ACTUALIZACIN

Miopatas inflamatorias idiopticas

A. Selva-OCallaghana, J.M. Grau-Junyentb, E. TralleroAragusa y M. Labrador-Horrilloa
a Servicio de Medicina Interna. Hospital General Vall dHebron. Universidad Autnoma de Barcelona. Barcelona. Espaa. bUnidad de Investigacin Muscular. Hospital Clinic. IDIBAPS. Universidad de Barcelona. Espaa.

PUNTOS CLAVE Concepto y clasificacin. Miopatas adquiridas, autoinmunes y sistmicas El infiltrado inflamatorio en el tejido muscular define la enfermedad Dermatomiositis, polimiositis y miositis con cuerpos de inclusin son las principales entidades de este grupo. Epidemiologa y etiopatogenia. Son enfermedades poco frecuentes con una incidencia que oscila entre 6 y 10 nuevos casos por milln de habitantes y ao La etiopatogenia es desconocida, pero existen datos que apuntan a la naturaleza autoinmune de estas enfermedades. Manifestaciones clnicas. Las lesiones cutneas tpicas de la dermatomiositis son las ppulas de Gottron y el exantema periorbitario en heliotropo, y pueden preceder en el tiempo a la clnica muscular Tanto en la polimiositis como en la dermatomiositis se afecta la musculatura proximal de las cinturas escapular y pelviana y los flexores del cuello En la miositis con cuerpos de inclusin la afectacin muscular es algo atpica. Manifestaciones extraarticulares. La neumonitis intersticial aguda y crnica, la miopata restrictiva y el sndrome de apneas nocturnas forman parte de las manifestaciones respiratorias La disfagia y la afectacin miocrdica silente son frecuentes En algunos casos, especialmente de dermatomiositis, se aprecia una asociacin con el cncer. Diagnstico. Existen criterios diagnsticos clnicos e histopatolgicos que permiten diferenciar las distintas formas de miopata inflamatoria El diagnstico diferencial debe ser amplio, incluyendo miopatas metablicas y distrofias La presencia de anticuerpos especficos de miositis puede ayudar al diagnstico. Tratamiento. Los glucocorticoides y otros frmacos inmunodepresores, junto a la rehabilitacin fsica, son las bases de la estrategia teraputica.

Concepto de miopata inflamatoria

Las miopatas inflamatorias son enfermedades sistmicas adquiridas de probable naturaleza autoinmune que afectan fundamentalmente a la musculatura esqueltica, si bien pueden afectarse otros rganos de la economa, entre los que destacan la piel y el pulmn1,2. La presencia de un infiltrado inflamatorio, junto con necrosis de fibras en la biopsia muscular de estos pacientes define la enfermedad3.

Etiopatogenia
Es desconocida, aunque se han implicado diversos factores externos que podran actuar como desencadenantes. Virus ARN, estmulo lumnico a partir de la radiacin solar4, frmacos, silicona o antgenos tumorales son algunos de los factores implicados. Varias razones apoyan la naturaleza autoinmune de estos procesos: la presencia de autoanticuerpos en ms de un tercio de los casos5,6, la asociacin con otras enfermedades autoinmunes y la respuesta a tratamientos inmunodepresores, si excluimos la miositis con cuerpos de inclusin que no suele responder al tratamiento. La respuesta inmune cruzada frente a antgenos comunes expresados por las clulas neoplsicas y los mioblastos parece ser la responsable de las manifestaciones clnicas de la dermatomiositis paraneoplsica, de tal manera que la expresin clnica de la enfermedad traducira la existencia de una adecuada respuesta de contencin del cncer7,8. Este delicado equilibrio entre la enfermedad y el cncer puede romperse dando lugar a la aparicin de una neoplasia, en ocasiones de forma explosiva. La etiopatogenia de las diferentes formas de miopata inflamatoria presenta algunas caracterticas diferenciales9. As, en la dermatomiositis se identifica un infiltrado inflamatorio a expensas de linfocitos B y T CD4+ de distribucin perivascular y perimisial, que se acompaa de necrosis

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de las clulas musculares y de lesin del endotelio del capilar muscular. La deteccin mediante tcnicas de inmunohistoqumica de depsitos de la fraccin del complemento C5b-9 en el endotelio vascular y la atrofia perifascicular son hallazgos caractersticos, casi patognomnicos, de la dermatomiositis10. Por el contrario, en la polimiositis el infiltrado inflamatorio est formado por linfocitos T CD8+ con una distribucin endomisial y son responsables de la citotoxicidad celular restringida a la expresin anormal de antgenos de clase I del complejo de histocompatibilidad mayor (CHM). El fenmeno de invasin parcial es caracterstico de la polimiositis (fig. 1), si bien el diagnstico es por exclusin de otras entidades10,11. Finalmente, la miositis con cuerpos de inclusin es una forma de miopata inflamatoria que se incluye en el grupo desde hace slo una dcada, y en la que la inflamacin es probablemente un epifenmeno que acompaa al depsito de protenas degenerativas como el amiloide, la ubiquitina o la protena tau en el msculo. Ello explicara su diferente comportamiento clnico respecto a la polimiositis y dermatomiositis y la falta de respuesta al tratamiento12.

