25 % des adénomes ayant atteint 1cm deviendront des cancers — composante villeuse adénome villeux pur : 40 % de cancérisation adénome tubulo-villeux : 20 % de cancérisation — degré de dysplasie dysplasie de degré croissant (légère, moyenne et sévère) anomalies architecturales (adossement) anomalies nucléaires (anisocaryose, stratification, mitoses) anomalie cytoplasmique (perte de la mucosécrétion) intervalle de temps moyen entre la découverte d’un adénome et le cancer = 9 ans. ⇒ effraction de la membrane basale et invasion du chorion. adénomes plans (dysplasie sévère survient rapidement).

16.2.2 Définition des sujets à risque
Risque très élevé : cancers héréditaires autosomiques • • polypose adénomateuse familiale < 1 % des cancers colorectaux Cancers colorectaux héréditaires sans polypose = Syndrome de Lynch (= HNPCC : hereditary non polyposis colon cancer) =1-5% des cancers colorectaux. Pour faire le diagnostic de ce syndrome il faut 3 critères :

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• • •

Au moins 3 sujets dans une famille sont atteints d’un cancer colorectal dont l’un uni aux deux autres par un lien du premier degré. Chez un des malades, le diagnostic est porté avant 50 ans. Deux générations successives sont atteintes.

Surveillance de ces patients : pour les PAF = rectosigmoïdoscopie annuelle de la puberté à l’âge de 40 ans ; pour les HNPCC = coloscopie tous les 2 ans dès l’age de 25 ans, examen gynéco avec écho endovaginale annuel après 30 ans. Risque élevé • • • • • • Parents du 1er degré de sujets atteints d’un cancer colorectal risque ×2 ATCD familial d’adénome colorectal > 1 cm ×2 ATCD personnel de cancer colorectal ×2 Rectocolite ulcérohémorragique ×14.8 pancolite ×2.8 Maladie de Crohn controversé Cancers de l’ovaire, du corps utérin et du sein ×2

Surveillance de ces patients à risque élevé = coloscopie de dépistage chez tout apparenté du premier degré d’un malade atteint de cancer colorectal avant 60 ans puis tous les 5 ans. Si antécédent personnel d’adénomes > 1 cm ou à contingent villeux = coloscopie à 3 ans puis 5 ans après.

16.2.3 Formes macroscopiques : aspects endoscopiques
Siège des cancers colo-rectaux • • • • • Taille 50 mm en moyenne Aspect • • • • ulcéro-infiltrante ulcéro-végétante avec un gros bourrelet tumoral en périphérie végétante pure rare linite colique 50 % rectosigmoïde 15 % caecum 15 % colon ascendant et angle colique droit 13 % colon descendant et angle colique gauche 8 % colon transverse

dans 2-5 %, il existe une seconde localisation colique.

Variation en fonction du siège colon droit : tumeur volumineuse, bourgeonnante peu ulcérée colon transverse, descendant et sigmoide : tumeur circonférentielle en virole, sténosant, peu végétante mais très infiltrante

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Complications • • sténose, perforation polypes associés

16.2.4 Formes histologiques
Adénocarcinome (= forme commune) 80 % adénocarcinome lieberkühnien en fonction de degré de ressemblance avec les glandes de lieberkuhn de la muqueuse colique normale, évaluation du degré de différenciation. 10 % adénocarcinome mucineux ou colloïde muqueux : plages étendues de mucus. Formes histologiques particulières • • • • • carcinome en bague à chaton carcinome épidermoïde carcinome adénosquameux carcinome à petites cellules tumeur maligne indifférenciée

cancer anal : carcinome épidermoïde

16.2.5 Apport de l’anatomopathologie
Diagnostic positif ++++ Examen d’une biopsie colique : (Il faut 3 niveaux de coupes et des colorations HES et PAS) un adénome : • • • • • taille caractère sessile ou pédiculé type degré de dysplasie état de l’axe du polype et de la base d’implantation

un cancer : • • • • type degré de différenciation mucosécrétion infiltration

Examen macroscopique d’une pièce opératoire • • pièce fraîche ou fixée taille de la pièce opératoire : longueur et circonférence

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• • • • •

taille de la tumeur : hauteur, largeur, épaisseur distance de la tumeur par rapport aux limites d’exérèse aspect macroscopique de la tumeur : bourgeonnant, ulcérant, infiltrant, plan recherche de lésions associées : adénomes, ulcération, perforation, colite inflammatoire, diverticules… prélèvements ganglionnaires : 8 gg minimum.

Examen histologique d’une pièce opératoire • • • • • • • • • type histologique selon la classification de l’organisation mondiale de la santé (OMS) adénocarcinome avec le degré de différenciation carcinome colloïde muqueux (> 50 % de composante colloïde) degré d’infiltration pariétale état des limites de résection chirurgicale : longitudinales et circonférentielles extension ganglionnaire : nombre de ganglions examinés, siège, aspect envahissement vasculaire engainement tumoral périnerveux lésions associées : polypose, adénomes, diverticules, colite inflammatoire (RCH, Crohn)

⇒ Facteurs histopronostiques • • • Niveau d’invasion de la tumeur dans la paroi Extension ganglionnaire Caractère complet ou non de l’exérèse chirurgicale

Intérêt dans la stratégie thérapeutique post-chirurgicale.

16.3 Diagnostic
16.3.1 Signes cliniques
Tableau souvent peu spécifique : Y penser devant des douleurs abdominales, des troubles du transit, des rectorragies et un syndrome rectal (pour le cancer du rectum), des complications (comme une occlusion ou une perforation sur tumeur), une anémie, une hépatomégalie… Les 3 symptômes les plus fréquents = douleur, troubles du transit et hémorragies.

16.3.2 Bilan clinique initial
Interrogatoire : recherche d’une perte de poids, de maladies associées, d’antécédents d’adénomes, d’autres cas familiaux de cancer colorectal ou d’autres cancers 239/298

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Examen clinique : le toucher rectal (pour une tumeur rectale) = permet d’évaluer sa taille, sa fixité, sa distance par rapport au sphincter. Recherche d’adénopathies périphériques, d’une hépatomégalie.

16.3.3 Bilan paraclinique
Coloscopie pour toutes les tumeurs et rectoscopie pour les tumeurs du rectum = examen de référence, permet l’évaluation clinique de la lésion et de faire des biopsies, de rechercher des lésions associées. Echoendoscopie rectale : indispensable dans les tumeurs rectales pour évaluer l’extension en profondeur de la tumeur et la présence d’adénopathie. Siège des cancers colorectaux : dans 50 % des cas rectosigmoïde, 15 % caecum, 15 % colon ascendant, 12 % colon descendant et 8 % colon transverse. Opacification colique (lavement) « A froid » : le lavement baryté, permet (en cas d’image typique) le diagnostic d’un cancer colique chez un malade pour lequel une coloscopie est impossible ou dangereuse. Il a une valeur localisatrice parfois supérieure celle de la coloscopie. « En urgence » (occlusion) il permet le diagnostic de la cause d’une occlusion colique et détermine le siège de la tumeur. Dans 2 à 5 %, il existe une seconde localisation colique.

16.3.4 Bilan d’extension
Radiographies pulmonaires, échographie abdominale + dosage de l’ACE.

16.4 Facteurs pronostiques et classification
Importance du nombre de ganglions envahis (plus il y a de ganglions envahis plus le pronostic est mauvais) et de l’envahissement en profondeur. Classifications de DUKES et d’ASTLER COLLER (anciennes classifications encore souvent utilisées)

DUKES Stade A Atteint la muqueuse ± la musculeuse sans la dépasser Pas d’atteinte ganglionnaire

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Stade B Stade C

L’atteinte dépasse la musculeuse : séreuse ou tissu périrectal Pas d’atteinte ganglionnaire Atteinte ganglionnaire

ASTLER COLLER Stade A Stade B Atteint la muqueuse mais pas la musculeuse Pas d’atteinte ganglionnaire B1 = atteint la musculeuse sans la dépasser B2 = atteint la séreuse ou le tissu périrectal Pas d’atteinte ganglionnaire Atteinte ganglionnaire C1 = B1 + atteinte ganglionnaire C2 = B2 + atteinte ganglionnaire

Stade C

Classification TNM 1998 (celle recommandée actuellement)

Tis : intra épithélial T1 : envahit la sous muqueuse T2 : envahit la musculeuse T3 : la sous séreuse et/ou le tissu péri-rectal T4 : structure de voisinage N1 : 1 à 3 ganglions régionaux N2 : 4 ganglions ou plus M0 : pas de méta M1 : présence de métastase

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16.5 Traitements des cancers coliques localisés
16.5.1 La chirurgie
C’est le traitement curatif. La mortalité est inférieure à 1 % en électif (intervention à froid, avec bonne préparation), avec une morbidité spécifique (abcès, fistules) inférieure à 5 %. La chirurgie repose sur l’exérèse de la tumeur (avec des marges de colon sain), des vaisseaux et du mésocolon contenant les canaux et les ganglions lymphatiques. Le curage doit aller des ganglions épicoliques aux ganglions principaux. Il faut au moins 8 ganglions prélevés afin d’avoir une bonne évaluation du stade de la maladie. La chirurgie doit se faire si possible sur colon préparé (régime sans résidu pendant une semaine et lavement colique). L’acte chirurgical doit être encadré par une antibioprophylaxie (risque infectieux++). 2 principes de cette chirurgie carcinologique sont à respecter : • • Les vaisseaux doivent être liés en premier avant la mobilisation de la tumeur pour prévenir le risque d’embols néoplasiques vers le foie. On applique le « No touch » = exclusion endoluminale et péritonéale de la tumeur (ligature de part et d’autre de la tumeur qui est entourée d’une compresse).

Le type de résection est conditionné par la vascularisation du colon et par le drainage lymphatique. Du point de vue artériel, le cadre colique est divisé en 2 colon droit vascularisé par l’artère mésentérique supérieure et le gauche par la mésentérique inférieure. La vascularisation veineuse est superposable aux artères. Pour le colon droit, les ganglions sont situés sur le bord droit de la veine mésentérique supérieure. Pour le colon gauche, il existe un pédicule lymphatique accessoire, au contact de la veine mésentérique inférieure, drainant le 1/3 supérieur du colon ascendant. Il s’agit donc suivant la localisation : • • • • • Colectomie D : exérèse du colon droit, de la dernière anse iléale et de la moitié droite du grand épiploon et anastomose iléotransverse (curage = tous les ganglions mésocoliques jusqu’au bord droit de la veine mésentérique supérieure). Colectomie G : avec anastomose colorectale (curage = toutes les chaînes ganglionnaires gauches). Sigmoïdectomie : avec anastomose colorectale (curage = toutes les chaînes ganglionnaires du colon pelvien). Colectomie angulaire gauche Colectomie totale

Le rétablissement de continuité se fait habituellement en 1 temps sauf pour les cancers diagnostiqués devant une complication (perforation ou occlusion) où il se fait dans un second temps. Dans environ 20 % des cas, l’acte chirurgical se fait dans un contexte d’urgence (occlusion, perforation, lésion surinfectée) révèle la tumeur. Les gestes chirurgicaux sont alors différents.

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• • •

Colostomie latérale première en amont de l’obstacle (sur baguette) dans un contexte d’occlusion. Dans un second temps il pourra y avoir résection et rétablissement de la continuité. Résection sans anastomose (type Hartmann) surtout faite pour les perforations sur sigmoïde. Colectomies segmentaires avec anastomose dans le même temps mais cela nécessite des équipes entraînées.

16.5.2 La radiothérapie
Elle n’a pas d’indication dans les cancers du colon.

16.5.3 La chimiothérapie adjuvante
Elle n’a pour le moment montré son efficacité en terme de survie que dans les stades C ou N1-N2 (= si envahissement ganglionnaire). Pour les stades B (sous séreuse atteinte ou dépassée) le bénéfice de la chimiothérapies est vraisemblable. Les études sont encore en cours, mais il n’y a pas, pour le moment, de bénéfice prouvé à faire un traitement adjuvant. La chimiothérapie de référence est une association de 5 fluorouracile et d’acide folinique par voie veineuse tous les 15 jours pendant 6 mois après la chirurgie.

16.6 Traitements des cancers rectaux localisés
Le bilan préthérapeutique doit pouvoir répondre à 2 questions : peut-on conserver le sphincter, faut il associer une radiothérapie ? L’impératif carcinologique doit primer sur l’impératif fonctionnel (préservation de l’appareil sphinctérien anal). Même si on décide initialement d’une tentative de conservation d’organe, il faut toujours prévenir le patient du risque de stomie définitive.

16.6.1 La chirurgie
Seul traitement curatif. Même préparation que pour le cancer colique. Prise en charge par une infirmière stomathérapeute (risque de stomie définitive). La mortalité est inférieure à 5 %, le taux de morbidité spécifique (fistules, abcès) est de 5 à 15 %. L’intervention doit retirer l’organe, le pédicule mésentérique inférieur et le tissu cellulo-lymphatique périrectal (ou « mésorectum »). Le mésorectum est limité latéralement par les lames sacrorecto-génito-pubiennes, en avant par l’aponévrose prostato-périnéale chez l’homme, le fascia recto-vaginal chez la femme, et en arrière par le fascia présacré.

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Les différentes techniques sont : • Amputation abdomino-périnéale (AAP) : résection par voie abdominale du bas sigmoïde, du rectum pelvien avec le mésorectum et par voie périnéale du canal anal, de l’appareil sphinctérien, d’une partie des releveurs de l’anus et de la peau péri-anale. La colostomie définitive est sous péritonéale. Résection antérieure du rectum : exérèse par voie abdominale du rectum et du mésorectum. L’anastomose est colorectale (ACR) ou coloanale (ACA). Intervention d’Hartmann (pas de rétablissement de continuité). Exérèse locale par voie transanale : réservée à quelques cas très localisés par des équipes ayant l’expérience.

• • •

Pour les résections avec ACR ou ACA on peut confectionner un réservoir colique afin de diminuer le nombre de selles et les phénomènes d’impériosité. Le type d’exérèse dépend principalement de la distance entre le pôle inférieur de la tumeur et la marge anale, évaluée cliniquement ou à l’écho endoscopie et surtout estimée durant l’intervention. Il faut au moins 2 cm de tissus sains pour faire une chirurgie carcinologiquement correcte. Pour des tumeurs situées à plus de 6 cm de la marge anale on peut faire une résection antérieure avec ACR. Pour les tumeurs situées à moins de 4 cm de la marge anale (ou moins de 2 cm du bord supérieur de l’appareil sphinctérien), la conservation du sphincter n’est pas possible et il faut une amputation abdominopérinéale avec colostomie iliaque G définitive. Le pelvis est comblé par une épiplooplastie. Entre 4 et 6 cm, la conservation sphinctérienne est possible. La radiothérapie pré-opératoire peut en faisant régresser la taille de la tumeur permettre une conservation sphinctérienne dont l’innocuité pour le moment n’est pas formellement démontrée. De toute façon c’est en per opératoire que la décision est réellement prise. La qualité de l’exérèse chirurgicale est fondamentale pour le risque de récidive locale : on doit avoir obtenu une marge distale d’au moins 2 cm, une résection de tout le mésorectum et avoir prélevé au mois 8 ganglions. La chirurgie est suffisante à elle seule pour les T1 et les T2 avec une survie à 5 ans de 100 à 85 %. Les taux de récidives locorégionales après traitement conservateur sont de l’ordre de 10 % pour les équipes entraînées à ce type de chirurgie (elles vont jusqu’à 20-30 % pour les équipes non entraînées). Les taux de récidives locorégionales après amputation abdomino périnéale sont également de 10 %.

