REACCIONES ANFIBOLICAS: Por lo general uno piensa que una va metablica es catablica con liberacin (y conservacin) de energa libre

o bien anablica con requerimientos de energa libre. El ciclo del acido ctrico es, por supuesto, catablico porque involucra procesos de degradacin y es un sistema de conservacin de energa libre de gran importancia en la mayora de los organismos. Los intermediarios cclicos solo se requieren en cantidades catalticas para mantener la funcin degradativa del ciclo. Sin embargo, varias vas biosintticas utilizan intermediarios del ciclo del acido ctrico como materiales de inicio (anabolismo). Por lo tanto, el ciclo del acido ctrico es anfiblico (tanto anablico como catablico). Todas las vas biosintticas que utilizan intermediarios del ciclo del acido ctrico tambin requieren energa libre. Por consiguiente, por consiguiente no se puede interrumpir la funcin catablica del ciclo; los intermediarios cclicos que se extrajeron, deben reponerse. 1. Vas que utilizan intermediarios del ciclo del acido ctrico Las reacciones que utilizan y por lo tanto agotan los intermediarios del ciclo del acido ctrico se denominan reacciones catapleoricas. Estas reacciones no solo contribuyen a sintetizar productos importantes sino que adems evitan la acumulacin inadecuada de los intermediarios del ciclo del acido ctrico en la mitocondria, por ejemplo, cuando hay una alta descomposicin de aminocidos a intermediarios del acido ctrico. a) Biosntesis de glucosa (gluconeognesis): se desarrolla en el citosol y utiliza oxalacetato como material de inicio. El oxalacetato no se transporta a travs de la membrana mitocondrial, pero si el malato. Cuando este ltimo se transporta a travs de la membrana mitocondrial se convierte a oxalacetato en el citosol para su utilizacin en la gluconeognesis. b) Biosntesis de lpidos: Implica tanto a la biosntesis de cidos como la biosntesis de colesterol. Se trata de un proceso citosolico que requiere acetil-CoA. Esta se produce en la mitocondria y no se transporta a travs de la membrana mitocondrial interna. La acetil-CoA citoslica, por lo tanto, se produce mediante la descomposicin de citrato que puede atravesar la membrana mitocondrial interna en la reaccin catalizada por la ATP-citrato liasa: ATP + Citrato + CoA ADP + Pi + Oxalacetato + acetil-CoA c) Biosntesis de aminocidos: Utiliza los intermediarios del ciclo del acido ctrico en dos formas, el -cetoglutarato se convierte a glutamato mediante una reaccin de aminacin reductiva que emplea NAD+ o NADP+ catalizada por la glutamato deshidrogenasa: ( ) ( ) -cetoglutarato y oxalacetato tambin e utilizan para sintetizar glutamato y aspartato en reacciones de transaminacin y d) Biosntesis de porfirinas: Utiliza succinil-CoA como material de inicio e) Oxidacin completa de aminocidos: requiere que los intermediarios del ciclo del acido ctrico a los que se degradan los aminocidos se conviertan primero en PEP [en una reaccin catalizada por al fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCC)] , piruvato por piruvato quinasa y por ultimo a acetil-CoA mediante la piruvato deshidrogenasa. 2. Reacciones que reponen los intermediarios del ciclo del acido ctrico

Las reacciones que reponen los intermediarios del ciclo del acido ctrico se denominan anaplerticas. La reaccin principal de esta es catalizada por la piruvato carboxilasa, que produce oxalacetato Esta enzima percibe la necesidad de mayor cantidad de intermediarios del ciclo del acido ctrico a travs de su activador, acetil-CoA. Toda disminucin en la velocidad del ciclo causada por insuficiencia de oxalacetato u otros intermediarios del ciclo genera un nivel mayor de acetil-CoA debido a su menor utilizacin. Esto activa la piruvato carboxilasa que repone el oxalacetato con lo que aumenta la velocidad del ciclo. Por supuesto, si el ciclo del acido ctrico se inhibe en algn otro paso, por una concentracin elevada de NADH, concentraciones mayores de oxalacetato no van a activarlo. En cambio, el exceso de oxalacetato se equilibra con la concentracin de malato que se transporta fuera de la mitocondria para su uso en la gluconeognesis. Las vas de degradacin metablica producen los intermediarios del ciclo del acido ctrico: a) La oxidacin de cidos grasos de cadena impar conduce a la produccin de succinil-CoA b) La descomposicin de los aminocidos isoleucina, metionina y valina tambin elevan la produccin de succinil-CoA c) Las reacciones de transaminacin y desaminacin de aminocidos conducen a la produccin de -cetoglutarato y oxalacetato Estas reacciones son reversibles y, en funcin de la demanda metablica, contribuyen a eliminar o reponer estos intermediarios del ciclo del acido ctrico.

REACCIONES ANAPLEROTICAS: Aunque el ciclo de Krebs es la va degradativa mas importante para generar ATP, el ciclo es esencial para la biosntesis de compuestos celulares. As, muchos aminocidos derivan del -cetoglutarato y del oxalacetato, y la mayora de los tomos de carbono de las porfirinas proceden del succinil-CoA. Cuando esos metabolitos son extrados del ciclo de Krebs, este deja de funcionar, puesto que se interrumpe la formacin de oxalacetato. Para que el ciclo siga actuando a un ritmo normal, existen reacciones denominadas anaplerticas (de relleno) que restablecen los niveles de los intermediarios del ciclo. Reaccin anaplertica Lugar donde se lleva a cabo Reversible o irreversible

Enzima

Descripcin La piruvato carboxilasa, que se encuentra en el hgado y en el rin, es una enzima alostrica de peso molecular elevado. Su modulador positivo, es el acetil-CoA. Cuando esta sustancia alcanza un nivel por encima de lo normal, activa la reaccin favoreciendo la formacin de oxalacetato, el cual se condensa con la acetil-CoA acumulado para formar citrato y de esta forma permitir que el ciclo siga funcionando.

Piruvato a OAA

Mitocondrias

Piruvato carboxilasa

Irreversible

Fosfoenolpiruvato a OAA

Citosol

PEP carboxiquinasa

Reversible

En plantas y bacterias, el oxalacetato es introducido al ciclo mediante la carboxilacin del fosfoenolpiruvato catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxilasa. En esta reaccin se oxida NADPH + H+ a

Piruvato a Malato

Citosol

Mlica

Reversible

NADP+. En el corazn y en el tejido muscular acta principalmente la enzima mlica (malato deshidrogenasa) dependiente de la concentracin de NADP+

Entre la reaccin de piruvato a Oxalacetato y la reaccin de piruvato a Malato, la ms importante, es la catalizada por la piruvato carboxiquinasa, cuya actividad aumenta con el ejercicio, el ayuno y la diabetes, adems de que el Oxalacetato es el metabolito intermediario ms importante del ciclo de Krebs. Curiosamente la actividad de la enzima mlica se encuentra disminuida en diabetes y aumentada tras la administracin de insulina.