Clasificacin
Las miopatas inflamatorias pueden clasificarse de diversas formas. En la clasificacin inicial de Bohan y Peter1 se describen 5 grupos distintos: a) polimiositis idioptica o primaria; b) dermatomiositis idioptica o primaria; c) dermatomiositis o polimiositis asociada a cncer; d) dermatomiositis o polimiositis infantil y e) sndromes de solapamiento o dermatomiositis y polimiositis asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo. Posteriormente Dalakas, en la dcada de los noventa, establece una clasificacin en funcin de criterios histopatolgicos que incluye tres entidades: a) dermatomiositis, con una anatoma patolgica caracterstica y que por s sola permite identificar la enfermedad; b) polimiositis, que si bien tiene unos hallazgos histopatolgicos caractersticos, puede ser la expresin de diversos trastor-

nos heterogneos, con lo que esta entidad se constituye en un diagnstico de exclusin y c) miositis con cuerpos de inclusin, entidad que por primera vez se incluye en el grupo de las miopatas inflamatorias con una histologa caracterstica, que incluye un infiltrado inflamatorio de clulas redondas endomisial y unas vacuolas ribeteadas que contienen protenas de naturaleza degenerativa y frecuentes cambios mitocondriales. En los ltimos 15 aos la determinacin de anticuerpos especficos y asociados a miositis ha contribuido a clasificar nosolgicamente a estos pacientes5,6. As, la presencia de anticuerpos especficos de miositis, como los anticuerpos antisintetasa, identifican un subgrupo de pacientes con caractersticas propias, que incluyen la presencia de miopata (dermatomiositis o polimiositis), neumopata intersticial crnica y un cortejo de sntomas como fiebre, fenmeno de Raynaud, artritis y lesiones eczematosas en la zona lateral de los dedos de las manos, conocidas como manos de mecnico. Es indiscutible la personalidad propia de este sndrome que se ha dado en llamar sndrome por anticuerpos antisintetasa. Otros anticuerpos especficos de miositis como los anti-SRP (signal recognition particle) marcadores de un curso clnico trpido, o los anti-Mi2, prcticamente exclusivos de pacientes con dermatomiositis con lesiones cutneas caractersticas como las ppulas de Gottron (fig. 2), o el signo de Kveim (eritema periungueal doloroso) y el exantema periorbitario en heliotropo (fig. 3), por su parecido con el color violceo de esta flor, contribuyen a establecer subgrupos clnicos. Los autoanticuerpos dirigidos contra el exosoma celular o anti-PM/Scl ayudan al diagnstico de los sndromes de superposicin de miositis y esclerodermia, y los anticuerpos recientemente descritos frente a protenas de 140 kD, o frente a protenas de 155 kD, identifican a pacientes con neumona intersticial aguda o con cncer asociado respectivamente13-15. Otras formas clnicas como la miositis orbitaria idioptica, que cursa con inflamacin exclusiva de la musculatura extraocular, o la miositis focal de predominio en extremidades inferiores son formas menores que tambin se clasifican en el grupo de las miopatas inflamatorias idiopticas.

Fig. 1. Infiltrado inflamatorio endomisial. Fenmeno de invasin parcial. Polimiositis.

Fig. 2. Ppulas de Gottron.

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Fig. 3. Exantema periorbitario en heliotropo.

Epidemiologa
La polimiositis y la dermatomiositis se consideran enfermedades raras por su baja frecuencia. En diferentes partes del mundo la incidencia es aproximadamente de 6 a 10 nuevos casos por milln de habitantes y ao, siendo algo ms frecuente en la dermatomiositis16. En Espaa la tasa de incidencia de dermatomiositis y de polimiositis es de 4,9 y de 3,9 nuevos casos por milln de habitantes y ao respectivamente17. La mayor incidencia de dermatomiositis podra deberse en parte a una mayor pericia diagnstica recordemos que la polimiositis es un diagnstico de exclusin o a la estimulacin lumnica, que actuara como desencadenante tal y como han demostrado algunos estudios4. Existe un claro predominio del sexo femenino en ambas entidades y una distribucin bimodal, con un pico en la juventud (10-14 aos) y otro en la madurez (45-65 aos). La dermatomiositis puede aparecer en nios y adultos; la polimiositis se diagnostica con frecuencia a partir de la segunda dcada de la vida y son excepcionales los casos infantiles. La miositis con cuerpos de inclusin se considera la miopata adquirida ms frecuente en sujetos mayores de 50 aos.

y zona de insercin del cabello18,19. Es fcil confundir estas lesiones con eczema, alergia al tinte de peluquera, psoriasis o incluso reacciones alrgicas que no responden al tratamiento sintomtico con antihistamnicos. No es infrecuente el inicio de la enfermedad sin clnica muscular, pudiendo aparecer sta en los prximos meses en forma de debilidad proximal caracterstica en cinturas escapular y pelviana, as como de los flexores del cuello. En caso de persistir la afectacin cutnea durante ms de dos aos sin que se acompae de debilidad muscular se habla de formas amiopticas. De igual modo hay algunos casos raros con lesin histolgica muscular tpica, pero sin lesin cutnea (dermatomiositis sine dermatitis). Finalmente la presencia de una forma clnica completa con lesiones cutneas patognomnicas, como el exantema en heliotropo o las ppulas de Gottron, y debilidad muscular intensa que dificulta la movilizacin del paciente hacen fcilmente reconocible la entidad. En ocasiones es una neoplasia la primera manifestacin, apareciendo unos meses o semanas ms tarde un cuadro clnico florido de dermatomiositis. Esto sucede en menos de un 15% de los casos.