16.6.2 Place de la radiothérapie et de la chimiothérapie
Pour les tumeurs localement évoluées = T3, T4 ou, quelque soit le T en cas d’atteinte ganglionnaire à l’échoendoscopie, une radiothérapie est indiquée afin de diminuer le risque de récidive locale. Les récidives locales sont douloureuses et le plus souvent inaccessibles à tout traitement spécifique. Même les traitements antalgiques ont souvent une efficacité insuffisante. D’où l’intérêt de la radiothérapie pour réduire ce risque de récidive. Celle-ci est mieux tolérée (à court terme et à long terme) en pré opératoire qu’en post-opératoire (rectite, colite et entérite radiques). Si elle améliore la survie sans rechute son utilité pour la survie globale reste discuté, sauf si elle est asso244/298

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ciée à une chimiothérapie. La tendance actuelle en France est de pratiquer chez ces patients ayant une tumeur localement évoluée une association de radiochimiothérapie simultanée préopératoire qui pourrait encore augmenter les chances de survie avec une meilleure tolérance qu’en post-opératoire. La radiothérapie classique en pré-opératoire délivre 50 Gy pendant 5 semaines (2 Gy par séance) au niveau du pelvis par 3 faisceaux avec un accélérateur de haute énergie. Les effets secondaires aigus de la radiothérapie : la dermite, la cystite, la rectite sont observés en cours d’irradiation. A long terme, ils sont principalement représentés par des troubles du transit. La chimiothérapie classique en cas de traitement concomitant est le 5 Fluorouracile en perfusion continue pendant tout le temps de l’irradiation. Au total : • • Pour les T1 et les T2 : le traitement est chirurgical et le type de chirurgie dépend de la localisation initiale de la tumeur. Pour les T3, T4 ou N+ : on débute par une radiothérapie ou une association de radiochimiothérapie simultanée puis on opère. Le geste chirurgical dépend de la localisation par rapport à la marge anale après radiothérapie.

16.7 Traitements des cancers colorectaux métastatiques
En phase métastatique, l’espérance de vie est de l’ordre de 2 ans et la chimiothérapie n’est que palliative. Quand les métastases ne sont pas opérables on propose une chimiothérapie qui comportera au moins une association de 5 Fluorouracile et d’acide folinique. Afin d’augmenter les taux de réponses mais aussi la survie on y associe de l’Oxaliplatine ou de l’Irinotecan. Ces protocoles de chimiothérapie se font habituellement tous les 15 jours et on évalue la réponse tous les 3 mois. Effets secondaires principaux de ces drogues : 5 Fluorouracile = diarrhée, mucite, syndromes pied-main Oxaliplatine = neurotoxicité, toxicité hématologique Irinotecan = toxicité hématologique, toxicité digestive, syndrome cholinérique aigu.

16.8 Surveillance des patients traités pour un cancer colorectal
La recherche de récidives est faite systématiquement.

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Les 3 premières années tous les 4 mois pour les stades C et tous les 6 mois pour les stades B avec : examen clinique en particulier TR ou examen de la cicatrice périnéale, radiographies pulmonaires F+P, écho abdomino-pelvienne et écho-endoscopie pour les tumeurs du rectum + coloscopie tous les ans pendant 3 ans, + surveillance régulière de l’ACE.

16.9 Pronostic
Quatre vingt pour cent des malades décédant d’un cancer colorectal ont des métastases hépatiques. Dans 25 à 30 % des cas, ces métastases hépatiques sont synchrones de la tumeur primitive (diagnostic simultané ou dans les 3 mois). Des métastases hépatiques métachrones apparaissent dans la même proportion le plus souvent (2 cas/3) dans les 3 premières années. Seules 10 % de ces métastases hépatiques sont résécables par hépatectomie partielle (la transplantation hépatique est contre indiquée), 25 % d’entre eux sont en vie à 5 ans après la résection hépatique. Pour les tumeurs localement résécables mais d’emblée métastatiques avec des métastases également résécables : on propose une résection à visée curatrice du rectum plus ou moins radiothérapie, puis une phase de chimiothérapie et dans un second temps une exérèse des métastases si cela est possible. Survie à 5 ans après résection de la tumeur primitive : • • • • pTis (in situ) = 100 % pT1 (A) et pT2N0M0 (B1) = 85 - 100 % à 5 ans (la chirurgie seule suffit) pT3N0M0 (B2) = 65 - 75 % pTx quel qu’il soit N1-2M0 (C1-C2) = 25 % (N2) ≥ 4 ganglions • 50 % à 5 ans (N1) < 4 ganglions

pTN quelqu’ils soient M1 (D) = 0 à 5 ans. Résécabilité métastase 10 % des cas survie à 5 ans = 25 %

Survies à 5 ans sans chirurgie (T4 et M1) : 0 à 5 ans.

16.10 Dix points essentiels sur cancer colique
Auteurs : Racadot Séverine, Gutierrez Maya, Mansourbakht Touraj 28/04/03

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Epidémiologie des cancers colo-rectaux : les plus fréquents tout sexe confondu (premier cancer chez la femme : cancer du sein et chez l’homme : cancer prostate). 33 500 nouveaux cas par an en France (35 % cancers rectaux et 65 % cancers coliques) / Age moyen au diagnostic : 70 ans. Lésion précancéreuse : Adénome = tumeur épithéliale bénigne comportant des degrés variables de dysplasie. La survenue d’un adénome précède de 9 ans la survenue d’un cancer. Importance de la taille de l’adénome : si > 1 cm = risque de 25 % pour qu’il devienne un cancer. Importance de la composante villeuse de l’adénome qui est associée à un risque plus élevé de cancérisation. Importance du degré de dysplasie de l’adénome. Sujets à risque très élevé : cancers héréditaires autosomiques : Polypose adénomateuse familiale (PAF) (< 1 % cancers colo-rectaux). Cancers colo-rectaux sans polypes : Syndrome de Lynch (= HNPCC ou hereditary non polyposis colon cancer) (1 à 5 % cancers colo-rectaux) Surveillance : PAF : rectosigmoïdoscopie annuelle dès la puberté ; HNPCC : coloscopie tous les 2 ans dès 25 ans (+ examen gynéco avec échoendovaginale dès 30 ans). Sujets à risque élevé : parents du premier degré atteint d’un cancer colo-rectal (×2), ATCD familial d’adénome colorectal > 1 cm (×2) ; ATCD personnel cancer colo-rectal (×2) ; rectocolique ulcéro-hémorragique (×14,8) ; pancolite (×2,8) ; cancers de l’ovaire, du corps utérin et du sein (×2). Surveillance par une coloscopie avant 60 ans si ATCD de parent du premier degré atteint, puis tous les 5 ans. Si ATCD personnel d’adénomes > 1 cm ou à contingent villeux : coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans. Signes cliniques : troubles du transit, douleurs abdominales, rectorragies, anémie,hépatomégalie, complications (occlusion, perforation tumorale)… Examens para-cliniques morphologiques : coloscopie totale, TDM abdomino-pelvien (foie, adénopathies pelviennes), RP, bilan biologique, ACE. Siège des cancers colo-rectaux : 50 % rectosigmoïde, 15 % caecum, 15 % colon ascendant, 12 % colon descendant, 8 % colon transverse. Histologie : obtenue par une biopsie : adénocarcinome lieberkünien (80 % des cas), adénocarcinome mucineux ou colloïde muqueux (10 % des cas). Classification TNM (UICC 1998), avec T1 = la tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser, T2 = la tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser, T3 = la tumeur envahit à travers la musculeuse, la sous-séreuse et le tissu péricolique non péritonéalisé ou le tissu périrectal ; T4 = la tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage, N0 = absence de métastase ganglionnaire ; N1 = métastases ganglionnaires < ou = 3 ; N2 = métastases ganglionnaires > 3 ; M0 = absence de métastases ; M1 = présence de métastases. Traitement curatif = chirurgical : avec une exérèse de la tumeur (avec des marges de tissu sain), des vaisseaux et du mésocolon contenant les canaux et les ganglions lymphatiques. La chirurgie doit être carcinologique. Il faut au moins 8 ganglions prélevés. Les vaisseaux doivent être liés en premier avant la mobilisation de la tumeur pour prévenir le risque d’embols néoplasiques vers le foie. « No touch » = exclusion endoluminale et péritonéale de la tumeur (ligature de part et d’autre de la tumeur qui est entourée d’une compresse). Le type de résection est conditionné par la vascularisation du colon et par le drainage lymphatique Facteurs histopronostiques : niveau d’invasion de la tumeur dans la paroi, extension ganglionnaire, caractère complet ou non de l’exérèse. Traitement adjuvant à la chirurgie (c’est à dire après la chirurgie) : pas de radiothérapie mais chimiothérapie à base de 5 Flurouracile (5 FU) et d’acide folinique s’il y a un enva-

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hissement ganglionnaire. Une cure de chimiothérapie tous les 15 jours et pendant 6 mois.(risque de rechute 50 Effets secondaires : diarrhée, mucite, syndrome pied-main. 9. Traitement du cancer colique métastatique : Métastases les plus fréquentes : hépatiques, puis pulmonaires. Si possible : traitement chirurgical des métastases, sinon chimiothérapie afin éventuellement de rendre ces dernières opérables. Chimiothérapie tous les 15 jours avec évaluation tous les 3 mois. Drogues utilisées : 5FU, Oxaliplatine, Irinotécan. 10. Surveillance : régulière et tous les 3 mois les 2 premières années puis tous les 6 mois pendant 3 ans et tous les ans à vie. La surveillance comprend un examen clinique (TR ou examen de la cicatrice périnéale), une RP, une échographie abdomino-pelvienne, une surveillance régulière de l’ACE et une coloscopie tous les ans pendant 3 ans. Survie globale tout stade confondu à 5 ans = 40 % (stade I =85 à 95 %, stade II = 60 à 80 %, stade III = 30 à 60 % )

16.11 Dix points essentiels sur cancer du rectum non métastatique
Auteurs : Racadot Séverine, Gutierrez Maya, Mansourbakht Touraj 28/04/03 1. 2. 3. 4. Epidémiologie : cf. cancer colique Signes cliniques : rectorragies, syndrome rectal, troubles du transit, douleurs abdominales, anémie, hépatomégalie, complications (occlusion)… Examen clinique avec un schéma daté avec un toucher rectal recherchant la distance de la tumeur par rapport au plan des releveurs de l’anus Examens para-cliniques morphologiques : rectoscopie avec biopsies (adénocarcinome rectal), échoendoscopie rectale (recherche d’adénopathies péri-rectales et du degré d’infiltration de la tumeur), coloscopie totale (recherche d’un cancer colique), TDM abdomino-pelvien (foie, adénopathies pelviennes), RP, bilan biologique. Classification TNM (UICC 1998), avec T1 = la tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser, T2 = la tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser, T3 = la tumeur envahit à travers la musculeuse, la sous-séreuse et le tissu péricolique non péritonéalisé ou le tissu périrectal ; T4 = la tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage, N0 = absence de métastase ganglionnaire ; N1 = métastases ganglionnaires < ou = 3 ; N2 = métastases ganglionnaires > 3 ; M0 = absence de métastases ; M1 = présence de métastases Traitement curatif = chirurgical : l’intervention doit retirer l’organe, le pédicule mésentérique inférieur et le tissu cellulo-lymphatique périrectal (= mésorectum). La chirurgie doit être carcinologique, c’est à dire qu’il faut au moins 2 cm de tissus sains et 8 ganglions prélevés. Il faut également une exérèse de tout le mésorectum. Il s’agit si la tumeur est située à moins de 2 cm du plan des releveurs d’une amputation abdomino-périnéale avec une résection par voie abdominale du bas sigmoïde, du rectum pelvien avec le mésorectum et par voie périnéale

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du canal anal, de l’appareil sphinctérien, d’une partie des releveurs de l’anus et de la peau péri-rectale. Si la tumeur est située à plus de 2 cm du plan des releveurs, on réalise une résection antérieure du rectum : exérèse par voie abdominale du rectum et du mésorectum. L’anastomose est colorectale ou coloanale (conservation de l’appareil sphinctérien). S’il n’y a pas de rétablissement de la continuité, il s’agit d’une intervention de Hartmann. Quant à l’exérèse par voie transanale, elle est réservée à quelques cas très localisés. Pour les tumeurs T1 et T2, le traitement est chirurgical et le type de chirurgie dépend de la localisation initiale de la tumeur. 7. Radiothérapie pré-opératoire : elle permet de diminuer le risque de récidive locale en particulier dans la concavité présacrée. Elle est réservée aux tumeurs classées T3 / T4 ou N+. Radiothérapie externe pelvienne : accélérateur linéaire d’énergie de 15 MeV ou plus, volumes cibles (rectum, mésorectum, concavité présacrée) ; organes critiques (vessie, sigmoïde, grêle, tête fémorale), 4 faisceaux d’irradiation (2 latéraux et 2 antéro-postérieurs) ou 3 faisecaux d’irradiation (2 latéraux et 1 postérieur). Dose totale : 50 Gy en 25 fractions et 5 semaines (dose par fraction de 2 Gy) avec une intervention chirurgicale 6 semaines après. Autre schéma possible : 25 Gy en 5 fractions et 5 jours (dose par fraction de 5 Gy) et une intervention chirurgicale 8 jours après. Plusieurs études sont en cours concernant l’intérêt de l’association d’une chimiothérapie à la radiothérapie avant l’intervention chirurgicale. Complications : aiguës (diarrhée car irritation de l’intestin grêle ; irritation vésicale, dermite), tardives (atrésie vaginale, rectite, grêle, vessie radique). La radiothérapie est réalisée en préopératoire car elle est mieux tolérée. 8. Traitement adjuvant à la chirurgie (c’est à dire après la chirurgie) : chimiothérapie à base de 5 Flurouracile (5 FU) si les tumeurs sont classées N+. S’il n’y a pas eu de radiothérapie préopératoire : radio-chimiothérapie concomitante si tumeurs classées T3 ou T4 9. Surveillance : régulière et tous les 3 mois les 2 premières années avec un examen clinique (TR ou examen de la cicatrice périnéale), RP, échographie abdomino-pelvienne et écho-endoscopie, puis tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans à vie. 10. Survie globale à 5 ans : pTin situ = 100 % ; pT1 et pT2 N0 M0 = 85 à 100 % ; pT3 N0 M0 = 65 à 75 % ; pTx (quel qu’il soit) N1 M0 = 50 % ; pTx (quel qu’il soit) N2 M0 = 25 %.

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Cancer de l’estomac

Chapitre 17 Cancer de l’estomac
Auteurs : E. Jauffret, J.P. Chigot, J. Taieb, C. Hoang

17.1 Epidémiologie
Cancer très fréquent dans le monde, ayant même dans certaines régions un caractère endémique, et ce particulièrement en Asie, avec une incidence de près de 1/1000 habitants au Japon. Il est également fréquent en Amérique du Sud et en Europe de L’Est. On note une baisse très nette de l’incidence de ce cancer en Europe (et donc en France) depuis 20 ans pour les formes distales ; alors que l’incidence des adénocarcinomes du cardia et de la partie toute proximale de l’estomac est légèrement en hausse. En Europe son incidence varie selon les pays et le sex-ratio est de 2 à 3 hommes pour une femme. En France, l’incidence est de 12/100 000 habitants chez les hommes et de 4/100 000 chez les femmes. Il s’agit d’un cancer du sujet âgé, son âge moyen de survenue étant de 70 ans. En Europe, il s’agit de la quatrième cause de mortalité par cancer. Pathologies prédisposantes : Antécédent de : • • • • • gastrite chronique atrophique (rôle d’Hélicobacter Pylori +++) gastrectomie partielle (cet antécédent devient rare avec l’abandon de cette chirurgie) Maladie de Biermer (par gastrite chronique atrophique) Maladie de Ménétrier (ou gastrite chronique hypertrophiante : la muqueuse s’épaissit de façon considérable) Polyadénome gastrique

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Cancer de l’estomac

17.2 Etiologie
17.2.1 Environnement
Les facteurs de risques alimentaires ou environnementaux comme le tabac jouent très probablement un rôle majeur. Le tabac et le reflux gastro-œsophagien sont probablement des facteurs de risque important dans les cancers du cardia (RR=4.2 pour les fumeurs). Le sel ainsi que les aliments salés, fumés ou frits (alimentation asiatique) sont incriminés dans la genèse des cancers de l’estomac. La consommation de viandes rouges favoriserait également la survenue d’un cancer de l’estomac alors qu’un régime riche en fibre et pauvre en graisse a un rôle protecteur. Le rôle pathogène de l’alcool n’est pas formellement démontré.

17.2.2 Infectieux
Helicobacter pylori (HP) est un facteur de risque certain de cancer de l’estomac distal (mais pas du cardia), en favorisant le développement de la gastrite chronique atrophique par les altérations de la muqueuse qu’il provoque. Mais cela ne veut pas dire que toutes les personnes infectées par HP développeront un cancer gastrique. Les personnes infectées par le HP ont un risque relatif voisin de 2 de développer un cancer de l’estomac par rapport aux personnes non infectées.