Polimiositis
En la polimiositis el cuadro clnico suele ser algo ms insidioso. La falta de lesiones cutneas que nos pongan en la pista de la enfermedad suele retrasar el diagnstico, y as no es infrecuente que sea difcil de precisar el inicio de la enfermedad19. En ocasiones el enfermo relata que en los ltimos meses, sin poder decir exactamente cundo, viene presentando un cuadro de debilidad progresiva que le dificulta la prctica de actividades como el subir escaleras, peinarse o limpiar los cristales, actividades todas ellas en las que participan los msculos de la cintura escapular y pelviana. Aunque el cncer puede preceder tambin a la aparicin de la polimiositis, esta asociacin es mucho menos frecuente que en la dermatomiositis. La fiebre, el fenmeno de Raynaud, la disfagia o la afectacin pulmonar en forma de neumopata intersticial son otras formas menos frecuentes de manifestacin de la enfermedad, tanto en la dermatomiositis como en la polimiositis. Se ha descrito el inicio de la miopata en el periodo postparto, donde de forma caracterstica la mujer no puede sostener al recin nacido, siendo este el motivo de consulta. La presencia de un sndrome txico con astenia, anorexia y prdida de peso es otra forma de presentacin de la enfermedad que no tiene por qu relacionarse necesariamente con la existencia de una neoplasia oculta. De forma espordica, tanto la polimiositis como la dermatomiositis pueden comenzar como una miocarditis aguda, lo que se ha descrito sobre todo en individuos de raza negra y en asociacin con la presencia de anticuerpos anti-SRP5. Ocasionalmente, la presentacin inicial puede ser en forma de poliartritis simtrica de medianas y pequeas articulaciones de predominio en ambas manos, especialmente en pacientes con anticuerpos antisintetasa, lo que obliga a diferenciar el cuadro con una artritis reumatoide de inicio. La positividad de anticuerpos antippMedicine. 2009;10(31):2073-82

Formas de comienzo. Manifestaciones clnicas iniciales

Es preciso analizar por separado las principales entidades que conforman el grupo de las miopatas inflamatorias.

Dermatomiositis
En la dermatomiositis la forma ms comn de comienzo consiste en la aparicin de lesiones cutneas que inicialmente pueden pasar desapercibidas, en zonas de fotoexposicin como son las manos, especialmente los nudillos, codos y rodillas y tambin en el escote y la cara, en el rea periorbitaria

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tido cclico citrulinado, que es caracterstica de la artritis reumatoide, permite el diagnstico, si bien de forma puntual tambin se han descrito estos autoanticuerpos en sujetos con dermatomiositis.

Miositis con cuerpos de inclusin

En la miositis espordica con cuerpos de inclusin los pacientes suelen consultar por cadas debido a debilidad muscular de predominio en la cintura plvica. En ocasiones se llega al diagnstico en una segunda o tercera biopsia en pacientes diagnosticados de polimiositis, con una respuesta inadecuada al tratamiento con glucorticoides20. La camptocormia, o sndrome de cifosis lumbar adquirida, puede ser otra forma de presentacin; el estudio histolgico de la musculatura paravertebral revela la presencia de un infiltrado inflamatorio endomisial y vacuolas congoflicas ribeteadas constituidas por protenas degenerativas (amiloide, tau) tpicas de esta miopata. Se considera que no existe una asociacin bien definida entre miositis con cuerpos de inclusin y cncer, a diferencia de lo que sucede en la polimiositis, y sobre todo en la dermatomiositis, por lo que la forma de presentacin inicial a partir de una neoplasia es poco probable.

Afectacin cutnea y musculoesqueltica

La piel es uno de los rganos diana en la dermatomiositis2,3,19. Pueden aparecer distintas lesiones cutneas, algunas patognomnicas como el exantema periorbitario en heliotropo que cursa con edema palpebral o las ppulas de Gottron, lesiones eritematosas, descamativas y nacaradas que se localizan tpicamente en los nudillos de las manos y otras no tan caractersticas pero tambin sugestivas de la enfermedad. Entre stas se encuentran las lesiones de poiquiloderma en los brazos y escote con un ligero grado de atrofia cutnea, las lesiones urticariformes y pruriginosas de naturaleza fotosensible tras la exposicin solar que se conocen como signos de la capelina en la espalda, o de la V en la zona del escote. El eritema flagelado, que simula un latigazo sobre la piel, tambin es caracterstico de la dermatomiositis, pero es menos frecuente. Otras manifestaciones como las lceras cutneas en miembros inferiores o en el pulpejo de los dedos son debidas a la presencia de una vasculitis asociada o a la misma dermatomiositis que lesiona los vasos y capilares cutneos en el primer caso, o a un fenmeno de Raynaud intenso en el segundo. En este caso la capilaroscopia suele poner de manifiesto graves alteraciones del lecho capilar ungueal, que incluso pueden apreciarse a simple vista tras una minuciosa y detenida exploracin digital. El eritema periungueal doloroso o signo de Kveim y la presencia de hemorragias en astilla son tambin indicadores cutneos de la lesin capilar caracterstica de la dermatomiositis. En asociacin a los anticuerpos antisintetasa, y formando parte del sndrome, pueden apreciarse zonas descamativas, speras al tacto, en la zona lateral de los dedos de las manos, como si el paciente hubiera estado trabajando repe2076
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tidamente en labores manuales. Es lo que se conoce como manos de mecnico, y puede representar una valiosa pista para el diagnstico del sndrome antisintetasa cuando las manifestaciones mayores como la miopata, polimiositis o dermatomiositis pasan desapercibidas o son poco intensas5,6. La calcinosis, depsito de sales de calcio en el tejido celular subcutneo, es una manifestacin clnica de expresin de la enfermedad que afecta al panculo adiposo, zona intermedia entre la piel y el msculo. Suele darse en sujetos con dermatomiositis, preferentemente en la infancia, representando en ocasiones un grave problema teraputico. La afectacin musculoesqueltica no difiere en demasa entre la polimiositis y la dermatomiositis2,3,18. En ambas entidades se afecta la musculatura proximal de las cinturas escapular y pelviana. Especialmente caracterstica es la debilidad muscular de los flexores del cuello, que en ocasiones extremas impide al paciente levantar o aguantar la cabeza. No suele afectarse la musculatura facial, y las mialgias, aunque pueden estar presentes, no suelen tener protagonismo en el cuadro clnico. En la miositis con cuerpos de inclusin la afectacin muscular es diferente20. Suele tratarse de un cuadro de meses o incluso aos de evolucin, en el que cuando el paciente consulta se aprecia ya una debilidad muscular manifiesta que dificulta el subir escaleras o tender la ropa, pero tambin afecta a la musculatura distal, haciendo difcil, por ejemplo, abrir una botella o desenroscar un tapn. La afectacin muscular suele ser asimtrica y puede afectarse la musculatura facial. Son frecuentes las cadas por debilidad muscular de los miembros inferiores y es muy caracterstica la atrofia del msculo cudriceps y de los flexores profundos de los dedos de las manos, lo que da lugar a un aspecto caracterstico de la mano al flexionar los dedos. No es infrecuente que con el tiempo estos pacientes acaben necesitando un bastn o incluso una silla de ruedas.

Manifestaciones extraarticulares
La dermatomiositis y la polimiositis son enfermedades sistmicas, y por tanto pueden afectarse otros rganos distintos de la piel, el msculo o el sistema articular. Entre stos el pulmn representa el principal rgano diana. El corazn y el tubo digestivo tambin pueden verse afectados, aunque con mucha menor frecuencia.

Aparato respiratorio
La afectacin del aparato respiratorio es frecuente en la polimiositis y dermatomiositis, oscilando entre un 9 y un 45% en distintas series21-24. Puede ser debida a la inflamacin del intersticio pulmonar o de la musculatura que participa en el proceso de ventilacin respiratoria, especialmente el diafragma y el conducto msculo membranoso de la faringe, cuya importancia radica en su participacin tanto en el proceso de la deglucin como en un adecuado paso del aire desde la boca a la trquea.

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Enfermedad intersticial Puede desarrollarse de forma aguda o crnica. En el primer caso la neumopata intersticial aguda comporta un mal pronstico, presentando un curso clnico agresivo con destruccin del tejido pulmonar y aparicin de neumomediastino y enfisema subcutneo24,25. La mayora de los pacientes fallecen en el plazo de unos meses, a pesar de un tratamiento inmunodepresor intensivo. El trasplante pulmonar en esta circunstancia es una alternativa a tener en cuenta. El estudio histolgico ms frecuente del pulmn en esta forma de neumonitis aguda es el que atae al dao alveolar difuso. Los anticuerpos antisintetasa (anti-Jo-1) son negativos y se ha descrito un anticuerpo frente a una protena de 140 kD que podra ser especfico de esta entidad13. Esta forma de presentacin es afortunadamente poco frecuente, afectando a menos del 5% de los pacientes. La forma crnica de neumopata intersticial que acompaa a la dermatomiositis y polimiositis no comporta un peor pronstico vital. Se considera que cuando el sustrato patolgico que subyace es la bronquiolitis obliterante o la neumona intersticial no especfica la respuesta al tratamiento con glucocorticoides y/u otros inmunodepresores es favorable26. La presencia de anticuerpos contra aminoacil-tARN sintetasas (antisintetasas) de los que existen 8 subtipos diferentes, el ms frecuente de los cuales es el anti-histidil-tRNA sintetasa tambin conocido como anti-Jo-1, constituye un buen marcador diagnstico de esta forma de neumopata. Miopata restrictiva Cuando el objeto diana del proceso inflamatorio no es el intersticio pulmonar, sino la musculatura que acta de forma activa en el proceso ventilatorio, se habla de miopata restrictiva. Ello es debido a que se observa un patrn funcional restrictivo, pero no debido a lesin pulmonar, sino por afectacin fundamentalmente del diafragma y de los msculos accesorios de la respiracin. En estos casos el estudio del funcionalismo respiratorio demuestra una alteracin de la capacidad vital forzada a expensas de una disminucin de las presiones diafragmticas, tanto inspiratorias como espiratorias. Esta alteracin suele ir paralela al curso de la enfermedad muscular y aparece en un 20-30% de los pacientes. En menos del 5% de los casos la alteracin ventilatoria es tan grave que compromete la vida del paciente. El tratamiento con ventilacin asistida externa (BIPAP) puede ser de utilidad hasta que el tratamiento farmacolgico sea efectivo, evitando la intubacin orotraqueal27. Adems de las pruebas funcionales respiratorias, la tomografa computarizada de alta resolucin y la fibrobroncoscopia con el correspondiente anlisis del aspirado bronquial, lavado bronquioloalveolar y biopsia transbronquial, aun no siendo imprescindibles, son de ayuda en el estudio en estos pacientes. Otra manifestacin relacionada con la afectacin de la musculatura que participa en la respiracin es la presencia de apneas obstructivas durante el sueo, debido al colapso del conducto msculo membranoso farngeo por donde, en condiciones fisiolgicas, se produce el paso de aire en el proceso de la ventilacin. La miopata o la prdida de tono muscular de este conducto contribuye al colapso nocturno durante la fase de mxima relajacin, y a la aparicin de sintomatologa

relacionada con las apneas obstructivas. Esta alteracin, ya conocida en otras miopatas, parece ser muy frecuente en la miopata inflamatoria, sin poder descartar que desempee un papel en la persistencia de sntomas de cansancio o incluso de debilidad muscular en pacientes con una aparente respuesta al tratamiento inmunodepresor28.