17.2.3 Génétique
Il existe des cas familiaux de cancers de l’estomac. En cas d’antécédent familial de cancer de l’estomac, le risque de développer un cancer de l’estomac est multiplié par 3 pour les apparentés. On retrouve par ailleurs les cancers de l’estomac dans les syndromes de LYNCH de type 2 (syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC Hereditary Non Polyposis Colon Cancer : adénocarcinome du rectum ou du colon qui se transmet de façon autosomique récessive, et qui n’est pas associé à une polypose. On distingue le Type 1 ou isolé et le Type 2 : associé à d’autres adénocarcinomes, comme l’endomètre, l’estomac, la vessie, l’ovaire, les voies biliaires) Les cas où une origine génétique peut être suspectée représentent 5 % des cancers de l’estomac. Pour les autres cas ils découlent d’une anomalie du comportement alimentaire ou de l’environnement qui peut être dépistée et traitée ou corrigée.

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Cancer de l’estomac

17.3 Anatomie

Figure 14 Anatomie de l’estomac (schéma tiré de Cancer De Vita)

L’estomac naît à la jonction gastro-œsophagienne et se finit au pylore. On comprend facilement lorsque l’on regarde la proximité des organes de voisinage qu’un cancer de la grande courbure (par exemple) puisse envahir le hile splénique et la queue du pancréas. Les autres organes de voisinage susceptibles d’être envahis sont le pancréas en arrière le colon transverse en bas, les surrénales, le diaphragme, le foie et le hile hépato-biliaire à droite. La vascularisation de l’estomac est très riche, ainsi que le système lymphatique qui double le système artério-veineux. Cela explique la grande fréquence de l’envahissement ganglionnaire constatée lors de l’examen histologique des curages ganglionnaires.

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Cancer de l’estomac

17.4 Anatomie pathologique
17.4.1 Rappel anatomique et histologique
L’estomac est une poche qui débute au cardia. Il comprend une portion verticale qui correspond au corps (2/3 de l’organe) et une portion horizontale ou antre qui se termine par le pylore. Histologiquement, la poche gastrique comporte quatre tuniques : 1- la muqueuse constituée d’un épithélium de surface cylindrique mucosécrétant qui s’invagine en cryptes et des glandes spécialisées : cardiales, fundiques ou antrales. Entre les cryptes et les glandes spécialisées, il existe un chorion ou lamina propria. 2- la sous-muqueuse, tissu conjonctif. 3- la musculeuse. 4- la séreuse (avec une sous séreuse).

17.4.2 Classification simplifiée des cancers gastriques
Les cancers primitifs sont essentiellement d’origine épithéliale. L’adénocarcinome et ses variantes représentent 90 % de ces cancers. Les tumeurs endocrines sont rares et le plus souvent de bas grade de malignité. Les autres carcinomes sont exceptionnels. Parmi les tumeurs non épithéliales, il faut retenir les lymphomes du MALT qui sont souvent de faible grade de malignité. Les sarcomes et autres cancers non épithéliaux sont exceptionnels. Les tumeurs secondaires correspondent à l’extension d’un cancer d’organe de voisinage (œsophage, pancréas, côlon, foie) ou à des métastases, le plus souvent de cancers du sein, du poumon ou d’un mélanome.

17.4.3 L’adénocarcinome et ses variantes
17.4.3.1 Facteurs favorisants
Ils correspondent aux conditions précancéreuses, aux lésions précancéreuses et aux facteurs exogènes. Les conditions précancéreuses sont la gastrite chronique atrophique, l’ulcère chronique, le moignon de gastrectomie, l’adénome et la maladie de Ménétrier. Les facteurs de risque exogènes sont la présence d’Helicobacter pylori (à noter que cet agent infectieux est également associé à la présence de lymphomes du MALT) et certains facteurs alimentaires : sel, nitrates…

17.4.3.2 Macroscopie
Les adénocarcinomes siègent par ordre décroissant dans l’antre, le corps et le cardia. Dans cette dernière localisation, il est difficile de les différencier des adénocarcinomes œsophagiens. 254/298

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Cancer de l’estomac

Les formes diffuses sont encore plus rares. Les cancers gastriques sont habituellement invasifs et plus rarement superficiels. Les cancers invasifs se présentent sous trois formes : ulcéro-végétante et infiltrante qui est la plus habituelle, végétante ou infiltrante. Les cancers superficiels ont été classés en trois types par les auteurs japonais : - type I exophytique, - type II surélevé, plat ou déprimé et - type III excavé. Enfin, il faut distinguer les carcinomes associés à un ulcère chronique.

17.4.3.3 Méthodes diagnostiques
Les prélèvements biopsiques lors de l’examen endoscopique doivent être multiples. En cas de cancer sur ulcère ou de cancer ulcériforme, ils doivent être réalisés sur les berges de la perte de substance en cas de cancer superficiel, les prélèvements doivent être encore plus nombreux. Les pièces opératoires sont des gastrectomies totales ou partielles. Elles sont fixées en formol à 10 % pendant au moins 24 heures. L’étude des ganglions lymphatiques est facilitée par la fixation des petits et grands épiploons dans le liquide de Bouin. A noter les cas particuliers de cancers peu infiltrants où il est souhaitable que la lésion soit repérée par le chirurgien et où plus d’une vingtaine de prélèvements sont nécessaires.

17.4.3.4 Microscopie
Toutes les classifications ont pour but de préciser le pronostic de ces cancers en fonction des données anatomopathologiques. La plus utilisée est celle de l’OMS. La classification de l’OMS précise le degré de différenciation de la tumeur (bien, moyennement ou peu différenciée en fonction de son architecture et de l’importance des anomalies cytologiques). Elle précise également l’importance de l’extension pariétale. La forme commune est un adénocarcinome bien ou moyennement différencié plus ou moins mucosécrétant. Les formes particulières sont les adénocarcinomes colloïdes muqueux (mucineux) et la linite plastique qui est une variété d’adénocarcinome peu différencié, de très mauvais pronostic. Les autres facteurs histopronostiques sont les envahissements vasculaires et nerveux.

17.4.3.5 Extension
La diffusion locale varie avec les formes macroscopiques. L’extension aux organes de voisinage est souvent rapide (pancréas, côlon, foie, vésicule) et peut poser des problèmes de diagnostic sur l’origine de la tumeur. L’essaimage par voie lymphatique atteint les ganglions régionaux du territoire de drainage de la tumeur ou peut être plus diffuse. Les ganglions régionaux sont situés le long de la petite et de la grande courbure, le long des artères gastrique gauche, hépatique commune, splénique et cœliaque et correspondent aussi aux ganglions hépato-duodénaux. L’atteinte des autres ganglions intra-abdominaux comme les ganglions rétro-pancréatiques, mésentériques, para-aortiques ou plus à distance (adénopathie sus-claviculaire gauche de Troisier) est classée comme métastase à distance. La diffusion métastatique atteint le péritoine et par ordre décroissant de fréquence le foie, les pou-

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mons, la plèvre, les surrénales, les ovaires, etc… Les deux critères histologiques les plus importants au plan pronostique sont l’envahissement de la séreuse (T3) et l’envahissement ganglionnaire. 50 à 60 % des patients sont T3 et 60 à 70 % des patients sont avec envahissement ganglionnaire macroscopique ou histologique (N+) au diagnostic. L’extension tumorale est précisée par la classification pTNM. Elle s’applique uniquement aux carcinomes.

17.4.4 Apport de l’anatomopathologie
Il permet le diagnostic de cancer et précise sont type ainsi que la surveillance des conditions précancéreuses pour la détection d’une dysplasie dont le diagnostic peut être difficile. Il permet d’apprécier le pronostic par la classification pTNM et par certaines voies de recherche : anomalies du contenu en ADN, recherche de la mutation du gène suppresseur de tumeur P53, étude de l’adhésion intercellulaire avec l’anticorps CD44, études de certains oncogènes et facteurs de croissance.

17.4.5 A retenir
— — — — Le cancer gastrique est principalement un adénocarcinome. Il est surtout développé sur une gastrique chronique atrophique. Helicobacter pylori est un important facteur de risque. Le diagnostic nécessite une fibroscopie avec prélèvements biopsiques multiples. Devant toute ulcération ou ulcère chronique, de nombreux prélèvements biopsiques doivent être réalisés sur les berges de la perte de substance. — Le pronostic de l’adénocarcinome est lié à son degré d’envahissement pariétal et ganglionnaire lymphatique si la résection est à visée curative.

17.5 Diagnostic
La sémiologie clinique du cancer gastrique est non spécifique. Les signes d’appels peuvent être : — un syndrome dyspeptique — des vomissements — un syndrome ulcéreux — une complication hémorragique ou perforative — une anorexie isolée ou une altération de l’état général — une anémie — un syndrome paranéoplasique (phlébite…) — une manifestation liée à une localisation métastatique — Il faut penser au cancer de l’estomac (ainsi qu’aux autres cancers digestifs) devant la décou-

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verte d’une adénopathie sus-claviculaire gauche (Troisier) ou axillaire gauche à l’examen clinique. L’endoscopie permet de localiser, d’estimer la taille et de préciser l’aspect de la tumeur. Le diagnostic repose sur les biopsies multiples réalisées pendant l’endoscopie. En cas d’ulcère gastrique, les biopsies doivent être dirigées et multiples afin de ne pas méconnaître un cancer sous-jacent (toute ulcération gastrique nécessite 10 à 12 biopsies sur ses berges pour éliminer un cancer). De plus un contrôle endoscopique avec répétition des biopsies en cas de lésion persistante est indispensable 8 semaines après le début du traitement. Une fois le diagnostic établi le bilan d’extension ainsi que le bilan d’opérabilité sont réalisés. Examen clinique : Recherche d’une adénopathie sus-claviculaire gauche et/ou d’une adénopathie axillaire gauche, d’une ascite, d’une masse palpable, d’une hépatomégalie. Examens complémentaires : Sanguins Bilan hépatique, ionogramme sanguin Dosage des marqueurs ACE et Ca19-9. Le CA 125 et les βHCG peuvent être élevés mais de façon plus rare et ne doivent pas être demandés en pratique courante. Les marqueurs tumoraux n’ont aucune valeur diagnostique mais ont parfois une certaine utilité dans le suivi des patients. Imagerie Scanner thoraco-abdominal Le but de ces examens étant essentiellement d’éliminer une localisation métastatique pulmonaire, hépatique, péritonéale (ascite) ou autre qui contre indiquerait un geste chirurgical. Même le scanner est assez peu informatif sur le degré d’envahissement de la paroi gastrique ou sur l’extension ganglionnaire. Une écho-endoscopie peut améliorer la précision du bilan d’extension locorégional (précise le degré d’envahissement pariétal au niveau gastrique et le degré d’envahissement des ganglions péri gastriques), néanmoins cet examen n’est pas systématique.

17.6 Classification
La classification TNM est la plus utilisée. Elle est anatomopathologique. Il s’agit d’un pTNM

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Tumeur Primitive (T) Tx Inconnu Tis Atteinte intra-épithéliale T1 Atteinte de la sous-muqueuse T2 Atteinte musculeuse ou sous-séreuse T3 Atteinte Séreuse T4 Atteinte des structures adjacentes Adénopathies Régionales (N) Nx Inconnu N0 Pas d’envahissement N1 Envahissement de 1 à 6 gg N2 Envahissement de 7 à 15 gg N3 Envahissement de plus de 15 gg Métatases à distance (M) Mx Inconnu M0 Pas de métastases M1 Métastases à distance NB : Pour appliquer correctement cette classification il faut plus de 15 ganglions à l’analyse histologique.

17.7 Le traitement chirurgical du cancer de l’estomac
17.7.1 Les techniques et indications
Les indications et les modalités du traitement chirurgical du cancer de l’estomac dépendent du terrain, du siège et du stade de la tumeur.

17.7.2 Le terrain
Comme toujours en cancérologie il est important de bien peser les indications opératoires en appréciant les facteurs de risques et les chances de guérison.

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Outre le risque anesthésique déterminé selon la classification ASA il importe de tenir compte de l’age de la complexité de l’acte chirurgical envisagé, de sa morbidité et de l’espérance de vie.

17.7.3 Les différentes interventions
L’exérèse gastrique La gastrectomie est l’intervention la plus pratiquée. Il peut s’agir d’une gastrectomie des 4/ 5èmes avec anastomose gastro-jéjunale (une anastomose gastro-duodénale est contre-indiquée en raison du risque d’envahissement en cas de récidive loco-régionale), d’une gastrectomie totale avec anastomose gastrojéjunale en Y. Dans certains cas on peut être amené à pratiquer une résection œsophagienne associée à la gastrectomie : soit œso-gastrectomie polaire supérieure avec anastomose œso-gastrique soit une œsogastrectomie totale avec anastomose œso-jejunale. Dans les deux cas une double voie d’abord, abdominale et thoracique est nécessaire. Dans les œso-gastrectomies il faut associer une pyloroplastie en raison de la section des pneumogastriques. Une splénectomie voire une splénopancréatectomie associée est parfois nécessaire. Les curages ganglionnaires Les atteintes ganglionnaires sont fréquentes dans les cancers de l’estomac et peuvent siéger à différents niveaux : — Au niveau des ganglions juxta-gastriques infra et supra-pyloriques, gastro-épiploïques le long de la grande courbure, les ganglions de la petite courbure et péricardiaux. — Au niveau des ganglions péri-gastriques situés le long de l’artère coronaire stomachique, de l’artère hépatique commune, de l’artère splénique, du tronc cœliaque dans le hile de la rate. — Au niveau des ganglions à distance dans la racine du mésentère, le pédicule hépatique, l’axe aortique voire extra-abdominaux (Troisier) La topographie des adénopathies est bien sur importante et plus elles sont distantes de la tumeur moins le pronostic est bon. C’est au point que des adénopathies à distance sont considérées comme de véritables métastases. Leur nombre est également important et c’est lui qui est pris en compte dans la classification TNM sus citée. Le curage des ganglions juxta-gastriques est dénommé D1. Le curage emportant les ganglions périgastriques est appelé D2. En cas de spléno-pancréatectomie associée il s’agit d’un curage D3. Dans tous les cas pour être valable et interprétable un curage doit emporter au moins 15 ganglions.

17.7.4 Indications dans un cancer résécable
Pour affirmer qu’un cancer est résécable une laparoscopie est parfois utile pour faire un « stagging » complet. En effet l’écho-endoscopie et la tomodensitométrie ne permettent pas toujours d’apprécier l’atteinte ganglionnaire voire péritonéale. 259/298

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Dans un cancer de la portion horizontale de l’estomac il faut faire une gastrectomie des 4/5èmes et dans un cancer du corps et de la grosse tubérosité il faut faire une gastrectomie totale. Une splénectomie voire une spléno-pancreatéctomie peut se discuter en cas de cancer de la grosse courbure. De nombreuses discussions persistent sur l’étendue du curage. Les auteurs japonais recommandent un curage étendu D2 systématique. Aux Etats-Unis et en Europe, l’allongement de la survie n’a pas été prouvé mais il mérite sans doute d’être pratiqué chez les sujets jeunes. Dans les autres cas on se contente d’un curage D1. Le curage D3 (avec spléno-pancreatéctomie) n’est que rarement indiqué. Il augmente la morbidité et n’a jamais fait la preuve de son efficacité sur la survie des patients. Dans un cancer du cardia à extension œsophagienne prédominante il faut faire une oesogastrectomie polaire supérieure. Si l'extension est surtout gastrique il faut faire une œsogastrectomie totale emportant les 6 derniers centimètres de l'œsophage abdominal. Si le cancer est strictement localisé au cardia on a le choix entre la gastrectomie totale ou polaire supérieure. La résection digestive doit être accompagnée en fonction de son type d'un curage médiastinal inférieur (résections œeso-gastrique) soit d'un curage D2 (gastectomie totale).

17.7.5 Les autres indications
En cas de cancer sur moignon de gastrectomie, il faut, si cela est possible, faire une degastro-gastrectomie totale. Dans les linites une gastrectomie totale doit être pratiquée. Certains cancers initialement non résécables peuvent le devenir après chimiothérapie. En cas de cancer non resécable mais entraînant une sténose gastrique totale une dérivation peut se discuter. Malheureusement quelle qu’en soit le type elle est rarement efficace. Enfin en cas de métastase hépatique unique, éventualité rare, une exérèse peut être pratiquée.

17.8 Les résultats
La chirurgie reste la seule chance de guérison des cancers gastriques. Les traitements complémentaires n’ont qu’un faible rôle d’appoint. Dans les cancers respectant la séreuse et sans adénopathies (T1-2 N0M0) aucun traitement complémentaire n’est indiqué. Dans les cancers résécables atteignant la séreuse et/ou avec adénopathies (T3 et/ou N+M0) certains essais semblent montrer une amélioration du pronostic avec une chimiothérapie pré et/ou post opératoire. Dans les cancers non résécables, chimiothérapie et radiothérapie permettent une amélioration de la survie et permettent parfois une intervention secondaire. Globalement la survie à 5 ans après une chirurgie curative est de 40 % pour l’adénocarcinome de l’estomac distal, de 20 % à 5 ans pour l’adénocarcinome du cardia et de 10 % dans le cas particulier des linites. En l’absence de chirurgie carcinologique curative elle est de 0 % En cas de résection la survie dépend du stade évolutif (niveau de l’atteinte pariétale et adénopathies) du caractère palliatif ou à visée curative de la gastrectomie de l’étendue du curage pour cer-

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tains. La chimiothérapie néoadjuvante est en cours d’évaluation. Plusieurs essais de chimiothérapie adjuvante ont été effectués, avec des résultats contradictoires, de sorte qu’il n’y a pas actuellement de consensus sur ce sujet. Néanmoins depuis 2001 suite aux résultats d’une grande étude multicentrique, l’attitude générale est de proposer une chimioradiothérapie concomitante adjuvante aux patients opérés. Le critère pronostique majeur reste pour l’ensemble des patients une exérèse microscopiquement complète.

17.9 Facteurs pronostiques
Le taux global de survie à 5 ans est de 15 % et de 8,5 % à 10 ans. Il passe à plus de 30 % de survie à 5 ans pour les patients opérés et atteint 50 % pour les meilleures séries hospitalières. Les facteurs pronostiques les plus importants sont : l’existence de métastases à distance, l’envahissement ganglionnaire (nombre et localisation), le degré d’envahissement pariétal, la localisation tumorale initiale. Tableau 12 Critères de non résécabilité Critères préopératoires Tumeur volumineuse > 7cm Envahissement des structures adjacentes Extension ganglionnaire cœliaque ou hépatique Métastases à distance Critères peropératoires Extension loco-régionale (pancréas, aorte, ganglions cœliaques ou du pédicule hépatique) Métastase à distance Carcinose péritonéale

17.10 Traitement des formes métastatiques
De nombreuses drogues cytotoxiques ont une activité anti-tumorale vis à vis des cancers gastriques évolués (cisplatine, taxanes, 5FU, irinotécan, épirubicine). La chimiothérapie systémique est donc indiquée dans les cancers de l’estomac inopérables, elle permet de faire passer les médianes de survie de 5 à 9 mois et probablement d’améliorer la qualité de vie de ces patients

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Chapitre 18 Cancers des voies aérodigestives supérieures
Auteurs : F. Baillet, P. Fouret, J.C. Bertrand, G. Lamas

18.1 Généralités
18.1.1 Introduction
Les cancers des voies aéro digestives supérieures (VADS) sont des cancers fréquents en France où ils représentent environ 10 % de l’ensemble des cancers, mais avec une grande différence entre les hommes (90 % des cas) et les femmes (10 %). A noter cependant que la fréquence chez la femme est en augmentation constante depuis 30 ans. Chez l’homme ce sont les quatrièmes cancers en fréquence après ceux de la prostate, des bronches, du colon et du rectum. Il y a environ 17 000 nouveaux cancers par an et 10 500 décès. Dans 90 % des cas ces cancers sont en rapport avec une intoxication alcoolo-tabagique. Font exception les cancers du cavum (virus d’Epstein Barr), les cancers des cavités aériennes de la face (travailleurs du bois, ébénistes, menuisiers), certains cancers du larynx qui peuvent être en rapport avec un surmenage vocal chronique, certains cancers de la cavité buccale qui sont en rapport avec des dysplasies (lichen). Les localisations cancéreuses des VADS sont souvent multiples de façon synchrone (en même temps) ou métachrone (de façon décalée dans le temps). Pour les cancers des VADS habituels, c’est-à-dire à l’exception des cancers du cavum et des cavités aériennes de la face, la recherche systématique d’un 2ème cancer avec biopsies des zones douteuses permet de trouver une 2ème localisation dans environ 20 % des cas. L’avenir des malades porteurs initialement de ces mêmes cancers des VADS habituels reste menacé non seulement par une récidive de la tumeur primitive mais également par l’apparition secondaire d’un 2ème cancer des VADS, bronchique ou œsophagien. Audelà de 5 ans le risque de 2ème cancer devient plus important que le risque de récidive de la tumeur initiale.

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18.1.2 Anatomopathologie
Dans plus de 90 % des cas il s’agit d’épithéliomas épidermoïdes. Dans la moitié des cancers des cavités aériennes de la face il s’agit d’épithéliomas glandulaires (adénocarcinomes) et dans la moitié des cancers du cavum (rhinopharynx) de carcinome indifférencié de type nasopharyngien (UCNT). Enfin au niveau de l’Anneau de Waldeyer là où se trouvent des formations lymphoïdes, à savoir le cavum, les amygdales et la base de la langue, on peut observer des lymphomes malins. Historiquement ces derniers ont été les premiers à être guéris, dans 30 % des cas, grâce à la radiothérapie par 200 KV parce qu’ils étaient peu profondément situés et qu’une dose totale de 40 Gy suffit pour les stériliser localement. Les détails de l’anatomopathologie sont donnés avec les principales localisations.

18.1.3 Rappel anatomique
L’anatomie concernée par les cancers des VADS est complexe. Selon le siège initial et les structures envahies le diagnostic, le traitement et le pronostic varient. Les différentes localisations sont regroupées en cancers de la cavité buccale (25 % des cas), cancers de l’oropharynx (25 %), cancers du larynx (25 %), cancers de l’hypopharynx (15 %), cancers du cavum (7 %), cancers des cavités aériennes de la face (3 %). Les schémas ci-joints permettent de représenter l’anatomie concernée par ces cancers.

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18.1.4 Les progrès récents (dans les 10 dernières années) sont liés
— à ceux de l’imagerie (TDM et IRM) qui permettent d’avoir une meilleure connaissance des extensions, — à ceux de la chirurgie qui est souvent moins mutilante et plus réparatrice (chirurgies conservatrices du larynx, buccopharyngectomies transmaxillaires conservatrices, curages ganglionnaires cervicaux conservant les organes de voisinage non atteints, pertes de substance compensées par lambeaux…), — à ceux de la radiothérapie qui est localement devenue plus efficace à l’égard des tumeurs de grande taille soit en modifiant le facteur temps (plus de fractions avec un temps de traitement total plus court ou avec une dose totale plus élevée) soit en l’associant à la chimiothérapie par dérivés du platine. Dans ce dernier cas on améliore en plus la survie. — à ceux de la chimiothérapie qui, utilisée en premier, a permis de sélectionner parmi les cancers normalement traités par chirurgie radicale non conservatrice ceux qui pouvaient bénéficier d’une radiothérapie exclusive (cancers du larynx et de l’hypopharynx).

18.2 Cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx
Ils représentent la moitié des cancers ORL.

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18.2.1 Anatomopathologie
La cavité buccale comprend la langue mobile et le plancher de la bouche où sont la plupart des cancers, et par, ailleurs, les gencives, les faces internes de joue, la muqueuse de recouvrement de la branche montante du maxillaire inférieur (RBMI) et de la voûte palatine. La langue comprend la portion mobile (cavité orale) en avant du V lingual et la base de langue qui fait partie de l’oropharynx. L’oropharynx comprend de plus l’amygdale et la loge amygdalienne, le pilier antérieur du voile, le palais mou et la paroi oropharyngée latérale et postérieure. Les lymphatiques sont nombreux, et se drainent dans les ganglions sous-mentaux et sous maxillaires (portion mobile et plancher), dans les ganglions jugulaires supérieurs, moyens, inférieurs et sus-claviculaires. Les lymphatiques du mur pharyngé postérieur se drainent dans les ganglions rétropharyngés.

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18.2.1.1 Etiologie
Les cancers de la cavité buccale sont précédés dans environ 10 % des cas par des lésions précancéreuses. Il peut s’agir : — de lésions blanches ou leucoplasies (lichen) = plaque blanchâtre ne se détachant pas par grattage liée au plan histologique à une accumulation de kératine (kératose) en surface. Les leucoplasies inhomogènes et de la face ventrale de la langue sont suspectes. La classification des lésions est controversée. La présence de dysplasie ou d’un CIS (carcinome in situ) implique un risque significatif de progression vers le carcinome épidermoïde infiltrant. — de lésions rouges ou érythroplasie = plaque rouge, souvent étendue, moins fréquente mais plus inquiétante que les leucoplasies, correspondant à un épithélium atrophique recouvrant un réseau vasculaire télangiectasique. La lésion intra-épithéliale précancéreuse correspond à une dysplasie sévère/CIS et comporte un risque élevé de progression. Dans 50 % des cas, la lésion intra-épithéliale est déjà associée un carcinome épidermoïde infiltrant.

18.2.1.2 Formes macroscopiques
Il s’agit de tumeurs exophytiques ou endophytiques (plus péjoratives).

18.2.1.3 Forme histologique commune
Il s’agit de carcinomes épidermoides infiltrants (95 % des cas). Certains éléments seraient plus péjoratifs : l’atteinte nerveuse ou vasculaire, la profondeur de l’infiltration tumorale, l’infiltration sous forme de travées grêles. Certaines variétés de carcinome épidermoide peuvent être observées dans la cavité buccale ou l’oropharynx : — carcinome verruqueux : son aspect est analogue au carcinome verruqueux laryngé. Il se présente parfois sous la forme d’une nappe papillomateuse hyperkératosique (« papillomatose orale floride ») ; le diagnostic repose sur l’examen en totalité de la tumeur, car cette tumeur à malignité locale peut s’associer à un carcinome épidermoïde infiltrant ; — carcinome sarcomatoïde (cancer à cellules fusiformes) — carcinome basaloïde — carcinome adénosquameux.

18.2.1.4 Formes histologiques particulières
Ce sont les tumeurs à point de départ non muqueux : — — — tumeurs des glandes salivaires (tumeurs muco-épidermoïdes, carcinomes adénoïdes kystiques) tumeurs osseuses (ostéosarcomes en particulier) métastases des tissus mous ou osseuses.

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18.2.1.5 Extension
Les cancers de la portion mobile de la langue et du plancher de la bouche ont, par comparaison avec les autres cancers de la cavité buccale, une plus grande tendance à donner des extensions ganglionnaires : 15 à 75 % des cas selon le stade d’extension de la tumeur au site primaire (T). Les sites les plus souvent atteints sont II, puis I, III et IV. Les métastases sont bilatérales dans 25 % des cas. L’atteinte ganglionnaire est le facteur pronostic majeur. Les cancers de la base de langue sont classés dans les cancers de l’oropharynx. Ce sont des tumeurs agressives et silencieuses, découvertes à des stades avancés (90 % sont des stades III ou IV) Elles peuvent infiltrer les vallécules, la loge hyo-thyro-épiglottique, et le reste du larynx (modification de la voix) ou s’étendre au mur pharyngé latéral et aux nerfs crâniens (otalgie). Les métastases ganglionnaires sont fréquentes même pour les T1 (70 % cas), souvent bilatérales (30 % cas), souvent révélatrices. Les extensions ganglionnaires intéressent en règle les niveaux II et III, et plus souvent les niveaux IV, et V que les autres localisations. Par contre, l’os mandibulaire est rarement atteint. Les cancers de l’amygdale sont souvent avancés et s’étendent vers la base de langue et le mur pharyngé latéral. Les métastases ganglionnaires sont fréquentes même pour les stades précoces. Les cancers du pilier antérieur de l’amygdale tendent à être superficiels et s’étendent sur une large zone vers le palais mou, la muqueuse buccale. Les cancers du palais mou peuvent rester à un stade précoce en s’étendant de façon très superficielle vers le palais dur et les piliers. Les métastases ganglionnaires sont volontiers bilatérales quand la tumeur s’étend au delà du plan médian. Les cancers du mur pharyngé s’étendent vers le nasopharynx, le fascia prévertébral, les sinus piriformes et le mur hypopharyngé postérieur. Les métastases ganglionnaires sont fréquentes, intéressent les niveaux II et III ainsi que les ganglions rétropharyngés. Elles sont souvent bilatérales.

18.2.1.6 Apport de l’examen anatomo-pathologique
Il est essentiel pour établir le diagnostic de la tumeur. Au niveau de la pièce opératoire, il précise l’extension locale (pT), et notamment le statut des marges d’exérèse, et régionale (pN), ce qui détermine le pronostic. Par exemple environ 25 % des marges d’exérèse sont envahies en per-opératoire en cas de chirurgie initiale pour les cancers de base de langue à des stades avancés. L’examen histologique est essentiel pour déterminer à quel stade en est une dysplasie précancéreuse (dysplasie de grade peu élevé, dysplasie sévère, épithélioma in situ ou épithélioma déjà infiltrant). Ces lésions précancéreuses lorsqu’elles sont découvertes doivent être surveillées et traitées avant la progression vers le carcinome épidermoïde invasif.

18.2.2 Diagnostic
18.2.2.1 Diagnostic positif
Les signes révélateurs sont une gêne plus ou moins douloureuse là où se trouve l’anomalie, des cra-

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chats sanglants, rarement une otalgie ou une adénopathie isolée. Ces troubles fonctionnels ont ou une caractéristique importante : celle de persister. Une durée audelà d’une quinzaine de jours les rend suspects. L’examen, par la vue et la palpation, permet de trouver un bourgeonnement et/ou une ulcération qui saigne habituellement au contact et s’accompagne d’une infiltration sous jacente. Comme diagnostic différentiel il y a l’ulcération traumatique ou infectieuse. Dans ces cas il n’y a pas d’infiltration véritable et les anomalies disparaissent rapidement avec des traitements locaux et des antibiotiques et la suppression de l’agent vulnérant (dent délabrée, crochet de prothèse). Le fait de trouver une leucoplasie ou une érythroplasie doit faire rechercher à leur niveau une zone suspecte. La biopsie, faite au moindre doute, permet seule de faire le diagnostic.