Tubo digestivo
El tramo del tubo digestivo que se afecta con mayor frecuencia es el esfago. Sin embargo, a diferencia de otras enfermedades sistmicas en las que la afectacin se produce a lo largo de todo el segmento y especficamente el esfnter esofgico inferior, en la miopata inflamatoria lo hace sobre todo el esfnter esofgico superior y la unin cricofarngea, siendo sta responsable de la frecuente disfagia a slidos y especialmente a lquidos que presentan estos pacientes, y que en ocasiones favorece la aparicin de episodios de broncoaspiracin. La pseudoobstruccin intestinal y la neumatosis intestinal qustica son dos manifestaciones del tramo intestinal que afectan de forma poco frecuente al intestino en pacientes con polimiositis y dermatomiositis. La vasculitis intestinal que se presenta como hemorragia digestiva grave o perforacin est bien descrita en la forma infantil de dermatomiositis.

Corazn
La afectacin del corazn de forma sintomtica es rara, pero puede comportar un mal pronstico. La inflamacin del pericardio en forma de pericarditis o taponamiento pericrdico y la miocarditis que puede evolucionar hacia una insuficiencia cardiaca refractaria son manifestaciones bien descritas, pero infrecuentes. Se ha encontrado una elevada prevalencia de afectacin del corazn mediante determinacin de troponina, enzimas musculares en su fraccin cardiaca (MB) o tcnicas de imagen como la gammagrafa con talio en pacientes asintomticos. El significado clnico de estos hallazgos es incierto.

Criterios de sospecha
Deberemos sospechar la enfermedad en las siguientes situaciones clnicas o analticas.

Elevacin inexplicada de enzimas musculares

Ante una elevacin no explicada de las enzimas musculares, creatn fosfoquinasa (CPK) y aldolasa por encima de 5 veces su valor normal, o cuando se detectan valores elevados de transaminasas. En caso de no determinar los valores de CPK, la presencia de valores elevados de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) puede inducir al falso diagnstico de hepatitis o hepatopata, cuando en realidad su elevacin corresponde a lesin muscular.
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Debilidad muscular y/o disfagia

Cuando el paciente refiera un cuadro de debilidad de inicio reciente que sea clnicamente evidente, o una disfagia no explicada o con estudio fibrogastroscpico normal.

Fotosensibilidad
Aparicin de lesiones cutneas tras la exposicin al sol, especialmente si su distribucin es la caracterstica de la dermatomiositis, aunque no exista clnica muscular.

Neumopata intersticial
En pacientes con neumopata intersticial no filiada deberemos investigar siempre por la presencia de signos o sntomas de miopata inflamatoria y determinar los anticuerpos antisintetasa.

tes, precisando realizar el diagnstico diferencial con la paniculitis asociada a la dermatomiositis. Hay que considerar las infecciones vricas por citomegalovirus, con afectacin pulmonar, intestinal o esofgica como complicaciones infecciosas potencialmente graves, as como el desarrollo de procesos linfoproliferativos relacionados con el virus de Epstein-Barr en pacientes intensamente inmunodeprimidos, de igual forma que en los pacientes trasplantados (post transplant lymphoproliferative disease [PTLD]) y que puede comportar un mal pronstico. La fiebre es un signo frecuente en las infecciones bacterianas en pacientes inmunodeprimidos, pero tambin puede aparecer de forma excepcional como manifestacin de la actividad de la enfermedad; en estos casos, adems de la clnica, la determinacin de parmetros biolgicos, como la protena C reactiva o la procalcitonina srica, cuyos valores plasmticos aumentan en la infeccin, pueden ayudar al diagnstico. Mayor incidencia de neoplasias Aunque la inmunodepresin intensa podra favorecer la aparicin de neoplasias, ms en una enfermedad que ya de por s se puede asociar a cncer, no existe evidencia que apoye este supuesto. No obstante, algunos frmacos inmunodepresores como metotrexato y el antimetabolito de reciente aparicin micofenolato mofetilo, pueden favorecer en pacientes con dermatomiositis o polimiositis la aparicin de un proceso linfoproliferativo, segn se desprende de series de casos publicados.

Complicaciones
Las complicaciones que pueden presentar estos pacientes se pueden sistematizar en dos grandes grupos.

Propias de la enfermedad
La desnutricin secundaria a una disfagia persistente, e incluso la broncoaspiracin, son complicaciones atribuidas a la enfermedad que no deberan producirse, ya que un diagnstico temprano permite implementar medidas teraputicas encaminadas a proteger al paciente. El curso evolutivo de la enfermedad puede comportar anquilosis articular con prdida de funcionalismo y atrofia muscular que lleve al paciente a una silla de ruedas. Asimismo son frecuentes las lceras cutneas, en relacin con la afectacin cutnea de la enfermedad, vasculitis asociada o calcinosis.

Asociacin a cncer
La aparicin de una neoplasia puede considerarse en algunos casos como un proceso relacionado con las miopatas inflamatorias, especialmente con la dermatomiositis2. El cncer puede preceder, coincidir o aparecer meses despus del diagnstico de dermatomiositis, considerndose un tiempo mximo de tres aos el intervalo que permite establecer una relacin entre ambas entidades. Cualquier neoplasia puede asociarse, si bien parece que el cncer de ovario es el ms frecuente. Se recomienda un cribado extenso en los pacientes diagnosticados de dermatomiositis, que incluya adems de la anamnesis, exploracin fsica y analtica bsica, la determinacin de marcadores tumorales (mama y ovario en la mujer, prstata en el varn) y la prctica de una exploracin ginecolgica, mamografa y tomografa computarizada de trax y abdomen. Est por definir la utilidad de la tomografa por emisin de positrones (PET) en el cribado del cncer en estas enfermedades. La determinacin del anticuerpo frente a la protena de 155 kD, de reciente descripcin, podra ayudar a descartar la presencia de una neoplasia oculta15.

Secundarias al tratamiento
Infecciones Entre estas complicaciones hay que resaltar aquellas inherentes a la inmunodepresin, que facilitan la aparicin de algunas infecciones29. La linfocitopenia absoluta (< 1.000 linfocitos/mm3) ocasionada por el tratamiento inmunodepresor, sobre todo por la administracin prolongada de glucocorticoides a dosis moderadas en pacientes con un cierto grado de corticorresistencia, favorece la aparicin de infecciones oportunistas, especialmente por Pneumocystis jirovecii en el pulmn o Toxoplasma gondii en el sistema nervioso central. En estos casos se recomienda la profilaxis con cotrimoxazol con el fin de prevenirlas. Las micobacteriosis cutneas no son infrecuentes como complicacin inherente a la inmunodepresin mantenida que en ocasiones requieren estos pacien2078
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Diagnstico
El diagnstico de la miopata inflamatoria se lleva a cabo a partir de los criterios diagnsticos recogidos en las tablas 1, 2 y 3. El diagnstico diferencial es amplio, y es preciso investigar sobre el consumo de determinados frmacos (estatinas, fibratos,

MIOPATAS INFLAMATORIAS IDIOPTICAS

TABLA 1 TABLA 2

Criterios diagnsticos de dermatomiositis

Rasgos caractersticos Manifestaciones clnicas Inicio subagudo (semanas a meses) en la infancia y la edad adulta Lesiones cutneas caractersticas: signo de Gottron/exantema heliotropo Calcinosis subcutnea (especialmente en formas juveniles) Debilidad muscular: difusa, de predominio proximal Afeccin sistmica (disfagia, sinovitis, neumopata intersticial) Alteraciones de laboratorio Elevacin de las enzimas musculares (creatincinasas y otras) Alteracin mioptica electrofisiolgica con descargas espontneas Biopsia muscular Necrosis y regeneracin de fibras musculares Microinfartos Atrofia perifascicular Infiltrado de clulas mononucleares (perimisial y perivascular); especialmente linfocitos B y T CD4+ Depsito vascular de inmunoglobulinas y complejo de ataque de membrana (complemento) Deplecin capilar; inclusiones tubulorreticulares en las clulas endoteliales Expresin muscular de los antgenos de clase I del sistema HLA Trastornos asociados Entrecruzamiento con esclerodermia u otras enfermedades del tejido conjuntivo Cncer asociado (especialmente en mayores de 50 aos) Raros: sarcoidosis, VIH, toxoplasmosis Categoras diagnsticas Dermatomiositis definida Cambios cutneos caractersticos junto con un patrn de debilidad muscular y confirmacin histolgica. Si la biopsia muscular es concluyente no son necesarios ms datos Dermatomiositis probable Lesiones cutneas atpicas junto con evidencia clnica y de laboratorio de miositis y confirmacin histolgica muscular Dermatomiositis posible Lesiones cutneas indicativas de dermatomiositis junto con evidencia clnica y electromiogrfica de miositis, pero biopsia no concluyente Dermatomiositis amioptica Lesiones cutneas caractersticas, pero sin evidencia clnica o de laboratorio de miositis
HLA: antgenos leucocitarios humanos; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Criterios diagnsticos de polimiositis

Rasgos caractersticos Manifestaciones clnicas Inicio subagudo en la edad adulta (raramente antes) Debilidad muscular difusa de predominio proximal Manifestaciones sistmicas en algunos casos (disfagia, afeccin intersticial) Alteraciones de laboratorio Elevacin de enzimas musculares Electromiograma (EMG): potenciales miopticos de unidad motora con descargas espontneas o no Biopsia muscular Necrosis y regeneracin muscular Infiltrado endomisial de clulas mononucleares: linfocitos T CD8+ Invasin de fibras no necrticas por clulas mononucleares: macrfagos y linfocitos T CD8+ (invasin celular parcial) Expresin de antgenos de clase I del MHC en las fibras musculares Trastornos asociados Conectivopatas (EMTC, ESP, LES, AR, SS) Otros trastornos autoinmunitarios Ocasionalmente infeccin por VIH o HTLV-I Cncer (asociacin ms dbil que en la dermatomiositis) Categoras diagnsticas Polimiositis definida Clnica caracterstica con biopsia confirmatoria. Otros hallazgos de laboratorio no son imprescindibles si la biopsia es confirmatoria Polimiositis probable (una de las 2 siguientes): Clnica caracterstica, hallazgos en EMG y elevacin de enzimas musculares con criterios incompletos de biopsia muscular (cambios inflamatorios mnimos poco especficos, etc.) Clnica atpica, con EMG compatible, elevacin de enzimas musculares y evidencia de miopata inflamatoria necrosante en la biopsia Polimiositis posible Clnica y EMG compatible, con elevacin de enzimas musculares, pero biopsia normal o inespecfica
AR: artritis reumatoide; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ESP: espondiloartropatas; HTLV: virus linfotrpico de linfocitos T del ser humano; LES: lupus eritematoso sistmico; MHC: complejo de histocompatibilidad mayor; SS: sndrome de Sjgren; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