18.2.2.2 Diagnostic d’extension
Sur le plan local, on précise le siège, l’étendue de l’induration (en centimètres) et l’aspect macroscopique. Ces caractéristiques sont écrites et complétées par un schéma. Au niveau de la cavité buccale les anomalies peuvent être aussi photographiées. L’infiltration est parfois mieux définie après un traitement antibiotique de quelques jours. Pour les tumeurs s’étendant près des structures osseuses un bilan radiologique est nécessaire pour rechercher une éventuelle extension : TDM (scanner) voire IRM. Sur le plan régional, on recherche une adénopathie cervicale. Si on en trouve une ou plusieurs on en précise la taille, le siège, la mobilité, on en fait une description écrite avec des schémas et si possible des photos (polaroïds) pour la suite du traitement. Le diagnostic différentiel habituel est celui d’une sous-maxillite qui est une tuméfaction oblongue allongée d’avant en arrière, aplatie transversalement que l’on n’arrive pas à faire rouler sur le maxillaire. L’exploration clinique des aires ganglionnaires est complétée par un TDM. A distance, on recherche d’éventuelles métastases qui existent rarement d’emblée sauf pour les tumeurs de grande taille (au minimum radiographies pulmonaires et échographie hépatique). Elles peuvent être pulmonaires, hépatiques ou osseuses. On recherche par ailleurs une deuxième localisation cancéreuse par un examen systématique soigneux des VADS (par endoscopie) avec en plus fibroscopie œsophagienne et bronchique. Enfin on précise les antécédents du malade et on étudie son état général : amaigrissement (poids actuel comparativement au poids habituel), index de performance (OMS, Karnofsky). Souvent on se trouve devant un malade ayant un âge physiologique supérieur à son âge légal. Les pathologies vasculaires et hépatiques lorsqu’elles sont associées peuvent rendre difficile la thérapeutique. Le TNM est appliqué à la fin de l’examen. Classification TNM 2002 (cavité buccale + oropharynx) Elle est basée sur la clinique et l’imagerie. T1 : T ≤ 2 cm T2 : 2 cm < T ≤ 4 cm T3 : T > 4 cm T4 : Envahissement de structures adjacentes (muscles extrinsèques de la langue : hyoglosse, styloglosse, génioglosse, palatoglosse ; mais également à l’os). N0 : Pas d’adénopathie régionale N1 : Adénopathie métastatique unique unilatérale, ≤ 3 cm

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N2a :Adénopathie métastatique unique unilatérale, > 3cm ≤ 6 cm N2b : Adénopathies métastatiques homolatérales multiples, ≤ 6 cm N2c : Adénopathies métastatiques bilatérales ou controlatérales ≤ 6 cm N3 : Adénopathie métastatique > 6 cm M0 : Absence de métastase viscérale M1 : Présence de métastase(s) viscérale(s) Stades I : T1N0 II : T2N0 III : T1N1, T2N1, T3N0 et N1 IV : T4N0N1, tous T N2 et N3

18.2.3 Traitement
18.2.3.1 Méthodes
a. La chirurgie de la tumeur primitive. Elle est plus ou moins conservatrice de la fonction selon l’extension des lésions. Elle peut être limitée ou étendue et alors avec réparation par lambeau comblant la perte de substance. Elle peut s’accompagner d’exérèse osseuse avec interruption ou non de la continuité. Dans ce dernier cas la séquelle principale est une perte de la mastication et accessoirement une modification de l’esthétique du visage. Des tentatives sont souvent faites pour essayer de compenser cette interruption avec des prothèses et des greffes qui ne sont pas toujours couronnées de succès et qui supportent plus ou moins bien la fréquente radiothérapie associée. Cette chirurgie s’accompagne d’une analyse histologique de la pièce : la résection est satisfaisante, non satisfaisante ou limite. Dans les deux derniers cas un traitement complémentaire est nécessaire : reprise chirurgicales si possible ou radiothérapie. La chirurgie ganglionnaire est exploratrice et thérapeutique. L’importance des exérèses est fonction de l’importance de l’extension ganglionnaire. Autrefois le curage était radical systématique en cas d’envahissement ganglionnaire enlevant non seulement les aires ganglionnaires mais le sterno-cléïdo-mastoïdien, la jugulaire interne, et la branche externe du spinal. Maintenant on réalise des curages fonctionnels préservant les organes ci-dessus chaque fois que possible. Cette chirurgie est suivie également d’une analyse histologique qui précise le nombre de ganglions identifiés, le nombre de ganglions envahis, leur siège, s’ils sont en rupture capsulaire ou non (N-, N+, RC- ou RC+). Une radiothérapie externe complémentaire est indispensable en cas de N+ multiple ou en cas de RC+. La curiethérapie de la tumeur primitive est faite par Iridium 192 à la dose de 65 Gy. Avec un faible écartement des lignes (10mm), elle est la technique la plus efficace localement parmi les techniques d’irradiation mais est contre-indiquée si la tumeur est au contact de l’os. En effet, avec cette technique, il y a nécrose osseuse à partir de 50 Gy au niveau de l’os. La radiothérapie externe est faite à la dose de 70 Gy en étalement classique de 5x 2 Gy au point ICRU par semaine au niveau de la tumeur primitive. Pour les grandes tumeurs (T3-T4 N2-N3) on utilise maintenant des radiothérapies modifiées plus efficaces localement : bi-fractionnées avec dose totale augmentée, accélérées, ou surtout avec traitement radio-sensibilisant.

b.

c.

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Il peut y avoir combinaison de la radiothérapie externe et de la curiethérapie. Dans ce cas, on commence par 40 y de radiothérapie externe et on termine par 30 Gy par curiethérapie. La radiothérapie externe au niveau des adénopathies cliniquement palpées et précisées par le TDM, est faite selon les mêmes modalités que pour la tumeur primitive. Ces doses élevées sont appliquées à un volume réduit correspondant aux adénopathies plus une marge de sécurité d’où l’importance d’un repérage initial correct car les adénopathies se modifient beaucoup voire disparaissent après le 1er temps d’irradiation large des aires ganglionnaires ou même après une chimiothérapie première (néo-adjuvante). L’ensemble des aires ganglionnaires peut être irradié pour traitement de la maladie infra-clinique avec des différences de dose selon l’importance supposée de celle-ci. La dose est de 40 Gy pour les N0, 50 Gy pour les formes avec adénopathie(s) clinique(s), 40 Gy pour les Npour lesquels on peut également se contenter de surveillance, 50 Gy pour les N+ RC- et 60 Gy pour les N+ RC+. La radiothérapie peut donner des complications qui doivent être, autant que possible, prévenues et traitées. • La radio nécrose est une complication classique, non exceptionnelle de la curiethérapie. Les facteurs favorisant la nécrose sont des lignes très écartées, un volume traité important, un débit horaire élevé, la persistance de l’intoxication alcoolo-tabagique, une dénutrition et, pour la nécrose osseuse, un dispositif radioactif au contact de l’os. En tenant compte de ces facteurs, on peut pratiquement faire disparaître le risque de nécrose. Lorsque celle-ci est installée, elle ne doit pas être confondue avec une récidive. Dans ce domaine il ne faut pas faire de biopsie à tort et à travers car s’il s’agit d’une nécrose, la biopsie agrandit la perte de substance et risque de prolonger les troubles. Un traitement antibiotique permet en général de mieux examiner la région anormale et de constater qu’il n’y a pas d’infiltration véritable. Une radionécrose osseuse peut également compliquer une radiothérapie externe, en particulier si une dent en mauvais état a été laissée dans le volume irradié ou si secondairement une dent initialement en bon état s’est altérée (carie sur hyposialie sans traitement fluoré préventif). L’avulsion d’une dent en zone irradiée expose à cette complication. Pour en réduire le risque il faut encadrer l’avulsion par un traitement antibiotique systématique. Pour diminuer ce type de complication une mise en état de la bouche est nécessaire avant d’entreprendre une radiothérapie concernant la cavité buccale. Elle consiste à enlever les dents en mauvais état qui seront dans le volume irradié et, ailleurs, les dents non récupérables, les chicots. Le tout doit être fait rapidement, idéalement lors de l’endoscopie, pour ne pas retarder le début du traitement. Le traitement des nécroses fait appel aux antibiotiques au long cours, aux antalgiques, à une bonne nutrition, à l’arrêt de l’intoxication alcoolo-tabagique, à la pentoxyfilline (Torental 400) et enfin si nécessaire à l’oxygénothérapie hyperbare ou plus simplement au carbogène. En dernier recours, si tous les traitements sont inefficaces, ce qui est rare, on peut réaliser l’exérèse de la zone nécrotique, muqueuse et/ou osseuse en passant au large. La diminution de la sécrétion salivaire est liée au fait que les glandes salivaires se trouvent dans le volume irradié très souvent : au moins 50 % en cas d’irradiation des aires ganglionnaires, 80 % en cas de tumeurs de l’oropharynx et 100 % en cas de tumeurs de la cavité buccale ou du cavum. Eviter cette complication est difficile sur le plan techni-

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que. Si les doses n’ont pas été trop élevées, la salive revient progressivement en 6 à 12 mois. Outre le désagrément, cette diminution entraîne une pathologie dentaire fréquente (constitution de caries). Cette dernière complication est devenue maintenant presque inexistante grâce à une prophylaxie fluorée systématique consistant à la mise en place de gel fluoré dans des gouttières (faites sur mesure) pendant quelques minutes tous les jours tant que la salive reste anormale. La réalisation de caches personnalisés interposés dans les faisceaux d’irradiation permet de réduire le volume de glandes salivaires irradié dans certains cas. De même l’utilisation de la technique de la radiothérapie conformationnelle. Enfin l’emploi d’Amifostine (Ethyol) juste avant les séances de radiothérapie réduit la fréquence des complications salivaires. d. Les associations radio-chirurgicales On a très souvent chirurgie sur la tumeur et les aires ganglionnaires (T + N), puis radiothérapie externe sur les mêmes structures à doses adaptées au résultat de l’analyse histologique de la pièce opératoire. Si la résection est histologiquement insuffisante quelque part, on applique à ce niveau une dose de radiothérapie exclusive (dose entière). Il arrive parfois également que la chirurgie ait été utilisée seule et que, pour cause de récidive, on face appel à la radiothérapie dans un but de rattrapage. Elle se fait dans ce cas à doses entières. La chirurgie peut être aussi de rattrapage après échec d’une radiothérapie à doses entières sur T + N. Dans ce domaine des progrès importants ont été faits grâce à l’utilisation des lambeaux. La chirurgie est devenue plus efficace avec une mortalité et morbidité postopératoires réduites. La chimiothérapie Elle est surtout réalisée à base de dérivés du Platine (Cisplatine et Carboplatine) avec du 5 FU. En première ligne cette chimiothérapie peut donner 20 à 40 % de réponses cliniques complètes. Ces réponses complètes incitent à faire une thérapeutique conservatrice lorsque initialement était prévue une chirurgie non conservatrice. En post-opératoire, à titre systématique, en adjuvant, pour réduire la fréquence des récidives et des évolutions à distance, la chimiothérapie s’est révélée inefficace. Cette chimiothérapie est également utilisée pour les formes métastasées ou récidivées ainsi que le Methotrexate seul (USA). Au long cours la chimiothérapie est difficile à supporter compte tenu du terrain. On a vu qu’une chimiothérapie à dose réduite est associée à la radiothérapie de façon concomitante pour augmenter l’efficacité de la radiothérapie externe des tumeurs de grande taille.

e.

18.2.3.2 Indications
a. b. c. Pour les T1-T2 à distance des structures osseuses, on utilise la curiethérapie ou la chirurgie. Pour les T1-T2 proches de l’os, on utilise la chirurgie. Pour les T3-T4, on utilise la chirurgie si elle est localement possible, et dans ce cas on la fait suivre de radiothérapie externe car l’exérèse peut être considérée comme systématiquement « limite », sinon on utilise une radiothérapie externe (radio-chimiothérapie concomitante). Dans cette catégorie, on a intérêt à commencer le traitement par une chimiothérapie première et en cas de réponse complète, on peut remplacer la chirurgie initialement prévue par une radiothérapie externe (radio-chimiothérapie concomitante).

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d. e.

Enfin si l’état général du malade le rend inopérable (tares, âge), on réalise une radiothérapie externe (radio-chimiothérapie concomitante avec doses de chimiothérapie adaptées ou radiothérapie externe seule). Pour les aires ganglionnaires, en pratique, l’attitude décidée est celle qui correspond au traitement de la tumeur primitive : — — — s’il y a une chirurgie pour la tumeur primitive, on réalise un curage, s’il y a une radiothérapie externe de la tumeur primitive on réalise une radiothérapie externe des aires ganglionnaires, s’il y a une curiethérapie de la tumeur primitive on a le choix entre le curage systématique ou la simple surveillance en cas de N0.

Les résultats sont alors identiques mais il faut être certain que le malade viendra bien en consultation de surveillance, ce qui est parfois hasardeux compte-tenu du contexte alcoolotabagique : dans le doute, la prudence est de réaliser un curage systématique. En cas d’adénopathie palpable on préfère remplacer la curiethérapie par la chirurgie qui traite alors la tumeur et les aires ganglionnaires.

18.2.4 Surveillance
Une surveillance régulière est réalisée en recherchant une récidive tumorale ou ganglionnaire dont 90 % des cas surviennent dans les 2 premières années. Mais également on recherche l’apparition d’une deuxième localisation aux VADS, œsophagienne ou bronchique. Ces deuxièmes localisations continuent d’apparaître au delà des 3 premières années avec une fréquence pratiquement identique quelque soit le délai écoulé en sachant que ces deuxièmes localisations sont cependant moins fréquentes chez les sujets ayant cessé toute intoxication alcoolo-tabagique. Enfin on peut trouver une autre pathologie associée en rapport avec le vieillissement prématuré que provoque l’intoxication alcoolo-tabagique et les complications classiques de l’alcoolo-tababagisme (foie, système nerveux, artères). Cette surveillance est importante car elle permet de déceler, éventuellement à temps, une récidive ou une deuxième localisation susceptible de bénéficier d’un traitement efficace. Elle permet également d’inciter le malade à cesser toute intoxication alcoolo-tabagique, ce qui a pour effet de réduire la fréquence des récidives, des deuxièmes localisations et des complications. La surveillance porte également sur les complications que l’on décèle et que l’on traite autant que possible. Fréquemment ces malades ont besoin d’un soutien psycho-social pour améliorer leur situation personnelle (arrêt des intoxications), familiale et sociale. Cette surveillance est volontiers faite par 3 médecins, le généraliste qui se trouve en situation de proximité et qui réadresse au spécialiste ou au cancérologue le malade en cas de symptomatologie anormale, le cancérologue qui a contribué au traitement loco-régional et le spécialiste d’organes ou le chirurgien. Cette surveillance à plusieurs donne une sécurité au médecin généraliste et permet au spécialiste de bien juger les résultats obtenus y compris dans le détail des complications.

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18.2.5 Résultats
(survie, pronostic, qualité de vie) La survie à 5 ans est approximativement : Selon T : T1-T2 : 45 % T3-T4 : 15-20 % Selon N : N0 : 40 % Np : (adénopathies palpables) 20 % N- : 50 % N+ : 25 % N+ RC- : 30 % N+ RC+ : 15 %. La qualité de vie dépend des séquelles des traitements. Il peut y avoir une gêne à la phonation, à la mastication, à la déglutition, une réduction du goût, un manque de salive gênant, des douleurs, une modification de l’aspect extérieur etc… Toutes ces difficultés ont été volontiers considérées longtemps comme étant le prix à payer pour la guérison. On attache maintenant de plus en plus d’importance à ces séquelles dans le but d’en réduire la fréquence. Les progrès récents se sont faits plus en terme de qualité de survie qu’en taux de survie globale.

18.3 Cancers de l’oropharynx
Par ordre de fréquence, ils siègent principalement dans la région amygdalienne (loge amygdalienne, pilier antérieur, pilier postérieur) puis dans la base de la langue et enfin dans la paroi postérieure de l’oropharynx

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18.3.1 Diagnostic positif
Les signes révélateurs sont une dysphagie et parfois une adénopathie ou une otalgie unilatérale. Le

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tableau peut être celui d’une « angine » unilatérale, traînante, non fébrile. Le diagnostic est orienté par l’aspect des lésions bourgeonnantes, hémorragiques, surtout infiltrantes. A noter que la base de langue nécessite un examen au miroir et qu’elle se palpe bien. La biopsie donne le diagnostic d’épithélioma épidermoïde. Dans 15 % des cancers de l’amygdale il s’agit d’un lymphome malin et dans 5 % des cancers de la base de la langue également.

18.3.2 Diagnostic d’extension
Il se fait comme pour les cancers de la cavité buccale. Souvent les lésions sont vélo-amygdaliennes ou glosso-amygdaliennes. Elles peuvent s’étendre en avant dans la cavité buccale au niveau du RBMI et de la langue mobile. Les lésions de la base de la langue sont souvent situées dans les sillons glosso-amygdaliens et glosso-épiglottiques (ou vallécules) et de là s’étendent plus ou moins sur les structures avoisinantes : régions amygdaliennes latéralement, épiglotte et larynx en arrière au niveau de l’épiglotte. Comme pour la cavité buccale, on réalise des schémas, une description écrite. On recherche des métastases, des deuxièmes localisations, on apprécie les antécédents et l’état général… Le TNM est le même que pour la cavité buccale sauf pour le T4 où il y a en plus l’atteinte du muscle ptérygoïde, du larynx, du cavum.

18.3.3 Traitement
18.3.3.1 Région amygdalienne
Méthodes a. Chirurgie T : elle est représentée par l’électro-chirurgie locale qui est alors suivie d’une radiothérapie à la dose de 70 Gy car le plus souvent la résection est de qualité douteuse, et la chirurgie radicale qui est représentée par la bucco-pharyngectomie transmaxillaire (BPTM) avec ou sans résection de l’angle de la mâchoire selon le degré d’extension tumorale en profondeur (cette résection était souvent réalisée autrefois afin d’avoir un accès à la région à traiter ; maintenant on utilise une ouverture de la mâchoire au niveau de la symphyse mentonnière ce qui permet d’avoir un jour suffisant et de ne pas laisser de séquelles). Chirurgie N : l’attitude est la même que pour la cavité buccale. L’importance du curage est adaptée à l’importance des lésions et l’analyse histologique est faite de la même façon. Radiothérapie T : il s’agit soit d’une radiothérapie externe exclusive aux doses de 70 Gy ou d’une combinaison de radiothérapie externe à la dose de 40 Gy et de curiethérapie à la dose de 30 Gy. Cette combinaison est localement plus efficace que la radiothérapie externe classique seule et elle préserve plus les glandes salivaires, mais il ne faut pas que les lésions soient trop étendues pour qu’elle puisse être réalisée.

b.

c.