antipaldicos y cocana), presencia de endocrinopatas (disfuncin tiroidea), infecciones (triquinosis, toxoplasmosis, virus de la inmunodeficiencia humana) e historia familiar de miopata (distrofias, disferlinopatas o glucogenosis)30,31. La importancia de un correcto diagnstico adquiere gran relevancia en las polimiositis, pues como ya se ha comentado constituye un diagnstico de exclusin11. Es preciso tener en cuenta algunas entidades en el diagnstico diferencial, entre las que cabe destacar:

distinguible de una polimiositis; el hallazgo de depsitos de glucgeno subsarcolmicos y la ausencia de tincin muscular para la enzima deficitaria, la miofosforilasa, permitir el diagnstico. Asimismo, estos pacientes presentan una curva de lactato plana en la prueba de isquemia del antebrazo32. El fenmeno del segundo aliento (second wind), en el que los pacientes mejoran su fuerza al reanudar el esfuerzo fsico tras un breve descanso, es caracterstico y puede ayudar a la sospecha clnica de esta enfermedad.

Disferlinopatas
Es una de las causas de distrofia muscular de cinturas (limb girdle muscle dystrophy, LMGD 2B). Es debida a la mutacin del gen de la disferlina, protena de la membrana del sarcolema que interviene en la reparacin fisiolgica de la clula muscular. Es frecuente la confusin con la polimiositis, ya que la clnica y los hallazgos histopatolgicos pueden ser
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Enfermedad de McArdle
Se trata una glucogenosis por dficit de miofosforilasa, ms caracterstica de nios y/o adolescentes, que suele cursar con rabdomilisis y calambres tras el esfuerzo fsico, y en ocasiones con mioglobinuria, pero que en el adulto puede ser in-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)

TABLA 3

Criterios diagnsticos de la miositis con cuerpos de inclusin

Rasgos caractersticos Manifestaciones clnicas Duracin de la enfermedad ms de 6 meses Edad de inicio > 30 aos Debilidad y atrofia muscular lentamente progresiva; afeccin selectiva del cudriceps femoral y flexores de los dedos Puede ser asimtrica Disfagia frecuente Alteraciones de laboratorio Enzimas musculares moderadamente elevadas. Pueden ser normales Patrn electromiogrfico de tipo mioptico o mixtocon potenciales de unidad motora de larga y corta duracin Biopsia muscular Necrosis de fibras musculares y regeneracin Invasin de fibras musculares no necrticas por clulas mononucleares: linfocitos T CD8+ Infiltrado endomisial por clulas mononucleares (variable) Fibras musculares con vacuolas (vacuolas ribeteadas) Fibras musculares COX-negativas (excesivas por edad) Inclusiones de ubiquitina positiva y depsito de amiloide en las fibras musculares Inclusiones nucleares o citoplasmticas tubulofilamentosas de 15-18 nm Expresin de antgenos del MHC de clase I en las fibras musculares Trastornos asociados Otros trastornos autoinmunitarios Conectivopatas (sndrome de Sjgren, esclerodermia, artritis reumatoide) Sarcoidosis Infeccin por VIH o HTLV-I Categoras diagnsticas Miositis con cuerpos de inclusin definida Clnica caracterstica y confirmacin por biopsia: miopata inflamatoria con clulas T autoagresivas, vacuolas ribeteadas, fibras musculares COX-negativas, inclusiones tubulointersticiales y depsito de amiloide. No se precisan otros hallazgos de laboratorio si la biopsia es diagnstica Patrn atpico de debilidad muscular y atrofia con biopsia muscular diagnstica Miositis con cuerpos de inclusin probable Clnica y laboratorio caracterstico pero criterios morfolgicos incompletos Miositis por cuerpos de inclusin posible Clnica atpica y biopsia con datos incompletos
HTLV: virus linfotrpico de linfocitos T del ser humano; MHC: complejo mayor de histocompatibilidad; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

disferlina, otras distrofias como la facio-escpulo-humeral pueden simular una polimiositis, ya que en el examen histopatolgico se hallan cambios necrticos e inflamatorios.

Miositis con cuerpos de inclusin

Son pacientes catalogados en muchas ocasiones de polimiositis que presentan un comportamiento clnico atpico y que no responden al tratamiento. Antes de considerar como refractario un caso de polimiositis es preciso descartar esta entidad, y suele ser necesario realizar al menos una segunda biopsia muscular. La presencia de vacuolas ribeteadas y de un infiltrado inflamatorio endomisial de linfocitos T CD8+ en el contexto de una respuesta inmune restringida a las clulas que expresan antgenos de clase I del CHM suele aclarar el diagnstico. El estudio ultraestructural del contenido de las vacuolas demuestra la existencia de protenas degenerativas como la ubiquitina, protena tau o amiloide.

Tratamiento
La supervivencia de pacientes con miopata inflamatoria mejor con la implantacin de tratamiento con glucocorticoides. En dos recientes series con un seguimiento de 20 aos la supervivencia a los 5 aos fue del 95% y a los 10 aos oscil entre el 84 y el 89%34. En nuestro entorno la supervivencia fue del 75% al quinto ao35. La estrategia teraputica a seguir en estos pacientes incluye dos aspectos. Por un lado, el tratamiento inmunodepresor que intenta controlar la inflamacin sobre los distintos rganos afectados, y por tanto la actividad de la enfermedad, y por otro, un conjunto de medidas no farmacolgicas que son tanto o ms importantes que las primeras, y que van encaminadas a mantener la funcionalidad del paciente y su autonoma. Estas ltimas son las nicas de que disponemos para el tratamiento de los pacientes con miopata con cuerpos de inclusin.

Tratamiento inmunodepresor
Los glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/da forman parte del primer escaln teraputico en el tratamiento de las polimiositis y dermatomiositis. Se mantienen durante un mnimo de un mes y posteriormente se inicia un descenso progresivo a razn de 5 mg cada semana hasta llegar a 1520 mg/da, en donde se reevala al paciente, y en caso de presentar una evolucin satisfactoria se persiste en la reduccin de 2,5 mg por semana hasta alcanzar los 5 mg/da. Es necesario administrar suplementos de vitamina D en todos los pacientes e individualizar el uso de bisfosfonatos en la prevencin de la osteoporosis, que puede ocasionar el tratamiento prolongado con glucocorticoides. Un 20% de los pacientes responde adecuadamente a esta pauta, pero el resto necesita la adicin de otros frmacos inmunodepresores, entre los que han demostrado una cierta eficacia azatioprina a dosis de 1-2 mg/kg/da, ajustando la dosis en fun-

muy parecidos33. Se sospecha en sujetos que no responden al tratamiento inmunodepresor, y su diagnstico se confirma mediante el estudio de la disferlina en el tejido muscular y tambin en los monocitos de sangre perifrica mediante tcnicas de inmunoblot. Estos pacientes no slo no responden a los glucocorticoides, sino que en ocasiones se observa un empeoramiento de la sintomatologa debido al efecto txico muscular de este frmaco en un msculo deficitario de disferlina y con dificultad de reparacin. El estudio inmunohistoqumico permite detectar la ausencia de expresin de antgenos de clase I del CHM en las clulas musculares, propio de la polimiositis idioptica o de la miositis con cuerpos de inclusin. Al igual que en la distrofia muscular por dficit de
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MIOPATAS INFLAMATORIAS IDIOPTICAS

cin del resultado del polimorfismo de la tiopurn metil transferasa, Replantear el diagnstico Diagnstico de miopata inflamatoria enzima que metaboliza la azatioprina, para evitar neutropenias Dermatomiositis graves, y metotrexato administraRehabilitacin Polimiositis do en rgimen de fin de semana GC 1 mg/kg/da MCI (inicio de 7,5 mg/semana) con rescate de cido flico para disminuir Descartar neoplasia Ca+vit D IGIV 0,4 g/kg/d la toxicidad36. De gran eficacia es Bifosfonatos (x5)/m/6 m Omeprazol la administracin de inmunogloAnti-140/155 kD TC T/A; PET scan; MT bulinas intravenosas a dosis de 0,4 Mamografa GC + ID g/kg/da durante 5 das seguidos ginecolgica una vez al mes en periodos de 6 AZA 1-2 mg/kg/d meses, aunque su efecto no siemCyA 3 mg/kg/d pre se mantiene al dejar de admiTacrolimus 2 mg/12 h Afeccin pulmonar MTX 7,5 mg/semana nistrarlas. Los antagonistas de la MM 2 g/12 h calcioneurina, como la ciclosporiVentilacin mecnica (BIPAP) Pulsos ciclofosfamida 0,7 g/m2 na A (3-5 mg/kg/da) o el tacroliCotrimoxazol Miositis N-acetil-cistena refractaria mus (1-2 mg/12 h), son frmacos Tacrolimus IGIV 0,4 g/kg/d tiles para el control de la sinto(x5)/m/6 m Trasplante pulmonar matologa muscular, y junto a la Infliximab administracin de pulsos mensuaEtanecerp Rituximab les de ciclofosfamida (0,7 g/m2) constituyen las principales opcioNutricin enteral (GEP) nes teraputicas en la afectacin Parenteral Miotoma criofarngea intersticial pulmonar37,38. El uso de N-acetilcistena a dosis de 600 mg/8 h parece ser de ayuda para Fig. 4. Algoritmo diagnstico-teraputico en la miopata inflamatoria; AZA: azatioprina; CyA: ciclosporina A; GC: glucocorticoides; GEP: gastrostoma endoscpica percutnea; IGIV: inmunoglobulinas intravenosas; ID: retrasar la evolucin de la afectainmunodepresores; MCI: miopata con cuerpos de inclusin; MM: micofenolato mofetilo; MT: marcadores cin intersticial a fibrosis pulmotumorales; MTX: metotrexato; TC T/A: tomografa computarizada traco-abdominal. nar. El micofenolato de mofetilo o su sal sdica, el cido micofenlico, son frmacos antimetabolitos que pueden ser utilizados cuando Bibliografa fracasan otras opciones teraputicas. Finalmente el uso de terapias biolgicas, como los frmacos contra el factor de Importante Muy importante necrosis tumoral (anti-TNF), siempre que no exista afectacin intersticial o contra el receptor CD20 de los linfocitos Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado B (rituximab), pueden ser tiles en situaciones de miositis Gua de prctica clnica refractarias al tratamiento convencional. Epidemiologa

Medidas no farmacolgicas
La ms importante es la rehabilitacin. La implementacin de ejercicios fsicos adecuados, que minimicen el efecto de atrofia muscular secundaria a la inmovilizacin e inflamacin muscular, ha demostrado su eficacia tanto en la fase de estabilidad de la enfermedad como en la fase aguda39. En situaciones de disfagia grave e intratable la gastrostoma o la miotoma cricofarngea pueden aportar alguna solucin. Existen escalas y complejos instrumentos para valorar la actividad de la enfermedad en sus diferentes manifestaciones, aunque son engorrosos para su aplicacin en la consulta (ver Pginas web). Una forma simple de valorar la respuesta al tratamiento es a partir de la maniobra de rolling, que consiste en pedirle al paciente que se estire y se levante de la camilla sin ayuda. En la figura 4 se recogen las principales estrategias teraputicas.

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