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f.

Après la chirurgie T + N il y a la radiothérapie post-opératoire adaptée en dose aux découvertes histologiques. Il y a également la chirurgie de rattrapage après radiothérapie à doses entières. Cette chirurgie a bénéficié des progrès de la chirurgie de reconstruction avec lambeau. Ceci étant dit, l’expérience a montré qu’elle était moins efficace et plus risquée en situation de rattrapage qu’en chirurgie première. Il faut donc si possible faire le bon choix d’emblée. Chimiothérapie : mêmes notions que pour les cancers de la cavité buccale à savoir chimiothérapie première par CDDP + 5 FU pour les tumeurs à traiter de façon radicale et pas de chirurgie radicale si réponse complète après chimio première.

Indications T a. b. Les T1-T2 sont traités par électrochirurgie + radiothérapie externe à doses complètes ou radiothérapie externe + curiethérapie. Les T3-T4 sont traités par chirurgie radicale si cela est possible localement puis radiothérapie externe à doses adaptées aux constatations histologiques. Si cela n’est pas possible à cause de l’extension on réalise une radio-chimiothérapie concomitante.

N Si une chirurgie est décidée au niveau de la tumeur primitive, on réalise un curage. Si, par contre, le traitement local est une radiothérapie externe, on l’applique également au niveau des aires ganglionnaires.

18.3.3.2 Autres régions : base de langue et paroi postérieure de l’oropharynx
Méthodes a. La chirurgie au niveau des tumeurs de la base de la langue et des vallécules : pour les tumeurs situées latéralement dans la base de la langue, la chirurgie est du même type que pour la région amygdalienne. Pour les tumeurs situées en arrière, on réalise une sub-glossectomie avec laryngectomie horizontale sus-glottique ou laryngectomie totale. Cette dernière intervention est nécessaire s’il n’y a pas possibilité de reprise de la déglutition après chirurgie laryngée partielle. Au niveau de la paroi postérieure de l’oropharynx, on ne peut réaliser qu’une électrochirurgie locale. La radiothérapie T est faite par radiothérapie externe à doses entières, ou pour les tumeurs de la base de la langue T1T2 et les petits T3 par radiothérapie externe + curiethérapie. Cette association est classiquement la plus efficace et elle donne moins de séquelles salivaires. Pour la radiothérapie et chirurgie N : mêmes remarques que pour la région amygdalienne.

b.

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Indications Base de langue a. b. Pour les T1-T2 et petits T3 dans la base de la langue : radiothérapie externe + curiethérapie. Pour les T1-T2 et petits T3 centrés sur le sillon glosso-amygdalien : même traitement ou chirurgie type BPTM suivie de radiothérapie selon les constatations histologiques de la pièce. Pour les T1-T2 et petits T3 centrés sur les vallécules : chirurgie + radiothérapie externe post-opératoire. La chirurgie est une sub-glosso-laryngectomie horizontale sus-glottique ou totale. Si cette intervention est indiquée avec laryngectomie totale, il faut commencer par une chimiothérapie première et la remplacer par une radiothérapie externe en cas de réponse complète (radiochimiothérapie concomitante). Pour les T3-T4 selon les possibilités locales et le terrain chirurgie radicale mutilante (sub-glosso-laryngectomie totale). Dans ce cas on fait précéder le traitement d’une chimiothérapie et on remplace la chirurgie par une radiothérapie externe s’il y a une réponse complète. Dans les autres cas on fait une radiothérapie externe. Dans tous ces cas la radiothérapie externe est une radiochimiothérapie concomitante.

c.

d.

Tumeurs de la paroi postérieure de l’oropharynx On réalise une électro-chirurgie + radiothérapie externe post-opératoire pour les T1-T2 et les petits T3 et une radiothérapie externe pour les autres tumeurs (radiochimiothérapie concomitante).

18.3.4 Surveillance
(comme pour la cavité buccale)

18.3.5 Résultats
(survie, pronostic, qualité de vie) Pour les cancers de la région amygdalienne, la survie à 5 ans est de 25 à 30 % pour l’ensemble des cas avec 50 % pour les T1-T2 et 15 % pour les T3-T4. Pour les cancers de la base de la langue, la survie à 5 ans est de 20 % pour l’ensemble avec 40 % pour les T1T2 et 10 % pour les T3T4. Les rechutes isolées peuvent être rattrapées par chirurgie ou par curiethérapie de rattrapage, la survie à 5 ans de ces rattrapages est de 15 à 20 %. Malheureusement, les rechutes à la fois tumorales et ganglionnaires sont pratiquement irrécupérables, car témoins d’une agressivité très importante.

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18.4 Cancers du rhinopharynx (ou cavum)
Ces cancers, classiquement rares en France, ont une fréquence qui augmente. La cause en est l’augmentation de la population originaire d’Afrique du Nord et d’Asie. En effet ils surviennent surtout chez les sujets originaires du Maghreb ou d’Asie du Sud-Est. Ils sont relativement fréquents dans le pourtour du bassin méditerranéen hors Maghreb. C’est en Chine du Sud qu’ils sont les plus nombreux. Le virus d’Epstein-Barr est à l’origine de la variété indifférenciée de ce cancer mais le cancer n’apparaît qu’à l’occasion d’un certain nombre de circonstances locales favorisantes supplémentaires : infections locales répétées et habitudes alimentaires (poisson séché en Asie). Ce cancer s’accompagne donc d’une augmentation des anticorps anti EBV. Pour le diagnostic de la maladie et pour la surveillance, la recherche et le dosage des anticorps n’ont qu’une valeur indicative. Sur le plan du terrain, il y a pratiquement autant de femmes que d’hommes et aucune relation avec l’intoxication alcoolo-tabagique habituellement rencontrée dans les autres cancers ORL (à l’exception des cancers des cavités aériennes de la face).

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18.4.1 Anatomopathologie
18.4.1.1 Rappel anatomique et histologique
Le rhinopharynx est situé en arrière des choanes postérieures, au contact de la base du crâne (sphénoide, occipital), et en avant des premières vertèbres. La paroi latérale est le lieu d’abouchement de la trompe d’Eustache près de laquelle s’observe la fossette de Rosenmüller. Le drainage lymphatique se fait à tous les niveaux du cou en suivant la veine jugulaire et le nerf spinal accessoire (chaînes ganglionnaires jugulaires et spinales) ; un drainage médian intéresse les ganglions rétropharyngés de Rouvière. La muqueuse est bordée d’un épithélium variable : respiratoire ou de type pavimenteux non kératinisé ou intermédiaire. Elle contient des glandes séromuqueuses et par places une population lymphoïde abondante.

18.4.1.2 Formes macroscopiques
Les cancers du nasopharynx sont souvent infiltrants. La muqueuse peut paraître normale alors que l’infiltration tumorale s’est déjà étendue au delà du nasopharynx (adénopathies tumorales sans primitif connu). La première biopsie est alors positive dans 70 % des cas.

18.4.1.3 Forme histologique commune
Il s’agit de carcinomes non glandulaires infiltrants que l’OMS a classé en trois types (1978). 1. 2. 3. carcinome épidermoide kératinisant (type1) carcinome épidermoïde non kératinisant (type 2) carcinome indifférencié de type nasopharyngien (UCNT en anglais) ou lymphépithéliome (type 3).

Le carcinome épidermoïde kératinisant est lié à l’exposition tabagique. Il est moins sensible à la radiothérapie que le carcinome indifférencié. Le carcinome indifférencié est lié à des facteurs génétiques et à l’infection par le virus EbsteinBarr. La moyenne d’âge est plus basse que pour le carcinome épidermoïde kératinisant avec une distribution bimodale (2ème et 6ème décade). L’aspect histologique est particulier (grandes cellules tumorales aux limites indistinctes, pourvues de noyaux de grande taille, clairs, renfermant de gros nucléoles, associées à des lymphocytes abondants). Le diagnostic peut être aidé par la détection sur coupes de marqueurs épithéliaux et de marqueurs liés à l’infection par EBV, soit l’antigène LMP1 par immunohistochimie, soit les ARN EBER par hybridation in situ.

18.4.1.4 Extension
A partir de la fossette de Rosenmüller, l’extension se fait vers la trompe d’Eustache (otite, hypoacousie) vers l’espace parapharyngé et le muscle ptérygoide (trismus), en haut vers la base du crâne

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(déficit des nerfs crâniens), notamment le sinus caverneux, et en bas le long des vaisseaux jugulaire et carotidien. Les métastases ganglionnaires sont très fréquentes pour le carcinome indifférencié (80 à 90 % cas) et souvent bilatérales. Ganglion en arrière de l’angle de la mâchoire et les ganglions rétropharyngés sont fréquemment intéressés. Le carcinome épidermoide kératinisant est moins souvent métastatique, mais il a tendance à récidiver localement.

18.4.1.5 Formes particulières
a. Lymphomes Ce sont les tumeurs non épithéliales les plus fréquentes. Il s’agit souvent d’un lymphome sinonasal et nasopharyngien, en règle d’architecture diffuse et le plus souvent constitués de grandes cellules, souvent immunoblastiques, de haute malignité. Le lymphome T angiocentrique, principalement responsable de lésions nécrosantes sinonasales, peut intéresser le rhinopharynx (otite moyenne, mastoïdite) sous forme d’une muqueuse épaissie et ulcérée. Les biopsies doivent être profondes pour être contributives Certains lymphomes T s’accompagnent d’une hyperplasie malpighienne importante pseudotumorale. Tumeurs épithéliales glandulaires Adénomes pituitaires ectopiques (rares) Adénocarcinomes (< 2 % carcinomes) : — — c. Type salivaire Bas grade : groupe hétérogène caractérisé par une faible agressivité

b.

d.

Tumeurs des tissus mous Angiofibrome (adolescent de sexe masculin) Tumeurs à différenciation musculaire striée : rhabdomyome et rhabdomyosarcome (2ème localisation après l’orbite) Hystiocytofibromes Divers Paragangliome (nerf vague) Chordome Autres

18.4.1.6 Apport de l’examen anatomo-pathologique
Il est indispensable pour le diagnostic. La congélation d’une partie des prélèvements est nécessaire si un lymphome est soupçonné. Le diagnostic se pose le plus souvent entre : • • • Carcinome indifférencié/lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin Carcinome indifférencié/ carcinome non kératinisant Lympome/pseudolymphome (pseudotumeur liée à une hyperplasie lymphoïde)

Le diagnostic est aidé par l’immunohistochimie et l’hybridation in situ.

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18.4.1.7 Pour la pratique, on retiendra
a. b. Le nasopharynx est essentiellement le siège de carcinomes indifférenciés et de carcinomes épidermoïdes kératinisants et de lymphomes. Le carcinome indifférencié (carcinome indifférencié de type nasopharyngien) survient chez des sujets jeunes. Il est lié au virus Epstein-Barr et très sensible à la radiothérapie. Il se présente souvent comme des adénopathies cervicales bilatérales sans primitif connu. Le diagnostic est établi par l’examen anatomopathologique des adénopathies ou de la muqueuse rhinopharyngée qui peut avoir un aspect macroscopique normal. Les lymphomes rhinopharyngés sont souvent des lymphomes diffus à grandes cellules, de haute malignité.

c.

18.4.2 Diagnostic
18.4.2.1 Diagnostic positif
Les signes révélateurs sont variables selon l’extension de la tumeur. Les signes peuvent être ORL dans près de la moitié des cas avec sensation d’obstruction nasale, hémorragie nasale, ou signes otologiques : douleurs, écoulement, infection. Ils peuvent être neurologiques avec atteinte d’une ou plusieurs paires crâniennes en particulier le III, le IV, le V le VI, le IX, le X, le XI. Enfin il peut s’agir d’une adénopathie cervicale apparemment isolée (environ 40 % des cas), exceptionnellement de métastases à distance. Les éléments de suspicion en cas d’adénopathie sont le siège haut et postérieur (adénopathie spinale haute ou sous-mastoïdienne) et le terrain particulier (malades originaires d’Afrique du Nord ou d’Asie). L’examen en milieu spécialisé permet de voir l’anomalie et de la biopsier. Il s’agit d’un UCNT dans 50 % des cas en France (la quasi totalité des cas en Afrique du Nord), d’épithéliomas épidermoïdes dans 35 à 40 % et de lymphomes malins dans 10 à 15 % des cas.

18.4.2.2 Diagnostic d’extension
Il se fait par la clinique et l’imagerie. Sur le plan clinique, on recherche l’atteinte des paires crâniennes et des adénopathies. L’atteinte du III, du IV et du VI traduit un envahissement du sinus caverneux, celle du V du foramen ovale, celle du IX, X et du XI du trou déchiré postérieur. On précise également l’extension locale dans le cavum et l’oropharynx. L’imagerie (TDM + IRM) permet de bien voir l’extension au niveau de la base du crâne et dans la région intra-crânienne éventuellement. Cela permet de traiter de façon précise les extensions par radiothérapie. On recherche enfin systématiquement des métastases mais pas de 2èmes localisations qui n’existent pas dans ce cancer. L’état général est le plus souvent bon et il n’y a en général pas d’antécédents pathologiques (pas d’alcoolo tabagisme). On applique le TNM qui est le suivant : T1 envahissement d’une paroi du cavum, T2 envahissement de plus d’une paroi, T3 extension dans l’oropharynx ou les fosses nasales, T4 atteinte de la base du crâne ou des nerfs crâniens. Les T4 représentent près de 40 % des malades à cause de l’évolution à bas bruit de cancer

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au début et de la proximité des organes de voisinage. Le TNM (2002) est : T1 : tumeur limitée au nasopharynx T2 : tumeur étendue aux tissus mous de l’oropharynx ou des fosses nasales T3 : tumeur envahissant les structures osseuses ou les cavités aériennes de la face (T4 avant TNM 1997) T4 : tumeur avec extension intracrânienne, atteinte des nerfs crâniens, envahissement de la fosse infratemporale, de l’orbite ou de l’hypopharynx N0 à N3 comme cavité buccale ou oropharynx

18.4.3 Traitement
Au niveau de la tumeur primitive, le traitement est la radiothérapie externe aux doses de 70 Gy, avec chimiothérapie concomitante pour les stades III et IV. La curiethérapie peut être utilisée en complément après une irradiation externe à doses complètes ou en rattrapage en cas de petite récidive superficielle. A noter que, dans le domaine de ce cancer, des réirradiations externes à doses entières ont été faites pour rattraper des récidives locales malgré les risques potentiels de ces réirradiations. Entreprises d’abord en Chine, ces réirradiations sont maintenant utilisées pour traiter des récidives pas trop étendues. Des résultats inespérés ont ainsi été obtenus qui devraient être améliorés avec la technique conformationnelle. Il faut noter qu’il n’y a pas de chirurgie possible sur la tumeur primitive ni en traitement initial ni en rattrapage. Les aires ganglionnaires, sont traitées par radiothérapie externe en même temps que la tumeur primitive. La chirurgie est utilisée en cas de reliquat ou de récidive ganglionnaire. La chimiothérapie est également à base de Cisplatine et de 5 FU mais on y associe une anthracycline. En néoadjuvant cette chimiothérapie peut faire disparaître les lésions et elle est capable d’améliorer la survie « sans rechute » mais pas la survie globale.

18.4.4 Surveillance
Lors de la surveillance, on recherche les récidives locales ou ganglionnaires et les métastases.

18.4.5 Résultats
Les UCNT sont plus radiosensibles que les épidermoïdes de sorte qu’il y a 2 à 3 fois moins d’échecs locaux avec les UCNT, par contre, ils donnent plus de métastases (2 à 3 fois plus). La survie des UCNT est un peu meilleure que celle des épidermoïdes. La survie d’ensemble est de 45 % à 5 ans avec près de 60 % de survie à 5 ans pour l’ensemble des T1T2T3 et 20 % pour les T4. Bien que la survie de ces T4 soit faible, il faut remarquer cependant que ce sont de loin les T4 qui donnent les meilleurs résultats de tous les cancers ORL.

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18.5 Cancers du larynx et de l’hypopharynx
Ces deux cancers sont en rapport avec l’intoxication alcoolo-tabagique sauf quelques cancers du larynx en rapport seulement avec le tabac ou le surmenage vocal qui prennent alors naissance au niveau de l’étage glottique. Bien qu’ils soient dans des structures très liées anatomiquement, ils ont un comportement et un pronostic différents. Les cancers de l’hypopharynx sont exclusivement en rapport avec l’intoxication alcoolo-tabagique, sont plus lymphophiles et ont une survie moitié moindre.

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18.5.1 Anatomopathologie
18.5.1.1 Rappel anatomique et histologique
A. Le larynx Le larynx est une structure tubulaire complexe qui est divisée en deux compartiments (cf schémas) : a. b. sus-glottique : bandes ventriculaires, épiglotte et replis ary-épiglottiques glotto-sous-glottique : cordes vocales et région sous-glottique.

Cette division en compartiments, d’origine embryologique, est liée à des ligaments et membranes fibro-élastiques, très denses et fortement attachés au niveau de la commissure antérieure. Elle est importante car l’extension locale et régionale des cancers et leur traitement en dépendent. Néanmoins, dans la profondeur des ventricules, l’espace paraglottique met en communication les deux compartiments. Les aires de drainage ganglionnaire sont : a. b. pour la glotte : les lymphatiques sont rares ; étage sus-glottique : les lymphatiques (système sus-ventriculaire) sont nombreux et se drainent vers le haut et latéralement, au travers de la membrane thyro-hyoïdienne dans les ganglions cervicaux profonds supérieurs ; étage sous-glottique : les lymphatiques (système sous-ventriculaire) se drainent en bas et latéralement dans les ganglions cervicaux profonds inférieurs et les chaînes récurrentielles.

c.

B.

Le réseau lymphatique superficiel ou muqueux s’étend des deux côtés, alors que chaque côté chaque réseau profond est indépendant de l’autre. La muqueuse laryngée est bordée d’un épithélium de type respiratoire sauf au niveau du bord libre des cordes vocales qui est bordé d’un épithélium pavimenteux non kératinisé. L’hypopharynx L’hypopharynx comprend les sinus piriformes, la paroi pharyngée postérieure et la région rétro-cricoidienne Les sinus piriformes ont des rapports étroits avec le larynx : la paroi interne du sinus forme la face pharyngée du repli aryépiglottique ; la paroi latérale est en dedans de la partie postérieure du cartilage thyroïde qui est souvent ossifié à ce niveau (moindre résistance que la partie cartilagineuse). Les lymphatiques sont nombreux et se drainent à tous les étages des ganglions profonds du cou. Le drainage de la région rétrocricoide se fait notamment dans les ganglions paratrachéaux et thyroïdiens, tandis que celui du sinus piriforme et du mur pharyngé postérieur intéresse les ganglions rétropharyngés de Rouvière (en haut de la chaîne jugulaire profonde). Le plan muqueux est bordé d’un épithélium pavimenteux non kératinisé.

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18.5.1.2 Etiologie
La plupart des cancers laryngés sont invasifs d’emblée. Au niveau de la corde vocale sont décrites des lésions précancéreuses. Par définition, ce sont des lésions intraépithéliales (ne franchissant pas la membrane basale) associées à un risque de progression tumorale (survenue d’un carcinome épidermoïde invasif). Plusieurs classifications sont utilisées, ce qui témoigne des difficultés d’interprétation histologique. Les lésions de grade peu élevé ont une signification ambiguë : nombre d’entre elles sont des lésions réactionnelles. Les lésions de grade élevé, plus facilement reconnaissables, progressent dans environ 10 % des cas vers le carcinome invasif. Le carcinome in situ (CIS) comporte des atypies cytonucléaires sévères et/ou une désorganisation tissulaire complète. Il est souvent associé à des foyers de carcinome épidermoïde infiltrant dans la muqueuse de voisinage.

18.5.1.3 Formes macroscopiques
Les cancers peuvent être : — — exophytiques (épiglotte sus-hyoidienne, corde vocale) sous la forme de bourgeons, voire de polypes. endophytiques = ulcérés et/ou infiltrants (épiglotte sous-hyoïdienne, repli ary-épiglottique, sinus piriforme).

La forme endophytique est considérée comme de plus mauvais pronostic car souvent très étendue. L’infiltration peut se faire sous un plan muqueux d’aspect normal. C’est l’aspect habituel des métastases et des tumeurs neuroendocrines.

18.5.1.4 Aspects histologiques
a. Forme histologique commune : carcinome épidermoïde infiltrant = 95 % des cas. La différenciation épidermoïde est caractérisée par la présence de kératine et/ou de grandes cellules en cadre réunies par des ponts d’union. La différenciation épidermoïde est focale dans les carcinomes épidermoïdes peu différenciés. L’infiltration tumorale se fait sous formes de travées épaisses ou grêles, et peut donner lieu à des envahissements vasculaires et périnerveux. Certains auteurs ont cherché établir un histopronostic basé sur un grade de différenciation ou un grade nucléaire. Mais ces grades sont peu employés car le facteur pronostic majeur (en dehors de l’état général du patient) est l’extension du cancer. Variantes. Carcinome épidermoïde verruqueux : hyperkératosique (verruqueux), il est caractérisé par un aspect histologique particulier (absence d’atypies cytonucléaires, envahissement sous formes de prolongements à limites nettes) ; son diagnostic est difficile, voire impossible sur biopsie ; il s’agit d’une tumeur à malignité locale qui est associée dans environ 25 % des cas à un carcinome épidermoïde infiltrant Carcinome épidermoïde microinvasif : le diagnostic posé par l’examen histologique de la tu-

b.

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c.

meur en totalité repose sur une infiltration de moins de 2 mm à partir de la surface Carcinome épidermoïde sarcomatoïde Carcinome épidermoïde basaloïde Carcinome adénosquameux Carcinome épidermoïde papillaire (CIS) Autres tumeurs : Carcinomes neuroendocrines Tumeurs des glandes salivaires accessoires (carcinome adénoïde kystique) Sarcomes Métastases (mélanome, adénocarcinome rénal)

18.5.1.5 Extension
Du fait de la division du larynx en compartiments, il est important de distinguer : a. Cancers glottiques : Les petites tumeurs (T1-T2) de la corde vocale, se présentant sous forme de bourgeons des 2/3 antérieurs, sont fréquentes car symptomatiques. Elles sont souvent associées à des lésions de dysplasie ou de carcinome in situ, souvent étendues à la corde controlatérale, parfois précessives dans un contexte de laryngite chronique du fumeur. La découverte précoce et la pauvreté du réseau lymphatique glottique expliquent la rareté des envahissements ganglionnaires. Un traitement local limité est possible. Le pronostic est très bon en l’absence d’envahissement sous-glottique occulte vers le cartilage cricoide, en arrière notamment. L’évolution est compliquée par la survenue de secondes localisations pharyngolaryngées ou bronchiques. Des tumeurs à des stades localement avancés sont possibles. Le cancer envahit le muscle thyroarythénoïde et l’espace paraglottique. L’accès au réseau lymphatique (système sous ventriculaire) augmente le risque d’envahissements ganglionnaires. Localement, le cancer est contraint par le cône élastique et le cartilage thyroïde à s’étendre vers le bas dans la membrane cricothyroïdienne avec atteinte possible des cartilages cricoïde ou thyroïde et, finalement, issue dans les parties molles du cou. Vers le haut, il est rare que se produise une atteinte transglottique au travers de la commissure antérieure, mais le cancer peut s’étendre par l’espace paraglottique vers loge hyo-thyro-épiglottique. Ces tumeurs transglottiques sont de très mauvais pronostic. Cancers sus-glottiques : Ces tumeurs s’étendent vers l’avant dans la loge hyo-thyro-épiglottique, qui est peu vascularisée, épargnant souvent l’os hyoïde. Sauf dans les cas les plus avancés avec atteinte totale de la loge hyo-thyro-épiglottique, puis de la base de langue, la marge d’exérèse est souvent large pour les localisations épiglottiques sus-hyoïdiennes. De même, le respect du cartilage thyroïde et de la barrière fibro-élastique entre la glotte et la sus-glotte permettent de réaliser des laryngectomies partielles horizontales supra-glottiques avec une marge d’exérèse inférieure suffisante de 2-3 mm pour les localisations épiglottiques sous-hyoïdiennes. Mais la richesse du réseau lymphatique est à l’origine d’envahissements ganglionnaires fréquents, souvent bilatéraux pour la localisation épiglottique. La récidive est plus souvent ganglionnaire que locale, d’où la nécessité d’un traitement des aires ganglionnaires. La localisation aryépiglottique se rapproche de la localisation du sinus puriforme. Cancers hypopharyngés : Ce sont des tumeurs silencieuses découvertes à des stades très sou-

b.

c.

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vent avancés localement et régionalement. Les tumeurs de la paroi externe du sinus piriforme ont tendance à envahir le cartilage thyroïde en arrière, et celles de la paroi interne se propagent tout de suite à l’espace paraglottique, puis à tout le larynx en dedans. Les envahissements ganglionnaires sont très fréquents (75 % cas), homolatéraux. Les métastases ganglionnaires occultes (rétropharyngées) sont fréquentes, de même que les métastases viscérales (25 % des cas) et les autres localisations concomitantes (skip lésions œsophagiennes). Les tumeurs du mur pharyngé postérieur peuvent envahir insidieusement jusque la base du crâne et comportent en règle des envahissements ganglionnaires bilatéraux. Les tumeurs isolées de la région rétrocricoide sont rares, envahissent les nerfs laryngés, peuvent donner des métastases œsophagiennes (skip lésions) et des envahissements ganglionnaires occultes (paratrachéaux ou thyroïdiens).

18.5.1.6 Apport de l’examen anatomo-pathologique
Le diagnostic repose toujours sur l’examen histologique de biopsies qui doivent être larges et étudiées sur de nombreux plans de coupe. Des biopsies multiples permettent de documenter une extension ou une seconde localisation. L’examen anatomo-pathologique des pièces opératoires détermine avec certitude : — l’extension tumorale locale : atteinte des cartilages (pT4), statut des marges d’exérèse, — l’extension régionale au niveau des curages ganglionnaires lymphatiques : nombre, siège, taille, atteinte extracapsulaire. Le bilan de l’extension au niveau de la pièce opératoire est un bon moyen d’évaluer le pronostic. La pratique d’examens extemporanés peut guider l’intervention chirurgicale (recoupes peropératoires). L’examen anatomo-pathologique est également important pour juger la réponse histologique aux traitements non chirurgicaux et faire le diagnostic des récidives.

18.5.1.7 Pour la pratique, on retiendra
1. 2. Les cancers laryngés et hypopharyngés sont essentiellement des carcinomes épidermoïdes infiltrants développés à partir de l’épithélium de surface. La division du larynx en compartiments, le drainage lymphatique et le caractère symptomatique de l’atteinte glottique permettent d’opposer : — les cancers des cordes vocales le plus souvent diagnostiqués à un stade précoce (petite tumeur sans envahissement ganglionnaire), voire intra-épithélial, accessibles à un traitement local limité, de bon pronostic en l’absence de secondes localisations ; — les cancers des autres sites, souvent découverts à des stades avancés, avec des métastases ganglionnaires fréquentes, de pronostic beaucoup plus sévère que les précédents.

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18.5.2 Diagnostic
18.5.2.1 Diagnostic positif
Les signes révélateurs habituels sont la dysphonie pour le larynx et la dysphagie pour l’hypopharynx. Au moment où le médecin fait le diagnostic, les lésions ont pu évoluer assez pour que la dysphagie de l’hypopharynx s’associe à une dysphonie par atteinte du larynx et réciproquement. Au maximum, on peut arriver jusqu’à la dyspnée avec parfois même trachéotomie en urgence comme premier geste médical. Ces stades évolués sont liés à la négligence de beaucoup de malades alcooliques et aux antécédents de laryngite chronique des fumeurs qui ne s’alarment pas assez vite devant l’aggravation de la dysphonie. Les tumeurs de la marge laryngée (épiglotte sus-hyoïdienne, replis ary-épiglottiques) se révèlent en général par une dysphagie. Dans tous les cas on peut avoir une expectoration sanguinolente. Exceptionnellement il s’agit d’une adénopathie révélatrice d’un tout petit cancer sans symptomatologie fonctionnelle. Les éléments de suspicion sont dans les deux cas, la persistance du trouble. Une dysphonie qui dure plus de deux semaines impose un examen ORL. Une dysphagie accidentelle ne doit pas durer non plus plus de deux semaines. Le fait que la dysphagie s’associe à une dysphonie et réciproquement, sont des éléments hautement suspects de même que la présence d’une adénopathie. Très souvent en laryngoscopie indirecte, on voit la lésion on la voit mieux en fibroscopie. De toute façon la laryngoscopie directe est indispensable pour faire le bilan exact des lésions et la biopsie. L’histologie est toujours de type épithélioma épidermoïde.

18.5.2.2 Diagnostic d’extension
L’extension locale est appréciée par la fibroscopie et la laryngoscopie directe. L’extension visible est notée et on s’intéresse aussi particulièrement à la mobilité du larynx qui traduit si elle est diminuée ou surtout supprimée une infiltration du mur pharyngolaryngé. C’est en pratique l’élément le plus important pour le traitement et le pronostic. Cette mobilité s’apprécie le malade n’étant pas sous anesthésie générale. On recherche aussi des adénopathies fréquentes dans le cancer l’hypopharynx (3/4) assez fréquentes dans le cancer larynx sus-glottique et des 3 étages (1/2), éventuellement des métastases, d’autres localisations et on apprécie l’état général. Le scanner (et l’IRM) est utile pour rechercher une extension en particulier dans la loge hyothyroépiglottique qui n’est pas accessible à l’examen clinique et au niveau des cartilages. On apprécie l’état cérébral si se discute une chirurgie partielle à la suite de laquelle le malade doit en effet être capable de réapprendre à déglutir sans faire de fausses routes. De toutes façons on précise l’état général et les antécédents. Une observation complète peut donc être faite avec les descriptions, les schémas, les radios, l’appréciation de l’état général. Le TNM peut être appliqué. Il est assez complexe et dépend du siège de la tumeur, des structures envahies et de la mobilité persistante ou non du larynx. Lorsque cette mobilité est conservée, on est dans le cadre des petites tumeurs T1T2, lorsqu’elle est atteinte, on est dans le cadre des T3 et si, en plus, l’extension se fait en dehors du pharyngolarynx, ou s’il y a destruction cartilagineuse on est dans le cadre du T4. La classification N est la même que précé-

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demment (cf cavité buccale, oropharynx, rhinopharynx). TNM (2002) : Hypopharynx T1 T ≤ 2 cm ne concernant qu’un site (sinus piriforme, région rétro-cricoïdienne ou paroi postérieure) T2 T > 2 cm ≤ 4 cm et/ou invasion de 2 sites ou d’un site adjacent mais sans fixation de l’hémilarynx correspondant T3 T > 4 cm et/ou fixation de l’hémilarynx correspondant T4 T avec invasion des cartilages ou des tissus avoisinants hors larynx N0 à N3 comme tous les cancers ORL Larynx Il est divisé en 3 parties : la glotte, la sus-glotte et la sous-glotte • La glotte T1 T limitée à 1 ou 2 cordes T2 Idem mais avec diminution de la mobilité d’une corde et/ou extension à la sus-glotte et/ou la sous glotte T3 T avec corde fixée et/ou extension à l’espace paraglottique ou érosion du cartilage thyroïde. T4 T avec extension à travers le cartilage thyroïde aux organes de voisinage. La sus glotte T1 T limitée à un site avec mobilité normale (épiglotte suprahyoïdienne, épiglotte soushyoïdienne, repli aryépiglottique, bande ventriculaire) T2 T étendue à plus d’un site (cf ci-dessus) ou à un site adjacent mais sans fixation de la corde T3 T avec corde fixée et/ou extension à l’espace paraglottique ou pré épiglottique ou érosion du cartilage thyroïde. T4 T avec extension à travers le cartilage thyroïde aux organes de voisinage. La sous glotte T1 T limitée à la sous glotte T2 T étendue à une (ou aux) corde(s) vocale(s) T3 T avec corde fixée T4 T avec extension à travers le cartilage thyroïde aux organes de voisinage.

N0 à N3 comme tous les cancers ORL

18.5.3 Traitement
18.5.3.1 Méthodes
a. Chirurgie T Elle peut être :

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non conservatrice, il s’agit de la laryngectomie totale ou de la pharyngolaryngectomie totale qui est une pharyngectomie partielle associée à une laryngectomie totale, la pharyngolaryngectomie totale circulaire qui est une hypopharyngectomie totale avec laryngectomie totale et réparation par lambeau et/ou montage digestif. conservatrice, Dans ce cas on ne pratique l’exérèse que d’une partie plus ou moins grande, de l’ensemble pharyngolaryngé. Cette chirurgie comprend selon les situations et les extensions des tumeurs : la cordectomie, les laryngectomies partielles qui sont horizontales enlevant la partie sus-glottique ou verticales et les laryngectomies sub-totales plus ou moins reconstructives (ces dernières interventions peuvent poser des problèmes de fausses routes), les pharyngectomies partielles et enfin les pharyngolaryngectomies partielles qui, pour de petites tumeurs, enlèvent à la fois une partie de l’hypopharynx et une partie du larynx. Les indications de ces chirurgies conservatrices sont des tumeurs limitées sans troubles de la mobilité laryngée.

b.

c.

d.

e.

Chirurgie N Les aires ganglionnaires sont traitées par chirurgie s’il y a une indication de chirurgie au niveau de la tumeur primitive, et elles sont suivies de radiothérapie en cas d’envahissement ganglionnaire et elles sont traitées par radiothérapie si l’indication au niveau de la tumeur primitive est une radiothérapie. Pour les tumeurs de la corde vocale sans troubles de la mobilité il n’y a ni chirurgie ni radiothérapie des aires ganglionnaires car il n’y a pas d’envahissement ganglionnaire. La radiothérapie externe exclusive est réalisée aux doses de 70 Gy sur la tumeur primitive et les éventuelles adénopathies. Elle est surtout utilisée pour les T1-T2 par principe ou parce que la chirurgie partielle n’est pas possible à cause du siège des lésions ou à cause de l’âge (impossibilité de réapprendre à déglutir ), et en cas de réponse complète après chimiothérapie première quelque soit le T initial. Elle est également utilisée en post-opératoire à doses prophylactiques. Les associations radio-chirurgicales comprennent d’une part les traitements par chirurgie au niveau de la tumeur et des aires ganglionnaires suivis de radiothérapie externe et d’autre part les radiothérapies externes suivies de chirurgie de rattrapage, en cas d’échec immédiat ou secondaire. Cette chirurgie de rattrapage est relativement facile à réaliser et donne de bons résultats pour le larynx puisque plus d’un malade sur deux peut être récupéré par cette chirurgie. Pour l’hypopharynx, la chirurgie de rattrapage est beaucoup moins efficace. La chimiothérapie à base de Cisplat. + 5FU peut donner en néo-adjuvant des réponses complètes jusque dans 30 à 40 % des cas et permettre ainsi de remplacer une chirurgie mutilante initialement prévue par une radiothérapie exclusive (une radiochimiothérapie). En association concomitante avec la radiothérapie elle permet d’obtenir de meilleurs résultats.

18.5.3.2 Indications
a. Pour les T1-T2, on réalise une chirurgie conservatrice si elle est possible, suivie d’une radiothérapie externe en cas d’envahissement ganglionnaire ou de résection incomplète ou limite. Si la chirurgie conservatrice n’est pas possible, on fait une radiothérapie externe. A noter que l’on peut faire également une radiothérapie externe là où une chirurgie conservatrice serait possible, les deux méthodes donnant des résultats pratiquement identiques. En cas de chirurgie partielle conservatrice, on peut commencer le traitement par une chimiothérapie première 293/298

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b.

et remplacer cette chirurgie qui n’est pas toujours anodine (problèmes de déglutition et de phonation) par une radiothérapie externe. Pour les T3-T4 on réalise classiquement une chirurgie radicale suivie de radiothérapie externe si cette chirurgie est possible, sinon on utilise une radiothérapie externe seule. Dans ces cas on doit commencer le traitement par une chimiothérapie première afin de remplacer la chirurgie mutilante par une radiothérapie exclusive en cas de réponse complète.

Pour les cas particuliers des cancers T1 de la glotte, on peut réaliser avec des résultats carcinologiques excellents (plus de 90 % de succès) une cordectomie ou une radiothérapie externe limitée au larynx. La radiothérapie est préférée à chaque fois que la voix doit être conservée (avocat, chanteur ou préférence du malade). En effet la cordectomie entraîne une modification de la voix alors que la radiothérapie permet un retour à la normale.

18.5.4 Surveillance
(comme la cavité buccale et l’oropharynx)

18.5.5 Résultats
(survie, pronostic, qualité de vie) La survie globale pour les cancers du larynx est de 55 % à 5 ans et celle des hypopharynx de 25 %. Pour les deux localisations, la survie diminue si la T augmente, s’il existe une adénopathie palpable, s’il y a un envahissement ganglionnaire et surtout s’il y a un envahissement ganglionnaire avec rupture capsulaire (15 % de survie à 5 ans dans ce cas). Les malades avec laryngectomie totale ont une vie presque normale s’ils ont une bonne voix œsophagienne ce qui est loin d’être constant. Cette mutilation est très mal acceptée chez la femme de sorte qu’il faut en tenir compte dans les indications. Les malades traités par radiothérapie exclusive, de même que certains malades traités par chirurgie partielle, peuvent avoir un œdème laryngé qui doit être surveillé, traité avec éventuellement trachéotomie provisoire (ou non) afin d’éviter un épisode dyspnéique éventuellement mortel.

18.6 Cancers de la cavité aérienne de la face
Ces cancers ne sont pas en rapport avec l’intoxication alcoolo-tabagique. Souvent, on retrouve une exposition prolongée aux particules de bois surtout pour les adénocarcinomes. Pour les travailleurs du bois, il s’agit d’une maladie professionnelle. Des normes de sécurité sont maintenant appliquées qui éliminent les poussières de bois sur les lieux de travail. Les adénocarcinomes prennent leur point de départ au niveau du sinus ethmoïdal et les épithéliomas épidermoïdes au niveau du sinus maxillaire. Les deux histologies sont à peu près à égalité de fréquence.

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18.6.1 Diagnostic
18.6.1.1 Diagnostic positif
Les signes révélateurs sont dans la forme caractéristique ceux d’une sinusite douloureuse et hémorragique. Il y a donc : écoulement nasal, douleurs ou accroissement des douleurs sur fond de sinusite chronique et surtout apparition de sang. Mais d’autres signes révélateurs sont possibles selon le développement de la tumeur. Il peut s’agir de troubles oculaires par atteinte surtout de l’orbite, ou des nerfs oculomoteurs (en particulier une diplopie), plus rarement par atteinte des voies optiques, de troubles dentaires par irritation de la racine des dents ou par envahissement gingival. Il peut s’agir d’une voussure de la joue, d’une atteinte des paires crâniennes en cas de développement en haut et en dehors vers la base du crane. Exceptionnellement, il s’agit d’une symptomatologie de tumeur cérébrale par développement principal dans la boite crânienne à partir de l’ethmoïde. L’argument diagnostique radiologique est la présence d’une destruction osseuse au TDM (scanner). Cette destruction est pratiquement pathognomonique du diagnostic. La biopsie se fait sur les bourgeons inflammatoires non spécifiques qui peuvent égarer le diagnostic et qui peuvent majorer l’extension apparente en radiologie (l’IRM aide à la distinction).

18.6.1.2 Diagnostic d’extension
Il repose sur la clinique à la recherche d’une voussure de la joue, d’une voussure de la voûte palatine ou de la gencive homolatérale, d’une diplopie par refoulement du globe oculaire homolatéral ou par paralysie des nerfs oculo-moteurs, d’une paralysie des autres nerfs crâniens et en particulier d’une atteinte du nerf sous orbitaire. L’examen par scanner (surtout pour l’os), complété par l’examen par IRM (surtout pour les parties molles), permet de bien voir l’extension des lésions, en particulier, l’extension en haut et en arrière vers la base du crane qui rend le malade inopérable. L’extension en haut à travers la lame criblée n’est pas une contre-indication chirurgicale systématique. Elle nécessite seulement une intervention à double équipe, neurochirurgicale et ORL. L’extension au niveau de la cavité orbitaire est également bien précisée. Dans 50 % des cas la cavité orbitaire est concernée soit par atteinte seulement de la paroi, soit par extension intra-orbitaire. Le traitement doit venir à bout de ces extensions tout en conservant la vision. Dans les deux tiers des cas, les lésions sont ethmoïdo-maxillaires quelque soit l’histologie. Sur le plan ganglionnaire, il n’y a que très rarement des ganglions palpables à l’examen initial. Dans l’évolution, on n’observe que 15 % d’envahissement ganglionnaire clinique. Une extension métastatique est recherchée qui risque d’autant plus d’exister que la tumeur est de grande taille. L’état général est habituellement bon car il n’y a pas d’intoxication alcoolo-tabagique. On précise les antécédents. Une observation précise est réalisée avec, au besoin, duplicata des documents radiologiques significatifs (la clinique est ici peu informative de sorte que l’imagerie a une grande importance).

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18.6.2 Traitement
Le traitement est une chirurgie première chaque fois que possible. Cette chirurgie est une chirurgie « à la demande », elle s’étend plus ou mois loin selon les extensions. Elle est systématiquement suivie d’une radiothérapie de tout le volume initialement pathologique à doses élevées (70 Gy) comme si la tumeur n’avait pas été enlevée, sauf pour le cas rare de la petite tumeur avec exérèse large où une dose plus faible peut être réalisée. Cette attitude est liée au fait que la qualité de l’exérèse n’est pratiquement jamais tout à fait certaine. La radiothérapie traite les extensions intra-orbitaires en préservant autant que possible la fonction de l’œil en en ne dépassant pas 55 Gy sur les voies optiques. Si le malade n’est pas opérable, le traitement est réalisé par 70 Gy en radio-chimiothérapie. Il n’y a pas de traitement systématique des aires ganglionnaires en cas de N0. La surveillance recherche une récidive locale, une rechute ganglionnaire ou métastatique. L’examen local est assez souvent facilité par la perte de substance post-chirurgicale qui donne un jour sur les parois de la zone d’exérèse. Le scanner et l’IRM permettent également de contrôler l’état du malade. De cette façon des récidives « au début » peuvent être rattrapées efficacement. La survie globale à 5 ans est de 40 %.

18.7 Points essentiels
1. Les cancers de la cavité buccale, de l’oropharynx et de l’hypopharynx sont liés, sauf rares exceptions, à une intoxication alcoolotabagique. Les cancers de la cavité buccale peuvent survenir sur des dysplasies (leucoplasie et érythroplasies). Les cancers du larynx sont en rapport avec le tabagisme (+ ou - associé à l’alcoolisme) mais aussi au surmenage vocal. Les cancers de la cavité buccale, de l’oropharynx, de l’hypopharynx et du larynx sont des épithéliomas épidermoïdes. Le bilan d’un cancer de la cavité buccale, de l’oropharynx, du larynx et de l’hypopharynx comprend un examen endoscopique de l’ensemble de la sphère ORL pour rechercher une 2ème localisation. Il en est de même dans la surveillance après traitement pour la même raison. Classification TNM des cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx : T1 : T ≤ 2cm T2 : 2 cm < T ≤ 4 cm T3 : T > 4 cm T4 : Envahissement de structures adjacentes (muscles extrinsèques de la langue : hyoglosse, styloglosse, génioglosse, palatoglosse ; mais également à l’os). Et pour N et M (classification valable pour les localisations tumorales ORL) : N0 : Pas d’adénopathie régionale N1 : Adénopathie métastatique unique unilatérale, ≤ 3cm N2a : Adénopathie métastatique unique unilatérale, > 3cm ≤ 6cm N2b : Adénopathies métastatiques homolatérales multiples, ≤ 6cm N2c : Adénopathies métastatiques bilatérales ou controlatérales ≤ 6cm N3 : Adénopathie métastatique > 6 cm

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M0 : Absence de métastase viscérale M1 : Présence de métastase(s) viscérale(s) Classification TNM des cancers de l’hypopharynx T1 T ≤ 2 cm ne concernant qu’un site sans trouble de la mobilité T2 2 cm < T ≤ 4 cm et/ou concernant 2 sites de l’hypopharynx ou adjacent sans trouble de la mobilité T3 T > 4 cm et/ou fixation de l’hémilarynx correspondant T4 Invasion des cartilages ou des tissus avoisinants hors larynx Classification TNM des cancers du larynx T1 Glotte : T limitée à la glotte sans trouble de la mobilité Sus-glotte : T limitée à un site sans trouble de la mobilité Sous-glotte : T limitée à la sous glotte sans trouble de la mobilité T2 Glotte : T limitée à la glotte avec diminution de la mobilité et/ou extension à la sus glotte et/ou à la sous glotte Sus-glotte : T étendue à plus d’un site ou à un site adjacent sans fixation de la corde Sous-glotte : T étendue à l’étage glottique T3 Glotte : T avec corde fixée et/ou extension à l’espace paraglottique et/ou érosion du cartilage thyroïde Sus-glotte : T avec corde fixée et/ou extension à l’espace paraglottique ou pré épiglottique et/ ou érosion du cartilage thyroïde Sous-glotte : T avec corde fixée T4 Glotte, Sus-glotte, Sous-glotte : T avec extension à travers le cartilage thyroïde aux organes de voisinage Pour les cancers de la cavité buccale, de l’oropharynx et de l’hypopharynx le traitement initial est la chirurgie si le terrain le permet et si l’extension permet a priori une exérèse carcinologiquement complète, et une intervention avec peu ou pas de séquelles fonctionnelles. La radiothérapie est réalisée secondairement là où était la tumeur soit par nécessité si l’exérèse a été incomplète à l’examen anatomopathologique, ou par principe pour réduire le risque de récidive locale si l’exérèse est « limite » ou si la tumeur était de grande taille. Les aires ganglionnaires sont également irradiées si elles sont envahies. La radiothérapie seule est utilisée si le terrain ou l’extension ne permettent pas la chirurgie. Si la chirurgie est possible mais mutilante on peut commencer par une chimiothérapie première et remplacer la chirurgie mutilante par la radiothérapie en cas de réponse macroscopiquement complète. Dans ces cas la radiothérapie est une radiochimiothérapie simultanée. Elle peut aussi être entreprise d’emblée, et la chirurgie secondairement en cas d’échec, mais il faut faire le diagnostic à temps avant qu’une extension plus ou moins à bas bruit rende l’exérèse impossible. Pour les T1 de la glotte qui guérissent dans 90 à 95 % des cas (avec un éventuel traitement de rattrapage qui peut être une laryngectomie totale) la radiothérapie permet de mieux préserver la voix que la chirurgie partielle. Pour les T1-T2 du larynx on peut entreprendre une chirurgie partielle si le siège et l’extension des lésions le permet. Ces cas peuvent être traités aussi par radiothérapie exclusive (radiochimiothérapie de préférence). Les T1-T2 mal placés ou trop étendues pour bénéficier d’une chirurgie partielle sont traités par radiothérapie exclusive (radiochimiothérapie de préférence). Pour les T3 on commence par une chimiothérapie : s’il y a disparition tumorale et remobilisation du larynx on réalise une radio-chimiothérapie, dans le cas contraire une laryngectomie totale. Pour les T4 on réalise une laryngectomie totale. En cas de laryngectomie totale et en

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cas d’envahissement ganglionnaire au curage on réalise une radiothérapie post-opératoire. L’arrêt de l’intoxication alcoolo-tabagique réduit le risque de récidive locale pour les cancers de la cavité buccale, de l’oropharynx et de l’hypopharynx. 10. Les tumeurs des cavités aériennes de la face sont des épithéliomas épidermoïdes ou glandulaires (adénocarcinomes). Elles peuvent être secondaires à une exposition prolongée aux particules de bois (et être éventuellement reconnues comme maladies professionnelles). Les signes révélateurs sont soit une sinusite hémorragique, soit une diplopie ou une atteinte d’autres paires crâniennes, soit une voussure de la joue ou d’une gencive supérieure ou des douleurs dentaires supérieures. Le traitement est soit une exérèse à la demande si l’extension le permet sans curage systématique en l’absence d’adénopathie palpable, suivie d’une radiothérapie systématique à dose élevée, soit une radiochimiothérapie exclusive si l’exérèse est impossible pour raison locale ou générale. 9.

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